JPH05230056A - 4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH05230056A JPH05230056A JP7042792A JP7042792A JPH05230056A JP H05230056 A JPH05230056 A JP H05230056A JP 7042792 A JP7042792 A JP 7042792A JP 7042792 A JP7042792 A JP 7042792A JP H05230056 A JPH05230056 A JP H05230056A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- lower alkyl
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical class N1(CCCCCC1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 (substituted)amino Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- JUCCMEHWBGPJKS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=CC=C1 JUCCMEHWBGPJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVBKPXBAGQOPAA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C=N1 DVBKPXBAGQOPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】本発明は、一般式(I)で表される化合物に、
RXで表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級塩
とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴と
する、一般式(II)で表される4−置換ベンジル−2−
(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)−
フタラジノン誘導体の製造方法に関する。 〔式中、Pは単結合、−CH2−,−(CH2)2−,
−CH=CH−;Q,Q′は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基等;Rは低級アルキ
ル基;R′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
を示す〕 【効果】本発明の製造方法によって、一般式(I)で示
される原料化合物と入手の容易なRXで表されるハロゲ
ン化アルキルを用いて、目的とする多種多様なフタラジ
ノン誘導体を、臨機応変に合成することが可能となっ
た。
RXで表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級塩
とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴と
する、一般式(II)で表される4−置換ベンジル−2−
(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)−
フタラジノン誘導体の製造方法に関する。 〔式中、Pは単結合、−CH2−,−(CH2)2−,
−CH=CH−;Q,Q′は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基等;Rは低級アルキ
ル基;R′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
を示す〕 【効果】本発明の製造方法によって、一般式(I)で示
される原料化合物と入手の容易なRXで表されるハロゲ
ン化アルキルを用いて、目的とする多種多様なフタラジ
ノン誘導体を、臨機応変に合成することが可能となっ
た。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、4−置換ベンジル−2
−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)
−フタラジノン誘導体(以下、フタラジノン誘導体と略
す)の製造方法に関する。本発明によって得られるフタ
ラジノン誘導体は、高い抗ヒスタミン作用を有する化合
物であり、例えば塩酸アゼラスチンの名称で医薬品とし
て使用されている化合物を含むものである。
−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)
−フタラジノン誘導体(以下、フタラジノン誘導体と略
す)の製造方法に関する。本発明によって得られるフタ
ラジノン誘導体は、高い抗ヒスタミン作用を有する化合
物であり、例えば塩酸アゼラスチンの名称で医薬品とし
て使用されている化合物を含むものである。
【0002】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】フタラジ
ノン誘導体が抗ヒスタミン作用を有し、医薬品として有
用であることは、特公昭55−31154号、特開昭6
1−72782号、特開昭62−114987号等の公
報に開示されている。
ノン誘導体が抗ヒスタミン作用を有し、医薬品として有
用であることは、特公昭55−31154号、特開昭6
1−72782号、特開昭62−114987号等の公
報に開示されている。
【0003】本発明で得られる化合物、即ちアゼピン環
中の窒素原子に低級アルキルが置換している化合物の合
成方法として、特公昭55−31154号には:4−
クロロ−N−メチル−ヘキサハイドロアゼピンと4−ベ
ンジル−1−(2H)−フタラジノンを反応させる方法
(実施例9)、:2−(2−クロロエチル)−N−メ
チルピロリジンと4−ベンジル−1−(2H)−フタラ
ジノンを反応させる方法(実施例10)、:p−クロ
ロフェニルアセトフェノン−o−カルボン酸とN−メチ
ルヘキサハイドロアゼピニル−4−ヒドラジンを反応さ
せる方法(実施例37)、:4−(p−クロロベンジ
ル)−2−〔ヘキサハイドロアゼピニル−(4)〕−1
−(2H)−フタラジノンにホルムアルデヒドとギ酸を
反応させて得る方法(実施例38)が開示されている。
しかしこれらの方法において、アゼピン環中の窒素原子
に様々な低級アルキルが置換しているフタラジノン誘導
体を製造するためには、各々に応じた出発原料を用意す
る必要があり、入手が困難である上、工程も、扱う中間
体が個別になるため融通性に乏しいなど、工業的に有利
な方法とは言えないのが実情である。従って、本発明の
目的は、アゼピン環中の窒素原子に様々な低級アルキル
が置換しているフタラジノン誘導体を簡易に製造するこ
とができる新規な方法を提供することにある。
中の窒素原子に低級アルキルが置換している化合物の合
成方法として、特公昭55−31154号には:4−
クロロ−N−メチル−ヘキサハイドロアゼピンと4−ベ
ンジル−1−(2H)−フタラジノンを反応させる方法
(実施例9)、:2−(2−クロロエチル)−N−メ
チルピロリジンと4−ベンジル−1−(2H)−フタラ
ジノンを反応させる方法(実施例10)、:p−クロ
ロフェニルアセトフェノン−o−カルボン酸とN−メチ
ルヘキサハイドロアゼピニル−4−ヒドラジンを反応さ
せる方法(実施例37)、:4−(p−クロロベンジ
ル)−2−〔ヘキサハイドロアゼピニル−(4)〕−1
−(2H)−フタラジノンにホルムアルデヒドとギ酸を
反応させて得る方法(実施例38)が開示されている。
しかしこれらの方法において、アゼピン環中の窒素原子
に様々な低級アルキルが置換しているフタラジノン誘導
体を製造するためには、各々に応じた出発原料を用意す
る必要があり、入手が困難である上、工程も、扱う中間
体が個別になるため融通性に乏しいなど、工業的に有利
な方法とは言えないのが実情である。従って、本発明の
目的は、アゼピン環中の窒素原子に様々な低級アルキル
が置換しているフタラジノン誘導体を簡易に製造するこ
とができる新規な方法を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する為に鋭意検討した結果、本発明に到った。即
ち、本発明の要旨は、一般式(I)
解決する為に鋭意検討した結果、本発明に到った。即
ち、本発明の要旨は、一般式(I)
【化3】 (式中、Pは単結合、メチレン、エチレンまたはエチリ
デンを表し、QおよびQ’は同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは置換もしくは非
置換のアミノ基を表し、R’は水素原子、低級アルキル
またはハロゲン原子を示す。)で表される化合物に、R
X(式中、Rは低級アルキルを、Xはハロゲン原子を示
す。)で表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級
塩とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴
とする、一般式(II)
デンを表し、QおよびQ’は同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは置換もしくは非
置換のアミノ基を表し、R’は水素原子、低級アルキル
またはハロゲン原子を示す。)で表される化合物に、R
X(式中、Rは低級アルキルを、Xはハロゲン原子を示
す。)で表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級
塩とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴
とする、一般式(II)
【化4】 (式中、P、Q、Q’およびRは前記と同意義であ
る。)で表される4−置換ベンジル−2−(N−置換ヘ
キサハイドロアゼピニル)−1(2H)−フタラジノン
誘導体の製造方法に関する。
る。)で表される4−置換ベンジル−2−(N−置換ヘ
キサハイドロアゼピニル)−1(2H)−フタラジノン
誘導体の製造方法に関する。
【0005】本明細書において、Q、Q’、R’、Xで
表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、沃素等が
例示され特に限定されるものではないが、なかでもXに
ついては目的とする物質が塩酸塩である場合が多いの
で、脱塩、造塩等の操作が省け、かつ経済性の観点か
ら、塩素原子が好ましい。Q、Q’、R、R’で表され
る低級アルキルとしては、炭素数1〜4の直鎖まはた分
岐状のアルキルが例示され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert−
ブチル等が例示される。なかでも、メチル、エチルが好
ましい。Q、Q’で表される低級アルコキシとしては、
炭素数1〜4の直鎖まはた分岐状のアルコキシが例示さ
れ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ等
が例示される。なかでも、メトキシ、エトキシが好まし
い。Q、Q’で表される置換アミノ基としては、上記し
たような低級アルキルが置換したものが例示される。
表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、沃素等が
例示され特に限定されるものではないが、なかでもXに
ついては目的とする物質が塩酸塩である場合が多いの
で、脱塩、造塩等の操作が省け、かつ経済性の観点か
ら、塩素原子が好ましい。Q、Q’、R、R’で表され
る低級アルキルとしては、炭素数1〜4の直鎖まはた分
岐状のアルキルが例示され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert−
ブチル等が例示される。なかでも、メチル、エチルが好
ましい。Q、Q’で表される低級アルコキシとしては、
炭素数1〜4の直鎖まはた分岐状のアルコキシが例示さ
れ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ等
が例示される。なかでも、メトキシ、エトキシが好まし
い。Q、Q’で表される置換アミノ基としては、上記し
たような低級アルキルが置換したものが例示される。
【0006】本発明で原料として用いられる一般式
(I)で表される化合物は、公知の化合物であり、例え
ば特開昭61−72782号公報に開示の方法により容
易に得ることができる。本発明はこのような一般式
(I)で表される原料化合物にRXで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて四級塩とし、得られた該化合物
を還元することを特徴とするものである。
(I)で表される化合物は、公知の化合物であり、例え
ば特開昭61−72782号公報に開示の方法により容
易に得ることができる。本発明はこのような一般式
(I)で表される原料化合物にRXで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて四級塩とし、得られた該化合物
を還元することを特徴とするものである。
【0007】本発明で用いられるハロゲン化アルキルと
しては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化
エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル等が例示され、特に
限定されるものではないが、目的とする物質が塩酸塩で
ある場合が多いことと、経済性の観点から、塩化アルキ
ルが特に好ましい。本反応は適当な溶媒中で常温常圧条
件下で進行するが、加温加圧により反応を促進させるこ
とができる。好ましい溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等が例示される。このような有
機溶媒に一般式(I)で表される原料化合物を溶解し、
これにハロゲン化アルキルを吹き込む。ハロゲン化アル
キルがガス状でない場合は原料化合物とともに仕込む。
しては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化
エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル等が例示され、特に
限定されるものではないが、目的とする物質が塩酸塩で
ある場合が多いことと、経済性の観点から、塩化アルキ
ルが特に好ましい。本反応は適当な溶媒中で常温常圧条
件下で進行するが、加温加圧により反応を促進させるこ
とができる。好ましい溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等が例示される。このような有
機溶媒に一般式(I)で表される原料化合物を溶解し、
これにハロゲン化アルキルを吹き込む。ハロゲン化アル
キルがガス状でない場合は原料化合物とともに仕込む。
【0008】ハロゲン化アルキルの使用量は、一般式
(I)で表される原料化合物に対して通常1〜10倍モ
ル程度、好ましくは2〜3倍モル使用される。反応温度
は適宜選択されるが、通常10〜100℃であり、反応
時間は通常1〜24時間である。加圧下に反応させる場
合には、通常0〜10kg/cm2 で、反応温度は70
〜80℃、反応時間は12〜15時間とするのがよい。
(I)で表される原料化合物に対して通常1〜10倍モ
ル程度、好ましくは2〜3倍モル使用される。反応温度
は適宜選択されるが、通常10〜100℃であり、反応
時間は通常1〜24時間である。加圧下に反応させる場
合には、通常0〜10kg/cm2 で、反応温度は70
〜80℃、反応時間は12〜15時間とするのがよい。
【0009】次に、前記反応により得られた四級塩を還
元することにより、一般式(II) で表される4−置換ベ
ンジル−2−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−
1(2H)−フタラジノン誘導体を得ることができる。
この還元工程では特に限定されるものではないが、例え
ば水素とパラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の水
素化触媒が使用される。本還元反応は、前記反応により
得られた四級塩を適当な溶媒中で、通常10〜40℃、
1〜3時間行われる。この還元工程で用いられる溶媒
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等が挙げられ、特に限定されるものではない。
元することにより、一般式(II) で表される4−置換ベ
ンジル−2−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−
1(2H)−フタラジノン誘導体を得ることができる。
この還元工程では特に限定されるものではないが、例え
ば水素とパラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の水
素化触媒が使用される。本還元反応は、前記反応により
得られた四級塩を適当な溶媒中で、通常10〜40℃、
1〜3時間行われる。この還元工程で用いられる溶媒
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等が挙げられ、特に限定されるものではない。
【0010】本発明においては、前記のように一般式
(I)で表される原料化合物にRXで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて、中間体として四級塩を得る
が、該四級塩を単離して次の還元工程を行ってもよく、
あるいは単離することなくそのまま還元工程を行っても
よい。還元反応終了後は通常の有機化学的手法、例えば
再結晶により、目的化合物である4−置換ベンジル−2
−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)
−フタラジノン誘導体を容易に単離・精製することがで
きる。
(I)で表される原料化合物にRXで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて、中間体として四級塩を得る
が、該四級塩を単離して次の還元工程を行ってもよく、
あるいは単離することなくそのまま還元工程を行っても
よい。還元反応終了後は通常の有機化学的手法、例えば
再結晶により、目的化合物である4−置換ベンジル−2
−(N−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2H)
−フタラジノン誘導体を容易に単離・精製することがで
きる。
【0011】
【実施例】以下、参考例、実施例により本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるも
のではない。 参考例4−(4−クロロベンジル)−1−〔N−ベンジルヘキ
サハイドロアゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラ
ジノンの合成 4−(4−クロロベンジル)−1(2H)−フタラジノ
ン27.0g、2−(2−クロロエチル)−N−ベンジ
ルピロリジン塩酸塩28.27gを水酸化ナトリウム3
4.87gを溶かした水50mlとともに70℃に加熱
し、3時間その温度に保った後、冷却して水で希釈し、
塩化メチレンで抽出した。有機層に8%塩酸130ml
を加えて塩酸塩とした後、再結晶により精製した。得ら
れた塩酸塩を水酸化ナトリウムで遊離させ、4−(4−
クロロベンジル)−1−〔N−ベンジルヘキサハイドロ
アゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラジノン1
6.5gを得た(融点144〜147℃)。
詳しく説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるも
のではない。 参考例4−(4−クロロベンジル)−1−〔N−ベンジルヘキ
サハイドロアゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラ
ジノンの合成 4−(4−クロロベンジル)−1(2H)−フタラジノ
ン27.0g、2−(2−クロロエチル)−N−ベンジ
ルピロリジン塩酸塩28.27gを水酸化ナトリウム3
4.87gを溶かした水50mlとともに70℃に加熱
し、3時間その温度に保った後、冷却して水で希釈し、
塩化メチレンで抽出した。有機層に8%塩酸130ml
を加えて塩酸塩とした後、再結晶により精製した。得ら
れた塩酸塩を水酸化ナトリウムで遊離させ、4−(4−
クロロベンジル)−1−〔N−ベンジルヘキサハイドロ
アゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラジノン1
6.5gを得た(融点144〜147℃)。
【0012】実施例4−(4−クロロベンジル)−1−〔N−メチルヘキサ
ハイドロアゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラジ
ノン塩酸塩(塩酸アゼラスチン)の合成 参考例で得られた4−(4−クロロベンジル)−1−
〔N−ベンジルヘキサハイドロアゼピニル−(4)〕−
1(2H)−フタラジノン16.5gをメタノール30
0mlに溶解し、この溶液中に塩化メチルを吹き込み、
3〜5kg/cm2 加圧下、80℃に保って15時間反
応させた。反応終了後、メタノールを留去して四級塩を
得た。これをメタノール185mlに溶解し、5%パラ
ジウム炭素触媒0.5gを用いて常圧下、水素を吹き込
みながら、20〜30℃、1時間還元反応を行い、塩酸
アゼラスチン10.0gを得た(融点225℃(分
解))。水素の使用量は800mlであった。
ハイドロアゼピニル−(4)〕−1(2H)−フタラジ
ノン塩酸塩(塩酸アゼラスチン)の合成 参考例で得られた4−(4−クロロベンジル)−1−
〔N−ベンジルヘキサハイドロアゼピニル−(4)〕−
1(2H)−フタラジノン16.5gをメタノール30
0mlに溶解し、この溶液中に塩化メチルを吹き込み、
3〜5kg/cm2 加圧下、80℃に保って15時間反
応させた。反応終了後、メタノールを留去して四級塩を
得た。これをメタノール185mlに溶解し、5%パラ
ジウム炭素触媒0.5gを用いて常圧下、水素を吹き込
みながら、20〜30℃、1時間還元反応を行い、塩酸
アゼラスチン10.0gを得た(融点225℃(分
解))。水素の使用量は800mlであった。
【0013】
【発明の効果】本発明の製造方法によって、一般式
(I)で示される原料化合物と入手の容易なRXで表さ
れるハロゲン化アルキルを用いて、目的とする多種多様
なフタラジノン誘導体を、臨機応変に合成することが可
能となった。
(I)で示される原料化合物と入手の容易なRXで表さ
れるハロゲン化アルキルを用いて、目的とする多種多様
なフタラジノン誘導体を、臨機応変に合成することが可
能となった。
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、Pは単結合、メチレン、エチレンまたはエチリ
デンを表し、QおよびQ’は同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは置換もしくは非
置換のアミノ基を表し、R’は水素原子、低級アルキル
またはハロゲン原子を示す。)で表される化合物に、R
X(式中、Rは低級アルキルを、Xはハロゲン原子を示
す。)で表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級
塩とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴
とする、一般式(II) 【化2】 (式中、P、Q、Q’およびRは前記と同意義であ
る。)で表される4−置換ベンジル−2−(N−置換ヘ
キサハイドロアゼピニル)−1(2H)−フタラジノン
誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 ハロゲン化アルキルが塩化メチルである
請求項1記載の製造方法。 - 【請求項3】 還元工程でパラジウム炭素触媒を用いる
請求項1記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7042792A JPH05230056A (ja) | 1992-02-19 | 1992-02-19 | 4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7042792A JPH05230056A (ja) | 1992-02-19 | 1992-02-19 | 4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05230056A true JPH05230056A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=13431175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7042792A Pending JPH05230056A (ja) | 1992-02-19 | 1992-02-19 | 4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05230056A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101987844A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮卓-4-基)-1-(2h)-酞嗪盐酸盐的合成方法 |
CN113045547A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 武汉先路医药科技股份有限公司 | 一种盐酸氮卓斯汀的制备方法 |
-
1992
- 1992-02-19 JP JP7042792A patent/JPH05230056A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101987844A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮卓-4-基)-1-(2h)-酞嗪盐酸盐的合成方法 |
CN113045547A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 武汉先路医药科技股份有限公司 | 一种盐酸氮卓斯汀的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87785B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
AP1305A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one. | |
EA015801B1 (ru) | Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений | |
JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
CA2481703A1 (en) | Process for preparing granisetron | |
TWI290554B (en) | Process for preparation 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination | |
JP2001514619A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
EP1347965B1 (en) | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH05230056A (ja) | 4−置換ベンジル−2−(n−置換ヘキサハイドロアゼピニル)−1(2h)−フタラジノン誘導体の製造方法 | |
US4256890A (en) | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same | |
US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
JP2000344720A (ja) | ジアリールアミンの製造方法 | |
JPH07300450A (ja) | グアニジンの製造方法 | |
JP2001521498A (ja) | O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
JPH01221365A (ja) | 化合物の新規な製造方法 | |
US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
US6603003B2 (en) | Method for the preparation of piperazine and its derivatives | |
KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온의 제조방법 | |
EP1828141A1 (en) | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o | |
ZA200402070B (en) | Synthesis of 4-(piperidyl)(2-pyridy)methanone-(E)-O-methyloxime and its salts. | |
KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온의 제조방법 | |
JPH10231288A (ja) | 2−クロロ−4−アミノメチルピリジンの製造方法 | |
US4329468A (en) | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives |