CN1775760A - 2－三氟甲基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2－三氟甲基苯并咪唑的制备方法。该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1－3∶0.8－3∶0.6－2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2－4个小时，反应结束，冷却至50－60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2－三氟甲基苯并咪唑。
Description
技术领域：
本发明涉及一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法。
背景技术：
苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性，引起了越来越多人的关注。较为出名例子的是，苯并咪唑环体系存在于天然产物维生素B12中，另外，该杂环体系也存在于许多抗寄生虫药、抗真菌药、驱虫药等药物中]。
大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景，近几十年以来，越来越多的化学家致力于这一研究。已有文献报道：2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈现出多种生理活性。例如，这类化合物对光合作用有抑制作用，呈现出相应的除草剂活性[2]；另外，该类化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生虫和抗原生物的活性[3～5]，而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点。因此，也出现了很多的合成方法：
(一)用邻苯二胺和三氟羧酸在过量的酸或浓盐酸或水条件下回流，合成了2-三氟甲基取代的咪唑及其衍生物，反应式如下：
该方法虽然原料也简单易得，但使用过量的酸会给环境带来一定的影响。
(二)用光化学的方法合成，以苯并咪唑及其衍生物为原料，全氟烷基的碘化物在紫外灯(254钠米)照射下，生成全氟烷基的自由基，后与底物反应生成2-全氟烷基苯并咪唑及其衍生物。
该方法需要特殊的设备，且反应时间长。
(三)用催化的方法合成。
此方法虽产率较高，在微波下短时间即可完成，但原料复杂，相对邻苯二胺较难得到，不太适合大量制备。
(四)由其它合成砌块合成。
这几种方法原料相对本发明昂贵，有的反应时间长，有的产率低，有的反应条件苛刻，都有一定的不足。
(五)用电化学方法合成。
该方法虽适合大量生产，但反应原料昂贵，而且需要特殊的设备，反应条件苛刻。
综上所述，2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法不是特别多，而反应综合性好，能简易、大量制备多种全氟烷基取代的苯并咪唑化合物的方法就更少。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，该方法以邻苯二胺为原料，具有原料易得，反应易控制、高效、选择性高的特点。
为达到上述目的，本发明的反应机理如下：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷却，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2-4个小时，反应结束，冷却至50-60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
本发明操作非常简单，一锅法合成，在三乙胺和三苯基膦的参与下，带取代基的邻苯二胺与三氟乙酸一步成环反应，同时引入三氟甲基。此方法产率高，适合大规模生产。
具体实施方法：
为进一步阐述本发明，下面给出本发明的具体实验步骤。
实例一：
氮气保护下，在250毫升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(34.5克，132毫摩尔)，三乙胺(18.2毫升，132毫摩尔)，四氯化碳(21.1毫升，220毫摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(3.4毫升，44毫摩尔)，在0℃下搅拌十分钟，加入邻苯二胺(5.73克，53毫摩尔)和四氯化碳溶液(21.1毫升，220毫摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约15分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续2～4分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品7.2克，产率88％。
实例二：
氮气保护下，在1升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(261.37克，1摩尔)，三乙胺(137.9毫升，1摩尔)，四氯化碳(159.8毫升，1.67摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(25.76毫升，0.333摩尔)，在0℃下搅拌十五分钟，加入邻苯二胺(43.41克，0.402摩尔)和四氯化碳溶液(159.8毫升，1.67摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约20分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续3～5分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品52.62克，产率85％。
实例三：
氮气保护下，在10升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(2.614千克，10摩尔)，三乙胺(1.379升，10摩尔)，四氯化碳(1.598升，16.7摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(257.6毫升，3.333摩尔)，在0℃下搅拌二十分钟，加入邻苯二胺(0.434千克，4.015摩尔)和四氯化碳溶液(1.598升，16.7摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约25分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续4～6分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品0.489千克，产率79％。
Claims (1)
1.2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷却，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2-4个小时，反应结束，冷却至50-60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
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| CN101544608B (zh) * | 2009-03-26 | 2011-01-19 | 上海大学 | 5-(2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)戊酸甲酯及其合成方法 |
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