JPH05230056A

JPH05230056A - ４−置換ベンジル−２−（ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２ｈ）−フタラジノン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05230056A
Application number: JP7042792A
Authority: JP
Inventors: Masami Iki; 正己伊木; Kenji Maruhashi; 健司丸橋
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1992-02-19
Filing date: 1992-02-19
Publication date: 1993-09-07

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物に、
ＲＸで表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級塩
とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴と
する、一般式（II）で表される４−置換ベンジル−２−
（Ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン誘導体の製造方法に関する。〔式中、Ｐは単結合、−ＣＨ_２−，−（ＣＨ_２）_２−，
−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｑ，Ｑ′は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基等；Ｒは低級アルキ
ル基；Ｒ′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
を示す〕【効果】本発明の製造方法によって、一般式（Ｉ）で示
される原料化合物と入手の容易なＲＸで表されるハロゲ
ン化アルキルを用いて、目的とする多種多様なフタラジ
ノン誘導体を、臨機応変に合成することが可能となっ
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４−置換ベンジル−２
−（Ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン誘導体（以下、フタラジノン誘導体と略
す）の製造方法に関する。本発明によって得られるフタ
ラジノン誘導体は、高い抗ヒスタミン作用を有する化合
物であり、例えば塩酸アゼラスチンの名称で医薬品とし
て使用されている化合物を含むものである。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】フタラジ
ノン誘導体が抗ヒスタミン作用を有し、医薬品として有
用であることは、特公昭５５−３１１５４号、特開昭６
１−７２７８２号、特開昭６２−１１４９８７号等の公
報に開示されている。

【０００３】本発明で得られる化合物、即ちアゼピン環
中の窒素原子に低級アルキルが置換している化合物の合
成方法として、特公昭５５−３１１５４号には：４−
クロロ−Ｎ−メチル−ヘキサハイドロアゼピンと４−ベ
ンジル−１−（２Ｈ）−フタラジノンを反応させる方法
（実施例９）、：２−（２−クロロエチル）−Ｎ−メ
チルピロリジンと４−ベンジル−１−（２Ｈ）−フタラ
ジノンを反応させる方法（実施例１０）、：ｐ−クロ
ロフェニルアセトフェノン−ｏ−カルボン酸とＮ−メチ
ルヘキサハイドロアゼピニル−４−ヒドラジンを反応さ
せる方法（実施例３７）、：４−（ｐ−クロロベンジ
ル）−２−〔ヘキサハイドロアゼピニル−（４）〕−１
−（２Ｈ）−フタラジノンにホルムアルデヒドとギ酸を
反応させて得る方法（実施例３８）が開示されている。
しかしこれらの方法において、アゼピン環中の窒素原子
に様々な低級アルキルが置換しているフタラジノン誘導
体を製造するためには、各々に応じた出発原料を用意す
る必要があり、入手が困難である上、工程も、扱う中間
体が個別になるため融通性に乏しいなど、工業的に有利
な方法とは言えないのが実情である。従って、本発明の
目的は、アゼピン環中の窒素原子に様々な低級アルキル
が置換しているフタラジノン誘導体を簡易に製造するこ
とができる新規な方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する為に鋭意検討した結果、本発明に到った。即
ち、本発明の要旨は、一般式（Ｉ）

【化３】（式中、Ｐは単結合、メチレン、エチレンまたはエチリ
デンを表し、ＱおよびＱ’は同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは置換もしくは非
置換のアミノ基を表し、Ｒ’は水素原子、低級アルキル
またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物に、Ｒ
Ｘ（式中、Ｒは低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級
塩とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴
とする、一般式（II）

【化４】（式中、Ｐ、Ｑ、Ｑ’およびＲは前記と同意義であ
る。）で表される４−置換ベンジル−２−（Ｎ−置換ヘ
キサハイドロアゼピニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
誘導体の製造方法に関する。

【０００５】本明細書において、Ｑ、Ｑ’、Ｒ’、Ｘで
表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、沃素等が
例示され特に限定されるものではないが、なかでもＸに
ついては目的とする物質が塩酸塩である場合が多いの
で、脱塩、造塩等の操作が省け、かつ経済性の観点か
ら、塩素原子が好ましい。Ｑ、Ｑ’、Ｒ、Ｒ’で表され
る低級アルキルとしては、炭素数１〜４の直鎖まはた分
岐状のアルキルが例示され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert−
ブチル等が例示される。なかでも、メチル、エチルが好
ましい。Ｑ、Ｑ’で表される低級アルコキシとしては、
炭素数１〜４の直鎖まはた分岐状のアルコキシが例示さ
れ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ等
が例示される。なかでも、メトキシ、エトキシが好まし
い。Ｑ、Ｑ’で表される置換アミノ基としては、上記し
たような低級アルキルが置換したものが例示される。

【０００６】本発明で原料として用いられる一般式
（Ｉ）で表される化合物は、公知の化合物であり、例え
ば特開昭６１−７２７８２号公報に開示の方法により容
易に得ることができる。本発明はこのような一般式
（Ｉ）で表される原料化合物にＲＸで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて四級塩とし、得られた該化合物
を還元することを特徴とするものである。

【０００７】本発明で用いられるハロゲン化アルキルと
しては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化
エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル等が例示され、特に
限定されるものではないが、目的とする物質が塩酸塩で
ある場合が多いことと、経済性の観点から、塩化アルキ
ルが特に好ましい。本反応は適当な溶媒中で常温常圧条
件下で進行するが、加温加圧により反応を促進させるこ
とができる。好ましい溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等が例示される。このような有
機溶媒に一般式（Ｉ）で表される原料化合物を溶解し、
これにハロゲン化アルキルを吹き込む。ハロゲン化アル
キルがガス状でない場合は原料化合物とともに仕込む。

【０００８】ハロゲン化アルキルの使用量は、一般式
（Ｉ）で表される原料化合物に対して通常１〜１０倍モ
ル程度、好ましくは２〜３倍モル使用される。反応温度
は適宜選択されるが、通常１０〜１００℃であり、反応
時間は通常１〜２４時間である。加圧下に反応させる場
合には、通常０〜１０ｋｇ／ｃｍ²で、反応温度は７０
〜８０℃、反応時間は１２〜１５時間とするのがよい。

【０００９】次に、前記反応により得られた四級塩を還
元することにより、一般式（II) で表される４−置換ベ
ンジル−２−（Ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−
１（２Ｈ）−フタラジノン誘導体を得ることができる。
この還元工程では特に限定されるものではないが、例え
ば水素とパラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の水
素化触媒が使用される。本還元反応は、前記反応により
得られた四級塩を適当な溶媒中で、通常１０〜４０℃、
１〜３時間行われる。この還元工程で用いられる溶媒
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等が挙げられ、特に限定されるものではない。

【００１０】本発明においては、前記のように一般式
（Ｉ）で表される原料化合物にＲＸで表されるハロゲン
化アルキルを反応させて、中間体として四級塩を得る
が、該四級塩を単離して次の還元工程を行ってもよく、
あるいは単離することなくそのまま還元工程を行っても
よい。還元反応終了後は通常の有機化学的手法、例えば
再結晶により、目的化合物である４−置換ベンジル−２
−（Ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２Ｈ）
−フタラジノン誘導体を容易に単離・精製することがで
きる。

【００１１】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるも
のではない。参考例４−（４−クロロベンジル）−１−〔Ｎ−ベンジルヘキ
サハイドロアゼピニル−（４）〕−１（２Ｈ）−フタラ
ジノンの合成４−（４−クロロベンジル）−１（２Ｈ）−フタラジノ
ン２７．０ｇ、２−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジ
ルピロリジン塩酸塩２８．２７ｇを水酸化ナトリウム３
４．８７ｇを溶かした水５０ｍｌとともに７０℃に加熱
し、３時間その温度に保った後、冷却して水で希釈し、
塩化メチレンで抽出した。有機層に８％塩酸１３０ｍｌ
を加えて塩酸塩とした後、再結晶により精製した。得ら
れた塩酸塩を水酸化ナトリウムで遊離させ、４−（４−
クロロベンジル）−１−〔Ｎ−ベンジルヘキサハイドロ
アゼピニル−（４）〕−１（２Ｈ）−フタラジノン１
６．５ｇを得た（融点１４４〜１４７℃）。

【００１２】実施例４−（４−クロロベンジル）−１−〔Ｎ−メチルヘキサ
ハイドロアゼピニル−（４）〕−１（２Ｈ）−フタラジ
ノン塩酸塩（塩酸アゼラスチン）の合成参考例で得られた４−（４−クロロベンジル）−１−
〔Ｎ−ベンジルヘキサハイドロアゼピニル−（４）〕−
１（２Ｈ）−フタラジノン１６．５ｇをメタノール３０
０ｍｌに溶解し、この溶液中に塩化メチルを吹き込み、
３〜５ｋｇ／ｃｍ²加圧下、８０℃に保って１５時間反
応させた。反応終了後、メタノールを留去して四級塩を
得た。これをメタノール１８５ｍｌに溶解し、５％パラ
ジウム炭素触媒０．５ｇを用いて常圧下、水素を吹き込
みながら、２０〜３０℃、１時間還元反応を行い、塩酸
アゼラスチン１０．０ｇを得た（融点２２５℃（分
解））。水素の使用量は８００ｍｌであった。

【００１３】

【発明の効果】本発明の製造方法によって、一般式
（Ｉ）で示される原料化合物と入手の容易なＲＸで表さ
れるハロゲン化アルキルを用いて、目的とする多種多様
なフタラジノン誘導体を、臨機応変に合成することが可
能となった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｐは単結合、メチレン、エチレンまたはエチリ
デンを表し、ＱおよびＱ’は同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは置換もしくは非
置換のアミノ基を表し、Ｒ’は水素原子、低級アルキル
またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物に、Ｒ
Ｘ（式中、Ｒは低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表されるハロゲン化アルキルを反応させて四級
塩とし、さらに得られた該化合物を還元することを特徴
とする、一般式（II）【化２】（式中、Ｐ、Ｑ、Ｑ’およびＲは前記と同意義であ
る。）で表される４−置換ベンジル−２−（Ｎ−置換ヘ
キサハイドロアゼピニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
誘導体の製造方法。
【請求項２】ハロゲン化アルキルが塩化メチルである
請求項１記載の製造方法。
【請求項３】還元工程でパラジウム炭素触媒を用いる
請求項１記載の製造方法。