SK75498A3

SK75498A3 - Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6- -dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine

Info

Publication number: SK75498A3
Application number: SK754-98A
Authority: SK
Inventors: Keith M Devries
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1999-08-06
Also published as: HUP9904275A2; HN1996000065A; IL136420A0; PL197306B1; BG102525A; AU716462B2; CA2237647A1; IL136421A0; EP0883607A1; BR9612018A; TNSN96153A1; CZ180898A3; JP3066083B2; IS4752A; RU2160731C2; AR004368A1; AP708A; RO121382B1; WO1997022584A1; IL124452A0

Description

Spôsoby a medziprodukty na výrobu l-benzyl-4-( C 5, S-dimetoxy-1-indanon)-2-yl)metylpiperidínu

Oblasť, techniky

Predmetom vynálezu Je: spôsob výroby 1-benzyl—4--C < 5, 6~dimetoxy-l-indanon) -2-yl)metylpiperidínu C E2020), zlúčenina so vzorcom VII uvedeným ďalej a nové medziprodukty pre tento spôsob.

Doteraiší stav techniky

US patent č. 4 895 841 vydaný 23. Januára 1990 sa týka l-benzyl-4-C C 5, 6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl) metylpiperidínu, spôsobov a medziproduktov pre Jeho výrobu, spôsobov liečenia a farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb vyvolaných aktivitou acetylcholínesterázy, ako Je senilná demencia. Tento patent Je tu citovaný náhradou za prenesenie celého Jeho obsahu do tohoto textu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu Je zlúčenina s všeobecným vzorcom III

\

Oľle c III)

Orie

R¹ predstavuje skupinu R^aCKC=D)- alebo R³(C=O)-;

R²* predstavu Je alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R²⁵ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu.

Ďalej Je predmetom vynálezu zlúčenina s všeobecným vzorcom

II

C II) kde

R¹ predstavuje skupinu R^ÄÍKC=[J)- alebo R³CC=O)~;

R²² predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

Predmetom vynálezu Je tiež zlúčenina s všeobecným vzorcom I (I) kde

R¹ predstavuje skupinu R^aOCC=CD- alebo R^J(C=O)-;

R* predstavuJe alkylskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskuplnu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentini nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórinetylskupínu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom I

¢1) kde

R¹ predstavuje skupinu R^í20CC=0)- alebo R³(C=O)-;

R^s predstavuje alkylskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje a'lkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórinetylskupínu.

ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) nechá reagoval zlúčenina s všeobecným vzorcom III

R¹

CIII) kde

R¹ predstavuje skupinu R^OCOÍJ)- alebo R³<C=O)-;

R^ffi predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu;

s metenylačným Činidlom za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom II

kde:

R¹ predstavuje: skupinu R^SOCC=O)- alebo R³<C=O)-;

(II)

R^Ä predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1. až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu; a

b) takto vyrobená zlúčenina s všeobecným vzorcom II nechá reagovať so silnou kyselinou.

Metenylačným činidlom Je prednostne tetrametyldiaminometán v acetanhydride. Podľa výhodnejšej realizácie sa uvedený tetrametyldiaminometán a acetanhydrid pridávajú k reakčnej zmesi v prebytku.

Ešte výhodnejšie množstvo pridaného tetrametyldiaminometánu 2 molárne ekvivalenty (vzhľadom na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom III) a množstvo acetanhydridu Je 4 molárne ekvivalenty C vzhľadom na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom

III) .

Ako silnej kyseline sa dáva prednosť kyseline sírovej, výhodnejšie koncentrovanej kyseline sírovej. V ešte výhodnejšej realizácii Je množstvo koncentrovanej kyseliny sírovej 9 molárnych ekvivalentov (vzhľadom na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom II).

V prednostnej realizácii Je predmetom vynálezu akýkoľvek z vyššie uvedených spôsobov, ktorý ďalej zahrnuje prídavný stupeň.

pri ktorom sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I, kde R¹predstavuje skupinu. R^aO(C=O)- alebo R³(C=O)-; R^s predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a R³ predstavuje-: alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú jedným až zo súboru zahrnujúceho alkoxyskupinu s 1 troma substituentmi alkylskupinu s 1. až až 4 atómami nezávisle zvolenými atómami uhlíka, uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, nechá reagovať s hydroxidom (prednostne hydroxidom draselným) za vzniku zlúčeniny so vzorcom VI

a takto vzniknutá zlúčenina so vzorcom

VI sa nechá reagovať s benzylhalogenidom a bázou na zlúčeninu so vzorcom VII

C VII)

Ako benzylhalogenid sa prednostne používa benzylbromid a prednostnou bázou Je trietanolamín.

V najvýhodnejšej realizácii Je predmetom vynálezu spôsob, pri ktorom sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I, pred svojím prevedením na zlúčeninu so vzorcom VI, izoluje. Zlúčeninu s všeobecným vzorcom I Je možné izoloval tak, že sa silne kyslý roztok obsahujúci zlúčeninu s všeobecným vzorcom I, pridá k zmesi ľadu a vody a výsledný zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ktoré sa potom odstráni.

Predmetom vynálezu Je ďalej spôsob výroby zlúčeniny so vzorcom III

R¹

ζ III) pri ktorom sa zlúčenina so vzorcom IV

CIV) nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom V

CV) u prítomnosti LeuisoveJ kyseliny, ako Je chlorid hlinitý, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako Je metylénchlorid.

Nasleduje podrobný popis vynálezu.

Zlúčeniny s .všeobecným vzorcom pripravovať postupmi znázornenými v

I a E202C) Je možné nasledujúcich reakčných

schémach a	popísanými	v	cľalej
uvedené niečo	iné, majú	v	týchto
zlúčeniny so	vzorcami I,	II	a III,

VI a VII a skupiny reakčných schémach uvedenej diskusii.

vyššie uvedený význam.

Ak nie Je a diskusii

R¹, R²² a R³

S c h e' m a 1

V schéme 1 Je Ilustrovaný spôsob výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, ktorú Je: možné previesť na zlúčeninu so vzorcom VII, to znamená zlúčeninu E2020, spôsobom znázorneným v schéme 2.

Nasleduje podrobnejší popis postupu podía schémy 1: Zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV sú dostupné na trhu. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom V sú takisto dostupné na trhu, alebo Je možné ich pripraviť postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom V sa tiež týka LIS patentová prihláška 08/329 352 podaná 26. októbra 1994.

Zlúčeninu so vzorcom III Je možné pripraviť zo zlúčeniny so vzorcom V tak, že sa zlúčenina so vzorcom VI nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom V, kde: R¹ predstavuje skupinu R^2:0CC=0)- alebo R³CC=O>-; R'·² predstavuje: alkylskupinu s 1 až 4 atómami, uhlíka; a R^a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórinetyískupinu, za prítomnosti LewisoveJ kyseliny v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii. R¹prednostne predstavuje: skupinu R²O(C=O)- a R'·² prednostne predstavuje metylskupinu. Ako vhodné Lewisové kyseliny Je možné uviesť chlorid hlinitý, chlorid titaničitý alebo chlorid boritý, prednostne chlorid hlinitý. Ako vhodné rozpúšťadlá inertné voči reakcii Je možné uviesť metylénchlorid alebo dichlórmetán, prednostne metylénchlorid. Reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 85 °C, prednostne pri asi 30 °C.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom II Je možné pripravovať zo zlúčenín s všeobecným vzorcom III tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom III nechá reagovať s metenylačným činidlom. R¹ prednostne predstavuje skupinu R²O(C=O)- a R’ prednostne predstavuje metylskupinu. Ako vhodné metenylačné činidlá Je možné uviesť tetrametyldiaminonietán v acetanhydride, formaldehyd C asi 37% hmôt. vo vode) v dietylamíne formaldehyd (asi 37% hmôt. vo vode) v piperidíne alebo N-metyltionietylpiper idín. Ako metenylačné činidlo sa

P r e d n o s t n e p o už íva tetrámet y1diaminom etán v acetanhydride. Ak sa ako nie t eny lačné činidlo použije tetrametyldiaminometán v acetanhydride.

p r e d n o s t n e s a r e a k c i a uskutočňuje pri použití p r e b y t k u t e t r a m e t y 1 d i a m i n o m e t á n u a acetarihydridu. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje pri použití ekvivalentov acetanhydridu C vzhľadom na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom III) a 2 ekvivalentov tetrametyldiaminometánu

C vzhľadom na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom III).. Ak sa ak metenylačné činidlo použije iný systém ako tetrametyldianri.nometán v acetanhydride, Je možné s cieľom uľahčenie reakcie použiť rozpúšťadlá. Ako vhodné rozpúšťadlá Je možné uviesť acetanhydrid, étery (napríklad dietyléter a tetrahydrofurán), metanol, kyselinu octovú alebo dioxán, prednostne acetanhydrid. F^eakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi O do asi 90 °C, prednostne pri asi 90 °C, počas asi (5 až 30 hodín, prednostne počas asi 12 hodín.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I Je možné pripravovať zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom II tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom II nechá reagovať so silnou kyselinou v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii. Ako vhodné silné kyseliny Je možné uviesť koncentrovanú kyselinu sírovú, chlorid hlinitý a koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú, prednostne koncentrovanú kyselinu sírovú. Ak sa ako kyselina použije chlorid hlinitý, Je tiež nutné použiť rozpúšťadlá. Ako vhodné rozpúšťadlá Je možné uviesť sírouhlík, metylénchlorid alebo dichlóretán, prednostne sírouhlík. F^eakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi Odo asi 100 °C, prednostne pri asi 25 °C.

V schéme 2 Je znázornená konverzia zlúčenín s všeobecným vzorcom I na zlúčeninu E2020, to znamená zlúčeninu so vzorcom

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Je možné previesť na zlúčeninu so vzorcom VI reakciou so silnou bázou za prítomnosti rozpúšťadla. Pri reakcii sa dáva prednosť zlúčenine s všeobecným vzorcom I, kde R¹ predstavuje skupinu R^aOCC=O)- a R^a predstavuje metylskupíriu. Ako vhodné bázy Je možné uviesť hydroxid draselný a hydroxid sodný, prednosť sa dáva hydroxidu draselnému. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad nižšie alkoholy, voda alebo ich zmesi, prednostne zmes vody a metanolu v pomere 2:1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 25 do asi 100 °C, prednostne pri. asi 100 °C. Reakčná doba môže kolísať v rozmedzí, od asi. 6 do asi 24 hodín a prednostne Je asi 18 hodín.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa najvýhodnejšie prevádzajú na zlúčeninu so vzorcom VI tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I pred konverziou na zlúčeninu so vzorcom VI izoluje. Táto izolácia sa uskutočňuje tak, že sa silne kyslý roztok obsahujúci zlúčeninu s všeobecným vzorcom I naleje do zmesi ľadu a vody a vodná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom. Ako vhodné rozpúšťadlá Je možné uviesť metylénchlorid, etylacetát a dichlóretán, prednostne metylénchlorid. Organickú vrstvu Je možné skoncentrovať a zvyšok Je potom vhodný pre reakciu so silnou bázou.

Zlúčeninu so vzorcom VII Je možné pripravovať zo zlúčeniny so vzorcom VI tak, že sa zlúčenina so vzorcom VI nechá reagovať s benzylhalogenidom v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii. Ako vhodné halogenidy Je možné uviesť chlorid, bromid a Jodid, prednostne bromid. Vhodným rozpúšťadlom inertným voči reakcii Je dietyléter, izopropyléter alebo tetrahydrofurán, prednostne izopropyléter. Uvedená reakcia sa uskutočňuje pri. teplote od asiO do asi 70 °C, prednostne pri asi 70 °C.

Zlúčeninu so vzorcom VII Je možné previesť na .jej farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami. Pre výrobu farmaceutický vhodných adičných solí zlúčeniny so vzorcom VII s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, napríklad soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto solí Je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové alebo hydrogensulfátové, fosfátové alebo hydrogenfosfátové, acetátové.

laktátové, citrátové alebo hydrogencitrátové, tartrátové alebo h y d r o g e: n t a r t r á tou é, s u l< ci n á t o v é, ma 1. e á t o v é, f uma r á t o o é, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulf onátové a pamoátové C to znamená 1,1’-metylénbisC2-hydroxy~3-naftoátové)) soli.

Zlúčenina so vzorcom VII má bázickú povahu a Je teda schopná tvoriť mnoho rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. AJ keď tieto soli musia byt na podávanie živočíchom farmaceutick y vhodné, Je v praxi vzorcom VII

Izolovať z reakčnej zmesi najprv vo -forme farmaceutický nevhodnej soli a tú potom pôsobením alkalického činidla Jednoducho previesť späť na volnú bázu. Takto získaná volná báza sa potom prevedie na farmaceutický vhodnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli s kyselinami, ktoré tvoria bázické zlúčeniny podlá vynálezu. Je možné Jednoducho pripravovať tak, že sa bázická zlúčenina nechá reagovať v podstate s ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako Je metanol alebo etanol. Po šetrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná sol.

Zlúčenina so vzorcom VII E2020 a jej farmaceutický vhodné soli sú užitočné pre liečenie chorôb vyvolaných aktivitou acetylcholínesterázy, ako Je Alhzheimerova choroba, ako Je to popísané v US patente č. 4 895 841 vydanom 23. Januára 1990.

V US patente 4 895 841 Je konkrétne uvedené, že in vitro účinnosť l-benzyl-4-C C 5, 6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl)metylpiperldínu, E2020, alebo Jeho farmaceutický vhodných solí a cholínesterázu Je možné stanoviť spôsobom popísaným v Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 až 95 (1961).

Inhibičná účinnosť l-benzyl-4-((5, 6-dimetoxy-l-indanón)-2-yDmetylplperidínu na acetylacholínesterázu, stanovená postupom popísaným v Ellman et al.. vyjadrená ako 50% inhibičná koncentrácia CIC_SO), Je 0, 0053jjI*1 .

V IJ S patente 4 895 841, vydanom 23. januára 1990, sú popísané a.J iné postupy na stanovenie účinnosti l-benzyl-4-CC 5,6-dimetoxy-l-indanon) -2-yl)metylpiperidínu.

l-Benzyl-4-C C 5, 6-dimetoxy-l-indanon) -2-yl)metylpiper idlri .je účinnou zlúčeninou na liečenie, prevenciu, remisiu a zlepšovanie stavu atď. rôznych druhov senilnej demencie, predovšetkým enilnej demencie Alzheimerovho typu; cerebrovaskulárnych chorôb s p r e v á d z a j ú c i c h c e r e b r á 1 n u a p o p 1 e x i u ako Je napríklad cerebrálna hemoragia alebo cerebrálny infarkt.

cerebrálna artérioskleróza, poranenie hlavy atď.;

aprosexie poruchy reči, hypobúlie emočných zmien porúch krátkodobej pamäti halucinačne-paranoidného syndrómu zmien chovania atď.

sprevádzajúcich encefaľlitídu, mozgovú obrnu atď.

l-Benzyl-4-C(5, 6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidín ďalej vykazuje silnú a vysoko selektívnu anticholínesterázovú účinnosť, ktorá tiež robí túto zlúčeninu užitočnou ako liečivo založené na tomto typu účinnosti.

l-Benzyl-4-C(5, 6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidín Je predovšetkým účinným napríklad pri liečení HuntingtonoveJ chorey, PickoveJ choroby a oneskorenej ataxie alebo tarditívnej dyskinézy a inej senilnej demencie ako Alzheimerovho typu.

ý prípade, že sa l-benzyl-4-CC 5, 6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidín používa ako liečivo na liečenie týchto chorôb, Je možné ho podávať orálne alebo parenterálne. Táto zlúčenina Je obvykle podávaná parenterálne vo forme injekcií, ako sú intravenózne, subkutánne a intramuskulárne injekcie, alebo vo forme čapíkov alebo sublingválnych tabliet. Podávané dávky budú kolísať v závislosti od symptómov; veku, pohlavia, hmotnosti a citlivosti pacienta; od spôsobu podávania; od doby a intervalov podávania a vlastností, prípravy a druhu farmaceutického prostriedku, pričom vzhladom na dávku neexistujú žiadne zvláštne obmedzenia. CJbvykle Je túto zlúčeninu možné podávať dospelému človeku v dávke od asi 0, 1 do asi 300 mg, prednostne od '1 do 100 mg/ d e č, b e ž n e v J e d n e ...j až č t y r o c: h dávkach.

Farmaceutické prostriedky v dávkovacích formách, ako sú napríklad injekcie, čapíky, sublingválne tablety, tablety a kapsulky. Je možné pripravovať postupmi, obvyklými v tomto odbore.

Pri príprave injekcií sa účinná zložka zmieša, ak Je to nevyhnutné, s látkou modifikujúcou pH, pufrom, suspenzným činidlom, solubilizátorom, činidlom upravujúcim tonicitu, konzervačnou látkou atcľ. a potom sa obvyklým postupom pripravia intravenózne, subkutánne alebo intramuskulárne injekcie. V prípade, že Je o nevyhnutné, jej tieto prípravky možné obvyklými postupmi lyofilizovať.

Ako príklady suspenzných činidiel Je možné uviesť metylcelulózu, Polysorbate 8O‘^A>, hydroxyetylacelulózu, arabskú gumu, práškovaný tragant, sodnú soľ. karboxymetylcelulózy a polyoxyetylénsorbitanmonolaurát.

Ako príklady solubilizátorov Je možné uviesť polyoxyétylénovaný hydrogenovaný ricínový olej, Polysorbate 8O‘^R>, nikotínamid, polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, Macrogol‘’ a etylester mastných kyselín ricínového oleja.

Ako príklady stabilizátorov Je možné uviesť siričitan sodný, disiričitan sodný a éter a ako príklady konzervačných činidiel Je možné uviesť metyl-p-hydroxybenzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovú, fenol, krezol a chlórkrezol.

ú nasledujúcich príkladoch Je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu a zlúčeniny E2020. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom o hlad e n e o b m e d z u J ú.

Reakčné činidlá dostupné na trhu boli použité bez ďalšieho prečistenia. Uvádzané teploty topenia sú nekorigované. NMR dáta sú uvádzané v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté na deuteriový zaklúčovaný signál z rozpúšťadla vzorky a boli získané na zariadení Bruker 300 ΙΊΗζ. Skratkou D_Ä0 sa označuje oxid deuteričitý a skratkou CDC1₃ deuterochloroform. Ak nie Je uvedené niečo iné, pod pojmom chromatografia sa rozumie chromatografia na stĺpci silikagélu (blesková chromatografia). Pod pojmom chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa rozumie chromatografia na doskách s vrstvou silikagélu (E. ľlerck, Kiesel Gel 60 F254) pri použití uvedeného rozpúšťadla. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (UPLO bola uskutočňovaná na zariadení LDC

Analytical constal*letric ‘^R ’ 3200 UPLO ( Thermo Separation Products

Co. ) . Pre analýzu HPL.C bol použitý stĺpec Zorbax ‘^H ’ C8, 6 nm, 3, 9 x 150 mm (t*lac-l*lod Analytical, Inc., Chadds, Ford, PA, 19317, USA) pri použití uvedeného elučného činidla. Hmotnostná spektroskopická analýza bola uskutočňovaná metódou bombardovania rýchlymi atómami (FABI*1S) na spektrometri Hewlett-Packard 59EJ9 ľlass Spectrometer (chemická ionizácia korpuskulárnym lúčom).

Pod teplotou miestnosti sa rozumie teplota od 20 do 25 °C.

Príklady realizácie vynálezu

P r e p a r a t í v n y post u p 1

3-Pyridin-4-ylpropén--2-ová kyselina

K roztoku pyridin-4-ylkarboxaldehydu (100 g, 0,93 mol) v pyridíne (100 ml) sa pri 90 °C pridá kyselina malónová (100 g, 0,96 mol). Po odznení vývoja oxidu uhličitého (C0₂) sa reakčná

suspenzia zriedi	metanolom.	Filtráciou	sa izoluje zlúčenina
uvedená v nadpise	( 97 g, 70%	výťažok)	vo forme	bielej pevnej
látky.
^XH NI*IR CHOAc-d^.):	6 11, 70 ( s,	1H), 8,85	(d, 2H),	7,95 (d, 2H),
7, 80 (d, 1H), 6,90	(d, 1H)

P r e p a r a t í v n y po s t u p

3-Piperidin~4-ylpropánová kyselina

Produkt z preparatívneho postupu 1 C32 g, 0,22 mol) sa rozpustí, u 2ΙΊ kyseline chlorovodíkovej C150 ml). Vzniknutý roztok sa v prítomnosti 10 % hmotnostných 5% rádia na uhlíku hydrogenuje pri tlaku vodíka 309 kPa až do skončenia absorpcie vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a výsledný roztok titulnej zlúčeniny sa použije: priamo v nasledujúcom stupni.

^XH NMR CD_ÄO): 8 3,25 Cm, 2H), 2, 80 Cm, 2H), 2,25 C t, 2H), 1,75

Cm, 2H), 1,50 - 1,10 Cm, 5H) . FABMS C 1*1+1) * = 157

P r e: p a r a t í v n y p o s t u p 3

3-CN—CMetoxykarbonyl)piperidin-4-yllpropiónová kyselina

Roztok produktu z preparatívneho postupu 2 sa vodným hydroxidom draselným zalkalizuje na pH 12 a pridá sa k nemu metylchlórformiát C 21 ml, 0,27 mol). Po 1 hodine sa vzniknutý roztok 6ΙΊ kyselinou chlorovodíkovou okysli na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a dichlórmetán sa nahradí izopropyléterom. Filtráciou sa oddelí zlúčenina uvedená v nadpise: vo forme pevnej látky C 39 g, 83 %) s teplotou topenia 89 až 90 °C.

Ή NMR CCDC1₃)·. 8 4,10 Cm, 2H), 3,65 Cs, 3H), 2,70 Cm, 2H), 2,35

Ct, 2H), 1,80 - 1,10 Cm, 7H) . FABMS CM+1)* = 216

P r í k 1 a d 1

Metylester 4-C2-chlókarbonyletyl)-piperidin-l-karboxylovej kyseliny

K roztoku produktu z preparatívneho postupu 3 C54, 0 g, 0, 251 mol.) v dichlórmetáne C 500 ml) sa pridá dimetylformamid ¢0,39 ml, 0,02 ekvivalentu) a oxalylch'lorid C22 ml, 0,26 mol). Po odznení vývoja plynu Je tvorba zlúčeniny uvedenej v nadpise dokončená. Získaný roztok titulnej zlúčeniny sa použije; priamo v n a s 1 e d u J ú c om s t u p n i .

Príklad 2

Metylester 4-E3-(3, 4-dímetoxyfenyl)-3-oxopropylJpiperidín-1k a r b o x y 1 o v e: J kyseliny

K roztoku produktu z príkladu 1 sa pri teplote miestnosti pridá 2b, 5 ml ¢0,20 mol) 1,2-dimetoxybenzénu a potom po častiach chlorid hlinitý C100 g, 0,75 mol). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Analýza pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie ukáže, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa rozloží opatrným prídavkom vody a vodná zmes sa extrahuje metylénchloridom ¢2 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú IM hydroxidom sodným ¢2.00 ml) a potom vodným roztokom chloridu sodného ¢2.00 ml). Na záver sa organická vrstva vysuší síranom sodným. Výsledný roztok sa prefiltruje a z •filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa olej ¢67 g, kvantitatívny výťažok surového produktu). Analýza pomocou chromatografie na tenkej vrstve ¢11.0) a vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie ^PLC) ukáže, že produkt má natolko uspokojivú čistotu, aby stí mohol priamo použiť v nasledujúcom stupni.

Postup reakcie a čistota sa monitoruje ako chromatografiou na tenkej vrstve, tak aj vysokotlakovou chromatografiou pri použití nasledujúcich systémov ¢R._f a t_r. pre reakčný produkt):

TLC ¢silikagél): R^ - 0,50 ¢40:60 hexán/etylacetát). Retenčná doba Ct_r.) pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii Je 12,6 min (Zorbax, 08, 254 nm, 1 ml/rnin, 600:400:2:1 voda/acetonitril/trietylamín/kyselina octová).

1.	H NMR ¢0001^):	8 7, 55 ¢ dd,	1H, J =	8, 4, 2,	0 Hz),	7, 50	¢ d,	1H, J
=	2,0 Hz), 6,86	¢ d, 1H, J	= 8, 4 Hz)	, 4, 02	- 4, 20	¢ m,	2.H),	3, 92
¢	s, 3H), 3,91 ¢	s, 3H), 3, E	>5 ¢3, 3H),	2, 93	¢ t, 2H,	J =	7, 3	Hz),
2	, 64 - 2, 78 (m.	2H), 1,61	- 1, 76 ¢01	, 4H),	1, 4é -	1, 55	ím,	1H),
1	„ 06 -- 1, 21 ¢ m,	2H). FABMS	C_lsH_asNQ_s	¢^-1)-	= 336

Príklad 3

Metylester 4-L 2-<3,4-dimetoxybenzoyl)alyllpiperídín-1k a r b o x y 1 o v e J k y s e 1 i n y

K roztoku produktu z príkladu 2 <63,0 g, 0,20 mol) sa pridá acetanhydrid <76,0 ml, 0,80 mol) a potom tetrametyldiaminometán <54 ml, 0,40 mol). Teplota reakčnej zmesi sa exotermlckou reakciou zvýši na 90 °C. Po odznení exotermickej reakcie sa reakčná zmes 3 hodiny zahrieva na 90 °C a potom cez noc mieša pri teplote miestnosti.

Z reakčnej nádoby sa odoberie alikvót <1 ml) reakčnej zmesi a zmieša sa s chladnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok sa extrahuje metylénchloridom zmieša sa vodným hydrogenuhličitanom.

Organická vrstva sa vysuší.

a analyzuje pomocou vysokotlakovej kvapalinovej c h r om a t o g r a ť i e, ktorá ukáže, že všetka východisková látka bola spotrebovaná.

.. Vzhladom na čistotu surovej reakčnej zmesi sa surový produkt použije priamo v nasledujúcom stupni.

TLC <silikagél): R._f = 0,60 <40:60 hexán/etylacetát) .

Retenčná doba <t_r) pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii Je 15,9 min <Zorbax, 08, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/trietylamín/kyselina octová) .

^XH NMR CCDCls): 6 7,35 - 7,40 <m, 2H), 6,83 <d, 1H), J = 8, 8 Hz),

5, 68	< s, 1H), 5,54 < s, III),	3, 94 -	4, 14 <m.	2H)	, 3,89 < s, 3H),
3, 88	< s, 3H), 3,62 (s, 3H),	2, 59 -2	!, 75 <m.	2H),	2, 32 - 2, 41 <m,
1H),	1,55 - 1,75 <m, 3H),	1, 00 - 1	., 21 <m,	2H) .	FABMS C₁₉H_2SNO₅
<M+1)	* = 348
	P r	í k 1 a	d 4

Metylester 4-<b,6-dimetoxy-l-oxoíndan-2-ylmetyl)piperidín —1-karboxyloveJ kyseliny

Surová reakčná zmes z príkladu 3 (0,20 mol) sa pri. 0 °C zmieša s koncentrovanou kyselinou sírovou C100 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom podrobí analýze pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, ktorá ukáže, že reakcia Je dokončená. Reakčná zmes sa rozloží naliatím na 1 kg ladu a vodná fáza sa potom extrahuje metylénchloridom (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 500 ml vody, 500 ml 11*1 hydroxidu sodného a 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odstránia prchavé látky. Olejovitá pevná látka sa potom trituruje s 500 ml izopropyléteru a produkt sa oddelí filtráciou. Získa sa

40,5 g (68 % z dimetoxybenzénu, 88 % výťažok vztiahnutý na tento stupeň) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.

TLC (silikagél) : R._f = 0,40 (40:60 hexán/etylacetát) .

Retenčná doba (t_r.) pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii Je 10,1 min (Zorbax, 08, 254 nm, 1 ml/inin, 600:400:2:1 voda/acetonitril/trietylamín/kyselina octová).

^XH NMR (CDC1₃): 8 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08 - 4,23 (m,

2H), 3; 95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3, 67 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J =

17,8, 8,3 Hz), :	1 62 -	2, 82	(m,	4H),	1,84 - 1,95 (m.	1H),	1, 62
- 1,80 (m, 3H),	1, 25 -	1, 39	( m,	1H),	1, 08 - 1, 33 (m,	2H) .	FABMS
Ci₉H_2SNO₅ (M+D*	- 348

Príklad

5, 6-Dimetoxy-2-piperidin-4-ylmetylindan--l-ón

K roztoku produktu z príkladu 4 (5,0 g, 14,4 mmol) v metanole (40 ml) sa pridá hydroxid draselný (4,9 g, 87 mmol) rozpustený v 80 ml vody. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva pod atmosférou dusíka. Analýza pri použití vysokotlakovej chromatografie ukáže, že východisková látka bola spotrebovaná. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odparia prchavé látky. Získa sa 3,30 g (79 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky. Tento produkt sa

P o u ž i ..j e b e z ďalšie h o p r e č i s t e n i a .

Retenčná doba Ct_r) pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatograf ii je 2,45 min CZorbax, C8, 254 nm, '1 ml/min,

500:400;2;1 voda/acetonitril/trietylamín/kyselina octová).

¹H NI*IR CCDC1»): S 7,12 C s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,91 C s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 17,7, 8,2 Hz), 3,00 - 3,13 (m, 2H), 2,52 - 2,17 Cm, 4H), 1,70 - 1,94 (m, 1H), 1,51 - 1,80 Cm, 3H), 1,02 - 1,35 Cm, 3H) . FABFIS C_l7H₂₃NO₃ CN-t-l)* = 290

P r i k 1 a d 6

2-C l-Benzylpiperidin-4-ylmetyl) --5, 6-dimetoxyindan-l-ón

K suspenzii titulnej zlúčeniny z príkladu 5 C 1,82 g, 6,3 mmol) v izopropyléteri C60 ml) sa pridá benzylbromid CO, 75 ml, 6,3 mmol) a trietanolamln C940 mg, 6,3 mmol). Výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri 70 °C. Analýza vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou ukáže, že väčšina východiskovej látky bola spotrebovaná. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, čím sa odstráni vylúčený hydrobromid trietanolamínu. K výslednému roztoku sa pridá éter nasýtený chlorovodíkom Cl, 0 ml, 12 mmol). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 28 ml horúceho izopropylalkohólu. Vzniknutý roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a filtráciou sa oddelí vylúčená pevná látka. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise 1,60 g C 61 %) vo forme bielej pevnej látky.

TLC Csilikagél): R._f = 0,60 C 90:10 metylénchlorid/métanol) . Retenčná doba C t,-) pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatograf ii Je: 6,01 min CZorbax, 08, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/trietylamín/kyselina octová).

³ H NHR Cvolná báza, DNSO-d*) : 8 7,06 C s, 1H), 7,03 C s, 1H), 3,84

C s,	3H),	3, 77 C s,	3H),	3, 41 C s,	2H), 3,	19	C dd.	1H, J -	17, 8,	8, z
Hz),	2, 71	- 2, 86	Cm,	2H),	2, 58	- 2, 71	Cm,	2H),	1, 82 -	1, 96	Cm,
2H),	1, 52	- 1, 78	C m,	3H),	1, 31	- 1, 50	C m.	1H),	1, 08 -	1, 30	C m,

3H). FABMS C_ä4H_s^NO₃ (M+1)* = 380

7?

Claims

1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom III

R¹

CIII) kde

R¹ predstavuje skupinu R²O(C=O)- alebo R³(C=O)~;

R^Ä predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu.

2. Zlúčenina s všeobecným vzorcom II kde

R¹ predstavuje skupinu R²CKC=O>- alebo R³ C C=0) - ;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

3. Zlúčenina s všeobecným vzorcom I (Ώ kde

R¹ predstavuje skupinu R^SOC C=CJ) - alebo R³(C=O)-;

R'-² predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

4. Spôsob výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom I kde

R¹ predstavuje skupinu R²O(C=O)- alebo R³(C=O)-;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R²⁵ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) nechá reagovať zlúčenina s všeobecným vzorcom III

R¹

C III) kde

R¹ predstavuje skupinu R²O(C=O)- alebo R³CC=CJ)-;

R^Ä predstavuje: alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

halogén a trifluórmetylskupinu;

s metenylačným činidlom za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom II

CII) kde

R^x predstavuje skupinu R^ÄOCC=CJ)- alebo R³CC=O)-;

R^s predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu; a

5. Spôsob podlá nároku 4, v y z n a č u J ú c i sa tým, že sa ako metenylaCné činidlo použije tetrametyldiaminometán v acetanhydride.

6. Spôsob podlá nároku 5, v y z n a č u J ú c i sa tým, že sa tetrametyldiaminometán a acetanhydrid pridávajú v prebytku.

7. Spôsob podlá nároku 6, v y z n a č u J ú c i sa tým, že množstvo pridaného tetrametyldiaminometánu Je 2 ekvivalenty a množstvo acetanhydridu Je 4 ekvivalenty.

8. Spôsob podlá nároku 4, vyzná č u J ú c i s a t ý m.

že sa ako silná kyselina použije kyselina sírová.

9. Spôsob podlá nároku 8, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že sa ako kyselina sírová použije koncentrovaná kyselina sírová.

10. Spôsob podlá nároku 9, vyzná č u J ú c i s a tým, že množstvo pridanej koncentrovanej kyseliny sírovej Je 9 ekvivalentov.

11. Spôsob podlá nároku 4, vyzná č u J ú c i sa tým, že ďalej zahrnuje prídavný stupeň, pri ktorom sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I, kde R¹ predstavuje skupinu R²CKC=O)- alebo R³CC=O)-; R“ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

a R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú

Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, nechá reagoval s hydroxidom za vzniku zlúčeniny so vzorcom VI

C VI) a takto vzniknutá zlúčenina so vzorcom VI sa nechá reagoval s benzylhalogenidoin a bázou na zlúčeninu so vzorcom VII

OMe (VII) '2.Ί

12. Spôsob podlá nároku 11, v y z n a č u J ú c i s a tým, že sa ako benzylhalogenid použije benzylbromid. 13. Spôsob podlá nároku 11, v y z n a č u J ú c i s a

t ý m, že sa ako báza použije trietanolamí. n.

14. Spôsob podlá nároku 11, vyznačuj ú c i sa t ý τη, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom 1 pred reakciou s bázou izoluje tak, že sa silne kyslý roztok pridá k zmesi ladu a vody a výsledný zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ktoré sa potom odstráni.

15. Spôsob výroby zlúčeniny so vzorcom III

R¹

CIII) kde

R¹ predstavuje skupinu R²O(C=O)- alebo R³CC=O)-;

R^a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 uhlíka alebo fenylskupinu poprípade substituovanú Jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so vzorcom IV (IV) nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom V

C V) kde R¹ má vyššie uvedený význam, v prítomnosti LeuiisoveJ kyseliny, v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii.

16. Spôsob podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa ako Leuisová kyselina použije chlorid hlinitý a ako rozpúšťadlo inertné voči reakcii sa použije metylénchlorid.