CN113582970A - 含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法及应用 - Google Patents

含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满‑4‑酮衍生物的制备方法及应用；此类化合物可以有效的防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病及柑橘溃疡病等作物细菌性病害。其中化合物(Z)‑6‑氯‑2‑(N‑(4‑氟苯基))甲酰胺‑4‑甲基肟醚基硫色满‑4‑酮对水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病病原菌的EC50值分别为15、19及23μg/mL，防治效果最好。此类含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满‑4‑酮衍生物应用于防治作物细菌性病害，结构简单，制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。具有如下通式：

Description

含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，同时还涉及该含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法，及该含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在用于制备防治植物细菌性及真菌性病害的药物上的应用。
背景技术
我国作为农业大国，农药在保障农业生产中起着举足轻重的作用。植物细菌性病害是一种由细菌侵染植物引起的一种仅次于真菌病害及病毒病害的第三类植物病害，如柑橘溃疡病、水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病及烟草青枯病等细菌性病害都是世界性重要病害。植物细菌性病害具有发病快、危害大及分布广等特点，至今尚无有效的防治药剂及防治办法，一旦发病会给农业生产造成巨大损失，严重影响着农民增收和农业产业的发展。
目前，使用化学药剂防治柑桔溃疡病是一种在生产实践中普遍使用的方法，但传统化学农药的长期使用也带来了许多问题：(1)多数传统化学杀菌剂的作用方式是非特异性的，在杀死病原菌的同时，也使有益的微生物及昆虫受到毒害，从而危及生物多样性，破坏生态平衡；(2)传统化学农药的长期使用使病原菌逐渐产生抗性，迫使人们不断增加农药的使用量，使生态问题更加严重，不利于生态环境的可持续发展。
植物源农药来源于自然，能被自然界较快的降解，一般不会污染环境及农产品，在环境和人体中积累毒性的可能性不大，对人和牲畜相对安全，对天敌伤害小，且难产生抗性，具有低毒、低残留的特点，能够保证农产品的质量安全。目前，植物源农药研究的主流在于探索具有生物活性的先导化合物。同时，植物源农药的研究开发是一项追求原始性创新的工作，且创新的目标在于两个层面：(1)获得具有农药活性且化学结构新颖的化合物或者以具有农药活性成分为先导优化合成结构新颖的新化合物；(2)化合物是已知的，但生物活性是新颖的或者未曾报道过的植物源农药。在当前提倡化学农药减量的背景下，以植物源活性成分为先导，发现高效、低毒、低残留的防治柑桔溃疡病的药剂，已成为当前农业行业中必须解决和重点技术攻关的科学问题和现实课题之一。
硫色满-4-酮，又名硫色满酮，是含有S原子的苯并杂环化合物，是一类具有高脂溶性、低水溶性的含硫原子杂环化合物，其主要结构为不饱和环酮。硫色满-4-酮类化合物以多种形式存在于自然界的植物体内且是一个具有较好生物活性的先导结构。早在十九世纪末，人们便已经对其进行相关的研究。活性研究表明，无论是天然存在的还是人工合成得到的硫色满-4-酮类化合物，具有广泛的生物活性，在医药方面具有广泛的研究，如抗真菌、抗细菌、抗癌及抗病毒等生物活性。近年来，硫色满-4-酮类化合物的合成及农用生物活性研究也引起了农药研究者的广泛关注，并设计合成了一系列结构新颖的含硫色满-4-酮结构的活性小分子，发现其具有较好的抗真菌、杀虫及除草等农药生物活性，构效关系分析结果表明，在硫色满-4-酮结构的2位进行结构改造有利于目标化合物抑菌生物活性的提高。
在新农药创制中，肟或肟醚类化合物因具有高效、低毒及低残留等优点而常被用作有效活性基团引入杀菌剂的设计，其不仅可作为药效基团的连接结构，还可通过分子中所含的O、N原子与靶点形成氢键，加强小分子与受体的结合，其作为一类农药活性物质已得到较为广泛的应用，如肟菌酯、肟醚菌胺、氟草醚酯、肟草酮和肟醚菊酯等。
本发明主要以本课题组前期的工作为基础，以取代的苯硫酚为原料，设计合成了一系列新型的含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，并采用浑浊度法测定目标化合物对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicolaby)及柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodispv.citri)的离体生物活性，生物活性测定结果表明：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4e)对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其抑制中浓度(EC50值)分别为15、19及23μg/mL，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。
发明内容
针对现有技术不足之处，本发明目的在于提供该含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，以及用于制备防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病等细菌性病害的药物上的应用。
本发明采用的技术方案，一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，具有如下的通式：
Figure BDA0003144521450000021
式(I)中：R1取代基为氯、甲基；R2取代基为氢、氯、氟、甲基；R3取代基为氢、甲基、乙基；
具体化合物为：
化合物4a:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4b:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4c:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4d:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4e:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4f:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4g:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4h:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4i:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4j:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4k:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4l:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4m:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4n:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4o:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4p:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4q:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4r:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4s:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4t:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4u:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4v:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4w:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4x:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮。
本发明所述的一类含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于合成路线如下：
Figure BDA0003144521450000041
含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备步骤为：
(1)中间体6-取代-2-羧基硫色满-4-酮(2)的合成：
在烧瓶中依次加入适量取代苯硫酚、顺丁烯二酸酐、甲苯，在油浴48-53℃条件下依次滴加含有适量三乙胺的甲苯溶液，滴加完成后，在油浴67-72℃条件下反应2-4h，待反应结束后减压除去甲苯，残余物用适量二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，缓慢地加入无水三氯化铝，TLC跟踪反应，待反应完成后再加入适量二氯甲烷，并依次加入适量冰块和预冷后的适量稀盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体2；
(2)中间体6-取代-2-(N-取代苯基)甲酰胺硫色满-4-酮(3)的合成：
在烧瓶中依次加入适量中间体2、DMAP、EDC及取代苯胺，室温反应过夜，待反应结束后，往反应液中加入适量饱和的碳酸氢钠溶液，固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体3；
(3)目标化合物(Z)-6-取代-2-(N-取代苯基)甲酰胺-4-取代硫色满-4-酮(4)的合成
在烧瓶中依次加入适量中间体3、取代氧基铵盐酸盐或盐酸羟胺、吡啶及乙醇，回流反应2-4h，待反应结束后将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得目标化合物4。
本发明所述的取代苯硫酚为4-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚及4-甲基苯硫酚。
本发明所述的取代氧基铵盐酸盐为甲氧基铵盐酸盐及乙氧基铵盐酸盐。
本发明所述的取代苯胺为苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-甲基苯胺。
本发明所述的含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在用于制备防治植物细菌性病害的药物上的应用，所述的细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病及柑桔溃疡病。
本发明以取代的苯硫酚为原料，合成了一系列含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，并采用浑浊度法测定对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicolaby)及柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)的离体生物活性，生物活性测定结果表明：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4e)对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其抑制中浓度(EC50值)分别为15、19及23μg/mL，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。
具体实施方式
实施例1：
本发明以化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4e)为例说明目标化合物的制备，其他不同取代基以此为例参考合成；
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4e)的制备方法，包括以下步骤：
(1)6-氯-2-羧基硫色满-4-酮的合成
在圆底三口烧瓶中依次加入4-氯苯硫酚、顺丁烯二酸酐、甲苯，在油浴50℃条件下依次滴加含有2滴三乙胺的5mL甲苯溶液，滴加完成后，在油浴70℃条件下反应4h。待反应结束后减压除去甲苯，残余物用60mL二氯甲烷溶解。在冰浴条件下，缓慢地加入156mmol无水三氯化铝，TLC跟踪反应。待反应完成后再加入50mL二氯甲烷，并依次加入少量冰块和预冷后的50mL稀盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体6-氯-2-羧基硫色满-4-酮。
(2)中间体6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺硫色满-4-酮的合成
在50mL圆底三口烧瓶中依次加入50mmol中间体6-氯-2-羧基硫色满-4-酮、60mmolDMAP、60mmol EDCI及55mmol 4-氟苯胺，室温反应过夜，待反应结束后，往反应液中加入50mL饱和的碳酸氢钠溶液，固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺硫色满-4-酮。
(3)目标化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮的合成
在50mL圆底三口烧瓶中依次加入10mmol 6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺硫色满-4-酮、30mmol甲氧基铵盐酸盐、5mL吡啶及5mL乙醇，回流反应2h，待反应结束后将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得目标化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4e)。
实施例2：
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4a)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4a。
实施例3：
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4b)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4b。
实施例4：
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4c)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4c。
实施例5：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4d)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4d。
实施例6：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4f)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4f。
实施例7：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4g)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4g。
实施例8：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4h)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4h。
实施例9：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4i)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4i。
实施例10：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4j)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4j。
实施例11：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4k)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4k。
实施例12：
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4l)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4l。
实施例13：
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4m)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4m。
实施例14：
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4n)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4n。
实施例15：
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4o)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4o。
实施例16：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4p)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4p。
实施例17：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4q)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4q。
实施例18：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4r)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4r。
实施例19：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4s)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4s。
实施例20：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4t)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4t。
实施例21：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4u)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4u。
实施例22：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(化合物4v)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4v。
实施例23：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4w)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4w。
实施例24：
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4x)的制备方法，包括以下步骤：
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物4x。
以上实施例1-24制得的目标化合物的结构式及其理化性质和谱图信息如下：
Figure BDA0003144521450000091
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4a).白色固体；熔点235-237℃；收率80％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.73(s,1H,OH),10.29(s,1H,CONH),7.86(t,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-H),7.52(s,1H,Ph-H),7.31(d,J＝1.2Hz,2H,Ph-H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),4.18(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.29(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.15(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.38,149.92,139.16,132.55,131.57,130.63,130.26,129.28,129.05,129.45,124.05,119.60,42.67,28.32；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C16H13ClN2O2S:355.02785,found 355.02769.
Figure BDA0003144521450000092
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4b).白色固体；熔点197-198℃；收率85％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.45(s,1H,CONH),7.86(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.36-7.27(m,4H,Ph-H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),4.24(t,J＝5.6Hz,1H,SCH),4.00(s,3H,CH3),3.33(dd,J1＝6.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.09(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.37,150.63,143.08,139.19,131.91,131.39,130.66,130.36,129.62,129.25,127.44,124.68,124.02,119.57,62.79,40.03,28.54；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C17H15ClN2O2S:369.04350,found 369.04279.
Figure BDA0003144521450000101
(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4c).白色固体；熔点191-192℃；收率88％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.31(s,1H,CONH),7.87(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.36-7.27(m,4H,Ph-H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH3),4.18(dd,J1＝4.8Hz,J2＝6.8Hz,1H,SCH),3.32(dd,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.11(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),1.29(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.29,150.34,139.13,131.84,131.71,130.71,130.38,129.54,129.28,124.70,119.57,70.35,42.26,28.78,15.14；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C18H17ClN2O2S:383.05915,found 383.05883.
Figure BDA0003144521450000102
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4d).淡黄色固体；熔点225-227℃；收率74％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.73(s,1H,OH),10.36(s,1H,CONH),7.85(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-H),7.57-7.53(m,2H,Ph-H),7.31(d,J＝0.8Hz,2H,Ph-H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),4.16(dd,J1＝4.4Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.28(dd,J1＝7.2Hz,J2＝17.6Hz,1H,CH2),3.15(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.30,159.79,157.41,149.88,135.55,132.55,131.51,130.65,130.26,129.13(d,J＝13.0Hz),124.49,121.40(d,J＝8.0Hz),115.98,115.76,42.61,28.31；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C16H12ClFN2O2S:373.01843,found 373.01799.
Figure BDA0003144521450000103
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4e).白色固体；熔点195-196℃；收率68％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.35(s,1H,CONH),7.86(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.55-7.51(m,2H,Ph-H),7.36-7.31(m,2H,Ph-H),7.15-7.11(m,2H,Ph-H),4.16(dd,J1＝4.8Hz,J2＝6.8Hz,1H,SCH),4.00(s,3H,CH3),3.32(dd,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.10(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.22,159.79,157.40,150.59,135.50,131.79,131.40,130.72,130.37,129.64,124.70,121.38(d,J＝22.0Hz),115.98,115.76,62.78,41.99,28.52；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C17H14ClFN2O2S:387.03408,found 387.03343.
Figure BDA0003144521450000111
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4f).白色固体；熔点200-201℃；收率78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.37(s,1H,CONH),7.87(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-H),7.56-7.52(m,2H,Ph-H),7.36-7.31(m,2H,Ph-H),7.16-7.11(m,2H,Ph-H),4.25(dd,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH3),4.17(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.31(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.12(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),1.29(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.21,15,159.79,157.40,150.31,135.53,131.75(d,J＝7.0Hz),130.74,130.78,129.55,124.71,121.38(d,J＝8.0Hz),115.98,115.76,70.35,42.20,28.77,15.14；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C18H16CLFN2O2S:401.04973,found 401.04886.
Figure BDA0003144521450000112
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4g).淡黄色固体；熔点239-240℃；收率79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.73(s,1H,OH),10.44(s,1H,CONH),7.85(s,1H,Ph-H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),7.31(d,J＝1.2Hz,3H,Ph-H),4.17(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.30(dd,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.13(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.57,149.83,138.11,132.56,131.35,130.86,130.27 129.19,129.06,127.60,124.44,121.16,42.51,28.20；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C16H12Cl2N2O2S:388.98888,found 388.98813.
Figure BDA0003144521450000121
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4h).淡粉色固体；熔点216-218℃；收率76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.45(s,1H,CONH),7.86(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.54(dd,J1＝2.4Hz,J2＝7.2Hz,2H,Ph-H),7.36-7.33(m,4H,Ph-H),4.17(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H,SCH),4.00(s,3H,CH3),3.34(dd,J1＝6.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.07(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.50,150.54,138.08,131.63,131.40,130.75,129.65,129.20,127.60,124.69,121.14,62.79,41.90,28.41；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C16H12Cl2N2O2S:403.00453,found 403.00421.
Figure BDA0003144521450000122
(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4i).白色固体；熔点200-202℃；收率79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.45(s,1H,CONH),7.87(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-H),7.55(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,2H,Ph-H),7.34(dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.2Hz,4H,Ph-H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH3),4.17(dd,J1＝4.8Hz,J2＝6.8Hz,1H,SCH),3.33(dd,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.10(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.48,150.26,138.09,131.71,131.62,130.77,130.39,129.55,129.20,127.60,124.70,121.14,70.36,42.11,28.66,15.15；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C18H16Cl2N2O2S:417.02018,found 417.01923.
Figure BDA0003144521450000123
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4j).白色固体；熔点249-250℃；收率73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.72(s,1H,OH),10.20(s,1H,CONH),7.85(t,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.41(d,J＝8.4Hz,Ph-H),7.31(d,J＝1.2Hz,2H,Ph-H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),4.15(dd,J1＝4.4Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.26(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.14(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.24(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.10,149.94,136.64,133.01,132.53,131.67,130.60,129.64,129.04,124.45,119.61,42.73,28.37,20.90；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC17H15ClN2O2S:369.04350,found 369.04307.
Figure BDA0003144521450000131
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4k).白色固体；熔点215-216℃；收率79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.21(s,1H,CONH),7.86(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.36-7.30(m,2H,Ph-H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),4.15(dd,J1＝4.8Hz,J2＝6.8Hz,1H,SCH),3.98(s,3H,CH3),3.31(dd,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.09(dd,J1＝4.4Hz,J2＝18.0Hz,CH2),2.23(s,3H,CH3)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.03,150.65,136.62,133.01,131.95,131.38,130.66,130.35,129.64,124.69,119.58,62.78,42.10,28.57,20.89；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC18H17ClN2O2S:383.05915,found 383.05886.
Figure BDA0003144521450000132
(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4l).淡黄色固体；熔点196-198℃；收率72％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.21(s,1H,CONH),7.86(d,J＝2.0Hz,1H,Ph-H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.35-7.32(m,2H,Ph-H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),4.24(q,J1＝6.8Hz,J2＝18.0Hz,2H,CH2 CH3),4.16(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.29(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.11(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.25(s,3H,CH3),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.01,150.37,136.62,133.01,131.95,131.69,130.68,130.36,129.64,129.53,124.70,119.59,70.34,42.32,28.83,20.90,15.14；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC19H19ClN2O2S:397.07480,found 397.07433.
Figure BDA0003144521450000141
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4m).淡粉色固体；熔点237-238℃；收率79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.46(s,1H,OH),10.26(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.09-7.03(m,2H,Ph-H),4.10(t,J＝6.4Hz,1H,SCH),3.20(d,J＝1.6Hz,2H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.48,150.85,139.22,135.40,130.73,130.26,129.42,129.26,128.41,125.74,124.00,119.60,43.42,29.13,21.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C17H16N2O2S:335.08247,found 335.08237.
Figure BDA0003144521450000142
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4n).黄色固体；熔点142-144℃；收率82％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.11(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),4.11(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.96(s,3H,CH3),3.26(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.15(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.38,151.69,139.21,135.56,130.86,129.70,129.63,129.26,128.53,125.93,124.00,119.57,62.49,42.77,29.37,21.10；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C18H18N2O2S:349.09812,found 349.09763.
Figure BDA0003144521450000143
(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4o).黄色固体；熔点178-180℃；收率80％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.27(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H,Ph-H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.11(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH3),4.11(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.6Hz,1H,SCH),3.24(dd,J1＝8.0Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.16(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3),1.28(t,J＝6.8Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.37,151.40,139.20,135.58,130.77,129.94,129.70,129.26,128.55,125.96,124.01,119.57,69.99,43.02,29.64,21.13,15.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C19H20N2O2S:363.11377,found 363.11337.
Figure BDA0003144521450000151
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4p).白色固体；熔点227-228℃；收率75％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.46(s,1H,OH),10.33(s,1H,CONH),7.70(s,1H,Ph-H),7.57-7.54(m,2H,Ph-H),7.17-7.07(m,4H,Ph-H),4.09(t,J＝6.8Hz,1H,SCH),3.20(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.40,150.82,135.52(d,J＝19.0Hz),130.73,130.27,129.36,128.41,125.74,121.39(d,J＝8.0Hz),115.96,115.74,43.33,29.11,21.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC17H15FN2O2S:353.07305,found 353.07262.
Figure BDA0003144521450000152
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4q).白色固体；熔点184-185℃；收率70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.32(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.56-7.52(m,2H,Ph-H),7.18-7.10(m,4H,Ph-H),4.09(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.6Hz,1H,SCH),3.96(s,3H,CH3),3.25(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.14(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.30,159.76,157.37,151.66,135.60,130.87,129.63,128.54,125.94,121.36(d,J＝8.0Hz),115.85(d,J＝22.0Hz),62.50,42.68,29.35,21.10；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC18H17FN2O2S:367.08870,found 367.08810.
Figure BDA0003144521450000161
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4r).白色固体；熔点168-170℃；收率77％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.33(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.56-7.53(m,2H,Ph-H),7.18-7.10(m,4H,Ph-H),4.22(q,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz,2H,CH2 CH3),4.09(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.6Hz,1H,SCH),3.24(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.16(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.29,157.38,151.37,135.61,130.78,129.79(d,J＝31.0Hz),128.55,125.96,121.37(d,J＝8.0Hz),115.85(d,J＝22.0Hz),70.00,42.92,29.61,21.12,15.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C19H19FN2O2S:381.10435,found 381.10381.
Figure BDA0003144521450000162
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4s).白色固体；熔点235-236℃；收率78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.46(s,1H,OH),10.41(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.58-7.55(m,2H,Ph-H),7.37-7.32(m,2H,Ph-H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.08(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H,Ph-H),4.01(dd,J1＝5.6Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.22(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.17(dd,J1＝5.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.68,150.77,138.18,135.45,130.75,130.27,129.18,128.41,127.55,125.73,121.16,43.22,29.00,21.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C17H15ClN2O2S:369.04350,found 369.04330.
Figure BDA0003144521450000163
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4t).白色固体；熔点197-199℃；收率70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.41(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.55(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,2H,Ph-H),7.34(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,2H,Ph-H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.11(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H,Ph-H),4.11(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.96(s,3H,CH3),3.27(dd,J1＝7.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.13(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.59,151.61,138.16,135.62,130.88,129.64,129.46,129.17,128.53,127.54,125.92,121.13,62.50,42.58,29.23,21.10；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC18H17ClN2O2S:383.05915,found 383.05863.
Figure BDA0003144521450000171
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4u).白色固体；熔点169-170℃；收率79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.41(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.56(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.2Hz,2H,Ph-H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H,Ph-H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H,Ph-H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H,CH2 CH3),4.10(dd,J1＝4.8Hz,J2＝7.6Hz,1H,SCH),3.26(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.15(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.57,151.31,138.16,135.63,130.78,129.95,129.46,129.18,128.54,127.55,125.95,121.14,70.00,42.81,29.49,21.13,15.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C19H19ClN2O2S:397.07480,found 397.07421.
Figure BDA0003144521450000172
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮(4v).白色固体；熔点237-239℃；收率76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.45(s,1H,OH),10.17(s,1H,CONH),7.70(s,1H,Ph-H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.17-7.07(m,3H,Ph-H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.17-7.07(m,4H,Ph-H),4.08(dd,J1＝5.6Hz,J2＝7.2Hz,1H,SCH),3.22(dd,J1＝5.6Hz,J2＝18.4Hz,1H,CH2),3.16(dd,J1＝8.0Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.27(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.20,150.88,136.71,135.37,132.95,130.72,130.25,129.62,128.40,125.74,119.61,43.50,29.20,21.19,20.90；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C18H18N2O2S:349.09812,found 349.09779.
Figure BDA0003144521450000181
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(4w).白色固体；熔点205-207℃；收率73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.17(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),4.09(dd,J1＝5.2Hz,J2＝8.0Hz,1H,SCH),3.96(s,3H,CH3),3.24(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),3.14(dd,J1＝4.8Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.10,151.72,136.69,135.53,132.95,130.86,129.81,129.62,128.52,125.94,119.59,62.49,42.85,29.43,21.10,20.90；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C19H20N2O2S:363.11377,found 363.11303.
Figure BDA0003144521450000182
(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(4x).白色固体；熔点198-200℃；收率78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.18(s,1H,CONH),7.71(s,1H,Ph-H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H,CH2 CH3),4.09(dd,J1＝5.2Hz,J2＝7.6Hz,1H,SCH),3.23(dd,J1＝8.0Hz,J2＝18.4Hz,1H,CH2),3.16(dd,J1＝5.2Hz,J2＝18.0Hz,1H,CH2),2.28(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 )；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.08,151.43,136.69,135.55,132.96,130.76,129.92,129.82,129.62,128.53,125.96,119.59,69.99,43.11,29.70,21.12,20.90,15.19；HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C20H22N2O2S:377.12942,found 377.12911。
试验例1：实施例1-13制得的目标化合物室内活性测定
将水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌在NA(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，琼脂：20g，二次水：1L；用5mol/L NaOH溶液调pH＝7左右，121℃灭菌20min)固体培养基上面进行划线，在30℃下培养直到长出单菌落。挑取NA固体培养基上水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌单菌落至NB液体培养基(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，二次水：1L；用5mol/L NaOH溶液调pH＝7左右，121℃灭菌20min)中，在28℃、180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期备用。
将实施例1-24制得的目标化合物和商品对照药剂分别配制成浓度为200及100μg/mL的含药NB液体培养基，加入40μL上述制备的含有水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌的NB液体培养基，在30℃、180rpm恒温摇床振荡培养24～48h，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD值(OD595)。并且另外测定浓度为200及100μg/mL药剂和对照药剂的NB液体培养基OD值，对药剂本身造成的OD值进行校正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值；
抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100；
按照以上方法测定实施例1-24制得的目标化合物的抑制活性，结果见表1～表2。
表1实施例1-24制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌的抑制活性
Figure BDA0003144521450000191
Figure BDA0003144521450000201
表2实施例1-24制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌的EC50值
Figure BDA0003144521450000202
从表1及表2中可以看出：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物4e)对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其EC50值分别为15、19及23μg/mL，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。由于本发明中的含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物结构非常相似，可以预见其他化合物也具有一定的抑制水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌及柑橘溃疡病菌的效果。

Claims (8)

1.一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于，具有如下的通式：
Figure FDA0003144521440000011
式(I)中：R1取代基为氯、甲基；R2取代基为氢、氯、氟、甲基；R3取代基为氢、甲基、乙基；
具体化合物为：
化合物4a:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4b:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4c:(Z)-6-氯-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4d:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4e:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4f:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4g:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4h:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4i:(Z)-6-氯-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4j:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4k:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4l:(Z)-6-氯-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4m:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4n:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4o:(Z)-6-甲基-2-(N-苯基)甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4p:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4q:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4r:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氟苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4s:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4t:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4u:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-氯苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4v:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-肟基硫色满-4-酮；
化合物4w:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
化合物4x:(Z)-6-甲基-2-(N-(4-甲基苯基))甲酰胺-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮。
2.根据权利要求1所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003144521440000021
3.根据权利要求2所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于，含酰胺及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备步骤为：
(1)中间体6-取代-2-羧基硫色满-4-酮(2)的合成
在烧瓶中依次加入适量取代苯硫酚、顺丁烯二酸酐、甲苯，在油浴48-53℃条件下依次滴加适量含有三乙胺的甲苯溶液，滴加完成后，在油浴68-73℃条件下反应4h，待反应结束后减压除去甲苯，残余物用适量二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，缓慢地加入无水三氯化铝，TLC跟踪反应，待反应完成后再加入适量二氯甲烷，并依次加入适量冰块和预冷后的适量稀盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体2；
(2)中间体6-取代-2-(N-取代苯基)甲酰胺硫色满-4-酮(3)的合成
在烧瓶中依次加入适量中间体2、DMAP、EDC及取代苯胺，室温反应过夜，待反应结束后，往反应液中加入适量饱和的碳酸氢钠溶液，固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体3；
(3)目标化合物(Z)-6-取代-2-(N-取代苯基)甲酰胺-4-取代硫色满-4-酮(4)的合成
在烧瓶中依次加入适量中间体3、取代氧基铵盐酸盐或盐酸羟胺、吡啶及乙醇，回流反应2-4h，待反应结束后，将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得目标化合物4。
4.根据权利要求2所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于，所述的取代苯硫酚为4-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚及4-甲基苯硫酚。
5.根据权利要求2所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于，所述的取代氧基铵盐酸盐为甲氧基铵盐酸盐及乙氧基铵盐酸盐。
6.根据权利要求2所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，其特征在于所述的取代苯胺为苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-甲基苯胺。
7.权利要求1所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在制备防治植物细菌性病害的药物上的应用。
8.根据权利要求7所述的一种含酰胺及肟或肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在制备防治植物细菌性病害的药物上的应用，其特征在于，所述植物细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病或柑桔溃疡病。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007493A1 (de) * 1988-12-29 1990-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aldimino- oder ketimino-oxy-ortho-tolylacrylsäure-methylester, ihre herstellung und diese enthaltende fungizide
US5965613A (en) * 1989-12-12 1999-10-12 Novartis Finance Corporation Derivatives of acrylic acid
US5977111A (en) * 1995-06-23 1999-11-02 Suntory Limited Thiopyran derivatives
CN101434595A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 沈阳药科大学 抗真菌剂-硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物
CN102453028A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 沈阳药科大学 抗真菌剂—2-[（2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基）亚肼基]-4-氧代四氢噻（噁）唑-5-乙酸衍生物
CN103596945A (zh) * 2011-03-15 2014-02-19 拜耳知识产权有限责任公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)-、n-(四唑-5-基)-和n-(三唑-5-基)双环芳基-羧酰胺及其作为除草剂的用途
CN103739589A (zh) * 2013-11-29 2014-04-23 沈阳药科大学 N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用
CN104053656A (zh) * 2011-11-16 2014-09-17 巴斯夫欧洲公司 取代的1,2,5-噁二唑化合物及其作为除草剂的用途ii

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007493A1 (de) * 1988-12-29 1990-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aldimino- oder ketimino-oxy-ortho-tolylacrylsäure-methylester, ihre herstellung und diese enthaltende fungizide
US5965613A (en) * 1989-12-12 1999-10-12 Novartis Finance Corporation Derivatives of acrylic acid
US5977111A (en) * 1995-06-23 1999-11-02 Suntory Limited Thiopyran derivatives
CN101434595A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 沈阳药科大学 抗真菌剂-硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物
CN102453028A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 沈阳药科大学 抗真菌剂—2-[（2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基）亚肼基]-4-氧代四氢噻（噁）唑-5-乙酸衍生物
CN103596945A (zh) * 2011-03-15 2014-02-19 拜耳知识产权有限责任公司 N-(1,2,5-噁二唑-3-基)-、n-(四唑-5-基)-和n-(三唑-5-基)双环芳基-羧酰胺及其作为除草剂的用途
CN104053656A (zh) * 2011-11-16 2014-09-17 巴斯夫欧洲公司 取代的1,2,5-噁二唑化合物及其作为除草剂的用途ii
CN103739589A (zh) * 2013-11-29 2014-04-23 沈阳药科大学 N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FARGHALY, THORAYA A 等: ""Synthesis, Antimicrobial Activity and Molecular Docking Study of Thiazole Derivatives"", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 54, no. 4, pages 2417 - 2425 *

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