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.附件五 致莳部中央標平局3κά.:ή··ίτ·合作杜印¾ 3-氧基丁酸第三丁酯是_種合成反應之有周中間物質 ，特別是敬爲合成頭芽跑菌素化合物之中閭物質，本發明係 有關由此3-氧基丁酸第:三丁酯製造頭芽胞菌素化合物之工 業生產方法。 在各種不同的合成工業領域內，例如，農化、醫藥、：染 料或其他方面，3 —氣基丁酸,第三丁醒均爲重要中間物。 作爲合成中il物之周法，敍述於，例如，·^Chemical Reviews /χ » J6_ > pp. 248 Μ 249 ( 19 86 ) 5 ^ Organic Synthesis Collective pp. 155 至 157 ( 1962 )等。以 :及，在製藥工業上，3 —氧基丁 _第三丁酯在生產胺基噻唑 頭芽胞菌素時爲重耍的合成中間物，此锺胺基噻唑頭芽胞菌 素之代表者，例如，頭芽門『β ( Cefmenoxime )。許多種胺基 噻唑頭芽_胞茴素已上市做爲抗生素，具非常寬廣之抗菌譜，— 且在臨床上已被廣泛使周。其化學結楛，槃理活性及製法敍 述於Angewandte Chemie : International Edition in English 々 _24_，pp. 18◦至 202 ( 1985 )，vV Journal of Antibiotics pp· 1738 至 1751 ( 1985 )等。於生產胺基 噻唑頭芽胞菌素之方法中，係使用3 —氧基丁酸第三丁醒爲 胺基噻唑部分之合成中間物。利用3 —氣基丁酸第三丁酯做 爲合成中間物質生產胺基噻唑之方法敍述於，例如， of Antibiotics 々且，ρρ· 1738 至 1751 ( 1985 )，日本專利 56-92894 ，日本專利 ’4191673，等。 以及，3 —氧基丁酸第三丁酯之傅統製法，係包括使第〜 三丁醇與雙烯i! ( diketene )於醋酸鈉之存在下進行反應〔 太氓任尺度边用中213家樣準（(：汜）甲4規!3(210><297公釐） 3 (修正頁） Ό ι> -Λ- A6 B6

附件I 拎汧部t央標ill-^H工消合作枝印'% 五、發明説明（4 ) 補充 82. 1. 2 sV Organic Synthesis ^ 42 ρρ. 28 至 29 ， 19(32 )〕等。 然而，3 —氧基丁酸第三丁酯之俾統製法中，有下列缺 點： . ⑴反應需要在相當高溫下進行（11Ό至115 ·(：)(鄉致反應混 合物顔色加深，而獏得脫氫醋酸爲副産品，以及在大部份 情況下需在下一個反應步驟^將所得産物例如，以蒸龆法 加以耥製），或 ⑵不能經常維持高收率。 因此，傅統方法並不是工橥上有利的方法。 本發明人等對如何有利的在工業上生産3 —氧题第S 丁 酯之方法進行各種硏究，：結果令人意外地發现’在不需外來 加熱或冷却的下列溫和條件下亦可趑得高純度及高收率的3 —_蕋丁酸第三丁酯：使第三丁醇與雙烯酮在4 一（第^胺 甚）吡啶之存在下反應，如此所得之3 —氧蕋丁酸第三丁酯 混合物可直接用於下一個反應而不需加以純化。基於這些發 現而完成本發明。 亦卽，本發明係關於一種以3-氧基丁酸第三丁酯爲中間物質 製造頭芽胞菌素化合物之方法，其特徵爲使第三丁醇與隻烯酮在（ 第三胺基）吡啶之存在下進行反應以製成3-氧基丁酸第三丁酯。,1¾ „ 所用之4 一（第三胺基）V，爲在第4位ϋ上有第三蚨越 之取代菡。所用之此類吡啶爲下式代表之化合物：

ίϊ V Q1Q2 ⑴ (請先聞讀背"之注意事項再琪其本芤) •裝· •打. 本纸尺度適用中國困家丨,ii；t(CHS)甲4規彳5(2丨0X297公龙） 4(修正頁） A6 B6 經濟部十央標^-局^工消赍合作社印製 LOG.H 五、發明説明（5 ) 其中Q1及Q 2分別代表烷基，或興相鄰之氮原子迤接而形成 環胺基。於式（I)中，Q1或Q2代表之烷基爲含1至6個碳 原子之低級烷基，例如甲基，乙鉴，丙迤，興丙基，丁蕋等 。以及，Q1及Q2與相鄉之氮原子迎接而成之環胺基爲，例 如，成啶基，4 —甲基峨啶基或吡咯烷莶。毗啶（I)之特定 實例包括4 一（二甲胺基）η比啶，4 —(二乙胺基）吡啶， 〆 4 一（二一正一丙胺基）吡啶，4 一（二異丙胺基）吡啶， 4 一（ Ν —甲基一Ν —乙胺遊）一吡啶，4 — ( Ν —乙莲一 Ν —正丙胺基）吡啶，4 —吡咯烷蕋吡啶，4 — ( 4 一甲蕋 吡咯烷基）吡啶，4 一哌啶蕋吡啶等。迢些4 一（第三胺蓰) 吡啶在反應完畢後，可囘收並可道稷使用。較佳4 —(第三 胺蕋）吡啶之實例包括4 —(二一C 1 — 3烷胺蕋）吡啶例如 4 —(二甲胺基）吡啶。加入催化；！；之4 一（第三胺遨）吡 啶可加速反應，卽，1莫耳第三丁醇涵常使用0.001至1莫 耳之4 —(二-胺基）吡啶，較好使用0 · 00 1至〇.〇2莫耳。 反應迎常在不含溶劑之情況下進行，但亦可在對反應無 不良影響之非質子性有機溶劑中進行。此類非質子性有梭溶 劑包括腈類，例如乙腈，醚類例如四氫呋喃，1 9 2 —二甲 氧乙烷，二喟烷或二乙醚，鹵化烴例如二氯平烷，氯仿成四 氯化碳，酯類例如醋酸乙酯，醋酸丁酯，_胺類例如Ν，Ν 一二甲基甲酯胺或Ν，Ν —二甲蕋乙醯胺，烴類例如苯，甲 苯，二甲苯，己烷或丙烷，或其混合物。對1莫耳第三丁醇 而言，使用之上述非質子性有機溶劑其體積範圍爲U. 2至20 公升，較好爲1至5公升。對1莫耳第三丁醇，一般使用i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -打· •線· 本纸張尺度適用中Η國家橒準(CNS)甲4規格(210><297公發） 5 Μ A6 B6 五、發明説明（6 ) 莫耳之雙稀酮，但可在〇. 5至1.5莫耳之範ii內加以礙動。 進行此反應亦可將雙烯酮逐滴加至含第三丁 _及4 一（第3 胺驻）吡啶之混合物中，此種情況下，令人意外地，卽便不添 加溶劑亦可達到本發明之目標《反應溫度迎常在〇=〇至1〇9亡 ，較好爲25 t至80 ·(：，而因本反應係放熱反應，故完全無m 加熱卽可維持在上述溫度範圍內。當反應溫度因反應放出的 熱而昇得太高時，利用工業冷却水等卽可簡易地將其調至上 述範圍內。以及，並不需要使用冷却劑例如液態氮等，將反 應溫度調節至或更低，該温设丨自前爲止被認爲是防止雙 烯_聚合所必需的。爲維持上述反應溫坡，較好逐滴加入雙 烯酮。滴加時間通常在0.2至10小時，較好爲0.3至3小時 之範圍內，只要能達到目標，上述範圍並無特定限制。藉著 雙烯酮滴加速度之調節，可使反應進行而無需加熱或冷却。 雙烯酮添加完畢後，尙需要多少時間來進行反應，係視所用 溶劑之種類，反應溫度等而定，但通常爲0· 2至5小時，較 好爲0.3至2小時。 如此所得之3 —氧基丁酸第三丁酯，可以反應混合物之 形式直接用於下一步驟。或，反應混合物亦可先藉下列万法 ，例如，濃縮，蒸餾，改變ΡΗ，溶劑萃収，色層分析等方 法加以分離及純化後，搏進行下.一歩驟。 所得之3 —氧蕋丁酸第三丁酯可依下列方法製成职努胞 菌素化合物。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ί請先«lii背面之注意事邛再填寫本頁} •装· 經濟部中央標';|1-岛朽工消讣合作杜印製 •線· 6 五、發明說明（7 ) CII〇 I Clla — C — Oil I Cil3(u)

Cll： c—0 I I CIU—c (III) ① -> s

Cll:

Cll3CCIhCOOC-Cll3 I Cll3 (IV) A6 B6 0 Clla ② II I ClUC-C-COOC-Clla - II I N Clla

Oil (V)

Cll: 0 (2) 11 I > Cll3C-C-C00C-Cli： II I N CII3 ④ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OR, (VI) 0 0 . II (5) II CllaC-C-COOIl > Ii：Cll2-C-C-C00ll

II

II 或其活性衍生物 _裝· OR, (VU)

(Yl) 01? I 經濟部中央標"局負工消讣合作杜印製

(XI) •線· 本紙張尺度逋用中國國家懔準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標肀局Η工消费合作杜卬製 A6 B6 五、發吸说弭(8 ) 步驟①如以上所說明者。 步驟②係使3 —氧基丁酸第三丁酯與亞硝化劑（nitrosating agent )反應。亞硝化劑之實例爲亞硝酸，亞硝酸酯例如亞 硝酸甲酯，亞硝燄乙酯，亞硝段戊酯等，亞硝酸鹵例如亞硝 酸氣等。以及，亦可使鹸性亞硝酸鹽（如亞硝酸鈉等）與酸 (例如鹽酸，醋酸等）反應而製得亞硝酸。此反魃通常在溶 劑中進行，任何對反應無害之溶劑均可使用。此類溶劑之贲 例爲二喟烷，四氫π夫喃，水，醋酸或這些溶劑之混合物。 反應通常在一20 °C至50 °C之範圆內進行。反應可能在5 分鑓至24小時內完成，以短時間（20分至10小時）爲佳。反 應產物（V)在藉傳統方法分離後，或不經分離均可進行下一 步驟。 步驟⑶係將如此所得之產物（γ)與烷化劑反應。烷化劑 之特定實例包括硫酸二烷酯例如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯等 ，踅氮烷例如重氮甲烷，m氮乙烷等，烷蕋鹵例如碘化甲烷 ，碘化乙烷等以及磺酸烷酯例如對甲苯磺酸甲酯。 此反應使用硫酸二烷酯，烷基鹵或磺酸烷酯，灿常在水 ，丙酮，乙醇，醚，二甲蕋甲ιΜ胺或其他對反應無不良影_ 之任何溶劑中迤行。反應最好在含一猶布鉍或無機鹼之情況 下進行。反應溫度無特別限剕，但在大多數惝況下反應係在 冷却下或加熱至所用溶劑沸點之溫度範函內進行。反應時間 通常爲0.1至4〇小時，較好爲ϋ . 5至〗2小時。 使用重氮烷之反應迎常在例如醚，四氫呋喃等溶劑中進 行。反應溫度並無特別限制，但通常在冷却下或至室溫之範 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· •打· •東.

A6 B6 一五、發明說明（9 ) 起始化合物（V)可爲鹸金駕0，例如在羥亞胺蕋上有鈉 或鉀_。根據本發明製造之化合物（I)至（¾)，（X)及σ[) 中之Ri所代表的可取代烷莲爲，例如q — 4烷蕋例如甲蕋

等’或可隨意被錢基’ C 1 一 4院鎮一锻述或類似强収代Z

Ci—4烷基，例如，羧甲蕋，羧丙遊，1 一羧基一1 —甲蕋 乙基，1 —第三丁氧基羰基一 1—甲鉴乙基等。 ， 步驟④係將如此所得之化'合物（VO進行去酷化反腿。去 酯化反應通常係使化合物（W)與li化館1反應。所丨丨]之1勒化氳 ，例如，氯化氫，溴化氫等，以及，較好爲氯化靈。 此反應較好在無水溶劑中迎行。任何對反應無不良影經 之有機溶劑均可使用，例如，腊類諸如乙腊等，醚類例如四 氫呋喃，1 ，2 —二甲氧乙烷，二喟烷，二乙醚等，鹵化烴 類諸如四氯化碳等，酯類諸如碏酸乙酯，醋酸丁酯等，醞胺 類諸如N，N —二甲基甲醯胺，N，N —二甲基乙醯胺等， 烴類諸如苯，甲笨，二甲苯，己烷，戊烷等，或這些溶劑之 混合物，以及，其中以鹵化烴類（特別是氯化烴諸如二氣甲 烷）爲常用之較佳溶劑。對1莫耳化合物（1)而言’所用有 機溶劑之體積通常爲〇. 1至10 € ，較好爲〇 .5至2 z。反應 混合物如有水分存在會加速副産品之生队，因此’較好盡可 能減少反應混合物中水分之傲。爲了此槌回的，上述布松溶 劑所含的水越少越好，卽最好使用K際上不含水分之有機溶 劑。 此反應可方便地使化合物（见）與鹵化氫在無水有機溶劑 中進行反應。更特定而言’此反腿通常在使用鹵化靈氣體他 化下進行，將鹵化氫氣體吹入溶於無水有撝溶劑中之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線‘ 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 9

(I)，當必要時可加歐或同時加以拟桦。反呢亦可將鹵化E 溶於所用之無水有機溶劑中，如果必男可加紹或加以揽拌， 知：後將2 —取代氧截K胺一3 —氣裁丁酸第三丁酷加至以上 製備之溶液中。對1奠耳2 ~収代氧蕋诎胺遮一 3 一氧基丁 酸第三丁酯而言，一拔使用1至10莫耳尉之齒化氣，較好使 用1主6莫耳’ 1旦上述M rj廠ό所用之有榄溶劑而加以較化。 當，特別是使用二氣烷時，例如最適合之冇棂溶劑二氯Ψ烷 時，通常毎莫耳2 —取代氧匙亞胺匙一 3 —氧签丁酸飢三丁 酯使用1 — 3莫耳鹵化氫，較好舄1 .2至2莫耳。 (請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺·"局只工消·1'·合作杜印Λ4 反應溫度並無嚴格限制。他一要求爲反應能在所採用之 溫度下進行。然而，一般而言，反應係在約—5〇 至8ϋ °C下進 行，較好爲0 °C至30 eC。鹵化氫迎入起始物質一溶劑混合物 中之時間通常爲0.5至20小時，較好爲2至1〇小時，但通入 鹵化氫之時間應視反應溫度，所卬溶劑及齒化题之遛而加以 改秘。然後，最好將反應混合物拟掸或靜砬i至24小時，較 好爲2至15小峙。如果先將鹵化氫溶於溶劑中，例如通入反 應系中，則最好在加入化合初（VI)後，似拌1至40小時，敁 好2至20小時’銳反應温坡’所丨丨]之溶劑，所用鹵化之逊 等而定。 反腿所得之化合物（I)可反應混合物之形式進行下 一個反應或先以傅統方法，例如龄縮，改錄pH ，溶劑提取 ，結晶，再結晶，色層分析等方法分離純化後再迎行下—步 反應。 步驟⑤包括將如此所得之化合物（V)丨）進行鹵化以踱得化 合物0®)。 本纸强尺度適財家標準(CNS)T4規格⑵〇χ297公幻 10

五、發明説明（11 ) 鹵化反應所用之鹵化劑，例如，鹵素（氯、溴·^碘等） ，碘醯鹵（磺醯氯等），N —鹵化琥珀醯亞胺（N —溴铨琥 珀醯亞胺，N —氯琥珀醯亞胺等），1，3 —二溴一5，5 一二:甲基海因等，以及，特別常用者爲溴，磺醯氯，N —溴 琥珀酩亞胺等。這些鹵化劑之用量，對化合物（1)而言通常 使用0 .5至1 · 5莫耳之量。鹵化反應通常在溶劑中進行。任 何對反應無不利影響之溶劑均可使用，具體例爲烴類，例如 己烷，苯，甲苯，二甲苯等，醚類例如四氫呋喃，與丙基醚 ，二鸣烷，二乙醚等，鹵化烴類例如二氣甲烷，氯仂，四氣 化碳等，酯類例如醋酸乙酯等，酗類例如丙酗等，醢胺類例 請 先 閲 讀 背 «& 意 事 項 再 填 寫 本 頁

如N

N 甲 ϋ胺，：N ，N —二甲蕋乙醯胺等，或其 經濟部中央標"局Η工消',h:=:合作社卬％

混合物。較好之溶劑其.¾例爲鹵化煜類，例如二溆甲烷等， 醚類例如四氫呋喃等等。反應溫度並無嚴格限制，只耍所需 之鹵化反應能順利進行卽可，一般在一 50 °C至8〇t，較好在 一 20 t至30 ^:之範圍內。亦可採用無水酸他化劑，其具體倂 爲無機酸例如氯化氫，溴化氫，硫酸，磷酸，二氯磷酸等 有機酸例如甲酸，醋酸，對甲苯陆酸，Φ烷磺酸，三氟_顗 等，路易氏酸（Lewis acids )例如氟化碰，氯化鋁，四篛 化鈦等等》—種較佳之無水酸催化劑其實例爲市诸之浪化筚 醋酸溶液。以及，在此鹵化反應中做爲起始物質，由步腿④ 產生之化合物（W)可以反應混合物之肜式參與反應。此_ W 況下，用在步驟④中過量之鹵化氫可做爲鹵化反應中無水配 催化劑使用。因此，由工業大規換之觀點而言，在步驟④之 後接著進行鹵化反應較爲有利。反應所需時間視溶劑，鹵t 劑，無水酸催化劑，反應温坡及任何其他所拔用之條件而K 本紙張尺度適用中國國家捸芈(CNS)甲4規格(2丨0乂297公釐) 11 五、發明説明（12 ) ，通常在0·5至20小時之脑圓內，較好爲1至6小時。 如此所得之化合物（W)可直接以反應混合物之形式做爲 合成中間物，或先以傳統方法例如濃縮，改變pH，溶劑提 取，結晶，再結晶，色層分析等方法分離及純化後再做爲合 成中間物。如此所得化合物（VIII)之典型贤例如下： (i) 4 —氯一 2 —曱氧亞胺蕋一3_氧莲丁酸 (ii) 4 一溴一2 —甲氧亞胺^一 3 一氧蓮丁酸 (iii) 4 一碘一 2 —甲氧亞胺蕋一 3 —氧蕋丁酸 步驟⑥包括使化合物（W)或其活性衍生物與化合物（κ) 或其鹽類反應，而生產化合物（X )或其鹽類。化學式（V10及 (X)中之R 2代表鹵原子，例如氣，溴，氟，碘等，以及常 使用氯及溴。 化學式（Κ)及U )中哂吩（cephem )環上之取代基 代表氫原子，一 CH 2R 5 ( R5代表氫原子或親核性化合物之殘 基），鹵原子，隨意被取代之羥基，含2至4個碳原子之低 級偷遊（如乙偷基，1 一內餘基:等），硫赶墓或胺基或 4^LZ其中 Y代表氧原子，硫原子或隨意収代之亞胺遊， 經濟部中央標';'1'局35:工消"-合作杜卬贤 z代表氫原子或隨意取代之羥莲，胺莶，硫赶基:或烴基。r5 代表氫或親核性化合物之餞蕋，殘蕋R5之贳例包括羥蕋， 镟基，低紱脂族醏氧基，含2 — 4個碳原子且可隨意被氧迤 ，羧基.，C i — 4烷氧基胺基甲酿,基或類似物所収代，例如 乙醯氧基，丙醢氧基，3 —氧莲丁酯氧基，3 —羧基丙醯氧 基，3 —乙氧基胺基甲醯基丙_氧基，4 —羧丁醯氧蕋等， 芳族醏氧基，可隨意被羥基，羧基，C 烷氧一羰基|]^ί3 12 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 本纸掁尺度適用中囷S家標準（CNS)甲4規格（210父297公楚） A6 B6 ^063^9 邊>焼螨羰蕋胺磺弊蕋或類似趾:所取代，例如扁桃 醜氧基，2 —羧苯醢氧基，2 —（乙酯鉴胺基甲醯莲）苯醯 氧蕋，2—(乙酯蕋胺磺醯基）苯醯氧基等，胺基甲醯氧蕋 ，愾基，戥氮鉴，胺基，胺蕋甲醯硫蕋，硫代胺迤甲酯氧基 ，胺基甲醯氧基，其中名胺蕋被習見之胺蕋保謎蕋（例如N 一單一，雙一以及三一鹵乙醯蕋胺基甲醢氧基，諸如N —氯 乙醯基胺基磺醯氧基，N —二氯乙醢蕋胺基甲醯氧蕋，N — 三氯乙醯莲胺基磺醯氧蕋等，N —氯磺醯氧莲胺越磺醯氧蕋 ，N —三甲基甲矽烷基胺基甲醯氧基）所保護，以及苯基甘 胺醯氧基，或這些親核性化合物之殘盔進一步被烷基（如 Ci—3低級烷基諸如甲基，乙蕋，丙蕋等）或醢蕋（如C2_4 低級脂族醏基請如乙醏基，，丙醅莲，丁鹼基等，或脂族醏基 諸如苯醯基，對氯苯醢基，對甲基苯醯鉴，扁桃醯基等）所 取代，以及，此情況下，取代莲之數目通常爲1至2。或者 ，殘莲R5可爲季銨基，以及亦代表經凼S _相接之雜遛鉴 ，卽雜環硫基。雜環硫基爲含1至4個與原子之5 —或6 — 節環，異原子偽選自〇，S或N，以及氮原子可爲氧化物之 形式。這些雜瑙基常用者例如，吡啶蕋，N —氧化吡啶蕋， 嘧啶莲，噓嗪基，N —氧化_嗪蕋，吡唑蕋，咪唑蕋，_哩 基，1 ，2，3 —噻二唑基，1 ，2，4 一 I盛二唑甚，1 ， 3 ，4 —噻二唑基，1 ，2，5 — 1陛二唑基，喟唑蕋，1 ， 2，3 — 喟二唑基，1，2，4. 一喝二唑基，1 ，3，4 一 喟二唑基，1，2，5 —喟二唑基，1，2，3 —三唑基， 1，2，4 —三唑基，1H —四唑基，2 —四唑蕋等。以及， 這些雜環硫莲雜環上之取代基包括C ]l__3低級烷蕋例如中 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .装· 經濟部屮央標"^w工消"合作杜印製 本紙張尺度適用中困國家樣準（CNS)甲4規格（210父297公釐） 13 003^9 A6 B6 五、發明説明（14 ) ，乙莲，丙莲等，C i_3低級烷氧雄例如「卩氣鉴，乙氣基， 丙氧基等，鹵原子諸如氯，澳等，三鹵一取代（^_3烷蕋詣 如三氟甲基，三氯乙基，等，羥遯，般迤，胺基，羧基 ，胺莲甲醯基 —匸卜3烷胺基一C卜3烷蕋諸如二中胺 基乙基，二甲胺基甲 常爲1至2。至於Ri 3 _甲基P比喊銷，4 吡啶錄，3 —碘呲啶 —羥甲蕋胺基甲醏基 基）吡啶録，4 —( 羧甲基）吡啶錄，4 —吡啶錄，哇啉銻， 表鹵原子，可隨意被 常用之鹵原子爲氯 基等，羧甲基等。這些取代蕋之數目通 ;所示之季銨基，常用者例如砒啶錄， ~甲莲I此呢細I，3 —氣I此喊鋪，3 —演 錄，4 —胺鉴甲醯驻吡啶錙v 4 —（ N )吡啶鎞，4 — ( N — φ酯题胺蕋甲醯 N —氮迤胺越甲酪站）吡啶錄》4 —( —(經甲签）丨此陡錄，4 —(三氣1甲鉴） 皮考啉纟I或虛剔啶等 取代之羥基，c 以及51當R3代 収代之經题’)¾雄，碗赶强或胺 溴等以上所提及杳。羥Λ莲，/ (請先閲讀背面之注意事邛再填寫本頁) •裝· 經濟部+央標¥局S工消介合作杜卬製 硫赶基或胺基可分別被収代。常用之収代E:例如i_，烴基 如烷基（較好爲Cn )賭如甲基，乙蕋等，芳烷蕋（較好爲 c7—9 )諸如苄基等，以及c6_1()芳基例如苯蕋等，醯胺鉴（ 較好爲c2_8 )例如乙醏基，苯Ife基等等，以及這些収代驻可 進一步被羧基，磺基，羥鉴等収代。以及，在胺基之情況下 係包括與N —原子連結形成之吡咯烷甚，嗎啉基，硫代嗎啉 基等。特定實例包括羥基，甲氧蕋，乙氧基，甲硫蕋，羧中 硫基，苯甲硫基，胺基，二甲胺驻，乙胺基：，2 —二甲胺乙 基，氯，溴等。以及，當R 3代表一·^ ，Y代表氧原子

硫原子或隨意被取代之亞胺蕋。隨意被収代亞胺基之贺例包 括低級烷莲（較好含1至3個碳原子）諸如卬越，乙鉴靜， 本紙张尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4境格（210x297公釐） 14 .線· 20G細 A6 B6 經濟部中央標"局Μ工消奍合作杜印災 五、發明説明（15 ) 或低級烷基（較好含1至4個碳原子）可隨意被羥蕋取代， 婉蕋，胺莲，嗎啉蕋，羧蕋，磺蕋，胺蕋Ψ醯蕋，烷餌羰强 (較好含2至6個碳原子），低級烷避胺莲Φ醯邀（較好含 2至6個碳原子），烷氧基C較好含1至4個碳原子）’烷 硫基（較好含1至.4個碳原子），烷磺醯基（較好爲1至4 個碳原子），·醯氧基（較好爲2至4個碳原子）或嗎I牀碳签 ，C6_10芳基諸如苯基等，C7'一1()芳烷蕋諸如爷蕋等，醯越 (較好含1至5個碳原子）諸如乙ϋί逛，丙醯基，苯酿$等 。羥蕋，胺基，硫基或烴基〔例如，烷避（較好含1至4個 碳原子）諸如甲基，乙基，丙蕋，異丁逃，特丁蕋等，C? —1〇 芳烷基諸如爷基，等，C6_1Q芳蕋諸如苯蕋，萘蕋等等〕之 取代菡，以Z表示者包括低級烷蕋，醯基，芳烷蕋，芳越等 ，如上文所述及者。這些取代鉴可進一歩被羧蕋，磺基，羥 基等取代。以及，在胺基之情況下，包括可與氮原子共同逋 結形成之吡咯烷基，嗎啉蕋，硫代嗎啉遐等。 z 之特定K例包括5 —乙醯胺基一1 y 3，4 一噻 二唑一2 —基：，5 —胺基一1，3，4 — I塑二唑一 2 —蕋， 5 —二甲胺基一 1 ，3 ’ 4 一哩二丨坐一2丄基，5 —中趣一 1，3 ，4 — I達二 I坐一2 —遊，1，3，4 一噻二丨坐一2 — 基，5 —乙酸胺签一1 ’ 3 ’ 4 一二丨坐一 2 ·—述，5 —乙酸 胺基一1 ，3，4 —喟二唑一2 —蕋等。化學式（K)，（X) 及（¾)中，一COOR4所示隨意.酯化之羧基表示羧基或羧蕋與 鹼，鹼土金屬等所生成之無機或有機鹽，諸如與鈉，鉀，三 乙胺形成之鹽，以及進一步代表酯化羧蕋。這些酯之貨例包

(請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· •打， .線 木纸張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 15

A6 B6 五、發明説明（16 ) 括甲酯，乙酯，第三丁酯，第三戊酯，爷酯，對硝基芊酯， 院醯氧甲酯（乙醯氧甲酯等），二一或三一烷基甲矽烷酯（

三甲基甲矽烷酯等），烷氧甲硅烷酯，二苯甲酯，1 —郎滿 酯，酞酯，5 —茚滿酯，苯醯跷，苯酯，對硝基苯酯，烷氧 院酯（甲氧甲SI，乙氧甲酯等），烯酯，三氯乙酯，甲蕋磺 醯乙酯，苄氧基甲酯，甲氧芊酯，三苯Φ酯，甲蕋硫代1T1酯 ，特戊醯氧基甲酯，α —醢氧蕋一《—収代甲酯諸如《一乙 醯氧基71酷，α —乙氧羰氧鉴一 α —甲蕋中酯等。這些酯類必 須在上述溫和條件下可成爲遊離態而不會使Θ —內醢迎打PIJ 。例如，所用之酯類爲，其中R4可在緩和之酸或鹼性條件 下轉變成氫者，例如二苯Ψ基，取代苯蕋，低級烷磺醚乙基 ，特戊醯氧甲蕋等，或爲’可藉氧化或還原反應去除之蕋，諸 如三氯乙基，芊基等。以及，一COOR4包括如一COS 類之基，可水解而轉變成一COOH。 N02 化合物（II)可以遊離態進行醯化反應，或以其羧菡與鹼 或鹼土金J1例如鈉，鉀或鈣等形成鹽類，或與有；(¾胺例如三 甲胺，吡啶等形成鹽類，或以活性衍生物肜態例如醚越鹵（ 如醏遊氯，醯基滇），酸酐，混合酸酐.，活性酝胺，活性龆 等之形式進行_化。所用之活性酯，例如，對一峭蕋苯酯，

2 ，4 —二硝基苯酯，五氯苯酯，W —羥琥珀亞胺酯或N —羥酞_亞胺酯等。至於所用之混合酸酐，例如，與碳酸單 酯諸如碳酸單甲酯，碳燄單異丁酯形取之混合酸酐，或與隨 意被鹵原子取代之低級烷酸，例如丙酗秘或三氯醋酸等形成 之混合酸酐。當化合物（视）係使用遊離之酸或鹽時，需使 (請先聞請计面之注意事項再填寫本頁) k. 經浒部屮央標-;|1-^55工消^合作杜印製 本纸張尺度適用中國国家樣準(C.NS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6

— I 五、發明説明（17) ί請先閗^背面之注意事項再填努本页) 用適當之縮合劑。縮合劑之實例包括N , w' —二一取代碳化 二亞胺例如Ν，Ν —二瓚己基碳化二亞胺，偶氮化合物例如 Ν，Ν'—羰基二咪唑，Ν，Ν'—硫醯二咪唑，脫水劑諸如Ν —乙氧锻莲一2 —乙氧遙一1 ，2 —二氣嗤I淋，磷盤氯，；):完 氧乙炔等，2 —鹵一吡啶錄鹽（如2 —氯吡啶鎰甲基碘，2 一氟吡啶錄甲基碘）等。當使上述縮合劑時，一般認爲反 應係經由化合物（W)之活性衍生物進行。反應通常在適當溶 劑中進行。常用之溶劑爲鹵化烴例如氯仿，二氯甲烷等，醚 類例如四氫呋喃，二喟烷等，二甲基甲祕胺，二甲基乙醯胺 ，丙酮，水等或其混合物。對1莫耳化合物（K)，所使用化 合物（W )或其活性衍生物之量通常爲1至數莫耳。反應溫度 通常在一5(TC至4G°C之範圍內。反應時間通常爲丨〇.分鐘至48小 時，較好爲30分至10小時。如此所得之化合物（X)可依傅統 方法分離，但也可做爲起始物質進行下一個反應。熟知本項 技蓮之人士可依已知方法將化舍物（W)轉變成其鹽類或活性 衍生物。 經濟部中央標节场片工消；合作杜卬災 步驟⑦包括將所得之化合物（X)或其鹽類與硫脲反應而 得化合物（XI)或其鹽類。此反應短常在溶劑中進行。可使用對 反應無害之任何溶劑，例如水，甲醇，乙_，丙酗，四氫II夫 喃，二喝烧，N，N —二甲基Ψ 胺’ N ’ N —二丨:丨·]遊乙盤 胺，N —甲基f}g啶酗等或其混合物。反廳可在冰冷却下，室 溫或加熱下（一30°C至80 °C )進行》對1莫耳化合物（X)通常 使用1至數當量之化合物（S)，反應時間在1至48小時之範 圍內，較好爲1至10小時。如此所得之化合物（XO可用傅統 本纸張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 17 A6 B6 五、發明説明（18 ) 方法例如濃縮，減壓濃縮，結晶，再結晶，溶劑提取，改變 pH ，鹽析，分餾，蒸餾，色擀分析等方法加以分離及純化 。（V)，（见），（I)，（w)，（X)及0D所示之化合物可爲 順式一異構物或反式一興構物或其混合物。順式一興彳及 反式一異構扮^用，很化舍物f yr)夕Μ式異構物其抗較 經浒部屮央標"-局Μ工消贽合作杜印製 異楢用，但化合物（¾)之順式異構物其抗 反式異構物強，因此在化合物（Y)、（1)、（1)、（W)、 (X)及（1)中，以順式異構.物爲佳。 與3 —氧基丁酸第三丁酯之傳統製法相較 列各點上特別優異： (1)反應在緩和條件下進行， ⑵反應可有利的在不使用溶劑之愦況下進行， ⑶反應混合物不著色， (4)因此，欲獲得無色產品並不需脫色精製步驟 合物本身可做爲下一步驟之起始物質，以及 ⑸可狸得高純度及高收率之目的產物。 因此，本發明之方法明顯地有利於工業生產3 —氧基丁 酸第三丁酯。因此，在工業上使用3 —氧蕋丁酸做爲合成中 間物生產目的產物時，本發明之方法爲生產上述合成中間物 之有利方法。例如，根據本發明之方法，如上文中所詳述遵 ，可有利地工業生產具特惙抗菌活性之胺蕋噻唑型頭绽孢菌 素化合物（¾)及其鹽類。 以下之工作實例係用以更詳糾地說明本發明5但非對本 發明加以限制。 工作實例中所用之符號具下列意義。 本發明在下 以及反應® (請先聞讀背面之注意事項存瑱^本頁) •裝· •線· 18 A6 B6 五、發明説明（19 ) S .單粜’ CDCl3 :氘氯'仿，％ : ffi置％，NMR (核磁 共振譜）：除另有標示者外，均使用四φ蕋矽烷於9〇 MHz做 爲測量內標準，以及化學變换値以<5 ( ppm )表示之。 工作實例1 在50至60 °c，於攪拌之條件下以1小時之時間將雙烯酮 〔84.1 g〕逐滴加至含第三丁醇〔74.1 g〕及4 一（二甲胺基） 吡啶〔0.61 g〕之混合物內。於30至50。(：下繼續攪拌1小時以 獲得無色澄淸之反應混合物，於減壓下進行蒸餾（b. p. 85 t / 20mmHg )獲得3 —氧基丁酸第三丁醇〔i56 g〕之油狀産物 。收率爲98.6 %。 NMR ( CDC13) ： δ 3.34 ( 2Η，s )，2·25 ( 3Η，s )，1 ·47 (9Η ， s ) ppm 工作實例2 (2 —甲氧亞胺基一3 —氧蕋丁酸第三丁酯之製法） 於50至60 °C及搅掸之條件下，以1小時之時間將雙烯酮 〔840.7 g〕逐滴加至含第三丁醇〔741.2 g〕及4 —(二甲胺 基）吡啶〔6.1 g〕之混合物中。於30至50°C下繼續攪拌1小 時。於所得無色澄清之溶液中，加入醋酸〔1501 g〕。於所得 溶液中，於5至9 °C下，以1.5小時之時間將含亞硝酸鈉 〔773.2 g〕及水〔1.35 β〕之溶液加至其中，繼之於8至18 •C下攒掸1.5小時。於反應混合物中加入甲苯〔1·42 β〕及5 %氯化鈉水溶液〔1 · 3 β〕，然後再加入含氫氧化鈉〔60〇g〕 及水〔1·1β〕之溶液以使pH降至6.7 。將反·混合物分爲 兩屉，水層以甲苯C 〇. 7 /〕提取之。提収液興甲苯層合倂後 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 19 (請先閲讀背面之注意事頊再填商本页) •St. •訂· .線. A6 B6 ,063^9 五、發明说明（2Π ) ，以5 %氯化鈉水溶液〔1.2 β〕洗滌之，然後於減II下蒸餾 去除甲苯而獲得2 —羥亞胺蕋一 3 —氧莲丁酸第三丁酯之粗 產物，爲秸稠油狀物。 將水〔6^〕加至2 —羥基亞胺基一3 —氧基丁酸第三丁 酯中，於2? *C及攪拌下，將3〇 %氫氧化鈉〔800inl〕加至其 中使pH降至9 .0。於28至30 °C下，以20分鐘之時間將硫酸二 甲-酯加至上述溶液中，然後於25至30°C下再加入30 %氫氧化 鈉〔500 ml〕蔣PH調節至8· 7至9.0之範圍內，然後繼鍇揽 拌4小時。反應完畢後，以二氯呷烷〔4 /〕提取之，水層再 以二氯甲烷〔2/〕提取。合倂二氯甲烷層，依序以氧 化鈉水溶液，HC1，5 %碳酸氫鈉及水洗滌之，每種各1 公升。所得溶液以無水硫酸鈉〔700 g〕乾燥之，繼之於減壓 下進行濃縮而得2 —甲氧亞胺蕋~ 3 —氧蕋丁酸第三丁酯 〔1878 g〕之油狀產物。收率爲93. 3 %。 NMR ( CDC13 ) ： <5 4.08 ( 3H，s)，2.3G ( 3H，s)，i.53(9H，s) ppm 工作實例3 ⑴將工作實例2所得之2 —甲氧亟胺避一 3 —氧基丁酸第三 丁酯〔805 g〕溶於二氯甲烷〔2 _ 8 /〕中。於3至6 °c下， 將氯化氫〔210 g〕通至上述溶液中，共8小時，繼之使反 應系在5 t下靜置15小時。船上淸液濃縮至乾而狴得2 _ 甲氧亞胺S — 3 —氧基丁酸〔556 g〕之結晶性固體物質。 收率爲95 .8 %。 NMR ( CDC13 ) ： 5 4.17(3H，s)，2./H(3H，s) ppm 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210><297公釐） (請先閱讀背面之注龙事項再瑱寫本頁) •装. .綠. 20 0G2^9 A6 B6 經濟部屮央櫺'"局肖工消"合作杜印製 士、發明說明（21 ) ⑵將由⑴所得之2 —甲氧亞胺越一 3 —氧鉴丁酸〔460 g〕溶 於二氯甲烷〔3 β〕中。於此溶液中，加入2S %之溴化氫醋 酸溶液〔46 ml〕。於7至15 °C·下，以2小時之時間將含溴 〔372 g〕及二氯甲烷〔372 ml〕之溶液加至上述溶液中。然 後，於7至8 "C下猛烈通入氮氣以去除反應中所形成之副 產物一溴化氫。於上清液中加入矽膠（Kieselguhr 60，70 至230篩孔，默克產品）〔80 g〕及活性炭（Shiragi粗粒 ，武田化工產品）〔30 g〕。混合物於10至15 °C下攪巧30分 鐘，繼之過濾去除不溶物。濾液於減壓下濃縮，殘I物 溶於二甲苯〔685 ml〕中，於5 °C下靜置I5小時。過濾收集 沈澱之結晶，以二甲苯及正己烷〔1 : 1 ( v/v )〕之混合物 〔iOOml〕及正己烷〔200 ml〕洗滌結晶，繼之於谅壓下力口以 乾燥而得4 —溴一2 —甲氧亞眩奏一 3 —氧基丁酸〔43Sg〕 。濾液於減壓下加以濃縮。於殘I物中加入二甲苯及正 己烷〔观：15 ( v/v )〕之混合物〔238 ml〕以促使結晶以獲 得4 一漠一2 —甲氧亞胺基一3 —氧基丁酸〔82.3g〕。收 率爲72.7 %。 NMR ( CDC13 ) ： δ 4.36 ( 2H，s )，4 . 20 ( 3H，s ) ppm ⑶將五氯化磷C 2.62 g〕溶於二氯甲烷中，混合物加以攪捽 及冷却至0至5 C，其間加入⑵所得之4 一漠一2 —甲 氧亞胺基一3 —氧基一丁酸〔2.G6g〕。混合物於相同溫度 範圍內搜掸1小時。將水〔25 ml〕加至反應混合物中，攪 掸後分成兩層。有機層以水〔5 ml〕洗滌，並於減ϋ下蒸 餾去除溶劑。殘留物溶於四氫呋喃〔5 ml〕中而得4 ~溴 (請先问續背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· •線. 本紙張尺度適用中a国家橒準(CNS)甲4規格(210x297公整） 21 Α6 Β6 五、發明説明（22) _ 2 —甲氧亞睽基一 3 ~氧基丁驢氯。 ⑷將7卢一胺基一3 — (1，2，3 —噻二唑一5 —基）硫代甲 基一3 —哂吩一 4 —羧酸〔〗.65 g〕及碳酸氫鈉〔le68 g〕 溶於水〔Π ml〕及四氫u夫喃〔7 ml〕之混合物中。於上述溶 液中加入得自⑶之4 —溴一2 —甲氧亞胺基一3 —氧基丁 醚氯。混合物於20至25 °C下搅掸5分鐘使生成7# —〔 4 — 漠 2 甲芊v §5胺基一 3 —氧基丁基酿胺〕一 .3 — (1，2， 一....... 一 — ·· ·*—·· —-— — . 3 —噻二哩一5 —基）硫代甲基一3 —哂吩一 4 —续酸。 將硫脲〔1.52 g〕溶於水〔3ml〕及四氫呋喃〔3ml〕之混合 物後，將此溶液加至上述混合物中，於上述溫度範圍內將 整個混合物攪掸1小時。於上述混合物中加入氯化鈉〔3 .7 g〕，在5至lOt下攪摔3小時。過濾收集固體沈瀲，以四 氫呋喃〔15 ml〕洗滌之，再進行溻壓乾燥而得7卢一〔2 —( 2 —胺基噻唑一4 一基）一（Z) — 2 —甲氧亞胺基乙酝胺 基〕一3 — ( 1，2，3 —噻二唑一5 —基）硫代甲基一3 — 咽狩一4 —较酸〔2.35g〕。收量87.9%。 比較實例 〔有機合成所述之方法，42，PP· 28至29 ( 1962 )〕 於撹拌下，將無水醋酸鈉〔0.4 g ( 4.8 mmol)〕添加至 加熱至80至85 ·<：之第三丁醇〔79 g ( 1.07 mol )〕中。於混合 物中以2.5小時之時間逐滴加入雙烯酮〔96 g ( 1 · 14 mol )〕。 起初15分鐘，在60至70 ·(：進行添加，然後加熱至110至115t 繼績添加。雙烯酮添加完畢後’所得黑棕色反應混合物再繼 績攪禅30分鐘，隨卽於減壓下蒸餾而得3 —氧基丁酸第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚) 22 .......-................................^ ..........裝..............................訂.....,……ί .............:線 (請先聞讀背面之注素事項再填鸾本頁) 20G 如 A6 ___B6___ 五、發明說明（23 ) 酯，b. p. 85 t / 20mmHg。收率爲 135 g ( 80% ) ⑴ώ比較實例中已知方法所得之反應混合’韌，爲黑棕色。因 此，欲從上述反應混合物中獏得無色産物，無可避免的需 要一種脫色純化步驟。另一方面，由本發明方法所得之3 一氧基一丁酸役三丁酯反應混合物爲無色透明，如工作實 例1及2所示，而無需脫色，純化步鰺。因此，就工業観點 而言，本發明之方法，遠優於3 —氧基丁酸第三丁酯之傳 統製法，因爲可省略脫色純化步驟·。- ⑵依未發明方法所得產物之收率（重量％ )，如工作實例1 所示，爲98.6%，而以上比較實例之傳統方法所得產物之 收率爲80 %，亦卽前者較後者高約19 %。因此，就收率方 面而言9本發明之方法亦優於傳統方法。 (請先閏讀背面之注意事項再填其本页) 經濟部中央櫺"局㈣工消介合作杜印製 木纸張尺度速用中國g家櫺準（CNS)甲4規格(2丨0x297公:Sr) 23

Claims (1)

1. 第 80 1 0 799 8號 專 利申 請 案 補充比較實施例 (82年 4月1 日. ) ⑴於 攪 拌 下 9. 將 0 . 4 g 無 水醋 酸 鈉添 加 於加 熱 至 8 0 〜85 之 79s ( 1 . 07 莫 耳 )的第三丁醇中，然後將9 6g (1 .1 4莫耳） 之雙 烯 酮 於 2 . 5小時過程中滴加至上述混合物中， 最初1 5分鐘 保 持 溫 度 在 60 70 V ,然 後 涂徐 加 熱至 11 0， -1 15V 〇 雙 烯 嗣 滴 加 完 成 後 將 所 得黑 褐 色反 應 混合 液 繼 續 攪拌 30分 鐘 » 然 後 立 刻 進 行 減 壓蒸 餾 而得 沸 點8 5 V /20m in H g 之 3 -氣 基 丁 酸 第 三 丁 酯 135g (收率 80% ) 〇 將 上 述 方 法 操 作 兩次 所 得之 3 - 氣基 丁 酸 第 三丁 酯 1 98g 溶 解 於 188g 之 乙 酸中 0 然後 於 5〜9 V 下 \ 在1 . 5小時 過 程 中 ·» 滴 加 溶 有 97 g亞硝酸納於1 7 0ml 水 中 之 溶液 1 並繼 鑛 在 8〜1 8 t下樓拌1 • 5小 時 〇於 反 應液 中 添 加 180m 1甲苯 及 15 0 m 1之5 % 氛 化 納 水溶 液 ,於 15 10下 以 溶 有 7 5 g氫氧化 鈉 於 1 40n I水中之溶液調整p Η為 6 · 7 。分 離 甲 苯 層， 將 水 層 再 以 8 5ml 甲 苯 萃 取 m » ί5χ 分 離後 合 併收 集 甲 苯 層， 以 15 0 IB 1之5 % 氣 化 納 水 溶液 洗 淨， 減 壓蒸 餾 去 除 甲苯 而 得 粘 稠 狀 之 2 - 羥 亞 胺 基 -3 -氧基丁酸第三丁酯之油狀粗生成 物 0 於 所 得 2 - 羥 亞 胺 基_3 -氣基丁酸第三丁酯中加水 750ml, 於2 8 C攪拌下添加1 0 0 m 1 之 3 0 % 氫 氣 化 銷溶 液 使 pH 為 9 . 0 0 於28〜3 οπ下， 在20分鐘過程中滴加165 g之硫 酸 二 甲 酯 t 妖 後 於 25 〜30 V 下以 62η 1 之 30 % 氫 氧化 鈉 溶 液 — Ά. 而 ψ 歷 液 之ρ Η為 8 . 7〜9 .0 , 一 M. 1續 伴 甲4(210X 297C；«) 1 (修正頁） 2 Ο ϋ 褒乂* I 广7a . 補乞λ Η3 —ιι ι ———l·—"" 脚關—画— "'''' ......... 4小時。反應完成後以500ml之二氯甲烷進行萃取，分離 後之水層再以250ml之二氯甲烷再萃取一次。合併二氣甲 烷萃取液，依序以IN NaOH、IN HC1、5?iNaHC〇3及水各 125ml洗淨，加85g無水硫酸鈉乾燥之，然後減壓濃縮而 得2 3 0 g之2 -甲氣亞胺基-3 -氧基丁酸第三丁酯之油狀物。 收率為8 1 . 3 。 NMR(CDC13)：5 4.08(3H,s), 2.36(3H,s), 1.53(9H,s) P P in Ο (2) 將上述（1 )所得之2 -甲氣亞胺基-3 -氣基丁酸第三丁酯 2 0 0 g溶於7 0 0 b 1之二氣甲醇。於3〜6 °C下，在8小時過程 中吹入5 2 g之氱化氫，然後續於5 °C放置1 5小時。將上層 液濃縮乾燥而得134g之2 -甲氣亞胺基-3-氧基丁酸之結晶 性固體。收率為92.9?。。 NMR(CDCl3)：5 4.17(3H,s), 2.44(3H,s)ppm〇 (3) 將上述（2 )所得之2 -甲氣亞胺基-3 -氣基丁酸1 1 5 g溶於 7 5 0 m 1之二氯甲烷中，添加1 〇 m 1之2 5 %溴化氫之乙酸溶液 。於7〜1 5 、 2小時歴程中，將將溶有9 3 g溴於二氛甲 烷之溶液滴加至上述溶液中。然後在7〜δ °C下氤氣激烈 吹入反應液中3 0分鐘以去除副生之溴化氫。於上澄液中 添加20g之矽膠（Kieselguhr 60, 70〜230篩目，黙克公 司産品）及7g之活性炭（Shirosagi粗粒A,武田藥品工業 株式會社産品），於10-15C攪拌30分鐘，過濾去除不溶 物。濾液於減壓下濃縮，殘留油狀物溶於二甲苯[1 7 0 m 1 ] 中，於5 Ό靜置1 5小時。過濾收集沉澱之結晶，以二甲苯 及正己烷[l:l(v/v)]之混.合物[25ml]及正己烷[50ml]洗 甲 4 (210X297公鏵) 2 Η3 滌結晶，繼之於減壓下加以乾燥而得4 -溴-2-甲氧亞胺基 -3 -氣基丁酸[1 0 6 g ]。濾液於減壓下加以濃縮，於殘留油 狀物中加入二甲苯及正己烷[l〇〇:15(v/v)]之混合物[ 60ml]以促使結晶而再獲得4 -溴-2-甲氣亞胺基-3 -氧基丁 酸[2 0 g ]。收率為7 1 · 0 %。 NMR(CDCl3):S 4.36(2H,s), 4.20(3H，s)ppnio ⑷將五氯化磷[2 . 6 2 g ]溶於二氯甲烷中，混合物加以攪拌及 冷卻至0至5 C ,其間加入（3 )所得之4 -溴-2 -甲氣亞胺基- 3 -氣基-丁酸[2 . 0 6 g ]。混合物於相同溫度範圍内攪拌1 小時。將水[2 5 m 1 ]加至反應混合物中，攪拌後分成兩層 。有機層以水[5 m 1 ]洗滌，並於減壓下蒸餾去除溶劑。殘 留物溶於四氫呋喃[5 ir 1 ]中而得4 -溴-2 -甲氧亞胺基-3 -氣 基丁醯基之溶液。 (5)將7 /3 -胺基-3 - (1 , 2 , 3 -喏二唑-5 -基）硫代甲基-3 -哂盼- 4 -羧酸[1 . 6 5 g ]及碩_氫納[1 . 6 8 g ]溶於水[1 2 m 1 ]及四氫 呋喃[7 m 1 ]之混合物中。於上述溶液中加入得自（4 )之4 -溴-2 -甲氣亞胺基-3 -氣基丁醛氣溶液。混合物於2 0至2 5 C下攪拌5分鐘使生成7/3 - [4 -溴-2-甲氣亞胺基-3-氣基 丁醯胺]-3-(l,2,3-i«二唑-5-基）硫代甲基-3-哂盼-4-羧 酸。將硫脲[1.52]溶於水[3ml]及四氫呋喃[3ml]之混合 物後，將此溶液加至上述生成物中，於上述溫度範圍内 將整個混合物攪拌1小時。於上述混合物中加入氣化鈉[ 3 . 7 g ],在5至1 0 1C下攪拌3小時。過濾收集折出之固體 ，以四氫呋喃[1 5 m丨]洗滌之，再進行減壓乾燥而得7召-[ 2-(2 -胺基I*唑-4-基）-(Z)-2 -甲氣亞胺基乙醯胺基]-3-( 3 T4(210X 297 公寿) H3 1,2,3-¾二唑-5-基）硫代甲基-3-哂吩-4-羧酸之鈉.塩[ 2 . ]。收量 87 . 2 %。 4 甲 4(210X297 公爱） mw 月 u H3 η- 第80 1 07998號專利申請案 - 補 充 實 施 例 (82年 4月3 曰） 丁 作 苜 例4 將 Ί β - 胺基 -3 -[ (1 -甲基-1 Η _四唑- 5 -基 )硫代甲基]-3 - 哂 吩 -4 -羧酸[1 · 64 g ] 及磺 酸 氫鈉 [1 .6 8 g ]溶於水[ 1 2πι 1 ]及四 氫 呋 喃 [7ml]之混合溶劑中， 再將工作實例3 (3)两 ί得之4 -溴 -2 -甲氣亞胺基- 3 - 氣 基丁 醯 氣溶 液 加入 該溶 液中 ,於 20至 25 下 ,擬 拌該 混 合 物5 分 鐘以 使 7 /3 - ( 4 -溴-2 - 甲氣 亞胺 基 -2 -氣丁醯胺基）-3 -[(1 -甲基1 Η - 四唑 -5-基）硫 代甲 基]-3 _哂盼- 4-羧 酸自 該 反 應混 合 物中 産 生出 ；然 後將 溶於 水 C3 m I ]及四氫呋喃[ 3 m I ]混 合 物中 之 硫脲 [1 . 5 2 g ]的溶液加入 該 反 應 混合 物， 在 同 一溫 度 範圍 下 ,再 攪拌 該整 値混 合物 一 小 時 ；以 2 0 % m 酸 納水 溶 液諝 整 該反 應混 合物 至ρ Η 為7 . 0 > 再 於 減壓 下濃 縮 之 ;將 該 濃縮 液 以D i a i ο η HP- 4 0 (三菱化 學 工 業 有限 公司 )進行管柱層析， 再以4 0 0 πι 1 之水 -異丙醇 (9 ：1 > V / V ) 進行 溶 析 ，接 著 凍乾 該 溶析 液卽 得7 /£ 1 - [2 -(2- 胺 基 噬 唑-4 -基） -( Z) -2-甲氣亞胺乙Μ胺基] -3-[ (1 -甲基- 1 Η -四唑_ 5 _ 基）硫代甲基]-3 '哂吩- 4-羧 酸之 納塩 [2.3 5 g ] 〇 産 率 為 88.1 ^ 〇 Τ 作 曹 m 5 將 Ί β - 胺基 -3 -甲基- 3 - 哂吩 -4 -羧酸[1 · 07g] 及碩 酸氫 m [1 .6 8 g ]溶於水[1 2 nl]及四氫呋喃 1 ]之 混合 溶劑 中， 再 將 由 工件 實例 3 ( 3 ) 中所 得 4-溴 -2 -甲氣亞胺基- 3 -氣 基丁 m 氛 溶 液加 入該 溶 液 中， 於 20 Ό 至 25 Ό 下攪 伴該 混合 物 甲 4(210X 297公处） 1 H3 5 分 鐘 以 使 7/3-(4 -溴- 2-甲氧亞胺基 -3 -氧 丁 醛胺基）-3 -甲 基 -3 -哂吩- 4 - 羧 酸 自該 反應混合物中 産 生出； 然後 將 溶於 水 [3 ml]及四氫咲喃[3m 1 ]混合物中之 硫 脲[ 1 . 5 2 g ]的溶液加 入 該 反 應 混 合 物 中 ,接 著在同一溫度 範 圍下攪拌該 整 値混 合 物 一 小 時 » 以 20 %碌 酸鈉水溶液諏 整 該反應混合 物 至pH 為 7 . 0後， 在減壓下濃縮之 ；然後 將該孃縮 液 以D i a i 〇 n HP- 40 (三菱化學工業有限公司 )進行管柱 層 析， 再以40 0 m 1之水 -異丙醇（9 : 1， V / V )進行溶 析，接 著凍接該 溶 析液即得7 - [2 -( 2 - 胺 基 睡 唑 -4 -基）-(Ζ )-2 -甲 氣亞胺乙 醯 胺基]-3 -甲基 -3 _哂盼- 4 - 羧 酸 之 鈉塩 [1 . 9 0s:]。 産率為90 .6 % 〇 τ 作 實 例 e 將 3 - 乙 m 氣 甲 基-7 β - 胺基-3 -哂 盼 -4- 羧 酸[1 · 36g]及 m 酸 氫 鈉 [1 .6 8 g ]溶於水[1 2m 1 ]及 四氫呋喃 [7 οι 1 ]之 混 合溶 劑 中 » 再 將 工 作 實 例3 ( 3 )所得之4 -溴 -2 -甲 氣 亞胺基- 3-氣 基 丁 醯 氛 溶 液 加 入 該溶 液中，於2 0至 25 t下， 攪拌 該 混合 物 5 分 鐘 以 使 3 - 乙 酿氣 甲基-7 >3 - (4- 溴 -2 - 甲 氣亞胺基-3- 氣 丁 醯 胺 基 )-3- 哂 吩-4 -羧 酸自該 反應混合 物 中産生Η ί ；然 後 將 溶 於 水 [3 m 1 ]及四氣呋 喃[3 m 1 ]混 合 物中之硫脲 [1 .5 2 g ] 的 溶 液 加 入 該 反 應 混合 物， 在同- “溫 度 範圍下，再 m 拌該 整 値 混 合 物 一 小 時 ；以 20 ? < 5戾酸鈉水 溶 液調整該反 應 混合 物 至 pH 為 7 . 0 , 再於減壓下 濃縮之 ;將該濃 縮 液以D i a ion HP -40( 菱 化 學 工 業有 限公司）進 行管柱層 析 ，再以4 0 0 m 1 之 水 -異丙醇（ 9 ： 1 , V / V )進 行溶析 ,接著凍 乾 該溶析液即得 3 - 乙 m 氣 甲 基 -7 β -[2- (2- 胺基1* 唑- 4 - 基） -( Z ) -2- 甲 氣亞 胺 乙 m 胺 基 ]- 3 - 哂 吩-4 -羧 酸之納 塩 2 . 0 9 g ] 〇 産率 為 87.5¾ 甲4(210X 297^寿） 2 H3 Κ Π Π ώ ^ τ 作 育 例 7 將 7 β - 胺基 -3 -[ (5 -甲基- 2 Η -四唑- 2 - 基）甲基]-3 - 哂吩 -4 -羧酸[1 . 4 8 g ] 及 碩 酸氫 鈉[1 .6 8 g ]溶於水[1 2 m 1 ]及四 氫呋 喃 [7 m 1 ]之混合溶劑中，再將工作實例3 (3 )所得之4 -溴 -2 - 甲 氣 亞 胺 基 -3-氣基丁醛氛溶液加人該溶液中，於20至 25 ^ 下 > m 拌 該 混合 物 5 分鐘 以使 7 /3 - ( 4 -漠- 2-甲氣 亞胺基-3- 氣 丁 醯 胺 基 )-3- [( 5 - 甲基 2H-四唑-2-基 )甲基]-3 -哂吩 -4 - 羧 酸 白 該 反 應混 合 物 中産 生出 ;然後將 溶 於水[3 ml]及 四氫 呋 喃 [3 ml ]混合物中之硫脲[1 . 5 2 g ]的溶 液 加入該 反應混合 物 » 在 同 一 溫度 範 圍 下， 再搜 拌該整値 混 合物一 小時； 以 20 % 硝 酸 納 水溶 液 調 整該 反應 混合物至 pH 為 7 . 0 , 再於 減壓 下 濃 縮 之 將該 濃 縮 液以 Diai on HP-40 (三菱化學工業 有限 公 司 )進行管柱層析， 再以400 ml之水-異丙醇（9: 1 , v/ V )進 行 溶 析 » 接 著凍 乾 該 溶析 液即 得 7 /3 - [ 2 -( 2-胺基 1*唑- 4-基 )- (Z )- 2 - 甲 氧亞 胺 乙 醯胺 基]- 3 - [(5 -甲 基 -2H -四 唑-2- 基） 甲 基 ]- 3 - 哂 吩-4 -羧酸之鈉塩[ 2 . 2 0 g ] 〇 産 率為87 .Ί % 0 τ 作 W 例 將 7 β - 胺基 -3 -[ (2,3 -環戊烯基-1 - 吡 啶基）甲基）- 3 -哂 吩 -4 -羧酸塩[1 . 66 g ] 及磺 酸氩 納[1 . 68g ]溶於水[ 12ml] 及四 氫 呋 喃 [7 ml ]之混合溶劑中，再將工作實例3(3)两 〒得之 4-溴 -2 -甲氣亞胺基- 3 - 氣 基丁 醛氛 溶液加入 該 溶液中 ，於20至 2 5 下 1 m 拌該 混 合 物5 分鐘 以使7 /3 - ( 4 -溴-2- 甲氧亞胺 基 -3 -氣丁醛胺基） -3 -[(2 ,3 -環戊烯基- 1 - 吡啶基 )甲基 ]-3- 哂 吩 -4 -羧酸塩 '自該反應混合物中産生出； 然後將溶於 水[ 3 m 1 ] 及 四 呋喃 [3 ml ]混合物中之硫脲！: 1 . 52g ]的 溶液加入 甲4(2Ι0Χ 297公寿） 3 該 反 應 混 合 物 9 在 同一 溫度範圍下，再 攢拌 該 整値混合物 一 小 時 > 以 20 % 酸鈉 水溶液調整該反 應混 合 物至P Η為 7 . 0 f 再 於 減 壓 下 濃 縮 之； 將該濃縮液以D i a i ο η ΗΡ-40 ( 三菱化 學 工 業 有 限 公 司 )進行管柱 層析， 再以40 0 m 1 之 水-異 丙醇 (9 ：1 * V / V ) 進 行 溶 析， 接著凍乾該溶析 液即 得 7 /3 -[ 2-(2- 胺 基 唑 -4 -基） -(Z) -2 -甲 氣亞胺 乙醯胺基] -3 -ί (2 , 3-環戊 烯 基 -1 -D比啶基） 甲 基]-3 -哂呀-4- 羧酸塩[2. 30g]。産率為 89 .4 % 0 丁 作 竇 例 將 7 β - 胺 基 -3 -[(5 -羧 甲基-4 -甲基 1®唑 -2 -基）硫代甲 基 ]-3- 哂 吩 -4 -羧酸[1 . 9 5 g ]及碩酸氳納 [2.1 0 s ]溶於 水 [1 2 m 1 ] 及 四 氫 呋 喃 [7ml ]之 混合溶 劑中， 再將工作實 例 3 (3) 所 得 之 4- 溴 -2 -甲氧亞胺基 -3-氣基丁醛 氛溶 液 加入該溶 液 中 > 於 20 至 25 V 下， 搜拌該混合物5 分鐘 以 使7 >3 -(4 -溴 -2 -甲氧亞胺基- 3 - 氣丁 醯胺基）-3 -[(5- 羧甲 基 -4 -甲 基唑 -2 -基） 硫 代 甲 基 ]- 3 -哂 吩- 4-羧酸 自該反應混合物中 産生出 爹 妷 後 將 溶 於 水 [3m 1]及四 氫呋喃 [3ml] 混合 物 中之硫脲 [1 .52s]的溶液加入該反應 混合物 ，在同一溫度範圍 下，再 搜 拌 該 整 値 混 合 物 一小 時； 以2 0炎 硪酸 納水 溶 液諝整該反 應 混 合 物 至 pH 為 7 . 0 ,再於 減壓下 濃縮之；將該濃縮 液以 D i a i on Η P - 40 (三菱化學工 業有限 公司） 進行 管 柱層析，再 以 4 0 0 a 1之水- 異 丙 醇（9 :1 , V / V )進行溶 析， 接 著凍乾該溶 析 液 即 得 7 β ί響 [2 -( 2-胺 基1*唑-4 - 基）-( Ζ ) - 2 -甲氣亞 胺乙m 胺 基 ]-3- [( 5 - 羧 甲 基-4 -甲 基1*唑 -2-基 )硫代甲基]- 3-哂盼 -4 -羧酸之納塩[ 2 . 70g ] 。産率為8 7.6¾ 〇 甲 4(210X 297公处） 4 H3 T作啻旃1 ο 將7/3 -胺基-3-哂吩-4-羧酸[l.OOg]及硪酸氫鈉[1.68g ]溶於水[12ml]及四氫呋喃[7il]之混合溶劑中，再將工作 實例3(3)所得之4 -溴-2 -甲氣基胺基-3-氣基丁醯氛溶液 加入該溶液中，於20至25t下，攪拌該混合物5分鐘以使 7/9 - (4 -溴-2-甲氣亞胺基-3-氧丁醯胺基）-3 -哂吩-4 -羧酸. 自該反應混合物中産生出；然後將溶於水[3ml]及四氫呋喃 [3ml]混合物中之硫脲[1.52g]的溶液加人該反應混合物， 在同一溫度範圍下，再攪拌該整個混合物一小時；以20 % 磺酸鈉水溶液諏整該反應混合物至pH為7.0,再於減壓下濃 縮之；將該濃縮液以Diaion HP-40(三菱化學工業有限公司 )進行管柱層析，再以400ml之水-異丙醇（9:1, v/v)進行溶 析，接著凍乾該溶析液即得7/3-[2-(2_胺基0：唑-4 -基）-(Z )-2 -甲氧亞胺乙醯胺基]-3-哂吩-4-羧酸之鈉塩[1.8〇g]0 産率為88.8% 。 τ作啻例1 1 將7/3 -胺基- 3-[(2,5-二氫-6-羥基-2 -甲基-5-氣基1, 2, 4 -三畊-3-基）硫代甲基-3-哂吩-4-羧酸[1.86g]及硪酸氫 鈉[2.10g]溶於水[12ml]及四氫呋喃[7ral]之混合溶劑中， 再將工作實例3(3)所得之4 -溴-2 -甲氧亞胺基-3 -氧基丁醒 氛溶液加入該溶液中，於20至25C下，搜拌該混合物5分 鐘以使7卢-(4-溴-2-甲氣亞胺基-3-氧丁 Μ胺基）-3-[(2,5-二氫-6 -羥基-2 -甲基-5 -氣基-1,2, 4 -三姘-3-基）硫代甲基] -3 -哂吩-4 -羧酸自該反應混合物中産生出；然後將溶於水[ 3ml]及四氫呋喃[3ml]混合物中之硫脲[1.52g]的溶液加入 甲4(210X 297乂尨) 5 H3 該反應混合物，在同一溫度範圍下，再S拌該整艏混合物 —小時；以2 0 %磺酸鈉水溶液調整該反應混合物至p Η為7 . 0 ,再於減壓下濃縮之；將該濃縮液以D i a i ο η Η Ρ - 4 0 (三菱化 學工業有限公司）進行管柱層析，再以400ml之水-異丙醇（ 9 : 1 , v / v )進行溶析，接著凍乾該溶析液即得7 /3 - [ 2 - ( 2 -胺 基噬唑-4-基）-(Z)-2 -甲氣亞胺乙醛胺基]-3-[(2,5-二氫-6 -羥基-2 -甲基-5-氣基-1,2,4 -三畊-3-基）硫代甲基]-3 -哂 吩-4-羧酸之鈉塩[2.65g]。産率為88.6 %。 下作蓄例1 2 將7/S -胺基-3-甲氧甲基-3 -哂盼-4-羧酸[1.86g]及碩 酸氫紡[1.68g]溶於水[12πΠ及四氫呋喃[7ml]之混合溶劑 中，再將工作實例3(3)所得之4 -溴-2-甲氣亞胺基-3-氣基 丁醯氛溶液加入該溶液中，於20至25 °C下，撅拌該混合物5 分鐘以使7/S - (4 -溴-2-甲氧亞胺基-3-氣丁醯胺基）-3 -甲氣 甲基-3-哂吩-4-羧酸塩自該反應混合物中産生出；然後將 溶於水[3ml]及四氫呋喃[3ml]混合物中之硫脲[1.52g]的溶 液加入該反應混合物，在同一溫度範圍下，再搜拌該整個 混合物一小時；以2 0 %磺酸鈉水溶液調整該反應混合物至 P Η為7 . 0 ,再於減壓下濃縮之；將該濃缩液以D i a丨ο η Η P - 4 0 (三菱化學工業有限公司）進行管柱層析.再以400ml之水-異丙醇（9 : 1 , v / v )進行溶析，接著凍乾該溶析液即得7 /3 -[ 2-(2-胺基ο*唑-4-基）-(Z)-2 -甲氣亞胺乙醯胺基]-3 -甲氣 甲基-3-哂吩-4-羧酸之鈉塩[2. Olg]。産率為89.4%。 甲 4(210X 297公寿） 6

   公告本 H3 第80107998號專利申請案 申誚專利範圍修正本 (82年4月2 種製造下式所示頭芽胞菌素化合物或其塩類 曰） 之方法， 附 件 四 ,h2n /S C

   ^3 式中，Ri代表之Ci-4烷基； 1?3代表氫原子；鹵素原子；-CH2R5,其中 子，羥基；頸基；具有2至4個碳原子之低级 基，可隨意被氣基，羧基或Ci-4烷氣基胺基甲 ;芳族醯氣基，可随意被羥基，羧基，h-4烷 基胺基甲醯基或Cl-4烷氧基羰基胺磺醯氣基取 甲醯氣基；氡基；urn基；胺基；胺基甲醯硫 胺基甲醛氣基；胺基甲醯氧基，其中之胺基係 氨基保護基予以保護；苯基甘胺醯氣基；被匸! C2-4脂族醯基或芳族醛基取代之以上所述之親 物殘基；第四銨；或含有1至4個異原子之5-之硫基，其中，異原子係選自0、S和N,而N I 氧化物形式，且雜環上可具有1至2個選自下 取代基：Ci-3烷基、羥基、颈基、胺基、羧基 g基，二-Cl-3烷胺基- Ci-3烷基和羧甲基； 羥基，具2至4個磺原子之低级烯基、讁 R 5為氫原 脂族醯氣 醯基取代 氣基-羰 代；肢基 基；硫代 湔傳統之 L - 3院基， 核性化合 •或6 -員環 泉子可為 列組群之 、胺基甲 基或胺基 甲 4(210X297 公郏） 1 L Ο ό 3 U Η3 的R3俗羥基、C2-4烯基、頸基或胺基，可隨意被Ci-4烷 基、C7-9芳烷基、C6-10芳基或C2-8醯基取代，此等取 代基可隨意被羧基、磺基、或羥基取代，其中，被取代 之胺基可形成吡咯烷基，嗎啉基或硫代嗎咐基，1而以N

   ，硫原子或可随意被下列之基取代之亞胺基：Cl-3烷基 ;被羥基、锍基、胺基、嗎啉基、羧基、磺基、胺基甲 醯基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基胺基甲醯基、Ci-4烷氣 基、Cl-4院硫基、Cl-4院礎醒基、C2-4M氣基或嗎咐欺 基等取代之C】-4烷基；C6-10芳基；C7-1〇芳烷基；或 Cl-5醯基；和Z為氫原子、羥基、胺基、魏基、h-3烷 基、C7-10芳烷基或C6-10芳基，其可被Cl-3烷基、Cl-5 醯基、〇7-1〇芳烷基或（：6-10芳基取代，此等取代基可隨 意被羧基、磺基或羥基取代，其中，被取代之胺基可形 成吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，而以氮原子連結在 一起； R4代表氫原子或在溫和酸鹼下可被轉換成氫之酯殘 基，或可藉氣化或還原反應而將其去除之酯殘基。 此方法之待戲為：在4-(第三胺基）吡啶之存在下， 於0〜100¾將第三丁醇和雙烯酮反應而得3 -氣基丁酸第 三丁酯，i將3 -氧基第三丁酯和亞硝化劑（nitrosating agent)反應而得2 -羥亞胺基-3-氧基丁酸第三丁酯或其 塩類，將2-羥亞胺基-3-氣基丁酸第三丁酯或其塩類進 甲 4(210X 297 公韙） 行烷基化作用而得2 -烷氣亞胺基-3 -氣基丁酸第三丁酯， 將2 -烷氣亞胺基-3-氣基丁酸第三丁酯進行去酯化作用 而得2 -烷氣亞胺基-3-氣基丁酸，將2 -烷氣亞胺基-3-氣 基丁酸進行齒化作用而得4 -鹵代-2-烷氣亞胺基-3 -氣基 丁酸，將如是製得之4 -鹵代-2-烷氣亞胺基-3-氣基丁酸 或其塩類或其反應性衍生物和下式所代表之7 -胺基頭穿 胞酸化合物或其塩類作用，

   式中，R3和R4之意義如同上述； 而得下式所代表之化合物或其塩類： R2CH2C|_

   COOP-4 orl 式中，R2代表鹵素原子，和Ri, R3及R4之意義如同 前述； 然後再將此化合物和硫脲作用。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R3係®二唑基硫 甲基者。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，製造産物係7召--[2-(2-胺基I*唑-4-基）-(Z)-2 -甲氣亞胺基乙醛胺基卜 3-(1,2,3-β二唑-5-基）硫代甲基-3-哂吩-4-羧酸者。 肀4m〇X297公寿） 3