KR100665919B1 - 4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라제 저해제로서의그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로 하기 일반식 [I]의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제에 관한 것이다:
Figure 112004027618844-pct00428
상기 식에서, 각 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 저해 작용을 가지며, AIDS를 예방 또는 치료하기 위한 항-HIV제로 유용하다. 또한, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제 등의 다른 항-HIV제와 병용하게 되면 화합물은 좀 더 효과적인 항-HIV제가 될 수 있다. 화합물은 인테그라제에 특이적인 높은 저해 활성을 가지기 때문에, 이들은 인간에게 부작용이 보다 적은 안전한 약제를 제공할 수 있다.

Description

4-옥소퀴놀린 화합물 및 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 그의 용도{4-Oxoquinoline compounds and utilization thereof as HIV integrase inhibitors}
본 발명은 항-HIV제로 유용한 신규 4-옥소퀴놀린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항-HIV제로 사용하기 위한 특정 4-옥소퀴놀린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특히 인테그라제 저해 활성에 기초해 항-HIV 작용을 나타내는 4-옥소퀴놀린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제에 관한 것이다.
레트로바이러스에 속하는 HIV(인간 면역결핍 바이러스(타입 1))는 AIDS(후천성 면역결핍 증후군)의 원인 바이러스이다.
HIV는 CD4 양성 세포 그룹, 예컨대 조력 T 세포, 대식세포 및 가지 세포를 표적으로 하고 이들 면역 세포들을 파괴하여 면역결핍을 초래한다.
따라서, 체내에서 HIV를 근절하거나 그의 성장을 억제하는 약제가 AIDS를 치료 또는 예방하는데 효과적이다.
HIV는 인벨롭 단백질로 둘러 싸인 코어 단백질에서 이분자 RNA 유전자를 보 유한다. RNA는 바이러스 등의 특징이 되는 수개의 효소(프로테아제, 역전사효소, 인테그라제)를 코딩하며, 코어내에 해독된 역전사효소 및 인테그라제 뿐 아니라 코어 내외부에 프로테아제를 가진다.
HIV는 숙주 세포에 달라 붙어 침입하며 껍질을 벗겨내 RNA 및 인테그라제의 컴플렉스 등을 세포질로 방출한다. 역전사효소에 의해 RNA로부터 DNA가 전사되며, 더블 스트랜드된 전장 DNA가 생산된다. DNA가 숙주 세포의 핵에 개입되며 인테그라제에 의해 숙주 세포의 DNA로 통합된다. 통합된 DNA는 숙주 세포의 폴리머라제에 의해 mRNA로 전환되며, HIV 프로테아제 등에 의해 mRNA로부터 바이러스 형성에 필요한 각종 단백질이 합성된 후, 마지막으로 바이러스 입자가 형성되어 발아하고 방출된다.
이들 바이러스 특이적 입자는 HIV 성장에 필수적인 것으로 여겨진다. 이들 효소는 항바이러스제의 개발 표적으로 주의를 끌어 왔고, 수개의 항-HIV제가 이미 개발되었다.
예를 들어, 역전사효소 저해제로서 지도부딘, 디다노신, 라미부딘 등이, 프로테아제 저해제로서 인디나비르, 넬피나비르 등이 시판되고 있다.
또한, 이들 약제를 동시에 사용하는 다중 약제 배합 요법이 이용되고 있다. 예를 들어, 두개의 역전사효소 저해제(지도부딘 및 디다노신)를 배합 사용하는 것 및 역전사효소 저해제(지도부딘 및 라미부딘)와 프로테아제 저해제(넬피나비르)의 세 약제를 배합 사용하는 것 등이 임상 실험중에 있다. 이러한 다중 약제 배합 요법은 AIDS 치료에서 주류가 되고 있다(참조예: 2001년 8월 13일자의 HIV에 감염 된 성인 및 청소년에서 항레트로바이러스제의 사용에 대한 지침).
그러나, 이들 약제중 일부는 간기능부전, 중추신경계 질환(예: 현기증) 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려졌다. 또한, 약제 내성이 생기는 문제가 야기된다. 보다 좋지 않게, 다중 약제 배합 요법에서 다중 약물 내성을 나타내는 HIV가 출현한 것으로 공지되었다.
이러한 상황에서, 새로운 기전을 바탕으로 신규 약제, 특히 항-HIV제를 개발하는 것이 필요하게 되었고, 레트로바이러스의 특징이 되는 인테그라제가 HIV 성장에 필수 효소이기 때문에 인테그라제 저해 활성을 가지는 항-HIV제 개발이 예견되었다.
그럼에도 불구하고, 아직까지 효과적인 인테그라제 저해제가 밝혀지지 않았다.
이하, 본 발명의 항-HIV제와 비교적 유사한 공지 화합물을 기술한다.
WO02/0704865호는 인테그라제 저해 활성을 가지는 항-HIV제로서 하기 화합물 [A], [B] 등을 개시하였다(참조: WO02/0704865 p. 118, 실시예 I-62, p. 203, 실시예 I-152).
Figure 112004027618844-pct00001
또한, WO02/36734호는 인테그라제 저해 활성을 가지는 항-HIV제로서 하기 화합물 [C]를 개시하였다(참조: WO02/36734, p. 106, 실시예 3).
Figure 112004027618844-pct00002
그 외에, WO02/55079호는 인테그라제 저해 활성을 가지는 항-HIV제로서 하기 화합물 [D]를 개시하였다(참조: WO02/055079, p. 79, 실시예 1).
Figure 112004027618844-pct00003
그러나, 이들 공보는 본 발명에 개시된 4-옥소퀴놀린 화합물을 포함하지 않거나 그에 대해 어떠한 제안도 하지 않았다.
이하, 본 발명의 화합물과 비교적 유사한 화합물을 기술한다.
US3,472,859호는 항박테리아제 또는 항균제로서 하기 화합물 [E] 등을 개시하였다(참조: US3,472,859, column 11, line 10).
Figure 112004027618844-pct00004
또한, JP-A-48-26772호는 항박테리아 활성을 가지는 화합물로서 하기 화합 물 [F] 등을 개시하였다(참조예: JP-A-48-26772, p. 6, 실시예 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, pp. 21-32, March 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No.14, pp. 13-16, 1984).
Figure 112004027618844-pct00005
추가로, 데하이드로게나제 억제제로서 하기 화합물 [G] 등이 약리학적으로 평가되었다(참조: Journal of Medicinal Chemistry, 표 1, vol. 15, No. 3, pp. 235-237, 1972).
Figure 112004027618844-pct00006
또한, JP-A-2002-534416호(특허 패밀리: WO00/40561, US6,248,739, EP1140850)는 항바이러스 활성을 가지는 화합물에 대한 합성 중간체로서 하기 화합물 [H] 등을 개시하였다(참조: JP-A-2002-534416, p. 141, 화합물 60).
Figure 112004027618844-pct00007
JP-A-2002-534417호(특허 패밀리: WO00/40563, US6,248,736, EP1140851)가 또한 항바이러스 활성을 가지는 화합물에 대한 합성 중간체로서 하기 화합물 [J] 등을 개시하였다(참조: JP-A-2002-534417, p. 34, 화합물 18).
Figure 112004027618844-pct00008
그밖에, WO01/98275호(특허 패밀리: US2001/103220)가 또한 항바이러스 활성을 가지는 화합물에 대한 합성 중간체로서 하기 화합물 [K] 등을 개시하였다(참조: WO01/98275, p. 39, line 29).
Figure 112004027618844-pct00009
또한, JP-A-4-360872호(특허 패밀리: US5,985,894, EP498721B1)는 항-안지오텐신 II 수용체에 대한 길항 작용을 가지는 화합물로서 하기 화합물 [L] 등을 개 시하였다(참조: JP-A-4-360872, p. 64, 표 1)).
Figure 112004027618844-pct00010
지금까지 얻은 약리학적 연구 및 임상 결과를 토대로 한 결과로부터, 항-HIV제는 AIDS 발현의 예방 및 그의 치료에 효과적이며, 특히 인테그라제 저해 작용을 가지는 화합물이 효과적인 항-HIV제를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 항-HIV 작용을 가지는 약제, 특히 인테그라제 저해 작용을 가지는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 항-HIV 작용을 가지는 화합물, 특히 인테그라제 저해 작용을 가지는 화합물을 밝혀내기 위하여 예의 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (41)과 같다.
(1) 활성 성분으로 하기 일반식 [I]로 나타내어 지는 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제:
Figure 112004027618844-pct00011
상기 식에서,
환 Cy는 하기 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 하기 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환 헤테로사이클릭 그룹이고,
여기에서, 그룹 A는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1 SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)로 구성된 그룹이고;
R1은 하기 그룹 B중에서 선택된 치환체 또는 할로겐 원자 및 하기 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고,
여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5 , -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6 , -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이고;
R2는 수소 원자 또는 C1-4알킬 그룹이고;
R31은 수소 원자, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, C1-4 알콕시 그룹, C1-4 알킬설파닐 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹 또는 할로 C1-4 알킬옥시 그룹이고;
X는 C-R32 또는 질소 원자이고;
Y는 C-R33 또는 질소 원자이고,
여기에서,
R32 및 R33은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NR a7CORa9, -COORa10 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고, Ra9는 C1-4 알킬 그룹이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이다)이다.
(2) X가 C-R32이고 Y가 C-R33인 상기 언급된 (1)의 항-HIV제.
(3) 환 Cy가
Figure 112004027618844-pct00012
이고,
여기에서,
R4 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)로 구성된 그룹 A중에서 선택된 치환체이고;
R5는 수소 원자 및 그룹 A중에서 선택된 치환체이거나;
R4 및 R5는 이들이 치환된 벤젠 환과 함께 융합 환을 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m이 2 또는 3인 경우 각 m의 R6은 동일하거나 상이할 수 있는 상기 (1)의 항-HIV제.
(4) R2가 수소 원자인 상기 (1)의 항-HIV제.
(5) 하기 일반식 [II]로 나타내어 지는 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약 제학적으로 허용되는 염:
Figure 112004027618844-pct00013
상기 식에서,
R4 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)로 구성된 그룹 A중에서 선택된 치환체이고;
R5는 수소 원자 및 그룹 A중에서 선택된 치환체이거나;
R4 및 R5는 이들이 치환된 벤젠 환과 함께 융합 환을 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m이 2 또는 3인 경우 각 m의 R6은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 하기 그룹 B중에서 선택된 치환체 또는 할로겐 원자 및 하기 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고,
여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), -ORa4, -SRa4, -NRa4 Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NR a4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이고;
R31은 수소 원자, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, C1-4 알콕시 그룹, C1-4 알킬설파닐 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹 또는 할로 C1-4 알킬옥시 그룹이고;
R32 및 R33은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NR a7CORa9, -COORa10 또는 -N=CH-NRa100Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고, Ra9는 C1-4 알킬 그룹이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이다)이다.
(6) R31이 수소 원자, 시아노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 C1-4 알콕시 그룹인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(7) R31이 수소 원자인 상기 언급된 (6)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(8) R32 및 R33이 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자, 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 그룹 A는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2 , -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO 2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C 1-4 알킬 그룹이다)로 구성된 그룹이고), 할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹(여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NR a5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이고), -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa9 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고, Ra9는 C1-4 알킬 그룹이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(9) R32가 수소 원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 그룹 B중 에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹(여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환이다), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5 , -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NR a5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이다), -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9 또는 -COORa9(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고, Ra9는 C1-4 알킬 그룹이며, Ra10은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(10) R32가 수소 원자, -ORa7 또는 -NRa7Ra8(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (9)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(11) R33이 수소 원자, 할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹(여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환이다), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4 Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5 는 동일하 거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이고), -ORa7 또는 -NRa7Ra8 (여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (8)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(12) R33이 수소 원자, -ORa7 또는 -NRa7Ra8(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 그룹 B 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (11)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(13) Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 할로겐 원자 및 하기 그룹 B중에 서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이고,
여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환이다), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4 SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹인 상기 언급된 (8) 내지 (12)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(14) R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3 , -NRa1SO2Ra3 및 -COORa1(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C 1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다) 중에서 선택된 치환체인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(15) R4가 페닐 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NR a1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1 SO2Ra3 또는 -COORa1(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (14)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(16) R4가 할로겐 원자인 상기 언급된 (15)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(17) R5가 수소 원자, 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1 Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2 또는 -NRa1CORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(18) R6이 할로겐 원자인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(19) m이 0 또는 1인 상기 언급된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(20) R1이 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹(여기에서, 그룹 A는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬 그룹, 할로 C1-4 알킬옥시 그룹, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NR a1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3 , -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 C1-4 알킬 그룹이다)로 구성된 그룹이고), -NRa4Ra5, -NRa4CORa6, -NRa4SO2Ra6 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 원자(들) 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 환이다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다) 중에서 선택된 치환체, 또는 할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹(여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NR a5COORa6(여기에서, Ra4, Ra5, Ra6 및 그룹 A는 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹이다)인 상기 언급 된 (5)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(21) R1이 할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹(여기에서, 그룹 B는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5 는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이고, Ra6은 C1-4 알킬 그룹, 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹 또는 상기 언급된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹(상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹이다)인 상기 언급된 (20)의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(22) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 상기 언급된 (5)의 4-옥소 퀴놀린 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-1),
6-(2,3-디클로로벤질)-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-2),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메탄설포닐아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-3),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-이미다졸-1-일에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-4),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸카바모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-5),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸카바모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-6),
1-카바모일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-7),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-8),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-설파모일메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-9),
1-(2-카복시에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카 복실산 (실시예 1-10),
1-(2-하이드록시에틸)-6-나프탈렌-1-일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-11),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 1-12),
1-(2-카바모일에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-13),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-(2-옥소프로필)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-14),
1-벤질-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-15),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-펜에틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-16),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3-페닐프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-17),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-이소부틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-18),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(4-페닐부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-19),
1-비페닐-2-일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카 복실산 (실시예 1-20),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(4-하이드록시부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-21),
1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-22),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-23),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-디메틸아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-24),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-25),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-26),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-27),
1-카복시메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-28),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-29),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린 -3-카복실산 (실시예 1-30),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메틸설파닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-32),
6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-33),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(5-하이드록시펜틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-34),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-35),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-36),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-37),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-38),
1-부틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-39),
1-사이클로펜틸메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-40),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메탄설포닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 1-41),
1-사이클로헥실메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-42),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-43),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-플루오로에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-44),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-45),
1-(2-아미노에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-46),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-47),
1-(2-아세틸아미노에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-48),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-에톡시카보닐아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-49),
6-(2,3-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-50),
6-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-51),
6-(2-클로로벤질)-4-옥소-1-펜에틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-65),
6-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-66),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸설파닐메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-68),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메탄설포닐메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-69),
1-t-부틸설파모일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-70),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-71),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-72),
6-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-73),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-74),
6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 1-75),
6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-76),
6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-디메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-77),
6-(2-클로로-3-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-79),
6-(2-브로모벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-80),
6-(2-클로로-3-메톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-82),
1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메탄설포닐벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-85),
6-비페닐-2-일메틸-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-86),
6-(2-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-87),
6-(2-클로로-5-메틸설파닐벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-92),
1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6-(2-트리플루오로메틸옥시벤질)-1,4-디하이드 로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-93),
6-(2-클로로-5-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-97),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-99),
6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-100),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-101),
1-사이클로프로필-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-102),
1-아미노-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-1),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메톡시카보닐아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-2),
1-아세틸아미노-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-3),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메탄설포닐아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-4),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(N-메탄설포닐-N-메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드 로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-5),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-6),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-7),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-에틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-8),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-1),
6-(3-클로로-2-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-2),
6-(3-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-3),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-4),
6-(2,3-디클로로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-5),
6-(2,3-디클로로벤질)-7-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-6),
1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메틸아미노벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 3-7),
6-(2-디메틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-8),
6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-9),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-10),
1-사이클로부틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-12),
1-사이클로펜틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-13),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-14),
6-(2-디메틸설파모일벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-16),
6-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-17),
6-(2-카복시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-18),
1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메틸설파모일벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린 -3-카복실산 (실시예 3-19),
6-(2,3-디클로로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-20),
7-클로로-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-21),
6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-22),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-23),
(R)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-24),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-25),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-26),
7-시아노-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-27),
6-(2-에틸메틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-28),
6-[2-(N-메틸-N-프로필아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하 이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-29),
6-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-30),
6-[2-(N-메탄설포닐-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-31),
6-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-32),
1-t-부틸-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-33),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-34),
8-아미노-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-35),
7-카복시-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-36),
6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-37),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-38),
8-아세틸아미노-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소- 1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-39),
5-시아노-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-40),
6-[2-(N-아세틸-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-41),
6-(2-디에틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-42),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-43),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-44),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7,8-디메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-45),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-47),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-48),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-프로필옥시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-49),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-(디메틸아미노메틸렌아미노)-1-(2-하이드록 시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-50),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 3-51),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-페녹시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-52),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-53),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-프로필아미노-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-54),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-55),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-56),
(S)-6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-57),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-프로필옥시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-58),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-59),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소- 1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-60),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-61),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-62),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-사이클로헥실메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-63),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디에틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-64),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-65),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-피롤리딘-1-일-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-66),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-67),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-68),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-사이클로헥실메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-69),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥 소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-70),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-71),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-72),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-73),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-74),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-75),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-하이드록시에틸옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-76),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-(3-하이드록시프로필옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-77),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-(2-하이드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-78),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-79),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디메틸아미노-1-(2-하이드록시-1-메틸에 틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-80),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-81),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-82),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-83),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-84),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-벤질-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-85),
6-(2-클로로-5-메탄설포닐벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-1),
6-(2-에틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-4),
6-(2-클로로-5-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-5),
6-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-6),
6-(5-브로모-2-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴 놀린-3-카복실산 (실시예 4-7),
6-(2,3-디클로로벤질)-7-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-9),
6-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-11),
6-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-12),
6-(2-에톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-13),
6-(2-하이드록시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-14),
6-(2,3-디클로로벤질)-7-메틸-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-15),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-16),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-17),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-18),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-7-이 소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-19),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-20),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-21),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2-사이클로헥실-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-22),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-23),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-24),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-25),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-26),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-27),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-28),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메틸설파 닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-29),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-30),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-31),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-32),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-33),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-34),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-35),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-36),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-37),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-38),
6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-7- 이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-39),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-40),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-에톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-41),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-42),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7-에톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-43),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-44),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-45),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-46),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-47),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-48),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-8-메톡시-4- 옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-49),
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-50) 및
(S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-52).
(23) 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
(24) 활성 성분으로서 상기 언급된 (1) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 인테그라제 저해제.
(25) 활성 성분으로서 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항바이러스제.
(26) 활성 성분으로서 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제.
(27) 활성 성분으로서 상기 언급된 (1) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 기타 1 종 이상의 항-HIV 활성 물질을 함유하는 항-HIV 조성물.
(28) 다른 항-HIV제(들)와 함께 다중 약제 배합 치료하기 위한, 활성 성분으로서 상기 언급된 (1) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제.
(29) 항-HIV제를 제조하기 위한, 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
(30) 인테그라제 저해제를 제조하기 위한, 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
(31) 항바이러스제를 제조하기 위한, 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
(32) 유효량의 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하여 HIV 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
(33) 상기 (32)에 있어서, 유효량의 적어도 하나의 상이한 항-HIV 활성 물질을 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하여 HIV 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
(34) 유효량의 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하여 인테그라제를 저해하는 방법.
(35) 유효량의 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하여 바이러스성 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
(36) 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항-HIV 조성물.
(37) 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인테그라제 저해용 약제학적 조성물.
(38) 상기 언급된 (5) 내지 (22)중 어느 하나의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스성 조성물.
(39) 상기 언급된 (36)의 조성물과 조성물이 HIV 감염 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나, 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
(40) 상기 언급된 (37)의 조성물과 조성물이 인테그라제 저해를 위해 사용될 수 있거나, 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
(41) 상기 언급된 (38)의 조성물과 조성물이 바이러스성 감염 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나, 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
이하, 본 명세서에 사용된 각 치환체 및 각 부분의 정의를 나타낸다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 의미한다.
R32, R33, R4, R5, R6, R6', R6'' , R6''' 및 그룹 A로서, 불소 원자 및 염소 원자가 특히 바람직하며, R32 및 R5로서 염소 원자가 보다 바람직하며, R31, R33, R4, R6', R6''' 및 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"의 할로겐 원자로서 불소 원자가 보다 바람직하다.
"C1-4 알킬 그룹"은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, 구체적으로 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹 또는 t-부틸 그룹이다.
R2, R31 및 Ra6으로서, 메틸 그룹 및 에틸 그룹이 바람직하고, R4 , R5, R6, R6', R6'', R6''' 및 그룹 A로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 이소프로필 그룹이 바람직하며, 메틸 그룹이 보다 바람직하고, Ra1 및 Ra2로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이 바람직하고, 메틸 그룹이 보다 바람직하며, Ra3, Ra9, Ra10, Ra11 및 그룹 A로서, 메틸 그룹이 바람직하고, Ra4 및 Ra5로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 t-부틸 그룹이 바람직하다.
"할로 C1-4 알킬 그룹"은 1 내지 9개, 바람직하게는 1 내지 3개의 상기 정의된 "할로겐 원자"에 의해 치환된 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹"이다.
그의 구체적인 예에는 2-플루오로에틸 그룹, 2-클로로에틸 그룹, 2-브로모메틸 그룹, 3-플루오로프로필 그룹, 3-클로로프로필 그룹, 4-플루오로부틸 그룹, 4-클로로부틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 3,3,3- 트리플루오로프로필 그룹, 4,4,4-트리플루오로부틸 그룹, 펜타플루오로에틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸 그룹 등이 포함된다.
R31, R4, R5, R6, R6', R6'', R6''' 및 그룹 A로서, 트리플루오로메틸 그룹이 바람직하다.
"C1-4 알콕시 그룹"은 그의 알킬 부분이 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹"인 알킬옥시 그룹이며, 구체적으로 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로필옥시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부틸옥시 그룹, t-부틸옥시 그룹 등이 예시된다.
R31에 대해 메톡시 그룹이 바람직하다.
"C1-4 알킬설파닐 그룹"은 그의 알킬 부분이 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹"인 알킬설파닐 그룹이다. 그의 구체적인 예에는 메틸설파닐 그룹, 에틸설파닐 그룹, 프로필설파닐 그룹, 이소프로필설파닐 그룹, 부틸설파닐 그룹, 이소부틸설파닐 그룹, t-부틸설파닐 그룹 등이 포함된다.
R31에 대해 메틸설파닐 그룹이 바람직하다.
"할로 C1-4 알킬옥시 그룹"은 할로알킬 부분이 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬 그룹"인 할로 C1-4 알킬옥시 그룹이다.
그의 구체적인 예에는 2-플루오로에틸옥시 그룹, 2-클로로에틸옥시 그룹, 2-브로모메틸옥시 그룹, 3-플루오로프로필옥시 그룹, 3-클로로프로필옥시 그룹, 4-플루오로부틸옥시 그룹, 4-클로로부틸옥시 그룹, 트리플루오로메틸옥시 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시 그룹, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시 그룹, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시 그룹, 펜타플루오로에틸옥시 그룹, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸옥시 그룹 등이 포함된다.
R31, R4, R5, R6, R6', R6'', R6''' 및 그룹 A에 대해 트리플루오로메틸옥시 그룹이 바람직하다.
"C3-10 탄소 환 그룹"은 3 내지 10개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹이며, 구체적으로 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알케닐 그룹 또는 이들의 융합 환이 예시된다.
"아릴 그룹"의 구체적인 예에는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 펜탈레닐 그룹, 아줄레닐 그룹 등이 포함되며, 페닐 그룹 및 나프틸 그룹이 바람직하고, 페닐 그룹이 특히 바람직하다.
"사이클로알킬 그룹"의 구체적인 예에는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 사이클로헵틸 그룹, 사이클로옥틸 그룹, 아다만틸 그룹, 노보나닐 그룹 등이 포함되며, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹이 바람직하다.
"사이클로알케닐 그룹"은 적어도 하나, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중결합을 가지며, 구체적으로 사이클로프로페닐 그룹, 사이클로부테닐 그룹, 사이클로펜테닐 그룹, 사이클로펜타디에닐 그룹, 사이클로헥세닐 그룹, 사이클로헥사디에닐 그룹(2,4-사이클로헥사디엔-1-일 그룹, 2,5-사이클로헥사디엔-1-일 그룹 등), 사이 클로헵테닐 그룹 및 사이클로옥테닐 그룹 등이 예시된다.
이들 "아릴 그룹", "사이클로알킬 그룹" 및 "사이클로알케닐 그룹"의 융합 환의 구체적인 예에는 인데닐 그룹, 인다닐 그룹, 1,4-디하이드로나프틸 그룹, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 그룹 (1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸 그룹, 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 그룹 등), 퍼하이드로나프틸 그룹 등이 포함된다. 바람직하게는, 페닐 그룹과 상이한 환의 융합 환이고, 인데닐 그룹, 인다닐 그룹, 1,4-디하이드로나프틸 그룹, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 그룹 등이 예시되며, 인다닐 그룹이 특히 바람직하다.
"그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹"은 하기 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 "C3-10 탄소 환 그룹"이며, 비치환된 "C 3-10 탄소 환 그룹"을 포함한다.
"그룹 A"는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬옥시 그룹", -ORa1, -SRa1, -NRa1R a2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -COR a3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 및 -NRa2COORa3으로 구성된 그룹이고, 여기에서 Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹" 또는 벤질 그룹이고 Ra3은 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹"이다.
"-ORa1"의 구체적인 예에는 하이드록시 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로필옥시 그룹, t-부톡시 그룹 등이 포함된다,
"-SRa1"의 구체적인 예에는 머캅토 그룹, 메틸설파닐 그룹, 에틸설파닐 그룹, 프로필설파닐 그룹, 이소프로필설파닐 그룹, t-부틸설파닐 그룹 등이 포함되며,
"-NRa1Ra2"의 구체적인 예에는 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, t-부틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-이소프로필-N-메틸아미노 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹 등이 포함되며,
"-CONRa1Ra2"의 구체적인 예에는 카바모일 그룹, 메틸아미노카보닐 그룹, 에틸아미노카보닐 그룹, 프로필아미노카보닐 그룹, 이소프로필아미노카보닐 그룹, t-부틸아미노카보닐 그룹, 디메틸아미노카보닐 그룹, 디에틸아미노카보닐 그룹, N-메틸-N-에틸아미노카보닐 그룹 등이 포함되고,
"-SO2NRa1Ra2"의 구체적인 예에는 설파모일 그룹, 메틸아미노설포닐 그룹, 에틸아미노설포닐 그룹, 프로필아미노설포닐 그룹, 이소프로필아미노설포닐 그룹, t-부틸아미노설포닐 그룹, 디메틸아미노설포닐 그룹, 디에틸아미노설포닐 그룹, N-메 틸-N-에틸아미노설포닐 그룹 등이 포함되며,
"-CORa3"의 구체적인 예에는 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 피발로일 그룹 등이 포함되고,
"-NRa1CORa3"의 구체적인 예에는 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 이소부티릴아미노 그룹, 피발로일아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹 등이 포함되며,
"-SO2Ra3"의 구체적인 예에는 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 이소프로필설포닐 그룹, t-부틸설포닐 그룹 등이 포함되고,
"-NRa1SO2Ra3"의 구체적인 예에는 메틸설포닐아미노 그룹, 에틸설포닐아미노 그룹, 프로필설포닐아미노 그룹, 이소프로필설포닐아미노 그룹, t-부틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-N-(메틸설포닐)아미노 그룹 등이 포함되며,
"-COORa1"의 구체적인 예에는 카복실 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로필옥시카보닐 그룹, t-부톡시카보닐 그룹 및 등이 포함되고,
"-NRa2COORa3"의 구체적인 예에는 메톡시카보닐아미노 그룹, 에톡시카보닐아미노 그룹, 프로폭시카보닐아미노 그룹, 이소프로필옥시카보닐아미노 그룹, t-부톡시카보닐아미노 그룹 등이 포함된다.
그룹 A로, 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸옥시 그룹, 하이드록시 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 메틸설파닐 그룹, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-이소프로필-N-메틸아미노 그룹, N-벤질-N-메틸아미노그룹, 카바모일 그룹, 메틸아미노카보닐 그룹, 디메틸아미노카보닐 그룹, 설파모일 그룹, 메틸아미노설포닐 그룹, 디메틸아미노설포닐 그룹, 아세틸 그룹, 아세틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, 메틸설포닐 그룹, 메틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-N-(메틸설포닐)아미노 그룹, 카복실 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 카복시아미노 그룹 및 메톡시카보닐아미노 그룹이 바람직하다.
그룹 A로, 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸옥시 그룹, 하이드록시 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 메틸설파닐 그룹, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-이소프로필-N-메틸아미노 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, 디메틸아미노카보닐 그룹, 메틸아미노설포닐 그룹, 디메틸아미노설포닐 그룹, 아세틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, 메틸설포닐 그룹, N-메틸-N-(메틸설포닐)아미노 그룹 및 카복실 그룹이 특히 바람직하고, 불소 원자 및 염소 원자가 보다 바람직하다.
치환체 수는 바람직하게는 1 내지 3개이고, "C3-10 탄소 환 그룹"이 페닐 그룹인 경우, 환 Cy는 바람직하게는 2-위치에서 일치환, 3-위치에서 일치환, 2,3-위치에서 이치환, 2,4-위치에서 이치환, 2,5-위치에서 이치환, 2,6-위치에서 이치환, 2,3,4-위치에서 삼치환, 2,3,5-위치에서 삼치환, 2,3,6-위치에서 삼치환되고, 특히 바람직하게는 2,3-위치에서 이치환된다.
"그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹"의 구체적인 예에는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 2-플루오로페닐 그룹, 2-클로로페닐 그룹, 2-브로모페닐 그룹, 3-플루오로페닐 그룹, 3-클로로페닐 그룹, 3-브로모페닐 그룹, 4-플루오로페닐 그룹, 2-니트로페닐 그룹, 3-니트로페닐 그룹, 2-시아노페닐 그룹, 3-시아노페닐 그룹, 2-메틸페닐 그룹, 3-메틸페닐 그룹, 4-메틸페닐 그룹, 2-에틸페닐 그룹, 3-에틸페닐 그룹, 2-이소프로필페닐 그룹, 3-이소프로필페닐 그룹, 2-트리플루오로메틸페닐 그룹, 3-트리플루오로메틸페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3-하이드록시페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 2-메톡시페닐 그룹, 3-메톡시페닐 그룹, 2-에톡시페닐 그룹, 3-에톡시페닐 그룹, 2-프로폭시페닐 그룹, 3-프로폭시페닐 그룹, 2-(트리플루오로메틸)페닐 그룹, 3-(트리플루오로메틸)페닐 그룹, 2-(트리플루오로메틸옥시)페닐 그룹, 3-(트리플루오로메틸옥시)페닐 그룹, 2-메틸설파모일페닐 그룹, 3-메틸설파모일페닐 그룹, 2-아미노페닐 그룹, 3-아미노페닐 그룹, 2-(메틸아미노)페닐 그룹, 3-(메틸아미노)페닐 그룹, 2-(디메틸아미노)페닐 그룹, 3-(디메틸아미노)페닐 그룹, 2-(아세틸아미노)페닐 그룹, 3-(아세틸아미노)페닐 그룹, 2-비페닐 그룹, 3-비페닐 그룹, 2-(메틸설포닐)페닐 그룹, 3-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-설파모일페닐 그룹, 3-설파모일페닐 그룹, 2-(메틸아미노설포닐)페닐 그룹, 3-(메틸아미노설포닐)페닐 그룹, 2-(디메틸아미노설포닐)페닐 그룹, 3-(디메틸아미노설포닐)페닐 그룹, 2-(디메틸설포닐)페닐 그룹, 2-(메틸설포닐아미노)페닐 그룹, 3-(메틸설포닐아미노)페닐 그룹, 2-카바모일페닐 그룹, 3-카바모일페닐 그룹, 2-(메틸카바모일)페닐 그룹, 3-(메틸카바모일)페닐 그룹, 2-(디메틸카바모일)페닐 그룹, 3-(디메틸카바모일)페닐 그룹, 2,3-디플루오로페닐 그룹, 2,3-디클로로페닐 그룹, 2,3-디브로모페닐 그룹, 2,4-디플루오로페닐 그룹, 2,4-디클로로페닐 그룹, 2,5-디클로로페닐 그룹, 2,6-디클로로페닐 그룹, 2-클로로-3-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-4-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-5-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-6-플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2-플루오로페닐 그룹, 5-클로로-2-플루오로페닐 그룹, 5-브로모-2-클로로페닐 그룹, 2-클로로-5-니트로페닐 그룹, 2-클로로-3-메틸페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸페닐 그룹, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 그룹, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 그룹, 2-클로로-3-하이드록시페닐 그룹, 2-클로로-5-하이드록시페닐 그룹, 2-클로로-3-메톡시페닐 그룹, 2-클로로-5-메톡시페닐 그룹, 2-클로로-3-메틸설파모일페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸설파모일페닐 그룹, 2-클로로-3-아미노페닐 그룹, 2-클로로-5-아미노페닐 그룹, 2-클로로-3-(메틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-5-(메틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-3-(디메틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-5-(디메틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-3-(아세틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-5-(아세틸아미노)페닐 그룹, 2-클로로-3-(메틸설포 닐)페닐 그룹, 2-클로로-5-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-클로로-3-(메틸설포닐아미노)페닐 그룹, 2-클로로-5-(메틸설포닐아미노)페닐 그룹, 2,3,4-트리플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3,4-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3,5-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-4,5-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-4,6-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,4-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,5-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐 그룹, 2,3-디클로로-4-플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 그룹, 2-클로로-3,5,6-트리플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐 그룹, 2,3-디클로로-4,5,6-트리플루오로페닐 그룹, 3,5-디클로로-3,4,6-트리플루오로페닐 그룹, 2,6-디클로로-3,4,5-트리플루오로페닐 그룹, 퍼플루오로페닐 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 2-하이드록시사이클로프로필 그룹, 3-하이드록시사이클로부틸 그룹, 3-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 2-하이드록시사이클로헥실 그룹, 3-하이드록시사이클로헥실 그룹, 4-하이드록시사이클로헥실 그룹, 4-인다닐 그룹 및 1H-인덴-4-일 그룹이 포함된다.
환 Cy는 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 2-클로로페닐 그룹, 3-클로로페닐 그룹, 2-브로모페닐 그룹, 3-브로모페닐 그룹, 2-에틸페닐 그룹, 3-에틸페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 2-에톡시페닐 그룹, 3-(트리플루오로메틸옥시)페닐 그룹, 3-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2,3-디플루오로페닐 그룹, 2,3-디클로로페닐 그룹, 2-클로로-3-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-4-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-5- 플루오로페닐 그룹, 2-클로로-6-플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2-플루오로페닐 그룹, 5-브로모-2-클로로페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸페닐 그룹, 2-클로로-5-하이드록시페닐 그룹, 2-클로로-5-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,4-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3-메틸페닐 그룹, 3-클로로-2-메틸페닐 그룹, 2-클로로-3-메톡시페닐 그룹, 3-클로로-2-메톡시페닐 그룹, 3-니트로페닐 그룹, 3-시아노페닐 그룹, 4-메틸페닐 그룹, 3-트리플루오로메틸페닐 그룹, 2-(트리플루오로메틸옥시)페닐 그룹, 3-하이드록시페닐 그룹, 3-에톡시페닐 그룹, 3-아미노페닐 그룹, 2-(메틸아미노)페닐 그룹, 2-(디메틸아미노)페닐 그룹, 2-(디에틸아미노)페닐 그룹, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐 그룹, 2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)페닐 그룹, 2-(N-벤질-N-메틸아미노)페닐 그룹, 2-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐 그룹, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)페닐 그룹, 3-(메틸아미노)페닐 그룹, 2-카복시페닐 그룹, 3-(디메틸아미노카보닐)페닐 그룹, 3-(아세틸아미노)페닐 그룹, 2-비페닐 그룹, 2-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸설파닐페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸페닐 그룹, 2-(메틸아미노설포닐)페닐 그룹, 2-(디메틸아미노설포닐)페닐 그룹 또는 3-(디메틸아미노설포닐)페닐 그룹이고, 특히 바람직하게는 2-클로로페닐 그룹, 2-브로모페닐 그룹, 2-에틸페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 2-에톡시페닐 그룹, 2,3-디플루오로페닐 그룹, 2,3-디클로로페닐 그룹, 2-클로로-3-플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-4-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-5-플루오로페닐 그룹, 2-클로로-6-플루오로페닐 그룹, 5-브로모-2-클로로페닐 그룹, 2-클로로-5-하이드록시페닐 그 룹, 2-클로로-5-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐 그룹, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3-메틸페닐 그룹,2-클로로-3-메톡시페닐 그룹, 2-트리플루오로메틸페닐 그룹, 2-(메틸설포닐)페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸설파닐페닐 그룹, 2-클로로-5-메틸페닐 그룹 또는 2-(디메틸아미노설포닐)페닐 그룹이며, 보다 바람직하게는 2,3-디클로로페닐 그룹, 2,3-디플루오로페닐 그룹, 2-클로로-3-플루오로페닐 그룹 또는 3-클로로-2-플루오로페닐 그룹이다.
R1 및 그룹 B는 바람직하게는 페닐 그룹, 3,4-디클로로페닐 그룹, 2-비페닐 그룹, 사이클로프로필 그룹, 2-하이드록시사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 2-하이드록시사이클로부틸 그룹, 3-하이드록시사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 2-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 3-하이드록시사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 2-하이드록시사이클로헥실 그룹, 3-하이드록시사이클로헥실 그룹 및 4-하이드록시사이클로헥실 그룹이고, 특히 바람직하게는 페닐 그룹, 3,4-디클로로페닐 그룹, 2-비페닐 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹이다.
R32, R33, R1 및 그룹 B로, 페닐 그룹 및 사이클로헥실 그룹이 바람직하다.
"헤테로사이클릭 그룹"은 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택된 헤테로 원자를 적어도 하나, 바람직하게는 1 내지 4개 함유하는 포화 또는 불포화된(부분 불포화 및 완전 불포화된 것 포함) 모노사이클릭 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 이들 헤테로사이클의 융합 환, 또는 C3-10 탄소 환과 헤테로사이 클의 융합 환을 의미하며, 여기에서 탄소 환은 벤젠, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산중에서 선택된다.
"포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹"의 구체적인 예에는 피롤리디닐 그룹, 테트라하이드로푸릴 그룹, 테트라하이드로티에닐 그룹, 이미다졸리디닐 그룹, 피라졸리디닐 그룹, 1,3-디옥솔라닐 그룹, 1,3-옥사티올라닐 그룹, 옥사졸리디닐 그룹, 티아졸리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 테트라하이드로티오피라닐그룹, 디옥사닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 티오모르폴리닐 그룹, 2-옥소피롤리디닐 그룹, 2-옥소피페리디닐 그룹, 4-옥소피페리디닐 그룹, 2,6-디옥소피페리디닐 그룹 등이 포함된다. 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 또는 모르폴리닐 그룹이 바람직하다.
"불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹"의 구체적인 예에는 피롤릴 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 1,2-디하이드로-2-옥소이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 디아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 1,2,4-트리아졸릴 그룹, 1,2,3-트리아졸릴 그룹, 테트라졸릴 그룹, 1,3,4-옥사디아졸릴 그룹, 1,2,4-옥사디아졸릴 그룹, 1,3,4-티아디아졸릴 그룹, 1,2,4-티아디아졸릴 그룹, 푸라자닐 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 3,4-디하이드로-4-옥소피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라지닐 그룹, 1,3,5-트리아지닐 그룹, 이미다졸리닐 그룹, 피라졸리닐 그룹, 옥사졸리닐 그룹 (2-옥사졸리닐 그룹, 3-옥사졸리닐 그룹, 4-옥사졸리닐 그룹), 이속사졸리닐 그룹, 티아졸리닐 그룹, 이소티아졸리닐 그룹, 피라닐 그룹, 2-옥소피라닐 그룹, 2-옥소- 2,5-디하이드로푸라닐 그룹 및 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴 그룹이 포함된다. 바람직한 예에는 피롤릴 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 2-옥소-2,5-디하이드로푸라닐 그룹 및 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴 그룹이 포함된다.
"융합 환인 헤테로사이클릭 그룹"으로 인돌릴 그룹(예: 4-인돌릴 그룹, 7-인돌릴 그룹 등), 이소인돌릴 그룹, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소이소인돌릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹 (예: 4-벤조푸라닐 그룹, 7-벤조푸라닐 그룹 등), 인다졸릴 그룹, 이소벤조푸라닐 그룹, 벤조티오페닐 그룹 (예: 4-벤조티오페닐 그룹, 7-벤조티오페닐 그룹 등), 벤족사졸릴그룹 (예: 4-벤족사졸릴 그룹, 7-벤조옥사졸릴 그룹 등), 벤즈이미다졸릴 그룹 (예: 4-벤즈이미다졸릴 그룹, 7-벤즈이미다졸릴 그룹 등), 벤조티아졸릴 그룹 (예: 4-벤조티아졸릴 그룹, 7-벤조티아졸릴 그룹 등), 인돌리지닐 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 1,2-디하이드로-2-옥소퀴놀릴 그룹, 퀴나졸리닐 그룹, 퀴녹살리닐 그룹, 신놀리닐 그룹, 프탈라지닐 그룹, 퀴놀리지닐 그룹, 퓨릴 그룹, 프테리디닐 그룹, 인돌리닐 그룹, 이소인돌리닐 그룹, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴 그룹, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 그룹, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 그룹, 벤조[1,3]디옥솔릴 그룹, 3,4-메틸렌디옥시피리딜 그룹, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐 그룹, 크로메닐 그룹, 크로마닐 그룹, 이소크로마닐 그룹 등이 언급될 수 있다.
모노사이클릭 5- 또는 6-원 헤테로사이클 및 벤젠 환의 융합 환이 바람직하 다. 그의 구체적인 예에는 인돌릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹, 벤조티오페닐 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 벤족사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹 및 벤조[1,3]디옥솔릴 그룹 등이 포함된다.
"그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"은 "상기 정의된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로사이클릭 그룹"이며, 비치환된 "헤테로사이클릭 그룹"을 포함한다.
"헤테로사이클릭 그룹"은 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 벤젠 환과 융합 환을 이루는 헤테로사이클이다.
"그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"의 구체적인 예에는 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 모르폴리노 그룹, 피롤릴 그룹, 2-피롤릴 그룹, 3-피롤릴 그룹, 2-푸릴 그룹, 3-푸릴 그룹, 2-티에닐 그룹, 3-티에닐 그룹, 4,5-디클로로티오펜-3-일 그룹, 2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일 그룹, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸-5-일 그룹, 4-메틸티아졸-5-일 그룹, 이미다졸릴 그룹, 2-이미다졸릴 그룹, 3-이미다졸릴 그룹, 4-이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 2-옥사졸릴 그룹, 3-이속사졸릴 그룹, 2-티아졸릴 그룹, 3-이소티아졸릴 그룹, 3-플루오로피리딘-2-일 그룹, 3-클로로피리딘-2-일 그룹, 3-클로로-4-플루오로피리딘-2-일 그룹, 3,5-디클로로피리딘-2-일 그룹, 3-피리딜 그룹, 2-플루오로피리딘-3-일 그룹, 2-클로로피리딘-3-일 그룹, 2-클로로-4-플루오로피리딘-3- 일 그룹, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일 그룹, 2,5-디클로로피리딘-3-일 그룹, 2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일 그룹, 2,6-디클로로피리딘-3-일 그룹, 4-피리딜 그룹, 2-플루오로피리딘-4-일 그룹, 2-클로로피리딘-4-일 그룹, 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일 그룹, 2,3-디플루오로피리딘-4-일 그룹, 2,3-디클로로피리딘-4-일 그룹, 2,5-디클로로피리딘-4-일 그룹, 2-클로로-6-플루오로피리딘-4-일 그룹, 2,6-디클로로피리딘-4-일 그룹, 2-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일 그룹, 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘-4-일 그룹, 2,3,6-트리플루오로피리딘-4-일 그룹, 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일 그룹, 2-인돌릴 그룹, 3-인돌릴 그룹, 4-인돌릴 그룹, 7-인돌릴 그룹, 2-벤조푸라닐 그룹, 4-벤조푸라닐 그룹, 7-벤조푸라닐 그룹, 2-벤조티오페닐 그룹, 4-벤조티오페닐 그룹, 7-벤조티오페닐 그룹, 2-벤즈이미다졸릴 그룹, 4-벤즈이미다졸릴 그룹, 2-벤족사졸릴 그룹, 4-벤족사졸릴 그룹, 7-벤족사졸릴 그룹, 2-벤조티아졸릴 그룹, 4-벤조티아졸릴 그룹, 7-벤조티아졸릴 그룹, 2-벤조[1,3]디옥솔릴 그룹, 4-벤조[1,3]디옥솔릴 그룹, 5-벤조[1,3]디옥솔릴 그룹 등이 포함된다.
환 Cy로, 2-피리딜 그룹 및 4-피리딜 그룹이 바람직하고,
R1 및 그룹 B로, 이미다졸릴 그룹, 2-피리딜 그룹, 2-벤조티오페닐 그룹, 모르폴리노 그룹 및 4-메틸티아졸-5-일 그룹이 바람직하며,
R32 및 R33로, 피롤리디닐 그룹이 바람직하다.
"할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"은 상기 정의된 "할로겐 원자" 및 후술하는 그룹 B중에서 선택된 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이며, 비치환된 알킬 그룹일 수 있다. 알킬 부분은 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이들의 구체적인 예에는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 1-에틸프로필 그룹, 2-에틸프로필 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, t-펜틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 헵틸 그룹, 이소헵틸 그룹, 1-메틸헥실 그룹, 1,1-디메틸펜틸 그룹, 1,2-디메틸펜틸 그룹, 1,3-디메틸펜틸 그룹, 1,4-디메틸펜틸 그룹, 1,1,2-트리메틸부틸 그룹, 1,1,3-트리메틸부틸 그룹, 1,2,2-트리메틸부틸 그룹, 1,2,3-트리메틸부틸 그룹, 1,3,3-트리메틸부틸 그룹, 1-에틸펜틸 그룹, 1-에틸-2-메틸부틸 그룹, 1-에틸-3-메틸부틸 그룹, 2-에틸-1-메틸부틸 그룹, 1-프로필부틸 그룹, 1-에틸-2,2-디메틸프로필 그룹, 1-이소프로필-2-메틸프로필 그룹, 1-이소프로필-1-메틸프로필 그룹, 1,1-디에틸프로필 그룹, 1,1,2,2-테트라메틸프로필 그룹, 1-이소프로필부틸 그룹, 1-에틸-1-메틸부틸 그룹, 옥틸 그룹, 노닐 그룹, 데카닐 그룹 등이 포함되며, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이 바람직하고, 탄소원자수 1 내지 6의 측쇄 알킬 그룹이 특히 바람직하다.
"그룹 B"는 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹", 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹", -ORa4, -SRa4, -NRa4 Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NR a4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 및 -NRa5COORa6로 구성된 그룹이다.
본 원에 사용된 Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹" 또는 상기 정의된 "A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"이고, Ra6은 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹" 또는 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"이다.
-ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6의 구체적인 예는 각각 "그룹 A" 등에 대해 "- ORa1", "-SRa1", "-NRa1Ra2", "-CONR a1Ra2", "-SO2NRa1Ra2", "-COR a3", "-NRa1CORa3", "-SO2Ra3", "-NRa1SO2Ra3", "-COOR a1" 및 "-NRa2COORa3"의 정의에서 열거된 치환체를 포함한다.
"할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"의 구체적인 예에는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 1-에틸프로필 그룹, 2-에틸프로필 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, t-펜틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 헵틸 그룹, 이소헵틸 그룹, 1-메틸헥실 그룹, 1,1-디메틸펜틸 그룹, 1,2-디메틸펜틸 그룹, 1,3-디메틸펜틸 그룹, 1,4-디메틸펜틸 그룹, 1,1,2-트리메틸부틸 그룹, 1,1,3-트리메틸부틸 그룹, 1,2,2-트리메틸부틸 그룹, 1,2,3-트리메틸부틸 그룹, 1,3,3-트리메틸부틸 그룹, 1-에틸펜틸 그룹, 1-에틸-2-메틸부틸 그룹, 1-에틸-3-메틸부틸 그룹, 2-에틸-1-메틸부틸 그룹, 1-프로필부틸 그룹, 1-에틸-2,2-디메틸프로필 그룹, 1-이소프로필-2-메틸프로필 그룹, 1-이소프로필-1-메틸프로필 그룹, 1,1-디에틸프로필 그룹, 1,1,2,2-테트라메틸프로필 그룹, 1-이소프로필부틸 그룹, 1-에틸-1-메틸부틸 그룹, 플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 클로로에틸 그룹, 2-플루오로에틸 그룹, 2-클로로에틸 그룹, 3-플루오로프로필 그룹, 2-클로로프로필 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시-1-메틸에틸 그룹, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)프로필 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시부틸 그룹, 4-하이드록시부틸 그룹, 2-하이드록시펜틸 그룹, 5-하이드록시펜틸 그룹, 2,3-디하이드록시프로필 그룹, 2,3-디하이드록시부틸 그룹, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 2-하이드록시-2-메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)부틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸부틸 그룹, 2-하이드록시-1-페닐에틸 그룹, 2-하이드록시-2-페닐에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸 그룹, 3-메틸-1-(하이드록시메틸)부틸 그룹, 2-에틸-1-(하이드록시메틸)부틸 그룹, 3-하이드록시-1-메틸프로필 그룹, 1,1-디메틸-3-하이드록시프로필 그룹, 1,2-디메틸-3-하이드록시프로필 그룹, 1-이소프로필-3-하이드록시프로필 그룹, 2,2-디메틸-1-(2-하이드록시에틸)프로필 그룹, 1-에틸-3-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시-1-이소프로필프로필 그룹, 1-에틸-1-(하이드록시메틸)프로필 그룹, 1,1-디메틸-2-하이드록시프로필 그룹, 1,2-디메틸-2-하이드록시프로필 그룹, 1-에틸-2-하이드록시프로필 그룹, 4-하이드록시-1-메틸부틸 그룹, 2-에틸-1-(하이드록시메틸)-2-메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸-1-(하이드록시메틸)부틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)펜틸 그룹, 4-메틸-1-(하이드록시메틸)펜틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 메틸설파닐메틸 그 룹, 2-(메틸설파닐)에틸 그룹, 2-아미노에틸 그룹, 2-(디메틸아미노)에틸 그룹, 카복시메틸 그룹, 2-카복시에틸 그룹, 2-카복시프로필 그룹, 3-카복시프로필 그룹, 카바모일메틸 그룹, 2-카바모일에틸 그룹, 메틸아미노카보닐메틸 그룹, 디메틸아미노카보닐메틸 그룹, 2-(페닐아미노카보닐)에틸 그룹, 2-옥소프로필 그룹, 메틸설포닐메틸 그룹, 2-(메틸설포닐)에틸 그룹, 설파모일메틸 그룹, 메틸아미노설포닐메틸 그룹, 디메틸아미노설포닐메틸 그룹, t-부틸아미노설포닐메틸 그룹, 2-(아세틸아미노)에틸 그룹, 2-(메틸설포닐아미노)에틸 그룹, 2-(에톡시카보닐아미노)에틸 그룹, 벤질 그룹, 펜에틸 그룹, 3-페닐프로필 그룹, 4-페닐부틸 그룹, 2-비페닐메틸 그룹, 3,4-디클로로벤질 그룹, 2-하이드록시-2-페닐에틸 그룹, 사이클로펜틸메틸 그룹, 사이클로헥실메틸 그룹, 2-사이클로헥실에틸 그룹, 1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸 그룹, 1-사이클로헥실메틸-2-하이드록시에틸 그룹, 페닐아미노카보닐메틸 그룹, 2-피리딘-2-일에틸 그룹, 2-이미다졸-1-일에틸 그룹, 2-벤조티오펜-2-일에틸 그룹, 2-모르폴리노에틸 그룹, 2-(4-메틸티아졸린-5-일)에틸 그룹, 1-카복시에틸 그룹, 1-카바모일에틸 그룹, 1-카복시-2-메틸프로필 그룹, 1-카바모일-2-메틸프로필 그룹, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-머캅토에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필 그룹, 2-카복시-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 2-카바모일-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 2-(인돌-3-일)-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 2-(이미다졸-4-일)-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 2-(4-하이드록시페닐)-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 3-카바모일-1-(하이드록시메틸)프로필 그룹, 5-아미노-1-(하이드록시메틸)펜틸 그룹 등이 포함된다.
R1은 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹, 2-플루오로에틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹, 4-하이드록시부틸 그룹, 5-하이드록시펜틸 그룹, 2,3-디하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시-1-메틸에틸 그룹, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸 그룹, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)프로필 그룹, 2-하이드록시-2-메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)부틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸부틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸 그룹, 2-하이드록시-1-페닐에틸 그룹, 2-하이드록시-2-페닐에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 메틸설파닐메틸 그룹, 2-(메틸설파닐)에틸 그룹, 2-아미노에틸 그룹, 2-(디메틸아미노)에틸 그룹, 카복시메틸 그룹, 2-카복시에틸 그룹, 3-카복시프로필 그룹, 카바모일메틸 그룹, 2-카바모일에틸 그룹, 메틸아미노카보닐메틸 그룹, 디메틸아미노카보닐메틸 그룹, 2-(페닐아미노카보닐)에틸 그룹, 2-옥소프로필 그룹, 메틸설포닐메틸 그룹, 2-(메틸설포닐)에틸 그룹, 설파모일메틸 그룹, 메틸아미노설포닐메틸 그룹, 디메틸아미노설포닐메틸 그룹, t-부틸아미노설포닐메틸 그룹, 2-(아세틸아미노)에틸 그룹, 2-(메틸설포닐아미노)에틸 그룹, 2-(에톡시카보닐아미노)에틸 그룹, 벤질 그룹, 펜에틸 그룹, 3-페닐프로필 그룹, 4-페닐부틸 그룹, 2-비페닐메틸 그룹, 3,4-디클로로벤질 그룹, 사이클로펜틸메틸 그룹, 사이클로헥실메틸 그 룹, 1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸 그룹, 1-사이클로헥실메틸-2-하이드록시에틸 그룹, 2-피리딘-2-일에틸 그룹, 2-이미다졸-1-일에틸 그룹, 2-모르폴리노에틸 그룹, 2-(4-메틸티아졸린-5-일)에틸 그룹 또는 벤조티오펜-2-일메틸 그룹이고, 특히 바람직하게는 1-위치에서 측쇄인 알킬 그룹 및/또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이다. 그의 구체적인 예에는 2-하이드록시-1-메틸에틸 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로필 그룹, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸부틸 그룹, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹 및 2-페닐-1-(하이드록시메틸)에틸 그룹이 포함된다. 이들 특히 바람직한 치환체가 광학적 활성 형태인 경우, S 형이 보다 바람직하다.
R32 및 R33은 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹이고, Ra7 및 Ra8는 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹 및 사이클로헥실메틸그룹, 보다 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 이소프로필 그룹이며, 특히 바람직하게는 메틸 그룹이다.
일반식 [I]에서, 환 Cy는 바람직하게는 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹", 보다 바람직하게는
Figure 112004027618844-pct00014
(여기에서, R4, R5, R6 및 m은 상기 정의된 바와 같다)이다. 여기에서 보다 바람직한 구체예는 일반식 [II]로 나타내어진 4-옥소퀴놀린 화합물과 동일하며, 여기에서, m은 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다.
환 Cy에 대한 그룹 A는 바람직하게는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬옥시 그룹", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-SRa1", 상기 정의된 "-NRa1Ra2", 상기 정의된 "-CONRa1Ra2", 상기 정의된 "-SO2NRa1Ra2", 상기 정의된 "-NRa1CORa3 ", 상기 정의된 "-SO2Ra3" 또는 상기 정의된 "-NRa1SO2Ra3", 보다 바람직하게는 시아노 그룹, 페닐 그룹, 니트로 그룹, "할로겐 원자", "C1-4 알킬 그룹", "할로 C1-4 알킬 그룹", "할로 C1-4 알킬옥시 그룹", "-ORa1", "-SRa1", "-NRa1Ra2", "-SO2Ra3 ", "-SO2NRa1Ra2" 또는 "-NRa1COR a3", 특히 바람직하게는 상기 정의된 "할로겐 원자"이다.
환 Cy는 보다 바람직하게는
Figure 112004027618844-pct00015
이며,
여기에서,
R6', R6'' 및 R6'''는 수소 원자 및 상기 정의된 "그룹 A" 중에서 선택된 치환체이고,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R4는 바람직하게는 페닐 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬옥시 그룹", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-NRa1Ra2", 상기 정의된 "-SO2NRa1R a2", 상기 정의된 "-NRa1CORa3", 상기 정의된 "-SO2Ra3", 상기 정의된 "-COORa1" 또는 상기 정의된 "-NRa1SO2Ra3", 보다 바람직하게는 "할로겐 원자", "C1-4 알킬 그룹", "할로 C1-4 알킬옥시 그룹", "-ORa1" 또는 -NRa1Ra2", 특히 바람직하게는 상기 정의된 "할로겐 원자"이다.
R5는 바람직하게는 수소 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬 그룹", 상 기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-SRa1", 상기 정의된 "-NR a1Ra2", 상기 정의된 "-CONRa1Ra2", 상기 정의된 "-SO2NRa1Ra2" 또는 상기 정의된 "-NRa1CORa3", 보다 바람직하게는 수소 원자, "할로겐 원자" 또는 "C1-4 알킬 그룹", 특히 바람직하게는 "할로겐 원자"이다.
R6은 바람직하게는 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "-SO2Ra3", 상기 정의된 "-ORa1" 또는 상기 정의된 "-SRa1", 보다 바람직하게는 "할로겐 원자"이다.
R6' 및 R6'''은 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 상기 정의된 "할로겐 원자"이고, R6''는 바람직하게는 수소 원자, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 상기 정의된 "-SO2Ra3 ", 상기 정의된 "-ORa1" 또는 상기 정의된 "-SRa1", 보다 바람직하게는, 수소 원자, "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹" 또는 상기 정의된 "-SRa1", 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R1은 바람직하게는 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체 에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹", 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹", 상기 정의된 "-ORa4"(여기에서는 구체적으로 메톡시 그룹이 바람직하다), 상기 정의된 "-NRa4 Ra5"(여기에서는 구체적으로 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹 또는 디메틸아미노 그룹이 바람직하다), 상기 정의된 "-NRa4CORa6"(여기에서는 구체적으로 아세틸아미노 그룹이 바람직하다), 상기 정의된 "-NRa4SO2Ra6"(여기에서는 구체적으로 메틸설포닐아미노 그룹 또는 N-메틸-N-(메틸설포닐)아미노 그룹이 바람직하다), 상기 정의된 "-NRa5COORa6"(여기에서는 구체적으로 메톡시카보닐아미노 그룹이 바람직하다) 또는 상기 정의된 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹", 보다 바람직하게는 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹" 또는 상기 정의된 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹", 보다 더 바람직하게는 상기 정의된 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자이다.
R31은 바람직하게는 수소 원자, 시아노 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 하이드록시 그룹 또는 상기 정의된 "C1-4 알콕시 그룹", 보다 바람직하게는 수소 원자, 시아노 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자" 또는 상기 정의된 "C1-4 알콕시 그룹", 보다 바람직하게는 수소 원자, 시아노 그룹 또는 상기 정의된 "C1-4 알콕시 그룹", 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R32는 바람직하게는 수소 원자, 시아노 그룹, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹", 상기 정의된 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹", 상기 정의된 "-ORa7", 상기 정의된 "-SRa7", 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 상기 정의된 "-COORa10" 또는 상기 정의된 "-N=CH-NRa10Ra11", 보다 바람직하게는 수소 원자, 상기 정의된 "-ORa7 ", 상기 정의된 "-SRa7" 또는 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 상기 정의된 "-ORa7", 특히 바람직하게는 "-ORa7"이다.
R33은 바람직하게는 수소 원자, 상기 정의된 "할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹", 상기 정의된 "-ORa7", 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 보다 바람직하게는 수소 원자, 상기 정의된 "-ORa7" 또는 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 상기 정의된 "-ORa7", 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R32 및 R33 중 어느 하나가 수소 원자이고 나머지가 상기 정의된 "-ORa7 "인 것이 바람직하다.
R31이 수소 원자이고 R32 또는 R33 가 수소 원자가 아닌 것이 바람직하다.
"그의 약제학적으로 허용되는 염"은 상기 언급된 일반식 [I] 또는 [II]의 화합물과 비독성 염을 형성하기만 하면 어떤 것도 가능하다. 예를 들어, 이것은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산; 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸설폰산, 벤질설폰산 등의 유기산; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등의 유기 염기; 또는 라이신, 아르기닌, 알라닌 등의 아미노산과의 반응으로 수득될 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 물을 함유하는 생성물, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한, 상기 언급된 일반식 [I] 및 [II]로 나타내어진 화합물은 다양한 이성체를 가진다. 예를 들어, E 형 및 Z 형이 기하 이성체로 존재하며, 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 에난티오머 및 디아스테레오머가 그에 기초한 입체이성체로 존재하며, 토토머가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 이들 이성체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 다양한 이성체, 부산물, 대사물 또는 프로드럭으로 분리 정제되고, 순도 90% 이상인 것이 바람직하고, 순도 95% 이상인 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 또한 각 화합물의 프로드럭 및 대사물을 포함한다.
"프로드럭"은 공유결합을 갖지 않는 염 및 착물을 포함하여, 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 화합물을 가지며 체내에 투여후 원래 화합물로 복구되어 그의 고유 효능을 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다.
프로드럭은 예컨대 경구 투여후 흡수율을 향상시키거나, 표적 부위를 표적하기 위해 사용된다.
변형 부위로, 본 발명의 화합물에서 고반응성 작용기, 예를 들어 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 아미노 그룹, 티올 그룹 등이 언급된다.
하이드록실-변형 그룹의 예에는 아세틸 그룹, 프로피노일 그룹, 이소부티릴 그룹, 피발로일 그룹, 벤조일 그룹, 4-메틸벤조일 그룹, 디메틸카바모일 그룹, 설포 그룹 등이 포함된다. 카복실-변형 그룹의 예에는 에틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 1-(아세틸옥시)에틸 그룹, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 그룹, 1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 그룹, 카복실메틸 그룹, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 그룹, 페닐그룹, o-톨릴 그룹 등이 포함된다. 아미노-변형 그룹의 예에는 헥실카바모일 그룹, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카보닐 그룹, 1-설포-1- (3-에톡시-4-하이드록시페닐)메틸 그룹, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 그룹 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 항-HIV제, 인테그라제 저해제, 항바이러스제 등으로 포유동물(인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 돼지 등)에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제로 사용되는 경우, 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 전개제, 붕해제, 안정화제, 방부제, 버퍼, 유화제, 향미제, 착색제, 감미제, 농후제, 향료, 용해 보조제, 및 물, 식물성 오일, 알콜((예: 에탄올 또는 벤질 알콜 등), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토스, 전분 등), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 바셀린 등과 같이 일반적으로 그 자체로 공지된 기타 보조제와 함께 혼합되며 통상의 방법에 의해 정제, 환제, 산제, 과립, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캅셀제, 트로키제, 에어졸, 엘릭서르, 현탁제, 유제, 시럽제 등으로 제형화되어 전신적으로 또는 국소적으로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
복용량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여 방법 등에 따라 달라지며, 일반적으로 성인의 경우 1 회 복용량당 0.01 ㎎ 내지 1 g 이 1 일 1 내지 수회 경구적으로 또는 정맥내 주사 등의 주사제의 복용형태로 투여된다.
항-HIV제는 일반적으로 그의 효과를 장시간 지속하여 바이러스 성장을 일시적으로 억제할 뿐 아니라 바이러스 재성장을 금하는데 효과적일 수 있음을 요한다. 이는 장기간 투여가 필요하고, 부득이 밤새도록 장 시간동안 효과를 지속시키기 위 하여 고 단일 용량이 빈번히 투여될 수 있음을 의미한다. 이와 같은 장기간 및 고 용량 투여는 부작용을 일으킬 위험을 증가시킨다.
이러한 점에서, 본 발명의 4-옥소퀴놀린 화합물의 바람직한 한 양태는 화합물이 경구 투여에 의해 고 흡수율을 나타내고, 투여 화합물의 혈중 농도를 연장된 시간동안 유지할 수 있는 것이다.
"AIDS 예방"은 예를 들어 HIV 양성으로 판정되었으나 AIDS 질환 상태로 아직 발전하지 않은 개체에게 약제를 투여하거나, 치료후 AIDS 질환 상태가 개선되었으나, 근절된 HIV를 여전히 보유하여 AIDS 재발이 우려되는 개체에게 약제를 투여하거나, 감염 가능성의 공포를 피하기 위해 HIV 감염전에 약제를 투여하는 것을 의미한다.
다중 약제 배합 요법에 사용되는 "기타 항-HIV제" 및 "기타 항-HIV 활성 물질"은 항-HIV 항체, HIV 백신, 인터페론 등의 면역자극제, HIV 리보자임, HIV 안티센스 약제, 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 바이러스에 의해 인식되는 숙주 세포의 결합 수용체(CD4, CXCR4, CCR5 등)와 바이러스 간의 결합 억제제 등을 포함한다.
HIV 역전사효소 저해제의 구체적인 예에는 Retrovir(R) (지도부딘), Epivir(R) (라미부딘), Zerit(R) (사닐부딘), Videx(R) (디다노신), Hivid(R) (잘시타빈), Ziagen(R) (아바카비르 설페이트), Viramune(R) (네비라핀), Stocrin(R) (에파비렌즈), Rescriptor(R) (델라비르딘 메실레이트), Combivir(R) (지도부딘+라미부딘), Trizivir(R) (아바카비르 설페이트+라미부딘+지도부딘), Coactinon(R) ( 에미비린), Phosphonovir(R), Coviracil(R), 알로부딘 (3'-플루오로-3'-데옥시티미딘), 티오비르 (티오포스포노포름산), 카프라비린 (5-[(3,5-디클로로페닐)티오]-4-이소프로필-1-(4-피리딜메틸)이미다졸-2-메탄올 카밤산), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 ((R)-[[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산 비스(이소프로폭시카보닐옥시메틸)에스테르 푸마레이트), DPC-083 ((4S)-6-클로로-4-[(1E)-사이클로프로필에테닐]-3,4-디하이드로-4-트리플루오로메틸-2(1H)-퀴나졸리논), DPC-961 ((4S)-6-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)-3,4-디하이드로-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-퀴나졸리논), DAPD ((-)-β-D-2,6-디아미노퓨린디옥솔란), 이뮤노칼, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, 카프라비리딘, UC-781, 엠트리시타빈, 알도부딘, 포스파지드, UC-781, BCH-10618, DPC-083, 에트라비린, BCH-13520, MIV-210, 아바카비르 설페이트/라미부딘, GS-7340, GW-5634, GW-695634 등이 포함되며, 여기에서, (R)은 등록상표를 의미하고(이후 동일), 다른 약제명은 일반명이다.
HIV 프로테아제 저해제의 구체적인 예에는 Crixivan(R) (인디나비르 설페이트 에탄올레이트), 사퀴나비르, Invirase(R) (사퀴나비르 메실레이트), Norvir(R) (리토나비르), Viracept(R) (넬피나비르 메실레이트), 로피나비르, Prozei(R) (암프레나비르), Kaletra(R) (리토나비르+로피나비르), 모제나비르 디메실레이트 ([4R-(4α,5α,6β)]-1,3-비스[(3-아미노페닐)메틸]헥사하이드로-5,6-디하이드록시-4,7-비스(페닐메틸)-2H-1,3-디아제핀-2-온 디메탄설포네이트), 티프라나비르 (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-6-페닐에틸-6-프로필-2H-피란- 3-일]프로필]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘설폰아미드), 라시나비르 (N-[5(S)-(t-부톡시카보닐아미노)-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-(2,3,4-트리메톡시벤질)헥사노일]-L-발린 2-메톡시에틸렌아미드), KNI-272 ((R)-N-t-부틸-3-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-N-[(R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일]아미노-4-페닐부타노일]-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카복사미드), GW-433908, TMC-126, DPC-681, 부크민스터풀레렌(buckminsterfullerene), MK-944A (MK944 (N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-[4-(2-벤조[b]푸라닐메틸)-2(S)-(t-부틸카바모일)피페라진-1-일]펜탄아미드)+인디나비르 설페이트), JE-2147 ([2(S)-옥소-4-페닐메틸-3(S)-[(2-메틸-3-옥시)페닐카보닐아미노]-1-옥사부틸]-4-[(2-메틸페닐)메틸아미노]카보닐-4(R)-5,5-디메틸-1,3-티아졸), BMS-232632((3S,8S,9S,12S)-3,12-비스(1,1-디메틸에틸)-8-하이드록시-4,11-디옥소-9-(페닐메틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-2,5,6,10,13-펜타아자테트라데칸디카복실산 디메틸 에스테르), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일메틸)-4,7-디벤질-3-부틸-5,6-디하이드록시퍼하이드로-1,3-디아제핀-2-온), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, 티프라나비르, 포삼프레나비르 소듐, 포삼프레나비르 칼슘, 다루나비르, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 등이 포함된다.
HIV 인테그라제 저해제로는 S-1360, L-870810 등이 예시되며, DNA 폴리머라제 저해제 또는 DNA 합성 저해제로는 Foscavir(R), ACH-126443 (L-2',3'-디데하이드로-디데옥시-5-플루오로사이티딘), 엔테카비르 ((1S,3S,4S)-9-[4-하이드록시-3-( 하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸]구아니딘), 칼라놀라이드 A ([10R-(10α,11β,12α)]-11,12-디하이드로-12-하이드록시-6,6,10,11-테트라메틸-4-프로필-2H,6H,10H-벤조[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]트리피란-2-온), 칼라놀라이드 B, NSC-674447 (1,1'-아조비스포름아미드), 이스카도르 (겨우살이(viscum album) 추출물), 루부테칸 등이 예시되고, HIV 안티센스 약제로는 HGTV-43, GEM-92 등이 예시되며, 항-HIV 항체 또는 다른 항체로는 NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355(CD4 항체), AGT-1, PRO-140 (CCR5 항체), 항-CTLA-4 MAb 등이 예시되고, HIV 백신 또는 다른 백신으로는 ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), HIV gp41 백신, HIV gp120 백신, HIV gp140 백신, HIV gp160 백신, HIV p17 백신, HIV p24 백신, HIV p55 백신, 알파박스 벡터 시스템, 카나리폭스 gp160 백신, AntiTat, MVA-F6 Nef 백신, HIV rev 백신, C4-V3 펩타이드, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B 등, 안티페론 (인터페론-α백신) 등이 예시되며, 인터페론 또는 인터페론 작용제로는 Sumiferon(R), MultiFeron(R), 인터페론-τ, 레티쿨로스, 인간 백혈구 인터페론 알파 등이 예시되고, CCR5 길항제로는 SCH-351125 등이 예시되며, HIV p24에 작용하는 약제로는 GPG-NH2 (글리실-프롤릴-글리신아미드) 등이 예시되고, HIV 융합 저해제로는 FP-21399 (1,4-비스[3-[(2,4-디클로로페닐)카보닐아미노]-2-옥소-5,8-디소듐 설포닐]나프틸-2,5-디메톡시페닐-1,4-디히드라존), T-1249, 합성 폴리머 작제물 No3, 펜타푸사이드, FP-21399, PRO-542, 엔푸비르타이드 등이 예시되며, IL-2 작용제 또는 길항제로는 인터류킨-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) 등이 예시되고, TNF-α길항제로는 Thalomid(R) (탈리도마이드), Remicade (R) (인플릭시마브), 커들란 설페이트 등이 예시되며, α-글루코시다제 저해제로는 Bucast(R) 등이 예시되고, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 저해제로는 펠데신 (2-아미노-4-옥소-3H,5H-7-[(3-피리딜)메틸]피롤로[3,2-d]피리미딘) 등이 예시되며, 아포프토시스 작용제 또는 저해제로는 Arkin Z(R), Panavir(R), 조효소 Q10 (2-데카 (3-메틸-2-부테닐렌)-5,6-디메톡시-3-메틸-p-벤조퀴논) 등이 예시되고, 콜린에스테라제 저해제로는 Cognex(R) 등이 예시되며, 면역조절제로는 Imunox(R), Prokine(R), Met-엔케팔린 (6-de-L-아르기닌-7-de-L-아르기닌-8-de-L-발린아미드-아드레노르핀), WF-10 (10-배 희석 테트라클로로데카옥사이드 용액), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 등이 예시된다.
또한, Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort (R), Inactivin(R) 등, PRO-2000, Rev M10 유전자, HIV 특이적 세포독성 T 세포 (CTL 면역요법, ACTG 프로토콜 080 요법, CD4-ζ 유전자 요법), SCA 결합 단백질, RBC-CD4 복합체, 모텍사핀 가돌리늄, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Usher세포, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), 글리미녹스 질용 젤, 소듐 라우릴 설페이트, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 등이 예시된다.
본 발명의 화합물과 함께 다중 약제 배합 요법에 사용되는 "기타 항-HIV제" 및 "기타 항-HIV 활성 물질"로 역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제가 바람직하다. 2 또는 3, 또는 그 이상의 약제가 배합 사용될 수 있으며, 이때 상이한 작용 기전을 가지는 약제의 배합이 바람직한 한 구체예이다. 또한, 부작용이 겹치지 않는 약제를 선택하는 것이 바람직하다.
약제의 특정 배합물은 에파비렌즈, 테노포비르, 엠트리시타빈, 인디나비르, 넬피나비르, 아타나자비르, 리토나비르+인디나비르, 리토나비르+로피나비르, 리토나비르+사퀴나비르, 디다노신+라미부딘, 지도부딘+디다노신, 스타부딘+디다노신, 지도부딘+라미부딘, 스타부딘+라미부딘 및 엠트리바로 구성된 그룹과 본 발명의 일반식 [I]의 4-옥소퀴놀린 화합물의 배합을 포함한다(참조예: 2001년 8월 13일자의 HIV에 감염된 성인 및 청소년에서 항레트로바이러스제의 사용에 대한 지침). 특히 바람직하게는, 에파비렌즈, 인디나비르, 넬피나비르, 테노포비르, 엠트리시타빈, 지도부딘 및 라미부딘과의 배합에 의한 두가지 약제 배합, 지도부딘+라미부딘, 테노포비르+라미부딘, 테노포비르+지도부딘, 테노포비르+에파비렌즈, 테노포비르+넬피나비르, 테노포비르+인디나비르, 테노포비르+엠트리시타빈, 엠트리시타빈+라미부딘, 엠트리시타빈+지도부딘, 엠트리시타빈+에파비렌즈, 엠트리시타빈+넬피나비르, 엠트리시타빈+인디나비르, 넬피나비르+라미부딘, 넬피나비르+지도부딘, 넬피나비르+에파비렌즈, 넬피나비르+인디나비르, 에파비렌즈+라미부딘, 에파비렌즈+지도부딘 및 에파비렌즈+인디나비르와의 배합에 의한 세가지 약제 요법이 언급될 수 있다.
본 발명의 구체예에 사용된 화합물의 제조 방법의 일례를 이후 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 이에 한정되지 않는다.
제조 방법의 설명 부분에 들어 있지 않더라도, 필요에 따라 작용기에 보호 그룹을 도입한 후, 후속 단계에서 탈보호시키거나, 각 단계에서 전구체로서 작용기를 가지는 화합물을 사용하고, 이 그룹을 적당한 단계에서 목적하는 작용기로 전환 시키거나, 각 제조 방법 및 단계의 순서를 변경시키거나, 다른 방법에 의해 효율적인 제조 방법이 제공될 수 있다.
각 단계에서 후처리는, 분리 및 정제가 필요에 따라 결정화, 재결정, 희석, 분배, 실리카겔 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등의 통상적인 방법을 선택하거나 이들을 조합하여 수행되는 전형적인 방법으로 적용될 수 있다.
제조 방법 1-1
Figure 112004027618844-pct00016
상기 식에서,
Hal은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자이고
Hal1은 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자이며;
R1A은 "할로겐 원자 및 상기 정의된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"이고;
R2A는 상기 정의된 "C1-4 알킬 그룹", 바람직하게는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이며;
화합물 [6]에서,
각각의 R2A는 상이할 수 있지만 동일한 것이 바람직하고;
(R3)n은 R31, R32 및 R33의 치환체로 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 1 내지 3의 정수이고;
치환체 R3은 * 위치 둘 다에서 동시에 치환되지 않으며;
기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1
아연 분말과 1,2-디브로모에탄을 아르곤 또는 질소 스트림하에 용매중에서 가열하면서 반응시키고, 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하여 반응시킨다. 그후, 반응 용액에 화합물 [1]의 용액을 첨가하여 반응시켜 화합물 [2]를 수득한다.
바람직한 용매로, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란(THF) 등의 에테르 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매 등이 언급될 수 있다.
단계 2
화합물 [2]를 촉매, 및 필요에 따라 트리페닐포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 등의 리간드의 존재하에 아르곤 또는 질소 스트림하에서 화합물 [3]과 용매중에서 냉각 또는 가열하면서 반응시켜 화합물 [4]를 수득한다.
촉매로, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로에틸렌디아민 팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매 , 니켈 촉매 등이 언급될 수 있다.
바람직한 용매로, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란(THF) 등의 에테르 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매 등이 언급될 수 있다.
단계 3
화합물 [4]를 중성 또는 알칼리 조건하에서 아연 또는 철; 철 및 산; 주석 또는 염화주석(II) 및 진한 염산; 알칼리 설파이드; 알칼리 하이드로설파이트 등으로 환원시키거나, 수소 분위기하에서 촉매적으로 환원시키는 등과 같이 통상적인 방법으로 환원시켜 화합물 [5]를 수득한다.
예를 들어, 화합물 [4]에 아세트산 및 아연 분말을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응시켜 화합물 [5]를 수득하였다. 별법으로, 팔라듐-탄소를 THF와 메탄올의 혼합 용매중에 화합물 [4]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 반응시켜 화합물 [5]를 수득하였다.
단계 4
화합물 [5]를 화합물 [6]과 용매중에서 가열하면서 반응시킨다.
바람직한 용매로, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 용매; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
이어서, 용매를 제거한 후, 잔류물을 디페닐 에테르 또는 디페닐 에테르와 디페닐의 혼합물, 예컨대 Dowtherm A(등록상표, Fluka) 등의 용매중에서 가열 반응시켜 화합물 [7]을 수득한다.
단계 5
화합물 [7]을 화합물 [8]과 용매중에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 [I-1]을 수득한다.
염기로, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 언급될 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하다.
용매로, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 1,4-디옥산, 디 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
단계 6
화합물 [I-1]을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용하여 염기성 조건하에, 또는 염산, 황산 등을 사용하여 산성 조건하에 실온에서 또는 가열하면서 용매중에서 가수분해시켜 화합물 [I-2]를 수득한다.
용매로, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 용매; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 물 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
화합물 [3] 대신 하기 화합물 [20]을 사용하여 제조 방법 1-1과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 [I]을 수득할 수 있다:
Figure 112004027618844-pct00017
화합물 [20]
제조 방법 1-2
하이드록실-보호 그룹이 도입된 화합물 [9]를 사용한 제조 방법의 예
Figure 112004027618844-pct00018
상기 식에서,
r은 1 내지 6의 정수이고,
RP1은 하이드록실-보호 그룹이며,
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1
제조 방법 1-1과 동일한 방식으로 수득된 화합물 [7] 및 화합물 [9]를 제조 방법 1-1의 단계 5와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 [I0]을 수득한다.
단계 2
화합물 [10]을 통상의 방법으로 탈보호하여 화합물 [I-3]을 수득하였다.
하이드록실-보호 그룹으로, 아세틸 그룹, 메틸옥시카보닐 그룹, 메톡시메틸 그룹, 메톡시에톡시메틸 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹 등이 언급될 수 있다.
예를 들어, RP1이 아세틸 그룹 또는 메틸옥시카보닐 그룹인 경우, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서 가열 반응시켜 탈보호를 행한다. 진한 염산을 첨가하여 가열하거나, 진한 암모니아중에서 가열하는 것을 포함하는 것 등의 처리가 적용될 수 있다.
예를 들어, RP1이 t-부틸디메틸실릴 그룹인 경우, 실온에서 THF중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하거나, 가열하면서 THF중에 수산화나트륨의 존재하에 처리하거나, 실온에서 또는 가열하면서 아세트산-THF로 처리하는 등에 의해 탈보호를 행할 수 있다. 이 단계에서, RP1의 탈보호 및 R2A의 가수분해는 두 단계로 수행될 수 있다.
제조 방법 2-1
Figure 112004027618844-pct00019
상기 식에서,
Hal2는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고,
Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이하고 각각 메틸 그룹, 에틸 그룹 등의 저급 알킬 그룹이며;
R1B는 "할로겐 원자 및 상기 정의된 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹", "상기 정의된 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-10 탄소 환 그룹", "상기 정의된 그룹 A중 에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹" 또는 상기 정의된 "-ORa4"이고;
다른 기호는 상기 정의된 바와 같으며;
치환체 R3는 * 위치에서 치환되지 않는다.
단계 1
여기에서, Hal1은 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, 화합물 [12]는 통상적인 할로겐화에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물 [11]을 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 진한 황산, DMF 등의 용매중에서 실온에서 또는 가열하면서 N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등의 할로겐화제와 반응시켜 화합물 [12]를 수득한다.
단계 2
산 할라이드는 통상의 방법으로, 예를 들어 화합물 [12]를 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 자일렌 등); 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 에틸 아세테이트 등의 용매중에서 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등의 할로겐화제와 가열 반응시켜 수득할 수 있다.
이때, 예를 들어 티오닐 클로라이드가 할로겐화제로 사용되는 경우, 촉매량의 DMF가 첨가될 수 있다.
이어서, 화합물 [13]을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 피 리딘 등의 염기 존재하에 용매중에서 실온에서 또는 가열하면서 첨가하여 반응시킨 후, 생성된 화합물을 실온에서 또는 가열하면서 화합물 [14]와 반응시켜 화합물 [15]를 수득한다.
용매로, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 용매; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매; 아세토니트릴 등의 극성 용매, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
단계 3
화합물 [15]를 용매중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 포티슘 t-부톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 [16]을 수득한다.
바람직한 한 제조 방법으로, 화합물 [15]를 1,8-디아자사이클로[5.4.0]-7-운데센의 존재하에 용매중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 화합물 [16]을 수득한다.
용매로, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 용매; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
단계 4
화합물 [16]을 제조 방법 1-1의 단계 2와 동일한 방식으로 화합물 [2]와 반응시켜 화합물 [I-4]를 수득한다.
단계 5
화합물 [I-4]를 제조 방법 1-1의 단계 6과 동일한 방식으로 가수분해시켜 화합물 [I-5]를 수득한다.
제조 방법 2-2
하이드록실-보호 그룹의 도입 및 제거를 포함하는 제조 방법의 예
Figure 112004027618844-pct00020
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1
제조 방법 2-1의 단계 2와 동일한 방식으로 수득된 화합물 [12]를 제조 방법 2-1의 단계 2와 동일한 방식으로 화합물 [13] 및 화합물 [17]과 반응시켜 화합물 [18]을 수득한다.
단계 2
보호 그룹을 통상의 방법에 의해 화합물 [18]의 하이드록실 그룹에 도입한 후, 화합물을 제조 방법 2-1의 단계 3과 동일한 방식으로 폐환시켜 화합물 [19]를 수득한다.
별법으로, 화합물 [18]을 제조 방법 2-1의 단계 3과 동일한 방식으로 폐환시킨 후, 보호 그룹을 통상의 방법에 의해 하이드록실 그룹에 도입하여 화합물 [19]를 수득한다.
예를 들어, RP1이 t-부틸디메틸실릴 그룹인 경우, 화합물 [18]을 DMF 및 톨루엔 등의 용매에서 이미다졸 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 실온에서 반응시킬 수 있다.
RP1이 메톡시카보닐 그룹인 경우, 화합물 [18]을 클로로포름 등의 용매에서 피리딘 및 메틸 클로로카보네이트와 냉각하면서 또는 실온에서 반응시킬 수 있다.
화합물 [17] 대신 NH2-R1A'(여기에서, R1A'는 적어도 하나의 하이드록실 그룹에 임의로 치환된 C1-10 알킬 그룹이다)에 유사한 제조 방법이 이용될 수 있다.
단계 3
화합물 [19]를 제조 방법 1-1의 단계 2와 유사한 방식으로 화합물 [2]와 반응시켜 화합물 [I-6]을 수득한다.
단계 4
화합물 [I-6]을 제조 방법 1-2의 단계 2와 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 가수분해시켜 화합물 [I-7]을 수득한다. 이 단계에서, RP1의 탈보호 및 R2A의 가수분해는 두 단계로 수행될 수 있다.
제조 방법 3
Figure 112004027618844-pct00021
상기 식에서,
Ra7'는"할로겐 원자 및 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임 의로 치환된 C1-10 알킬 그룹"이고;
다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
4-옥소퀴놀린상의 불소 원자를 친핵제와 통상의 방법으로 반응시켜 -ORa7, -SRa7 또는 -NRa7Ra8로 전환시킬 수 있다. 이들은 통상의 방법에 의해 -NRa7CORa9 또는 -N=CH-NRa10Ra11로 추가로 전환될 수 있다.
이러한 제조 방법은 4-옥소퀴놀린상의 7-위치에 치환체를 도입하는데 적합하다.
제조 방법 3-1
알콕시 그룹을 통상의 방법으로 화합물 [21]에 도입하여 화합물 [I-8]을 수득한다.
예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알콜 용매중에서 금속 알콕사이드와 가열 반응시킨 후, 가수분해하여 화합물 [I-8]을 수득할 수 있다.
용매 및 금속 알콕사이드가 목적하는 알콕시 그룹에 상응하게 결정될 필요가 있다. 메톡시 그룹의 경우, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드를 메탄올중에서 반응시키고, 에톡시 그룹의 경우, 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드를 에탄올중에서 반응시킨다.
제조 방법 3-2
화합물 [21]을 통상의 방법에 의해 아미드화시켜 화합물 [I-9]를 수득한다.
예를 들어, THF, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 피리딘 등의 불활성 유기 용매중에서 아민과 가열 반응시켜 화합물 [I-9]를 수득할 수 있다.
또한, 화합물 [I-9]는 DMF에서 아민과 마이크로웨이브 조사하에 반응시켜 수득할 수도 있다.
제조 방법 4
이하, 중간체 화합물 [12]의 제조 방법 예를 나타낸다.
Figure 112004027618844-pct00022
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1
보호 그룹을 통상의 방법에 의해 화합물 [22]의 카복실산에 도입하여 화합물 [23]을 수득한다.
에스테르화의 경우, 예를 들어, DMF, THF, 톨루엔 등의 용매중에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기의 존재하에서 메틸 요오다이드 등의 알킬화제와 반응시켜 화합물 [23]을 수득할 수 있다.
단계 2
화합물 [23]을 제조 방법 1-1의 단계 3과 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 환원시켜 화합물 [24]를 수득한다.
단계 3
화합물 [24]를 제조 방법 2-1의 단계 1과 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 할로겐화하여 화합물 [25]를 수득한다.
단계 4
화합물 [25]를 냉각하거나 실온에서 THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 피리딘 등의 불활성 유기 용매 또는 물중에서 아질산나트륨 및 염산 또는 황산으로 디아조화시킨 후, 염화구리 등의 할로겐화제1구리 및 진한 염산으로 냉각 또는 가열하면서 할로겐화하여 화합물 [26]을 수득한다. 이때, Hal2는 바람직하게는 염소 원자이다.
단계 5
화합물 [26]의 하이드록실 그룹을 통상의 방법으로 탈보호하여 화합물 [27]을 수득한다.
예를 들어, RP1이 메틸 그룹인 경우, 디클로로메탄중에서 삼브롬화붕소와 냉각 반응시켜 화합물 [27]을 수득할 수 있다.
단계 6
화합물 [27]을 염기의 존재하에 용매중에서 화합물 [8]과 반응시켜 화합물 [28]을 수득한다.
화합물 [8]로, 예를 들어, 에틸 요오다이드 등의 알킬화제가 언급될 수 있다.
염기로, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 언급될 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하다.
용매로, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등의 탄화수소 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 용매; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 물 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
단계 7
화합물 [28]을 제조 방법 1-1의 단계 6과 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 가수분해하여 화합물 [12']를 수득한다.
단계 8
화합물 [26]에서 RP1이 목적 치환체인 경우, 화합물 [12']는 단계 7과 동일한 방식으로 수득될 수 있다.
제조 방법 5
Figure 112004027618844-pct00023
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1
화합물 [29]를 제조 방법 2-1의 단계 1과 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 할로겐화하여 화합물 [30]을 수득한다.
단계 2
화합물 [30]을 제조 방법 2-1의 단계 2와 동일한 방식으로 통상의 방법에 의해 화합물 [13] 및 화합물 [17]과 반응시켜 화합물 [31]을 수득한다.
단계 3
화합물 [31]을 제조 방법 2-1의 단계 3과 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 [32]를 수득한다.
단계 4
화합물 [32]를 제조 방법 2-2의 단계 2와 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 [33]을 수득한다.
단계 5
화합물 [33]을 제조 방법 1-1의 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 [I-10]을 수득한다.
단계 6
화합물 [I-10]을 제조 방법 1-2의 단계 2와 동일한 방식으로 가수분해하여 화합물 [I-11]을 수득한다.
단계 7
알콕시 그룹을 제조 방법 3-1과 유사한 방식으로 통상의 방법에 의해 화합 물 [I-11]에 도입하여 화합물 [I-12]를 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 일반식 [I]의 4-옥소퀴놀린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 제조 방법을 실시예를 참조로 하여 상세히 설명할 것이나, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
참조예 1
THF중의 2,3-디클로로벤질아연 클로라이드 용액 제조
Figure 112004027618844-pct00024
테트라하이드로푸란 (THF; 56 ml)중의 아연 분말 (55.1 g, 843 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (2.9 ml, 33.8 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하고, 혼합물을 5 분동안 환류하에 가열하였다. 그후, 트리메틸실릴 클로라이드 (8.6 ml, 67.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 5 분동안 교반한 후, THF (330 ml)중의 2,3-디클로로벤질 클로라이드 (82.4 g, 421.7 mmol) 용액을 빙냉하면서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간동안 교반하여 THF중의 2,3-디클로로벤질아연 클로라이드 용액을 수득하였다.
실시예 1-1
6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
단계 1 1,2-디클로로-3-(4-니트로벤질)벤젠의 합성
Figure 112004027618844-pct00025
비스 (디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (3.2 g, 5.6 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (2.6 g, 11.2 mmol)을 아르곤 스트림하에서 THF (310 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 참조예 1에서 수득한 THF중의 2,3-디클로로벤질아연 클로라이드 (421.7 mmol) 용액을 빙냉하면서 캐뉼라를 통해 적가한 후, THF (700 ml)중의 4-요오도니트로벤젠 (70.0 g, 281 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 농축시 침전된 고체를 여과 수집하였다. 여액을 감압하에 재차 농축하고, 농축시 침전된 고체를 여과 수집하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 합하여 n-헥산으로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (60.2 g, 수율 76%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00026
MS(ESI): M- 280
단계 2 4-(2,3-디클로로벤질)페닐아민의 합성
Figure 112004027618844-pct00027
단계 1에서 수득한 1,2-디클로로-3-(4-니트로벤질)벤젠 (25.0 g, 88.6 mmol)을 아세트산 (400 ml)에 용해시키고, 아연 분말 (70 g, 1.1 mol)을 0 ℃에서 소량식 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 농축시 침전된 고체를 여과 수집하였다. 여과 수집한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (500 ml)에 용해시켰다. 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 농축시에 침전된 고체를 여과 수집하였다. 여과 수집한 고체를 n-헥산으로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (18.1 g, 수율 81%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00028
단계 3 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00029
단계 2에서 수득한 4-(2,3-디클로로벤질)페닐아민 (10.0 g, 39.7 mmol)을 톨루엔 (100 ml)에 용해시키고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (8.8 ml, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 디페닐 에테르 (100 ml)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 250 ℃에서 3 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 n-헥산을 첨가하고, 침전을 여과 수집한 다음 클로로포름으로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (10.1 g, 수율 68%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00030
단계 4 에틸 1-(2-아세톡시에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00031
단계 3에서 수득한 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴 놀린카복실레이트 (400 mg, 1.1 mmol)를 디메틸포름아미드 (DMF; 8 ml)에 현탁시키고, 2-브로모에틸 아세테이트 (152 ㎕, 1.4 mmol) 및 탄산칼륨 (440 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 가열하면서 교반하였다. 교반시, 2-브로모에틸 아세테이트 (152 ㎕, 1.4 mmol)를 2회 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 가열하면서 총 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후, 포화된 수성 염화암모늄을 반응 용액에 첨가하고, 침전을 여과 수집한 후, 물로 세척한 다음, 진공 건조시켜 목적 생성물 (468 mg, 수율 95%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00032
단계 5 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
Figure 112004027618844-pct00033
단계 4에서 수득한 에틸 1-(2-아세톡시에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 (6.0 g, 13.0 mmol)를 에탄올 (480 ml)에 현탁시키고, 4N 수산화나트륨 수용액 (84 ml, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에서 부분적으로 농축하였다. 염산을 첨가하고, 침전을 여과 수집하여 물 및 에탄올로 세척한 다음, 진공 건조시켜 목적 생성물 (4.5 g, 수율 85%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00034
실시예 1-2
6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
단계 1 2,3-디플루오로-5-요오도벤조산의 합성
Figure 112004027618844-pct00035
2,3-디플루오로벤조산 (5.0 g, 31.6 mmol)을 트리플루오로메탄설폰산 (25 ml)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (8.55 g, 38.0 mmol)를 아르곤 스트림하에 0 ℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 반응 용액을 빙수중의 아황산나트륨에 부었다. 혼합물을 교반하고, 침전을 여과 수집한 후, 물로 세척한 다음, 진공 건조시켜 목적 생성물 (7.5 g, 수율 84%)을 엷은 핑크색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00036
단계 2 에틸 2-(2,3-디플루오로-5-요오도벤조일)-3-(2-하이드록시에틸아미노)아크릴레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00037
단계 1에서 수득한 2,3-디플루오로-5-요오도벤조산 (3.0 g, 10.6 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (3.0 ml, 41.1 mmol) 및 DMF (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, THF (15 ml)를 가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 THF (10 ml)중의 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 (1.66 g, 11.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.77 ml, 12.7 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, THF (10 ml)로 세척하였다. 여액에 아미노에탄올 (0.77 ml, 12.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.8 g, 수율 85%)을 E 형 및 Z 형의 혼합물로서 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00038
단계 3 에틸 2-(2,3-디플루오로-5-요오도벤조일)-3-「2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노」아크릴레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00039
단계 2에서 수득한 에틸 2-(2,3-디플루오로-5-요오도벤조일)-3-(2-하이드록시에틸아미노)아크릴레이트 (2.0 g, 4.7 mmol)를 DMF (10 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (705 mg, 10.4 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.49 g, 9.9 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실 리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.3 g, 수율 91%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00040
단계 4 에틸 1,4-디하이드로-8-플루오로-6-요오도-1-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00041
단계 3에서 수득한 에틸 2-(2,3-디플루오로-5-요오도벤조일)-3-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노]아크릴레이트 (2.3 g, 4.3 mmol)를 THF (25 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (256 mg, 6.4 mmol)을 빙냉하면서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 1N 염산 (6.4 ml, 6.4 mmol)을 첨가하여 반응 용액을 중화시켰다. 물을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →에틸 아세테이트:헥산=2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.0 g, 수율 92%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00042
단계 5 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00043
참조예 1과 동일한 방식으로 수득한 THF중의 2,3-디클로로벤질아연 클로라이드 1M 용액(2.9 ml, 2.9 mmol)을 아르곤 스트림하에서 THF (20 ml)에 첨가한 후, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (22 mg, 0.039 mmol), 트리(2-푸릴)포스핀 (18 mg, 0.077 mmol) 및 단계 4에서 수득한 에틸 1,4-디하이드로-8-플루오로-6-요오도-1-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 (1.0 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반한 후, THF중의 2,3-디클로로벤질아연 클로라이드 용액 (1.0 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 불용 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 에틸 아 세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1), 이어서 PTLC (에틸 아세테이트:클로로포름=1:2)에 의해 정제하여 목적 생성물 (562 mg, 수율 53%)을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00044
단계 6 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트의 합성
Figure 112004027618844-pct00045
단계 5에서 수득한 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 (350 mg, 0.63 mmol)를 THF (25 ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M THF 용액; 1.9 ml, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 여과 수집한 후, 물로 세척한 다음, 진공 건조 시켜 목적 생성물 (279 mg, 수율: 정량적인 양)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00046
단계 7 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 합성
Figure 112004027618844-pct00047
단계 6에서 수득한 에틸 6-(2,3-디클로로벤질)-1,4-디하이드로-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol)를 에탄올 (2 ml)과 THF (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하였다. 침전을 여과 수집하고, 30% 수성 에탄올로 세척한 후, 진공 건조시켜 목적 생성물 (70 mg, 수율 93%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00048
실시예 3-38
단계 1
Figure 112004027618844-pct00049
2-클로로-3-니트로벤조산 (6.00 g, 29.77 mmol)을 트리플루오로메탄설폰산 (40 ml)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (7.37 g, 32.76 mmol)를 0 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 반응 용액을 빙수에 첨가하였다 교반후, 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 건조시켰다. 수득한 고체를 메탄올 (50 ml)에 용해시키고, 진한 황산 (촉매량)을 첨가한 후, 혼합물을 5.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.35 g, 수율 53%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00050
단계 2
Figure 112004027618844-pct00051
단계 1에서 수득한 화합물 (5.35 g, 15.67 mmol)을 메탄올 (25 ml)에 용해시키고, 4N 수산화칼륨 수용액 (10.00 ml, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 1N 염산을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜 목적 생성물 (4.99 g, 수율 97%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00052
단계 3
Figure 112004027618844-pct00053
단계 2에서 수득한 화합물 (4.99 g, 15.24 mmol)을 톨루엔 (50 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (5.00 ml, 68.54 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 테트라하이드로푸란 (80 ml)을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 (50 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (2.29 g, 16.00 mmol) 및 트리에틸아민 (2.55 ml, 18.30 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 10 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 아미노에탄올 (1.10 ml,18.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.35 g, 수율 75%)을 E 형과 Z 형의 혼합물로서 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00054
단계 4
Figure 112004027618844-pct00055
단계 3에서 수득한 화합물 (5.35 g, 11.42 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (1.71 g, 25.12 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.62 g, 24.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하여 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 농축하여 조 생성물 (7.10 g)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 5
Figure 112004027618844-pct00056
단계 4에서 수득한 조 생성물 (7.10 g)을 테트라하이드로푸란 (70 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (731 mg, 18.27 mmol)을 빙냉하면서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 1N 염산 (18.3 ml) 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4 →1:2)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.58 g, 수율 84%)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00057
단계 6
Figure 112004027618844-pct00058
단계 5에서 수득한 화합물 (5.00 g, 9.15 mmol)을 테트라하이드로푸란 (100 ml)에 용해시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (105 mg, 0.18 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (85 mg, 0.37 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 실시예 4-32의 단계 4에 언급된 바와 같이 제조된 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (11.90 mmol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 불용 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.67 g, 수율 52%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00059
단계 7
Figure 112004027618844-pct00060
단계 6에서 수득한 화합물 (1.00 g, 1.79 mmol)을 아세트산 (20 ml)에 용해시키고, 아연 분말 (1.16 g, 17.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액에 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수득한 잔류물에 에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물 초음파 처리하였다. 여과후, 진공 건조시켜 목적 생성물 (730 mg, 수율 77%)을 엷은 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00061
단계 8
Figure 112004027618844-pct00062
단계 7에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.19 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (0.029 ml, 0.47 mmol) 및 수소화나트륨 (23 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하여 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1)에 적용하여 조 정제된 생성물 (45 mg)을 담적색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00063
단계 9
Figure 112004027618844-pct00064
단계 8에서 수득한 조 정제된 생성물 (45 mg)을 테트라하이드로푸란 (1 ml)에 용해시키고, THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 (1.00 ml, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 반응 용액에 에탄올 (1 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:1:0.1)에 적용하여 조 정제된 생성물을 수득하였다. 이 조 정제된 생성물에 수성 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 여과후, 여액을 진공 건조시켜 목적 생성물 (22 mg, 수율 27%)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00065
실시예 3-62
단계 1
Figure 112004027618844-pct00066
실시예 4-33의 단계 1에서 수득한 2,4-디플루오로-5-요오도벤조산 (3.00 g, 10.60 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (3.00 ml, 41.10 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 테트라하이드로푸란 (15 ml)을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 (10 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (1.66 g, 11.60 mmol) 및 트리에틸아민 (1.77 ml, 12.70 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물 50 ℃에서 2.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 (10 ml)으로 세척하였다. 여액에 아미노에탄올 (0.77 ml, 12.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유 기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1)에 의해 정제하여 조 정제된 생성물 (3.00 g, 수율 67%)을 E 형과 Z 형의 혼합물로서 황색 고체로 수득하였다.
단계 2
Figure 112004027618844-pct00067
단계 1에서 수득한 화합물 (3.00 g, 7.06 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (1.06 g, 15.52 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.23 g, 14.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.22 g, 수율 85%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00068
단계 3
Figure 112004027618844-pct00069
단계 2에서 수득한 화합물 (3.22 g, 5.97 mmol)을 테트라하이드로푸란 (35 ml)에 용해시키고. 수소화나트륨 (358 mg, 8.95 mmol)을 빙냉하면서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (8.90 ml, 8.90 mmol) 및 물 (35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.52 g, 수율 81%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00070
단계 4
Figure 112004027618844-pct00071
단계 3에서 수득한 화합물 (1.00 g, 1.93 mmol)을 테트라하이드로푸란 (20 ml)에 용해시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (22 mg, 0.039 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (18 mg, 0.077 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 이 혼 합물에 상기 언급된 바와 같이 제조된 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (2.89 mmol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 불용 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (573 mg, 수율 55%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00072
단계 5
Figure 112004027618844-pct00073
단계 4에서 수득한 화합물 (170 mg, 0.32 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1 ml)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (4.00 ml, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 침전을 여과 수집한 다음, 50% 수성 에탄올로 세척하며, 진공 건조시켜 목적 생성물 (117 mg, 수율 94%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00074
단계 6
Figure 112004027618844-pct00075
단계 5에서 수득한 화합물 (65 mg, 0.17 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (2.5 ml)에 용해시키고, 여기에 마이크로웨이브를 120 ℃ 이하에서 20 분간 50W로 조사하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 침전을 여과 수집하여 물로 세척한 후, 진공 건조시켜 목적 생성물 (66 mg, 수율 96%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00076
MS(ESI): M+ 419
실시예 3-73
단계 1
Figure 112004027618844-pct00077
2,4-디플루오로-5-요오도벤조산 (5.00 g, 17.60 mol)을 톨루엔 (25 ml)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (2.00 ml, 22.93 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (20 ml)을 첨가하였다. 불용 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 테트라하이드로푸란 (20 ml)을 첨가하여 수득된 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (3.28 g, 22.91 mmol) 및 트리에틸아민 (3.70 ml, 26.55 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 1N 염산 (20ml) 및 물 (200 ml)로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (7.24 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2
Figure 112004027618844-pct00078
단계 1에서 수득한 조 생성물 (7.24 g)을 테트라하이드로푸란 (20 ml)에 용 해시키고, (S)-2-아미노-1-부탄올 (1.89 g, 21.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (7.33 g, 53.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하였다. 수득한 고체를 물 (50 ml)로 세척한 후, 헥산:디에틸 에테르=7:3의 혼합물 (50 ml)로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (4.69 g, 수율 61%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00079
단계 3
Figure 112004027618844-pct00080
단계 2에서 수득한 화합물 (4.69 g, 10.82 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (950 mg, 13.95 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.95 g, 12.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14.5 시간동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 이어서 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.06 g, 수율 86%)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00081
단계 4
Figure 112004027618844-pct00082
단계 3에서 수득한 화합물 (5.06 g, 9.24 mmol)을 테트라하이드로푸란 (20 ml)에 용해시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (266 mg, 0.46 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (215 mg, 0.92 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 상기 언급된 바와 같이 제조된 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (18.50 mmol) 용액을 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 1N 염 산, 물, 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 →2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.86 g, 수율 74%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00083
단계 5
Figure 112004027618844-pct00084
단계 4에서 수득한 화합물 (3.86 g, 6.85 mmol)에 물 (2.00 ml, 0.11 mol) 및 메탄올 (40.00 ml, 0.20 mol) 중의 28% 소듐 메톡사이드를 첨가하고, 혼합물을 5.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물에 6N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에탄올 (200 ml)로부터 재결정하여 목적 생성물 (2.03 g, 수율 68%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00085
실시예 3-75
단계 1
Figure 112004027618844-pct00086
2-플루오로-5-요오도벤조산 (6.60 g, 24.81 mmol)을 클로로포름 (70 ml)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (4.30 ml, 49.29 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 클로로포름 (35 ml)을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 수득한 용액을 클로로포름 (35 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (4.26 g, 29.75 mmol) 및 트리에틸아민 (5.19 ml, 37.24 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 용액을 분배시키고, 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (6.40 g, 수율 66%)을 E 형과 Z 형의 혼합물로서 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00087
단계 2
Figure 112004027618844-pct00088
단계 1에서 수득한 화합물 (300 mg, 0.77 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1.5 ml)에 용해시키고, (S)-(+)-t-류시놀 (0.12 ml, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (1.2 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (318 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 5.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 1N 염산 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하면서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 수득한 고체를 30% 수성 에탄올 (6 ml), 이어서 헥산:디에틸 에테르=2:1의 혼합물 (5 ml)로 세척한 후, 진공 건조시켜 목적 생성물 (276 mg, 수율 81%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00089
단계 3
Figure 112004027618844-pct00090
단계 2에서 수득한 화합물 (276 mg, 0.62 mmol)을 디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (51 mg, 0.75 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (122 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 물로 2회 및 이어서 포화 염수로 세척하며, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:5)에 의해 정제하여 목적 생성물 (314 mg, 수율 91%)을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00091
단계 4
Figure 112004027618844-pct00092
단계 3에서 수득한 화합물 (314 mg, 0.56 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1.2 ml)에 용해시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (16 mg, 0.028 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (13 mg, 0.056 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 상기 언급된 바와 같이 제조된 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (1.13 mmol) 용액을 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 불용 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 분배시키고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (283 mg, 수율 87%)을 갈색 무정형 형태로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00093
단계 5
Figure 112004027618844-pct00094
단계 4에서 수득한 화합물 (283 mg, 0.49 mmol)을 에탄올 (2 ml)에 용해시 키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 ml, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 아세트산 (0.35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 고체를 디에틸 에테르 (10 ml)에 현탁시켰다. 여과후, 혼합물을 진공 건조시켜 목적 생성물 (157 mg, 수율 74%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00095
실시예 4-20
단계 1
Figure 112004027618844-pct00096
2-클로로-4-하이드록시벤조산 (5.18 g, 30.02 mmol)을 트리플루오로메탄설폰산 (25 g)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (6.75 g, 30.00 mmol)를 0 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 트리플루오로메탄설폰산 (25 g)을 추가하였다. N-요오도숙신이미드 (2.02 g, 8.98 mmol)를 0 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (300 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 건조시켜 목적 생성물을 2-클로로-4-하이드록시-5-요오도벤조산과 2-클로로-3,5-디요오도-4-하이드록시벤조산 (8:2)의 혼합물 (5.76 g)로 수득하였다.
단계 2
Figure 112004027618844-pct00097
단계 1에서 수득한 혼합물 (3.89 g)을 디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (8.97 g, 64.90 mmol) 및 이소프로필 요오다이드 (6.50 ml, 65.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (100 ml)에 첨가하고, 톨루엔 (100 ml)을 추가하였다. 혼합물을 교반한 후, 불용 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분배시키고, 유기층을 물로 3회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9)에 의해 정제하여 목적 생성물을 혼합물 (4.08 g)로 수득하였다.
단계 3
Figure 112004027618844-pct00098
단계 2에서 수득한 혼합물 (4.08 g)을 에탄올 (20 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (20.00 ml, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 1N 염산 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 농축하여 목적 생성물을 혼합물 (3.40 g)로 수득하였다.
단계 4
Figure 112004027618844-pct00099
단계 3에서 수득한 혼합물 (3.40 g)을 톨루엔 (35 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (3.40 ml, 46.61 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1.5 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 테트라하이드로푸란 (25 ml)을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 수득한 용액을 테트라하이드로푸란 (10 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (4.29 g, 30.00 mmol) 및 트리에틸아민 (4.17 ml, 30.00 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 환류하에 14 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 분배시켰다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산= 1:1.5 →1.5:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 혼합물 (2.71 g)로 수득하였다.
단계 5
Figure 112004027618844-pct00100
단계 4에서 수득한 혼합물 (300 mg)을 테트라하이드로푸란 (2 ml)에 용해시키고, (S)-(+)-t 류시놀 (0.10 ml, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 20 분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (4 ml)에 용해시켰다. 이미다졸 (110 mg, 1.61 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (214 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 정제하여 목적 생성물을 혼합물 (391 mg)로 수득하였다.
단계 6
Figure 112004027618844-pct00101
단계 5에서 수득한 혼합물 (391 mg)을 톨루엔 (5 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (29 mg, 0.73mmol)을 빙냉하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 반응 혼합물에 디메틸포름아미드 (3 ml), 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol) 및 에틸 요오다이드 (0.058 ml, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 30 분동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 1N 염산을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:5 →2:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (258 mg, 수율 19%)을 엷은-백황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00102
단계 7
Figure 112004027618844-pct00103
단계 6에서 수득한 에틸 1,4-디하이드로-1-{2,2-디메틸-1-[(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸]프로필}-6-요오도-7-이소프로필옥시-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 (258 mg, 0.42 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5 ml)에 용해시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (9.7 mg, 0.017 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (7.8 mg, 0.034 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하고, 상기 언급된 바와 같이 제조된 테트라하이드 로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (0.63 mmol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 →2:1)에 의해 조 정제하여 조 정제된 생성물 (216 mg)을 담황색 오일로 수득하였다.
단계 8
Figure 112004027618844-pct00104
단계 7에서 수득한 조 정제된 생성물 (216 mg)을 에탄올 (2 ml)과 테트라하이드로푸란 (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 ml, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물로 처리하였다. 여과후, 고체를 진공 건조시켜 목적 생성물 (140 mg, 수율 68%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00105
실시예 4-32
단계 1
Figure 112004027618844-pct00106
2,4-디플루오로-5-요오도벤조산 (650.57 g, 2.29 mol)을 톨루엔 (1300 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (184 ml, 2.52 mol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (330 ml)에 용해시킨 후, 감압하에 농축하고, 재차 반복하였다. 잔류물을 톨루엔 (690 ml)에 용해시키고, 수득한 용액을 톨루엔 (690 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (361.52 g, 2.525 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (480 ml, 2.75 mol) 용액에 적가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 (S)-(+)-발리놀 (260.00 g, 2.52 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (2600 ml)을 첨가하여 혼합물의 층을 분배시켰다. 수층을 톨루엔 (680 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합 하여 물 (2000 ml)로 2회 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 농축하여 조 생성물 (1180 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2
Figure 112004027618844-pct00107
단계 1에서 수득한 조 생성물 (1180 g)을 디메틸포름아미드 (2500 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 미분 (292.00 g, 1.06 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (약 10 L)에 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물 (2000 ml)로 세척하였다. 수득한 고체를 진공 건조시키고, 에틸 아세테이트 (5000 ml)에 현탁시켰다. 여과후 진공 건조시켜 목적 생성물 (774.63 g, 수율 82%)을 백황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00108
단계 3
Figure 112004027618844-pct00109
단계 3에서 수득한 화합물 (626.15 g, 1.40 mol)을 클로로포름 (1250 ml)에 용해시키고, 피리딘 (433 ml, 5.60 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (17.10 g, 0.14 mol)을 첨가하였다. 클로로포름 (1250 ml)중의 메틸 클로로포르메이트 (529.30 g, 5.60 mol) 용액을 10 ℃ 이하에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1250 ml), 2N 염산 (1250 ml), 물 (630 ml) 및 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (630 ml)으로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 잔류물을 감압하에 농축하여 조 목적 물질 (834.02 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 4
Figure 112004027618844-pct00110
(3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 테트라하이드로푸란 용액의 제조)
아연 분말 (113.02 g, 1.73 mol)을 아르곤 스트림하에 테트라하이드로푸란 (350 ml)에 현탁시키고, 1,2-디브로모에탄 (1.207 ml, 14.00 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (8.88 ml, 70.00 mmol)를 60 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 가열하면서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (700 ml)중의 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 (406.73 g, 1.82 mol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 가열하면서 교반하여 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 용 액을 수득하였다.
(주 단계)
단계 3에서 수득한 조 생성물 (834.02 g)을 테트라하이드로푸란 (1060 ml)에 용해시키고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (19.65 g, 28.00 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가한 후, 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (1.82 mol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 환류하에 1.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 톨루엔 (2120 ml) 및 20% 염화암모늄 수용액 (1410 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 20% 염화암모늄 수용액 (710 ml)으로 2회 및 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (710 ml)으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 (849.34 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 5
Figure 112004027618844-pct00111
단계 4에서 수득한 조 생성물 (849.34 g)을 이소프로판올 (1100 ml)에 용해시키고, 4N 수산화나트륨 수용액 (1050 ml, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용액에 활성탄 (37 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액에 6N 염산 (740 ml) 및 에틸 아세테이트 (3650 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 이소프로판올 (1070 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하였다. 수득한 고체를 이소프로판올 (740 ml)로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (446.51 g, 수율 73%)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00112
단계 6
Figure 112004027618844-pct00113
단계 5에서 수득한 화합물 (443.59 g, 1.02 mol)을 메탄올 (2400 ml)에 용해시키고, 물 (44.30 ml, 2.46 mol) 및 메탄올 (2077 ml, 10.17 mol) 중의 28% 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 17.5 시간동안 가열하였다. 반응 용액에 활성탄 (22 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물 (1770 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 빙냉하면서 교반하였다. 이어 서, 6N 염산 (1790 ml)을 추가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1770 ml)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 10% 염수 (890 ml)로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물 일부를 수회 재결정 (최종 결정화 용매는 메탄올-물이다)하여 목적 생성물 (28.60 g, 수율 67%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00114
실시예 4-33
단계 1
Figure 112004027618844-pct00115
2,4-디플루오로벤조산 (600.00 g, 3.80 mol)을 진한 황산 (2400 ml)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (854.40 g, 3.60 mol)를 5 ℃ 이하에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료후, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (약 10 L)에 붓고, 10% 아황산나트륨 수용액 (40 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하였다. 물 (약 3 L)에 현탁시키고, 여액의 pH가 3 이상으로 될 때까지 재차 여과하였다. 수득한 습윤 고체 (1677 g)를 50% 수성 에탄올 (3000 ml)로 재결정하여 목적 생성물 (824.70 g, 수율 76%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00116
단계 2
Figure 112004027618844-pct00117
단계 1에서 수득한 화합물 (150.00 g, 0.53 mol)을 에틸 아세테이트 (750 ml)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (51.0 ml, 0.581 mol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (150 ml)에 용해시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 재차 반복하였다. 테트라하이드로푸란 (300 ml)을 첨가하여 잔류물을 용해시킨 후, 수득한 용액을 테트라하이드로푸란 (450 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (83.2 g, 0.581 mol) 및 트리에틸아민 (96 ml, 0.686 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류하에 15 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (750 ml)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 수성 염화암모늄 (400 ml), 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (200 ml) 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 목적 물질 (206.50 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3
Figure 112004027618844-pct00118
단계 2에서 수득한 조 생성물 (206.50 g)을 테트라하이드로푸란 (800 ml)에 용해시키고, (S)-(+)-t-류시놀 하이드로클로라이드 (81.10 g, 0.53 mol) 및 트리에틸아민 (74 ml, 0.53 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (1000 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (146.0 g, 1.06 mol)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (700 ml)을 빙냉하면서 첨가하고, 침전을 여과 수집한 다음, 물로 세척하였다. 여과 수집한 고체를 30% 수성 에탄올 (1000 ml)에 현탁시키고, 여과 수집하였다. 이 과정을 헥산:디에틸 에테르=1:1 혼합물로 반복하였다. 여과후, 여액을 진공 건조시켜 목적 생성물 (184.74 g, 수율 76%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00119
단계 4
Figure 112004027618844-pct00120
단계 3에서 수득한 화합물 (150.00 g, 0.33 mol)을 디메틸포름아미드 (600 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (28.80 g, 0.42 mol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (28.80 g, 0.42 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 ml)로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 이어서 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3 →1:2)에 의해 정제하여 목적 생성물 (164.30 g, 수율 88%)을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00121
단계 5
Figure 112004027618844-pct00122
단계 4에서 수득한 화합물 (75.0 g, 0.13 mol)을 테트라하이드로푸란 (580 ml)에 용해시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (2.99 g, 5.20 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (2.41 g, 10.38 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하고, 60 ℃에서 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (0.17 mol) 용액을 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 포화된 염화암모늄 수용액 (38 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 물 (75 ml)로 2회, 이어서 포화 염수 (200 ml)로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (66.80 g, 수율 73%)을 갈색 무정형 형태로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00123
단계 6
Figure 112004027618844-pct00124
단계 5에서 수득한 화합물 (2.41 g, 4.07 mmol)을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 물 (0.15 ml, 8.14 mmol) 및 메탄올 (8.4 ml, 40.70 mmol) 중의 28% 소듐 메 톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 반응 용액에 물 (1.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물 (25 ml) 및 2N 염산 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 (20 ml)과 함께 초음파 처리한 후, 정치시키고, 헥산을 경사분리하여 제거하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 잔류물에 디에틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 고체를 여과 수집하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트 (15 ml)에 가열하면서 용해시켰다. 헥산 (15 ml)을 첨가하고, 재결정하여 목적 생성물 (1.21 g, 수율 64%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00125
실시예 4-37
단계 1
Figure 112004027618844-pct00126
3-메톡시-2-니트로벤조산 (20.00 g, 0.10 mol)을 디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (28.10 g, 0.20 mol) 및 메틸 요오다이드 (7.60 ml, 0.12 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ml)에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물 (200 ml)로 세척한 후, 진공 건조시켜 조 목적 물질 (23.90 g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
Figure 112004027618844-pct00127
단계 1에서 수득한 조 생성물 (23.90 g)을 테트라하이드로푸란 (150 ml)과 메탄올 (50 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 5% 팔라듐-탄소 (습윤)(2.30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 19.5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 물을 톨루엔과 공비 제거하여 조 생성물 (18.80 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3
Figure 112004027618844-pct00128
단계 2에서 수득한 조 생성물 (18.80 g)을 디메틸포름아미드 (200 ml)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (17.98 g, 0.10 mol)를 5 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료후, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 물 (500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 물 (300 ml), 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름)에 의해 정제하여 목적 생성물 (25.11 g, 수율 95%)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00129
단계 4
Figure 112004027618844-pct00130
단계 3에서 수득한 화합물 (25.11 g, 96.54 mmol)을 물 (50 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (25 ml)을 첨가하였다. 아질산나트륨 (7.33 g, 106.22 mmol) 수용액 (100 ml)을 5 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 동일 온도에서 5 분동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온에서 진한 염산 (75 ml)중의 염화구리(I) (9.55 g, 96.47 mmol) 용액에 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (400 ml) 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 목적 생 성물 (15.18 g, 수율 56%)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00131
단계 5
Figure 112004027618844-pct00132
단계 4에서 수득한 화합물 (74.80 g, 0.27 mol)을 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시키고, 1M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (700 ml, 0.70 mol)을 10 ℃ 이하에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1500 ml)에 첨가하고, 침전된 고체를 여과 수집하였다. 여액을 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 감압하에 농축하였다. 고체를 여과 수집하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (1000 ml)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (1000 ml)을 추출용으로 가하였다. 수층에 2N 염산 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트 (800 ml)로 추출하였다. 혼합물을 분배시키고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하여 목적 생성물 (63.83 g, 수율 95%)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00133
단계 6
Figure 112004027618844-pct00134
단계 5에서 수득한 화합물 (63.83 g, 0.25 mol)을 디메틸포름아미드 (400 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (87.70 g, 0.64 mol) 및 에틸 요오다이드 (81.20 ml, 1.02 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 가열하면서 교반한 후, 포화된 수성 염화암모늄 (600 ml) 및 에틸 아세테이트 (400 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (400 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (3회) 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 생성물 (76.38 g, 수율 98%)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00135
단계 7
Figure 112004027618844-pct00136
단계 6에서 수득한 화합물 (76.38 g, 0.25 mol)을 에탄올 (250 ml)에 용해시키고, 8N 수산화나트륨 수용액 (62.00 ml, 0.50 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 30 분동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용액에 2N 염산 (250 ml)을 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트 (350 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 목적 생성물 (68.79 g, 수율 99%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00137
단계 8
Figure 112004027618844-pct00138
단계 7에서 수득한 화합물 (85.17 g, 0.31 mol)을 톨루엔 (450 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(44.40 ml, 0.61 mol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (250 ml)에 용해시키고, 수득한 용액을 테트라하이드로푸란 (200 ml)중의 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트 (43.60 g, 0.31 mol) 및 트리에틸아민 (50.90 ml, 0.37 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류하에 15 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 (300 ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 물 (300 ml) 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 목적 물질 (124.80 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 9
Figure 112004027618844-pct00139
단계 8에서 수득한 조 생성물 (124.80 g)을 테트라하이드로푸란 (500 ml)에 용해시키고, (S)-(+)-t-류시놀 하이드로클로라이드 (46.80 g, 0.31 mol) 및 트리에틸아민 (42.50 ml, 0.31 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (800 ml)에 용해시키고, 물로 2회, 이어서 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 목적 물질 (131.30 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 10
Figure 112004027618844-pct00140
단계 9에서 수득한 조 생성물 (131.30 g)을 디메틸포름아미드 (400 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (27.00 g, 0.40 mol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (41.30 g, 0.27 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 2회 추출하였 다. 유기층을 물로 3회, 이어서 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하여 조 목적 물질 (159.80 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 11
Figure 112004027618844-pct00141
단계 10에서 수득한 조 생성물 (159.80 g)을 톨루엔 (1100 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨 (15.80 g, 0.40 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 14 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산 (400 ml)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 층을 분배시켰다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (500 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (42.10 g, 0.31 mol) 및 에틸 요오다이드 (24.40 ml, 0.31 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액 (400 ml)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 2회 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3 →2:3)에 의해 정제하여 목적 생성물 (76.50 g, 수율 45%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00142
단계 12
Figure 112004027618844-pct00143
단계 11에서 수득한 화합물 (76.50 g, 0.14 mol)을 테트라하이드로푸란 (500 ml)에 용해시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (3.17 g, 5.51 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (2.56 g, 11.03 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란중의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드 (0.28 mol) 용액을 60 ℃에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 환류하에 2.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화된 염화암모늄 수용액 (600 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 혼합물을 분배시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 한편, 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 모든 에틸 아세테이트 층을 합하여 1N 염산 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (400 ml)에 용해시키고. 탄산칼륨 (19.00 g, 0.14 mol) 및 에틸 요오다이드 (11.00 ml, 0.14 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 염화암모늄 수용액 (400 ml)을 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수 (2회) 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 →1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (72.10 g, 수율 85%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00144
단계 13
Figure 112004027618844-pct00145
단계 12에서 수득한 화합물 (65.80 g, 0.11 mol)을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (640 ml, 0.64 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 반응 용액에 2N 염산 (350 ml)을 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디에틸 에테르 (500 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 수득한 고체를 여과 수집하였다. 수집한 고체를 에틸 아세테이트 (250 ml)에 첨가하고, 가열하면서 용해시켰다. 헥산 (50 ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 수집한 후, 진공 건조시켜 목적 생성물 (41.10 g, 수율 81%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004027618844-pct00146
실시예 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54
실시예 1-1, I-2 및 상기 언급된 실시예와 동일한 방식으로 실시예 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86 및 4-1 - 4-54의 화합물을 수득하였다. 이들의 화학 구조는 표 1, 2, 3 및 4에 주어진 바와 같다.
실험예
이하, 본 발명의 화합물의 HIV 인테그라제 저해 활성의 평가 방법을 설명한다.
(i) 재조합 인테그라제 유전자 발현 시스템의 작제
HIV 인테그라제 전장 유전자 (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) 의 185 번째 페닐알라닌을 히스티딘으로 치환시키고, 플라스미드 pET21a(+) (Novagen)의 제한 효소 NdeI 및 XhoI 부위로 삽입하여 인테그라제 발현 벡터 pET21a-IN-F185H 를 작제하였다.
(ii) 인테그라제 단백질의 제조 및 정제
(i)에서 수득한 플라스미드 pET21a-IN-F185H로 형질전환된 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 재조합 BL21(DE3)을 암피실린을 함유하는 액체 배지에서 30 ℃로 진탕 배양하였다. 배양물이 대수 성장기에 이르면, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드를 첨가하여 인테그라제 유전자의 발현을 촉진시켰다. 배양을 3 시간동안 지속시켜 인테그라제 단백질 축적을 촉진하였다. 재조합 E. coli를 원심분리에 의해 펠렛에 수집하고 -80 ℃에서 보관하였다.
E. coli를 1M 염화나트륨을 함유하는 라이시스 버퍼 (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% 글리세롤)에 현탁시키고, 파괴되도록 가압 및 감압을 반복한 후, 4 ℃에서 40,000 ×g로 60 분간 원심분리하여 수용성 분획 (상등액)을 회수하였다. 이를 염화나트륨을 함유하지 않는 라이시스 버퍼로 10-배 희석시키고, SP-Sepharose (Pharmacia Corporation)와 혼합한 다음, 4 ℃에서 60 분간 교반하여 수지에 인테그라제 단백질이 흡수되도록 하였다. 수지를 100 mN 염화나트륨을 함유하는 라이시스 버퍼로 세척하고, 인테그라제 단백질을 1 mN 염화나트륨을 함유하는 라이시스 버퍼로 용출하였다.
용출된 인테그라제 단백질 용액을 겔 투과용 Superdex 75 (Pharmacia Corporation) 칼럼에 적용하였다. 단백질을 1M 염화나트륨을 함유하는 라이시스 버퍼로 용출하였다.
수득한 인테그라제 단백질 분획을 수집하고 -80 ℃에서 보관하였다.
(iii) DNA 용액 제조
Greiner에 의해 합성된 하기 DNA를 TE 버퍼 (10 mM 트리스-염산 (pH 8.0), 1 mM EDTA)에 용해시키고, 각각 상보 스트랜드 (+ 및 - 스트랜드)인 공여 DNA, 표적 DNA와 1 μM로 혼합하였다. 혼합물을 95 ℃에서 5 분간, 80 ℃에서 10 분간, 70 ℃에서 10 분간, 60 ℃에서 10 분간, 50 ℃에서 10 분간 및 40 ℃에서 10 분간 가열하고, 25 ℃에서 보관하여 더블 스트랜드 DNA를 수득하여 시험에 사용하였다.
공여 DNA (5' 말단에 부착된 비오틴을 가지는 - 스트랜드)
공여 + 스트랜드: 5'-비오틴-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1)
공여 - 스트랜드: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO:2)
표적 DNA (둘 다 3' 말단에 가해진 디곡시게닌을 가지는 +, - 스트랜드)
표적 + 스트랜드: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO:3)
표적 - 스트랜드: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO:4)
(iv) 효소 (HIV 인테그라제) 저해 활성 판정
공여 DNA를 TE 버퍼를 사용하여 10 nM로 희석하고 그의 50 ㎕를 스트렙타비딘-코팅된 마이크로타이터 플레이트 (Roche)의 각 웰에 가하여 37 ℃에서 60 분간 흡착시켰다. DNA를 0.1% Tween 20 및 포스페이트 버퍼를 함유하는 포스페이트 버 퍼 (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.)로 세척하였다. 이어서, 반응 혼합물로 희석된 시험 물질 (10 ㎕) 및 100 ㎍/ml 인테그라제 단백질 (10 ㎕)의 조성을 가지는 반응 혼합물 (70 ㎕)을 각 웰에 가하고, 37 ℃에서 60 분간 반응시켰다.
그후, 50 nM 표적 DNA (10 ㎕)를 첨가하고, 37 ℃에서 10 분간 반응시킨 후, 0.1% Tween 20을 함유하는 포스페이트 버퍼로 세척하여 반응을 중지시켰다.
이어서, 100 mU/ml 퍼옥시다제 표지된 항-디곡시게닌 항체 용액 (Roche, 100 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 37 ℃에서 60 분간 반응시킨 후, 0.1% Tween 20을 함유하는 포스페이트 버퍼로 세척하였다.
퍼옥시다제 착색 용액 (Bio Rad, 100 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 4 분간 반응시켰다. 1N 황산 (100 ㎕)을 첨가하여 착색 반응을 중지시켰다. 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
본 발명의 화합물의 HIV 인테그라제 저해 활성 (IC50)을 하기 식에 따른 억제율로부터 산출하였다. 결과를 표 5, 6 및 7에 나타내었다.
Figure 112004027618844-pct00147
오브젝트: 시험 화합물 존재하의 웰 흡광도
콘트롤: 시험 화합물 부재하의 웰 흡광도
블랭크: 인테그라제 단백질 부재하 및 시험 화합물 부재하의 웰 흡광도
항바이러스 활성 평가
본 발명의 화합물을 공지된 항-HIV제와 배합 사용하는 경우 효과는 하기한 바와 같이 결정될 수 있다.
예를 들어, 기존 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 (지도부딘, 라미부딘, 테노포비르), 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 (에파비렌즈) 또는 프로테아제 저해제 (인디나비르, 넬피나비르)와 시험 물질 A, 등의 두가지 약제를 사용한 경우의 효과를 HIV-1 IIIB-감염된 CEM-SS 세포를 사용하여 급성 감염 시스템에서 XTT 법에 의해 평가하였다.
또한, 시험 물질 A, 지도부딘 및 라미부딘, 또는 시험 물질 A, 테노포비르 및 라미부딘, 등의 세가지 약제를 사용한 경우의 효과가 평가되었다.
배합 시험전에, 각 약제 단독의 IC50 및 CC50을 결정하였다. 두가지 약제를 사용한 경우의 효과는 다섯가지 농도의 약제 A 및 아홉가지 농도의 약제 B를 조합하여 평가하였으며, 상기 결과에 준해 결정되었다. 세가지 약제의 경우, 고농도의 약제 B 및 약제 C를 혼합하고, 얻은 농도를 약제 A의 농도와 조합하여 평가하였다.
단일 사용 및 배합 사용의 경우 조합되는 시험 물질 및 약제의 실험 데이터를 Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01 및 Delta graph version 1.5d 프로그램으로 분석하였다. 3회 반복 실험으부터 얻은 각각의 조합된 약제 농도에서의 억제율 %로부터 95% (또는 68%, 99%) 신뢰 수준으로 삼차원 플롯을 그렸으며, 이로부터 산출된 μM2%의 수치를 근거로 배합 사용시의 효과를 평가하였다. 평가 기준은 다음과 같다.
상호작용 정의 μM2%
고도의 상승성 >100
경미한 상승성 +51 내지 +100
부가적 +50 내지 -50
경미한 길항성 -51 내지 -100
고도의 길항성 <-100
표 1
Figure 112004027618844-pct00148
Figure 112004027618844-pct00149
Figure 112004027618844-pct00150
Figure 112004027618844-pct00151
Figure 112004027618844-pct00152
Figure 112004027618844-pct00153
Figure 112004027618844-pct00154
Figure 112004027618844-pct00155
Figure 112004027618844-pct00156
표 2
Figure 112004027618844-pct00157
표 3
Figure 112004027618844-pct00158
Figure 112004027618844-pct00159
Figure 112004027618844-pct00160
Figure 112004027618844-pct00161
Figure 112004027618844-pct00162
Figure 112004027618844-pct00163
Figure 112004027618844-pct00164
Figure 112004027618844-pct00165
표 4
Figure 112004027618844-pct00166
Figure 112004027618844-pct00167
Figure 112004027618844-pct00168
Figure 112004027618844-pct00169
Figure 112004027618844-pct00170
표 5
Figure 112004027618844-pct00171
Figure 112004027618844-pct00172
표 6
Figure 112004027618844-pct00173
Figure 112004027618844-pct00174
표 7
Figure 112004027618844-pct00175
이하, 상기 언급된 표 1 내지 표 4에 주어진 실시예 화합물의 NMR 및 MS 데이터를 기술한다.
실시예 1-1
Figure 112004027618844-pct00176
실시예 1-2
Figure 112004027618844-pct00177
실시예 1-3
Figure 112004027618844-pct00178
실시예 1-4
Figure 112004027618844-pct00179
실시예 1-5
Figure 112004027618844-pct00180
실시예 1-6
Figure 112004027618844-pct00181
실시예 1-7
Figure 112004027618844-pct00182
실시예 1-8
Figure 112004027618844-pct00183
실시예 1-9
Figure 112004027618844-pct00184
실시예 1-10
Figure 112004027618844-pct00185
실시예 1-11
Figure 112004027618844-pct00186
실시예 1-12
Figure 112004027618844-pct00187
실시예 1-13
Figure 112004027618844-pct00188
실시예 1-14
Figure 112004027618844-pct00189
실시예 1-15
Figure 112004027618844-pct00190
실시예 1-16
Figure 112004027618844-pct00191
실시예 1-17
Figure 112004027618844-pct00192
실시예 1-18
Figure 112004027618844-pct00193
실시예 1-19
Figure 112004027618844-pct00194
실시예 1-20
Figure 112004027618844-pct00195
실시예 1-21
Figure 112004027618844-pct00196
실시예 1-22
Figure 112004027618844-pct00197
실시예 1-23
Figure 112004027618844-pct00198
실시예 1-24
Figure 112004027618844-pct00199
실시예 1-25
Figure 112004027618844-pct00200
실시예 1-26
Figure 112004027618844-pct00201
실시예 1-27
Figure 112004027618844-pct00202
실시예 1-28
Figure 112004027618844-pct00203
실시예 1-29
Figure 112004027618844-pct00204
실시예 1-30
Figure 112004027618844-pct00205
실시예 1-31
Figure 112004027618844-pct00206
실시예 1-32
Figure 112004027618844-pct00207
실시예 1-33
Figure 112004027618844-pct00208
실시예 1-34
Figure 112004027618844-pct00209
실시예 1-35
Figure 112004027618844-pct00210
MS (ESI): M+ 461
실시예 1-36
Figure 112004027618844-pct00211
실시예 1-37
Figure 112004027618844-pct00212
실시예 1-38
Figure 112004027618844-pct00213
실시예 1-39
Figure 112004027618844-pct00214
실시예 1-40
Figure 112004027618844-pct00215
실시예 1-41
Figure 112004027618844-pct00216
실시예 1-42
Figure 112004027618844-pct00217
실시예 1-43
Figure 112004027618844-pct00218
실시예 1-44
Figure 112004027618844-pct00219
실시예 1-45
Figure 112004027618844-pct00220
실시예 1-46
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실시예 1-47
Figure 112004027618844-pct00222
실시예 1-48
Figure 112004027618844-pct00223
실시예 1-49
Figure 112004027618844-pct00224
실시예 1-50
Figure 112004027618844-pct00225
실시예 1-51
Figure 112004027618844-pct00226
실시예 1-52
Figure 112004027618844-pct00227
실시예 1-53
Figure 112004027618844-pct00228
실시예 1-54
Figure 112004027618844-pct00229
실시예 1-55
Figure 112004027618844-pct00230
실시예 1-56
Figure 112004027618844-pct00231
실시예 1-57
Figure 112004027618844-pct00232
실시예 1-58
Figure 112004027618844-pct00233
실시예 1-59
Figure 112004027618844-pct00234
실시예 1-60
Figure 112004027618844-pct00235
실시예 1-61
Figure 112004027618844-pct00236
실시예 1-62
Figure 112004027618844-pct00237
실시예 1-63
Figure 112004027618844-pct00238
실시예 1-64
Figure 112004027618844-pct00239
실시예 1-65
Figure 112004027618844-pct00240
실시예 1-66
Figure 112004027618844-pct00241
실시예 1-67
Figure 112004027618844-pct00242
실시예 1-68
Figure 112004027618844-pct00243
실시예 1-69
Figure 112004027618844-pct00244
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Figure 112004027618844-pct00245
실시예 1-71
Figure 112004027618844-pct00246
실시예 1-72
Figure 112004027618844-pct00247
실시예 1-73
Figure 112004027618844-pct00248
실시예 1-74
Figure 112004027618844-pct00249
실시예 1-75
Figure 112004027618844-pct00250
실시예 1-76
Figure 112004027618844-pct00251
실시예 1-77
Figure 112004027618844-pct00252
실시예 1-78
Figure 112004027618844-pct00253
실시예 1-79
Figure 112004027618844-pct00254
실시예 1-80
Figure 112004027618844-pct00255
실시예 1-81
Figure 112004027618844-pct00256
실시예 1-82
Figure 112004027618844-pct00257
실시예 1-83
Figure 112004027618844-pct00258
실시예 1-84
Figure 112004027618844-pct00259
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Figure 112004027618844-pct00260
실시예 1-86
Figure 112004027618844-pct00261
실시예 1-87
Figure 112004027618844-pct00262
실시예 1-88
Figure 112004027618844-pct00263
실시예 1-89
Figure 112004027618844-pct00264
실시예 1-90
Figure 112004027618844-pct00265
실시예 1-91
Figure 112004027618844-pct00266
실시예 1-92
Figure 112004027618844-pct00267
실시예 1-93
Figure 112004027618844-pct00268
실시예 1-94
Figure 112004027618844-pct00269
실시예 1-95
Figure 112004027618844-pct00270
실시예 1-96
Figure 112004027618844-pct00271
실시예 1-97
Figure 112004027618844-pct00272
실시예 1-98
Figure 112004027618844-pct00273
실시예 1-99
Figure 112004027618844-pct00274
실시예 1-100
Figure 112004027618844-pct00275
실시예 1-101
Figure 112004027618844-pct00276
실시예 1-102
Figure 112004027618844-pct00277
실시예 2-1
Figure 112004027618844-pct00278
실시예 2-2
Figure 112004027618844-pct00279
실시예 2-3
Figure 112004027618844-pct00280
실시예 2-4
Figure 112004027618844-pct00281
실시예 2-5
Figure 112004027618844-pct00282
실시예 2-6
Figure 112004027618844-pct00283
실시예 2-7
Figure 112004027618844-pct00284
실시예 2-8
Figure 112004027618844-pct00285
실시예 3-1
Figure 112004027618844-pct00286
실시예 3-2
Figure 112004027618844-pct00287
실시예 3-3
Figure 112004027618844-pct00288
실시예 3-4
Figure 112004027618844-pct00289
실시예 3-5
Figure 112004027618844-pct00290
실시예 3-6
Figure 112004027618844-pct00291
실시예 3-7
Figure 112004027618844-pct00292
실시예 3-8
Figure 112004027618844-pct00293
실시예 3-9
Figure 112004027618844-pct00294
실시예 3-10
Figure 112004027618844-pct00295
실시예 3-11
Figure 112004027618844-pct00296
실시예 3-12
Figure 112004027618844-pct00297
실시예 3-13
Figure 112004027618844-pct00298
실시예 3-14
Figure 112004027618844-pct00299
실시예 3-15
Figure 112004027618844-pct00300
실시예 3-16
Figure 112004027618844-pct00301
실시예 3-17
Figure 112004027618844-pct00302
실시예 3-18
Figure 112004027618844-pct00303
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Figure 112004027618844-pct00304
실시예 3-20
Figure 112004027618844-pct00305
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Figure 112004027618844-pct00306
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Figure 112004027618844-pct00307
실시예 3-23
Figure 112004027618844-pct00308
실시예 3-24
Figure 112004027618844-pct00309
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Figure 112004027618844-pct00310
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Figure 112004027618844-pct00311
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Figure 112004027618844-pct00312
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Figure 112004027618844-pct00313
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Figure 112004027618844-pct00323
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실시예 3-45
Figure 112004027618844-pct00330
실시예 3-46
Figure 112004027618844-pct00331
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Figure 112004027618844-pct00333
실시예 3-49
Figure 112004027618844-pct00334
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Figure 112004027618844-pct00335
실시예 3-51
Figure 112004027618844-pct00336
실시예 3-52
Figure 112004027618844-pct00337
실시예 3-53
Figure 112004027618844-pct00338
실시예 3-54
Figure 112004027618844-pct00339
실시예 3-55
Figure 112004027618844-pct00340
실시예 3-56
Figure 112004027618844-pct00341
실시예 3-57
Figure 112004027618844-pct00342
실시예 3-58
Figure 112004027618844-pct00343
실시예 3-59
Figure 112004027618844-pct00344
실시예 3-60
Figure 112004027618844-pct00345
실시예 3-61
Figure 112004027618844-pct00346
실시예 3-62
Figure 112004027618844-pct00347
실시예 3-63
Figure 112004027618844-pct00348
실시예 3-64
Figure 112004027618844-pct00349
실시예 3-65
Figure 112004027618844-pct00350
실시예 3-66
Figure 112004027618844-pct00351
실시예 3-67
Figure 112004027618844-pct00352
실시예 3-68
Figure 112004027618844-pct00353
실시예 3-69
Figure 112004027618844-pct00354
실시예 3-70
Figure 112004027618844-pct00355
실시예 3-71
Figure 112004027618844-pct00356
실시예 3-72
Figure 112004027618844-pct00357
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Figure 112004027618844-pct00358
실시예 3-74
Figure 112004027618844-pct00359
실시예 3-75
Figure 112004027618844-pct00360
실시예 3-76
Figure 112004027618844-pct00361
실시예 3-77
Figure 112004027618844-pct00362
실시예 3-78
Figure 112004027618844-pct00363
실시예 3-79
Figure 112004027618844-pct00364
실시예 3-80
Figure 112004027618844-pct00365
실시예 3-81
Figure 112004027618844-pct00366
실시예 3-82
Figure 112004027618844-pct00367
실시예 3-83
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Figure 112004027618844-pct00370
실시예 3-86
Figure 112004027618844-pct00371
실시예 4-1
Figure 112004027618844-pct00372
실시예 4-2
Figure 112004027618844-pct00373
실시예 4-3
Figure 112004027618844-pct00374
실시예 4-4
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실시예 4-5
Figure 112004027618844-pct00376
실시예 4-6
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실시예 4-8
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Figure 112004027618844-pct00380
실시예 4-11
Figure 112004027618844-pct00381
실시예 4-12
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실시예 4-13
Figure 112004027618844-pct00383
실시예 4-14
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실시예 4-15
Figure 112004027618844-pct00385
실시예 4-16
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실시예 4-21
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실시예 4-23
Figure 112004027618844-pct00393
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실시예 4-25
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실시예 4-26
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실시예 4-27
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실시예 4-28
Figure 112004027618844-pct00398
실시예 4-29
Figure 112004027618844-pct00399
실시예 4-30
Figure 112004027618844-pct00400
실시예 4-31
Figure 112004027618844-pct00401
실시예 4-32
Figure 112004027618844-pct00402
실시예 4-33
Figure 112004027618844-pct00403
실시예 4-34
Figure 112004027618844-pct00404
실시예 4-35
Figure 112004027618844-pct00405
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Figure 112004027618844-pct00414
실시예 4-45
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실시예 4-46
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실시예 4-47
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실시예 4-49
Figure 112004027618844-pct00419
실시예 4-50
Figure 112004027618844-pct00420
실시예 4-51
Figure 112004027618844-pct00421
실시예 4-52
Figure 112004027618844-pct00422
실시예 4-53
Figure 112004027618844-pct00423
실시예 4-54
Figure 112004027618844-pct00424
서열 목록에 대한 설명
SEQ ID NO:1: HIV 인테그라제 활성 결정을 위한 공여 + 사슬
SEQ ID NO:2: HIV 인테그라제 활성 결정을 위한 공여 - 사슬
SEQ ID NO:3: HIV 인테그라제 활성 결정을 위한 표적 + 사실
SEQ ID NO:4: HIV 인테그라제 활성 결정을 위한 표적 - 사슬
상기 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 높은 인테그라제 저해 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 저해 활성을 가지는 항-HIV제 로서 AIDS를 예방 또는 치료하는데 유용한 약제일 수 있다. 또한, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제 등의 다른 항-HIV제와 병용하게 되면 화합물은 좀 더 효과적인 항-HIV제가 될 수 있다. 화합물은 인테그라제에 특이적인 높은 저해 활성을 가지기 때문에, 이들은 인간에게 부작용이 보다 적은 안전한 약제를 제공할 수 있다.
본 출원은 전부가 본 원에 참고로 인용되는 일본 특허 출원 제 2002-336843호, 2003-65807호 및 2003-139616호에 기초한다.
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Claims (41)

  1. 활성 성분으로 하기 일반식 [I]의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제:
    Figure 712006001367250-pct00425
    상기 식에서,
    환 Cy는 나프틸기, 또는 하기 그룹 A중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기이되,
    그룹 A는 시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬기, 할로C1-4알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 및 -COORa1 (여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 벤질기이고, Ra3은 C1-4알킬기이다)로 이루어진 그룹이고;
    R1은 하기 그룹 B중에서 선택된 치환체, 또는 할로겐 원자 및 하기 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬기이되,
    그룹 B는 페닐기 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기, C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 비치환되고, 벤젠환과 축합되거나 비축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 페닐기이고, Ra6은 C1-4알킬기이다)로 구성된 그룹이고;
    R2는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고;
    R31은 수소 원자, 시아노기, 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-4알콕시기이고;
    X는 C-R32이고;
    Y는 C-R33 또는 질소 원자이되,
    R32 및 R33은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 페닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이고, Ra9는 C1-4알킬기이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 C-R33(여기에서, R33은 제1항에 정의된 바와 같다)인 항-HIV제.
  3. 제1항에 있어서,
    환 Cy가
    Figure 112006010474129-pct00426
    이고,
    여기에서,
    R4 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 그룹 A(제1항에 정의된 바와 같다)중에서 선택된 치환체이고;
    R5는 수소 원자 및 그룹 A(제1항에 정의된 바와 같다)중에서 선택된 치환체이고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m이 2 또는 3인 경우 각 m의 R6은 동일하거나 상이할 수 있는 항-HIV제.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자인 항-HIV제.
  5. 일반식 [II]의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006053351940-pct00427
    상기 식에서,
    R4 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 하기 그룹 A중에서 선택된 치환체이되,
    그룹 A는 시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬기, 할로C1-4알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 및 -COORa1 (여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 벤질기이고, Ra3은 C1-4알킬기이다)로 이루어진 그룹이고;
    R5는 수소 원자 및 상기 그룹 A중에서 선택된 치환체이고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m이 2 또는 3인 경우 각 m의 R6은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 하기 그룹 B중에서 선택된 치환체, 또는 할로겐 원자 및 하기 그룹 B중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬기이되,
    그룹 B는 페닐기 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기, C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 비치환되고, 벤젠환과 축합되거나 비축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 페닐기이고, Ra6은 C1-4알킬기이다)로 구성된 그룹이고;
    R31은 수소 원자, 시아노기, 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-4알콕시기이고;
    R32 및 R33은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 페닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이고, Ra9는 C1-4알킬기이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다)이다.
  6. 제 5 항에 있어서, R31이 수소 원자, 시아노기, 하이드록시기 또는 C1-4 알콕시기인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R31이 수소 원자인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R32 및 R33이 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 페닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이고, Ra9는 C1-4알킬기이며, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R32가 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -COORa10 또는 -N=CH-NRa10Ra11(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이고, Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R32가 수소 원자, -ORa7 또는 -NRa7Ra8(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R33이 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기, -ORa7, -NRa7Ra8 또는 -NRa7CORa9(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 페닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이고, Ra9는 C1-4알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R33이 수소 원자, -ORa7 또는 -NRa7Ra8(여기에서, Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 페닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 8 항에 있어서,
    Ra7 및 Ra8이 동일하거나 상이하고 각각 C3-6사이클로알킬기 또는 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬기인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 5 항에 있어서,
    R4 및 R5이 동일하거나 상이하고 각각 시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬기, 할로C1-4알킬옥시기, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 및 -COORa1(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 벤질기이고, Ra3은 C1-4알킬기이다)중에서 선택된 치환체인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R4가 페닐기, 할로겐 원자, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬옥시기, -ORa1, -NRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 또는 -COORa1(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 벤질기이고, Ra3은 C1-4알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서, R4가 할로겐 원자인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 5 항에 있어서, R5가 수소 원자, 시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4알킬기, 할로C1-4알킬기, 할로C1-4알킬옥시기, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3 또는 SO2Ra3(여기에서, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, Ra3은 C1-4알킬기이다)인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 5 항에 있어서, R6이 할로겐 원자인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제 5 항에 있어서, m이 0 또는 1인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적 으로 허용되는 염.
  20. 제 5 항에 있어서,
    R1이 페닐기 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기, C3-6사이클로알킬기, -NRa4Ra5, -NRa4CORa6, -NRa4SO2Ra6, -NRa5COORa6(여기에서, Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, C1-4알킬기 또는 페닐기이고, Ra6은 C1-4알킬기이다), 또는 할로겐 원자 및 그룹 B(제5항에 정의된 바와 같다)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬기인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자 및 그룹 B(제5항에 정의된 바와 같다)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬기인 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제 5 항에 있어서,
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 1-1),
    6-(2,3-디클로로벤질)-8-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-2),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메탄설포닐아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-3),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-이미다졸-1-일에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-4),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸카바모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-5),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸카바모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-6),
    1-카바모일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-7),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-8),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-설파모일메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-9),
    1-(2-카복시에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-10),
    1-(2-하이드록시에틸)-6-나프탈렌-1-일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3- 카복실산 (실시예 1-11),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 1-12),
    1-(2-카바모일에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-13),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-(2-옥소프로필)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-14),
    1-벤질-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-15),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-펜에틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-16),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3-페닐프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-17),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-이소부틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-18),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(4-페닐부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-19),
    1-비페닐-2-일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-20),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(4-하이드록시부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 1-21),
    1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-22),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-23),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-디메틸아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-24),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-25),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-26),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-27),
    1-카복시메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-28),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-29),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-30),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메틸설파닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린- 3-카복실산 (실시예 1-32),
    6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-33),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(5-하이드록시펜틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-34),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-35),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-36),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-37),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-38),
    1-부틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-39),
    1-사이클로펜틸메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-40),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-메탄설포닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-41),
    1-사이클로헥실메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3- 카복실산 (실시예 1-42),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-43),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-플루오로에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-44),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-45),
    1-(2-아미노에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-46),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-47),
    1-(2-아세틸아미노에틸)-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-48),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-에톡시카보닐아미노에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-49),
    6-(2,3-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-50),
    6-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-51),
    6-(2-클로로벤질)-4-옥소-1-펜에틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시 예 1-65),
    6-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-66),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸설파닐메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-68),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메탄설포닐메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-69),
    1-t-부틸설파모일메틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-70),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-71),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-72),
    6-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-73),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-74),
    6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-75),
    6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴 놀린-3-카복실산 (실시예 1-76),
    6-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-디메틸설파모일메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-77),
    6-(2-클로로-3-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-79),
    6-(2-브로모벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-80),
    6-(2-클로로-3-메톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-82),
    1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메탄설포닐벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-85),
    6-비페닐-2-일메틸-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-86),
    6-(2-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-87),
    6-(2-클로로-5-메틸설파닐벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-92),
    1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6-(2-트리플루오로메틸옥시벤질)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-93),
    6-(2-클로로-5-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀 린-3-카복실산 (실시예 1-97),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-99),
    6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-100),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-101),
    1-사이클로프로필-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 1-102),
    1-아미노-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-1),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메톡시카보닐아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-2),
    1-아세틸아미노-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-3),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메탄설포닐아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-4),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(N-메탄설포닐-N-메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-5),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복 실산 (실시예 2-6),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-7),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-에틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 2-8),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-1),
    6-(3-클로로-2-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-2),
    6-(3-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-3),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-4),
    6-(2,3-디클로로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-5),
    6-(2,3-디클로로벤질)-7-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-6),
    1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메틸아미노벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-7),
    6-(2-디메틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린 -3-카복실산 (실시예 3-8),
    6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-9),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-10),
    1-사이클로부틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-12),
    1-사이클로펜틸-6-(2,3-디클로로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-13),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-14),
    6-(2-디메틸설파모일벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-16),
    6-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-17),
    6-(2-카복시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-18),
    1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메틸설파모일벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-19),
    6-(2,3-디클로로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드 로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-20),
    7-클로로-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-21),
    6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-22),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-23),
    (R)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-24),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-25),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-26),
    7-시아노-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-27),
    6-(2-에틸메틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-28),
    6-[2-(N-메틸-N-프로필아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-29),
    6-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이 드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-30),
    6-[2-(N-메탄설포닐-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-31),
    6-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-32),
    1-t-부틸-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-33),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-34),
    8-아미노-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-35),
    7-카복시-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-36),
    6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-37),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-38),
    8-아세틸아미노-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-39),
    5-시아노-6-(2,3-디클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드 로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-40),
    6-[2-(N-아세틸-N-메틸아미노)벤질]-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-41),
    6-(2-디에틸아미노벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-42),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-43),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-44),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7,8-디메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-45),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-47),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸아미노-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-48),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-프로필옥시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-49),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-(디메틸아미노메틸렌아미노)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-50),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디 하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 3-51),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-페녹시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-52),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-53),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-프로필아미노-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-54),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-55),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-56),
    (S)-6-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-57),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-8-프로필옥시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-58),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-59),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-60),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4- 옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-61),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-62),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-사이클로헥실메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-63),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디에틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-64),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-65),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-피롤리딘-1-일-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-66),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-67),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-68),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-사이클로헥실메톡시-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-69),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-70),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-4-옥소- 1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-71),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-72),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-73),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-74),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-75),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-하이드록시에틸옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-76),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-(3-하이드록시프로필옥시)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-77),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-8-(2-하이드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-78),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-79),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-디메틸아미노-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-80),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-4-옥소-1,4- 디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-81),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-82),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-83),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-84),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-벤질-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 3-85),
    6-(2-클로로-5-메탄설포닐벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-1),
    6-(2-에틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-4),
    6-(2-클로로-5-메틸벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-5),
    6-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-6),
    6-(5-브로모-2-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-7),
    6-(2,3-디클로로벤질)-7-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이 드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-9),
    6-(2-클로로-5-하이드록시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-11),
    6-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-12),
    6-(2-에톡시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-13),
    6-(2-하이드록시벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-14),
    6-(2,3-디클로로벤질)-7-메틸-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-15),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-16),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-17),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-18),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-19),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필] -7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-20),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-21),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2-사이클로헥실-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-22),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-23),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-24),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-25),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-26),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-27),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-28),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메틸설파닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-29),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로 필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-30),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-31),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-32),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-33),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-34),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-35),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-7-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-36),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-37),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-38),
    6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-((1S,2S)-1-하이드록시메틸-2-메틸부틸)-7-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-39),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7- 이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-40),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-에톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-41),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-42),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-7-에톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-43),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-44),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-45),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-하이드록시메틸-2-메틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-46),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-47),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-8-에톡시-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-48),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[1-(하이드록시메틸)부틸]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-49),
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8- 이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-50) 및
    (S)-6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[2,2-디메틸-1-(하이드록시메틸)프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (실시예 4-52)로 구성된 그룹중에서 선택되는 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 활성 성분으로서 제 5 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항바이러스제.
  26. 활성 성분으로서 제 5 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제.
  27. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 항-HIV 활성 물질을 함유하는 항-HIV 조성물.
  28. 다른 항-HIV제(들)와 함께 다중 약제 배합 치료하기 위한, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항-HIV제.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 5 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항-HIV 조성물.
  37. 삭제
  38. 제 5 항 내지 22 항중 어느 한 항의 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스성 조성물.
  39. 제 36 항의 조성물과 이 조성물이 HIV 감염 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
  40. 제 37 항의 조성물과 이 조성물이 HIV 인테그라제 저해를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
  41. 제 38 항의 조성물과 이 조성물이 바이러스성 감염 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 포장.
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