CN1837215A - N1,N3－二取代噻吩并[3,2－e][2,1,3]噻二嗪－2,2,4－三酮类衍生物与应用 - Google Patents

N1,N3－二取代噻吩并[3,2－e][2,1,3]噻二嗪－2,2,4－三酮类衍生物与应用 Download PDF

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Abstract

N1，N3－二取代噻吩[3，2－e][2，1，3]噻二嗪－2，2，4－三酮类化合物，结构通式如图：其中R1为苄基或对氟苄基，R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、对氯苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对甲基苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、2，4－二氯苄基、邻氟苄基、对甲氧基苄基、对氟苄基或乙氰基。本发明的衍生物是结构新颖的杂环体系，具有HIV－1逆转录酶抑制剂的活性，可作为的抗艾滋病药物的先导化合物用于抗艾滋病药物的制备。

Description

N1，N3-二取代噻吩并[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物与应用
(一)技术领域
本发明涉及N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物与作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用，属于衍生物类药物技术领域。
(二)背景技术
HIV-1感染所致的获得性免疫缺陷综合症(Acquried immunodeficiency syndrome，AIDS)俗称艾滋病，是世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。自1981年发现首例艾滋病患者以来，至今全球已有4000多万人感染艾滋病，其中1880万人死亡。目前，我国HIV-1感染者已超过84万，居世界第14位，因此，研究和开发安全、有效的抗HIV药物是今后我国医药发展的一项重大策略。
HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase，RT)在病毒生命周期中起重要作用，是抗HIV-1病毒治疗的重要靶点。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性，竞争性地与逆转录酶结合，从而阻断病毒RNA链的延伸，作为链的终止剂而抑制酶的活性；非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合，改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。近年来，由于NRTIs类药物副作用导致临床应用的限制以及NNRTIs类药物高效低毒的优势，人们开始更多地关注NNRTIs的发展，参见周婷，谢蓝，HIV非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展，药学学报，2004，39：666-672。目前已发现几十类特异性抑制HIV-1RT的NNRTIs，包括HEPT类衍生物，TIBO类衍生物，BIRG类衍生物，BHAP类衍生物，TSAO类衍生物，苯并恶唑类衍生物，吲哚类衍生物，TTDs类，喹唑啉酮]类等，并且奈韦拉平(Nevirapine)、依法韦仑(Efavirenz)和地拉夫定(Delavirdine)三种NNRTIs已通过了FDA认证，用于治疗HIV-1感染，参见徐玉文，赵桂森，抗艾滋病药物研究进展，中国药物化学杂志，2002，12：119-124。取代的噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪类衍生物(TTDs)化合物是一类新型的HIV-1RT抑制剂，TTDs和RT结合的构象模型类似于奈韦拉平，符合RT-NNRTIs“蝴蝶”模型三维结构适配性的要求。参见德克勒克，非核苷类逆转录酶抑制剂治疗HIV-1感染的前景，药学杂志，1999，54：26-45(Erik De Clercq，Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV-1 infection，Il Farmaco，1999，54：26-45)，研究发现该类化合物不仅对核苷类抗AIDS药物AZT(3-叠氮脱氧胸苷)耐药病毒株(ADP141)有抑制作用，而且对其它一些非核苷类逆转录酶抑制剂的变异和耐药病毒株(L100I，K103N，V106A)也有一定的抑制作用。其中先导化合物QM96625对HIV-1表现出较高的活性和选择性，其EC50＝0.1μM，SI＞1190.，参见艾瑞滋等，抑制HIV-1复制的新非核苷类逆转录酶抑制剂：1，1，3-三酮-2H，4H-噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，药物化学杂志，1998，41，4109.(Arranz，E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.Novel 1，1，3-Trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazineDerivatives as Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors That Inhibit HumanImmunodeficiency Virus Type 1 Replication.J.Med.Chem.1998，41，4109.)。QM96625结构式如下：
虽然TTDs先导化合物具有较高的抗HIV活性，但是与临床NNRTIs药物Nevirapine(EC50和CC50分别为0.03uM，683uM，SI＝22767)相比，先导物的选择指数SI较低。因此对TTDs类分子结构进一步优化及构效研究是发现新型NNRTIs抗HIV药物的关键。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物及其制备方法和活性筛选结果，并提供了该类衍生物的制药用途。
本发明的技术方案如下：
1.N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物
本发明以TTDs类化合物为先导化合物，根据生物电子等排体药物设计原理，改变了TTDs中噻吩环的拼和位置，用[2，1，3]噻二嗪环取代TTDs结构中的[1，2，4]噻二嗪环，同时在N3位取代基为苄基或对氟苄基的情况下，考查N1位上含延伸π电子体系的取代基对HIV-1 RT的抑制活性，由此设计合成了一系列新型N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物，结构通式如下：
Figure A20061004383300042
其中R1为苄基或对氟苄基，R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、对氯苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对甲基苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、2，4-二氯苄基、邻氟苄基、对甲氧基苄基、对氟苄基或乙氰基。
2.N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的合成路线如下：
3.中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)的制备方法
以苄胺(1)为起始原料，二氯甲烷为溶剂，冰浴下逐滴加入氯磺酸，过滤得白色固体，为N-苄基胺磺酸(2)粗品。将N-苄基胺磺酸(2)溶于甲苯，加入五氯化磷，回流1小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得黄色油状液体，为N-苄基胺磺酰氯(3)粗品，将N-苄基胺磺酰氯(3)立即加入到3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(4)的甲苯溶液中，60℃反应4小时，用5％的氢氧化钾溶液环合，加入稀盐酸析出白色晶体，即为中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)。
4.N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮衍生物(7)的制备方法
用上述中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)通过对噻二嗪环的去质子化、烃化反应，然后经分离、纯化得到N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮衍生物。
(1)合成方法：
将中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下加入1.5个当量的氢化钠(含60％矿物油)，30分钟后加入卤苄，加热反应，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂二氯甲烷，得油状物，重结晶得产物(7)。
(2)分离纯化：无水乙醇或乙酸乙酯/环己烷混和溶液重结晶。
上述的卤苄是：溴苄、邻溴溴苄、对溴溴苄、对硝基溴苄、对氯氯苄、邻氯氯苄、间氯氯苄、对甲基氯苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氟氯苄、对甲氧基氯苄、对氟氯苄或氯乙氰。
表1  化合物6a，6b，7a1-13，7b1-12的结构及抗HIV-1的活性和毒性
化合物编号.   R1   R2   HIV-1(IIIB)
  EC50(μM)a   CC50(μM)b   SIc
  6a   苄基   H   ＞373.9   ＝373.9   ＜1
  7a1   苄基   苄基   ＞37.5   ＝37.5   ＜1
  7a2   苄基   2-Cl-苄基   ＝4.8   ＞298.6   ＞62
  7a3   苄基   2-Br-苄基   ＝7.3   ＞270.0   ＞37
  7a4   苄基   2-CN-苄基   ＝5.1   ＞305.5   ＞59
  7a5   苄基   3-Cl-苄基   ＝5.9   ＞298.6   ＞51
  7a6   苄基   3-CN-苄基   ＝4.0   ＞305.5   ＞76
  7a7   苄基   2，4-Cl2-苄基   ＝52.1   ＝247.1   ＝5
  7a8   苄基   4-Cl-苄基   ＞8.2   ＝8.2   ＜1
  7a9   苄基   4-Br-苄基   ＞6.6   ＝6.6   ＜1
  7a10   苄基   4-CN-苄基   ＞8.5   ＝8.5   ＜1
  7a11   苄基   4-NO2-苄基   ＞268.0   ＝268.0   ＜1
  7a12   苄基   CH2CN   ＞5.7   ＝5.7   ＜1
  7a13   苄基   CH3   ＝71.0   ＝202.4   ＝3
  6b   4-F-苄基   H   ＞315.2   ＝315.2   ＜1
  7b1   4-F-苄基   苄基   ＞33.8   ＝33.8   ＜1
  7b2   4-F-苄基   2-F-苄基   ＞48.8   ＝48.8   ＜1
  7b3   4-F-苄基   2-Cl-苄基   ＝52.7   ＝281.7   ＝5
  7b4   4-F-苄基   2-Br-苄基   ＝25.4   ＞259.8   ＞10
  7b5   4-F-苄基   2-CN-苄基   ＝49.2   ＝185.6   ＝4
  7b6   4-F-苄基   3-Cl-苄基   ＞38.0   ＝38.0   ＜1
  7b7   4-F-苄基   2，4-Cl2-苄基   ＞99.8   ＝99.8   ＜1
  7b8   4-F-苄基   4-F-苄基   ＞34.3   ＝34.3   ＜1
  7b9   4-F-苄基   4-Cl-苄基   ＞91.6   ＝91.6   ＜1
  7b10   4-F-苄基   4-NO2-苄基   ＞280   ＞280   ×1
  7b11   4-F-苄基   4-CH3O-苄基   ＞45.4   ＝45.4   ＜1
  7b12   4-F-苄基   CH2CN   ＞45.4   ＝45.4   ＜1
  QM96625   苄基   2-Cl-苄基   0.1   ＞119.0   ＞1190
  奈韦拉平   0.03   683   22,767
  AZT   0.0007   35.6   50,587
aEC50：保护50％感染HIV-1的细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50：使50％未感染
HIV-1的细胞的发生病变的浓度；cSI：选择性常数(CC50/EC50).
5.目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验
对上述合成的25个化合物以及中间体6a和6b进行了活性筛选，它们的抗HIV-1(IIIB)活性和毒性数据列于表1中，并以QM96625、奈韦拉平(Nevirapine)和AZT为对照。
由表1可知：在a化合物系列中，7a2-7a6具有较高抗HIV-1活性，其中7a6活性最高，其EC50为4.0μM；化合物7a11和76a完全没有活性，其余化合物活性较弱，其中7a7和7a13活性最低。b化合物系列活性低于a系列，7b10和6b完全没有活性。由此可以看出，N1、N3位双取代是维持活性所必须的，N3位单取代完全没有活性；N1、N3位上的取代基应是具有π电子体系的芳香基，如苄基、取代的苄基等；邻位和间位取代的苄基活性大于对位取代的苄基。
活性研究表明，N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物具有TTDs类化合物相似的活性，是结构新颖的HIV-1 RT抑制剂，可作为抗艾滋病药物的先导化合物加以利用。
本发明的N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。具体地说，作为HIV逆转录酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。
一种抗艾滋病药物组合物，包括本发明的N，N-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。
实施例1.中间体N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)的制备
向250ml烧瓶中加入苄胺(1)10.7g(0.1mol)，二氯甲烷100ml，0℃下逐滴加入氯磺酸3.49g(0.03mol)，室温下搅拌30分钟后过滤得白色固体，为N-苄基胺磺酸(2)粗品。将反应得到的白色固体(2)溶于50ml甲苯，加入五氯化磷6.24g(0.03mol)，室温搅拌30分钟待放热反应减慢后，加热溶剂回流1小时，停止反应，冷却，滤去固体，减压蒸除溶剂得黄色油状残留物，即为N-苄基胺磺酰氯(3)粗品。(3)勿须分离，立即加入到3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(5)2.3g(0.015mol)的50ml甲苯溶液中，氮气保护下60℃反应4小时，冷却后加入5％的氢氧化钾水溶液(质量比)至溶液pH值为11，室温搅拌20-30小时后，分出水层加入稀盐酸至溶液pH值为1，过滤析出的灰白色固体，得中间体
(6a)2.9g，产率66.7％，mp180-182℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.02(d，1H，J＝5.2Hz，thiophene)，7.35-7.26(m，5H，benzene)，7.25(m，1H，NH)，6.93(d，1H，J＝5.1Hz，thiophene)，4.97(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：158.67(C＝O)，137.22(C-1)，135.28，128.52(3C)，127.97(3C)，127.55，121.41(C-7)，44.30(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3274(N1-H)，3094(Ar-H)，1645(C＝O)，1490(Ar，C-C)，1373，1179(SO2).
EI-MS m/z 295.4(M+).
实施例2.中间体N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)的制备
如实施例1所述的方法，所不同得是原料为对氟苄胺12.5g(0.1mol)，加入稀盐酸后析出白色固体，过滤得中间体(6b)3.6g，产率77％，mp178-180℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene)，7.40-7.37(m，2H，benzene)，7.29(m，1H，NH)，7.16-7.13(m，2H，benzene)，6.86(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene)，4.92(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：162.34(C＝O)，158.88(C-4)，134.65(C-1)，133.73，133.71131.47，130.17，130.12，121.62(C-7)，115.74(2C)，43.39(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3272(N1-H)，3095(Ar-H)，1647(C＝O)，1490(Ar，C-C)，1374，1179(SO2).
EI-MS m/z 313.3(M+).
实施例3.N1-苄基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a1)的制备
将实施例1制备的中间体N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)1.2g(4mmol)溶于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃加入1.5个当量的氢化钠(含60％矿物油)0.24g(6mmol)，搅拌20分钟后撤去冰浴，室温下加入溴苄1.0g(6mmol)，60℃加热反应10小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，二氯甲烷萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶，得白色固体0.65g，产率42.3％，mp96-98℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene)；7.43-7.13(m，11H，benzene andthiophene)；5.16(s，2H，CH2)；4.97(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.59(C＝O)，143.43(C-1)，136.54(C-1)，136.12，134.57，128.83(2C)，128.75(2C)，128.55，128.23(4C)，128.03，121.32，118.72(C-7)，54.02(CH2-N1)，45.80(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3104(Ar-H)，1666(C＝O)，1539(Ar，C-C)，1371，1173(SO2).
EI-MS m/z 385.2(M+).
实施例4.N1-邻溴苄基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a3)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与邻溴溴苄80℃反应20小时，无水乙醇重结晶，得砖红色固体0.2g，产率11％，mp103-105℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.16(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.67(d，1H，J＝7.8Hz benzeneH-3)；7.36-7.23(m，8H，benzene)；7.03(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；5.16(s，2H，CH2)；5.06(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.72(C＝O)，143.70(C-1)，136.49(C-1)，136.20，134.16，133.27，130.45，129.57，128.75(2C)，128.43，128.22(2C)，128.04，122.50，120.97，118.53(C-7)，54.23(CH2-N1)，46.09(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3108(Ar-H)，1669(C＝O)，1538(Ar，C-C)，1373，1167(SO2).
EI-MS m/z 463.2(M+).
实施例5.N1-间氯苄基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a5)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与间氯氯苄80℃反应18小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.75g，产率45％，mp108-109℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.23(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.41-7.28(m，9H，benzene)；7.10(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；5.18(s，2H，CH2)；4.99(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.53(C＝O)，143.39(C-1)，137.28(C-1)，136.78，136.08，133.42，130.80，128.75(2C)，128.52，128.12(2C)，128.03(2C)，126.65，121.05，118.50(C-7)，53.13(CH2-N1)，45.86(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3112(Ar-H)，1660(C＝O)，1535(Ar，C-C)，1375，1174(SO2).
EI-MS m/z 419.3(M+).
实施例6.N1-间氰基苄基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a6)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与间氰基氯苄80℃反应24小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.8g，产率48.8％，mp83-85℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.80(d，1H，J＝7.3Hz benzene H-6)；7.66(s，1H，benzene H-2)；7.48-7.28(m，8H，benzene and thiophene)；5.23(s，2H，CH2)；4.99(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.43(C＝O)，143.24(C-1)，136.89(C-1)，136.45，136.00，132.75，132.33，131.68，130.15，128.72(3C)，128.05(3C)，121.05(CN)，118.52(C-7)，111.70(C-3)，52.86(CH2-N1)，45.76(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3107(Ar-H)，2231(CN)，1658(C＝O)，1534(Ar，C-C)，1375，1172(SO2).
EI-MS m/z 410.5(M+).
实施例7.N1-(2，4-二氯苄基)，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a7)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与2，4-二氯氯苄80℃反应24小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.95g，产率52.4％，mp112-114℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.18(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.67-7.28(m，8H，benzene)；7.15(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；5.18(s，2H，CH2)；5.03(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.61(C＝O)，143.54(C-1)，136.48(C-1)，136.07，133.91，133.51，131.79，131.28，129.43，128.68(2C)，128.12(2C)，127.98，127.88，121.22，118.70(C-7)，51.51(CH2-N1)，45.97(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3095(Ar-H)，1652(C＝O)，1536(Ar，C-C)，1375，1185(SO2).
EI-MS m/z 453.3(M).
实施例8.N1-对溴苄基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a9)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与对溴溴苄80℃反应20小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.5g，产率27％，mp91-93℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.22(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.45-7.09(m，10H，benzene andthiophene)；5.14(s，2H，CH2)；4.98(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.48(C＝O)，143.22(C-1)，136.66(C-1)，136.01，133.99，131.71(2C)，130.36(2C)，128.67(2C)，128.17(2C)，127.97，121.78，121.21，118.69(C-7)，53.29(CH2-N1)，45.71(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3111(Ar-H)，1673(C＝O)，1536(Ar，C-C)，1374，1171(SO2).
EI-MS m/z 465.2(M+).
实施例9.N1-乙氰基，N3-苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a12)的制备
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体N3-取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)与氯乙氰80℃反应24小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.8g，产率60％，mp148-150℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.53-7.35(m，5H，benzene)；7.33(d，1H，J＝7.14Hz，thiophene)；5.24(s，2H，CH2)；5.07(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：157.30(C＝O)，142.11(C-1)，137.25，135.75，128.71(2C)，128.11(2C)，128.09，122.01，120.93(C-7)，114.69(CN)，46.45(CH2-N3)，39.24(CH2-N1)；
IR(KBr，cm-1)3091(Ar-H)，1686(C＝O)，1527(Ar，C-C)，1384，1185(SO2).
EI-MS m/z 334.5(M+).
实施例10.N1-邻溴苄基，N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b4)的制备
将实施例2制备的中间体N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)1.25g(4mmol)溶于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃加入1.5个当量的氢化钠(含60％矿物油)0.24g(6mmol)(含60％矿物油)，搅拌20分钟后撤去冰浴，室温下加入邻溴溴苄1.5g(6mmol)，80℃加热反应24小时，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，二氯甲烷萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶，得白色固体1.0g，产率52％，mp142-144℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.16(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene)；7.67-7.17(m，8H，benzene)；7.04(d，1H，J＝7.14Hz，thiophene)；5.15(s，2H，CH2)；5.05(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：162.65(C＝O)，157.63(C-4)，143.62(C-1)，136.55(C-1)，134.09，132.42，132.40，130.54，130.49，130.39，129.42，128.28，122.41，120.94，118.36(C-7)，115.61(C-3)，115.47(C-5)，54.18(CH2-N1)，45.24(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3117(Ar-H)，1668(C＝O)，1510(Ar，C-C)，1372，1168(SO2).
EI-MS m/z 483.3(M+2).
实施例11.N1-间氯苄基，N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b6)的制备
如实施例10所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)与间氯氯苄80℃反应22小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.5g，产率28.6％，mp116-117℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.23(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.42-7.17(m，8H，benzene)；7.15(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；5.18(s，2H，CH2)；4.98(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：162.64(C＝O)，157.44(C＝O)，143.28(C-1)，137.14(C-1)，136.85，133.32，132.30，130.72，130.46，130.41，128.48，127.96，126.56，121.06，118.40(C-7)，115.62(C-3)，115.47(C-5)，53.08(CH2-N1)，44.98(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3110(Ar-H)，1669(C＝O)，1507(Ar，C-C)，1373，1176(SO2).
EI-MS m/z 437.4(M+).
实施例12.N1-(2，4-二氯苄基)，N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b7)的制备
如实施例10所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)与2，4-二氯氯苄80℃反应24小时，无水乙醇重结晶，得灰白色晶体0.4g，产率21.2％，mp76-78℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.18(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene)；7.66(d，1H，J＝1.8Hz，benzene)7.39-7.36(m，3H，benzene)；7.29(d，1H，J＝8.4Hz，benzene)；7.19-7.15(m，3H，benzene andthiophene)；5.17(s，2H，CH2)；5.02(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：162.64(C＝O)，157.59(C-4)，143.55(C-1)，136.53(C-1)，133.93，133.50，132.36，131.74，131.27，130.51，130.46，129.43，127.85，121.25，118.70(C-7)，115.58(C-3)，115.44(C-5)，51.56(CH2-N1)，45.20(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3108(Ar-H)，1673(C＝O)，1513(Ar，C-C)，1370，1181(SO2).
EI-MS m/z 471.3(M+).
实施例13.N1-对氟苄基，N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b8)的制备
如实施例10所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体N3-对氟苄基噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)与对氟氯苄80℃反应24小时，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.3g，产率17.8％，mp77-78℃。
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.22(d，1H，J＝5.3Hz，thiophene)；7.45-7.05(m，9H，benzene andthiophene)；5.13(s，2H，CH2)；4.95(s，2H，CH2)；
13C-NMR(DEPT)(DMSO-d6)δ：162.86(C＝O)，161.24(C-4)，157.48(C-4)，143.23(C-1)，136.59(C-1)，132.34，132.32，130.67，130.56，130.50，130.47，121.42，119.01(C-7)，115.66(C-3)，115.56(C-5)，115.52(C-3)，115.42(C-5)，53.46(CH2-N1)，44.95(CH2-N3)；
IR(KBr，cm-1)3094(Ar-H)，1666(C＝O)，1532(Ar，C-C)，1372，1168(SO2).
EI-MS m/z 421.3(M+)。

Claims (2)

1.N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物，其结构通式如下：
Figure A2006100438330002C1
其中R1为苄基或对氟苄基，R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、对氯苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对甲基苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、2，4-二氯苄基、邻氟苄基、对甲氧基苄基、对氟苄基或乙氰基。
2.权利要求1所述的N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的应用，作为HIV逆转录酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。
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