HU205087B - Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives - Google Patents
Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU205087B HU205087B HU864855A HU485586A HU205087B HU 205087 B HU205087 B HU 205087B HU 864855 A HU864855 A HU 864855A HU 485586 A HU485586 A HU 485586A HU 205087 B HU205087 B HU 205087B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazole
- cyano
- preparation
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Description
A találmány tárgya eljárás új 2,2’-bi(lH-imidazol)származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyászatilag aktívak, főként vérnyomáscsökkentő és szív-összehűzó erő növelő hatásúak, amelyek főleg a szívelégtelenség és a magas vérnyomás kezelésében hatásosak.
A találmány tárgya tehát eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2, ha n= Rákkor
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, -CF3, fenil- vagy Rszubsztituált fenilcsoport, ahol R jelentése hidrogénatom, -CF3 vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, és han=2, akkor
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
B jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vinil-, fenilvagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, de lehet maximálisan 6 szénatomos bármilyen egyenes, vagy elágazó láncú csoport, így például propil-, izopropil-, η-, izo-, szék- vagy t-butil-, pentil-, hexilcsoport; az 1-6 szénatomos alkoxiesoport az 1-6 szénatomos alkilcsoportnak megfelelő éter-csoportokat jelenti; a halogénatom jelentése előnyösen klór- vagy brómatom; n értéke előnyösen = 1. R jelentése szubsztituált fenilcsoportként az ο-, m- vagy p-helyen monoszubsztituált csoport.
Az (I) általános képletű veegyületeket számtalan olyan szintézissel előállíthatjuk, ahol a reakciőlépések az irodalomban ismert analóg eljárásokból állnak. A találmány szerinti vegyületek többségének előállításánál alkalmazható szintézisek általában N-szubsztituált védett imidazolokat használnak kiindulási anyagként. Az előnyös vegyületek előnyös szintézisében kevésbé általánosan alkalmazható eljárásokat használunk. A találmány szerinti vegyületektól eltérő 4,4’,5,5’-tetraciano-2,2’-bi(lH-imidazol)-származékokat ismertet a Journal of the American Chemical Society 1982 104 (22) 6155-6 oldalain.
A találmány szerinti eljárás során egy (VI) általános képletű vegyület trifluor-metil-csoportját cianocsoporttá alakítjuk, előnyösen a kiindulási vegyületet ammónium-hidroxiddal kezelve.
A találmány szerinti eljárás megvalósítási módját az A reakcióvázlat szemlélteti, ahol valamely (V) általános képletű imidazol-2-karboxaldehidet (VI) általános képletű vegyületté, majd ez utóbbi -CF3 csoportját cianocsoporttá alakítjuk.
Például az (V) képletű imidazol-2-karboxaIdehidet először in situ előállított trifluor-metil-glioxállal, majd ammőnium-hidroxiddal kezeljük, így előállítjuk az új (VI) képletű trifluor-metil-2,2’-bi-imidazolt, amelynek trifluor-metil-csoportját 5%-os ammónium-hidroxid segítségével könnyen átalakíthatjuk ciano-csoporttá.
Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
1- (fenil-metil)-lH-imidazol-2-karbonitril
Keverővei, nitrogéngáz-buborékoltatőval, gázbevezető csővel, hőmérővel és válaszfallal ellátott, 20 ml acetonitrilt tartalmazó 50 ml-es négynyakú lombikba cián-kloridot (3,1 g, 50 mmól) buborékoltatunk. A lombikot jégfürdőn tartjuk, hogy az oldat enyhe felmelegedését elkerüljük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és fecskendővel 3,16 g 1-benzil-imidazol (20 mmól) körülbelül 5 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. A színtelen oldat sárgás-narancssárgás színűre változik és néhány perc múlva sárgás-narancssárgás kristályos szilárd anyag kezd kiválni. 1 óra múlva a híg iszapos anyagot -20 °C hőmérsékletre hűtjük és 7 ml (50 mmól) trietil-amint adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjék. A keveréket 1 óra hosszat keverjük, miközben az szobahőmérsékletűre felmelegszik, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és háromszor 75 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és golyőshűtős desztilláciőval tisztítjuk. Miután a dietil-ciánamid lejött, 130 °C-on (53,32 Pa) gyűjtjük a kívánt terméket. 3,05 g (83%) színtelen folyadékot kapunk, amely álláskor kikristályosodik. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 5152 °C (ciklohexán).
2. példa
2- ciano-l-[2(trimetil-szilil)etoxi-metil]-lH-imidazol
A reakciót az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre. Kiindulási anyag a 7. példában leírt vegyület 1,0 g-ja (5 mmól). Desztilláciőval a dietil-ciánamidos előpárlat után 110-120 °C-on (53,32 Pa) kapjuk a kívánt cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,74 g, 66%.
3. példa
4-metil-l-(fenil-metil)-lH-imidazol-2-karbomtril (3A), 5-metil-l-(fenil-metil)-lH-imidazol-2-karbonitril (3B)
Egy 250 ml-es gömblombikba nitrogéngázban 10 g (0,058 mól) 4(5)-metil-l(fenil-metil)-lH-imidazoIt és 100 ml acetonitrilt töltünk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük és 5 g (0,081 mól) cián-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dogozzuk fel, így 13,1 g nyers terméket kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával (500 ml Baker gyors szilikagél; 1(1 etil-acetát/hexán) 5,3 g 3A cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában, forráspontja 250 °C (13,33 Pa). Az olaj lassan kikristályosodik, az anyag olvadáspontja 51,5-52,5 °C (ciklohexán).
Az elúció folytatásával a 3B cím szerinti terméket kapjuk meg, fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 112-113 °C. Az oszlopból 3,4 g 3A és 3B keveréket is kapunk. A teljes termelés a 3A és 3B anyagokra: 84%.
HU 205 087 Β
4. példa
-metil- lH-imidazol-2-karbonitril
Az 1. példában leírtak szerint eljárva kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával (etil-acetát/hexán 1:1) tisztítva színtelen olajat kapunk 82%-os termeléssel. Forráspontja 70-75 °C (53,32 Pa) golyóshűtős desztilláeióval.
5. példa
-klór-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbon itril
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a reakcióelegy °C-on (53,32 Pa) a dietil-ciánamid eltávolítása céljából való feldolgozásából kapott olajat golyóshűtős desztillációnak vetjük alá 60-80 °C-on, a kívánt terméket fehér kristályos anyag formájában kapjuk meg, amely könnyen szublimál. A dietil-ciánamid előpárlat újradesztillációjával további terméket kapunk. Az egyesített kristályokat felmelegített és jégfürdőn újra lehűtött hexánnal trituráljuk szűréssel elkülönítjük. Termelés: 2,5 g, 59%. A kristályos anyag egy részét ciklo-hexánból átkristályosítva analitikailag tiszta anyagot kapunk, ragyogó tűs kristályok formájában, olvadáspontja: 87-89 °C.
6. példa
4-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazol-2-karbonitril 6,0 g (0,0256 mól) 4-fenil-1-(fenil-metil)-lH-imidazol 100 ml acetonitril (10 ml dimetil-formamid elegyben készült 5 °C-ös oldatához nitrogén atmoszférában 2,0 g (0,0325 mól) cíán-kloridot adunk. 18 óra elteltével a sötétsárga reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük és így tartjuk 7 óra hosszat. Lehűtés után, 4,5 ml (0,0325 mól) trietil-amint adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakciót 300 ml telített nátrim-hidrogén-karbonátban lefojtjuk és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Szárítás és bepárlás után egy sárgásbarna olajos anyagot kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával (500 ml szilikagél, etil-acetát) 3,7 g visszanyert kiindulási anyagot és 2,26 g cím szerinti terméket kapunk (84%, a visszanyert kiindulási anyagra számítva). Olvadáspont: 9596 °C (ciklohexán).
7. példa
-[2-(trimetil-szilil)etoxi-metil] imidazol
11,6 g (0,07 mól) 2-(trimetil-szilil)etoxi-metil-klorid (SEM-C1), 9,5 g imidazol (0,014 mól) és 100 ml száraz toluol keverékét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és a keletkező imidazol-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, ekkor 13,4 g (97%) nyers terméket kapunk. 94-100 °C-on való (26,66 Pa) golyóshűtős desztilláeióval 8,92 g (65%) cím szerinti terméket kapunk, színtelen folyadék formájában.
8. példa l-(fenil-metil)-4’(5’)-metÍl-2,2’-bi-lH-imidazol 5,49 g (0,03 mól) l-benzil-2-ciano-imidazol,
100 mg kén és 10 ml metoxi-etanol keverékét nitrogén atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. 2,96 g (0,04 mól) 1,2-diamino-propánt adunk hozzá és a keveréket 100 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános fázist kétszer mossuk vízzel és vízmentes megnézium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metános oldatot 15 g aktivált mangán-dioxiddal kezeljük, szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (30%-os metilalkoholdiklór-metán eiegyben) követjük. 18 óra után még további 5 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá és a keveréket 144 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet Celiten szűrjük és a szűrőt kloroformmal mossuk. A szűrletet és a kloroformos mosólevet egyesítjük, vákuumban bepároljuk, így sárga színű viszkózus olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával (szilikagélen, 10%-os metilalkohol-diklór-metán) 3,1 g (43%) szalmaszínű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 120-122 °C; MS (El) m/z 238 (M+), 161 (M+-Ph).
9. példa
2,2’-4(5)-metil-imidazolin-lH-imidazol
400 mg (4,3 mmól) 2-ciano-imidazol, 50 mg (1,6 mmól) kén és 10 ml 2-metoxi-etanol keverékét 90 °C hőmérsékleten tartjuk 1/2 óra hosszat. Ezután 0,7 ml (8,2 mmól) 1,2-diamino-propánt adunk hozzá és az elegyet 100 °C-ra melegítjük 3 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet 15 ml benzollal kezeljük. Szalmaszínű szilárd anyag keletkezik. Szűrés és szárítás után 0,4 g (63%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 288-289 °C.
Ezt a terméket a 8. példa második lépésében leírt oxidációs eljárással a kívánt megfelelő 4(5)-metil-2,2’bi-lH-imidazollá oxidálhatjuk.
10. példa
4(5)-metil-2,2 ’ -bi-1 H-imidazol
Szárazjeges kondenzáltatót tartalmazó izopropanolos szárazjég fürdőbe merített 500 ml-es lombikba 2,8 g (0,0118 mól) 8. példa cím szerinti vegyületet teszünk. Ehhez 250 ml folyékony ammóniát adunk. Az oldatot keverjük és minden harmadik percben apró nátriumdarabkát teszünk hozzá, amíg a kék szín állandó marad. 15 perc múlva 10 g ammónium-kloridot adunk az elegyhez. Az ammóniát hagyjuk elpárologni egy éjszakán keresztül. A fehér szilárd maradékot 150 ml vízzel kezeljük, szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és étemel mossuk. 1,5 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: >260 °C.
11. példa
1-dietoxi-metil-imidazol
A Curtis és Brown eljárást hajtjuk végre az alábbiakban:
204 g (3,0 M) imidazolt, 1300 ml trietil-o-formiátot és 3,0 g p-toluol-szulfonsavat rakunk egy 2 literes gömblombikba. A lombik keverővei van ellátva és egy Penn-State desztillációs fejhez van illeszte. A reakciót
HU 205 087 Β visszafolyató hűtő alatt hajtjuk végre és az etanolt desztillációval eltávolítjuk. A melegítést addig folytatjuk, amíg a reakcióhőmérséklet 140 °C fölé emelkedik: ehhez körülbelül 2,5 órára van szükség. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a savas katalizátor semlegesítése végett kálium-karbonátot adunk az elegyhez. A kívánt cím szerinti terméket a 105 °C alatti előpárlat összegyűjtése után vákuumdesztillációval nyerjük, forráspont 105 °C.
12. példa hnidazol-2-karboxaldehid
Keverővei, hőmérővel, válaszfallal ellátott 500 mles adagolótölcsérrel és nitrogén bevezető szeleppel felszerelt száraz 3 literes gömblombikba 170 g (1 Μ) 1dietoxi-metil-imidazolt és vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk egy kanülön keresztül. Az oldatot-40 °C-ra hűtjük és 2,6 M n-hexános n-butil-lítiumot (385 ml, 1M hexán) adunk hozzá cseppenként, olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet <-35 °C legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át és 102 ml (1,32 M) vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá lassú áramban ügy, hogy a reakcióhőmérséklet körülbelül -40 °C maradjon. A reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletűre és egy 4 literes edényben lévő 1 liter 1 N sósavba öntjük. A kétfázisú rendszert keverjük, és a felső hexános fázist nitrogéngázban elpárologtatjuk. A viszszamaradó vizes oldat pH-ja körülbelül 9 értéken van ekkor, s az oldatot körülbelül 200 ml koncentrált sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A világos sárgás-narancssárgás oldatot szobahőmérsékleten keverjük 15 percen át, majd pH=7 értékre semlegesítjük 50%os vizes nátrium-hidroxiddal. Egy híg kristályos tömeg keletkezik, amelyet jégfürdőn 10 °C-ra hűtünk és a tennéket szűréssel elkülönítjük, majd hideg vízzel mossuk. Termelés: 75,3 g, 78%, olvadáspontja 198200 °C (bomlik). A szűrletet körülbelül 1 literre bepárolva még egy hozamot kapunk: a keletkezett 22 g csapadékot 200 ml vízből átkristályosítva 10,4 g sárga kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 204-205 °C (bomlik). Összes termelés: 85,7 g (89%).
13. példa
4(5)-trifluor-metil-2,2’-bi-lH-imidazol
138 g (1,6 M) nátrium-acetát 700 ml vízben készült oldatához 252 g (140 ml) dibrőm-trifluor-acetátot adunk. Az oldatot gőzfürdőn 30 percig melegítjük. A jégfürdőn lehűtött oldathoz 75 g (0,78 M) imidazol-2karboxaldehidet, 3 1 metanolt, majd 1 liter koncentrált ammónium-hidroxidot adunk. Az ammónium-hidroxid beadása enyhén exoterm. Homogén reakcióelegyet kapunk, amelyből 1 óra múlva a tennék kezd kiválni. Egy éjszakán át tartó szobahőmérsékleten való keverés után a kívánt cím szerinti tennéket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Hozam: 77,7 g, 49,3%. Az anyag gyakorlatilag tiszta a következő reakciólépésben való felhasználás céljára. Az anyag egy kis részét xilolból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 239-241 °C.
14. példa
4(5) -ciano-2,2’ -bi-1 H-imidazol
A 13. példa cím szerinti vegyületéből 2,5 g-ot (0,0124 mól) 200 ml 5%-os vizes ammónium-hidroxiddal keverünk és 60 °C-ra melegítjük. 1 óra után a vékonyréteg-kromatográfiás (etil-acetát) és nagynyomású folyadékkromatográfiás (10 ODS C 18 oszlop, acetonitril: 0,04 M nátrium-dihidrogén-foszfát: 0,04 M nátrium-hidrogén-foszfát 1:2, 5:2,5) vizsgálat mutatja, hogy a reakció végbement, és nincs jelen kiindulási anyag. A lehűtött reakcióelegyet jégecettel gondosan semlegesítjük, így 1,83 g (93%) világosrózsaszín szilárd tennéket kapunk. 2-metoxi-etanolból való átkristályosítással >260 °C olvadáspontú tiszta cím szerinti tennéket kapunk.
15. példa
N-etil-imidazol-2-karboxaldehid
15,1 g (0,157 mól) N-etil-imidazol 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogénatmoszférában 40 °C-ra lehűtjük. 63 ml 2,6 M n-butil-lítiumot adunk hozzá hexánban (0,164 mól) fecskendőn keresztül. 15 perc elteltével 12,8 ml N,N-dirnetil-forniamidot adunk a reakciőelegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 18 óra után a reakciőelegyet 5N sósavval lefojtjuk. 15 perces keverés után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után 18,15 g (93,2%) tennéket kapunk, fakó sárgásbarna színű olaj formájában, melynek forráspontja 90 °C (1599,6 Pa).
16. példa
4’(5’)-(trifluor-metil)-5-klór-l-metil-2,2’-bi-lHimidazol
7,6 g (0,028 mól) l,l-dibróm-2,2,2-trifluor-aceton, 2,5 g (0,3 mól) nátrium-acetát és 15 ml víz keverékét gőzfürdőn melegítjük fél órán keresztül, majd lehűtjük és 3,4 g (0,0235 mól) 100 ml metanolban oldott 5-klór-lmetiI-imidazol-2-karboxaIdehidet adunk hozzá. Végül, lassan 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk az elegyhez. 5 órán át szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet koncentráljuk, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és koncentrálás után 5,3 g gumiszerű sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Toluolból való átkristályosítás után 2,16 g (36,7%) világos sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 217-219 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
4’(5’)-(trifluor-metil)-5-klór-l-etil-2,2’-bi-lHimidazol,
4’(5’)-(trifluor-metil)-5-klór-l-vinil-2,2’-bí-lHimidazol,
4’(5’)-(trifluor-metil)-5-klór-l-fenil-2,2’-bi-lHimidazol,
4’(5’)-(trifluor-metil)-5-klór-l-benzil-2,2’-bi-lHxmidazol, a megfelelő 5-bróm analógok és 5-dez-klór4
HU 205 087 Β származékok, valamint azok az Y-szubsztituált (I) általános képletű vegyületek, ahol Yn jelentése az (I) általános képletnél megadott.
17. példa
4-karbonitril-r-metil-2,2’-bi-lH-imidazol (a) és 5karbonitril-r-metil-2,2’-bi-lH-imidazol (b)
0,92 g (0,023 mól) 60%-os nátrium-hidrid (amelyet hexánnal mostunk az ásványolaj eltávolítása végett) és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékéhez nitrogén atmoszférában 3,4 g (0,021 mól) 4(5)-karbonitril-2,2’bi-lH-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 15 percre 50 °C hőmérsékletre melegítjük a teljes anionképződés biztosítása céljából, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 1,33 ml (0,021 mól) metil-jodidot adunk hozzá. 18 óra után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és koncentrálás után 4,6 g olajos szilárd anyagot kapunk. A két izomert gyors folyadékkromatográfiával (hexán: etil-acetát 1:1) szeparáljuk, így 1,5 g (40,5%) (a) anyagot és 0,3 g (8,1%) (b) anyagot kapunk.
(a) olvadáspont 237-239 °C (toluol/izopropanol) (b) olvadáspont 238-239 °C (toluol/izopropanol)
18. példa
4’-(trifluor-metil)-5-klőr-1 -metil-2,2 ’-bi- lH-imidazol
7,6 g (0,028 mól) l,l-dibróm-3,3,3-trifluor-aceton, 2,5 g (0,3 mól) nátrium-acetát és 15 ml víz keverékét gőzfürdőn másfél óra hosszat melegítjük. Ezt a lehűtött oldatot 3,4 g (0,0235 mól) 5-klór-l-metil-imidazol-2karboxaldehid 100 ml metanolban készült oldatához adjuk. Végül lassan 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk az elegyhez. 5 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet koncentráljuk, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és koncentrálás után 5,3 g gumiszerű sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Toluolból való átkristályosítás után 2,16 g (36,7%) világos sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 217-219 °C. NMR (dimetil-szulfoxid-d6): δ 3,15-3,80 (br, s, IH), 4,05 (s, 3H), 7,19 (s, IH), 7,86 (s, H);
MS: (70 eV, elektronütközés) m/e 250 (molekulaion), 231 (M+-F), 215 (M+-C1).
Elemanalízis a C18H6F3C1N4 összegképletre: számított: C 38,34%, H2,41%, N 22,36% talált: C 38,43%, H2,44%, N 22,17%
19. példa
4-(trifluor-metil)-l,rbisz{[2-(trimetil-szilil)etoxi]metil }-2,2 ’ -bi-1 H-imldazol
14,4 g (0,3 mól) 50%-os nátrium-hidrid (amelyet előzőleg hexánnal mostunk háromszor az ásványolaj eltávolítása végett) és 300 ml dimetil-formamid keverékéhez 26,3 g (0,13 mól) 4-(trifluor-metil)-2,2’-bi-lH-imidazolt adunk lassan. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 40 °C-ra melegítjük 2 óra hosszat. Ezután 50 g (0,3 mól) SEM-kloridot adunk hozzá cseppenként. 1 óra múlva a reakciót 1 liter vízzel lefojtjuk és a terméket háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és koncentrálás után 51,2 g nyers terméket kapunk. Preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (37% etil-acetát/ 63% hexán) való tisztítással 16,7 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában;
*H NMR (CDClj): 8 -0,14 (s, 18), 0,61-1,0 (m, 4),
3.25- 3,70 (m, 4), 5,76 (s, 2), 5,81 (s, 2), 0,611,0 (m, 4), 3,25-3,70 (m, 4), 5,76 (s, 2)
5,81 (s, 2), 6,91-7,06 (m, 2), 7,36 (s, br,l);
MS (CI/CH4) m/z 463 (MH+).
20. példa
4-bróm- 4’ -(trifluor-metil) -1, Γ -bisz {[(trimetil-szilil)etoxi]metil}-2,2’-bi-lH-imidazol
11,1 g (0,024 mól) 20. példa cím szerinti vegyület és
250 ml széntetraklorid keverékét 4,89 g (0,028 mól) N-bróm-szukcinimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatő hűtő alatt, majd lehűtjük, szűrjük, így koncentrálás után 12,5 g nyers terméket kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával (5%-os etil-acetát/hexán) 5,56 g (43%) cím szerinti terméket kapunk sárgásbarna olaj formájában.
Ή NMR (CDCI3) :δ -0,14 (s, 18), 0,65-1,00 (m, 4),
3.25- 3,60 (m, 4), 5,70 (s, 2), 5,72 (s, 2),
7,00 (s, 1),7,31, (s, br, 1);
MS (CI/CH4) m/z 541 (MH+).
21. példa
4-bróm-4’-(trifluor-metil)-2,2’-bi-lH-imidazol 4,9 g 21. példa szerinti vegyület, 40 ml hidrogénbromid, 40 ml víz és 200 ml etilalkohol keverékét 80 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük. Az etilalkoholt vákuumban eltávolítjuk és a kapott iszapos anyagot vizes kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kapott fehér szilárd anyagot (2,42 g, 96%) összegyűjtjük; olvadáspontja >260 °C;
Ή NMR (DMSO-d6): δ-7,45 (s, 1), 7,95 (s, br, 1);
MS (El 70 eV-nál) m/z 280 (M+-F), 201 (M+-Br).
Elemanalízis a C7H4BrF3N4 összegképletre: számított: C 29,92%, H 1,43%, N 19,94 talált: C 29,80%, H 1,53%, N 19,75%.
22. példa
4-bróm-4’-ciano-2,2’-bi-lH-imidazol
1,52 g (5,4 mmól) 22. példa cím szerinti vegyületet
250 ml 5%-os ammónium-hidroxidhoz adunk. 4 nap alatt a szilárd anyag lasan feloldódik. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és 0,55 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspontja >260 °C (etilacetát); IR (nujol) 2240 cm'1, *H NMR (MDSO-d6) 7,35 (s, 1), 8,15 (s, 1);
MS (El 70 eV-nál) m/z 237 (M+), 158 (M+-Br),
131 (M+-Br-HCN).
Elemanalízis a C7H4BrN4 összegképletre: számított: C 35,33%, H 1,69%, N 29,42% talált: C 35,37%, H 1,93%, N 29,76%.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2,2,-bi-lH-imidazol-származékok farma5
HU 205 087 Β kológiailag hatásos vegyületek, s főként a szívizom összehúzó erő növelésére használhatók. Ezért az (I) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók a szívelégtelenség kezelésében. A vegyületeknek magas vérnyomást csökkentő hatásuk is van, így magas vérnyomás elleni szerekként is használatosak.
A szívelégtelenség olyan fizikai állapot, amely akkor jön létre, ha a szívkamrai szívizom nem képes biztosítani és fenntartani a megfelelő véráramlást a perifériás testszövetek felé. Szívelégtelenség következtében jön létre a pangásos szívelégtelenség, az utóterhelési és elóterhelési hiba, a jobb szívkamrai és bal szívkamrai szívelégtelenség. Szívelégtelenséget okozhat a szívizom helyi vérellátási elégtelensége, szívizom infarktus, rendkívüli alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, szívritmuszavarok és az általános hipertenzió. A tünetek közé tartozik a tachycardia, munkavégzés esetén fáradtság, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés és tüdő ödéma.
A kezelés a betegséget kiváltó ok megszüntetéséből vagy korrekciójából, vagy a szívelégtelenségi állapot állandó kontrolijából áll. A kontroll, a szív-teljesítmény emelését vagy a szív-terhelés csökkentését jelenti. Míg a terhelés a fizikai aktivitás csökkentésével, fizikai és lelki, érzelmi pihentetéssel csökkenthető, a szív telje-sítményének növelése tradicionálisan digitálisz terápiával történik. A digitálisz stimulálja a szív összehúzó erejét, ez megnöveli a szív-teljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást és csökkenti a perifériás érösszehűzódást, a keringési pangást és a szervi perfúziót.
Sajnos azonban a digitálisz esetében az optimális dózisok a páciens korától, méretétől, kondíciójától függenek és a terápiás/íoxikus dózlstartomány eléggé szűk. A legtöbb beteg esetében a letális dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális effektív dózisnak és a toxikus hatások már az effektív dózis 1,5-2-szeresénél jelentkeznek. Ezért a dózist gondosan be kell állítani az egyéni és gyakori klinikai vizsgálatoknak megfelelően, továbbá elektrokardiogramra is szükség van a digitálíszmérgezés korai tüneteinek felismerése végett. Mindezen óvintézkedések ellenére a digitáliszszal kezelt páciensek ötödénél jelentkezik digitáliszmérgezés.
A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy kevésbé toxikus kardiotonikus szerekve van szükség. A találmány szerinti 2,2-bi-lH-imidazol-származékok jelentős kardíotonikus hatást mutatnak és a digitálisszal összehasonlítva ezek a vegyületek kevésbé toxikusak.
Az (I) általános képletű vegyületek kardiotonikus hatását 0,1-100 mg/kg dózisban, intravénásán, intraperitoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztrikusan beadva, tetszőleges nemű kuvasz kutyákon vizsgáltuk. A kutyákat elaltatjuk és kipreparálunk egy megfelelő artériát (például egy femorális vagy közönséges nyak! artériát) és vénát (példáult femorális vagy külső nyaki vénát 0,1% Heparin-nátriummal töltött polietilén katétereket vezetve beléjük: a katéterek az artériás vérnyomás érzékelésére és a vegyületek beadására szolgálnak.
A mellkast a szegycsont középvonalánál ejtett metszéssel vagy a baloldali Ötödik bordaközi helyen egy vágással megnyitjuk és egy szívburki bölcsőt alakítunk ki a szív alátámasztására. A bal vagy jobb kamrához egy Walton-Brodic feszültségmérőt varrunk a szívizomösszehúző erő érzékelésére. A koszorúéri véráramnál kisebb kimenő szívteljesítmény mérése céljából egy elektromágneses áramlásmérőt helyezhetők el a felszálló aorta tövénél. 20-40 mg/kg nátrium-pentobarbitál beadásával, majd ezt követően 0,25-2 mg/kg percenkénti folyamatos infúziójával, vagy 4 mg/kg propranalol-hidroklorid beadásával, majd ezt követően 0,18 mg/kg percenkénti infúziójával szívelégtelenséget idézünk elő. Ezeket a szereket a szívet ellátó vérbe adjuk be. Ezen szívteljesítmény-csökkentők bármelyikének beadását követően az eredeti artériás nyomás rendkívüli mértékben megemelkedik és a szívizom kimenő teljesítménye erőteljesen lecsökken. A vizsgálandó vegyületek kardiotonikus hatását az jelzi, hogy mennyire képesek megfordítani ezeket a hatásokat.
A vizsgált vegyületeket különféle módokon adhatjuk be a kívánt hatás elérése céljából. A vegyületet beadhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítmények formájában: a pácienseket kezelhetjük helyileg, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan. A beadott vegyület mennyisége függ a pácienstől, a szívhiba komolyságától és a beadás módjától.
Helyi, orális vagy parenterális beadás esetén a vegyületek kardiotonikusan hatásos mennyisége és a szív-összehúzó erő megnöveléséhez szükséges menynyiség körülbelül 0,1 mg/testtömegkg - körülbelül 400 mg/testtömegkg naponta, előnyösen körülbelül 0,3 mg/testtömegkg -120 mg/testtömegkg naponta.
Orális beadás esetén egy egységdózis például 5700 mg, előnyösen körülbelül 12-235 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális beadás esetén egy egységdózis például 5-700 mg, előnyösen körülbelül 15235 mg hatóanyagot tartalmazhat. A vegyületeket beadhatjuk ismétlődő napi adagokban, a dózis változhat a páciens állapotától és a beadás módjától.
A találmány szerinti vegyületek, a 4(5)-ciano-2,2’lH-imidazol-származékok a magas vérnyomás kezelésében is hatásosak. A vérnyomáscsökkentő hatást standard laboratóriumi módszerekkel határozzuk meg. Eszerint például 24—28 hetes, 325-275 g tömegű spontán hipertenzív patkányokat (SHR) használhatunk a hatás meghatározásához. Az artériás vérnyomást és a szívverés ütemét szabadon mozgó, öntudatnál lévő, valamint elaltatott patkányok esetében mérjük folyamatosan, egy kanülözött baloldali nyaki artérián keresztül. A vizsgálandó vegyületeket orálisan vagy intravénásán adjuk be az SHR patkányoknak. A vérnyomásváltozásban megnyilvánuló in vivő hatások 4(5)-ciano2,2’-bi-lH-imidazol esetében intravénás beadás esetén
4,6 mg/kg-nál mutatnak ED-20%-ot, míg orális beadás esetén 10,5 mg/kg-nál. A vegyületek további beadása egy dózisfüggő átlagos artériás nyomást (MAP) és mérsékelt pulzusszám-növekedést (HR) eredményeznek: ezek a változások hosszú időtartamig megmarad6
HU 205 087 Β nak (például, 30 mg/kg dózisnál -36% MAP 17 óra hosszat és +23% HR 17 óra hosszat).
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat, így juhot, lovakat, szarvasmarhákat, disznókat, kutyákat, macskákat, továbbá embert jelent.
Orális beadás céljára a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületből a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményeket, így kapszulákat, tablettákat, pirulákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. Szilárd egységdózisforma lehet a kapszula, így például a szokásos zselatin kapszula, amely például lubrikánsokat és inért töltőanyagot, így Iaktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületeket közönséges tablettázó anyagokkal, így laktőzzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, így akácmézgával, keményítővel vagy alginsavval, és valamilyen lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tablettákká is sajtolhatjuk.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában alakíthatjuk készítménnyé. Ezek valamilyen gyógyászatílag alkalmazható folyékony hígító vagy hordozóanyagot, így vizet, alkoholokat, olajokat és más gyógyászatílag alkalmazható szerves oldószereket, valamint adott esetben felületaktív anyagokat és más, gyógyászatílag alkalmazható adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Ezekben a készítményekben olajként ásványolajszármazékokat, állati, növényi vagy szintetikus olajokat, így például földimogyoró-olajat, szójaolajat alkalmazhatunk. Az injektálható oldatok esetében általában előnyösen vizet, sóoldatot, vizes dextrózt és megfelelő cukoroldatokat, etanolt, glikolokat, így propilén-glikolt vagy polietilén-glikolt vagy 2-pirrolidont használhatunk folyékony hordozóként.
Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk depót (késleltetett hatású) injekció vagy implantátum formájában is, ezek a hatóanyag késleltetett leadását biztosítják. A hatóanyagot pelletek vagy kis hengerek formájában szubkután helyezhetjük el, a depót injekciókat pedig intramuszkulárisan adhatjuk be. Az implantátumok inért anyagokat, így biológiai lebomlásra képes polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silasticot (szilikonkaucsuk, gyártja a Dow-Coming Corporation) tartalmazhatnak.
Bár az (I) általános képletű vegyületek minden tagja gyógyászatílag aktív szer, bizonyos csoportok vagy specifikus vegyületek jobb biológiai tulajdonságokat mutatnak, mint a többiek. így előnyös, ha a B jelentése hidrogénatom, közvetlenül ezután következnek azok a vegyületek, ahol alkil- vagy fenilcsoport, előnyös Y szubsztituensek a metil-, ciano-, trifluor-metil-, fenilcsoport, a klór- vagy brómatomok.
Előnyös vegyületek - melyek a 14. példa szerinti eljárással állíthatók elő - az alábbiak:
4(5)-ciano-4’(5 ’)-trilfluor-metil-2,2’ -bi (1 H-imidazol), olvadáspont >250 °C, 4(5)-ciano-4’(5’)-fenil-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >260 ’C,
4(5)-ciano-2,2 ’ -bi( 1 H-imidazol), olvadáspont >260’C,
4(5)-ciano-4’(5’)-(4-trifluor-metil-fenil)-2,2’bi(l H-imidazol), olvadáspont >250 ’C, 4(5)-ciano-4’(5’)-(4-metoxi-fenil)-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >280 ’C,
4(5)-ciano-1 ’ -metil-2,2’ -bi(lH-imidazol), olvadáspont >270’C, '
4,5-dibróm-4’(5’)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >260 ’C, r-metil-4-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 215-218 ’C, l’-metil-5-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 238-239’C,
4(5),4’(5’)-diciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >250’C, ’ -klór-1 ’-metil-4(5)-ciano-2,2’ -bi (1 H-imidazol), olvadáspont 259-261 ’C, r-etil-5-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 117-118’C,
4’-klór-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >250 ’C,
4’-metil-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >260 ’C, ’-(fenil-metil)-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 239-241 ’C, l’-etil-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 215-216 ’C, l’-(fenil-metil)-4-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 189-190 ’C, r-fenil-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont 222-225 ’C, l’-etenil-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol), olvadáspont >260 ’C.
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1 vagy 2, ha n értéke 1, akkor
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, fenil- vagy Rszubsztituált fenil-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy trifluormetil-csoport, ha n értéke 2, akkor
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
B jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, vinil-, fenil- vagy benzilcsoport, valamint izomerjeik és gyógyászatílag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületben - ahol η, Y és B jelentése a tárgyi körben megadott - a trifluor-metilcsoportot - előnyösen NH4OH-dal kezelve - cianocsoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk, és/vagy a kapott szabad vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5-dibróm-4’(5’)ciano-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
HU 205 087 Β
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5)-ciano-2,2’bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5),4’(5’)-diciano-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemez- 5 ve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5)-ciano-4’(5’)trifluor-metil-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet al- 10 kalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5)-ciano-4’(5’)fenil-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulásu vegyületet alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5)-ciano-4’(5’)(4-trifluor-metil-fenil)-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4(5)-ciano-4’(5’)(4-metoxi-fenil)-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’-metil-4(5)-ciano-2,2’-bi(lH-imidazol) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80145885A | 1985-11-25 | 1985-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42075A HUT42075A (en) | 1987-06-29 |
| HU205087B true HU205087B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=25181154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864855A HU205087B (en) | 1985-11-25 | 1986-11-24 | Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229922B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62135461A (hu) |
| KR (1) | KR900000671B1 (hu) |
| CN (1) | CN86108027A (hu) |
| AT (1) | ATE74912T1 (hu) |
| AU (1) | AU585409B2 (hu) |
| CA (1) | CA1286301C (hu) |
| DE (1) | DE3684900D1 (hu) |
| DK (1) | DK562686A (hu) |
| ES (1) | ES2036520T3 (hu) |
| FI (1) | FI864751A (hu) |
| GR (1) | GR3004386T3 (hu) |
| HU (1) | HU205087B (hu) |
| IL (1) | IL80733A0 (hu) |
| NO (1) | NO167801C (hu) |
| NZ (1) | NZ218354A (hu) |
| PH (1) | PH22526A (hu) |
| PT (1) | PT83799B (hu) |
| ZA (1) | ZA868809B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4839375A (en) * | 1987-07-28 | 1989-06-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents |
| US7322704B2 (en) | 2004-07-30 | 2008-01-29 | Novalux, Inc. | Frequency stabilized vertical extended cavity surface emitting lasers |
| JP4935090B2 (ja) * | 2006-01-31 | 2012-05-23 | ソニー株式会社 | 半導体発光装置 |
| CN101676293B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-11-21 | 宁波大学 | 一种联咪唑有机膦化合物及其制备方法 |
| CN102304089A (zh) * | 2011-07-01 | 2012-01-04 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种4,4′,5,5′-四硝基-2,2′-联咪唑的合成方法 |
-
1986
- 1986-11-20 CA CA000523502A patent/CA1286301C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-20 ZA ZA868809A patent/ZA868809B/xx unknown
- 1986-11-20 PH PH34501A patent/PH22526A/en unknown
- 1986-11-21 DE DE8686116131T patent/DE3684900D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-21 ES ES198686116131T patent/ES2036520T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 FI FI864751A patent/FI864751A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 EP EP86116131A patent/EP0229922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 AT AT86116131T patent/ATE74912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 NZ NZ218354A patent/NZ218354A/xx unknown
- 1986-11-21 AU AU65565/86A patent/AU585409B2/en not_active Ceased
- 1986-11-24 PT PT83799A patent/PT83799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 DK DK562686A patent/DK562686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-24 NO NO864695A patent/NO167801C/no unknown
- 1986-11-24 IL IL80733A patent/IL80733A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 HU HU864855A patent/HU205087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 KR KR1019860009901A patent/KR900000671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-25 CN CN198686108027A patent/CN86108027A/zh active Pending
- 1986-11-25 JP JP61278925A patent/JPS62135461A/ja active Pending
-
1992
- 1992-04-16 GR GR920400542T patent/GR3004386T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ218354A (en) | 1989-09-27 |
| DK562686A (da) | 1987-05-26 |
| JPS62135461A (ja) | 1987-06-18 |
| GR3004386T3 (hu) | 1993-03-31 |
| ATE74912T1 (de) | 1992-05-15 |
| ZA868809B (en) | 1987-07-29 |
| FI864751A (fi) | 1987-05-26 |
| FI864751A0 (fi) | 1986-11-21 |
| AU6556586A (en) | 1987-05-28 |
| CA1286301C (en) | 1991-07-16 |
| PT83799A (en) | 1986-12-01 |
| EP0229922A2 (en) | 1987-07-29 |
| NO864695D0 (no) | 1986-11-24 |
| CN86108027A (zh) | 1987-10-07 |
| EP0229922B1 (en) | 1992-04-15 |
| KR900000671B1 (ko) | 1990-02-02 |
| PH22526A (en) | 1988-10-17 |
| AU585409B2 (en) | 1989-06-15 |
| DE3684900D1 (de) | 1992-05-21 |
| IL80733A0 (en) | 1987-02-27 |
| HUT42075A (en) | 1987-06-29 |
| EP0229922A3 (en) | 1988-03-30 |
| NO167801B (no) | 1991-09-02 |
| NO167801C (no) | 1991-12-11 |
| ES2036520T3 (es) | 1993-06-01 |
| KR870004977A (ko) | 1987-06-02 |
| DK562686D0 (da) | 1986-11-24 |
| PT83799B (pt) | 1988-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2284323C2 (ru) | Фенилэтенил- или фенилэтенилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора | |
| JP6073229B2 (ja) | ［３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ | |
| FI79103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| EP0757677B1 (en) | Benzocyclohexylimidazolethione derivatives | |
| KR950013028B1 (ko) | 1-치환된 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HU187564B (en) | Process for producing substituted imidazol derivatives | |
| LU85245A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| BG97438A (bg) | 4-алкилимидазолови съединения | |
| US4602093A (en) | Novel substituted imidazoles, their preparation and use | |
| EP1638943B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES D&rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
| HU205087B (en) | Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives | |
| FI91858C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| JPS59206356A (ja) | 新規５−アシル−２−（１ｈ）−ピリジノン類 | |
| US4866182A (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| EP0292711B1 (en) | Cardiotonic tricyclic imidazolones | |
| US5147863A (en) | 2,2'-bi-1H-imidazoles | |
| EP0293777B1 (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| FI90076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| US5189052A (en) | Thione dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| US5057613A (en) | Novel thione dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| US4803210A (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| KR940006532B1 (ko) | 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |