KR19990001377A

KR19990001377A - 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법

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Publication number: KR19990001377A
Application number: KR1019970024679A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 이홍우; 강태원; 차경회; 김응남; 김태성; 최남희; 김정우
Original assignee: 김충환; 주식회사 종근당
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-01-15
Also published as: KR100243540B1

Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제의 제조를 위한 중간체로써 광범위하게 사용될 수 있는 티아졸릴아세트산의 새로운 활성 트리아진 유도체인 일반식(II)의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, C₁-C₄알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹을 나타내며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다.

Description

티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 항생물질로써 유용하게 사용되는 세팔로스포린계 항생제의 제조를 위한 중간체로써 광범위하게 사용될 수 있는 티아졸릴아세트산의 새로운 활성트리아진 유도체인 일반식(II)의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지 공지된 세팔로스포린계 항생제 화합물의 제조에 관한 논문과 특허에 의하면, 세팔로스포린 화합물들은 일반적으로 하기 일반식(I)로 표시되는 티아졸릴 아세트산 화합물과 7-아미노세팔로스포란산의 베타락탐핵의 아미노기의 아실화 반응에 의해 아미드 결합을 형성시킴으로써 제조되는 것으로 알려져 있다.

상기 식에서, R은 수소, C₁-C₄알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_d및 R_e는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 서로 결합하여 C₃-C₇사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며, R_c는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다.

상기 일반식(I)의 티아졸릴아세트산 화합물과 7-아미노세팔로스포란산을 축합시켜 항생물질로써 유용한 세팔로스포린 유도체를 제조하는 공지의 방법으로는 예를 들면 산염화물 방법, 혼합 산무수물 방법, 활성에스테르화 방법 등이 있다. 이들 제조방법에서 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법이 가장 전통적인 방법으로 널리 사용되고 있는데, 이러한 제조방법은 반응시간이 짧고 아실화제의 가격이 상대적으로 저렴하다는 장점이 있다[참조: Tetrahedron, 34, 2233 (1987), 미국특허 제4,098,888호, 미국특허 제4,152,432호, 미국특허 제4,205,180호, 미국특허 제4,394,503호, 영국특허출원 제2,022,090호, Drugs fo the Future 10, 805 (1985) 등]. 그러나 이들 방법은 유기산의 특정 기능기를 보호해야 하고, 반응성이 격렬하여 부반응이 진행되는 단점이 있다. 즉 기능기의 보호 및 탈보호 반응공정과 목적물의 정제공정이 필요하며 이러한 공정을 수행하기 위하여 제조경비가 높아지고, 공정상 까다로운 기술적 난점이 많이 존재하게 된다.

산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법의 상기한 바와 같은 단점을 극복하기 위하여 제안된 방법이 활성에스테르화 방법으로, 최근에 이에 관한 연구가 폭넓게 진행되어 왔다. 공지된 활성에스테르화 방법으로는 N-히드록시석신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸을 이용하는 방법이 보편적인데, 이 중에서도 1-히드록시벤조트리아졸을 이용한 활성에스테르화 방법이 최근에 널리 사용되고 있다. 그 이유로는 1-히드록시벤조트리아졸이 기존의 물질에 비하여 이탈기로서의 작용이 활발하여 반응이 매우 온화하게 진행된다는 점을 들 수 있다. 이러한 활성에스테르를 제조하는 공지의 방법으로는 유기산과 1-히드록시벤조트리아졸을 디시클로카르보디이미드의 존재하에서 축합시켜 1-히드록시벤조트리아졸의 활성에스테르를 제조하거나, 1,1'-비스(벤조트리아졸)옥살레이트, O-벤조트리아졸릴-N,N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트, 1,1'-(카르보닐디옥시)벤조트리아졸, 1-디알콕시포스포옥시벤조트리아졸과 1-술포닐옥시벤조트리아졸 등을 유기산과 반응시켜 활성에스테르를 제조하는 방법들이 알려져 있다[참조:Chem. Ber., 1970. 788, Tetrahedron Letters, 1983, 4451, ibid, 1974, 3089, Synthesis, 1975, 456, ibid, 1983, 908, Tetrahedron Letters 1985, 1341, J. Org. Chem., 50, 273 (1985), 일본공개특허 51-4372 등]. 이러한 1-히드록시벤조트리아졸의 활성에스테르를 이용하여 세팔로스포린 유도체를 제조하는 공지의 방법은 수율이 높고 반응조건이 온화하하는 등의 많은 장점이 있으나, 반응시간이 상당히 길다는 단점이 있다[참조: 독일특허 제2,758,000호 및 제3,316,798호, 영국특허 제2,098,216호, J. Antibiotics, 39, 119 (1986), ibid 39, 1093 (1986), 미국특허 제4,252,951호 등].

이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 활성에스테르화 방법의 단점을 해소시키고 보다 효율적으로 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있는 유용한 중간체를 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 정의한 바와 같은 신규한 일반식(II)의 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체를 제조하고, 이 화합물을 중간체로 사용하여 세팔로스포란산과 반응시킴으로써 유용한 세팔로스포린계 항생제를 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 세팔로스포린계 화합물의 제조시에 중간체로 유용하게 사용될 수 있는 일반식(II)의 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체(이하에서는 활성 티아졸트리아진 유도체로 약칭함)를 제공하는 것이다.

식에서 R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, C₁-C₄알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹을 나타내며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명에 따라 제공되는 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 반응성이 매우 크고 대단히 안정하여 통상의 산 염기를 이용하여 정제가 용이하고, 취급이 쉬우며 거의 정량적인 수율로 수득되고, 또한 순도면에서도 HPLC 상에서 98% 이상의 고순도로 수득되므로 추가의 정제단계를 수행할 필요없이 바로 다음 반응에 사용하여도 충분하고, 세팔로스포란산과의 반응시간 또한 매우 짧아 세팔로스포린 제조분야에서 중간체로 사용할 수 있는 대단히 실용적인 화합물이다. 또한 필요에 의하여 제조된 중간체를 장시간 보관하고자 하는 경우에도, 본 발명에 따르는 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 화학적으로 매우 안정하여 실온에서 장시간 보관이 가능하다. 즉 질소기류하에서 건조된 활성 티아졸트리아진 유도체를 6개월 이상 보관하였을 때에도 에스테르의 분해가 감지되지 않았다.

본 발명에 따르는 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체중에서 바람직한 화합물은 R₁이 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, C₁-C₃알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹이며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬 또는 페닐을 나타내는 화합물이다.

이들 바람직한 화합물중에서 특히 바람직한 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 R₁이 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, 메틸 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R_c는 t-부틸, 트리틸 및 아릴옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 카복시 보호그룹을 나티내며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 일반식(II)의 목적하는 활성 티아졸 트리아진 유도체는 하기 반응도식 1에 도시한 바와 같이 일반식(III)의 아미노티아졸아세트산 화합물을 일반식(IV)의 트리아진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응도식 1

상기 식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬, 아지도 및 메실, 토실 등과 같은 통상적인 반응성 이탈그룹을 나타낸다.

상기 반응도식 1에 도시된 본 발명의 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 즉, 본 발명에 따르는 목적하는 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 상기 일반식(III)의 아미노티아졸아세트산 화합물을 적당한 염기 존재하에 유기용매중에서 상기 일반식(IV)의 트리아진 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에서 바람직하게 사용될 수 있는 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-메틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 모포린, N-메틸모포린과 같은 유기염기, 및 탈산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 무기염기가 언급될 수 있으며, 보다 바람직하게는 모포린, N-메틸모포린, 4-메틸피리딘 등이 사용된다. 이 반응에서 가장 바람직하게는 N-메틸모포린이 사용될 수 있다. 본 방법에서 염기는 일반식(III)의 화합물 1 몰당 일반적으로 1 내지 10 몰의 비로, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 비로 사용한다.

이 반응에서 반응용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드 등의 유기용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 물과 테트라하이드로푸란, 물과 아세토니트릴, 물과 N,N-디메틸포름아미드와 같은 수성 혼합용매도 바람직하게 사용될 수 있다. 이들 중에서 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄 등이 사용된다.

일반식(II)의 화합물의 제조를 위해 사용되는 일반식(IV)의 트리아진 유도체는 공지의 화합물이며, 바람직하게 사용될 수 있는 대표적인 트리아진 유도체의 예로는 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, 2-브로모-4,6-디메톡시트리아진, 2-아지도-4,6-디메톡시트리아진, 2-클로로-4,6-디페녹시트리아진, 2-브로모-4,6-디페녹시트리아진, 2-p-톨루엔설포닐옥시-4,6-디메톡시트리아진, 2-메탄설포닐옥시-4,6-디메톡시트리아진 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서 더욱 바람직하게는 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, 2-브로모-4,6-디메톡시트리아진, 2-아지도-4,6-디메톡시트리아진이 사용되며, 가장 바람직하게 사용될 수 있는 일반식(IV)의 트리아진 유도체는 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진이다. 일반식(IV)의 트리아진 화합물은 일반적으로 일반식(III)의 화합물 1 몰당 1 내지 3 몰의 비로, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 비로 사용한다.

일반식(II)의 화합물을 제조하는 일반식(III) 화합물과 일반식(IV) 화합물의 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서, 예를 들면 -40℃ 내지 50℃의 온도범위에서 바람직하게 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 25℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 5 시간 범위이며, 바람직하게는 0.5 내지 2 시간 동안 반응을 수행한다.

상기한 바와 같은 방법에 의해 제조된 일반식(II)의 활성에스테르는 통상적인 후처리방법에 의해 분리 및 정제하거나, 바람직하게는 전술한 바와 같이 중간체로서 분리하지 않고 계속해서 세팔로스포린 유도체의 제조를 위한 반응에서 사용될 수 있다. 즉, 이하의 반응도식 2에 도시된 바와 같이, 일반식(II)의 활성 에스테르 유도체는 일반식(V)의 세팔로스포란산 유도체와 반응하여 유용한 항균 작용을 갖는 일반식(VI)의 세팔로스포린계 항생제를 제조할 수 있다.

반응도식 2

상기 식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기에서 정의한 바와 같고, R₅는 수소, 메틸, 메톡시메틸, 알케닐, 프로페닐, 피리디늄메틸 또는 일반식 -CH₂-S-R₇의 그룹을 나타내며, 여기에서 R₇은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하며, C₁-C₄저급알킬에 의해 치환될 수 있는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R₆은 수소, 카복시 보호그룹, 에스테르화 그룹 또는 염 형성 음이온을 나타낸다.

상기 반응도식 2에 도시된 방법에 따르면 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체와 일반식(V)의 세팔로스포란산 유도체를 반응시켜 최종적인 목적 화합물인 일반식(VI)의 세팔로스포린 유도체를 제조한다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행한다. 이러한 목적을 사용될 수 있는 바람직한 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 유기용매, 또는 물과 아세톤, 물과 아세토니트릴, 물과 N,N-디메틸포름아미드, 물과 테트라히드로푸란 등의 혼합용매가 언급될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등이 사용된다. 일반식(V)의 세팔로스포란산 유도체에서 R₆가 수소 또는 음이온을 나타내는 경우에는 반응용매로서 물을 제외한 유기용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에서는 또한 반응을 촉진시키기 위하여 필요에 따라 실릴화제를 사용할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 바람직한 실릴화제의 예로는 디메틸디클로로실란, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드 등이 언급될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸아세트아미드 등이 사용된다. 실릴화제를 사용하는 경우에, 상기 일반식(V)의 화합물 1 몰당 실릴화제 0.5 내지 3 몰을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5 몰을 사용한다.

이 반응은 냉각내지 가온하에서, 예를 들면 -40℃ 내지 50℃의 온도범위에서 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 0.5 시간 내지 8 시간이며, 바람직하게는 2 내지 3 시간 범위에서 정량적으로 반응이 진행하여 목적하는 일반식(VI)의 세팔로스포린 화합물이 수득된다.

반응이 완결된 후에는 유기용매를 감압하에서 농축시켜 제거하고 물과 층분리될 수 있는 적당한 유기용매를 가하여 빙냉하에서 교반하면서 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조절하여 소량의 미반응 물질을 물층으로 제거하고 1N-염산을 사용하여 유기층을 중화시키고 망초 또는 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨후, 감압농축시킴으로서 일반식(VI)의 세팔로스포린 유도체를 고순도와 고수율로 수득할 수 있다.

상기한 바와 같이 본 발명에 따르는 일반식(II)의 활성 에스테르를 중간체로 사용하여 세팔로스포린 화합물을 제조함으로써 다음과 같은 잇점이 제공된다. 첫째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 화학적으로 안정한 트리아진 화합물(IV)를 사용하여 상기 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체를 거의 정량적인 높은 수율로 선택적으로 제조하였으며; 둘째, 상기의 일반식(II)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 여러가지 유기용매에 대하여 용해가 매우 잘 되기 때문에 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되어 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고; 셋째, 산염화물이나 혼합 산무수물과는 달리 반응성 활성에스테르 화합물인 일반식(II)의 화합물은 상온에서 대단히 안정하므로 분리하여 상품화 할 수 있고; 넷째, 반응이 실온에서 수행될 수 있으며; 다섯째, 아미노기를 보호하지 않고도 부반응없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 티아졸릴아세트산의 아미노 그룹을 보호하여 반응시킨 다음 다시 보호그룹을 제거하는 비경제적인 다단계 제조법이 필요없으며; 여섯째, 반응이 완료되면 쉽게 미반응 물질들을 제거할 수 있으므로 기존의 방법보다 제조시설을 간단히 할 수 있고, 까다로운 공정이 없으므로 경제적이고도 새로운 아실화 방법을 제공한다.

본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이를 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-[(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 10g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 11g을 빙냉하에서 아세토니트릴 100㎖에 가하여 완전히 용해시킨 다음 N-메틸모포린 26g을 적가하고 0℃에서 30분간 교반한 후에 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고, 오일상 잔류물을 에틸아세테이트 100㎖를 가하여 용해시키고 10% 탄산칼륨 용액으로 유기층을 2회 세척하고 5% 염산용액, 물 및 염수로 각각 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후에 여액을 감압하에서 농축시켜 표제화합물 12.8g(수율: 90%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 1780, 1750, 1700, 1680

NMR(CDCl₃) δ : 3.90(3H, s, OCH₃), 4.01(6H, d, J=17.8Hz, OCH₃), 6.89(1H, s, 티아졸), 8.63(1H, s, 아미도), 11.42(1H, 포름)

융점 : 150-151℃

[실시예 2]

2-[(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2-[(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 40g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 15.5g을 빙냉하에서 디클로로메탄 250㎖에 완전히 용해시키고 N-메틸모포린 30g을 적가한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 46.2g(수율: 92%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 1785, 1735, 1680, 1580

NMR(CDCl₃) δ : 3.98(3H, s, OCH₃), 4.06(3H, s, OCH₃), 4.67(2H, s, O-CH₂-), 6.81(1H, s, 티아졸), 7.02(1H, br, NH), 7.27-7.31(15H, m, 트리페닐)

융점 : 97-99℃

[실시예 3]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2-(아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡실이미노아세트산 50g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 45g을 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 200㎖에 용해시키고 N-메틸모포린 10g을 적가한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 의해 반응을 수행하여 표제화합물 75.3g(수율: 89%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 3200, 1750, 1745, 1690

NMR(DMSO-d₆) δ : 3.98(3H, s, OCH₃), 4.02(6H, s, OCH₃), 6.82(1H, s, 티아졸), 7.77(2H, s, NH₂)

융점 : 142-143℃

[실시예 4]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산 50g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 30g을 N,N-디메틸포름아미드 300㎖에 용해시키고 N-메틸모포린 65g을 적가한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 의해 반응을 수행하여 표제화합물 65.8g(수율: 90.5%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 3200, 1750, 1745, 1690

NMR(CDCl₃) δ : 1.46(9H, s, t-부틸), 3.98∼4.05(6H, s, OCH₃), 4.64(2H, s, O-CH₂-), 6.99(1H, s, 티아졸), 7.26 (2H, s, 아민)

mp : 118-120℃

[실시예 5]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐이소프로필옥시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐이소프로필옥시이미노)아세트산 25g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 14g을 아세토니트릴 250㎖에 용해시키고 N-메틸모포린 30g을 적가한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 의해 반응을 수행하여 표제화합물 31.3g(수율: 88%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 3200, 1770, 1755, 1745, 1700

NMR(CDCl₃) δ : 1.36(9H, s, t-부틸), 1.47(6H, s, (CH₃)₂), 4.01(6H, s, OCH₂-), 6.82(1H, s, 티아졸), 7.33(2H, br, 아민)

융점 : 180-181℃

[실시예 6]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(하이드록시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르의 제조

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(하이드록시이미노)아세트산 50g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 48g을 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 500㎖에 용해시키고 N-메틸모포린 11g을 적가한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 의해 반응을 수행하여 오일상의 표제화합물 72.5g(수율: 83%)을 수득하였다.

IR(뉴졸) cm^-1: 1760, 1755, 1700

NMR(CDCl₃) δ : 2.74(3H, s, OCH₃), 2.91(3H, s, OCH₃), 5.99(1H, br, OH), 7.26(1H, s, 티아졸), 7.91(2H, s, 아민)

[실시예 7]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 5g과 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(BSA) 8.75㎖를 디클로로메탄 50㎖에 가하여 실온에서 30분 동안 교반한 후에 실시예 1과 동일한 방법에 의해 수득한 2-[(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르 5.4g을 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 오일상의 잔유물에 빙냉하에서 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 8.5-8.6으로 조절한 다음, 에틸아세테이트(100㎖×2)를 가하여 수층을 세척하고 1N-염산 용액을 적가하여 pH를 3.3으로 조절하여 수득된 연황색 고체를 빙냉하에서 1 시간 동안 교반한 후에 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 7.5g(수율: 85%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 1785, 1755, 1700, 1690

NMR(CDCl₃) δ : 1.39(9H, s, t-부틸), 3.59(1H, J=4.56Hz, SCH₂), 3.84(1H, d, J=4.58Hz, SCH₂), 4.59(2H, d, J=4.84Hz, N-CH), 5.32(1H, d, J=11.8Hz, 비닐), 5.60(1H, d, J=17.8Hz, 비닐), 5.83(1H, m, CHCO), 6.89(1H, m, CH=CH₂), 7.42(1H, s, 티아졸), 8.50(1H, s, 아미노), 9.64(1H, d, J=8.20Hz, 아미도), 12.6(1H, br, CHO)

[실시예 8]

7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 1g과 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(BSA) 1.75㎖를 아세토니트릴 10㎖에 가하여 실온에서 30분 동안 교반한 후에 실시예 4에 따라 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르 2g을 적가하고 실시예 7과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 2.08g(수율: 88%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 1785, 1760, 1755, 1745, 1700

NMR(CDCl₃) δ : 1.54(9H, s, t-부틸), 3.47(1H, d, J=4.57Hz, SCH₂), 3.84(1H, d, J=4.56Hz, SCH₂), 4.52(2H, s, -OCH₂), 4.92(1H, d, J=11.52Hz, 비닐), 5.02(1H, m, CH), 5.14(1H, d, J=17.50Hz, 비닐), 5.59(1H, m, COCH), 6.85(1H, s, 티아졸), 7.26(1H, m, 비닐), 7.34(2H, s, 아민), 9.45(1H, d, J=8.01Hz, 아미도)

[실시예 9]

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3.62g과 N,O-비스메틸실릴아세트아미드 3g을 디클로로메탄 30㎖에 가하여 실온에서 30분 동안 교반한 후에 실시예 3에서 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르 3.4g을 적가한 다음, 실시예 7과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.14g(수율: 58%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 1780, 1755, 1750, 1740, 1690

NMR(CDCl₃) δ : 1.78(3H, 삼중선, J=6.5Hz, CH₂CH₃), 2.41(2H, 사중선, J=6.5Hz, CH₂CH₃), 3.20(3H, s, CH₃), 3.35(2H, AB 사중선, SCH₂), 4.02(3H, s, NOCH₃), 4.17(2H, s, CH₂), 5.09(1H, d, J=5Hz, CH), 5.6-6.3(5H, m, NH₂및 CH), 6.68 (1H, s, 티아졸), 8.25(1H, d, J=9Hz, 아미도)

[실시예 10]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(하이드록시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 2.26g과 N,O-비스메틸실릴아세트아미드(BSA) 2.01g을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 가하여 실온에서 30분간 교반한 후에 실시예 6에서 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(하이드록시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르 3.26g을 적가한 다음, 실시예 7과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.28g(수율: 83%)을 수득하였다.

IR(KBr) cm^-1: 3600, 1780, 1745, 1740, 1700, 1690

NMR(DMSO-d₆) δ : 3.58(1H, d, J=17.6Hz, 비닐), 3.58(2H, d, J=17.6Hz, 비닐), 5.20(1H, d, J=4.86Hz, CH), 5.32 및 5.60(2H, dd, J=17.5Hz, 17.8Hz), 6.01(1H, br, OH), 6.87(1H, s, 티아졸), 6.92(1H, m, 비닐), 7.25(2H, br, 아민), 9.54(1H, d, J=8.23Hz, 아미도)

Claims

하기 일반식(II)로 표시되는 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고,

R₂는 수소, C₁-C₄알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹을 나타내며,

R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다.
제1항에 있어서, R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, C₁-C₃알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹이며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬 또는 페닐을 나타내는 일반식(II)의 화합물.
제2항에 있어서, R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고, R₂는 수소, 메틸 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R_c는 t-부틸, 트리틸 및 아릴옥시카보닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 카복시 보호그룹을 나타내며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식(II)의 화합물.
일반식(III)의 아미노티아졸아세트산 유도체를 일반식(IV)의 트리아진 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(II)의 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체를 제조하는 방법:

상기 식에서

R₁은 수소 또는 아미노 보호그룹을 나타내고,

R₂는 수소, C₁-C₄알킬 또는 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 R_a와 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 서로 결합하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R_c는 수소 또는 카복시 보호그룹을 나타내며,

R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고,

X는 반응성 이탈그룹을 나타낸다.
제4항에 있어서, 반응을 염기의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 염기로 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-메틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 모포린, N-메틸모포린, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨으로 구성된 그룹 중에서 선택된 염기를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 염기로 N-메틸모포린을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 반응을 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매, 물과 아세토니트릴의 혼합용매, 및 물과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용매로 구성된 그룹 중에서 선택된 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 용매로 아세토니트릴 또는 디클로로메탄을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 반응을 -40℃ 내지 50℃의 온도에서 0.5 시간 내지 5 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.