JPS6041669B2 - オキサセフアロスポリン合成用中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は１−オキサデ゛チアセフアロスポリン合成用
中間体として有用な下式（１）で表わされる化合物、そ
の合成法および利用法に関する。

〔式中Ａはアミノ、フタルイミド、ベンゾイルアミノ、
フェニルアセチルアミノまたはベンジルオキシカルボニ
ルアミノ；ＣＯＢはカルボキシまたはアラルコキシカル
ボニノレ ；Ｘは０Ｒ基 ただ七Ｒは下式で表わされる基である： ーしＨ２しＨしＨ２ＮＵ一 ±，， ，または （ここにＮｕはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルカノイルオキシまたは低級アノルキル、カル
ボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル、アラルコキシカルボニル低級アルキルないしア
リールで置換されていてもよいテトラゾリルチオまたは
チアジアゾリルチオを示す）Ｒ１は次式で表わされる基
： ニＣ（ＣＨ３）２，＝０，く品，〈言，１ または＝
（式中Ｈａｌはハロゲンまたは低級アルキル スルホ
ニルオキシニ Ｒ２は置換基を有し得る低級アルキ
ル またはアリールニをそれぞれ示す）Ｙは水素
またはメトキシ；をそれぞれ示すただし、 Ｒがプロパルギルまたは２−オキソプロピルのときには
Ａは３α位でＹが３β一水素であるか、Ａが３β位でＹ
が３α−メトキシである〕ＣＯＢはペニシリン、セフア
ロスポリンの化学で常用されるカルボキシまたは保護カ
ルボキシである。

代表的なものはカルボキシ基またはそのエステル、塩、
アミド、ヒドラジド、チオエーテルなどであつて、通常
、脱保護し易いものが好ましい。これらの基は各種文献
に広く記載されており、反応に不都合でない限り、種々
の変化が可能である。Ｈａｌで表わされるハロゲン中、
塩素、臭素が好適である。

メシルオキシなども均等に用い得る。Ｒ２て表わされる
置換基を有し得るアルキルまたはアリール基は、最終目
的化合物に至る前に除去されるので、反応に参与し得る
限り、広範な変化が可能てある。Ｎｕて表わされる求核
基は主としてセフアロスポリンの３位置換基として導入
されたことのある基であつて、代表的なものはヒドロキ
シ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メル
カプト、アシルチオ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ミノ、アジド、ヒドラゾ、アシルアミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ハロゲン、などである。

Ａ，ＣＯＢ，Ｒ２，Ｎｕに活性な基があつて、反応ネ８
中に好ましくない変化をする場合には、この分野の常用
技術によつて保護できる。

この説明中、アリールには異項環基も含むものとする。

したがつて、例えばアラルキルには異項環アルキルも含
むものとする。式１の化合物は例えば次に示すような一
連の化学操作によつて合成することができる。

（式中Ａ，ＣＯＢ，Ｉ上１１１，Ｎｕ，Ｒ，Ｒ″，Ｒ２
，Ｙはそれぞれ前記と同意義を示す）各単位操作は以下
のＡ−Ｒ（Ｏを除く）項に説明、代表例、反応条件の表
示をもつて詳説し、別表に各化合物の物理定数も示した
。

他の操作の組合わせも可能である。その場合、条件、保
護基などは適当に変更して収率の向上を図ることもでき
る。Ａペナム環開裂 ペニシリンはハロゲンの作用でα−（４−ハロー３−ア
シルアミノー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−
イソプロピリデン酢酸類を与える。

この方法はペニシリンまたはそのエステルを不活性溶媒
（クロロホルム、四塩化炭素など）中でハロゲン（塩素
など）と混合し、−３０℃ないし０℃で２紛ないし３時
間かきまぜて実施する。例Ａ２．２−ジメチルー６α−
フエニルアセトアミドペナムー３α一カルボン酸ジフェ
ニルメチル２．１８ｖをクロロホルム２０ｍ１に懸濁し
、１７．５ミリモルの塩素を含む四塩化炭素９．５ｍ１
を加えて−２０℃ないし−３０′Ｃで３紛間かきまぜる
。

黄色溶液を重曹水と食塩水で氷冷下に洗い、芒硝乾燥後
、濃縮すればα−（４β−クロロー３α−フェニルアセ
トアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）一αーイ
ソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル２．４Ｖを得る。
黄色泡状物。ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３ｌ．９７Ｓ３ｌ（，
２．２５Ｓ３Ｈ，３．４７Ｓ２Ｈ，４．８９ｄｄ（１；
７Ｈｚ）１Ｈ，５．７８ｄ（１Ｈｚ）１Ｈ，６．５５ｂ
ｒｄ（７Ｈｚ）１Ｈ，６．８（１Ｈ，７．２ｒＴ１１５
１１０同様にして６α−フタルイミドペニシラン酸ベン
ジル１８２ｍｇを塩素１．６８ミリモルの四塩化炭素溶
液と室温で４紛間処理すればα−（４β−クロロー３α
−フタルイミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）一
α−イソプロピリデン酢酸ベンジルを得る。

ＮＭＲ： δＣＤＣｌ３２．２Ｏｓ３Ｈ，２．４７Ｓ３
Ｈ，５．４（ト）沙Ｈ５．６３ｄ（２Ｈｚ）１Ｈ，６．
３０１１（２Ｈｚ）１Ｈ，７．３６Ｓ１Ｈ，７．４６ｓ
５Ｈ，７．７４−８．１５ｍ４Ｈ０Ｂエーテル化４−ハ
ロー３−アシルアミノー２−オキソアゼチジンー１一酢
酸類をプロパルギルアルコールまたは末端炭素のハロゲ
ン化されたプロパルギルアルコールをハロゲン化水素受
容体（塩素酸銀、四ふつ化ほう素酸銀、など）の存在下
に溶媒の存在または不在下に−３０゜Ｃないし３０℃で
０．５ないし５時間反応させればα−（４−プロパルギ
ルオキシまたはハロプロパルギルオキシー３−アシルア
ミノー２−オキソアゼチジンー１−イル）酢酸類を与え
る。

例Ｂ α−（４β−クロロー３α−フェニルアセトアミドー２
−オキソアゼチジンー１−イル）一αーィソプロピリデ
ン酢酸ジフェニルメチル５３７ｍ９をプロパルギルアル
コール３ｍ１にとかし、これに四ふつ化ほう素酸銀５０
０ｍ１を加えて−２３れＣで１時間かきまぜる。

反応液にベンゼンと重曹水を加えてかきまぜたのち、■
過する。ベンゼン層を常法通り処理すればα−（４β−
プロパルギルオキシー３α−フェニルアセトアミドー２
−オキソアゼチジンー１−イル）−α−イソプロピリデ
ン酢酸ジフェニルメチルを得る。同様にしてα一（４β
−クロロー３α−フタルイミドー２−オキソアゼチジン
ー１−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ベンジル３５
ｍ９、塩化亜鉛６０ｍ９、プロパルギルコール０．２ｍ
１およびＮ−メチルモルホリン１６ｐ′を室温で２時間
反応させてα一（４β−プロパルギルオキシー３α−フ
タルイミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−
Ｊイソプロピリデン酢酸ベンジル２５ｍ９を得る。

ＮＭＲ：δＣＤＯｌ３５．３８ｃｉ（４Ｈｚ）１Ｈ，５
．５６ｄ（４Ｈｚ）１Ｈ０同様にして対応する４β−ク
ロロ化合物、塩化亜鉛、プロパルギルアルコール、およ
びＮ−メチルモルホリンよりα−（４β−プロパルギル
オキシー３β−フェニルアセトアミドー３α−メトキシ
ー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−イソプロピ
リデン酢酸ジフェニルメチルを得る。

ＮＭＲ：δＣＯＣｌ３ｌ．９８Ｓ３ｌ（，２．１６Ｓ３
Ｈ，３．４４Ｓ２Ｈ，”３．６３ｂｒｓ３１１，４．０
１ｄ（２Ｈｚ）２Ｈ，５，３３ｓ１Ｈ，６．８３１１）
ＲｓｌＨ，６．９８ｓｌＨ，７．３２ｌＴｌｌ５ｌｌＯ
Ｃリンドラー水素化この方法は三重結合を二重結合にす
るための常法である。

例えば、この水素化は適当な溶媒（アルコール、エステ
ル、または水性溶媒など）中、常圧または加圧下、選択
的還元に適した触媒〔各種担体上のパラジウム、ニッケ
ル触媒であつて、重金属塩（硝酸または酢酸鉛、ビスマ
ス、銅など）、アセトン、ピリジン、キノリン、メルカ
プタンなどで不活化してあつてもよい〕の存在下、水素
気流中、約１モルの水素が消費されるまで処理すること
により実施する。他種の還元（電解還元、ジアジン、ま
たは水素化金属による還元）もこの反応に利用できる。
例Ｃ α−〔４β−（２−プロビニル）オキシー３αーフェニ
ルアセトアミドー２−オキソアゼ゛チジンー１−イル）
−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル１．０ｇ
をメタノール１０ｍ１にとかし、５％パラジウムー炭酸
カルシウム０．２５ｑ上、接触還元する。

生成物は常法通り処理すればα−〔４β一アリルオキシ
ー３α−フェニルアセトアミドー２−オキソアゼチジン
ー１−イル〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメ
チル０．８８ｙを得る。収率：８８％。ＭｐｌｌＯ〜１
１７Ｃ０同様にα−（４β−プロパルギルオキシー３β
−フェニルアセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−
イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル１
２．１ｙをメタノール５０ｍ１中、水素５００ｍｔで５
％パラジウムー炭酸カルシウムの存在下に室温て１時間
還元すればα−（４β−アリルオキシー３β−フェニル
アセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α
−イソプロピリデン酢酸ジフエニメチル１１．８ｙを得
る。

ＩＲ：ν岬！ｌＩＣ１３３４３０，１７７６，１７２０
，１６７９，１６３２，１５０４ｃｍ−１同様にしてα
−（４β−プロパルギルオキシー３β一カーボベンゾキ
シアミノー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−イ
ソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル２６．５ｙ１メタ
ノール１００ｍ１１水素１１８０ｍ１、５％パラジウム
ー炭酸カルシウム６．６ｙを室温で５吟間反応させれば
α−（４β−アリルオキシー３β一カーボベンゾキシア
ミノー２ーオキソアゼチジンー１−イル）−α−イソプ
ロピリデン酢酸ジフェニルメチルを得る。

ＩＲ：ν？嶋１３３４４０，１７７２，１７２０，１６
２８，１５０５ｃｍ−１また、同様にして対応する４β
−プロパルギルオキシアゼチジノン化合物、水素、およ
びパラジウムー炭酸カルシウムをメタノール中で反応さ
せればα−（４β−アリルオキシー３β−フェニルアセ
トアミドー３α−メトキシー２−オキソアゼチジンー１
−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル
を得る。ＭＰ７６〜７ｒＣ０ＩＲ：ν富嶋１３１７８０
，１７２５，１７００，１４９５α−１。Ｄエポキシ化
このエポキシ化はエチレン化合物からエポキシドを形成
てきる酸化剤の作用て行なわれる。適当な酸化剤は酸化
還元電位＋１．５ボルト以上の有機または無槻酸化剤、
例えは有機または無機の過酸またはその塩、過酸化水素
、過酸化金属、１０−５以上の解離定数をもつ酸（酢酸
、ぎ酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、タングステン酸
など）と過酸化水素との混合物などが好ましい。好適な
有機過酸は過カルボン酸および過スルホン酸（過ぎ酸、
過酢酸、過プロピオン酸、モノ過こはく酸、過カンフア
ン酸、モノ過フタル酸、ｍ−ニトロ過安息香酸、トルエ
ン過スルホン酸など）であつて、不活性溶媒中０゜Ｃな
いし４０′Ｃで１ないし■時間反応させる。好ましい無
機過酸は過よう素酸および過硫酸である。また、エポキ
シ化はハロヒドリンを塩基で処理しても製造できる。す
なわち、第Ｆ項ハロヒドリン形成の項で述べる方法で製
造したハロヒドリンを有機または無機の塩基でＯ℃ない
し３０℃で１紛ないし６紛間処理すればエポキシドを得
る。例Ｄ （１）直接エポキシ化 α−（４β−アリルオキシー３α−フェニルアセトアミ
ドー２−オキソアゼ゛チジンー１−イル）−α−イソプ
ロピリデン酢酸ジフェニルメチル０．８８９をクロロホ
ルム９ｍ１にとかし、ｍ−クロロ過安息香酸０．５４ｙ
を加えて室温に１夜放置する。

反応液を亜硫酸水素ナトリウム水、重曹水、および水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を２０倍容のシリカゲ
ル上クロマトグラフし、ベンゼンと酢酸エチル（４：１
）の混合物で溶出すればα−〔４β−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−３α−フェニルアセトアミドー２−オ
キソアゼチジンー１−イル〕−α−イソプロピリデン酢
酸ジフェニルメチル４７５ｍ９および粗原料１４７ｍｇ
を得る。生成物：Ｍｐ．ｌｌＯ〜１１２℃。（２）ブロ
モヒドリン経由 α一（３α−フェニルアセトアミドー４β−アリルオキ
シー２−オキソアゼチジンー１−イル）一α−イソプロ
ピリデン酢酸ジフェニルメチル１４８ｍｇをジメチルス
ルホキシド２ｍ１と水０．１ｍｔの混合物にとかし、こ
れにＮ−ブロモこはく酸イミド６０ｍｇを氷冷下に加え
、室温に１．５Ａ間保つたのち、氷冷する。

これにカリウム第三級ブトキシド８０ｍｇを加え、同温
で２吟間かきまぜたのち水て希釈して酢酸エチルて抽出
する。抽出液を常法通り処理すればα−〔３α−フェニ
ルアセトアミドー４β−（２，３−エポキシプロポキシ
）−２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−イソプロ
ピリデン酢酸ジフェニルメチル１２０ｍ９を得る。ＩＲ
：ν牛ξ１３３４１０，１７７５，１７２０，１６８０
ｃｍ−１。

ｍｐ．１１４〜１１５１Ｃ０他の反応条件は表Ｄに示す
。

Ｅエポキシ開裂 この反応はエポキシドの求核試薬ＨＮｕ（Ｎｕは求核基
）またはその反応性誘導体による開裂であつて隣接位に
Ｎｕを有する二級アルコールを与える。

ここに用いられる求核試薬はアジ化水素、チオ尿素、チ
オアミド、アルコール（メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど入
カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、安息
香酸など）、チオール（メタンチオール、エタンチオー
ル、ジメチルアミノエタンチオール、チオフェノール、
ジニトロチオフエノール、フェニルメタンチオール、メ
チルイミダゾールチオール、ジヒドロイミダゾールチオ
ール、ピリジンチオール、テトラゾールチオール、メチ
ルテトラゾールチオール、ブチルテトラゾールチオール
、フェニルテトラゾールチオール、トリアゾールチオー
ル、チアジアゾールチオール、メチルチアジアゾールチ
オール、インドールチオール、チアゾールチオール、ベ
ンゾチアゾールチオール、チエニルチオール、オキサゾ
ールチオール、オキサジアゾールチオール、カルボキシ
メチルチアジアゾールチオール、アミノメチルチアジア
ゾールチオール、アミノチアジアゾールチオール、カル
ボアルコキシメチルテトラゾールチオール、ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルテトラゾールチオール、ジフェニル
メトキシカルボニルメチルテトラゾールチオール、ニト
ロフェニルテトラゾールチオールなど）、アミン（ジエ
チルアミン、アニリン、ニトロトルイジンなど）、含窒
素芳香族化合物（トリアゾール、ピリジン、ピリダジン
など）、水などである。これらの求核試薬の反応性誘導
体はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など（リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
塩など）および有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、テトラエチルアンモニウム、ヒドロキシ
ドなど）との塩である。これらの試薬は該エポキシドと
−１０℃ないし１００℃で１紛ないし２時間、溶媒中で
反応させれば目的とする化合物を得る。

この反応は塩基の存在下Ｎｕイオンの作用でもおこり得
る。例Ｅ α−〔４β−（２，３−エポキシプロポキシ）−３α−
フェニルアセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イ
ル〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル３．
７ｙをクロロホルム１００ｍＬにとかし、これに臭化水
素水１０ｍ１を加えて１粉間かきまぜる。

混合物を水洗、乾燥し、濃縮すればα一〔４β−（３−
ブロモー２−ヒドロキシプロポキシ）−３α−フェニル
アセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−α
−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル４．９ｙを得
る。ＩＲ：ν＝嶋１３３４００，１７６０，１７２０，
１６７０ｃｍ−１。

他の反応条件を表Ｅに示した。Ｆハロヒドリン形成 エチレン基は次亜ハロゲン酸源（Ｎ−ハロこはく酸イミ
ド、Ｎ−ハロアセトアミド、次亜ハロゲン酸塩など）の
作用により、水の存在下に好ましくは１０℃から４０℃
で２紛ないし３時間、溶媒の存在下に作用させれば対応
するハロヒドリンを生成する。

例Ｆ α一（３α−メトキシー３β−フェニルアセトアミドー
４β−アリルオキシー２−オキソアゼチジンー１−イル
）−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル６８８
ｍｇをジメチルスルホキシド７ｍ１にとかし、これに水
５５μ′とＮ−ブロムこはく酸イミド３３６７Ｆ！９を
１５℃ないし２０℃で加え、混合物を同温で１時間かき
まぜる。

反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液は
水洗、乾燥後濃縮すればα−〔３α−メトキシー３β−
フェニルアセトアミドー４β−（２−ヒドロキシー３ー
プロムプロポキシ）−２−オキソアゼチジンー１−イル
〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル７４０
ｍ９を得る。ＩＲ：ν岬嶋１３３６００−３２００，１
７７５，１７２０，１６９０，１０６０Ｃ７ｒ１−１。

同様にして対応する４β−アリルオキシアゼチジノン化
合物１０８ｍ９、Ｎ−クロルこはく酸イミド、水、およ
びジメチルスルホキシドより室温３０分でα−〔４β−
（３−クロルー２−ヒドロキシプロポキシ）−３α−フ
ェニルアセトアミドー２ーオキソアゼチジンー１−イル
〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル１１６
ｍ９を得る。

ＩＲ：ν？嶋１３３４００，１７７５，１７２０，１６
８０ｃｒｆＬ−１。１同様に対応する４β−アリルオキ
シアゼチジノン化合物１．０５Ｖ１ジメチルスルホキシ
ド１０ＴＴＬＩ１水９０μｅおよびＮ−ブロムこはく酸
イミド５３７ｍｇより室温１時間でα−〔４β−（３−
ブロムー２ーヒドロキシプロポキシ）−３α−フェニル
アセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−α
ーイソプロピリデン酢酸ジフェニルメチルを得る。

ＩＲ：ν？嶋１３３４００，１７６０，１７２０，１６
７０ｃｍ−１。

Ｇアセチレンのハロゲン化この方法はハロゲンをアセチ
レン水素と置換するもので、アセチレン化合物をハロゲ
ン化剤（ピリジンハロゲニウム塩など）と、好ましくは
不活性溶媒（クロロホルム、塩化メチレンなど）中１０
℃ないし７０℃で１ないし５時間処理する。

例Ｇピリジン・ヨーデイウム・ニトレートのクロロホル
ム溶液を氷冷下にかきまぜながら、α一〔３α−フェニ
ルアセトアミドー４β一（２−プロビニル）オキシー２
−オキソアゼチジンー１−イル〕−α−イソプロピリデ
ン酢酸ジフェニルメチル２．０９ｙを加える。

５分後、混合物を室温に戻し、２時間かきまぜたのち、
冷希塩酸に注ぐ。

クロロホルム層を常法通り処理すればα一〔３αーフェ
ニルアセトアミドー４β一（３−ヨードー２−プロビニ
ル）オキシー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−α−
イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル２．０′を得る
。Ｍｐ．ｌ３４〜１３７℃。ＩＲ：ν亭鴫。３４２５，
２１８７，１７７７，１７２６，１６８６，１６３１，
１０９４ｃｍ−１。

同様にしてα−〔３α−フェニルアセトアミドー４β一
（３−プロモプロパルギル）オキシー２オキソアゼチジ
ンー１−イル〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニル
メチルを得る。

ＩＲ：ν岬嶋１３３４１０，２２１８，１７７７，１７
２２，１６９３，１６３２，１６０３，１５８７ｃｍ−
１。

これらの化合物は反応Ｂによつてプロモプロパルギルア
ルコールを試薬として製造することもできる。

Ｈ水加 この方法はアセチレン化合物を触媒（硫酸水銀、酢酸水
銀など）の存在下、水性溶媒（希硫酸など）中て水と、
好ましくは−１０℃ないし１００℃で１紛ないし３時間
処理するものである。

例Ｈ α−〔３α−フェニルアセトアミドー４β一（３−プロ
ムプロパルギル）オキシー２−オキソアゼチジンー１−
イル〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル６
０１ｍｇを９５％メタノールにとかし、これに１０％硫
酸７．７ｎ１＋０．１３モル硫酸水銀の溶液を加えて１
時間還流し、濃縮し、氷水で希釈したのち塩化メチレン
で抽出する。

抽出液を常法により処理すればα−〔３α−フェニルア
セトアミドー４β−（３−ブロムー２−オキソプロポキ
シ）−２−オキソアゼチジンー１−イル〕一α−イソプ
ロピリデンアセテート６０３ｍ９を得る。ＩＲ：ν轡？
１３３４００，１７７０，１７２０，１６７５ｃｒｆ１
−１。他の反応条件を表Ｈに示す。Ｉ 二級アルコール
の酸化 この反応は二級アルコールを酸化してケトンとするもの
である。

酸化剤はクロム酸塩、マンガン酸塩、次亜ハロゲン酸塩
、ハロゲン、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイミド、酸素、
ジアルキルスルホキシドと酸無水物、コバルト塩、五価
バナジウム、セリウム、アルミニウム●アルコキシド、
過硫酸、四酸化二窒素、などで、酸化用各種溶媒（エス
テル、エーテル、ケトン、ハロ炭化水素、炭化水素溶媒
など、・またはそれらの混合物）中で利用できる。

三酸化クロム、特にいわゆるジヨーンズ試薬（三酸化ク
ロムの６〜１０Ｎ硫酸溶液）は最も便利な酸化剤である
。これは０℃〜１０℃で５分から２時間ケトン溶媒（ア
セトンなど）、エーテル溶媒（ジオキサンなど）中反応
させるのが好ましい。例１ α−〔４β−（３−ブロモー２−ヒドロキシプロポキシ
）−３α−フェニルアセトアミドー２一オキソアゼチジ
ンー１−イル〕一α−イソプロピリデン酢酸ジフェニル
メチル４．９ｙをアセトン５０ｍｔにとかし、これにジ
ヨーンズ試薬５ｍＬを氷冷下に加えて０℃で３紛間およ
び室温で３紛間かきまぜる。

過剰の試薬をイソプロパノールで分解し、不溶物を沖去
する。沖液を常法通り処理すればα−〔４β−（３−ブ
ロモー２−オキソプロポキシ）−３α−フェニルアセト
アミドー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−α−イソ
プロピリデン酢酸ジフェニルメチル４．７５ｆを得る。
ＩＲ：ν躊嶋１３３４００，１７７０，１７２０，１６
７５ｃＴｒＬ−１。

他の反応条件は表１に示す。Ｊ オゾン開裂 この方法は不飽和化合物を適当な酸化剤て処理して不飽
和結合の位置て切断する方法てある。

代表的酸化剤は６価クロム酸化剤、グリコール形成剤と
グリコール開裂剤の組合わせなどであるが、最も適切な
のはオゾンで、所謂オゾニドとし、これに還元剤（還元
性無機塩、水素と触媒、還形性金属のアマルガム、還元
性金属と酸、ホルムアルデヒド、アルキルサルファイド
、ホスフィン、亜燐酸エステルなどの還元性有機物）を
作用させる。反応は常法により、好ましくは原料の不活
性溶媒（ハロアルカン、アルカン酸、アルカン酸エステ
ル溶媒など）中の溶液にオゾンを導通し、一８０℃から
−５℃でオゾンの青色を呈するに至らせるか、例えば薄
層クロマトグラム上反応の進行を検出したのち、還元剤
（亜鉛またはすずと酢酸、低級アルキルスルフィド、な
ど）を加えてオゾニドを還元的に開裂して目的とするオ
キソ化合物を得る。例Ｊ α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５−イ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルア
セトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−
イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル３．６７ｙを塩
化メチレン５６．４ｍｔにとかし、これに−６０゜Ｃで
オゾンを導通し、液が青く呈色するに至らせる。

混合物に同温で、ジメチルサルファイド４２３ｍ１を加
え、室温で１時間かきまぜる。反応液を水洗、乾燥し、
減圧乾固させればα一（４β−〔３−（１−メチルテト
ラゾールー５−イル）チオー２−オキソプロポキシ〕−
３αーフェニルアセトアミドー２−オキソアゼチジンー
１−イル）一α−オキソアセテート３．４５ｙを得る。
泡状物。ＩＲ：ν素嶋１３３４００，１８２３，１７４
８，１７０８ｃｍ−１。

他の反応条件は表Ｊに示した。Ｋオキソ基の還元 この反応はオキソ基を常法により還元して第二級アルコ
ールとするものである。

この還元には、たとえばふつ化水素環元剤（ボラン、水
素化ほう素アルカリ金属、シアノ水素化ほう素ナトリウ
ムなど）、触媒（パラジウム、白金など）存在下の水素
、アルカリ金属水素化アルコキシアルミニウム、金属（
亜鉛、すず、鉄、アルミニウム、マグネシウムなど）と
プロトン性物質（鉱酸、ぎ酸と酢酸を含む有機酸、アル
コール、水など）その他が用いられ、好ましくは不活性
溶媒中、亜鉛と酢酸によソー３０゜Ｃないし１００℃の
温度で１５分間ないし２時間反応させる。例Ｋ α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５−イ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルア
セトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−２−
オキソ酢酸ジフェニルメチル３．４５ｆを塩化メチレン
１５ｎＬにとかし、これに酢酸１５ｍ１を加える。

この溶液を活性化亜鉛５．４ｙと氷冷下３紛間かきまぜ
、亜鉛２ｙを追加し、１３℃で２紛間かきまぜる。固体
を沖去した泊液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すればα−（
４β−〔３一（１−メチルテトラゾールー５−イル）チ
オー２ーオキソプロポキシ〕−３α−フェニルアセトア
ミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−αーヒドロ
キシ酢酸ジフェニルメチル３．３０ｙを得る。ＩＲ：ν
？嶋１３３５５０−３２００，１７８６，１７５０，１
６７８，１１００ｃｍ−１。他の反応条件は表Ｋに示し
た。

Ｌハロゲン化またはスルホニル化 このハロゲン化はヒドロキシ化合物を通常のハロゲン化
剤（三ハロゲン化リン、五ハロゲン化らん、オキシハロ
ゲン化りん、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化オキザリ
ル、次亜ハロゲン酸またはその塩など）を、好ましくは
不活性溶媒中、酸結合剤の存在下、−１０℃〜４０℃で
１紛ないし５時間作用させれば対応するハロ化合物を得
る。

また、スルホニル化はアルキルスルホニルハライド、ア
リールスルホニルハライドのようなスルホン酸アシル化
剤を酸縮合剤の存在下にヒドロキシ化合物と反応させる
。好ましくは−２０℃ないし４０℃で１紛ないし３時間
反応すれば対応するスルホニルオキシ化合物を生成する
。例Ｌ α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５−イ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルア
セトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−
ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチル３．３ｙを塩化メチレ
ン３５ｍ１にとかし、これに塩化チオニル０．４８ｍｔ
とピリジン０．４５ｍ１を加えて・氷冷下に３０分間か
きまぜる。

反応混合物を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればα−（４β
−（３−（１一メチルテトラゾールー５−イル）チオー
２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルアセトアミド
ー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α−ク口口酢酸
ジフェニルメチル３．３７Ｉ！を得る。泡状物。ＩＲ：
ν峠嵯。３４２０，１８００，１７６０，托（イ）ｄ−
１。

他の反応条件を表Ｌに示した。Ｍホスホラニリデン導入 この操作は、所謂ウイテイヒ反応の一部であつて、ハロ
化合物をＰＲ２３（Ｒ２は前記と同意義）で表わされる
ホスフィンを作用させて、対応するホスホラニリデン化
合物とするものである。

ここに用いられるホスフィンとしてはビス（２−シアノ
エチル）フェニルホスフィン、トリ（クロロフェニル）
ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ビスジフ
エニルホスフイニルメタン、トリブチルホスフィン、ト
リオクチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ
トリルホスフィンなどを例示できる。トリフェニルホス
フィンはこの目的のためには最適であつて、さらに複雑
な構造の試薬を用いる意義はない。反応は不活性溶媒（
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中で、３００Ｃないし１２０℃の
温度で、１ないし１Ｃ＠間行なうのが好ましい。

例Ｍ α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５−イ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルア
セトアミドー２−オキソアゼ゛チジンー１−イル）−α
−クロロ酢酸ジフェニルメチル３．３７ｙを塩化メチレ
ン３５ｍ１にとかし、これにトリフェニルホスフィン４
．４１ｙを加えて窒素気流中４時間還流する。

反応液を氷水１００ｍＬに注ぎ、５％重曹水１０ｍ１を
加えて塩化メチレンて抽出する。抽出液は水洗、乾燥後
、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフす
れば、α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー
５−イル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェ
ニルアセトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）
一α一トリフエニルホスホラニリデン酢酸ジフェニルメ
チル２．０９ｙを得る。他の反応条件は表Ｍに示した。

Ｎ求核基交換 この操作は反応性のある求核基をより安定な求核基と交
換するものである。

例えば、Ｎｕがハロゲンである化合物を異項環芳香族メ
ルカプタンのアルカリ金属塩と処理すれば、Ｎｕが異項
環チオてある対応する化合物を得る。この反応は−１０
℃ないし４０℃の温度で１紛ないし３時間行なうことが
多い。例Ｎ α−〔３α−フェニルアセトアミドー４β一（３−ブロ
モー２−オキソプロポキシ）−２−オキソアゼチジンー
１−イル〕−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチ
ル６０３ｍ９と５−メルカプトー１−メチルテトラゾー
ル１２４ｍ９とをアセトン６ｍ１にとかし、氷冷下にト
リエチルアミノ１３５μ′を加えて３紛間かきまぜる。

反応液を氷水でうすめ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を常法通り処理すればα−（３α−フェニルアセトア
ミドー４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５ーイ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−２−オキソアゼチ
ジンー１−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジフェニ
ルメチル１６１ＴｒＬ９を得る。他の反応条件は表Ｎに
示した。Ｐ環化 この反応は環化に適当な位置にオキソ基を有するホスホ
ラニリデン化合物を不活性溶媒（ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、塩化メチレンなど）中、５０℃
から１００℃で５ないし、２０時間加温するなどの方法
により実施される。

例Ｐ α−（４β−〔３−（１−メチルテトラゾールー５−イ
ル）チオー２−オキソプロポキシ〕−３α−フェニルア
セトアミドー２−オキソアゼチジンー１−イル）−α一
トリフエニルホスホラニリデン酢酸ジフェニルメチル２
．０９ｙをジオキサン２０ｍｔにとかし、これを窒素気
流中１詩間還流する。

溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製すれば３−（１−メチルテトラゾールー
５−イル）チオメチルー７α−フェニルアセトアミドー
１−デ゛チアー１−オキサー３−セフエムー４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル０．６８８ｙを得る。Ｍｐ．ｌＯ
Ｏ〜１０５℃。ＩＲ：ν？嶋１３３４００，１７９０，
１７１Ｐｐ，１６８５ｃｍ−１。他の反応条件は表Ｐに
示した。Ｑ脱アシル化 ７−アシルアミノー１−デチアー１−オキサー３−セフ
エムー４−カルボン酸を常法により脱アシル化すれば対
応する７−アミノ化合物を得る。

脱アシル化の好例は次のようなイミノハライド法てある
。すなわち１）原料を不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルムなど）にとかし、イミノハロゲン化剤（五塩化
りんなど）を加えて、塩基ピリジンなど）の存在下に低
温（たとえば−５０℃ないし０℃）で０．５ないし５時
間かきまぜる：２）過剰のアルコール（メタノール、エ
タノール、イソブタノールなど）を加えて０℃ないし４
０℃に０．５ないし５時間保つ；さらに３）要すれば水
を加えて５ないし６紛間室温に保つ。この三工程の組合
せからなる。最終工程は後処理中に水を用いるときは省
略できる。例Ｑ ７α−フェニルアセトアミドー３−（１−メチルテトラ
ゾールー５−イル）チオメチルー１−オキサー１−デチ
アー３−セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル５
００ｍｇを塩化メチレン１２ｍ１にとかし、ピリジン０
．１３６ｍｔと五塩化りん３４９ｍｇを一２０℃で加え
、−２０℃で３吟間および室温でかきまぜる。

反応混合物にメタノール６ｍ１を−２０℃で加え、室温
で１時間かきまぜる。さらに、水２．６７ｍ１を加え、
混合物を５％重曹水１５Ｔｎｔと氷水５０ｍ１の混液に
注入し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、減圧乾固する。残留物をシリカゲル上クロマトグラ
フして精製すれば７α−アミノー３−（１−メチルテト
ラゾールー５−イル）チオメチルー１−オキサー１−デ
チアー３−セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
３３３ｍｇを得る。泡状物。ＩＲ：ν毘嶋１３３３８０
，１７８５，１７２０ｃｍ？１。

他の反応条件は表Ｑに示した。Ｒメトキシ化 α−（３−アシルアミノー４−０Ｒ−２−オキソアゼチ
ジンー１−イル）−α一置換酢酸誘導体の３−メトキシ
化には数種の方法が知られているが、最も好ましい方法
は次亜ハロゲン酸ハロゲン化剤（次亜塩素酸ｔ−ブチル
など）１ないし２モルでアミド窒素を低温（例えば−５
０℃〜０゜Ｃ）でハロゲン化したのち、メタノール中ア
ルカリ金属メトキシド（リチウム、メトキシドなど）１
ないし２モルを作用させて対応する３α−メトキシ化合
物とするものである。

例Ｒ α−（３α−フェニルアセトアミドー４β−プロパルギ
ルオキシー２−オキソアゼチジンー１ーィル）−α−イ
ソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル１３９ｗ１ｇを塩
化メチレン２．７ｍ１にとかし、−４０で次亜塩素酸ｔ
−ブチル４８μｅとリチウムメトキシドのメタノール溶
液２当量を加えて４紛間かきまぜる。

酢酸２０ｐ′を加え、塩化メチレンで希釈し、水、重曹
水、亜硫酸ナトリウム水および食塩水で洗い、乾燥し、
減圧濃縮すればα−（３αーメトキシー３β−フェニル
アセトアミドー４βープロパルギルオキシー２−オキソ
アゼチジンー１−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジ
フェニルメチル１４４ｍｇを得る。ＮＭＲ８ＣＯＣｌ３
ｌ．９８Ｓ３ｌ（，２．１６Ｓ３Ｈ＋１Ｈ，３．４４ｓ
３Ｈ，３．６３ｂｒｄ２Ｈ，４．０１ｄ（２Ｈｚ）２Ｈ
，５．３Ｃ１Ｈ，６．８３ｂｒｓ１Ｈ，６．９８ｓ１Ｈ
，７．３２ｒＴ］１胆。

他の反応条件は表Ｒに示した。Ｓアシル化 化合物１８を常法通りアシル化し、要すれば４位カルボ
キシの保護基を除去すれば、抗菌性化合物１７を得る。

アシル化は縮合剤（ジシクロヘキシルカーボジイミド，
２−エトキシー１−エトキシカルボニルー１，２−ジヒ
ドロキノリンなど）存在下の遊離酸、酸捕捉剤（ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなど）存在下の酸ハロゲン化物、活性エステル、活性
アミド、そのほか、所望のアシル基をもつ酸の反応性誘
導体を不活性溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸エチル、水など）中、通常一２０℃ないし４
０℃で１紛から１満間作用さて実施する。一般に、化合
物１８に対して１ないし１．５倍モルのアシル化剤を用
いる。４−カルボン酸の保護基の除去は、常法により酸
、塩基、水素などの作用により実施する。

ここに、酸としては鉱酸、トリフルオロ酢酸のような有
機の強酸が用いられ、またアルカリ金属水酸化物、炭酸
塩、チオフエノキシドのようなものが塩基の代表的なも
のである。例Ｓ （１）７β−アミノー３−（２−メチルテトラゾールー
５−イル）チオメチルー１−オキサー１ーデチアー３−
セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル１０５ｍｇ
とフェニルマロン酸モノジフェニルメチルエステル２７
７ｍ９をテトラヒドロフラン２ｍ１にとかし、Ｎ−エト
キシカルボニルー２−エトキシー１，２−ジヒドロキノ
リン１６３ｍ９を五回に分けて加え、室温で５時間かき
ませる。

反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、５％重曹水お
よび水で洗い、塩化マグネシウム上乾燥し、濃縮する。
残留物を１０％含水シルカゲル上クロマトグラフすれば
７β−（α−フェニルーα−ジフェニルメトキシカルボ
ニルアセトアミド）−３−（２−メチルテトラゾールー
５−イル）チオメチルー１−オキサー１−デチアー３−
セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル１２６ｍ９
を得る。無色泡状物。収率：７１．２％。ＩＲ：ν認Ｑ
ｌ３３３６６，３２８Ｏ，ｌ７９７，ｌ７２Ｏ，ｌ６８
ＯｃｍＮＭＲδＣＤＣｌ３４．ｌ７ｓ３ｌ（，Ｃａ．４
．２ｍｌ２Ｈ，４．５（２Ｈ，４．７１Ｓ０．５１１，
４．７２Ｓ０．５Ｈ，５．０２ｄ（４Ｈｚ）１Ｈ，５．
７０ｄｄ（１０：４Ｈｚ）１Ｈ，６．９２Ｓ１Ｈ，６．
９５ｓ１Ｈ，７．２−８．０ｒＴ１２０Ｈ０（２）７β
−（α−フェニルーα−ジフェニルメトキシカルボニル
アセトアミド）−３−（２−メチルテトラゾールー５−
イル）チオメチルー１ーオキサー１−デチアー３−セフ
エムー４−カルボン酸ジフェニルメチル１２６７７１９
をアニソール０．８ｍ１とトリフルオロ酢酸０．８ｍ１
にとかし、窒素気流中０′Ｃで３時間かきまぜる。

反応液を濃縮し、残留物を１０％含水シリカゲル３ダ上
クロマトグラフすれば７β−（α−フェニルーα一カル
ボキシアセトアミド）−３−（２−メチルテトラゾール
ー５−イル）チオメチルー１−オキサー１−デチアー３
−セフエムー４−カルボン酸３２ｍ９を得る。無色粉末
。収率：４３．２％。ＩＲ：ν？二↓３４００，２９２
０，２５００，１７７５，１６６０ｃ７ｎ同様にして製
造できる化合物１７の一部を表Ｓに赤外スペクトルを併
記して示した。いずれもグラム陽性菌と陰性菌に抗菌力
を示し、ヒトおよび動物の細菌感染症の治療に利用でき
る。抗菌活性のある１−オキサセフアロスポリン１７製
造のためには中間体の４β−０Ｒは必須である。

予試験によれば３βＡｌ３α水素と４−ハロゲンを有す
る化合物にプロパルギルアルコールを作用させると４位
におけるエピマー混合物（１１まて）を得る。発明者は
０Ｒ導入がＡとトランス側から起きること、およびＡが
αにあつてもβと同様に詳述した各反応を起こすことを
確かめると共に、化合物１から１７までの全収率を著し
く向上できた。３α−Ａは容易に３β−Ａに変換できる
。

Ｎｕ基導入を伴なう１−オキサセフエム核の合成は、こ
の方法では知られていない。

今回、数種の方法でＮｕ基を導入し強力な抗菌剤１７を
製造てきた。化合物１９にメトキシ化すると、原料のＡ
の立体配位に拘らず化合物２０を得ることが発見され、
目的物合成に効果的に利用された。

化合物２０から化合物１７を製造する方法も、この発明
の一部である。

化合物１８に所望のアシル基を有するアシル化剤を作用
させれば化合物１７（式中Ａはアシルアミノ基）を製造
できる。

化合物１７のうち、Ａがβ位、Ｙがα位にあるものが好
ましく、ＣＯＢはカルボキシ基であるものが強力な抗菌
剤である。この発明による化合物または方法を利用して
製造した抗菌性化合物を有効成分とする医薬、動物薬も
、この発明の一部である。

以下に示した表は前記例中の反応条件を変化させたもの
で、各方法が一般的に利用可能であることを示す。

表中、以下の略号を用いた。

Ａｃ＝アセチル、Ｍ＝アセトン、ＢＨ＝ジフエニルメト
キシ、Ｂｕ＝ブチルカルボニル、Ｂ＝ベンゾイルアミノ
、？＝ベンジルオキシ、Ｃｂｚ＝カーボベンゾキカルボ
ニル、ジアミノ、ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
、Ｄｉ＝ジオキサン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
、Ｅｔ＝エチル、Ｇ＝フエニルアセトアミド、Ｍｅ＝メ
チル、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｐｈ＝フエ
ニル、Ｒｅｆｌ．＝還流、１＝室温、Ｓ．Ｍ．＝原料、
旧刀ν＝１，３，４，−チアジアゾール還、ＴＥＴＲ＝
テトラゾール環、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１）下式で表わされる化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ａはアミノ、フタルイミド、ベンゾイルアミノ、フェニ
   ルアセチルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミ
   ノ；ＣＯＢはカルボキシまたはアラルコキシカルボニル
   ；ＸはＯＲ基 ただしＲは下式で表わされる基である； −ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＮｕ、−ＣＨ＿２
   ＣＨ≡ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または−ＣＨ＿２
   ＣＯＣＨ＿２Ｎｕ （ここにＮｕはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、低級アルカノイルオキシまたは低級アルキル、カルボ
   キシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アル
   キル、アラルコキシカルボニル低級アルキルないしアリ
   ールで置換されていてもよいテトラゾリルチオまたはチ
   アジアゾリルチオを示す）Ｒ＾１は次式で表わされる基
   ； ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、＝Ｏ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、また
   は＝ＰＲ＾２＿３（式中Ｈａｌはハロゲンまたは低級ア
   ルキルスルホニルオキシ；Ｒ＾２は置換基を有し得る低
   級アルキル またはアリール；をそれぞれ示す）； Ｙは水素またはメトキシ；をそれぞれ示すただし、 Ｒがプロパルギルまたは２−オキソプロピルのときには
   Ａは３α位でＹが３β−水素であるか、Ａが３β位でＹ
   が３α−メトキシである〕