CN1802373A

CN1802373A - 作为激酶抑制剂的吡唑并异喹啉衍生物

Info

Publication number: CN1802373A
Application number: CNA038267330A
Authority: CN
Inventors: T·N·马吉德; C·霍普金斯; B·L·派德格里夫特; N·科勒; F·沃尔茨－布鲁格; J·梅里尔
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2006-07-12
Also published as: DE60319158D1; IL172942A0; BR0318383A; EP1644371A1; ATE386034T1; CA2531291A1; WO2005012301A1; MXPA05013485A; JP2007521227A; EP1644371B1; DE60319158T2; AU2003304380A1

Abstract

本发明公开了作为激酶抑制剂的吡唑并异喹啉衍生物，其适合于制备用于预防和治疗其病程涉及NIK活性增加的疾病的药物。

Description

作为激酶抑制剂的吡唑并异喹啉衍生物

本发明涉及新的吡唑并异喹啉衍生物、其制备方法及其作为药物的用途，尤其是抑制激酶的用途，更具体地说是它们抑制诱导NFκB激酶(NIK)的用途。因此，该吡唑并异喹啉衍生物可用于治疗涉及因NIK活性增加所致炎性因素的各种病症，尤其是多发性硬化症(MS)。

NFκB是一种异二聚体转录因子，能激活大量的基因，这些基因尤其编码促炎细胞因子如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6。NFκB存在于细胞溶胶中，在那里与其天然存在的抑制剂IκB复合。细胞例如受到细胞因子的刺激，导致IκB磷酸化，随后经蛋白水解而分解。该蛋白水解分解导致NFκB的活化，然后NFκB迁移到细胞核内，并在那里激活大量的促炎基因。

在疾病如类风湿性关节炎(与炎症有关)、骨关节炎或哮喘中，NFκB的活化超出正常范围。已证实：用于治疗风湿病的药物如糖皮质激素、水杨酸盐或金盐在不同位点抑制NFκB活化信号链或直接干扰基因的转录。

由于IkB激酶(IKK)介导IkB的磷酸化作用，它在NFκB信号转导途径中发挥中心作用。同样，IKK也是通过磷酸化而活化。诱导NFκB的激酶(NIK)是一种Ser/Thr激酶，并参与IKK的活化。通过在细胞培养物中过度表达NIK，有可能以独立于刺激物的方式增加NFκB活化的报道基因的表达，或NFκB诱导的粘附分子ICAM1的表达。NIK通过与IKK的IKKα亚单元发生交互作用并将其磷酸化来介导这一作用。与之形成对比的是，通过在细胞培养液中过度表达一种显性失活NIK突变体，可以抑制NFκB活化的报道基因的表达和IL1诱导的粘附分子ICAM1的表达。通过过度表达担负与IKK交互作用的NIK C终端域，能抑制细胞培养液中TNFα诱导的NFκB活化报道基因的表达。对NIK具有抑制活性的吡唑并异喹啉衍生物因此能够抑制LPS刺激的以及IL1β刺激的人类外周血淋巴细胞中TNFα的释放，以及LPS刺激的全人血中IL1β、TNFα和IL6的释放。在已发表的文件GB 2185255A中，对具有抗炎活性的吡唑并异喹啉化合物已有所描述。

对于其病程涉及诱导NFkB激酶的活性增加的疾病，在获取用于治疗此类疾病的有效化合物的努力过程中业已发现，本发明的吡唑并异喹啉衍生物是NIK的强力且非常具有特异性的抑制剂，并表现出良好的水中溶解性。

因此本发明涉及式I化合物或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐，

其中

A是-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是直链或支链的且任选被下列基团彼此独立地取代一次或多次：

-O-R¹或

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)芳基或

式-C_nH_xF_y的氟烷基或式-OC_nH_xF_y的氟烷氧基，其中n是1至6的整数，x是0至12的整数，y是1至13的整数且x与y之和为2n+1，

-O-R¹，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，

具有5至14个环成员的杂芳基，其中杂芳基未被取代或任选被R²彼此独立地取代一次或多次，其中R²是

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-N(R³)-R⁴，其中R³和R⁴彼此独立地为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，式-C_nH_xF_y的氟烷基或式-OC_nH_xF_y的氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数且x与y之和为

2n+1，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹或

-C(O)-NR¹R¹，

-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，

具有5至12个环成员的杂环，其中杂环未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，

B是共价键，

-C＝CR¹-，

-C≡C-，

-O(CH₂)_a-，其中a是1至4的整数，

O、S、NR²、-C(O)-、-NR²-C(O)-、-C(O)-NR²-、-NR²-SO₂-、-SO₂-NR²-、-NR²-C(O)-NR²-，且R²如上所定义，或

-(C₁-C₄)-亚烷基，其中亚烷基是直链或支链的且任选被R¹一次或多次彼此独立地取代，且R¹如上所定义，

D是-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是直链或支链的且任选被R¹一次或多次彼此独立地取代，且R¹如上所定义，

具有5至14个环成员的杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，

-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，或

-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，或

B-D是氢，

卤素，

式-C_nH_xF_y的氟烷基或式-OC_nH_xF_y的氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数且x与y之和为2n+1，

-(CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至4的整数，Y是O、S、NR²，且R³是

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)-芳基，

-(C₃-C₆)-环烷基，且

R是氢，

-(C₁-C₆)-烷基，或

-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₆)-烷基，其中芳基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，且

X和Z相同或不同且彼此独立地选自：

氢原子，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-R¹，

-NR¹-C(O)-OR¹，

-O-C(O)-NR¹R¹，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹，

-S(O)₂-R¹，

-S(O)₂-NR¹R¹，

-NR¹-SO₂-R¹，其中R¹如上所定义，

具有5至12个环成员的杂环，其中杂环未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义，或

前提为：当A是-(C₁-C₆)-烷基、-O-R¹、-C(O)-OR¹或杂芳基时，适用至少以下之一：

B不是共价键或-(C₁-C₄)-亚烷基，

D不是杂芳基、杂环、-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基，或

X和Z不是-(C₁-C₄)-烷基、-OH、-O-(C₁-C₄)-烷基或卤素。

本发明进一步涉及式(I)化合物，其中

A是-(C₁-C₃)-烷基，其中烷基是直链或支链的且被下列基团一次或两次彼此独立地取代，

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

式-C_nH_xF_y的氟烷基或式-OC_nH_xF_y的氟烷氧基，其中n是1至3的整数，x是0至6的整数，y是1至7的整数且x与y之和为2n+1，

B是共价键，

D是苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被R²一次、两次或三次彼此独立地取代，其中R²是

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-N(R³)-R⁴，其中R³和R⁴彼此独立地为氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，吡啶基，其中吡啶基未被取代或被R²一次、两次或三次彼此独立地取代，且R²如上所定义，或

-(C₄-C₆)-环烷基，其中环烷基未被取代或被R²一次、两次或三次彼此独立地取代，且R²如上所定义，以及

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

X和Z相同或不同且彼此独立地为氢、-C(O)-O(C₁-C₃)烷基、-OCH₃、-N(CH₃)₂或卤素。

本发明还涉及式(I)化合物，其中

A是-(C₁-C₃)-烷基，其中烷基是直链或支链的且任选被下列基团一次或两次彼此独立地取代，

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

B是共价键，

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-N(R³)-R⁴，其中R³和R⁴彼此独立地为氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，选自下列的杂芳基：吡啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和噻吩基，其中杂芳基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，其中R²是

-(C₁-C₂)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₂)-烷基，

氟、氯或溴，

-N(CH₃)₂或

-CF₃，或

-(C₄-C₆)-环烷基，其中环烷基未被取代或被R²一次、两次或三次彼此独立地取代，且R²如上所定义，或

B-D是((CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至2的整数，Y是O且R³是-(C₁-C₃)-烷基，以及

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

本发明还涉及式I化合物，其选自：

5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c ]-异喹啉，

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-萘基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-吡啶-2-基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，以及

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉。

在本发明的另一方面，本发明还涉及式(I)范围内的其他化合物，其选自以下化合物：

5-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-(2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-呋喃-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹喔啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，以及

3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉。

术语“(C₁-C₆)-烷基”意为其碳链是直链或支链且含有1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。(C₃-C₆)-环烷基的实例是从3元至6元的单环所衍生的化合物，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“卤素”意为氟、氯、溴或碘。

术语“芳基”意为环中具有6至14个碳原子的芳族烃基。(C₆-C₁₄)-芳基的实例有苯基、萘基如1-萘基和2-萘基、联苯基如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基和芴基。联苯基、萘基、尤其苯基是优选的芳基。芳基、尤其是苯基可被相同或不同基团取代一次或多于一次、优选一次、两次或三次，优选的取代基选自(C₁-C₈)-烷基尤其是(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₈)-烷氧基尤其是(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基(C₁-C₄)-烷基如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基和四唑基。相应地，同样的解释也适用于基团如芳基烷基或芳基羰基。芳基烷基尤其是苄基以及1-和2-萘基甲基、2-、3-和4-联苯基甲基以及9-芴基甲基。被取代的芳基烷基的实例如其芳基部分被一个或多个(C₁-C₈)-烷基尤其是(C₁-C₄)-烷基取代的苄基和萘基甲基，例如2-、3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁基苄基、4-辛基苄基、3，5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘基甲基以及1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘基甲基；其芳基部分被一个或多个(C₁-C₈)-烷氧基尤其是(C₁-C₄)-烷氧基取代的苄基和萘基甲基，例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基；硝基苄基例如2-、3-和4-硝基苄基；卤代苄基例如2-、3-和4-氯苄基、2-、3-和4-氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基，以及三氟甲基苄基例如3-和4-三氟甲基苄基和3，5-双(三氟甲基)苄基。

在单取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位。双取代的苯基可在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位被取代。在三取代的苯基中，取代基可位于2，3，4位、2，3，5位、2，4，5位、2，4，6位、2，3，6位或3，4，5位。

关于芳基所作的解释相应地也适用于二价亚芳基，例如可以以例如1，4-亚苯基或1，3-亚苯基存在的亚苯基。亚苯基-(C₁-C₆)-烷基尤其是指亚苯基甲基(-C₆H₄-CH₂-)和亚苯基乙基，(C₁-C₆)-亚烷基苯基尤其是指亚甲基苯基(-CH₂-C₆H₄-)。亚苯基-(C₂-C₆)-链烯基尤其是指亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。

短语“具有5至14个环成员的杂芳基”意为具有5至14个环成员的单环或多环芳族系的基团，该环成员含有1、2、3、4或5个杂原子。杂原子的实例为N、O和S。如果存在数个杂原子，它们可以相同或不同。杂芳基也可被相同或不同基团取代一次或多次、优选一次、两次或三次，所述取代基选自(C₁-C₈)-烷基尤其是-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基尤其是-(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、硝基、-N(R¹⁰)₂、三氟甲基、羟基、羟基-(C₁-C₄)-烷基如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基、亚甲二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、-(C₁-C₄)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基以及四唑基。具有5至14个环成员的杂芳基优选是含有1、2、3或4个尤其是1、2或3个选自N、O和S的相同或不同杂原子的单环或双环芳族基团，且可被1、2、3或4个尤其是1至3个选自以下的相同或不同取代基取代：-(C₁-C₆)-烷基、-(C₁-C₆)-烷氧基、氟、氯、硝基、-N(R¹⁰)₂、三氟甲基、羟基、羟基-(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。尤为优选的杂芳基是具有5至10个环成员的单环或双环芳族基团，尤其是含有1、2或3个尤其是1或2个选自N、O和S的相同或不同杂原子的5元至6元的单环芳族基团，且可被1或2个选自以下的相同或不同取代基取代：-(C₁-C₄)-烷基、卤素、羟基、-N(R¹⁰)₂、-(C₁-C₄)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。

术语“具有5至12个环成员的杂环”意为单环或双环5元至12元的部分饱和或完全饱和的杂环。杂原子的实例为N、O和S。该杂环未被取代或被相同或不同取代基在一个或多个碳原子上或在一个或多个杂原子上取代。这些取代基在上面讨论杂芳基时已定义。

术语“具有5至14个环成员的杂芳基”和“具有5至12个环成员的杂环”的实例有下列基团：如吖啶基、氮杂螺癸基(azaspirodecanyl)、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、benzothiofuranyl、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢呋喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、噻吩基、苯硫酚基、噻喃基(thiopyranyl)、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

优选的基团是可从以下化合物衍生的基团：苯并二氧戊烷、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、β-咔啉、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、噌啉基、环庚[b]-5-吡咯、4，5-二氢-1，3-噁唑、二氢吡啶、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-二氧戊烷、呋喃、3-羟基吡咯-2，4-二酮、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异吲哚、异二氢吲哚、异噁唑酮、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑烷二酮、噁二唑酮、1，2，3，5-噁噻二唑2-氧化物、噁唑、1，3-噁唑烷、5-氧代-1，2，4-噻二唑、全氢氮杂、全氢-1，4-二噁烷、2，3-二氮杂萘、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、四氢噻吩、四唑、1，3-噻唑、噻唑烷、硫代吗啉、噻吩、三唑和三唑酮。

本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的方法，其包括

a)使式IV化合物

与式Va或Vb化合物反应，

或

以生成式VI化合物，

并使式VI化合物在五氧化二磷和三氯氧化磷存在下反应，以生成式I的被保护化合物，并最终除去保护基，

b)借助与对映体纯的酸或碱成盐、手性固定相色谱法或使用手性对映体纯化合物如氨基酸进行衍生化、分离生成的非对映体并除去手性辅助基团，将按照方法a)制备的且由于其化学结构而以对映异构体形式出现的式I化合物拆分为纯对映体，或

c)以游离状态分离按照方法a)或b)制备的式I化合物，或者在酸性或碱性基团存在时将它转化为生理上可耐受的盐。

所使用的式IV、Va和Vb的原料化合物以及试剂可采用已知方法制备或经商购可得。

如方案I所总结，反应例如如下进行：使3，5-二取代的1H-吡唑-4-基胺(式IV化合物V)与酸(式Va化合物)反应(按照碳二亚胺法)或与酰氯(式Vb化合物)反应，生成对应的酰胺(式VI化合物)。这些形成式VI酰胺的成酰胺反应可采用本领域中已知的任何步骤进行。一般而言，业已发现采用式(Vb)的酰氯可生成所需的酰胺。此反应通常可在适当的有机碱如胺溶剂存在下于环境反应条件下进行。胺溶剂的实例包括吡啶、三乙胺等。在某些情况下，可使用另外的有机溶剂作为共溶剂。共溶剂的实例包括卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷等。优选的共溶剂组合是吡啶/二氯甲烷或三乙胺/二氯甲烷。

方案I

式(IV)的原料化合物可通过方案II所示的步骤来制备。在方案II的步骤A中，用一种适当的试剂处理式(II)的1，3-二酮化合物，以形成式(IIIa)的肟。任何实现这种转化的已知反应条件均可用于这类转化。例如，可使用亚硝酸盐如亚硝酸钠、在酸如乙酸存在下进行这类反应(参阅J.Fluor.Chem.，(1997)， 84，p107)。

方案II

在方案II步骤B中，式(IIIa)的肟进一步与肼反应而形成其中R是氢的式(IIIb)的亚硝基化合物(也参阅J.Fluor.Chem.，(1997)， 84，p107)。然后将该式(IIIb)的亚硝基化合物氢化而形成式(IV)的原料化合物。任何已知的氢化反应均可用于将亚硝基还原为氨基。一般而言，业已发现，钯/碳催化氢化可生成式(IV)化合物。

有利的是，现已发现在某些情况下，在方案II步骤B中使用过量的肼可直接生成式(IV)的氨基原料化合物，如方案III所示。由于它取消了方案II步骤c的氢化步骤，尤其方便和经济。

方案III

所有式I的被保护化合物均可从式VI化合物在五氧化二磷和三氯氧化磷存在下在沸腾的二甲苯中制备。在某些情况下，反应也可在五氧化二磷和沸腾三氯氧化磷存在但没有任何溶剂的条件下进行。而且业已发现此环化步骤也可分为两步进行；首先使式(VI)化合物与三氯氧化磷在沸腾的硝基苯中反应，然后再使混合物与四氯化锡反应。此反应步骤也可采用任何其它适当的路易斯酸进行。式I的被保护化合物被用作功能团脱保护和进一步功能化的原料化合物。

如果在所选择的合成中，式I化合物以非对映异构体或对映异构体的形式出现并以它们的混合物形式渐增，则在方法步骤b)中将式I化合物分离为纯的立体异构体，通过任选手性载体材料色谱法进行，或者如果该式I的外消旋化合物能够成盐则通过分步结晶非对映异构盐进行，该非对映异构盐是采用旋光性碱或酸作为辅助材料而形成。用于对映异构体的薄层色谱或柱色谱分离的适当的手性固定相的实例是改性硅胶载体(被称为Pirkle相)和高分子量碳水化合物如三乙酰基纤维素。出于分析目的，也可能在本领域技术人员熟知的适当衍生法之后，使用手性固定相气相色谱法。为了将外消旋羧酸分离为对映异构体，使用通常商购可得的旋光性碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸，以形成溶解度不同的非对映异构盐，然后将更难溶的组分作为固体分离，从母液中分离更易溶的非对映异构体，从以此方式获得的非对映异构盐分离纯的对映异构体。有可能以原则上相同的方式，使用旋光性酸如(+)-10-樟脑磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)-和(-)-扁桃酸，将含有碱性基团如氨基的式I的外消旋化合物转化为纯对映异构体。也可能使用适当活化或任选N-保护的对映体纯氨基酸将含有醇或胺官能团的手性化合物转化为对应的酯或酰胺，或者相反，使用羧基保护的对映体纯氨基酸将手性羧酸转化为酰胺，或使用对映体纯的羟基羧酸如乳酸将其转化为对应的手性酯。然后，可将以对映体纯形式引入的氨基酸或醇基的手性用于分离异构体，借助结晶法或适当固定相的色谱法分离现已存在的非对映异构体，再使用适当方法再次消除所夹带的手性分子基团。

式I化合物的酸性或碱性产物可以以它们的盐或以游离形式存在。优选的是药理学上可耐受的盐，例如碱金属或碱土金属盐或盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、所有可能的磷酸盐以及氨基酸、天然碱或羧酸的盐。

生理上可耐受的盐是以本身已知的方式按照方法步骤c)从能够形成盐的式I化合物、包括其立体异构形式而制备。式I化合物与碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨或有机碱如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式I化合物具有碱性基团，则使用强酸也可制备稳定的酸加成盐。无机酸和有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己胺基磺酸、三氟甲基磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸和三氟乙酸均适用于此目的。

本发明还涉及一种药物，其特征为有效含量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式，以及药学上适宜和生理上可耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物和辅助物质。

本发明还涉及一种药物组合物，它包含至少一种所有立体异构形式的式I化合物及其任何比例的混合物和/或其生理上可耐受的盐以及药学上适宜和生理上可耐受的赋形剂，以及酌情其它适当的活性化合物、添加剂或辅助物质。

由于它们的药理学性质，本发明的化合物适合于制备用于选择性预防和治疗其病程涉及NIK活性增加的所有疾病的药物。

本发明还涉及治疗与NIK活性增加相关病症的方法，包括向患有上述病症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐：

其中A、B、D、X、Z和R如本文所述。

本发明还涉及使用如上所述实施方案之一的化合物治疗本文所述病症的方法。一般而言，本发明化合物适合于治疗由于炎性因素而引起的病症。

这些疾病包括变性性关节疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎。式I化合物还适合于治疗哮喘和移植术排斥反应，例如身体排斥所移植器官的排斥反应，以及所移植器官排斥所移入身体的排斥反应。式II化合物还适合于治疗肠易激病症、阿尔兹海默病、中风、糖尿病、动脉粥样硬化、多发性硬化。

在本发明的另一方面，本发明涉及治疗与炎症相关病症的方法，该方法包括向患有所述病症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐：

其中

-O-R¹或

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)芳基或

-O-R¹，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-N(R³)-R⁴，其中R³和R⁴彼此独立地为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

或

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹或

-C(O)-NR¹R¹，

B是共价键，

-C＝CR¹-，

-C≡C-，

-O(CH₂)_a-，其中a是1至4的整数，

B-D是氢，

卤素，

式-C_nH_xF_y的氟烷基或式-OC_nH_xF_y的氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数且x与y之和为2n+1，-(CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至4的整数，Y是O、S、NR²，且R³是

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)-芳基，

-(C₃-C₆)-环烷基，且

R是氢，

-(C₁-C₆)-烷基，或

X和Z相同或不同且彼此独立地选自：

氢原子，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-R¹，

-NR¹-C(O)-OR¹，

-O-C(O)-NR¹R¹，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹，

-S(O)₂-R¹，

-S(O)₂-NR¹R¹，

-NR¹-SO₂-R¹，其中R¹如上所定义，

-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，且R²如上所定义。

在本发明方法的另一方面，化合物具有下列取代基：

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

B是共价键，

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-(C₁-C₂)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₂)-烷基，

氟、氯或溴，

-N(CH₃)₂或

-CF₃，或

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

在将本发明方法的这一方面付诸实践时，以上所列的所有具体化合物皆可利用。

上述所列的各种病症均可以按照本发明方法的这一方面加以治疗。更具体地说，可以治疗的病症包括多发性硬皮、动脉粥样硬化、炎性肠病、阿尔兹海默病、中风和糖尿病，但无任何限制。

根据本发明的药物可经口、吸入、直肠或经皮或采用皮下注射、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选口腔施用。

本发明还涉及制备药物的方法，该方法包括将至少一种式II化合物以及药学上适宜且生理上可耐受的赋形剂以及酌情其它适当的活性化合物、添加剂或辅助物质制成适宜于施用的形式。

合适的固体或盖仑制剂形式的实例有颗粒剂、粉剂、糖衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、汁液(juice)、混悬液、乳剂、滴剂或注射溶液，还有延长活性化合物释放的制剂，在制备该制剂时，采用通常的辅助物质，如载体物质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可提及的经常用到的辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它各类糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油如鳕鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂如无菌水和一羟基醇或多羟基醇如丙三醇。

药物制剂优选按剂量单位制备和施用，每个单位含有特定剂量的作为活性成分的本发明式II化合物。在固体剂量单位如片剂、胶囊、糖衣片剂或栓剂的情况下，该剂量可达约1000mg、优选约50mg到300mg；在安瓿形式的注射液情况下，该剂量达约300mg、优选约10mg到100mg。

取决于式II化合物的活性，约20mg至1000mg的活性化合物、优选约100mg至500mg的每日剂量适用于治疗体重约为70kg的成人患者。但是，较高或较低的每日剂量可能也是合适的。每日剂量可以借助单一剂量单位或若干更小剂量单位形式一次性施用，或借助在预定的间隔多次施用细分的剂量。

通常，采用质谱法(FAB-MS、ESI-MS)来确定最终产物，在每种情况下均给出主峰值。温度以摄氏度为单位给出；RT表示室温(从22℃到26℃)；所用的缩写或者给予解释，或者遵照惯例。

以下借助于实施例对本发明进行更详细的说明。

制备实施例

一般而言，如下所制备的本发明化合物以下列三种方法之一通过高压液相色谱(HPLC)法表征：

方法A：在Synergi 2U Hydro-RP 20×4.0MM柱上进行HPLC，水(0.1％三氟乙酸/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝10/90→90/10)。

方法B：Agilent1100系列LC/MSD YMC Pro C₁₈ S5120A 4.6×30MM柱，水(0.1％三氟乙酸/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝95/5→5/95)，运行时间5min。

质谱如下进行：

方法A：Micromass LCT-TOF MS，Scan M/Z100-1000。

方法B：Micromass LCZ-TOF MS，Scan M/Z100-800。

实施例1

3，5-二苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(1)

a)N-(3，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)苄基胺(2)

将574mg羟基苯并三唑和822μl二异丙基碳二亚胺加入到260mg苯甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液中，然后于0℃滴加在2ml乙腈中的500mg 3，5-二苯基-1H-吡唑-4-基胺；再于室温(RT)搅拌该混合物12小时(h)，然后添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物含有标题化合物且未经进一步纯化即用于随后的反应。

b)3，5-二苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(1)

将201mg五氧化二磷加入到240mg N-(3，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)苄基胺(2)在10ml二甲苯中的溶液中，然后于150℃滴加195μl三氯氧化磷。将该反应溶液于150℃搅拌4h后再在室温下搅拌12h；然后添加饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并以HPLC纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：1.C₂₂H₁₅N₃(321.38)；MS(ESI)322(M+H)。

实施例2

5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(3)

a)3-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(4)

将311mg羟基苯并三唑和445μl二异丙基碳二亚胺加入到160mg 3-甲氧基苯甲酸在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后添加200mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺；然后在室温下搅拌该混合物12h，然后添加水并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并以HPLC纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：4.C₁₇H₁₅N₃O₂(293.33)；MS(ESI)294(M+H)。

b)5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(3)

将128mg 3-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(4)悬浮在5ml二甲苯中并将该悬浮液于160℃煮沸；然后添加119mg五氧化二磷并随后将该混合物于160℃搅拌15min。将27μl三氯氧化磷滴加入该悬浮液，然后于160℃搅拌12h；再添加饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并以HPLC纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：3.C₁₈H₁₅N₃O(298.34)；MS(ESI 290(M+H)。

实施例3

3-(3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-5-基)苯酚(5)

将380μl 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液于-78℃滴加入55mg 5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(3)在3ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌12h，在减压下浓缩并以HPLC纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：5.C₁₇H₁₃N₃O(275.31)；MS(ESI)276(M+H)。

实施例4

5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(6)

a)2-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(7)

以175mg 2-甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：7.C₁₈H₁₇N₃O₂(307.36)；MS(ESI)308(M+H)。

b)5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(6)

以90mg 2-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(7)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：6.C₁₈H₁₅N₃O₂(289.34)；MS(ESI)290(M+H)。

实施例5

5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(8)

a)2，3-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9)

以210mg 2，3-二甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：9.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI 338)(M+H)。

b)5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(8)

以40mg 2，3-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：8.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例6

5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(10)

a)2，4-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(11)

以210mg 2，4-二甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：11.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

b)5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(10)

以87mg 2，4-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(11)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：10.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例7

5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(12)

a)2，6-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(13)

以210mg 2，6-二甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：13.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

b)5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(12)

以100mg 2，6-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(13)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：12.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI 320)(M+H)。

实施例8

5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(14)

a)3，4-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(15)

以210mg 3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：15.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

b)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(14)

以100mg 3，4-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(15)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：14.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例9

5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(16)

a)3，5-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(17)

以210mg 3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：17.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

b)5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(16)

以60mg 3，5-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(17)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：16.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例10

5-(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(18)

a)2，3，4-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(19)

以244mg 2，3，4-三甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：19.C₂₀H₂₁N₃O₄(367.41)；MS(ESI)368(M+H)。

b)5-(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(18)

以73mg 2，3，4-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(19)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：18.C₂₀H₁₉N₃O₃(349.39)；MS(ESI)350(M+H)。

实施例11

5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(20)

a)2，4，6-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(21)

以244mg 2，4，6-三甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：21.C₂₀H₂₁N₃O₄(367.41)；MS(ESI)368(M+H)。

b)5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(18)

以63mg 2，4，6-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(21)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：20.C₂₀H₁₉N₃O₃(349.39)；MS(ESI)350(M+H)。

实施例12

5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(22)

a)3，4，5-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(23)

以244mg 3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：23.C₂₀H₂₁N₃O₄(367.41)；MS(ESI)368(M+H)。

b)5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(22)

以65mg 3，4，5-三甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(23)为原料，以类似于实施例2b)的方式进行制备，得到以下产物：22.C₂₀H₁₉N₃O₃(349.39)；MS(ESI)350(M+H)。

实施例13

5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(24)

a)2-乙氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(25)

以191mg 2-乙氧基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：25.C₁₉H₁₉N₃O₂(321.389)；MS(ESI)322(M+H)。

b)5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(24)

以60mg 2-乙氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(25)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：24.C₁₉H₁₇N₃O(303.37)；MS(ESI)304(M+H)。

实施例14

5-(4-二乙氨基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(26)

a)4-二乙基氨基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(27)

以222mg 4-二乙氨基苯甲酸为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：27.C₂₁H₂₄N₄O(348.45)；MS(ESI)349(M+H)。

b)5-(4-二乙氨基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(26)

以130mg 4-二乙基氨基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(27)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：26.C₂₁H₂₂N₄(330.44)；MS(ESI)331(M+H)。

实施例15

3-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(28)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)异烟酰胺(29)

将205mg异烟酰氯*HCl加入到200mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在2ml吡啶中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌12h；再添加水并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并以HPLC纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：27.C₁₆H₁₄N₄O(278.32)；MS(ESI)279(M+H)。

b)3-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(28)

以110mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)异烟酰胺(29)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：28.C₁₆H₁₂N₄(260.30)；MS(ESI)261(M+H)。

实施例16

3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(30)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(31)

以205mg烟酰氯*HCl为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：31.C₁₆H₁₄N₄O(278.32)；MS(ESI)279(M+H)。

b)3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(30)

以140mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(31)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：30.C₁₆H₁₂N₄(260.30)；MS(ESI)261(M+H)。

实施例16A

3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(30)

标题化合物也可以通过此处所述的修改步骤制备。

a)吡啶-2-羧酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(C1)。

以1.207g吡啶甲酰氯盐酸盐为原料，除了以MPLC法(12g SiO₂，45％乙酸乙酯∶庚烷)纯化该产物外，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备，即得标题化合物，为浅褐色无定形固体。

HPLC R_T＝2.33min。

C₁₆H₁₄N₄O(278.32)MS(ESI，方法A)279(M+H)。

b)3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(C)。

以1.349g吡啶-2-羧酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，以类似于实施例33(B)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝2.05min。

C₁₆H₁₂N₄(260.30)MS(ESI，方法A)261(M+H)。

实施例17

3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(32)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酰胺(33)

以205mg吡啶-2-碳酰氯*HCl为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：33.C₁₆H₁₄N₄O(278.32)；MS(ESI)279(M+H)。

b)3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(32)

以110mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-甲酰胺(33)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：32.C₁₆H₁₂N₄(260.30)；MS(ESI)261(M+H)。

实施例18

5-苄基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(34)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基乙酰胺(35)

以152μl苯基乙酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：35.C₁₈H₁₇N₃O(291.36)；MS(ESI)292(M+H)。

b)5-苄基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(34)

使用50mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基乙酰胺(35)，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：34.C₁₈H₁₅N₃(273.34)；MS(ESI)274(M+H)。

实施例19

3-甲基-5-苯乙基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(36)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酰胺(37)

以172μl 3-苯基丙酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：37.C₁₉H₁₉N₃O(305.38)；MS(ESI)306(M+H)。

b)3-甲基-5-苯乙基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(36)

以110mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酰胺(37)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：36.C₁₈H₁₅N₃(287.37)；MS(ESI)288(M+H)。

实施例20

3-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(38)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(39)

以207mg 1-甲基哌啶-4-甲酸*HCl和197μl二异丙基乙基胺为原料，以类似于实施例2a)的方式进行制备，得到以下产物：39.C₁₇H₂₂N₄O(298.39)；MS(ESI)299(M+H)。

b)3-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(38)

以220mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(39)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：38.C₁₇H₂₀N₄(280.38)；MS(ESI)281(M+H)。

实施例21

7，8-二甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(40)

a)1-(3，4-二甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮(41)

先将3.9g氢化钠加入150ml环己烷，再添加15g 1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮在16.3ml乙酸乙酯中的溶液。将该反应溶液于80℃煮沸1h，然后添加乙酸并用MTB醚萃取。将MTB醚相经硫酸镁干燥并予以旋转蒸发。将残余物通过硅胶色谱分离(乙酸乙酯/庚烷1/6)。得到以下产物：41.C₁₂H₁₄O₄(222.24)；MS(ESI)223(M+H)。

b)1-(3，4-二甲氧基苯基)丁烷-1，2，3-三酮2-肟(42)

先将5g 1-(3，4-二甲氧基苯基)丁二酮-1，3-(41)加入到25ml乙酸中，再于15℃滴加溶于5ml水的1.71g亚硝酸钠。将该反应溶液在室温下搅拌1h，然后静置2h。将50g冰加入该溶液，然后于0℃储存12h，与此同时产物析出。随后以吸滤法将产物滤出并在干燥烘箱中于50℃干燥。得到以下产物：42.C₁₂H₁₃NO₅(251.24)；MS(ESI)252(M+H)。

c)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(43)

将6.77g 1-(3，4-二甲氧基苯基)丁烷-1，2，3-三酮2-肟(42)溶于54ml乙酸，再在室温下滴加0.96g肼，随后将混合物于60℃搅拌2h。将冰加入该反应溶液，然后用碳酸钠中和该溶液并用MTB醚萃取。将有机相经硫酸镁干燥并予以旋转蒸发。得到以下产物：43.C₁₂H₁₃N₃O₃(247.26)；MS(ESI)248(M+H)。

d)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)

将4.84g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(43)溶于80ml乙醇，再向该溶液添加0.5g Pd/C。将此溶液在氢气气氛中振摇2h，再通过硫酸镁过滤并予以旋转蒸发。将残余物通过硅胶色谱分离(乙酸乙酯/庚烷3/1)，得到以下产物：44.C₁₂H₁₅N₃O₂(233.27)；MS(ESI)234(M+H)。

e)N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(45)

以500mg 5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)和280μl苯甲酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：45.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

f)7，8-二甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(40)

以187mg N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(45)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：40.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例22

7-甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(46)

a)1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮(47)

以15g 1-(4-甲氧基苯基)乙酮为原料，以类似于实施例21a)的方式进行制备，得到以下产物：47.C₁₁H₁₂O₃(192.22)；MS(ESI)193(M+H)。

b)1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，2，3-三酮2-肟(48)

以5g 1-(4-甲氧基苯基)丁-1，3-二酮(47)为原料，以类似于实施例21b)的方式进行制备，得到以下产物：48.C₁₁H₁₁NO₄(221.21)；MS(ESI)222(M+H)。

c)5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-亚硝基-1H-吡唑(49)

以4.19g 1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，2，3-三酮2-肟(48)为原料，以类似于实施例21c)的方式进行制备，得到以下产物：49.C₁₁H₁₁N₃O₂(217.23)；MS(ESI)218(M+H)。

d)5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(50)

以3.17g 5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(49)为原料，以类似于实施例21d)的方式进行制备，得到以下产物：50.C₁₁H₁₃N₃O(203.25)；MS(ESI)204(M+H)。

e)N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(51)

以500mg 5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(50)和315μl苯甲酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：51.C₁₈H₁₇N₃O₂(307.36)；MS(ESI)308(M+H)。

f)7-甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(46)

以230mg N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(51)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：46.C₁₈H₁₅N₃O(289.34)；MS(ESI)290(M+H)。

实施例22A

7-甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(46)

采用如下所述的步骤，此标题化合物也可以此处所述的修改步骤制备。

a)5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(A2)(实施例22(d)

将6.80g连二亚硫酸钠于70℃加入到1.23g 5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4-亚硝基-1H-吡唑(实施例22(c))和50ml水的混合物中，再将该反应混合物搅拌15分钟。添加5ml乙醇再将反应混合物搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和浓缩。在乙醚中研磨即得标题化合物，为米黄色固体，其熔点为120-122℃，C₁₁H₁₃N₃O(203.24)，MS(ESI，方法B)204(M+H)。

b)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺(A1) (实施例22 (e))

将110μL吡啶加入到230mg 5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺在10ml二氯甲烷中的溶液中，再立即添加174mg苯甲酰氯。将反应混合物于室温搅拌2h后予以浓缩。将残余物以MPLC法纯化，用80/20乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为230-232℃，C₁₈H₁₇N₃O₂(307.36)，MS(ESI，方法B)308(M+H)。

c)7-甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(A)(实施例22(f))

将740mg五氧化二磷加入到108mg N-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺在1.7mL三氯氧化磷中的溶液中，将该反应溶液于回流下搅拌4.5h。冷却后，小心地添加冰，再添加饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩并将残余物以MPLC法纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯洗脱，即得标题化合物，为灰白色固体，C₁₈H₁₅N₃O(289.34)，MS(ESI，方法A)290(M+H)，HPLC R_T 2.87min。

实施例23

7，8-二甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并-

[4，3-c]异喹啉(52)

a)N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(53)以300mg 5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)和242mg

3-甲氧基苯甲酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：53.C₂₀H₂₁N₃O₄(367.41)；MS(ESI)368(M+H)。

b)7，8-二甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(52)

以291mg N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(53)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：52.C₂₀H₁₉N₃O₃(349.39)；MS(ESI)350(M+H)。

实施例24

7，8-二甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(54)

a)N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺(55)

以200mg 5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)和168mg吡啶-2-碳酰氯*HCl为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：55.C₁₈H₁₈N₄O₃(338.37)；MS(ESI)339(M+H)。

b)7，8-二甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并-[4，3-c]异喹啉(54)

以160mg N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺(55)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：54.C₂₀H₁₉N₃O₃(320.35)；MS(ESI)321(M+H)。

实施例25

7，8-二甲氧基-3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(56)

a)N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]烟酰胺(57)

以200mg 5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)和168mg烟酰氯*HCl为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：57.C₁₈H₁₈N₄O₃(338.37)；MS(ESI)339(M+H)。

b)7，8-二甲氧基-3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(56)

以126mg N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]烟酰胺(57)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：56.C₂₀H₁₉N₃O₃(320.35)；MS(ESI)321(M+H)。

实施例26

7-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并-[4，3-c]异喹啉(58)

a)3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(59)

以300mg 5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(50)和277mg 3-甲氧基苯甲酰氯为原料，以类似于实施例15a)的方式进行制备，得到以下产物：59.C₁₉H₁₉N₃O₃(337.38)；MS(ESI)338(M+H)。

b)7-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(58)

以263mg 3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺(59)为原料，以类似于实施例1b)的方式进行制备，得到以下产物：58.C₁₉H₁₇N₃O₂(319.37)；MS(ESI)320(M+H)。

实施例27

5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-3-甲酸(60)

将2.1g高锰酸钾在36ml水中的溶液加入到600mg 5-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉在36ml吡啶中的溶液中。将该混合物于40℃搅拌12h。将生成的悬浮液以吸滤法通过硅胶过滤，然后将滤液在减压下浓缩并将残余物以HPLC法纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：60.C₁₇H₁₁N₃O₂(289.30)；MS(ESI)290(M+H)。

实施例28

5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-3-甲酸甲酯(61)

先将18μL亚硫酰氯加入到0.5ml甲醇中，再将混合物搅拌30min。然后滴加在0.5ml甲醇中的19mg 5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-3-羧酸(60)。将混合物在室温下搅拌12h，然后添加饱和碳酸氢钠溶液并分别用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取一次。将有机相合并，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩，将残余物以HPLC法纯化(Merk-Hibar-Lichrospher100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：61.C₁₈H₁₃N₃O₂(303.32)；MS(ESI)304(M+H)。

实施例29

(5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-3-基)甲醇(62)

先将7.5mg氢化铝锂加入到1.5ml四氢呋喃中，再将该混合物搅拌10min。然后滴加在1.5ml四氢呋喃中的6mg 5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-3-甲酸甲酯(61)。将该混合物于80℃搅拌3h，然后添加水并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥并在减压下浓缩，将残余物以HPLC法纯化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到以下产物：62.C₁₇H₁₃N₃O₁(275.31)；MS(ESI)276(M+H)。

实施例30

2-(3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-5-基)苯酚(63)

使用210mg 5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(6)，以类似于实施例3的方式进行制备，得到以下产物：63.C₁₇H₁₃N₃O(275.31)；MS(ESI)276(M+H)。

实施例31

4-(3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-5-基)苯-2，4-二醇(64)

以9mg 5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(16)为原料，以类似于实施例3的方式进行制备，得到以下产物：64.C₁₇H₁₃N₃O₂(291.31)；MS(ESI)292(M+H)。

实施例32

4-(3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉-5-基)苯-1，2-二醇(65)

以40mg 5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(8)为原料，以类似于实施例3的方式进行制备，得到以下产物：65.C₁₇H₁₃N₃O₂(291.31)；MS(ESI)292(M+H)。

实施例33

3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(B)

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(B1)。

将370μL苯甲酰氯加入处于室温的550mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺(按照UK 2185255实施例2A所述的步骤制备)在8.5mL吡啶中的溶液中。将反应物搅拌1h再在减压下浓缩。将残余物溶于氯仿并先后用0.5N盐酸和饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机部分经硫酸钠干燥并在减压下浓缩并以MPLC法纯化(12g SiO₂，40％乙酸乙酯∶庚烷)，即得标题化合物，为无色固体。

HPLC R_T＝2.35min。

C₁₇H₁₅N₃O(277.33)MS，(ESI，方法A)278(M+H)。

b)3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(B)

将5mL硝基苯和270μL POCl₃依次加入565mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺混合物。将生成的混合物于185℃加热。于1h后，添加0.4mL SnCl₄溶液(1.0M庚烷溶液)并将混合物再加热2h，然后在减压下浓缩并以MPLC法纯化(12g SiO₂，35％乙酸乙酯∶庚烷)，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝2.85min。

C₁₇H₁₃N₃(259.31)MS，(ESI，方法A)260(M+H)。

实施例34

3-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(D)

a)噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(D1)。

以120μL 2-噻吩碳酰氯为原料，除了以MPLC法(12g SiO₂，30％乙酸乙酯∶庚烷)纯化该产物外，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备，即得标题化合物，为无定形橙色固体。

HPLC R_T＝2.28min。

C₁₅H₁₃N₃OS(283.36)MS(ESI，方法A)284(M+H)。

b)3-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(D)。

将5.00g五氧化二磷加入到682.4mg噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺在11.0mL三氯氧化磷中的悬浮液中，将生成的悬浮液于120℃加热5h。将反应混合物冷却至室温并加入冰和水使其淬灭，然后用固体碳酸钠中和。将水相混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。将残余物以MPLC法纯化(4gSiO₂，30％乙酸乙酯∶二氯甲烷)即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝3.19min。

C₁₅H₁₁N₃S(265.34)MS(ESI，方法A)266(M+H)。

实施例35

5-呋喃-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)呋喃-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(E1)。

将407μL三乙胺和201μL 2-呋喃甲酰氯加入处于室温的337.3mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在4mL二氯甲烷中的溶液中。在室温下2h后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于氯仿，再用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机部分经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物含有标题化合物，为黄色无定形固体，未经进一步纯化即予以利用。

HPLC R_T＝2.08min。

C₁₅H₁₃N₃O₂(267.30)MS(ESI，方法A)268(M+H)。

b)5-呋喃-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(E)。

以419.1mg E1为原料，除了将残余物以MPLC法纯化(12g SiO₂，20％乙酸乙酯∶二氯甲烷)外，以类似于实施例C的方式进行制备，即得标题化合物，为浅黄色固体。

HPLC R_T＝2.73min。

C₁₅H₁₁N₃O(249.29)MS(ESI，方法A)250(M+H)。

实施例36

5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(F1)

以627mg 3-氯苯并[b]噻吩-2-碳酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为灰白色固体。

HPLC R_T＝3.08min。

C₁₉H₁₄ClN₃OS(367.86)MS(ESI，方法A)368(M+H)。

b)5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(F)

以484mg 3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为浅褐色固体。

HPLC R_T＝3.63min。

C₁₉H₁₂ClN₃S(349.85)MS(ESI，方法A)350(M+H)。

实施例37

5-(6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)6-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺(G1)

以426mg 6-氯烟酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为无色固体。

HPLC R_T＝2.27min。

C₁₆H₁₃ClN₄O(312.76)MS(ESI，方法A)313(M+H)。

b)5-(6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(G)

以400mg 6-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺为原料，除了反应时间为48h外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为浅褐色固体。

HPLC R_T＝2.70min。

C₁₆H₁₁ClN₄(294.07)MS(ESI，方法A)295(M+H)。

实施例38

5-(2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺(H1)

以404mg 2-氯烟酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色无定形固体。

HPLC R_T＝2.03min。

C₁₆H₁₃ClN₄O(312.76)MS(ESI，方法A)313(M+H)。

b)5-(2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(H)

以511.5mg 2-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺为原料，除了反应时间为36h并以MPLC法(4g SiO₂，40％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为浅褐色固体。

HPLC R_T＝2.42min。

C₁₆H₁₁ClN₄(294.76)MS，方法A(ESI)295(M+H)。

实施例39

5-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)苯并[b]噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(I1)

以含380mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺的4.6mL吡啶和454mg苯并[b]噻吩-2-碳酰氯为原料，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。处理后残余物含有标题化合物，为黄色固体，未经进一步纯化即予以利用。

HPLC R_T＝2.77min。

C₁₉H₁₅N₃OS(333.41)MS(ESI，方法A)334(M+H)。

b)5-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(I)

以544mg苯并[b]噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了通过从乙酸乙酯重结晶的方式纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝3.62min。

C₁₉H₁₃N₃S(315.40)MS(ESI，方法A)316(M+H)。

实施例40

3-甲基-5-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(J1)

以492mg 3-甲基苯并呋喃-2-碳酰氯为原料，以类似于实施例39(I1)的方式进行制备，即得标题化合物，为黄色无定形固体。

HPLC R_T＝2.88min。

C₂₀H₁₇N₃O₂(331.38)MS(ESI，方法A)332(M+H)。

b)3-甲基-5-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(J)

以735mg 3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，以类似于实施例39(I)的方式进行制备，即得标题化合物，为棕色固体。

HPLC R_T＝3.58min。

C₂₀H₁₅N₃O(313.37)MS(ESI，方法A)314(M+H)。

实施例41

3-甲基-5-喹喔啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)喹喔啉-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(K1)

以393.4mg 2-喹喔啉酰氯为原料，以类似于实施例38(H1)的方式进行制备，即得标题化合物，为栗色固体。

HPLC R_T＝2.57min。

C₁₉H₁₅N₅O(329.36)MS(ESI，方法A)330(M+H)。

b)3-甲基-5-喹喔啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(K)

以423mg喹喔啉-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了通过从甲醇重结晶的方式纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝3.34min。

C₁₉H₁₃N₅(311.35)MS(ESI，方法A)312(M+H)。

实施例42

5-异噁唑-5-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)异噁唑-5-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(L1)

以315mg异噁唑-5-碳酰氯为原料，以类似于实施例39(I1)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝1.97min。

C₁₄H₁₂N₄O₂(268.28)MS(ESI，方法A)269(M+H)。

b)5-异噁唑-5-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(L)。

以274.6mg异噁唑-5-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了反应时间为24h并以MPLC法(4g SiO₂，40％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为灰白色固体。

HPLC R_T＝2.45min。

C₁₄H₁₀N₄O(250.26)MS(ESI，方法A)251(M+H)。

实施例43

3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(M1)

以301mg N-甲基吡咯-2-碳酰氯为原料，以类似于实施例39(I1)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色无定形固体。

HPLC R_T＝2.33min。

C₁₆H₁₆N₄O(280.34)MS(ESI，方法A)281(M+H)。

b)3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(M)

以432mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了以MPLC法(4g SiO₂，40％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为黄色固体。

HPLC R_T＝2.72min。

C₁₆H₁₄N₄(262.32)MS(ESI，方法A)263(M+H)。

实施例44

3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3-甲基-噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(N1)

以414mg 3-甲基噻吩-2-碳酰氯为原料，以类似于实施例39(I1)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝2.45min。

C₁₅H₁₆N₃OS(297.39)MS(ESI，方法A)298(M+H)。

b)3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(N)

以562mg 3-甲基-噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了将残余物溶于甲醇、然后以以MPLC法(4g SiO₂，10％乙酸乙酯∶二氯甲烷，极性较大的组分)纯化外，类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体，以及N-甲基化化合物(参阅以下的

实施例45(O))。

HPLC R_T＝2.95min。

C₁₆H₁₃N₃S(279.08)MS(ESI，方法A)280(M+H)。

实施例45

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(O)

以MPLC法(4g SiO₂，10％乙酸乙酯∶二氯甲烷，极性较小的组分)分离化合物与3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(上述实施例44的化合物N)，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝3.25min。

C₁₇H₁₅N₃S(293.10)MS(ESI，方法A)294(M+H)。

实施例46

5-苯基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)1-苯基戊-1，3-二酮-2-肟(P4)

此化合物系按照Saloutin等，J.Flourine Chem，vol 84，pp107-111中所述的步骤制备，如此处所述。用3.85g亚硝酸钠在20mL水中的溶液处理搅拌中的8.8g 1-苯基戊-1，3-二酮在25mL冰乙酸中的悬浮液，并维持温度低于15℃。使反应混合物升温至室温并搅拌4h。用100mL水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩后即得标题化合物，为黄色固体，其熔点为87-88℃。

C₁₁H₁₁NO₃(205.23)，MS(ESI，方法B)204(M-H)。

TLC(3/7乙酸乙酯/庚烷)R_f＝0.3。

b)3-乙基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑(P3)

将9.45g 1-苯基戊-1，3-二酮-2-肟在100mL乙醇中的溶液冷却至0℃并用2.7mL水合肼在10mL乙醇中的溶液处理，在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物溶于乙酸乙酯。将有机部分用水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩后即得绿色油，静置后固化，以MPLC法纯化，用3/2乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为棕色半固体。

C₁₁H₁₁N₃O(201.23)，MS(ESI，方法B)200(M-H)

TLC(1/1乙酸乙酯/庚烷)R_f＝0.25。

c)4-氨基-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑(P2)

用2.0g 10％钯/碳催化剂处理6.3g 3-乙基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑在220mL乙醇中的溶液，在室温下和50psi条件下氢化16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇彻底清洗。将滤液浓缩即得标题化合物，为棕色油。

C₁₁H₁₃N₃(187.25)，MS(ESI，方法B)188(M+H)。

TLC(1/1乙酸乙酯/庚烷)R_f＝0.28。

d)N-(3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(P1)

使用2.0mL苯甲酰氯，除了将反应混合物在室温下搅拌5小时再予以浓缩外，以类似于实施例A1的方式进行制备。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机部分用盐水洗涤和经硫酸镁干燥。浓缩并以MPLC法纯化，用2/3乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为215-216℃。

C₁₈H₁₇N₃O(291.14)，MS(ESI，方法B)292(M+H)

HPLC R_T 2.47min。

e)5-苯基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(P)

使用0.87g N-(3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了通过从甲醇重结晶的方式纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色结晶状固体，其熔点为250-251℃。

C₁₈H₁₅N₃(273.13)，MS(ESI，方法B)272(M-H)。

HPLC R_T＝3.03min。

实施例47

3-乙基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-(吡啶-3-基)-(3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)酰胺(Q1)

使用420mg烟酰氯盐酸盐和0.383ml吡啶，并在室温下搅拌16h，以类似于实施例22e的方式进行制备。将反应混合物用水和盐水洗涤，并将有机部分经硫酸镁干燥再予以浓缩。将残余物以MPLC法纯化，用3/1乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为212-213℃。

C₁₇H₁₆N₄O(292.35)，MS(ESI，方法A)293(M+H)。

HPLC R_T＝1.85min。

b)3-乙基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(Q)

使用700mg N-(吡啶-3-基)-(3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)酰胺，并回流6h，以类似于实施例34(D)的方式进行制备。将残余物以MPLC法纯化，用4/1乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为219-220℃。

C₁₇H₁₄N₄(274.23)，MS(ESI，方法A)275(M+H)。

HPLC R_T＝2.29min。

实施例48

5-(2，6-三氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉三氟乙酸盐

a)2，6-二氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(R1)

将268.5mg 2，6-二氟苯甲酰氯于室温滴加入263.4mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在4.5ml吡啶中的溶液中。将反应混合物搅拌24h，将形成的沉淀滤出并用二氯甲烷洗涤，即得标题化合物。

HPLC R_T＝2.37min。

C₁₇H₁₃F₂N₃O(313.31)MS(ESI，方法A)314(M+H)。

b)5-(2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉三氟乙酸盐(R)

以188mg 2，6-二氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺为原料，除了以MPLC法(4g SiO₂，二氯甲烷/甲醇，梯度为95/5→40/60)纯化残余物外，以类似于实施例33(B)的方式进行制备。以制备型HPLC(Monochrome 10u C18，100×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)，梯度为95/5→0/100)进一步纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.77min。

C₁₇H₁₁F₂N₃(295.09)，MS(ESI，方法A)296(M+H)。

实施例49

5-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(S1)

以266mg 2-氯-苯甲酰氯为原料，除了将反应混合物搅拌24h后再浓缩外，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。在二氯甲烷中研磨残余物，即得标题化合物，为白色沉淀。

HPLC R_T 2.42min。

C₁₇H₁₄ClN₃O(312.06)MS(ESI，方法A)313(M+H)。

b)5-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(S)

使用401mg 2-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，以类似于实施例33(B)的方式进行制备。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。将有机部分在减压下浓缩并以MPLC(4g SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝99/1→50/50)纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.94min。

C₁₇H₁₂ClN₃(293.76)MS(ESI，方法A)294(M+H)。

实施例50

5-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)4-氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(T1)

以241mg 4-氟苯甲酰氯为原料，以类似于实施例48(S1)的方式进行制备，即得标题化合物为白色沉淀。

HPLC R_T 2.46min。

C₁₇H₁₄FNO₃(295.31)MS(ESI，方法A)296(M+H)。

b)5-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(T)

使用236mg 4-氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了将反应混合物回流10h外，如实施例22A进行制备。处理后的奶油色固体残余物为标题化合物。

HPLC(方法A)R_T

C₁₇H₁₂FN₃(297.30)MS(ESI)。

实施例51

3-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)4-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(U1)

使用227mg对甲苯酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。浓缩该反应混合物即得固体，在二氯甲烷中研磨后即得标题化合物。

HPLC R_T 2.55min。

C₁₈H₁₇N₃O(291.36)MS(ESI，方法A)292(M+H)。

b)3-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(U)

使用192mg 4-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了将反应混合物用水稀释及用二氯甲烷萃取外，以类似于实施例33(B)的方式进行制备。将有机部分在减压下浓缩并以MPLC法(4g SiO₂，二氯甲烷/甲醇，梯度＝99/1→50/50)纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 3.08min。

C₁₈H₁₅N₃(273.34)MS(ESI，方法A)274(M+H)。

实施例52

3-甲基-5-邻甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(V1)

使用301mg邻甲苯酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。浓缩该反应混合物即得固体，将其在二氯甲烷中研磨然后从乙酸乙酯中重结晶，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.46min。

C₁₈H₁₇N₃O(291.36)，MS(ESI，方法A)292(M+H)

b)3-甲基-5-邻甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(V)

使用303mg 2-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺，除了将反应物加热4h及将残余物在甲醇中研磨外，以类似于实施例22A的方式进行制备，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.90min。

C₁₈H₁₅N₃(273.34)MS(ESI，方法A)274(M+H)。

实施例53

5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)4-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(W1)

使用283mg 4-氯苯甲酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。浓缩该反应混合物即得固体，将其在二氯甲烷中研磨，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.66min。

C₁₇H₁₄ClN₃O(311.77)，MS(ESI，方法A)312(M+H)。

b)5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(W)

使用289mg 4-氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，以类似于实施例33(B)的方式进行制备。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机部分浓缩并在热乙酸乙酯中研磨。以MPLC法(5g SiO₂，溶剂梯度为二氯甲烷/甲醇→100/0→0/100)纯化褐色固体残余物，即得标题化合物。

HPCL R_T 3.29min。

C₁₇H₁₂ClN₃(293.07)，MS(ESI，方法A)294(M+H)。

实施例54

5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(X1)

使用249mg 4-氟苯甲酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。将浓缩所得的残余物在二氯甲烷中研磨。以MPLC法(5g SiO₂，甲醇/二氯甲烷＝0/100→10/100)纯化所得固体，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.43min。

C₁₇H₁₄FN₃O(295.32)MS(ESI，方法A)296(M+H)。

b)5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(X)

使用182mg 2-氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了使用10.7ml三氯氧化磷及将反应物搅拌4h外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备。在乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)中研磨残余物，即得标题化合物，为奶油色固体。

HPLC R_T 2.82min。

C₁₇H₁₂FN₃(277.10)MS(ESI，方法A)278(M+H)。

实施例55

5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2，4-二氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(Y1)

使用297mg 2，4-二氟苯甲酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备，将残余物在二氯甲烷中研磨，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.53min。

C₁₇H₁₃F₂N₃O(313.31)MS(ESI，方法A)314(M+H)。

b)5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(Y)

使用233mg 2，4-二氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了在加入SnCl₄后将反应混合物加热4h及加入水生成褐色沉淀外，以类似于实施例33(B)的方式进行制备。将此物质在热甲醇中研磨即得固体，进一步在二氯甲烷和甲醇中研磨，即得标题化合物，为白色固体。

HPLC R_T 2.93min。

C₁₇H₁₁F₂N₃(295.09)MS(ESI，方法A)296(M+H)。

实施例56

3-甲基-5-(3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(Z1)

使用268mg间甲苯酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。在反应混合物中形成白色沉淀，以过滤方式收集，用乙酸乙酯洗涤、在真空下干燥并鉴定为标题化合物。

HPLC R_T 2.56min。

C₁₈H₁₇N₃O(291.36)MS(ESI，方法A)292(M+H)。

b)3-甲基-5-(3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(Z)

使用404mg 3-甲基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了使用10ml三氯氧化磷并将反应物搅拌4h外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备。在二氯甲烷/甲醇(95/5)中研磨残余物，即得标题化合物，为灰白色固体。

HPLC R_T 3.29min。

C₁₈H₁₅N₃(273.13)MS(ESI，方法A)274(M+H)。

实施例57

5-(2-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-溴-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(AA1)

使用380.5mg 2-溴苯甲酰氯，除了将反应混合物搅拌16h外，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。在1％甲醇的二氯甲烷溶液中研磨残余物将其纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.48min。

C₁₇H₁₄BrN₃O(355)MS(ESI，方法A)356(M+H)。

b)5-(2-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AA)

使用196mg 2-溴-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，除了使用6ml三氯氧化磷及将反应物搅拌4h外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备。将残余物在二氯甲烷中研磨，即得标题化合物，为白色固体。

HPLC R_T 3.17min。

C₁₇H₁₂BrN₃(337.02)MS(ESI，方法A)338(M+H)。

实施例58

5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并异喹啉

a)2，4-二氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(AB1)

使用363mg 2，4-二氯苯甲酰氯，除了将反应混合物搅拌16h外，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。将残余物在乙酸乙酯/二氯甲烷(4/6)中研磨，即得标题化合物，为奶油色固体。

HPLC R_T 2.74min。

C₁₇H₁₅Cl₂N₃O(345.04)MS(ESI，方法A)346(M+H)

b)5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AB)

使用115mg 2，4-二氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，以类似于实施例34(D)的方式进行制备。发现奶油色固体残余物为标题化合物。

HPLC R_T 3.49min。

C₁₇H₁₁Cl₂N₃(327.03)，MS(ESI，方法A)328(M+H)。

实施例59

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2，3，4，5，6-五氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(AC1)

使用400mg 2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰氯，以类似于实施例33(B1)的方式进行制备。将残余物在甲醇/二氯甲烷(95/5)中研磨，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.72min。

C₁₇H₁₀F₅N₃O(367.28)MS(ESI，方法A)368(M+H)。

b)3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AC)

使用147mg 2，3，4，5，6-五氟-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，如实施例50(T)进行制备，即得标题化合物，为淡奶油色固体。

HPLC(方法A)R_T 3.15min。

C₁₇H₈F₅N₃(349.06)MS(ESI，方法A)350(M+H)。

实施例60

5-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3，4-二氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(AD1)

使用368mg苯甲酰氯，除了将反应混合物搅拌70h外，如实施例33(B1)进行制备。发现处理所得的奶油色固体为标题化合物。HPLC(方法A)R_T 2.87min。

C₁₇H₁₃Cl₂N₃O 345.04，MS(ESI，方法A)346.05(M+H)。

b)5-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AD)

使用484mg 3，4-二氯-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，如实施例22A进行制备。处理后即得标题化合物，为米黄色固体，无需进一步纯化。

HPLC(方法B)R_T 3.61min。

C₁₇H₁₁Cl₂N₃327，MS(ESI，方法B)328(M+H)。

实施例61

5-(3-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)3-溴-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(AE1)

使用385mg苯甲酰氯，如实施例60(AD)进行制备，即得标题化合物为淡黄色固体。

HPLC(方法A)R_T 2.68min。

C₁₇H₁₄BrN₃O 355.03，MS(ESI，方法A)356.06。

b)5-(3-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AE)

以类似于此处所述的方式制备标题化合物。

实施例62

7-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺(AF1)

使用504mg 4-氨基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-吡唑(Lankau等，Pharmazie(1999)，54(9)，705-706)，除了将反应混合物搅拌16h后并进行过滤外，以类似于实施例22A(A1)的方式进行制备，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为273-274℃。

HPLC(方法A)R_T 2.12min。

C₁₆H₁₃BRN₄O 356.03，MS(ESI，方法A)357(M+H)。

b)7-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AF)

使用756mg N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，除了将反应混合物回流2h并以MPLC法(4/1乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为299-300℃。

HPLC(方法A)R_T 3.65min。

C₁₇H₁₂BRN₃337.02，MS(ESI，方法A)338(M+H)。

实施例63

7-溴-3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-烟酰胺(AG1)

使用756mg 4-氨基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-吡唑，除了将反应混合物搅拌16h外，以类似于实施例22A(A1)的方式进行制备。将反应混合物中的白色沉淀过滤，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，即得标题化合物，其熔点为262-264℃。

HPLC(方法A)R_T 2.12min。

C₁₆H₁₃BRN₄O 356.02MS(ESI，方法A)357.04(M+H)。

b)7-溴-3-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AJ)

以类似于此处所述的方式制备标题化合物。

实施例64

5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(AI1)

以424.5mg 2，5-二甲基-3-呋喃甲酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为橙色固体。

HPLC(方法A)R_T＝2.80min。

C₁₇H₁₇N₃O₂(295.34)，MS(ESI，方法A)296(M+H)。

b)5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AI)

以562.8mg 2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了以MPLC法(4g SiO₂，35％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为橙色固体。

HPLC(方法B)R_T＝3.22min。

C₁₇H₁₅N₃O(277.33)MS(ESI，方法B)278(M+H)。

实施例65

3-甲基-5-噻吩-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)噻吩-3-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(AJ1)

以403.5mg 3-噻吩碳酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为黄色/橙色固体。

HPLC(方法A)R_T＝2.55min。

C₁₅H₁₃N₃OS(283.35)，MS(ESI，方法A)284(M+H)。

b)3-甲基-5-噻吩-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AJ)

以683.3mg噻吩-3-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺为原料，除了通过从二氯甲烷重结晶的方式纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC(方法B)R_T＝3.14min。

C₁₅H₁₁N₃S(265.34)，MS(ESI，方法B)265(M+H)。

实施例66

6-二甲氨基-5-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)1-(3-二甲氨基)-苯基丁烷-1，3-二酮(AK4)

此化合物系以Popic等(Synthesis，1991，195)所述的步骤制备，使用8.15g(3-二甲氨基)苯乙酮，反应历时20h完成。将残余物通过铜螯合物纯化，即得标题化合物，为绿色固体。

C₁₂H₁₅NO₂205，MS(ESI，方法B)206(M+H)。

b)1-(3-二甲氨基)-苯基丁-1，2，3-三酮2-肟(AK3)

除了将反应混合物在室温下搅拌4h外，如实施例22(b)进行制备。添加水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机部分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，即得标题化合物，为黄色/绿色固体。

C₁₂H₁₄N₂O₃234，MS(ESI，方法B)235(M+H)。

c)4-氨基-5-(3-二甲氨基-苯基)-3-甲基吡唑(AK2)

用2.8ml水合肼于5℃处理1.25g 1-(3-二甲氨基)-苯基丁-1，2，3-三酮2-肟在40ml乙醇中的溶液，并在此温度下搅拌1h再在室温下搅拌20h。将反应混合物浓缩以生成褐色固体，将其在乙醚中研磨，即得标题化合物，为褐色固体。

C₁₂H₁₆N₄216，MS(ESI，方法B)217(M+H)。

d)N-[5-(3-二甲氨基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺(AK1)

使用460mg苯甲酰氯和700mg 4-氨基-5-(3-二甲氨基-苯基)-3-甲基吡唑，除了将反应混合物搅拌16h及将残余物以MPLC法(乙酸乙酯为洗脱剂)进行纯化外，如实施例22A进行制备，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC(方法B)R_T 2.55min。

C₁₉H₂₀N₄O 320，MS(ESI，方法B)321(M+H)。

e)6-二甲氨基-5-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AK)

使用660mg N-[5-(3-二甲氨基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，如实施例22A进行制备。以MPLC法(4/1乙酸乙酯∶庚烷为洗脱剂)纯化残余物，即得标题化合物，为黄色固体，其为该残余物的极性较小组分。

HPLC(方法B)R_T 3.083min。

C₁₉H₁₈N₄302，MS(ESI，方法B)303(M+H)。

实施例67

8-二甲氨基-5-苯基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

标题化合物作为实施例66(AK)之极性较大的组分被分离，为黄色固体。

HPLC(方法B)R_T 3.076min。

C₁₉H₁₈N₄302，MS(ESI，方法B)303(M+H)。

实施例68

3-甲基-5-(2-甲硫基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-甲硫基-烟酰胺(AL1)

以489.2mg 2-(甲硫基)烟酰氯为原料，以类似于实施例35(E1)的方式进行制备，即得标题化合物，为灰白色固体。

HPLC R_T＝2.54min。

C₁₇H₁₆N₄OS(324.41)，MS(ESI，方法A)325(M+H)。

b)5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(AL)

以263.8mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-甲硫基-烟酰胺为原料，除了以MPLC法(4g SiO₂，35％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化残余物外，以类似于实施例34(D)的方式进行制备，即得标题化合物，为无色固体。

HPLC(方法B)R_T＝3.35min。

C₁₇H₁₄N₄S(306.39)，MS(ESI，方法B)307(M+H)。

实施例69

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)2-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺(BA1)

将242μL甲氧基乙酰氯加入到处于室温的416mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在4.6mL吡啶中的溶液中。在室温下放置2h后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于氯仿，用0.5N盐酸和饱和碳酸钠水溶液及盐水洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物含有标题化合物，为褐色无定形固体，且未经进一步纯化即予以利用。

HPLC R_T＝1.80min。

C₁₃H₁₅N₃O₂(245.29)，MS(ESI)246(M+H)。

b)5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BA)

将2.70g五氧化二磷加入到320mg 2-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺在6mL三氯氧化磷中的悬浮液中，将生成的悬浮液于120℃加热5h。将反应混合物冷却至室温并加入冰和水使其淬灭，然后用固体碳酸钠中和。将水相混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。通过从乙酸乙酯中重结晶将残余物纯化。即得标题化合物，为红褐色固体。

HPLC R_T＝2.42min。

C₁₃H₁₃N₃O(227.27)，MS(ESI)228(M+H)。

实施例70

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)1-苄基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺(BB2)

将2.43g苄基肼二盐酸盐在9mL EtOH中的悬浮液加入到处于0℃的2.32g 1-苯基丁烷-1，2，3-三酮2-肟在31mL EtOH中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌96h。将反应混合物在减压下浓缩并以MPLC法纯化(120g SiO₂，45％EtOAc∶庚烷)，即得1-苄基-3-甲基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑。使用Parr装置，让2.55g 1-苄基-3-甲基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑、34mL EtOAc和500mg 10％Pd/C的悬浮液在40psi H₂气氛中反应。于4h后，将悬浮液通过硅藻土过滤(EtOH洗脱)并将滤液在减压下浓缩，以MPLC法纯化(120g SiO₂，60％EtOAc∶庚烷)，即得标题化合物，为橙色油。

HPLC R_T＝2.02min。

C₁₇H₁₇N₃(263.36)，MS(ESI)264(M+H)。

b)环己烷甲酸(1-苄基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(BB1)

将250μL环己烷碳酰氯加入到处于室温的445mg 1-苄基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在3.6mL吡啶中的溶液中。在室温下2h后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于氯仿，用0.5N盐酸和饱和碳酸钠水溶液及盐水洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物含有标题化合物，为浅黄色无定形固体，且未经进一步纯化即予以利用。

HPLC R_T＝3.18min。

C₂₄H₂₇N₃O(373.52)，MS(ESI)374(M+H)。

c)1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BB)

将2.57g五氧化二磷加入到462mg环己烷甲酸(1-苄基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺、噻吩-2-甲酸(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺在5.6mL三氯氧化磷中的悬浮液中，并将生成的悬浮液于120℃加热5h。将反应混合物冷却至室温并加入冰和水使其淬灭，然后用固体碳酸钠中和。将水相混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。将残余物以MPLC法纯化(12g SiO₂，40％EtOAc∶庚烷)，即得标题化合物，为褐色固体。

HPLC R_T＝4.35min。

C₂₄H₂₅N₃(355.51)，MS(ESI)356(M+H)。

实施例71

1-苄基-5-萘-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)萘-2-甲酸(1-苄基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(BC1)

以275.0mg 2-萘酰基氯为原料，除了将反应物搅拌1h并以MPLC(4g SiO₂，30％EtOAc∶庚烷)纯化产物外，以类似于实施例70(BB1)的方式进行制备，即得标题化合物，为浅黄色固体。

HPLC R_T＝3.32min。

C₂₈H₂₃N₃O(417.53)，MS(ESI)418(M+H)。

b)1-苄基-5-萘-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BC)

以类似于此处所述的方式制备标题化合物。

实施例72

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(BD1)

将361mg 4-三氟甲基苯甲酰氯于室温滴加入300mg 3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基胺在5ml吡啶中的溶液中。将反应混合物搅拌16h再予以浓缩。将残余物萃取入二氯甲烷中并用0.5M盐酸洗涤，此时析出标题化合物。

HPLC R_T 2.77min。

C₁₈H₁₄F₃N₃O 345.32，MS(ESI，方法A)346(M+H)。

b)3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BD)

用2.557g五氧化二磷处理393mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺在15ml三氯氧化磷中的溶液，并于120℃搅拌32小时。将反应混合物浓缩并将残余物小心地倒入冰水。将混合物用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。将有机部分经硫酸镁干燥、过滤和浓缩即生成固体。以MPLC法(5g SiO₂，乙酸乙酯/庚烷，梯度为10/90→100/0)纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 3.54min。

C₁₈H₁₂F₃N₃(327.31)，MS(ESI，方法A)328(M+H)。

实施例73

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺(BE1)

使用317mg 2-三氟甲基苯甲酰氯，除了直接从反应混合物分离出标题化合物外，以类似于实施例72(BD1)的方式进行制备。

HPLC R_T 2.54min。

C₁₈H₁₄F₃N₃O(345.33)，MS(ESI，方法A)346(M+1)。

b)3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BE)

将174mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺和67μl三氯氧化磷在2ml硝基苯中的溶液于185℃加热。于1h后，添加118μl SnCl₄溶液(1.0M庚烷溶液)并将反应物进一步加热2h。将反应混合物浓缩并以MPLC法(4g SiO₂，乙酸乙酯/庚烷，梯度为50/50→100/0，然后乙酸乙酯/甲醇，梯度为95/5→80/20)纯化，即得标题化合物。

HPLC R_T 2.92min。

C₁₈H₁₂F₃N₃(327.31)，MS(ESI，方法A)328(M+1)。

实施例74

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉三氟乙酸盐

a)N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(BF1)

以317mg 3-(三氟甲基)苯甲酰氯为原料并搅拌24h再浓缩，以类似于实施例72(BD1)的方式进行制备。在甲醇/二氯甲烷(5/95)溶液中研磨残余物，即得标题化合物，为白色沉淀。

HPLC R_T 2.75min。

C₁₈H₁₄F₃N₃O(345.33)，MS(ESI，方法A)346(M+H)。

b)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉三氟乙酸盐(BF)

使用305mg N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，除了以HPLC法(Monochrome 10u C18，100×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)，梯度＝95/5→0/100)纯化残余物外，以类似于实施例73(BE)的方式进行制备，即得标题化合物。

HPLC R_T 3.31min。

C₁₈H₁₂F₃N₃(327.10)MS(ESI，方法A)328(M+H)。

实施例75

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)4-氨基-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(BG2)

用2.0g 10％钯/碳催化剂处理6.6g 4-亚硝基-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(按照Saloutin等，J.Flourine Chem，84卷，pp107-111所述步骤制备)在200mL乙醇中的溶液，并在室温和50psi条件下氢化7.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇彻底清洗。将滤液浓缩后即得标题化合物，为黄色固体。

C₁₀H₈F₃N₃(227.20)，MS(ESI，方法B)228(M+H)。

TLC(1/1乙酸乙酯/庚烷)R_f＝0.35。

b)N-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(BG1)

依次用1.1mL吡啶和0.57mL苯甲酰氯处理1.0g 4-氨基-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑在30mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时再予以浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和浓缩。将残余物以MPLC法纯化，用2/3乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为229-230℃。

C₁₇H₁₂F₃N₃O(331.31)，MS(ESI，方法B)330(M-H)。

c)5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BG)

用0.41mL三氯氧化磷处理1.02g N-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺在10mL硝基苯中的混合物，并于185℃搅拌6h。将溶剂在高真空下蒸出并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机部分用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩并以MPLC纯化，用1/3乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为白色固体，其熔点为264-265℃。

HPLC R_T 3.32min。

C₁₇H₁₀F₃N₃(313.29)，MS(ESI，方法B)314(M+H)。

实施例76

5-(吡啶-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉

a)N-(吡啶-2-基)-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)酰胺(BH1)

先后用1.1mL吡啶和0.94g吡啶甲酰氯处理1.0g 4-氨基-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑在30mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和浓缩。将残余物以MPLC法纯化，用3/7乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为黄色半固体。

C₁₆H₁₁F₃N₄O(332.31)，MS(ESI，方法B)331(M-H)。

TLC(1/1乙酸乙酯/庚烷)R_f＝0.50。

d)5-(吡啶-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉(BH)

使用1.02g N-(吡啶-2-基)-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，除了将反应混合物浓缩、然后在乙酸乙酯和水之间分配外，如实施例75(BG)进行制备。将有机部分用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物以MPLC法纯化，用1/1乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得标题化合物，为米黄色固体。

HPLC R_T 2.77min。

C₁₆H₉F₃N₄(314.29)，MS(ESI，方法B)315(M+H)。

药理学实施例

实施例77

在各种体外检测系统中测试了本发明的吡唑并异喹啉衍生物对NIK的抑制活性。在这方面，将人外周血淋巴细胞与不同浓度的化合物预培养1小时，然后用LPS或IL1β刺激24小时。之后，使用市售可得的ELISA测试试剂盒测量培养液上清液中TNFα的释放，并确定给定化合物的IC50。使用市售可得的测试试剂盒、经由LDH的释放，以测量细胞毒性，并确定给定化合物的LD50。

在另一试验法中，将肝素化人全血与不同浓度的化合物预培养1小时，然后用LPS刺激24小时。24小时后，用市售可得的测试试剂盒测量上清液中IL1β、TNFα和IL6的释放，并确定给定化合物的IC50。

结果如下表1、2和3所示。

表1：以LPS刺激的人外周血淋巴细胞中TNFα释放的抑制：

实施例编号	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)	细胞毒性LD50(μM)
实施例编号	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)	细胞毒性LD50(μM)	1	1.9	80	＞100
2	9	＞100	＞100	1	1.9	80	＞100
2	9	＞100	＞100	3	7.5	80	＞100

符号“＞”表示“大于”

表2：以IL1β刺激的人外周血淋巴细胞中TNFα释放的抑制：

实施例编号	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)	细胞毒性LD50(μM)
实施例编号	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)	细胞毒性LD50(μM)	1	5	80	＞100
2	35	＞100	＞100	1	5	80	＞100
2	35	＞100	＞100	3	8	＞100	＞100

表3：以LPS刺激的肝素化人全血中IL1β、TNFα和IL6释放的抑制：

实施例编号	IL1β释放IC50(μM)	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)
实施例编号	IL1β释放IC50(μM)	TNFα释放IC50(μM)	IL6释放IC50(μM)	1	33	12.5	＞100
2	1.3	1.2	7	1	33	12.5	＞100
2	1.3	1.2	7	3	29	5	＞100

实施例78

EAE模型

此实施例说明本发明化合物在治疗多发性硬化中的功效。如本文所述，采用试验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)模型来显示此功效。本模型应用以下程序。

动物：

SJL/J雌性8周龄小鼠，由Jackson实验室提供。

抗原：

髓鞘蛋白脂蛋白(PLP 139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(目录编号H-2478)得自BACHEM，Bioscience，Inc.，3700Horizon Dr.，King ofPrussia，PA 19406，电话：1-610-239-0300；传真：1-610-239-0800。

完全弗氏佐剂H37Ra[1mg/ml结核杆菌H37Ra]得自Difco，1-800-521-0851(目录编号3114-60-5，6×10ml)。

结核杆菌也得自Difco，1-800-521-0851(目录编号3114-33-8，6×100mg)。

百日咳毒素

百日咳杆菌，(含PBS和乳糖的冻干粉)得自List BiologicalLaboratories，1-408-866-6363(产品编号180，50ug@$140.00)。

在小鼠中诱导EAE

将PLP139-151肽按7.5mg/10ml的浓度(每组75ug PLP)溶解在H₂O∶PBS(1∶1)溶液中，并用同样体积的CFA乳化，CFA中添加了40mg/10ml加热杀灭的结核杆菌H37Ra。在小鼠腹肋处皮下注射0.2ml肽乳液(每侧0.1ml)。在同一天及72小时后，以静脉注射方式，分别给小鼠静脉内注射100μl含35ng和50ng的百日咳杆菌的盐水。

临床评估

第0阶段：正常

第0.5阶段：尾巴局部无力

第1阶段：尾巴完全无力

第2阶段：翻正反射削弱

第2.5阶段：翻正反射延迟(尚未虚弱到第3阶段的程度)。

第3阶段：后肢局部麻痹

第3.5阶段：一条腿完全麻痹，一条腿局部麻痹。

第4阶段：后肢完全麻痹

第4.5阶段：腿完全麻痹，并处于垂死状态

第5阶段：死于EAE

EAE的临床病程

急性阶段：第一临床发作(第10-18天)

缓解：临床发作后的临床改善阶段；其特征是在急性期或疾病复发期的高

峰评分后，临床评分下降(＞＝一个等级)至少两天。

复发：达到缓解后，临床评分增加至少一个等级达至少两天。

用本发明化合物治疗的动物一般会显示临床评分改善。

实施例79

本实施例通过抑制NIK介导的阿尔兹海默β淀粉样肽1-42活化的人类巨噬细胞释放IL-1β，来说明本发明化合物的功效。

细胞分离：如下从外周血单核细胞(PBMC)中分离单核细胞。将全血直接置于Histopak 1077-1柱(Sigma Biochemicals)分层，并以800×g离心15分钟。将细胞的PBMC带移入一只新的50ml培养管中，并按1∶1比例用洗涤缓冲液稀释(磷酸盐缓冲的盐水pH7.4，含2mM EDTA和5mg/mlBSA)，再以800×g离心5分钟。然后连续将细胞颗粒重悬于洗涤缓冲液并以600×g离心5分钟，以洗涤细胞。重复该洗涤步骤，直至上清液中无污染血小板(洗涤5到6次)。然后如下从PBMC中纯化单核细胞：采用含有针对非单核细胞的抗体的单核细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，Inc)进行阴性选择、使细胞通过一磁性柱以除去与抗体结合的细胞并收集通过的单核细胞。将单核细胞用洗涤缓冲液洗涤一次，并按每孔10E5个细胞接种于96孔培养板中的100μl无血清RPMI 1640中，然后于5％CO₂/95％增湿组织培养保温箱中在37℃下培养1小时。1小时后，用100μl完全培养基(RPMI 1640，10％人类血清型AB(加热灭活)、25mMHEPES、2mM谷氨酰胺、青霉素和链霉素各50U/ml)替代培养基，并培养过夜(16小时)。

给药方案：第二天，将培养基用含有或不含有人类β淀粉样1-42肽(5μM)的100μl新鲜完全培养基替代，并在37℃下于5％CO₂/95％增湿组织培养保温箱中培养5小时。然后将培养基移出弃去。用含有1mM CaCl₂的Hanks缓冲盐水(HBSS)将每孔洗涤一次，然后再加80μlHBSS/CaCl₂。然后在样品中加入10μl HBSS/CaCl₂或10μl本发明的NIK抑制性化合物(溶于HBSS/CaCl₂的10x储备液，最后浓度为23nM和206nM)，并在组织培养保温箱中培养15分钟，然后加入10μlHBSS/CaCl₂或10μl苯甲酰苯甲酰ATP(BzATP；HBSS/CaCl₂中的3mM储备液，最终浓度300μM)，并在组织培养保温箱中进一步培养30分钟。然后将培养基移至一个新的96孔板中，贮于-70℃，直至用ELISA(R&DSystems)量化IL-1β含量。将细胞用HBSS/CaCl₂洗涤一次，然后用100μl冰冷溶解缓冲液溶解(100mM Tris，pH7.6，1％triton X-100，每30ml完全TM蛋白酶抑制剂(Roche Biochemicals，Inc)加一片药剂)。将细胞溶解产物贮存于-70℃，直至用ELISA量化IL-1β。

通常本发明的化合物会显示BzATP诱导的IL-1β分泌减少。

Claims

1.一种式I化合物或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐，

其中

-O-R¹或

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)芳基或

-O-R¹，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

或

B是共价键，

-C＝CR¹-，

-C≡C-

-O(CH₂)_a-，其中a是1至4的整数，

B-D是氢，

卤素，

-(CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至4的整数，Y是O、S、NR²，且R³是

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)-芳基，

-(C₃-C₆)-环烷基，且

R是氢，

-(C₁-C₆)-烷基，或

X和Z相同或不同且彼此独立地选自：

氢原子，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-R¹，

-NR¹-C(O)-OR¹，

-O-C(O)-NR¹R¹，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹，

-S(O)₂-R¹，

-S(O)₂-NR¹R¹，

-NR¹-SO₂-R¹，其中R¹如上所定义，

B不是共价键或-(C₁-C₄)-亚烷基，

X和Z不是一(C₁-C₄)-烷基、-OH、-O-(C₁-C₄)-烷基或卤素。

2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

B是共价键，

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-N(R³)-R⁴，其中R³和R⁴彼此独立地为氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

选自下列的杂芳基：吡啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和噻吩基，其中杂芳基未被取代或被R²一次或多次彼此独立地取代，其中R²是

-(C₁-C₂)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₂)-烷基，

氟、氯或溴，

-N(CH₃)₂或

-CF₃，或

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

3.如权利要求1所要求的式I化合物，其中该式I化合物选自：

5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-萘基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-吡啶-2-基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，以及

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉。

4.选自下组的化合物：

5-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-(2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-呋喃-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹喔啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，以及

3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉。

5.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如权利要求1所要求的式I化合物以及药学适合的载体，任选联合适合的添加剂、其他活性化合物和辅助物质。

6.根据权利要求1的化合物在制备用于选择性预防和治疗其病程涉及NIK活性增加的所有那些疾病的药物中的用途。

7.根据权利要求2的化合物在制备用于选择性预防和治疗其病程涉及NIK活性增加的所有那些疾病的药物中的用途。

8.如权利要求6所要求的用途，其中所述化合物选自：

5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-萘基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-吡啶-2-基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，以及

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉。

9.如权利要求6所要求的用途，其中该病症是由于炎性因素引起。

10.如权利要求6所要求的用途，其中该疾病是骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、肠易激病症、阿尔兹海默病、中风、糖尿病、动脉粥样硬化、多发性硬化、身体抗所移植器官的排斥反应或所移植器官抗身体的排斥反应。

11.药物组合物，其包含式(I)化合物或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐，

其中

-O-R¹或

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)芳基或

-O-R¹，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)2-R¹

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

或

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹或

-C(O)-NR¹R¹，

B是共价键，

-C＝CR¹-，

-C≡C-，

-O(CH₂)_a-，其中a是1至4的整数，

B-D是氢，

卤素，

-(CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至4的整数，Y是O、S、NR²，且R³是

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)-芳基，

-(C₃-C₆)-环烷基，且

R是氢，

-(C₁-C₆)-烷基，或

X和Z相同或不同且彼此独立地选自：

氢原子，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-R¹，

-NR¹-C(O)-OR¹，

-O-C(O)-NR¹R¹，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹，

-S(O)₂-R¹，

-S(O)₂-NR¹R¹，

-NR¹-SO₂-R¹，其中R¹如上所定义，

B不是共价键或-(C₁-C₄)-亚烷基，

X和Z不是-(C₁-C₄)-烷基、-OH、-O-(C₁-C₄)-烷基或卤素。

12.如权利要求11所要求的药物组合物，其中

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

B是共价键，

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-(C₁-C₂)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₂)-烷基，

氟、氯或溴，

-N(CH₃)₂或

-CF₃，或

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

13.如权利要求第11项所要求的药物组合物，其中式I化合物选自：

5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-萘基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉,

7-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-吡啶-2-基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，以及

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉。

14.式(I)化合物和/或式I化合物的立体异构形式或药学上可接受的盐在制备用于选择性预防和/或处理及治疗其病程涉及炎症的所有那些疾病的药物中的用途，

其中

-O-R¹或

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)芳基或

-O-R¹，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-CN，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

或

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹

-S(O)₂-R¹或

-C(O)-NR¹R¹，

B是共价键，

-C＝CR¹-，

-C≡C-

-O(CH₂)_a-，其中a是1至4的整数，

B-D是氢，

卤素，

-(CH₂)_a-Y-R³，其中a是1至4的整数，Y是O、S、NR²，且R³是

-(C₁-C₆)-烷基，

-(C₆-C₁₄)-芳基，

-(C₃-C₆)-环烷基，且

R是氢，

-(C₁-C₆)-烷基，或

X和Z相同或不同且彼此独立地选自：

氢原子，

-(C₁-C₄)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₄)-烷基，

卤素，

-C(O)-OR¹，

-C(O)-NR¹R¹，

-C(O)-NR¹-SO₂R¹，

-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-NR¹R¹，

-NR¹-C(O)-R¹，

-NR¹-C(O)-OR¹，

-O-C(O)-NR¹R¹，

-CN，

-SR¹，

-S(O)-R¹，

-S(O)₂-R¹，

-S(O)₂-NR¹R¹，

-NR¹-SO₂-R¹，其中R¹如上所定义，

15.如权利要求14所要求的用途，其中

-O-R¹，或

-C(O)-OR¹，其中R¹是

氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-CF₃

B是共价键，

氢，

氟、氯或溴，

-CF₃

-(C₁-C₄)-烷基或

-(C₁-C₂)-烷基，

-OH，

-O-(C₁-C₂)-烷基，

氟、氯或溴，

-N(CH₃)₂或

-CF₃，或

R是氢，

-(C₁-C₃)-烷基，或

-苯基-(C₁-C₃)-烷基，以及

16.如权利要求14所要求的用途，其中式(I)化合物选自：

5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1-苄基-5-萘基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-甲氧基甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-甲氧基羰基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-二甲氨基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

1，3-二甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-吡啶-2-基-9-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，以及

3-甲基-5-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉。

17.如权利要求14所要求的用途，其中式(I)化合物选自：

5-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-溴-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

5-(2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-(6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-乙基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

5-呋喃-2-基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

7-甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]-异喹啉，

3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3-溴-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氯-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并]4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

6-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

8-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氯-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

9-氟-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3，9-二甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹啉-3-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-喹喔啉-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，

3-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉，以及

3-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉。

18.如权利要求14所要求的用途，其中的疾病选自多发性硬化、动脉粥样硬化、炎性肠病、阿尔兹海默病、中风和糖尿病。