JPH0570424A - アミジン化合物 - Google Patents
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- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式：
［式中、Ｒ２は適当な置換基で置換されていてもよい低
級脂肪族炭化水素基等、Ｙはハロゲン、およびＺ１はカ
ルボキシ基等を意味する。］で示されるアミジン化合物
またはその塩類。 【効果】 これらの化合物は抗菌剤として有用なセファ
ロスポリン化合物の重要な中間体として医薬の分野にお
いて有用である。
級脂肪族炭化水素基等、Ｙはハロゲン、およびＺ１はカ
ルボキシ基等を意味する。］で示されるアミジン化合物
またはその塩類。 【効果】 これらの化合物は抗菌剤として有用なセファ
ロスポリン化合物の重要な中間体として医薬の分野にお
いて有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として有用なセ
ファロスポリン化合物の重要な中間体であるチアジアゾ
リル酢酸化合物の新規な製造法に関するものであり、医
薬の分野において有用である。
ファロスポリン化合物の重要な中間体であるチアジアゾ
リル酢酸化合物の新規な製造法に関するものであり、医
薬の分野において有用である。
【０００２】
【発明の構成】本発明のチアジアゾリル酢酸化合物の新
規製造法は、以下の反応式によって示すことができる。
規製造法は、以下の反応式によって示すことができる。
【０００３】チアジアゾリル酢酸化合物（Ｉ）の製造法 ［式中、Ｒ２は適当な置換基で置換されていてもよい低
級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキル基または
シクロ（低級）アルケニル基、Ｙはハロゲンをそれぞれ
意味する。］
級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキル基または
シクロ（低級）アルケニル基、Ｙはハロゲンをそれぞれ
意味する。］
【０００４】この製造法において使用される原料化合物
（ＩＩ）は、以下に示される製造法により製造すること
ができる。
（ＩＩ）は、以下に示される製造法により製造すること
ができる。
【０００５】原料化合物（ＩＩ）の製造法 （式中、Ｒ２およびＹはそれぞれ前と同じ意味であり、
Ｚは保護されたカルボキシ基を意味する。）
Ｚは保護されたカルボキシ基を意味する。）
【０００６】目的化合物（Ｉ）ならびに原料化合物（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）については、該目的化
合物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異性体お
よびそれらの混合物が含まれるものとする。例えば目的
化合物（Ｉ）について説明すれば、シン異性体は式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味］で示される部分構造を有
する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体は式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味］で示される部分構造を有
するもう一方の幾何異性体を意味する。化合物（Ｉ）以
外の前記原料化合物についても、シン異性体およびアン
チ異性体は化合物（Ｉ）で説明した幾何異性体と同様に
説明することができる。
Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）については、該目的化
合物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異性体お
よびそれらの混合物が含まれるものとする。例えば目的
化合物（Ｉ）について説明すれば、シン異性体は式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味］で示される部分構造を有
する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体は式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味］で示される部分構造を有
するもう一方の幾何異性体を意味する。化合物（Ｉ）以
外の前記原料化合物についても、シン異性体およびアン
チ異性体は化合物（Ｉ）で説明した幾何異性体と同様に
説明することができる。
【０００７】目的化合物（Ｉ）の好適な塩類は、慣用の
無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、べンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩ま
たは例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、べンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩ま
たは例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
【０００８】この明細書の以上の記載および以下の記載
において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適切な例と説明とを以下詳細に説明する。「低級」とは
特に指示がなければ炭素原子１〜６個を有する基を意味
する。
において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適切な例と説明とを以下詳細に説明する。「低級」とは
特に指示がなければ炭素原子１〜６個を有する基を意味
する。
【０００９】好適な低級脂肪族炭化水素基としては低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げら
れる。
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げら
れる。
【００１０】好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６
個を有するアルキルであり、その例としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等
が挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有する
アルキルである。
個を有するアルキルであり、その例としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等
が挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有する
アルキルである。
【００１１】好適な「低級アルケニル」は炭素原子２〜
６個を有するものであり、その例としてはビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、
３−ペンテニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子
２〜４個を有するものである。
６個を有するものであり、その例としてはビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、
３−ペンテニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子
２〜４個を有するものである。
【００１２】好適な「低級アルキニル」は炭素原子２〜
６個を有するものであり、その例としてはエチニル、２
−プロピニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−へ
キシニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子２〜４
個を有するものである。
６個を有するものであり、その例としてはエチニル、２
−プロピニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−へ
キシニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子２〜４
個を有するものである。
【００１３】上述の低級脂肪族炭化水素基は、カルボキ
シ、後述の保護されたカルボキシ等のような１〜３個の
適当な基で置換されていてもよい。
シ、後述の保護されたカルボキシ等のような１〜３個の
適当な基で置換されていてもよい。
【００１４】好適な「シクロ（低級）アルキル」は、炭
素原子３〜６個を有するものであり、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙
げられるが、好ましくは炭素原子５〜６個を有するもの
である。
素原子３〜６個を有するものであり、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙
げられるが、好ましくは炭素原子５〜６個を有するもの
である。
【００１５】好適な「シクロ（低級）アルケニル」は、
炭素原子３〜６個を有するものであり、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子５〜６個を
有するものである。
炭素原子３〜６個を有するものであり、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子５〜６個を
有するものである。
【００１６】好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、
フッ素またはヨウ素が挙げられる。
フッ素またはヨウ素が挙げられる。
【００１７】好適な「保護されたカルボキシ」としては
エステル化されたカルボキシが挙げられ、そのエステル
の例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、
ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエステ
ル、ドデシルエステル、へキサデシルエステル等のアル
キルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロ
ピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例えば２
−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、１−イソブチリル
オキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル；例えばメシルメチルエステル、
２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル；例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジフ
エニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステ
ル等の１個以上の適当な置換基で置換されていてもよい
フエニル（低級）アルキルエスエルがその例として挙げ
られる。アル（低級）アルキルエステル；例えばメトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル等の、アジドで置換されていてもよい低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル；複素環エステル、好ましくはオキソ基で置換されて
いてもよいベンゾテトラヒドロフリルエステル、さらに
好ましくはフタリジルエステル；例えばベンゾイルオキ
シメチルエステル、ベンソイルオキシエチルエステル、
トルオイルオキシエチルエステル等のアロイルオキシ
（低級）アルキルエステル；例えばフエニルエステル、
トリルエステル、第三級ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル等が挙げられる。
エステル化されたカルボキシが挙げられ、そのエステル
の例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、
ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエステ
ル、ドデシルエステル、へキサデシルエステル等のアル
キルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロ
ピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例えば２
−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、１−イソブチリル
オキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル；例えばメシルメチルエステル、
２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル；例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジフ
エニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステ
ル等の１個以上の適当な置換基で置換されていてもよい
フエニル（低級）アルキルエスエルがその例として挙げ
られる。アル（低級）アルキルエステル；例えばメトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル等の、アジドで置換されていてもよい低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル；複素環エステル、好ましくはオキソ基で置換されて
いてもよいベンゾテトラヒドロフリルエステル、さらに
好ましくはフタリジルエステル；例えばベンゾイルオキ
シメチルエステル、ベンソイルオキシエチルエステル、
トルオイルオキシエチルエステル等のアロイルオキシ
（低級）アルキルエステル；例えばフエニルエステル、
トリルエステル、第三級ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル等が挙げられる。
【００１８】「保護されたカルボキシ」の好ましい例と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル、
または例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ジフエニ
ルメトキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカル
ボニルが挙げられる。
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル、
または例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ジフエニ
ルメトキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカル
ボニルが挙げられる。
【００１９】以下に、チアジアゾリル酢酸化合物（Ｉ）
の製造法を詳述する。
の製造法を詳述する。
【００２０】チアジアゾリル酢酸化合物（Ｉ）の製造法 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）または
その塩類にチオシアン酸（ＨＳＣＮ）の塩を作用させる
ことにより製造することができる。化合物（Ｉ）および
（ＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）について
例示したものと同じ塩類を使用することができる。チオ
シアン酸の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩等のような金属塩、例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リン等の有機第三級塩基との塩等が挙げられる。この反
応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、その例とし
て、例えばメタノール、エタノール等のアルコール等の
ような親水性溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下ないし常温の範囲で行なわれる。
このようにして得られた化合物は、慣用の方法によって
塩類にすることができる。
その塩類にチオシアン酸（ＨＳＣＮ）の塩を作用させる
ことにより製造することができる。化合物（Ｉ）および
（ＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）について
例示したものと同じ塩類を使用することができる。チオ
シアン酸の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩等のような金属塩、例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リン等の有機第三級塩基との塩等が挙げられる。この反
応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、その例とし
て、例えばメタノール、エタノール等のアルコール等の
ような親水性溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下ないし常温の範囲で行なわれる。
このようにして得られた化合物は、慣用の方法によって
塩類にすることができる。
【００２１】以下に、原料化合物（ＩＩ）の製造法を詳
述する。
述する。
【００２２】原料化合物（ＩＩ）の製造法
【００２３】工程１ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩類をハロゲン化することによって製造するこ
とができる。化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の
好適な塩類としては、化合物［Ｉ］について例示した酸
付加塩を挙げることができる。この反応は化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩類をハロゲン化剤と反応させることに
より行なうことができる。
たはその塩類をハロゲン化することによって製造するこ
とができる。化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の
好適な塩類としては、化合物［Ｉ］について例示した酸
付加塩を挙げることができる。この反応は化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩類をハロゲン化剤と反応させることに
より行なうことができる。
【００２４】この反応に用いられる好適なハロゲン化剤
としては、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素または
ヨウ素）、例えばＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロ
モサクシンイミド等のＮ−ハロゲン化サクシンイミド、
例えば次亜塩素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲン酸、例
えば塩化イソシアヌル酸、臭化イソシアヌル酸等のハロ
ゲン化イソシアヌル酸等がその例として挙げられる。反
応は通常エーテル、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、それらの混合物等のような反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は冷却下から常温までの範囲で反応が行
なわれる。
としては、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素または
ヨウ素）、例えばＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロ
モサクシンイミド等のＮ−ハロゲン化サクシンイミド、
例えば次亜塩素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲン酸、例
えば塩化イソシアヌル酸、臭化イソシアヌル酸等のハロ
ゲン化イソシアヌル酸等がその例として挙げられる。反
応は通常エーテル、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、それらの混合物等のような反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は冷却下から常温までの範囲で反応が行
なわれる。
【００２５】工程２ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＩＩＩ）ま
たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。この反応は加水分解また
は還元等の慣用の方法によって行なうことができる。
たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。この反応は加水分解また
は還元等の慣用の方法によって行なうことができる。
【００２６】保護基がエステルである場合には、保護基
は加水分解によって脱離することができる。加水分解は
好ましくは塩基または酸の存在下で行なわれる。好適な
塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金
属、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７等のような無機塩基およ
び有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸
および塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ
る。
は加水分解によって脱離することができる。加水分解は
好ましくは塩基または酸の存在下で行なわれる。好適な
塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金
属、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７等のような無機塩基およ
び有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸
および塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ
る。
【００２７】トリフルオロ酢酸を使用する場合、反応は
好ましくはアニソールの存在下に行なわれる。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、それらの混合物中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも行
なうことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使
用することができる。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下の範囲で反応が行なわれる。
還元は好ましくは４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保護基の
脱離に適用される。脱離反応に適用できる還元法の例と
しては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もしくは
塩化第１クロム、酢酸第１クロム等のクロム化合物の塩
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または
無機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパラジ
ウム−炭素等の慣用の金属触媒下における常用の接触還
元が挙げられる。
好ましくはアニソールの存在下に行なわれる。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、それらの混合物中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも行
なうことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使
用することができる。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下の範囲で反応が行なわれる。
還元は好ましくは４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保護基の
脱離に適用される。脱離反応に適用できる還元法の例と
しては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もしくは
塩化第１クロム、酢酸第１クロム等のクロム化合物の塩
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または
無機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパラジ
ウム−炭素等の慣用の金属触媒下における常用の接触還
元が挙げられる。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を製造例並びに実施例により詳
述する。
述する。
【００２９】製造例１ イソニトロソマロン酸ジメチルエステル（１２．２５
ｇ）とジエチル硫酸（１４．３２ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１２ｍｌ）中混合物に、トリエチル
アミン（９．３９ｇ）を３０〜４０℃で攪拌しながら滴
下し、さらに同じ温度で１．５時間攪拌を続けた。混合
物を塩化メチレン（４５ｍｌ）および水（３０ｍ１）で
希釈して有機層を分離して取り、炭酸カリウム５％水溶
液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
蒸発乾固して油状残渣（１１．５ｇ）を得た。この残渣
を減圧（５ｍｍＨｇ）蒸留してエトキシイミノマロン酸
ジメチルエステル（５．５ｇ）を得た。沸点８５〜１０
５℃（５ｍｍＨｇ）。 ＩＲ（フィルム）：３０００，２９７０，１７５５，１
７３０，１６１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ｇ）とジエチル硫酸（１４．３２ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１２ｍｌ）中混合物に、トリエチル
アミン（９．３９ｇ）を３０〜４０℃で攪拌しながら滴
下し、さらに同じ温度で１．５時間攪拌を続けた。混合
物を塩化メチレン（４５ｍｌ）および水（３０ｍ１）で
希釈して有機層を分離して取り、炭酸カリウム５％水溶
液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
蒸発乾固して油状残渣（１１．５ｇ）を得た。この残渣
を減圧（５ｍｍＨｇ）蒸留してエトキシイミノマロン酸
ジメチルエステル（５．５ｇ）を得た。沸点８５〜１０
５℃（５ｍｍＨｇ）。 ＩＲ（フィルム）：３０００，２９７０，１７５５，１
７３０，１６１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００３０】 エトキシイミノマロン酸ジメチルエステル（５７．４
ｇ）と濃アンモニア水（５０ｍｌ）とメタノール（１５
０ｍｌ）中混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物
を冷却下に濃塩酸でｐＨ４に調整し、減圧濃縮して７０
ｍｌとした。水溶液を冷蔵庫中に１時間放置し、生成し
た沈殿を濾取して冷水で洗浄した後、乾燥して、２−カ
ルバモイルー２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
（シン異性体）（３１ｇ）を得た。融点６８〜７１℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３３００，３２００，
１７４０，１６８０，１６６０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）；１．２８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ブロード
ｓ）
ｇ）と濃アンモニア水（５０ｍｌ）とメタノール（１５
０ｍｌ）中混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物
を冷却下に濃塩酸でｐＨ４に調整し、減圧濃縮して７０
ｍｌとした。水溶液を冷蔵庫中に１時間放置し、生成し
た沈殿を濾取して冷水で洗浄した後、乾燥して、２−カ
ルバモイルー２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
（シン異性体）（３１ｇ）を得た。融点６８〜７１℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３３００，３２００，
１７４０，１６８０，１６６０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）；１．２８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ブロード
ｓ）
【００３１】 メーヤバイン試薬（トリエチルオキソニウム・テトラフ
ルオロボレート）［３フッ化ホウ素エーテル錯体（２．
８４ｇ）からオーガニック シンセシス、第４６巻、第
１１３頁（１９６６年）の方法により調製］の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液に、２−カルバモイル−２−エト
キシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体、２．６
ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混
合物を氷浴中で冷却し、これにトリエチルアミン（３
ｇ）を加えた後、水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分
離して取り、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固
して、粗製３−イミノ−３−エトキシ−２−エトキシイ
ミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性体）（５．
０ｇ）を油状物として得た。
ルオロボレート）［３フッ化ホウ素エーテル錯体（２．
８４ｇ）からオーガニック シンセシス、第４６巻、第
１１３頁（１９６６年）の方法により調製］の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液に、２−カルバモイル−２−エト
キシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体、２．６
ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混
合物を氷浴中で冷却し、これにトリエチルアミン（３
ｇ）を加えた後、水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分
離して取り、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固
して、粗製３−イミノ−３−エトキシ−２−エトキシイ
ミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性体）（５．
０ｇ）を油状物として得た。
【００３２】 上記で得られた粗製３−イミノ−３−エトキシ−２−エ
トキシイミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性
体）（５．０ｇ）と塩化アンモニウム（８０２ｍｇ）と
のメタノール（２５ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌した
後、蒸発乾固して得た残渣を酢酸エチル中で粉砕して、
２−アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
塩酸塩（シン異性体）（１．７５ｇ）を得た。融点１３
８〜１４０（分解）℃。 ＩＲ（ヌジョール）：２６００，２４９０，１７４０，
１６８０，１５９５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４５
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
トキシイミノプロピオン酸メチルエステル（シン異性
体）（５．０ｇ）と塩化アンモニウム（８０２ｍｇ）と
のメタノール（２５ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌した
後、蒸発乾固して得た残渣を酢酸エチル中で粉砕して、
２−アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
塩酸塩（シン異性体）（１．７５ｇ）を得た。融点１３
８〜１４０（分解）℃。 ＩＲ（ヌジョール）：２６００，２４９０，１７４０，
１６８０，１５９５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４５
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００３３】 ２−アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
塩酸塩（シン異性体）（１２．６ｇ）のメタノール（３
００ｍｌ）溶液に、次亜塩素酸のエーテル溶液（９０ｍ
ｌ）［次亜塩素酸ナトリウム１０％水溶液（１００ｍ
ｌ）および３Ｎ塩酸（６０ｍｌ）からジエチルエーテル
（１００ｍｌ）中で調整］を氷浴中で０〜５℃に冷却し
ながら攪拌下に滴下し、同じ温度でさらに３０分間攪拌
した。反応混合物にトリエチルアミン（１４ｇ）を同じ
温度で滴下した後、混合物を蒸発乾固した。残渣を冷水
（１５０ｍｌ）中で粉砕し、氷浴中で３０分間攪拌し
た。生成した沈殿を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥し
て、２−（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミ
ノ酢酸メチルエステル（シン異性体）（７．２ｇ）を得
た。融点３８〜４０℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４７０，３３５０，１７５０，
１６３５，１６００，１５６０，１０３０，８４０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
塩酸塩（シン異性体）（１２．６ｇ）のメタノール（３
００ｍｌ）溶液に、次亜塩素酸のエーテル溶液（９０ｍ
ｌ）［次亜塩素酸ナトリウム１０％水溶液（１００ｍ
ｌ）および３Ｎ塩酸（６０ｍｌ）からジエチルエーテル
（１００ｍｌ）中で調整］を氷浴中で０〜５℃に冷却し
ながら攪拌下に滴下し、同じ温度でさらに３０分間攪拌
した。反応混合物にトリエチルアミン（１４ｇ）を同じ
温度で滴下した後、混合物を蒸発乾固した。残渣を冷水
（１５０ｍｌ）中で粉砕し、氷浴中で３０分間攪拌し
た。生成した沈殿を濾取し、冷水で洗浄した後、乾燥し
て、２−（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミ
ノ酢酸メチルエステル（シン異性体）（７．２ｇ）を得
た。融点３８〜４０℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４７０，３３５０，１７５０，
１６３５，１６００，１５６０，１０３０，８４０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００３４】（６）２−（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２
−エトキシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体）
（６．０ｇ）の水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液（３０ｍ
ｌ）中懸濁液を室温で１時間攪拌した。この溶液を氷浴
中で冷却し、６Ｎ塩酸（５．５ｍｌ）で酸性にし、酢酸
エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を乾燥し、
蒸発固して残渣をジイソプロピルエーテルと石油エーテ
ルとの混合溶媒中で粉砕して、２−（Ｎ２−クロロ）ア
ミジノ−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）（５．
０ｇ）を得た。融点１２５〜１２６℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）：３４８０，３３７０，２８００〜
２２００，１７４０，１６２０，１６００，１３８０，
１０４０，１０４０，９７０，８２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
−エトキシイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体）
（６．０ｇ）の水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液（３０ｍ
ｌ）中懸濁液を室温で１時間攪拌した。この溶液を氷浴
中で冷却し、６Ｎ塩酸（５．５ｍｌ）で酸性にし、酢酸
エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を乾燥し、
蒸発固して残渣をジイソプロピルエーテルと石油エーテ
ルとの混合溶媒中で粉砕して、２−（Ｎ２−クロロ）ア
ミジノ−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）（５．
０ｇ）を得た。融点１２５〜１２６℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）：３４８０，３３７０，２８００〜
２２００，１７４０，１６２０，１６００，１３８０，
１０４０，１０４０，９７０，８２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００３５】実施例１ チオシアン酸カリウム（９７０ｍｌ）とトリエチルアミ
ン（１．２ｇ）とのメタノール（４０ｍｌ）溶液に２−
（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（２．１３ｇ）を、氷−塩浴中で−５〜
０℃に冷却しながら攪拌下に加えた。混合物を同じ温度
で３０分間攪拌し、一夜冷蔵庫中に放置した。混合物を
蒸発乾固し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解して３Ｎ塩酸
でｐＨ１．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した後、ジイソ
プロピルエーテル中で粉砕して、２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸（シン異性体）（１．６７ｇ）を得た。融点
１６４〜１６５℃（分解）。
ン（１．２ｇ）とのメタノール（４０ｍｌ）溶液に２−
（Ｎ２−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（２．１３ｇ）を、氷−塩浴中で−５〜
０℃に冷却しながら攪拌下に加えた。混合物を同じ温度
で３０分間攪拌し、一夜冷蔵庫中に放置した。混合物を
蒸発乾固し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解して３Ｎ塩酸
でｐＨ１．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した後、ジイソ
プロピルエーテル中で粉砕して、２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸（シン異性体）（１．６７ｇ）を得た。融点
１６４〜１６５℃（分解）。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式： ［式中、Ｒ２は適当な置換基で置換されていてもよい低
級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキル基または
シクロ（低級）アルケニル基、Ｙはハロゲン、およびＺ
１はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味
する。］で示されるアミジン化合物またはその塩類。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8127663 | 1981-09-14 | ||
| GB8127663 | 1981-09-14 | ||
| GB8137680 | 1981-12-14 | ||
| GB8137680 | 1981-12-14 | ||
| GB8218982 | 1982-07-01 | ||
| GB8218982 | 1982-07-01 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1219382A Division JPH0276865A (ja) | 1981-09-14 | 1989-08-25 | チアジアゾリル酢酸化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570424A true JPH0570424A (ja) | 1993-03-23 |
| JPH07121900B2 JPH07121900B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=27261303
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1219382A Granted JPH0276865A (ja) | 1981-09-14 | 1989-08-25 | チアジアゾリル酢酸化合物の製造法 |
| JP3351126A Expired - Lifetime JPH07121900B2 (ja) | 1981-09-14 | 1991-11-07 | アミジン化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1219382A Granted JPH0276865A (ja) | 1981-09-14 | 1989-08-25 | チアジアゾリル酢酸化合物の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521413A (ja) |
| EP (2) | EP0074653B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0276865A (ja) |
| DE (1) | DE3279649D1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| EP0160546A3 (en) * | 1984-04-26 | 1986-12-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them |
| WO1985005106A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
| US4833134A (en) * | 1986-08-19 | 1989-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
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