JPH0276865A - チアジアゾリル酢酸化合物の製造法 - Google Patents

チアジアゾリル酢酸化合物の製造法

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JPH0276865A
JPH0276865A JP1219382A JP21938289A JPH0276865A JP H0276865 A JPH0276865 A JP H0276865A JP 1219382 A JP1219382 A JP 1219382A JP 21938289 A JP21938289 A JP 21938289A JP H0276865 A JPH0276865 A JP H0276865A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、抗菌剤とじ−Ｃ有用なセファロスポリン化合
物の重要な中間体であるチアジアゾリル酢酸化合物の新
規な製造法に関するものであり、医薬の分野において有
用である。
「発明の構成」 本発明のチアンアゾリル酢酸化合物の新規製造法は、以
下の反応式によって示すことができる。
チアジアゾリル酢酸ヒ合　（Ｉ）の　造法−Ｒ （Ｉ） またはその塩類 （Ｉ） またはその塩類 ［式中、Ｒ２は適当な置換基で置換されていてもよい低
級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキル基または
シクロ（低級）アルケニル基、Ｙはハロゲンをそれぞれ
意味する。］ この製造法において使用される原料化合物（Ｉ［）は、
以下に示される製造法により製造することができる。
原料化合　（Ｉ［）の　進法 （ＩＶ） またはその塩類 （ＩＩ［） またはその塩類 Ｈ２Ｎ−Ｃ″−５−Ｃ０ＯＨ −Ｒ （Ｉ［） またはその塩類 （式中、Ｒ２およびＹはそれぞれ前と同し意味であり、
２は保護されたカルボキシ基を意味する。）目的化合物
（Ｎならびに原料化合物（Ｉ［）、（ＩＩＩ）および（
ＩＶ）については、該目的化合物および原料化合物には
シン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含ま
れるものとする０例えば目的化合物（Ｉ）について説明
すれば、シン異性体は式：［式中、Ｒ２は前と同じ意味
コ で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し
、アンチ異性体は式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味］ で示される部分構造を有するもう一方の幾何異性体を意
味する。
化合物（Ｉ）以外の前記原料化合物についても、シン異
性体およびアンチ異性体は化合物（Ｉ）で説明した幾何
異性体と同様に説明することができる。
目的化合物（Ｉ）の好適な塩類は、慣用の無毒性塩であ
り、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ビ
フリン塩、ジシクロへキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩または例えばア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸
との塩等が挙げられる。
この明細書の以上の記載および以下の記載において、こ
の発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説
明とを以下詳細に説明する。
１低級」とは特に指示がなければ炭素原子１〜６個を有
する基を意味する。
好適な低級脂肪族炭化水素基としては低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル等が挙げられる。
好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を有するア
ルキルであり、その例としてはメチｊｕ。
エチノ呟プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチノ
呟第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル
等が挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有す
るアルキルである。
好適な「低級アルケニル」は炭素原子２〜６個を有する
ものであり、その例としてはビニｊ呟アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−プテニノ呟３−ペンテニ
ル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子２〜４個を有
するものである。
好適な１低級アルキニル」は炭素原子２〜６個を有する
ものであり、その例としてはエチニル、２−プロピニル
、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等が
挙げられるが、好ましくは炭素原子２〜４個を有するも
のである。
上述の低級脂肪族炭化水素基は、カルボキシ、後述の保
護されたカルボキシ等のような１〜３個の適当な基で置
換きれていてもよい。
好適な１シクロ（低級）アルキル」は、炭素原子３〜６
個を有するものであり、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、
好ましくは炭素原子５〜６個を有するものである。
好適な「シクロ（低級）アルケニル」は、炭素原子３〜
６個を有するものであり、シクロプロペニル、シクロブ
テニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げ
られるが、好ましくは炭素原子５〜６個を有するもので
ある。
好適なｒハロゲン」としては塩素、臭素、フッ素または
ヨウ素が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ」としてはエステル化さ
れたカルボキシが挙げられ、そのエステルの例としては
、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘ
プチルエステル、オクチルエステル、ノニルエステル、
デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステ
ル、ヘキサデシルエステル等のアルキルエステル；例え
ばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル；例えば２−ヨードエチルエス
テル、２．２゜２−トリクロロエテルエステル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
；例えばアセトキシメチルエステル、プロとオニルオキ
シメチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−
アセトキシエテルエステル、２−プロピオニルオキシエ
チルエステル、１−インブチリルオキシエチルエステル
等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル
；例えばメシルメチルエステル、２−メシルエテルエス
テル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル；例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル
、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当
な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）アル
キルニスエルがその例として挙げられるアル（低級）ア
ルキルエステル；例えばメトキシカルボニルオキシメチ
ルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル
、エトキシカルボニルオキシエチルエステル等の、アジ
ドで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルオ
キシ（低級）アルキルエステル；複素環エステノ呟好ま
しくはオキソ基で置換されていてもよいベンゾテトラヒ
ドロフリルエステル、さらに好ましくはフタリジルエス
テル；例えばベンゾイルオキシメチルエステル、ベンゾ
イルオキシエチルエステル、トルオイルオキシエチルエ
ステル等のアロイルオキシ（低級）アルキルエステル；
例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールエステル等が挙げられる。
「保護きれたカルボキシ」の好ましい例としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルフキジカルボニル、または例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル、トリチルオキンカルボ、；ル、ジフェニルメトキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニルが挙
げられる。
以下に、チアジアゾリル酢酸化合物（Ｉ）の製造法を詳
述する。
チアジアゾリル酢　化合物（Ｉ）の製造法化合物（Ｉ＞
またはその塩類は、化合物くπ）またはその塩類にチオ
シアン酸（Ｈ５ＣＮ　）の塩を作用させることにより製
造することができる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の好適な塩類としては、化
合物＜１＞について例示したものと同じ塩類を使用する
ことができる。
チオシアン酸の好適な塩類としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等のような金属塩、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の有機第三級塩基との塩等が挙げられる。
この反応は通常−反応に悪影響を及ぼさない溶媒、その
例として、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル等のような親水性溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし常温の
範囲で行なわれる。
このようにして得られた化合物は、慣用の方法によって
塩類にすることができる。
以下に、原料化合物（Ｉ［）の製造法を詳述する。
原料化合物（ＩＦ）の製造法 工程１ 化合物（ｌＩ［）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩類をハロゲン化することによって製造するこ
とができる。
化合物（ＩＩ［）および化合物（ＩＶ）の好適な塩類と
しては、化合物［１］について例示した酸付加塩を挙げ
ることができる。
この反応は化合物（ＩＶ）またはその塩類をハロゲン化
剤と反応させることにより行なうことができる。
この反応に用いられる好適なハロゲン化剤としては、ハ
ロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、例
えばＮ−クロロサクンンイミド、Ｎ−プロモサクシンイ
ミド等のＮ−ハロゲン化すクノンイミド、例えば次亜塩
素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲン酸、例えば塩化イン
シアヌル酸、臭化インシアヌル酸等のハロゲン化イソシ
アヌル酸等がその例として挙げられる。
反応は通常エーテル、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、それらの混合物等のような反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から常温
までの範囲で反応が行なわれる。
工程２ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＩＩＩ）ま
たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。
この反応は加水分解または還元等の慣用の方法によって
行なうことができる。
保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
よって脱離することができる。加水分解は好ましくは塩
基または酸の存在下で行なわれる。好適な塩基としては
、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの
水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン
、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３゜０〕ノ
ン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２゜２．２］
オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４゜０］ウン
デセン−７等のような無機塩基および有機塩基が挙げら
れる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を使用する場合、反応は好ましくはア
ニソールの存在下に行なわれる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、それらの混合物中で行なわれるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも行なうことができる。
液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる
。又応ｆｆｉ度は特に限定きれないが、通常は冷却下な
いし加温下の範囲で反応が行なわれる。
還元は好ましくは４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２．２．２−トリクロロエチル等のような保護基の
脱離に適用きれる。脱離反応に適用できる還元法の例と
しては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もしくは
塩化第１クロム、酢酸第１クロム等のクロム化合物の塩
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または
無機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパラジ
ウム−炭素等の慣用の金属触媒下における常用の接触還
元が挙げられる。
「実施例。
以下、本発明を製造例並びに実施例により詳述する。
製造例１ （１〉 イソニトロソマロン酸ジメチルエステル（１２，２５ｇ
　）とジエチル硫酸（１４，３２ｇ　）とのＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２１１１１）中混合物に
、トリエチルアミン（９，３９ｇ）を３０〜４０℃で攪
拌しながら滴下し、さらに同じ温度で１．５時間攪拌を
統けた。混合物を塩化メチレン（４５ｍｊｌ　）および
水（３０１１１Ｑ　）で希釈して有機層を分離して取り
、炭酸カリウム５％水溶液および水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して油状残渣（１１，
５ｇ　）を得た。この残渣を減圧（５ａＨｇ）蒸留シて
エトキシイミノマロン酸ジメチルエステル（５，５ｇ）
を得た。沸点８５〜１０５℃（５ＩＨｇ）。
ＺＲ（フィルム）　　：　　３０００．　２９７０．　
１７５５．　１７３０゜１６１０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤ（１３，８＞　　’　　１．３０　　（３
Ｈ１ｔ、ＪニアＨｚ＞、　３．８３（６Ｈ，ｓ）、　４
．３２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞エトキシイミノマロ
ン酸ジメチルエステル（５７，４ｇ）と濃アンモニア水
（ｓｏｍｅ　）とメタノール（１ｓｏｍＱ）中混合物を
室温で２．５時間攪拌した。
混合物を冷却下に濃塩酸でｐＨ４にＲ１４整し、減圧濃
縮して７ＱｍＱとした。水溶液を冷蔵庫中に１時間放置
し、生成した沈殿を濾取して冷水で洗浄した後、乾燥し
て、２−カルバモイル−２−エトキシイミノ酢酸メチル
エステル（シン異性体）（３１ｇ）を得た。融点６８〜
７１℃。
ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３４５０．　３３００．
　３２００．　１７４０．　１６８０゜１６６０、１６
００　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　ｔ、　２８　（
３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８３（３Ｈ，ｓ）、　
４．２８　（２Ｈ，ｑ、に７Ｈｚ＞、　７．７０　（２
Ｈ。
ｉｏ−ド　Ｓン メーヤバイン試薬（トリエチルオキソニウム・テトラフ
ルオロボレート）［３フツ化ホウ素工−テル錯体（２，
８４ｇ）からオーガニック　シンセシス、第４６巻、第
１１３頁（１９６６年）の方法により調製コの塩化メチ
レン（３０ｍΩ）溶液に、２−カルバモイル−２−エト
キシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体、２．６ｇ
）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した０反応混合
物を水浴中で冷却し、これにトリエチルアミン（３ｇ）
を加えた後、水（２０ｍ１１　）を加えた。有機層を分
離して取り、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固
して、粗製３−イミノ−３−エトキシ−２−エトキシイ
ミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性体）　（５
，０ｇ）を油状物として得た。
上記で得られた粗製３−イミノ−３−エトキシ−２−エ
トキシイミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性体
）（５，０ｇ）と塩化アンモニウム（８０２ｍｇ）との
メタノール（２５１１１Ｑ　）溶液を室温で６時間攪拌
した後、蒸発乾固して得た残渣を酢酸エチル中で粉砕し
て、２−アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチルエス
テル塩酸塩（シン異性体）　（１，７５ｇ　）を得た。
動点１３８〜１４０（分解）°Ｃ０ＩＲ（スジタール）
　　：　　２６００．　２４９０．　１７４０．　１６
８０゜１５９５　ｃｍ”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８　）　’　１−３３　（３
）１−　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、　
４．４５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）２−アミジノ−２
−エトキシイミノ酢酸メチルエステル塩酸塩（シン異性
体）　（１２，６ｇ　）のメタノール（３００ｍｆｆ１
　）溶液に、次亜塩素酸のエーテル溶液（９００１Ｑ）
［次亜塩素酸ナトリウム１０％水溶液（１００ｍＱ　）
および３Ｎ塩酸（６０＋１１１　）からジエチルエーテ
ル（１００ｍ１１　）中で調整］を水浴中で０〜５°Ｃ
に冷却しながら攪拌下に滴下し、同じ温度できらに３０
分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１４ｇ
）を同じ温度で滴下した後、混合物を蒸発乾固した。残
渣を冷水（１５０ｍ１１）中で粉砕し、水浴中で３０分
間攪拌した。生成した沈殿を濾取し、冷水で洗浄した後
、乾燥して、２−（Ｎ２−クロロ）アミンノー２−エト
キシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体）（７，２
ｇ）を得た。融点３８〜４０℃。
ＩＲ（スジタール）　　：　　３４７０．　３３５０．
　１７５０．　１６３５．　１６００゜１５６０、１０
３０．８４０　ａｍ’ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｔ
、ＪニアＨｚ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ）、　４．２０
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）（６）２−（Ｎ２−クロロ
）アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル（
シン異性体）　（６，０ｇ）の水酸化ナトリウムＩＮ水
溶液（３０ｍＱ　）中懸瀾液を室温で１時間攪拌した。
この溶液を水浴中で冷却し、６Ｎ塩酸（ｓ、ｓｍｕ）で
酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＱ　）で２回抽出した。
抽出液を乾燥し、蒸発乾固して残渣をジイソプロピルエ
ーテルと石油エーテルとの混合溶媒中で粉砕して、２−
（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸（
シン異性体）（５，０ｇ）を得た。融点１２５〜１２６
℃（分解）。
ＩＲ（ス九−ル）　　：　　３４８０．　３３７０．　
２８００〜２２００．　１７４０゜１６２０、１６００
．１３８０．１０４０．９７０゜８２０　ａｍ’ ＮＭＲ＜ＣＤ３０Ｄ、δ）　’　１．３０　（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７）１ｚ）、　４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
） Ｘ基ヱユ チ才・ンアン酸カリウム（９７０ｍｇ　）とトリエチル
アミン（１，２ｇ）とのメタノール（４０ｍ１ｌ　）溶
液に２−（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミ
ノ酸＃（シン異硅体）（２，１３ｇ）を、氷−塩浴中で
一５〜０℃に冷却しながら攪拌下に加えた。
混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、−夜冷蔵庫中に放
置した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水（１０ｍＱ　）
に溶解して３Ｎ塩酸でｐＨ１，５に１１１し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固した後、ジイソプロピルエーテル中で粉砕して、
２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
デアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）　（１
，６７ｇ　）を得た。融点１６４〜１６５℃（分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は適当な置換基で置換されていてもよい
    低級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキル基また
    はシクロ（低級）アルケニル基、Ｙはハロゲンをそれぞ
    れ意味する］ で示される化合物またはその塩類にＨＳＣＮの塩を作用
    させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
    るチアジアゾリル酢酸化合物の製造法。
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