CN102321102A - N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备与应用 - Google Patents
N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备与应用 Download PDFInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，具有式I的结构。本发明还提供式I化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物作为HIV-1抑制剂的应用。本发明的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用，用于制备抗艾滋病药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型吡咯并六元杂环衍生物及其制备方法，具体涉及N2，N4--双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备方法和抗HIV-1病毒的用途。属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
目前，艾滋病(AIDS)成为严重威胁人类健康的传染性疾病，而在AIDS治疗药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)普遍具有活性高、选择性强、毒性低等优点。但由于HIV-1病毒的高度变异性，耐药毒株的频繁出现成为临床药物治疗的一大难题，因此开发新型抗耐药性AIDS治疗药物已成为该领域研究的当务之急。
取代噻吩并噻二嗪三酮衍生物(TTDs)是最近发现的一类新型高效的HIV-1NNRTIs(Arranz，M.E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De Clercq，E.；Vega，S.，Synthesis and anti-HIV activity of 1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazines(TTDs)：a new family of HIV-1 specific non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.BioorgMed Chem，1999，7，(12)，2811-2822.)。活性测试发现该化合物不仅对核苷类抗AIDS药物AZT的耐药病毒株有抑制作用，而且对其它一些NNRTIs的变异和耐药病毒株也有较好的抑制活性，是一类非常具有开发前景的HIV-1NNRTIs。
TTDs类衍生物的先导化合物为QM96521(Arranz，E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De Clercq，E.；Vega，S.，Novel 1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that inhibithuman immunodeficiency virus type 1 replication.J Med Chem，1998，41，(21)，4109-4117)，我们根据TTDs类NNRTIs构效关系总结，按照生物电子等排药物设计原理，对先导化合物QM96521的噻吩并噻二嗪的五元杂环部分进行结构改造，以吡咯环取代噻吩环，构建新型吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪结构母核，N2和N4位取代基根据上述构效关系，选取活性较高的取代基，即N2位上选择活性最高苄基或者间位卤素取代苄基，N4位上选择活性最好的氰甲基、取代的苄基，主要为邻位卤素、邻位氰基取代苄基和2，4-二氯取代苄基。
吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪是一类结构全新的吡咯并六元杂环，迄今未见相关文献报道。因此该研究不仅为发现结构全新的抗HIV-1药物提供了可能性，而且也为药物化学提供了一种全新的结构骨架。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，本发明提供了N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
1.N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物
本发明所涉及的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，结构通式I如下：
式I中，R为苄基、间氟苄基、间氯苄基或间溴苄基；
R’为氰甲基、苄基或取代的苄基；当R’为取代的苄基时，优选为邻氯苄基、邻溴苄基、间氯苄基、对氟苄基、2，4-二氯苄基、邻氰基苄基或间氰基苄基。
优选的，上述通式I化合物是下列之一：
2.N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物的制备方法
本发明的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物的制备方法，合成路线如下：
试剂和条件：(i)氯磺酸/二氯甲烷；(ii)五氯化磷/甲苯；(iii)甲醇/二氯亚砜；(iv)氢化钠/四氢呋喃；氢氧化钠/水；(v)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺/1，4-二氧六环；(vi)卤苄或卤代烃(R’X)氢化钠/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
3.中间体N-苄基胺磺酰氯(3a～d)的制备
苄胺(1a～d)(0.1mol，3.3eqv)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴加氯磺酸3.5g(0.03mol，1eqv)，在30min滴完，室温搅拌2h。抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体产品即N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品；将上述N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品和五氯化磷6.3g(0.03mol，1eqv)，在干燥的甲苯中回流2h，冷却到室温之后再加冰浴充分冷却，抽滤，无水甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物产品，即N-苄基胺磺酰氯(3a～d)，无需分离，直接用于下步反应。
上述苄胺选自：苄胺(1a)、间氟苄胺(1b)、间氯苄胺(1c)或间溴苄胺(1d)。
4.中间体吡咯-2-甲酸甲酯(5)的制备
17.6g(0.158mol，1eqv)吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化亚砜50ml(0.42mol，2.6eqv)，1h滴加完成，然后慢慢升到室温，再在35℃油浴中搅拌24h。TLC检测反应完全之后，反应液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，有机层干燥，浓缩，加入粗硅胶蒸干溶剂，柱层析得到23.3g白色固体，收率85％，mp：110-118℃。
吡咯-2-甲酸甲酯(5)：EI-MS：125.1[M+].
5.中间体N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)的制备
在冰盐浴条件下，将3.6g(0.09mol，6eqv)NaH悬浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入1.9g吡咯-2-甲酸甲酯(5)(0.015mmol，1eqv)，然后温度慢慢升到室温反应2h。反应液再冷却到0℃，滴加上一步制备的N-苄基胺磺酰氯(3a～d)(2eqv，按照产率100％计算)的四氢呋喃溶液，然后升到室温搅拌，TLC检测至原料消失。冰浴剧烈搅拌条件下，小心加入水使未反应的NaH淬灭，再加入20ml 3.75mol/L NaOH水溶液(5eqv)，搅拌1d。
将上述反应液减压旋干四氢呋喃，水层浓盐酸酸化，立即产生褐色固体，酸化至PH＝9左右时，将生成的固体过滤，滤饼丢弃，滤液继续酸化至无固体继续生成，冷却。二氯甲烷萃取3次，每次20ml，有机层收集，无水Mg2SO4干燥过夜。过滤浓缩，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4为洗脱剂(加入少量乙酸)快速柱层析，得到N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)纯品。
6.中间体N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)的制备
将N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)(0.01mol，1eqv)溶于无水1，4-二氧六环中，加入3.3g叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(0.01mol，1eqv)和1.2g三乙胺(0.012mol，1.2eqv)，70℃搅拌过夜；反应液减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体产物：N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)。
7.N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8)的制备
冰浴条件下，将上述中间体N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)(2mmol，1eqv)溶于无水5mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，再加入9.6mg含40％矿物油的氢化钠(2.4mmol，1.2eqv)，搅拌30分钟后撤去冰浴；室温下加入不同的卤苄或卤代烃(R’X)(2.4mmol，1.2eqv)，70～85℃加热反应过夜，TLC监测至反应完全，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；残留物用二氯甲烷溶解，用5％Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干法上样，经快速柱层析得到目标产物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重结晶得到目标产物N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物(8)。
上述的卤苄或卤代烃为：邻氯氯苄、对氟氯苄、间氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氰基氯苄、氯乙腈、溴苄、邻溴溴苄或间氰基溴苄。
8.N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮的抗HIV-1活性和毒性实验
对上述合成的22个化合物进行了抗HIV-1(IIIB)活性筛选，它们的抗HIV-1活性和毒性数据列于表1中，结果表明，大多数目标化合物都具有显著的抗HIV-1活性。其中活性最高的5个化合物8c5、8b3、8a10、8b5、8a5，其EC50值在5.05～8.90μM范围内，活性最高的两个化合物8a5和8b5的EC50位于低微摩尔水平，分别为5.05μM和5.56μM，与先导化合物QM96521(EC50＝1μM)活性相当。
N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，其中化合物8a5和8b5等活性较高，说明该类化合物具有进一步的研发价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
本发明的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物。
表1吡咯并噻三嗪类衍生物在MT-4细胞中抑制HIV-1IIIB的活性和毒性(μM)
aEC50：保护50％感染HIV-1的细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50：使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的浓度；选择性指数cSI＝aEC50/bCC50。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。
实施例1：中间体N-苄基胺磺酰氯(3a～d)的制备
将苄胺(1a～d)(0.1mol，3.3eqv)溶于100ml无水二氯甲烷中，-10℃下滴加氯磺酸3.5g(0.03mol，1eqv)，在30min滴完，室温搅拌2h。抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体产品，即N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品。将上述固体产品和五氯化磷6.3g(0.03mol，1eqv)，在干燥的甲苯中回流2小时，冷却到室温之后再加冰浴充分冷却，抽滤，无水甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物产品，即N-苄基胺磺酰氯(3a～d)，无需分离，直接用于下步反应。
上述苄胺选自：苄胺(1a)、间氟苄胺(1b)、间氯苄胺(1c)或间溴苄胺(1d)。
实施例2：中间体吡咯-2-甲酸甲酯(5)的制备
17.6g(0.158mol，1eqv)吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化亚砜50ml(0.42mol，2.6eqv)，1h滴加完成，然后慢慢升到室温，再在35℃油浴中搅拌24h。TLC检测反应完全之后，反应液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，有机层干燥，浓缩，加入粗硅胶蒸干溶剂，柱层析得到23.3g白色固体，收率85％，mp：110-118℃。
吡咯-2-甲酸甲酯(5)：EI-MS：125.1[M+].
实施例3：中间体N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)的制备
在冰盐浴条件下，将3.6g(0.09mol，6eqv)NaH悬浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入1.9g吡咯-2-甲酸甲酯(5)(0.015mmol，1eqv)，然后温度慢慢升到室温反应2h。反应液再冷却到0℃，滴加上一步制备的N-苄基胺磺酰氯(3a)(2eqv，按照产率100％计算)的四氢呋喃溶液，然后升到室温搅拌，TLC检测至原料消失。冰浴剧烈搅拌条件下，小心加入水使未反应的NaH淬灭，再加入20ml 3.75mol/L NaOH水溶液(5eqv)，搅拌1d。
将上述反应液减压旋干四氢呋喃，水层浓盐酸酸化，立即产生褐色固体，酸化至PH＝9左右时，将生成的固体过滤，滤饼丢弃，滤液继续酸化至无固体继续生成，冷却。二氯甲烷萃取3次，每次20ml，有机层收集，无水Mg2SO4干燥过夜。过滤浓缩，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4为洗脱剂(加入少量乙酸)快速柱层析，得到N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a)纯品2.53g，产率为60.2％，mp：147～152℃。
N-间氟苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6b)的合成：原料吡咯-2-甲酸甲酯(5)(0.015mmol，1eqv)和间氟苄基胺磺酰氯(3b)(2eqv)，合成方法同6a的制备，产率为59.2％。
N-间氯苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6c)的合成：原料吡咯-2-甲酸甲酯(5)(0.015mmol，1eqv)和间氯苄基胺磺酰氯(3c)(2eqv)，合成方法同6a的制备，产率为63.7％。
N-间溴苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6d)的合成：原料吡咯-2-甲酸甲酯(5)(0.015mmol，1eqv)和间溴苄基胺磺酰氯(3d)(2eqv)，合成方法同6a的制备，产率为61.8％。
实施例4：N2-取代苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)的制备
N-苄胺基磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a)2.8g(0.01mol，1eqv)溶于50ml无水1，4-二氧六环中，加入3.3g叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(0.012mol，1.2eqv)和1.2g三乙胺(0.012mol，1.2eqv)，70℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体产物N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a)0.56g，收率20.2％，mp：163～167℃。
N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a)：1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.7(dd，1H，5-H)，6.4(t，1H，6-H)，7.1(dd，1H，7-H)，7.3(m，5H，Ar-H)，11.9(s，1H，NH)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：45.9(CH2)，pyrrole-C：93.2(5-C)，110.8(C-6)，114.4(7-C)，136.3(4a-C)，Ar(12×C)：128.3(2×C)，128.8，128.4，129.0(2×C)，147.9(C＝O)；IR(KBr，cm-1)：3037(νAr-H)，1614，1585(νC＝C)，3124(νN-H)，1707(νC＝O)，1378，1214(νS＝O)；EI-MS：278.3[M+H].mp：122～126℃。
N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7b)的合成：N-间氟苄胺基磺酰基-吡咯-2-甲酸(6b)为原料，合成方法同7a的制备，产率25.2％。
N2-间氯苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7c)的合成：N-间氯苄胺基磺酰基-吡咯-2-甲酸(6c)为原料，合成方法同7a的制备，产率29.1％。
N2-间溴苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7d)的合成：N-间溴苄胺基磺酰基-吡咯-2-甲酸(6d)为原料，合成方法同7a的制备，产率28.7％。
实施例6：目标产物N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物的制备
冰浴条件下，将上述中间体N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)0.554g(2mmol，1eqv)溶于5ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，再加入9.6mg(2.4mmol，1.2eqv)的氢化钠(含40％矿物油)，搅拌30分钟后撤去冰浴。室温下加入不同的卤苄或卤代烃2.4mmol(1.2eqv)，70-85℃加热反应过夜，TLC监测至反应完全，减压蒸除DMF。残留物用10ml二氯甲烷溶解，用5％Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干法上样，经快速柱层析得到目标产物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重结晶。
N2-苄基-N4-邻氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a1)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，邻氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。无色针状晶体0.22g，产率27.4％，mp：122～124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.1(d，1H，7-H)，7.3-7.5(m，9H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.0(CH2)，49.3(CH2)，148.6(C＝O)，pyrrole(4×C)：94.7(5-C)，111.2(6-C)，113.2(7-C)，Ar-C(12×C and 4a-C)：126.8，127.4，128.4，128.7(2×C)，128.8(2×C)，128.9，129.6，129.7，132.0，132.7，135.1；IR(KBr，cm-1)：3113(νAr-H)，1588(νC＝C)，1707(νC＝O)，1380，1199(νS＝O)；EI-MS：402.4[M+H]，419.4[M+NH4]，424.3[M+Na]，426.2[M+Na].
N2-苄基-N4--对氟苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a2)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，对氟氯苄0.35g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚，得到无色块状晶体0.17g，产率22.1％，mp：120～122℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.2-7.4(m，10H，benzeneand 7-H)；EI-MS：386.4[M+H]∶388.4[M+H]＝1∶1，403.5[M+NH4]∶405.5[M+NH4]，408.5[M+Na]∶410.5[M+Na].
N2-苄基-N4--间氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a3)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，间氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。白色粉末0.20g，产率24.9％，mp：155～158℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.2(d，1H，7-H)，7.3-7.4(m，9H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.3(CH2)，49.2(CH2)，148.7(C＝O)pyrrole(4×C)：94.7(5-C)，111.2(6-C)，113.2(7-C)，136.9(4a-C)，Ar-C(12×C)：124.8，127.0，128.2，128.4，128.8(3×C)，129.6，130.2，134.8，135.0；IR(KBr，cm-1)：3139(νAr-H)，1584(νC＝C)，1696(νC＝O)，1376，1197(νS＝O)；EI-MS：402.3[M+H]，404.3[M+H]，419.3[M+NH4]，421.3[M+NH4]，424.2[M+Na]，426.3[M+Na].
N2-苄基-N4--(2’，4’-二氯)苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a4)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，2，4-二氯氯苄0.47g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。得到无色针状晶体0.22g，产率25.2％，mp：122～124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.3(d，1H，7-H)，7.3-7.7(m，8H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.4(CH2)，46.6(CH2)，148.6(C＝O)，94.7(C-5)，111.4(6-C)，113.3(7-C)，Ar-C(12×C)and C-4a，：127.7，127.9，128.5，128.7(2×C)，128.8(2×C)，129.4，129.6，130.7，133.4，134.2，134.9；IR(KBr，cm-1)：3130(νAr-H)，1585(νC＝C)，1700(νC＝O)，1363，1204(νS＝O)；EI-MS：436.3[M+H]，438.2[M+H]，453.2[M+NH4]，455.2[M+NH4]，458.3[M+Na]，460.3[M+Na].
N2-苄基-N4--邻氰基苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a5)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，邻氰基氯苄0.37g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚，无色块状晶体0.21g，产率26.8％，mp：149-153℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.3(d，1H，7-H)，7.3-7.9(m，9H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.3(CH2)，47.5(CH2)，148.8(C＝O)，94.8(C-5)Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：111.3，111.5，113.3，116.9，126.2，128.4，128.5，128.7(2×C)，128.8(2×C)，129.2，133.1，133.6，134.9，138.6；IR(KBr，cm-1)：3153(νAr-H)，1586(νC＝C)，1701(νC＝O)，1386，1198(νS＝O)，2221(νCN)；EI-MS：393.2[M+H]，394.2[M+H]＝3∶1，410.4[M+NH4]∶411.5[M+NH4]＝3∶1，415.3[M+Na]∶416.3[M+Na]＝3∶1.
N2-苄基-N4--氰甲基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a7)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，氯乙腈0.18g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。淡黄色片状晶体0.4g，产率63.3％，mp：131～134℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，6.2(dd，1H，5-H)，6.6(t，1H，6-H)，7.3-7.4(m，6H，benzene and 7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：33.6(CH2)，48.0(CH2)，94.4(C-5)，benzene，pyrrole(C-6，C-7，C-4a)and cyano(CN)：112.3，113.1，113.3，128.0，128.7，128.8(2×C)，129.0(2×C)，134.3；IR(KBr，cm-1)：3133(νAr-H)，1587(νC＝C)，1702(νC＝O)，1383，1196(νS＝O)，2247(νCN)；EI-MS：317.2[M+H]∶319.2[M+H]＝3∶1，334.5[M+NH4]，339.5[M+Na].
N2-苄基-N4--苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a8)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，溴苄0.41g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。白色片状晶体0.25g，产率34.1％。mp：113～117℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.1-7.4(m，11H，benzene and 7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：43.0(CH2)，47.2(CH2)，148.7(C＝O)，94.5(C-5)Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.2，113.3，115.4，121.9124.7，128.3，128.4，128.7(2×C)，128.8(2×C)，129.5，129.6，129.7，135.1；IR(KBr，cm-1)：3118(νAr-H)，1590(νC＝C)，1709(νC＝O)，1379，1201(νS＝O)；EI-MS：446.3[M+H]∶448.3[M+H]＝1∶1，463.5[M+NH4]∶465.5[M+NH4]＝1∶1，468.5[M+Na]，470.5[M+Na].
N2-苄基-N4--邻溴苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a9)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，邻溴溴苄0.60g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。白色粉末0.18g，产率20.2％，mp：117～117℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.1(d，1H，7-H)，7.2-7.7(m，9H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：.47.3(CH2)，49.6(CH2)，148.6(C＝O)，94.8(C-5)Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.3，113.3，122.5，126.8，128.0，128.5，128.7，128.9(2×C)，129.2(2×C)，129.6，133.0，133.5，135.0；IR(KBr，cm-1)：3112(νAr-H)，1586(νC＝C)，1707(νC＝O)，1380，1198(νS＝O)；EI-MS：447.2[M+H]∶445.2[M+H]＝1∶1.
N2-苄基-N4--间氰基苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a10)
试剂：N2-苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8a)0.554g(2mmol，1eqv)，间氰基溴苄0.47g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。无色块状晶体0.25g，产率31.9％，mp：122～124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.3(dd，1H，7-H)，7.3-7.8(m，9H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.5(CH2)，48.9(CH2)，148.7(C＝O)，94.7(C-5)Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：111.5，113.1，113.2，118.3，128.6，128.7(2×C)，128.8(2×C)，129.4，129.8，130.4，131.1，131.8，134.8，136.6；IR(KBr，cm-1)：3146(νAr-H)，1584(νC＝C)，1695(νC＝O)，1380，1196(νS＝O)，2228(νCN)；EI-MS：393.5[M+H]∶394.5[M+H]＝3∶1，410.4[M+NH4]∶411.2[M+NH4]＝3∶1，415.3[M+Na]∶416.4[M+Na]＝3∶1.
N2-间氟苄基-N4-邻氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b1)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，邻氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。无色针状晶体0.25g，产率31.9％，mp：113～114℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：4.4(s，2H，CH2)，4.5(s，2H，CH2)，6.0(d，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.0-7.5(m，9H，benzene and 7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.1(CH2)，46.6(CH2)，148.5(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.4，113.5，115.4，115.6，115.9，124.4，126.8，127.4，129.0，129.8，130.3，130.4，131.9，132.7，137.4；IR(KBr，cm-1)：3163(νAr-H)，1590(νC＝C)，1701(νC＝O)，1368，1206(νS＝O)，EI-MS：420.3[M+H]，437.5[M+NH4]，442.5[M+Na].
N2-间氟苄基-N4-间氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b3)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，间氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。白色粉末0.26g，产率31.0％，mp：122～124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.2(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.2-7.5(m，9H，benzene and7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.6(CH2)，47.1(CH2)，148.5(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.4，113.5，115.4，115.6，115.9，124.4，126.9，127.4，129.0，129.5，129.8，130.3，131.9，132.7，137.4；IR(KBr，cm-1)：3163(νAr-H)，1590(νC＝C)，1701(νC＝O)，1368，1206(νS＝O)；EI-MS：420.3[M+H]，437.4[M+NH4]，442.4[M+Na].
N2-间氟苄基-N4-(2’，4’-二氯)苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b4)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，2，4-二氯氯苄0.47g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷，得到白色固体0.27g，产率29.8％，mp：109～116℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.0(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.4(t，1H，6-H)，7.0-7.4(m，8H，benzene and 7-H)；IR(KBr，cm-1)：3130(νAr-H)，1585(νC＝C)，1700(νC＝O)，1363，1204(νS＝O)；EI-MS：454.3[M+H]，471.2[M+NH4]，476.1[M+Na].
N2-间氟苄基-N4-邻氰苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b5)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，邻氰基氯苄0.37g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚，无色块状晶体0.30g，产率36.6％，mp：162～165℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.4(t，1H，6-H)，7.0-7.4(m，9H，benzene and 7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.8(CH2)，47.4(CH2)，148.7(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：111.3，111.6，113.4，115.4，115.6，115.9，116.9，124.4，126.6，128.4，129.1，130.4，133.1，133.6，137.2，138.5；IR(KBr，cm-1)：3158(νAr-H)，1585(νC＝C)，1694(νC＝O)，1371，1204(νS＝O)，2226(νCN)；EI-MS：411.4[M+H]，428.4[M+NH4]，433.4[M+Na].
N2-间氟苄基-N4-氰甲基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b7)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，氯乙腈0.18g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。无色块状晶体0.20g，产率29.9％，mp：122～127℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：4.7(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.4(t，1H，6-H)，7.0(dd，1H，7-H)，7.0-7.4(m，4H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.2(CH2)，47.3(CH2)，147.9(C＝O)，94.6(C-5)，Ar-C(6×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：112.4，113.1，113.5，115.7，115.9，116.1，124.5，127.9，130.4，136.6；IR(KBr，cm-1)：3114(νAr-H)，1589(νC＝C)，1708(νC＝O)，1389，1197(νS＝O)，2246(νCN)；EI-MS：335.4[M+H]，352.4[M+NH4]，357.2[M+Na].
N2-苄基-N4-苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b8)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，溴苄0.41g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。白色片状晶体0.25g，产率32.4％，mp：101～106℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.6(dd，1H，5-H)，6.3(t，1H，6-H)，6.9(dd，1H，7-H)，7.0-7.4(m，9H，benzene)，EI-MS：386.4[M+H]，403.4[M+NH4]，408.4[M+Na].
N2-间氟苄基-N4-邻溴苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b9)
试剂：N2-间氟苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8b)0.59g(2mmol，1eqv)，邻溴溴苄0.60g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。无色针状晶体0.27g，产率29.2％，mp：113～116℃。：1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.2(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.5(dd，1H，5-H)，6.3(t，1H，6-H)，6.9(dd，1H，7-H)，7.0-7.6(m，8H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.6(CH2)，49.6(CH2)，148.5(C＝O)，95.1(C-5)Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.4，113.5，115.4，115.6，115.9，122.5，124.4，126.7，128.0，129.3，129.5，130.3，133.0，133.4，137.3.EI-MS：464.3[M+H]∶466.3[M+H]＝1∶1，481.3[M+NH4]∶483.3[M+NH4]＝1∶1，486.3[M+Na]∶488.3[M+Na]＝1∶1
N2-间氯苄基-N4-邻氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c1)
试剂：N2-间氯苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c)0.62g(2mm ol，1eqv)，邻氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。无色针状晶体0.22g，产率25.3％，mp：124～127℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：4.3(s，2H，CH2)，4.5(s，2H，CH2)，5.5(dd，1H，5-H)，6.2(t，1H，6-H)，7.1(dd，1H，7-H)7.0-7.4(m，8H，benzene)；EI-MS：436.2[M+H]，438.2[M+H]，473.2[M+Na]，475.2[M+Na].
N2-间氯苄基-N4-(2’，4’-二氯苄基)-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c4)
试剂：N2-间氯苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c)0.62g(2mmol，1eqv)，2，4-二氯氯苄0.47g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。得到无白色粉末0.26g，产率27.7％，mp：164～168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.2(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.2(d，1H，7-H)，7.0-7.6(m，7H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.6(CH2)，46.7(CH2)，148.5(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.5，113.4，127.0，127.8，127.9，128.8，128.9，129.3，129.6，130.0，130.6，133.4，134.3，134.6，136.9；EI-MS：471.3[M+H]，473.2[M+H]，487.3[M+Na]∶489.3[M+Na]∶491.3[M+Na]＝3∶1.
N2-间氯苄基-N4-氰甲基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c7)
试剂：N2-间氯苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c)0.62g(2mmol，1eqv)，氯乙腈0.18g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚。淡黄色固体0.23g，产率32.7％，mp：125～128℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：4.7(s，2H，CH2)，5.0(s，2H，CH2)，5.9(dd，1H，5-H)，6.43(t，1H，6-H)，7.0(dd，1H，7-H)，7.3-7.5(m，4H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：47.2(CH2)，147.9(C＝O)，94.6(C-5)，Ar-C(6×C)，C-6，C-7，CN：112.4，113.0，113.4，127.1，127.9，129.0，129.1，130.1，134.7，136.2；EI-MS：351.2[M+H]，353.2[M+H]，368.2[M+NH4].
N2-间氯苄基-N4-邻氰基苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c5)
试剂：N2-间氯苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8c)0.62g(2mmol，1eqv)，邻氰基氯苄0.37g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚，无色块状晶体0.32g，产率37.6％，mp：203～205℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.0(dd，1H，5-H)，6.5(t，1H，6-H)，7.3-7.9(m，9H，benzene and 7-H)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.7(CH2)，47.4(CH2)，148.7(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：111.3，111.6，113.5，116.9，126.6，127.0，128.5，128.8，128.9，129.1，130.1，133.1，133.6，134.6，136.8，1384；IR(KBr，cm-1)：3149(νAr-H)，1583(νC＝C)，1699(νC＝O)，1386，1198(νS＝O)，2221(νCN)；EI-MS：427.3[M+H]∶429.3[M+H]＝3∶1，444.5[M+NH4]∶446.5[M+NH4]＝3∶1，449.3[M+Na]，451.3[M+Na].
N2-间溴苄基-N4-邻氯苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d1)
试剂：N2-间溴苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d)0.71g(2mmol，1eqv)，邻氯氯苄0.39g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。淡黄色固体0.30g，产率31.3％，mp：103～105℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.6(dd，1H，5-H)，6.3(t，1H，6-H)，6.9(dd，1H，7-H)，7.0-7.4(m，8H，benzene)；EI-MS：480.1[M+H]，482.1[M+H]，497.3[M+NH4]，499.3[M+NH4].
N2-间溴苄基-N4-(2’，4’-二氯苄基)-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d4)
试剂：N2-间溴苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d)0.71g(2mmol，1eqv)，2，4-二氯氯苄0.47g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(加少量乙酸)；重结晶条件：二氯甲烷-正己烷。得到白色粉末0.26g，产率25.3％，mp：113～117℃。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.0(s，2H，CH2)，5.1(s，2H，CH2)，5.5(dd，1H，5-H)，6.3(t，1H，6-H)，6.9(dd，1H，7-H)，7.0-7.5(m，7H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.5(CH2)，46.7(CH2)，148.5(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a：111.6，113.5，122.7，127.5，127.8，127.9，129.2，129.6，130.3，130.6，131.7，131.8，133.4，134.3，137.1；EI-MS：351.4[M+H]∶353.5[M+H]＝3∶1，368.2[M+NH4]∶370.2[M+NH4]＝3∶1，373.5[M+Na]∶375.5[M+Na]＝3∶1。
N2-间溴苄基-N4--邻氰基苄基-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d5)
试剂：N2-间溴苄基-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(8d)0.71g(2mmol，1eqv)，邻氰基氯苄0.37g；柱层析条件：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(加少量乙酸)；重结晶条件：乙酸乙酯-石油醚，白色固体0.30g，产率31.9％，mp：1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.1(s，2H，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，5.6(dd，1H，5-H)，6.3(t，1H，6-H)，7.0(dd，1H，7-H)，7.2-7.7(m，7H，benzene)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm：46.7(CH2)，47.4(CH2)，148.7(C＝O)，95.0(C-5)，Ar-C(12×C)，C-6，C-7，C-4a，CN：111.3，111.6，113.5，116.9，126.6，127.0，128.5，128.8，128.9，129.1，130.1，133.1，133.6，134.6，136.8，138.4；IR(KBr，cm-1)：3114(νAr-H)，1582(νC＝C)，1700(νC＝O)，1385，1198(νS＝O)，2220(νCN)；EI-MS：471.0[M+H]∶473.2[M+H]，488.3[M+NH4]∶490.3[M+NH4]＝1∶1，493.2[M+Na]，495.2[M+Na].
Claims (10)
1.N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，其结构通式I如下：
式I中，R为苄基、间氟苄基、间氯苄基或间溴苄基；
R’为氰甲基、苄基或取代的苄基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R’为取代的苄基时，选自邻氯苄基、邻溴苄基、对氟苄基、间氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氰基苄基或间氰基苄基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，通式I化合物为下列之一：
4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，合成路线如下：
试剂和条件：(i)氯磺酸/二氯甲烷；(ii)五氯化磷/甲苯；(iii)甲醇/二氯亚砜；(iv)氢化钠/四氢呋喃；氢氧化钠/水；(v)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺/1，4-二氧六环；(vi)卤苄或卤代烃(R’X)，氢化钠/N，N-二甲基甲酰胺。
5.权利要求4所述化合物的制备方法，步骤如下：
0.1mol苄胺(1a～d)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴加氯磺酸0.03mol，在30min滴完，室温搅拌2h；抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体产品即N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品；将上述N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品和五氯化磷0.03mol，在干燥的甲苯中回流2h，冷却到室温之后再加冰浴充分冷却，抽滤，无水甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物产品，即N-苄基胺磺酰氯(3a～d)，无需分离，直接用于下步反应；
将0.158mol吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化亚砜0.42mol，1h滴加完成，然后慢慢升到室温，再在35℃油浴中搅拌24h；TLC检测反应完全之后，反应液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，有机层干燥，浓缩，加入粗硅胶蒸干溶剂，柱层析得到23.3g白色固体，吡咯-2-甲酸甲酯(5)；
在冰盐浴条件下，将0.09molNaH悬浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入0.015mmol吡咯-2-甲酸甲酯(5)，然后温度慢慢升到室温反应2h；反应液再冷却到0℃，滴加上一步制备的2eqvN-苄基胺磺酰氯(3a～d)的四氢呋喃溶液，然后升到室温搅拌，TLC检测至原料消失；冰浴剧烈搅拌条件下，加入水使未反应的NaH淬灭，再加入20ml 3.75mol/L NaOH水溶液，搅拌1d；
将上述反应液减压旋干四氢呋喃，水层浓盐酸酸化，立即产生褐色固体，酸化至PH＝9时，将生成的固体过滤，滤饼丢弃，滤液继续酸化至无固体继续生成，冷却；二氯甲烷萃取3次，每次20ml，有机层收集，无水Mg2SO4干燥过夜；过滤浓缩，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4为洗脱剂并加入少量乙酸的快速柱层析，得到N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)纯品；
将0.01mol N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)溶于无水1，4-二氧六环中，加入0.01mol叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和0.012mol三乙胺，70℃搅拌过夜；反应液减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体产物：N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)；
冰浴条件下，将2mmol上述中间体N2-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)溶于无水5mlN，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下，再加入2.4mmol含40％矿物油的氢化钠，搅拌30分钟后撤去冰浴；室温下加入2.4mmol不同的卤苄或卤代烃，70～85℃加热反应过夜，TLC监测至反应完全，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺；残留物用二氯甲烷溶解，用5％Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干法上样，经快速柱层析得到目标产物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重结晶得到目标产物即N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物(8)。
6.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于所述的苄胺选自：苄胺(1a)、间氟苄胺(1b)、间氯苄胺(1c)或间溴苄胺(1d)。
7.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于所述的卤苄或卤代烃为：邻氯氯苄、对氟氯苄、间氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氰基氯苄、氯乙腈、溴苄、邻溴溴苄或间氰基溴苄。
8.权利要求1-3任一项所述的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物作为HIV-1抑制剂的应用。
9.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
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| ESTHER ARRANZ,等: "Novel 1,1,3-Trioxo-2H,4H-thieno[3,4-e][1,2,4]thiadiazine Derivatives as Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors That Inhibit Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication", 《J. MED. CHEM.》 * |
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