CN113493462A - 作为gpr35受体激动剂的2h-呋喃并[2,3-h]色烯衍生物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可作为GPR35受体激动剂的2H‑呋喃并[2,3‑H]色烯衍生物、制备方法及其应用。该类化合物对人源GPR35受体普遍表现出激动活性，是人源性GPR35受体的特异性激动剂。本发明提供的化合物是GPR35受体的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源GPR35受体普遍表现出较高的激动活性。本发明是GPR35受体的特异性激动剂，可应用于治疗和预防与GPR35受体相关的疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物、制备方法及应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)是一类在药物研发历史上最成功的药物受体，在现代临床所用的药物中有30-40％的药物都是以G蛋白偶联受体作为靶点(Trends in GPCR drugdiscovery:new agents,targets and indications.nature reviews drug discovery2017，16:829-842)。在世界最畅销的100个药物中存在若干GPCR配体。然而，在所有G蛋白偶联受体家族中，仅仅有108个受体作为药物靶点被开发出来。因此，此类靶点在药物研发中仍具有巨大的开发潜力。
G蛋白偶联受体35(GPR35)是一个于1998年首次发现的孤儿受体(GPR35 is afunctional receptor in rat dorsal root ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，迄今为止的研究表明，该受体与许多疾病存在关联。然而，由于缺乏合适的药理学工具以及内源性配体的缺失制约了对该受体的生理学研究。尽管有一些内源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受体，但是由于它们的活性普遍不高，因而不能认为是其内源性的配体。因此，寻找其高效配体有助于研究该受体在体内的生理学意义。
现代药理学研究表明GPR35可能参与多种疾病的治疗，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压(Discovery of 2-(4-Methylfuran-2(5H)-ylidene)malononitrile and Thieno 3,2-b thiophene-2-carboxylic Acid Derivatives as GProtein-Coupled Receptor 35(GPR35)Agonists.J.Med.Chem.2011,54,7385-7396.)。而在已经上市的药物中，比如抗哮喘类药物色甘酸钠以及敏喘宁(Zaprinast,a well-knowncyclic guanosine monophosphate-specific phosphodie sterase inhibitor,is anagonist for GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)，已经被证实是GPR35受体的激动剂。这些发现提示我们GPR35受体具有成为成药受体的前景。开发新型高效的GPR35受体激动剂具有重要意义。
发明内容
针对上述前景，本发明的第一个目的是提供作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式如下所示：
其中，
R1独立地选自氰基、1H-四唑基或羧基；优选地，R1为1H-四唑基。
R2为取代或未取代的芳基，进一步地，此芳基任选地被一个或多个取代基：-H、-C1-4烷基、-OC1-4烷氧基、卤素在任意位取代；
优选地，R2是取代或未取代的苯基，其中苯基任选地被一个或多个取代基：-H、-C1-4烷基、-OC1-4烷氧基、卤素在任意位取代。
更进一步地，苯基任选地被一个或多个取代基：-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-F、-Cl、-Br、-I在任意位取代。
优选地，R2是取代或未取代的苯基，其中苯基任选地被一个或多个取代基：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-F在任意位取代。
在有些具体实施例中，根据本发明，优选的化合物包括：
(1)8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(2)8-(4-氟苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(3)8-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(4)8-(4-乙氧基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(5)2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(6)8-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(7)8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
(8)2-氧代-8-(对甲苯基)-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
(9)2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
以及上述化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或各种晶型。
进一步地，上述所示化合物在药学上可接受的盐，尤其是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐。
本发明第二个目的是提供作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物的制备方法，可通过下式所述反应路线进行制备：
路线1：
路线2：
反应条件：(a)哌啶，80℃，6h。(b)I2,NaHCO3,H2O,0℃ 2h。(c)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h。(d)NaOH(2M),H2O；HCl(2M),H2O。(e)CH3COONH4,H2O,8h；HCl(2M),75℃,1h。(f)I2,NaHCO3,H2O,0℃,2h。(g)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h。(h)AlCl3,NaN3,THF,80℃,过夜。
反应路线1：
a.将A加入到B中，在适当条件下进行合环得到产物C；
b.在适当条件下，将C与碘反应得到产物D；
c.在适当条件下，将D与芳基炔衍生物反应得到E；
d.在适当条件下，将E水解得到目标产物F。
反应路线2：
e.将H与I在适当条件下进行合环得到产物J；
f.在适当条件下，将J与碘反应得到产物K；
g.在适当条件下，将K与芳基炔衍生物反应得到L；
h.在适当条件下，将L与叠氮钠反应得到目标产物M。
根据本发明公开的条件，有经验的研究人员可以很容易地制备出本发明公开的2H-呋喃并[2,3-H]色烯类衍生物及/或其药学上可接受的盐。在本发明公开合成条件的基础上，等比例的放大或缩小反应规模，或者在合理范围内溶剂种类或使用量或反应温度或反应时间的变化，或者在合理范围内反应底物、催化剂、添加剂等物质的当量的变化，均属于本发明的保护范围内。
本发明的第三个目的是提供作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或各种晶型的药物组合物，并可进一步包含赋形剂、稀释剂及载体。本发明的化合物可以以未溶化的和与药学上可接受的溶剂溶剂化的形式存在。通常认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，典型的配方是通过混合本发明的化合物或其药学上可接受盐、溶剂化物、水合物与载体、赋形剂或稀释剂进行制备。常用载体、赋形剂或稀释剂包括如碳水化合物、纤维素及其衍生物、明胶、油、多元醇、水等物质。所述药物的剂型选用固体制剂或液体制剂，具体的为片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、糖浆、悬浮液或气雾剂。
本发明的第四个目的是提供作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物在制备治疗、预防及缓解由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用，所述衍生物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或各种晶型。所述疾病包括可能由GPR35受体激动剂及部分激动剂调节的癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、炎症性肠病、哮喘及高血压。所述药物是GPR35受体激动剂。所述药物包括所述的2H-呋喃并[2,3-H]色烯类衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或二种以上，与任何药学上可接受的辅料，或其它活性化合物所组成的药物组合物。
本发明还提供了一种合成2H-呋喃并[2,3-H]色烯类衍生物的合成方法，合成了一系列以2H-呋喃并[2,3-H]色烯为母核的2H-呋喃并[2,3-H]色烯类衍生物。通过将化合物作用于人源GPR35受体，测试了该系列化合物在人源GPR35受体上的活性。
附图说明
图1：本发明衍生物的结构通式图；
图2：本发明衍生物制备方法反应路线图；
图3：a为化合物2的剂量依赖性DMR信号图；b为该化合物的剂量依赖性曲线。
具体实施方式
本发明的通式化合物可以通过如下反应路线所述的步骤制备：
路线1：
路线2：
反应条件：(a)哌啶，80℃，6h。(b)I2,NaHCO3,H2O,常温,2h。(c)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h。(d)NaOH(2M),H2O；HCl(2M),H2O。(e)CH3COONH4,H2O,8h；HCl(2M),75℃,1h。(f)I2,NaHCO3,H2O,常温,2h。(g)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h。(h)AlCl3,NaN3,THF,80℃,过夜。
反应路线1涉及以下步骤：a)将A加入到B中，在适当条件下进行合环得到产物C；b)在适当条件下，将C与碘反应得到产物D；c)在适当条件下，将D与芳基炔衍生物反应得到E；d)在适当条件下，将E水解得到目标产物F。
反应路线2涉及以下步骤：e)将H与I在适当条件下进行合环得到产物J；f)在适当条件下，将J与碘反应得到产物K；g)在适当条件下，将K与芳基炔衍生物反应得到L；h)在适当条件下，将L与叠氮钠反应得到目标产物M。
本发明化合物的制备中所采用的起始原料都是已知的、能够根据已知方法制备的或者可购买获得的。
下述各种制备用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备1 7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯(C)
将1.0mmol的2，4-二羟基苯甲醛加入到10ml丙二酸二乙酯中，然后向其中加入1.0当量的哌啶，80℃搅拌反应6h。反应完毕后，向反应液中加入过量稀盐酸，将析出固体滤出，然后以适量甲醇洗涤固体，即可获得中间体C。
制备2 7-羟基-8-碘-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯(D)
将1.0mmol的7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯(C)加入到30ml水中，搅拌均匀，然后向体系中加入2.5当量的碳酸氢钠，搅拌均匀后，在冰浴条件下，向体系中加入1.2当量的碘单质，搅拌反应2h，待体系中没有气体放出后，加入饱和亚硫酸钠溶液消耗掉未反应的碘，然后滤出固体，以少量甲醇洗涤固体即可获得中间体D。
制备3 7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-甲腈(J)
将1.0mmol的2，4-二羟基苯甲醛加入到20ml水中搅拌均匀，然后向体系中加入1.0当量的醋酸铵。向体系中加入1.5当量的丙二腈，反应8小时后，再向体系中加入过量稀盐酸并加热至75度，继续反应1h。反应完毕后，冷却，待固体完全析出后滤出固体，然后以少量甲醇洗涤固体即可获得中间体J。
制备4 7-羟基-8-碘-2-氧代-2H-色烯-3-甲腈(K)
将制备2中的7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯替换为7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-甲腈，其余条件相同即可获得目标中间体K。
实施例1：8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈将1.0mmol的7-羟基-8-碘-2-氧代-2H-色烯-3-甲腈溶解于10ml DMF中，然后向体系中加入0.1当量的双三苯基磷二氯化钯，0.05当量的碘化亚铜。以氮气置换体系中的空气三次，然后向体系中加入1.5当量的4-氟苯乙炔，升温80度，搅拌反应6h。反应完毕后，向溶液中加入大量水，待固体充分析出后，滤出固体。以少量甲醇洗涤即可获得目标产物，产物为白色固体，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.86(s,1H),7.76(q,J＝8.7Hz,2H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H).
实施例2：8-(4-氟苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮将1.0mmol的8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈溶解于10ml的超干四氢呋喃中，然后向溶液中分别加入3.0当量的氯化铝，6.0当量的叠氮钠，然后升温至80度反应过夜。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸，然后以乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。将所得残渣以少量乙酸乙酯洗涤，然后再将所得固体以少量甲醇洗涤即可获得目标产物，产物为黄色固体，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.10(s,2H),8.01-7.90(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例3：8-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈将实施例1中的4-氟苯乙炔替换为4-乙氧基苯乙炔，其余条件相同，产物为黄色固体，产率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例4：8-(4-乙氧基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
将实施例2中的8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈替换为8-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈，其余条件相同，产物为黄色固体，产率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,3H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例5：2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
将实施例1中的4-氟苯乙炔替换为苯乙炔，其余条件相同，产物为黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.51-7.44(m,1H).
实施例6：8-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮将实施例2中的8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈替换为2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈，其余条件相同，产物为黄色固体，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,2H),7.98-7.90(m,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例7：8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸将1.0mmol的7-羟基-8-碘-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯溶解于10ml DMF中，然后向体系中加入0.1当量的双三苯基磷二氯化钯，0.05当量的碘化亚铜。以氮气置换体系中的空气三次，然后向体系中加入1.5当量的4-氟苯乙炔，升温80度，搅拌反应6h。反应完毕后，向溶液中加入大量水，待固体充分析出后，滤出固体。以少量甲醇洗涤即可获得白色固体目标中间体，然后将所得白色固体溶解于2M氢氧化钠溶液中，常温搅拌1h，反应完毕后，向其中加入过量稀盐酸酸化，然后待固体冲分析出后滤出固体，以少量甲醇洗涤固体即可获得纯品目标产物，黄色固体，产率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.91(s,1H),8.07(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.95-7.81(m,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例8：2-氧代-8-(对甲苯基)-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
将实施例7中的4-氟苯乙炔替换为4-甲基苯乙炔，其余条件下相同，产物为黄色固体，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.90(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H).
实施例9：2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
将实施例7中的4-氟苯乙炔替换为苯乙炔，其余条件相同，产物为黄色固体，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H).
药理学表征——DMR筛选模型
材料HT-29细胞购于中国科学院上海细胞库；敏喘宁购于Sigma公司。检测平台为康宁第三代
成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。
将处于对数生长期的HT-29细胞接种于384孔板的细胞板的不同孔中，每孔的接种体积为40μL，每孔接种的细胞数目分别为3.2×104个，将接种好的细胞板放置于细胞培养箱中培养20-22h，至细胞融合度达到95％左右。
然后将上述所有化合物分别在此细胞系上进行梯度DMR活性测试，活性结果如下表所示。
表1.通式所示化合物在DMR筛选模型中的活性数据。
在本实施例中，术语“烷基”表示1到4个碳原子的直链或支链烷基-C1-4。该烃基可以选自甲基、乙基、丙基、丁基，及其异构体。例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷氧基”表示具有1到4个碳原子，通过氧原子键连的直链或支链烷基-O-C1-4。下列为可提及的实例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及其异构体。
上述仅为本发明专利的优选实施例，并不对本发明专利起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明专利的技术方案的范围内，对本发明专利揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明专利的技术方案的内容，仍属于本发明专利的保护范围之内。
Claims (11)
1.作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式如下所示：
其中，
R1独立地选自氰基、1H-四唑基或羧基；
R2为取代或未取代的芳基，此芳基任选地被一个或多个取代基：-H、-C1-4烷基、-OC1-4烷氧基、卤素在任意位取代。
2.根据权利要求1所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：R2是取代或未取代的苯基，其中苯基任选地被一个或多个取代基：-H、-C1-4烷基、-OC1-4烷氧基、卤素在任意位取代。
3.根据权利要求2所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：苯基任选地被一个或多个取代基：-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-F、-Cl、-Br、-I在任意位取代。
4.根据权利要求1所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：R2是取代或未取代的苯基，其中苯基任选地被一个或多个取代基：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-F在任意位取代。
5.根据权利要求1所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：R1是1H-四唑基或羧基。
6.根据权利要求1所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：其中所述衍生物优选自化合物(1)—(9)：
(1)8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(2)8-(4-氟苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(3)8-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(4)8-(4-乙氧基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(5)2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-腈
(6)8-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-呋喃并[2,3-H]苯并吡喃-2-酮
(7)8-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
(8)2-氧代-8-(对甲苯基)-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸
(9)2-氧代-8-苯基-2H-呋喃并[2,3-H]色烯-3-羧酸。
7.根据权利要求6所述的作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，其特征在于：其中所述药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或铵盐，以及其在药学上可接受的溶剂化物、水合物或各种晶型中的一种或二种以上存在。
8.作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物的制备方法，其特征在于：可通过下述反应路线所述的步骤制备；
路线1：
路线2：
反应条件：(a)哌啶，80℃，6h；(b)I2,NaHCO3,H2O,0℃ 2h；(c)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h；(d)NaOH(2M),H2O；HCl(2M),H2O；(e)CH3COONH4,H2O,8h；HCl(2M),75℃,1h；(f)I2,NaHCO3,H2O,0℃,2h；(g)芳基炔衍生物,PdCl2(Pph3)2,CuI,DMF,80℃,6h；(h)AlCl3,NaN3,THF,80℃,过夜。
反应路线1涉及以下步骤：a)将A加入到B中，在适当条件下进行合环得到产物C；b)在适当条件下，将C与碘反应得到产物D；c)在适当条件下，将D与芳基炔衍生物反应得到E；d)在适当条件下，将E水解得到目标产物F；
反应路线2涉及以下步骤：e)将H与I在适当条件下进行合环得到产物J；f)在适当条件下，将J与碘反应得到产物K；g)在适当条件下，将K与芳基炔衍生物反应得到L；h)在适当条件下，将L与叠氮钠反应得到目标产物M。
9.作为GPR35受体激动剂的2H-呋喃并[2,3-H]色烯衍生物，在制备治疗、预防、抑制和缓解由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述衍生物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或各种晶型及其药物组合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述疾病包括结肠癌、胃癌、过敏、疼痛、炎症性肠病、哮喘、肠炎、冠状动脉疾病、高血压、帕金森症及非酒精性脂肪肝中的一种或多种。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述药物包括权利要求1所述的2H-呋喃并[2,3-H]色烯类衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或二种以上，与任何药学上可接受的辅料，或其它活性化合物所组成的药物组合物。
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