CN102471314B - 适合于特别是睡眠障碍和药物成瘾的治疗的螺氨基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(VI)的螺-氨基化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2或3，n是1或2，R选自5元或6元芳环，且包括选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代；P是取代基Q或COQ，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代。

Description

适合于特别是睡眠障碍和药物成瘾的治疗的螺氨基化合物
发明领域
本发明涉及新的具有食欲肽1拮抗剂活性的螺氨基化合物。
本发明还涉及用于制备那些化合物的方法，含有一种或多种式(VI)的化合物的药物组合物及它们作为食欲肽1受体拮抗剂的用途。
发明背景
食欲肽是在1998年由两个研究小组发现的神经肽。食欲肽A是33个氨基酸肽，而食欲肽B是28个氨基酸肽。食欲肽是由外侧下丘脑中的一组离散神经元分泌，且它们结合到G-偶联受体，也就是OX1和OX2。食欲肽1受体(OX1)选择性地结合食欲肽A，而食欲肽2受体(OX2)结合食欲肽A和食欲肽B两者。
已知食欲肽在大鼠中刺激食物消耗，因此表明它们在食物摄取机制中起调节者的作用。
而且，已表明食欲肽调节睡眠结构，因此使它们成为发作性睡病的新治疗方法，作为失眠症和其它睡眠障碍的治疗。最近已表明，食欲肽涉及成瘾机制，因此它们的调节将使得强迫症和药物成瘾的治疗成为可能。食欲肽受体位于哺乳动物脑部，且它们涉及几种病状。
在国际专利申请WO2009/016560中，反式-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(trans-3-aza-biciclo[3.1.0]exane derivatives)已经作为一系列食欲肽拮抗剂被公开。
新的吡咯烷衍生物和哌啶衍生物已经在WO2009/040730中被公开，N-芳酰基环状胺衍生物在国际专利申请WO02/090355中被公开，且哌嗪化合物在WO03/051873中被公开，所有这些新结构都作为食欲肽受体的拮抗剂提出。
一系列环状N-芳酰胺衍生物作为人类食欲肽受体的非肽拮抗剂已经在国际专利申请WO2004/026866中被公开。具体地，已经测试了其中氮的β位被氢或甲基取代的43个哌啶化合物针对OX1受体和OX2受体的活性。
那些文件描述了对两种受体均具有活性的化合物。
本发明的目的是提供对食欲肽1受体具有选择性拮抗剂活性的化合物。
发明概述
本发明的目的通过以下来实现：式(VI)的螺-氨基化合物
其中
m是1或2或3，
n是1或2，
R选自5元或6元芳环及包含选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包含至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代；
P是取代基Q或COQ，其中Q是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基的基团，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在本发明中，式(VI)的化合物可作为R对映体和S对映体及作为外消旋混合物存在。本发明的保护范围包括所有可能的异构体和外消旋混合物。无论在哪里存在另外的对称中心，本发明还包括所有可能的非对映异构体及相关混合物。
在第一实施方式中，在式(VI)的螺-氨基化合物中，P是Q。这是式(VIa)的化合物：
在第二实施方式中，在式(VI)的螺-氨基化合物中，P是COQ。这是式(VIb)的化合物：
本发明的另一方面涉及一种用于制备式(VIa)的化合物的方法，该方法包括下面方案所代表的以下步骤：
a)用BOC保护基保护式(I)的化合物以得到式(II)的化合物；
b)使式(II)的化合物与强碱及二甲基甲酰胺反应，从而得到式(III)的化合物；
c)在还原剂的存在下，加入式Q-NH2的胺以得到式(IV)的化合物，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
d)使BOC基团从式(IV)的化合物断裂以得到式(V)的化合物；
e)使式(V)的化合物在偶联试剂的存在下与RCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯RCOCl反应，其中R选自5元或6元芳环及包含选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包含至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备式(VIb)的化合物的方法，该方法包括下面方案所代表的以下步骤：
a)用BOC保护基保护式(I)的化合物以得到式(II)的化合物；
b)使式(II)的化合物与强碱及二甲基甲酰胺反应，从而得到式(III)的化合物；
f)使式(III)的化合物还原胺化以得到式(VII)的胺；
g)使式(VII)的化合物在偶联试剂的存在下与QCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯QCOCl反应以得到式(VIII)的酰胺，其中Q是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基的基团，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
h)使BOC基团从式(VIII)的化合物断裂并在偶联试剂的存在下与RCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯RCOCl反应以得到式VIb的化合物，其中R选自5元或6元芳环及包含选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代。
在另一方面，本发明涉及包括式(VI)的化合物(优选式(VIa)的化合物)及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及作为药物的式(VI)的化合物，具体地，本发明涉及式(VI)的化合物用于制备用来治疗需要OX1拮抗剂的病状的药物的用途，比如用来治疗肥胖症、睡眠障碍、强迫症、药物依赖、精神分裂症。
发明详述
因此，本发明涉及式(VI)的螺-氨基化合物：
其中
m是1或2或3，
n是1或2，
R选自5元或6元芳环及包括选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代；
P是取代基Q或COQ，其中Q是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基的基团，这样的Q任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基的一个或多个取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在第一实施方式中，在式(VI)的螺-氨基化合物中，P是Q。这是式(VIa)的化合物：
在这个实施方式中，优选地，n是2且m是1。
本发明的第一实施方式的优选实施方式涉及在氮原子的γ位具有螺3碳-原子环的哌啶环化合物。R优选地是苯基或杂环。
更优选地，当R是杂环时，这是噻唑环，还更优选被选自由甲基、苯基、被一个或多个卤素取代的苯基组成的组的至少一个取代基取代的噻唑环。
更优选地，当R是苯基时，其是被选自环丙基(C1-C3)烷氧基、三唑基、嘧啶基的基团取代的苯基。
优选地，Q是吡啶环，还更优选被选自由三氟甲基、羧基、甲基羧基甲基及卤素组成的组的一个或多个取代基取代的吡啶基。
本发明的优选化合物选自由以下组成的组：
5-氯-2-(((6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(5-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(R)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(R)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(R)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(R)-(5-甲基-2-(吡嗪-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2，5-二氯苯基)(5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((4，6-二氟嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(吡嗪-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-[1，1′-联苯基]-2-基(5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲酮
(S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
在本发明的第一实施方式中，当m＝2时，n优选地等于2。
在这个实施方式中：
-Q优选地选自吡啶基、被选自(C1-C3)烷基、三氟甲基、卤素的一个或多个取代基取代的吡啶基；且
-R选自苯基和包括选自S、O和N的两个杂原子的5元杂芳环，这样的环被选自(C1-C3)烷基、嘧啶基、噻唑基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基的一个取代基取代。
当m＝2时，优选的化合物是：
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(6-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(6-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(6-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-苯基)(6-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
当m＝3时，n优选地等于2。
在这个实施方式中：
-Q优选地选自吡啶基、被三氟甲基取代的吡啶基；被(C1-C3)烷基取代的吡啶基
-R优选地选自苯基和包括选自S、O和N的两个杂原子的5元杂芳环，这样的R被选自(C1-C3)烷基、卤素、嘧啶基、噻唑基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基的一个或两个取代基取代。
更优选地，Q是被三氟甲基取代的吡啶基或被(C1-C3)烷基取代的吡啶基，且R是包含选自S、O和N的两个杂原子的5元杂芳环，还更优选噻唑基，这样的R被选自(C1-C3)烷基和卤素的一个或两个取代基取代。
当m＝3时，优选的化合物是：
(2-甲基-5-对甲苯基噻唑-4-基)(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(±)(7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
当n＝1时，m优选地等于1。
在这个实施方式中：
-Q优选地选自吡啶基、被一个或多个卤素取代的吡啶基；被(C1-C3)烷基取代的吡啶基；
-R优选地选自苯基和包括选自S、O和N的两个或三个杂原子的5元杂芳环，这样的R被选自(C1-C3)烷基、卤素、嘧啶基、噻唑基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包含至少一个氮原子的5元或6元杂环的一个或两个取代基取代。
更优选地，Q是被一个或多个卤素取代的吡啶基；被(C1-C3)烷基取代的吡啶基，且R是被选自(C1-C3)烷基和包括至少一个氮原子的5元或6元杂环的一个或两个取代基取代的苯基。
当m＝1时，优选的化合物为：
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(6-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；
S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
S)-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲酮
S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
在第二实施方式中，在式(VI)的螺-氨基化合物中，P是COQ。这是式(VIb)的化合物：
本发明还涉及一种用于制备式(VIa)的化合物的方法，该方法包括下面方案所代表的以下步骤：
a)用BOC保护基保护式(I)的化合物以得到式(II)的化合物；
b)使式(II)的化合物与强碱及二甲基甲酰胺反应，从而得到式(III)的化合物；
c)在还原剂的存在下，加入式Q-NH2的胺以得到式(IV)的化合物，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
d)使BOC基团从式(IV)的化合物断裂以得到式(V)的化合物；
e)使式(V)的化合物在偶联试剂的存在下与RCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯RCOCl反应，其中R是在5元或6元芳环与包括选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环之间选择，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代。
此外，本发明涉及一种用于制备式(VIb)的化合物的方法，该方法包括下面方案所代表的以下步骤：
a)用BOC保护基保护式(I)的化合物以得到式(II)的化合物；
b)使式(II)的化合物与强碱及二甲基甲酰胺反应，从而得到式(III)的化合物；
f)使式(III)的化合物还原胺化以得到式(VII)的胺；
g)使式(VII)的化合物在偶联试剂的存在下与QCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯QCOCl反应以得到式(VIII)的酰胺，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
h)使BOC基团从式(VIII)的化合物断裂并在偶联试剂的存在下与RCOOH反应或在碱的存在下与相应的酰氯RCOCl反应以得到式VIb的化合物，其中R是在5元或6元芳环及包含选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环之间选择，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代。
步骤a)的式(I)的化合物是商购得到的和/或在文献中描述的。在步骤b)中，可使用强碱中的仲丁基锂。
在最优选的实施方式中，本发明涉及具有三个碳原子的螺环的哌啶化合物。
本发明的另外主题还是式VIa的化合物的制备，其中m＝1且n＝2，所述制备包括以下步骤：
a)使式(I)的化合物与二碳酸叔丁酯在有机溶剂中反应以得到式(II)的化合物；
b)使式(II)的化合物与强碱及二甲基甲酰胺反应；以生成式(III)的化合物
或在-60℃下，使式(II)的化合物与碱和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在有机溶剂中反应，然后在-78℃下与二甲基甲酰胺反应；
c)通过使用还原剂，使式(III)的化合物与式Q-NH2的化合物在有机溶剂中在室温下反应约18小时以生成式(IV)的化合物，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
d)使式(IV)的化合物与三氟乙酸在合适的有机溶剂中反应约4小时以生成式(V)的化合物；
e)通过使用合适的缩合剂和碱，使式(V)的化合物与式RCOOH的化合物在有机溶剂中反应约18小时以生成式(VIa)的化合物，其中R选自5元或6元芳环和包括选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代
用于制备式VIa的化合物(其中m＝1且n＝2)的方法优选地提供二氯甲烷在步骤d)中作为有机溶剂的用途及二氯甲烷中的NaBH(OAc)3在步骤c)中的用途。
在步骤e)中优选的偶联剂是作为碱的O-(苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、二异丙基乙胺，作为溶剂的二甲基甲酰胺/二氯甲烷。
根据本发明，使用易于放大并避免了冗长且昂贵的制备步骤的简单方法获得化合物，获得了高收率的稳定药物级化合物。
本发明的化合物原样地或其药学上可接受的盐可用于药物中，尤其是用作食欲肽1受体的拮抗剂。
本发明的化合物可与药学上可接受的载体及任选地与合适的赋形剂组合使用以获得药物组合物。术语“药学上可接受的载体”是指在本发明的化合物的施用中所使用的溶剂、载体试剂、稀释剂及类似物。
这样的药物组合物可通过胃肠外施用、口服施用、颊面施用、舌下施用、鼻施用、直肠施用、局部施用或经皮施用来施用。
适合于口服施用的本发明组合物将是方便地分开的单位，比如片剂、胶囊、扁囊剂、粉末或丸剂、或作为液体悬浮液。
片剂还可包含制药领域常用的合适的赋形剂，比如预糊化淀粉、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、滑石、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
用于胃肠外施用的组合物便利地包括无菌制剂。
用于局部施用的组合物可便利地配制成霜剂、糊剂、油剂、软膏、乳剂、泡沫、凝胶、滴剂、喷雾溶液及经皮贴片。
本发明的化合物可用于制备用来治疗需要使用OX1受体拮抗剂的病状的药物，比如治疗肥胖症和睡眠障碍、强迫症、药物依赖和酒精依赖、精神分裂症。
现在，将通过与一些发明化合物的制备相关及与发明化合物针对OX1受体和OX2受体的活性的评估相关的以下实施例来详细说明本发明。
在随后的程序中，在起始材料之后，通常提供参考描述。起始材料可以不必从提及的描述来制备。假设保留绝对构型的中心，指定实施例的立体化学。
在以下实施例中所用的试剂从不同供应商(例如，Sigma-Aldrich、Acros或Apollo scientific)处商购得到且未进一步纯化就使用。溶剂是以干燥的形式使用。在无水环境中的反应是在干燥N2的正压下进行。
微波反应在Biotage Initiator 2.5仪器上进行。
在Bruker Avance 400MHz仪器上记录质子核磁共振(1H NMR)谱。使用残余溶剂线作为内标，以ppm(δ)报告化学位移。分裂模式指定为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽信号。当检测到多于一种构象异构体时，通常报告最富集的一种的化学位移。
质谱(MS)是在以正电离模式ES(+)和负电离模式ES(-)运行的离子阱Thermo LCQ典型光谱仪上进行。
HPLC色谱使用Waters Alliance 2965设备及紫外-可见光检测器Waters 2996来进行。色谱方法(使用Phenomenex Luna C18，150*4.6，5μ)如下：30℃下洗脱35分钟，流动相包括不同的乙腈/甲醇/KH2PO4(20mM，pH 2.5)混合物，0.6ml/min的流速。
用于手性纯度测定的HPLC色谱使用Agilent 1200设备及紫外检测器DAD G1315D来进行。色谱方法(使用Phenomenex LUX 5μ纤维素-1，250*4.6mm)如下：30℃下洗脱30分钟，流动相90％正己烷10％乙醇+0.1％DEA，0.5ml/min的流速。
UPLC色谱在使用Acquity UPLC-BEH C18柱(1.7μM，50×2.1mm)的Waters Acquity UPLC-SQD仪器上进行。
通过制备型手性HPLC的纯化使用Shimadzu制备型液相色谱仪LC-8A设备及紫外检测器SPD-20A来进行。色谱方法(使用PhenomenexLUX 5μ纤维素-1，AXIA250*21.20mm)如下：
A：流动相90％正己烷10％乙醇+0.1％DEA，10ml/min的流速。
B：流动相60％正己烷40％乙醇+0.1％DEA，10ml/min的流速。
C：流动相93％正己烷7％异丙醇+0.1％DEA，10ml/min的流速。
D：流动相95％正己烷5％异丙醇+0.1％DEA，10ml/min的流速。
E：流动相80％正己烷20％乙醇+0.1％DEA，10ml/min的流速。
快速硅胶色谱法在230-400目的硅胶(由Merck AG Darmstadt，德国提供)上进行；在许多制备中，使用Biotage二氧化硅短柱，进行Biotage自动快速色谱法系统(Sp1系统和Isolera系统)。
薄层色谱法使用Merck硅藻土60F-254TLC板进行，用紫外光、高锰酸盐水溶液、碘蒸气使TLC板显像。
实施例1：中间体1：6-氮杂螺[2.5]辛烷氢溴酸盐的制备
0℃下，将6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(9g，36mmol)(其制备已经在例如WO2008084300中描述)溶解在35％的在AcOH(10ml)中的HBr中，并持续搅拌3小时。溶液用200ml己烷处理。在倾析溶剂后，加入80ml的Et2O。过滤所得到的固体，用乙醚和己烷(50ml)洗涤，然后真空干燥以得到6.3g的中间体1(白色乳状固体)。
MS(ESI)m/z：112[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6)δppm 8.35(m，2H)3.07(m，4H)1.50-1.54(m，4H)0.38(s，4H)。
实施例2：中间体2：6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
向冷却到0℃的6-氮杂螺[2.5]辛烷氢溴酸盐(中间体1，3.4g，17.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液加入三乙胺(5.14ml，3.9mmol)，接着在20分钟内加入二碳酸叔丁酯(4.24g，19.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将澄清溶液在搅拌下维持在室温18小时，接着加入二氯甲烷(50ml)，且有机溶液用水(2×20ml)、HCl 0.5N(20ml)然后水(2×20ml)洗涤。使有机溶剂无水(Na2SO4)并蒸发以得到3.7g的中间体2(浅黄色固体)。
1HNMR(CDCl3)δppm 3.43(m，4H)1.46(s，9H)1.32(m，4H)0.32(s，4H)。
实施例3：中间体3：(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯 的制备
将溶解在20ml Et2O中的6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体2，1g，4.73mmol)冷却至-60℃，接着加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.71ml，4.73mmol)和1.4M在己烷(4.05ml，5.68mmol)中的仲丁基锂。-60℃下10分钟后，将温度升至20℃，维持30分钟，然后将反应冷却至-78℃并加入二甲基甲酰胺(0.55ml，7.09mmol，溶解在5ml Et2O中)。30分钟后，缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液(8ml)，然后允许反应达到室温。用Et2O(3×50ml)萃取反应，将有机溶剂干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，从95/5至85/15)纯化。得到浅黄色固体(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(400mg)。
MS(ESI)m/z 262[M+Na]+。
1HNMR(CDCl3)δppm 9.65(s，1H)4.61(m，1H)4.02(m，1H)3.10(m，1H)2.08(m，1H)1.80(m，1H)1.51(m，1H)1.49(s，9H)0.88(m，1H)0.35-0.42(m，4H)。
实施例4：中间体4：(±)5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5] 辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
将(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体3，400mg，1.67mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后加入乙酸(5当量)和2-氨基6皮考啉(217mg，2.0mmol)。室温下3小时后，加入NaBH(OAc)3(560mg，2.63mmol)，并将反应在室温下持续搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；所得到的物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2至1/1)纯化。得到360mg无色油状物的中间体4。
MS(ESI)m/z：354[M+Na]+。1HNMR(CDCl3)δppm 7.32(m，1H)6.44(d，1H)6.24(d，1H)4.65(m，1H)4.55(m，1H)4.10(m，1H)3.37(m，1H)3.05(m，1H)2.37(s，3H)1.8-2.1(m，2H)1.49(s，9H)1.15(m，1H)0.85(m，H)0.25-0.48(m，4H)。
实施例5：中间体5：(±)5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5] 辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
将(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体3，450mg，1.88mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后加入乙酸(5当量)和2-氨基5氯吡啶(290mg，2.25mmol)。室温下3小时后，加入NaBH(OAc)3(636mg，3.0mmol)，并将反应在室温下持续搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法使用石油醚/乙酸乙酯＝8/2纯化粗产物。得到240mg无色油状物的中间体5。
1HNMR(CDCl3)δppm 8.03(d，1H)7.33(dd，1H)6.33(d，1H)4.7(m，1H)4.57(m，1H)4.13(m，1H)3.85(m，1H)3.36(m，1H)2.99(m，1H)2.16(m，1H)1.88-1.95(m，1H)1.42(s，9H)0.99(m，1H)0.82(m，H)0.45-0.50(m，2H)0.28-0.32(m，2H)。
实施例6：中间体6：(±)5-((5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
将(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体3，450mg，1.88mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后加入乙酸(5当量)和2-氨基5三氟甲基吡啶(365mg，2.25mmol)。室温下3小时后，加入NaBH(OAc)3(636mg，3.0mmol)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法，使用二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝95/5的梯度，纯化粗品。得到200mg黄色油状物的中间体6。
MS(ESI)m/z：408[M+Na]+。
1HNMR(CDCl3)δppm 8.35(s，1H)7.6(d，1H)6.5(d，1H)5.85(m，1H)5.40(d，1H)5.15(m，1H)3.75(m，1H)3.51(m，1H)2.25-2.45(m，2H)1.40-1.75(m，10H)0.3-0.55(m，4H)。
实施例7：中间体7：(±)N-(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-甲基吡啶-2- 胺的制备
将(±)5-((6-甲基吡啶2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体4，350mg，1.05mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(2ml)。0℃下1小时和室温下2小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝8/2)纯化粗品。得到65mg浅黄色油状物的中间体7。
MS(ESI)m/z：232[M+H]+。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.32(m，1H)6.46(d，1H)6.32(d，1H)5.75(m，1H)3.45-3.65(m，4H)3.05(m，1H)2.42(s，3H)2.06-2.18(m，1H)1.0-1.29(m，2H)0.36-0.52(m，4H)。
实施例8：中间体8：(±)(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺的 制备
将(±)5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体5，240mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(2ml)。0℃下1小时和室温下2小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤溶解在二氯甲烷中的残余物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝9/1的梯度)纯化粗品。得到150mg浅黄色油状物的中间体8。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.96(d，1H)7.30(m，1H)6.42(d，1H)6.25(m，1H)3.74(m，1H)3.37-3.55(m，3H)2.93(m，1H)2.20(m，1H)2.0-2.66(m，1H)1.20(m，1H)1.04(m，1H)0.42-0.58(m，4H)。
实施例9：中间体9：(±)N-(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-(三氟甲基) 吡啶-2-胺的制备
将(±)5-((5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体5，200mg，0.520mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(2ml)。0℃下1小时和室温18小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤溶解在二氯甲烷中的残余物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1至二氯甲烷/甲醇＝9/1的梯度)纯化所得到的粗品。得到60mg的浅黄色油状物的中间体9。
MS(ESI)m/z：286[M+H]+。
实施例10：中间体10：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基氨基)-5-氯苯甲 酸甲酯的制备
向(±)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体3)(160mg，0.669mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(149mg，0.802mmol)和冰AcOH(0.191ml，3.343mmol)。将反应混合物维持在室温3小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(227mg，1.070mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用NaHCO3饱和溶液(2×)洗涤。将有机相在分离短柱中分离并蒸发。通过在冰浴中冷却，将所得到的残余物(273mg，0.669mmol)溶解在3∶1的三氟乙酸∶二氯甲烷混合物(1.2∶0.4ml)中。接着，将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，然后将残余物溶解在二氯甲烷中，且溶液用NaHCO3饱和溶液(2×)洗涤。蒸发有机相后，残余物通过SPE-Si短柱(5g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇95∶5)洗脱。得到78mg的中间体10。
1H NMR：(CDCl3)δppm 7.87-7.86(d，2H)，7.3-7.27(dd，1H)6.68-6-66(d，1H)3.87(s，3H)3.25-3.21(m，2H)3.15-3.11(m，1H)3.06-3.0(m，1H)2.86-2.79(dt，1H)2.74(bs，1H)1.98-1.91(dt，1H)1.78-1.72(t，1H)0.97-0.93(m，1H)0.88-0.83(m，1H)0.41-0.35(m，2H)0.32-0.28(m，2H)
实施例11：中间体12：(S)-2-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基羰基-乙基)- 氨基]-琥珀酸4-甲酯的制备
向冷却到0℃的(S)-2-氨基-琥珀酸4-甲酯盐酸盐(中间体11，250g，1.36mol)的水(600ml)溶液加入三乙胺(474ml，3.4mmol)和丙烯酸甲酯(368ml，4.09mol)。将混合物激烈搅拌并加热至室温。用石油醚(2×2L)洗涤后，加入叔丁醇(200ml)和Boc2O(370g，1.70mol)，并继续激烈搅拌16小时。将混合物用石油醚(2×2L)洗涤。将水溶液冷至0℃并用浓HCl将pH值调至3.0。用乙酸乙酯(3×1L)萃取产物，并将有机萃取物合并，用饱和NaCl(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到420g(收率：92％)的(S)-2-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-琥珀酸4-甲酯。
1HNMR(CDCl3)δppm 5.45(s，1H)，4.44(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.45-3.53(m，1H)，3.20(m，1H)，2.57-2.90(m，3H)，1.43(s，9H)。
实施例12：中间体13：(S)-4-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯叔丁胺 盐的制备
在半小时内，向氮气下冷却至0℃的(S)-2-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-琥珀酸4-甲酯(中间体12，420g，1.35mol)的THF(2L)溶液中加入NaOMe/MeOH(1.5L，2.7M)。将所得到的黄色溶液在85℃下搅拌3小时(1小时后得到悬浮液)。减压蒸馏掉THF(1.5L)并加入水(2L)。将所得到的混合物在110℃下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯(2×1L)洗涤。将水溶液冷至0℃并用浓HCl将pH值调至2.5。用乙酸乙酯(3×1L)萃取产物，并将有机萃取物合并，用饱和NaCl(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液冷却至0℃，并在搅拌下加入叔丁胺(145ml，1.35mol)。黄色固体通过过滤收集并干燥，然后在异丙醇(1.5L)中煮沸。将悬浮液冷却至5℃并通过过滤收集以得到180g的中间体3(浅白色固体，收率：45％)。
1HNMR(D2O)δppm 8.94(s，1H)，5.10(m，1H)，4.06(m，1H)，3.70(m，1H)，2.86(m，2H)，2.55(m，2H)，1.47(s，9H)。
[α]D 25-14.4(c1.0，H2O)。
实施例13：中间体14：(S)-4-氧代-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯 的制备
向在0℃下搅拌的(S)-4-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯叔丁胺盐(中间体13，300g，0.95mol)在乙酸乙酯(2.5L)中的悬浮液缓慢加入用NaCl饱和的0.5N HCl水溶液(3L)。观察到完全溶解后，将有机层倾出，并用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到200g的酸衍生物。0℃下，向酸衍生物(200g，0.82mol)的无水二氯甲烷(1.5L)溶液中加入苄醇(88.9g，0.82mol)、N，N′-二环己基碳二亚胺(186g，0.91mol)、4-二甲基氨基吡啶(11g，0.09mol)，接着加热至室温，并在室温下搅拌10小时。将混合物过滤，并蒸发液相以得到粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到无色油状物的(S)-4-氧代-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(210g)，收率：73％。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.34-7.41(m，5H)，5.20(s，2H)，4.91(m，1H)，4.08(m，1H)，3.70(m，1H)，2.82(m，2H)，2.51(m，2H)，1.45(d，9H)。
实施例14：中间体15：(S)-4-亚甲基-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁 酯的制备
0℃下，向甲基(三苯基)溴化膦(248g，0.69mol)的无水甲苯(1L)悬浮液加入六甲基二硅基氮烷钠(258ml，0.69mol)，加入完成后，将反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌1小时，接着冷却至0℃并加入(S)-4-氧代-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(中间体14，210g，0.63mol)的无水甲苯(0.5L)溶液。将所得到的混合物加热至室温，并在室温下搅拌1小时，加入水(500ml)，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到无色油状物的(S)-4-亚甲基-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(120g)，收率：57.4％。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.29-7.41(m，5H)，4.73-5.25(m，5H)，4.14(m，1H)，3.06(m，1H)，3.80(m，1H)，2.47(m，1H)，2.13(m，2H)，1.35(d，9H)
实施例15：中间体16：(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸5-苄酯6- 叔丁酯的制备
在-25℃--35℃，氮气保护下，向(S)-4-亚甲基-哌啶-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(由方法A制备的中间体15，120g，0.36mol)的无水THF(1L)溶液缓慢加入在乙醚(500ml)中的重氮甲烷[其由40％的KOH(1L)中的甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(213g)制备]，并缓慢加热至室温(约4小时)并在室温下搅拌10小时。将混合物过滤，并蒸发液相以得到粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到无色油状物的(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸5-苄酯6-叔丁酯(110g)，收率：88％。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.36(m，5H)，5.14-5.33(m，2H)，4.90(m，1H)，3.98(m，1H)，3.17(m，1H)，2.19(m，1H)，1.92(m，1H)，1.42(d，9H)，0.80(m，1H)，0.10-0.30(m，4H)
实施例16：中间体17：(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸6-叔丁酯 的制备
在氢气下，向(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸5-苄酯6-叔丁酯(中间体16，110g，0.32mol，对映体过量：66％)的无水甲醇(1L)溶液加入Pd/BaSO4(50g)，将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤所得到的混合物，并蒸发液相以得到68g的(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸6-叔丁酯(浅白色固体，收率：85％)，其用PE/EtOAc(4∶1)重结晶以得到38g的(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸6-叔丁酯。
1HNMR(CDCl3)δppm 12.67(s，1H)，4.60(m，2H)，3.85(m，1H)，3.10(m，1H)，2.08(m，1H)，1.79(m，1H)，1.40(d，9H)，0.84(m，1H)，0.28-0.32(m，4H)
实施例17：中间体18：(S)-5-羟甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁 酯的制备
0℃下，氮气下，向(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸6-叔丁酯(中间体17，35g，0.122mol)的无水THF(300ml)溶液加入BH3/THF(1M，360ml，0.635mol)。加入完成后，将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌过夜。蒸发所得到的混合物以获得粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到无色油状物的(S)-5-羟甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(31g)，收率：86％。
1HNMR(CDCl3)δppm 4.40(m，1H)，4.01(m，1H)，3.66(m，1H)，3.06(m，1H)，2.03(m，1H)，1.87(m，1H)，1.50(s，9H)，1.02(d，1H)，0.85(d，1H)，0.27-0.43(m，4H)；
计算的MS：241；得到的MS：142([M-100+1]+)。
可选择地，中间体18从中间体16来制备。0℃下，向氢化铝锂(0.57g，15mmol)在无水THF(30ml)中的悬浮液加入(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，6-二羧酸5-苄酯6-叔丁酯(中间体16，3.45g，10mmol)的THF(20ml)溶液，加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。得到的混合物用Na2SO4·10H2O猝灭，过滤，并将滤液干燥(Na2SO4)和蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到无色油状物的(S)-5-羟甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.0g)，收率：83％。
实施例18：中间体19：(S)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯 的制备
向溶解在80ml DCM中的(S)-5-(羟甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体18，20g，82.0mmol)加入TEMPO(2.6g，16mmol)和BAIB(29.3g，90mmol)。25℃下2小时后，将反应用DCM(150ml)稀释，用Na2S2O3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯95/5)纯化。得到浅黄色固体的(S)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(7g)。
1HNMR(CDCl3)δppm 9.66(s，1H)，4.68(m，1H)，3.97(m，1H)，3.13(m，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，1H)，1.50(m，10H)，0.88(m，1H)，0.35-0.50(m，2H)，0.20-0.30(m，2H)
实施例19：中间体20-24的制备
通用程序1：
将(S)5-甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体19，1当量)溶解在二氯甲烷(2.5-5ml/mmol)中，然后加入乙酸(5当量)和相应的2-氨基吡啶(1.2当量)。室温下1-3小时后，加入NaBH(OAc)3(1.6当量)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法使用石油醚/乙酸乙酯＝8/2至1/1或DCM/MeOH＝98/2至9/1纯化粗产物。得到油状物的中间体20-24。
根据通用程序1，制备以下中间体：
中间体20-24的表征：
实施例20：中间体25：(S)-5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-6- 氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，氮气保护下，向(S)-5-羟甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体18，10g，42mmol)的THF(300ml)溶液加入三苯基膦(13g，50mmol)、邻苯二甲酰亚胺(6.2g，42mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(21.75g，50mmol)。加入完成后，将反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌10小时。蒸发所得到的混合物以获得粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至5/1)纯化。得到浅白色固体的(S)-5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(13g，收率：83.6％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73-7.92(m，5H)，4.79(m，1H)，4.51(m，1H)，4.08(m，1H)，3.48(m，1H)，3.33(m，1H)，2.21(m，1H)，1.93(m，1H)，1.25(m，1H)，1.09(s，9H)，0.88(m，1H)，0.33-0.61(m，4H)
实施例21：中间体26：(S)-5-氨基甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔 丁酯的制备
向(S)-5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体25，12g，32.4mmol)的乙醇(150ml)溶液加入水合肼(8.1g，162mmol)。加入完成后，将反应混合物在80℃下搅拌5小时。过滤所得到的混合物，并蒸发滤液以得到粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至1/1)纯化。得到无色油状物的(S)-5-氨基甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(6.88g，收率：86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.20(m，1H)，2.96(m，1H)，1.79(m，1H)，2.10(m，1H)，1.89(m，1H)，1.49(s，9H)，0.95(d，1H)，0.80(d，1H)，0.27-0.44(m，4H)；
实施例22：中间体27-33的制备
通用程序2：
向(S)-5-氨基甲基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(中间体26，2mmol)的异丙醇(50ml)溶液和N，N-二异丙基乙胺(3mmol)中加入Ar1-X(其中，X＝2Cl、2F或2Br；1.1mmol)。加入完成后，搅拌反应混合物，直到起始材料转化，且取决于Ar1-X，温度范围为-20℃至90℃。蒸发所得到的混合物以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1至3/1)纯化。
根据通用程序2，制备以下中间体：
实施例23：中间体34-45的制备
通用程序3：
将中间体20-24和27-33(1当量)的选择物溶解在二氯甲烷(10ml/mmol)中并冷却至0℃，接着加入三氟乙酸(2ml/mmol)。0℃下1小时及室温下2小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝8/2)纯化。得到浅黄色油状物的中间体。
通用程序4：
0℃下，向中间体20-24和27-33的选择物的乙酸乙酯溶液中加入HCl(g)/EtOAc(4.0M)。加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。所得到的固体通过过滤收集，并用石油醚洗涤并干燥以得到盐酸盐形式的中间体。
根据通用程序3或4，制备以下中间体：
  中间体   名称   程序   收率
  34   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺   3   98
  35   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟吡啶-2-胺   4   75
  36   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺   3   90
  37   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺   3   70
  38   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-氯吡啶-2-胺   3   87
  39   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺   3   88
  40   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-甲基嘧啶-2-胺   4   100
  41   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-4-甲基嘧啶-2-胺   4   60
  42   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-4，6-二甲基嘧啶-2-胺   4   90
  43   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-4，6-二氟嘧啶-2-胺   4   85
  44   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-氟吡啶-2-胺   4   85
  45   (S)-N-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟嘧啶-2-胺   4   56
中间体34-45的表征：
实施例24：中间体46-50的制备
通用程序5：
0℃下，将中间体34-45(1当量)溶解在具有TEA(3当量)的干燥的二氯甲烷(10ml/mmol)中，加入溶解在干燥二氯甲烷中的相应的2-碘苯甲酰氯。2小时后，将混合物倒入NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，9/1)纯化粗产物。
根据通用程序5，制备以下中间体：
中间体46-50的表征：
实施例25：中间体52：(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯的制备
0℃下，将咪唑(21.7g，320mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(26.2g，170mol)加入到(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体51，38.7g，160mmol)的二氯甲烷(700ml)溶液中，将混合物在室温下维持搅拌4小时。过滤混合物，接着用0.5N HCl(500ml)、饱和NaHCO3水溶液(500ml)，然后用盐水(2×500ml)洗涤液相。将有机溶剂干燥(Na2SO4)并蒸发以得到58g的中间体52(黄色固体，收率100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.34-4.46(m，2H)，3.75(m，3H)，3.58-3.65(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.48-1.43(d，9H)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H)。
实施例26：中间体53：(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲 基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，向氮气下，向氢化铝锂(7.2g，190mmol)在THF(200ml)中的悬浮溶液中滴加在THF(300ml)中的(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体52，58g，160mmol)。将溶液在0℃下维持搅拌2小时，然后加入Na2SO4·10H2O，并过滤混合物，浓缩滤液以得到51.4g的中间体53(黄色油状物，收率：96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.95(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.71(m，1H)，3.57(m，1H)，3.45(m，1H)，3.36(m，1H)，1.98(m，1H)，1.49(s，9H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)
实施例27：中间体54：(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-硝 基-苯甲酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将溶解在500ml二氯甲烷中的(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体53，51.4g，155mmol)冷却至0℃，然后加入对硝基苯甲酸(28.5g，171mmol)、N，N′-二环己基碳二亚胺(35.2g，171mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.90g，1.60mmol)。将混合物在室温下维持搅拌18小时，然后过滤；浓缩滤液以得到粗品，粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，15/1至10/1)纯化。得到白色固体(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70g，收率：94％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(d，2H)，8.23(d，2H)，4.44-4.56(m，4H)，3.42-3.58(m，2H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H)，1.48(s，9H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H)
实施例28：中间体55：(2S，4R)-4-羟基-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，向(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体54，35g，72.9mmol)在300ml吡啶中的溶液滴加70％的吡啶氢氟酸盐(200ml)。室温下2小时后，将温度冷却至0℃并加入1500ml的水，接着允许反应达到室温。用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取反应，将有机溶剂用1N HCl(2.0L)、饱和NaHCO3水溶液(2.0L)和盐水(2.0L)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到23g中间体55(黄色固体，收率：92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(d，2H)，8.20(d，2H)，4.34-4.59(m，4H)，3.48-3.70(m，2H)，1.99-2.20(m，3H)，1.46(s，9H)
实施例29：中间体56：(S)-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-4-氧代-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯的制备
在20分钟内，向冷却至-75℃的草酰氯(23.5ml，246mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入在二氯甲烷(60ml)中的二甲亚砜(35ml，492mmol)。在-70℃下30分钟后，滴加(2S，4R)-4-羟基-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体55，45g，123mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液。在-70℃下2小时后，在10分钟内加入N，N-二异丙基乙胺(60ml)。在-60℃下25分钟及在室温下30分钟后，加入二氯甲烷(200ml)。将有机溶剂用0.5N HCl(500ml)、水(500ml)及盐水(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1至3/1)纯化。得到白色固体(S)-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(28.5g，收率：70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(d，2H)，8.12(d，2H)，4.69-4.84(m，2H)，4.38(m，1H)，4.01(m，1H)，3.71(m，1H)，2.94(m，1H)，2.56(m，1H)，1.51(s，9H)
实施例30：中间体57：(S)-4-亚甲基-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将溶解在300ml甲苯中的甲基三苯基溴化膦(38g，106mmol)冷却至0℃，然后滴加六甲基二硅基氮烷钠(48.3ml，93.7mmol)。室温下2小时后，将温度冷却至0℃，加入(S)-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体56，15.5g，42.6mmol)在300ml甲苯中的溶液。10分钟后，缓慢加入500ml的水，然后允许反应达到室温。将有机溶剂用盐水(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，15/7至7/1)纯化。得到黄色固体(S)-4-亚甲基-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.82g，收率：46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.29(d，2H)，8.23(d，2H)，5.07(s，2H)，4.35-4.50(m，3H)，4.16(m，1H)，3.93(m，1H)，2.89(m，1H)，2.52(m，1H)，1.48(s，9H)
实施例31：中间体58：(S)-6-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-5-氮杂-螺[2.4] 庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，将甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(90g)缓慢加入到KOH(66g)在水(130ml)和Et2O(250ml)中的溶液中。0℃下30分钟后，分离有机相以获得重氮甲烷溶液。
向溶解在120ml的THF中的(S)-4-亚甲基-2-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体57，11.3g，31.2mmol)中加入二乙酸钯(3.0g)。室温下2小时后，将温度冷却至-60℃；缓慢加入重氮甲烷溶液。将混合物在-60℃至0℃下维持搅拌3小时，并加热至室温过夜。过滤混合物，然后浓缩液相以得到9.0g的中间体58(黄色油状物，收率：79％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(d，2H)，8.25(d，2H)，4.30-4.60(m，3H)，3.55(m，1H)，3.11(m，1H)，2.29(m，1H)，1.47(s，9H)，0.88(m，1H)，0.66(m，4H)
实施例32：中间体59：(S)-6-羟甲基-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁 酯的制备
将溶解在200ml甲醇中的(S)-6-(4-硝基-苯酰氧基甲基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体58，8.9g，23.7mmol)冷却至0℃，然后加入2N NaOH水溶液(100ml)。将混合物在室温下维持搅拌1小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯(200ml)，并将有机溶剂用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1)纯化以得到5.0g粗产物，接着通过制备型HPLC纯化粗产物以得到3.25g的中间体59(无色油状物，收率：62％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.73(m，1H)，3.78(m，1H)，3.55(m，1H)，3.33(m，1H)，2.95(m，1H)，2.11(m，1H)，1.64(m，1H)，1.40(s，9H)，0.53(m，4H)；
计算的MS：227；得到的MS：228([M+1]+)。
实施例33：中间体60：(S)-6-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁 酯的制备
向溶解在10ml DCM中的(S)-6-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体59，2.2g，9.7mmol)中加入TEMPO(306g，1.9mmol)和BAIB(3.43mg，10.6mmol)。25℃下2小时后，将反应用DCM(150ml)稀释，用Na2S2O3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯95/5)纯化。得到浅黄色固体(S)-6-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(1.8g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm 9.52(s，H)4.21(m，1H)3.20-3.40(m，2H)2.11(m，1H)1.50-1.80(m，1H)1.36-1.41(m，9H)0.50-0.65(m，4H)
实施例34：中间体61：(S)-6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4] 庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将(S)-6-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体60，700mg，3.1mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，然后加入乙酸(0.9ml，15.5mmol)和5-氯吡啶(400mg，3.1mmol)。室温下2小时后，加入NaBH(OAc)3(1.05g，4.97mmol)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法使用石油醚/乙酸乙酯＝95/5至85/15纯化粗产物。得到无色油状物(S)-6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(600mg)。MS(ESI)m/z：338[M+H]+
实施例35：中间体62：(S)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂 螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
将(S)-6-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体60，700mg，3.1mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，然后加入乙酸(0.9ml，15.5mmol)和6-甲基吡啶(336mg，3.1mmol)。室温下2小时后，加入NaBH(OAc)3(1.05g，4.97mmol)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法使用石油醚/乙酸乙酯＝95/5至85/15纯化粗产物。得到无色油状物的(S)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(600mg)。
实施例36：中间体63：(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-5-氯吡啶-2- 胺的制备
将(S)-6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体60，600mg，1.77mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(4ml)。0℃下1小时及室温下3小时后，蒸发溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝8/2)纯化。得到浅黄色油状物(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(400mg)。
MS(ESI)m/z：238[M+H]+
1HNMR(CDCl3)δppm 8.02(d，J＝3Hz，1H)7.35(dd，J＝8Hz，3Hz，1H)6.39(d，J＝8Hz，1H)5.05(m，1H)3.60-3.63(m，1H)3.40-3.48(m，1H)3.20-3.30(m，1H)2.85-2.90(m，1H)1.85-1.95(m，1H)1.52-1.61(m，1H)0.50-0.60(m，4H)
实施例37：中间体64：(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-6-甲基吡啶 -2-胺的制备
将(S)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体60，600mg，1.89mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(4ml)。0℃下1小时及室温下3小时后，蒸发溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝8/2)纯化。得到浅黄色油状物(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(225mg)。
MS(ESI)m/z：218[M+H]+。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.37-7.41(m，1H)6.55(d，J＝8Hz，1H)6.45(d，J＝8Hz，1H)5.62(s，1H)4.25-4.31(m，1H)3.76-3.80(m，1H)3.60-3.66(m，1H)3.28(d，J＝12Hz，1H)3.07(d，J＝12Hz，1H)1.89-2.01(m，2H)0.59-0.81(m，4H)
实施例38：中间体65：(S)-6-((1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氮杂 螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
在圆底烧瓶中，氮气气氛下，将三苯基膦(947mg，3.61mmol)和邻苯二甲酰亚胺(541mg，3.67mmol)加入到(S)-6-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体59，498mg，2.19mmol)在10ml干燥THF中的溶液中。将混合物冰浴冷却并滴加DEAD 40％wt的甲苯溶液(1.6ml，3.51mmol)。
使反应加热至室温，过夜。次日清晨，用少量的甲醇将混合物猝灭；然后除去溶剂，且所得到的残余物通过50g二氧化硅短柱上的快速色谱法纯化，用分段梯度洗脱：2柱体积的100％环己烷，2柱体积的95/5环己烷/乙酸乙酯，10柱体积直至85/15的线性梯度，以及然后4柱体积的等度85/15。
然后蒸发所收集的级分以得到758mg澄清油状物的(S)-6-((1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(收率97％)。
MS(ESI)m/z 357[M+H]+；379[M+Na]+
1HNMR(CDCl3)δppm 7.83-7.91(m，2H)7.69-7.78(m，1H)4.29-4.52(m，1H)4.0-4.13(m，1H)3.77-3.87(m，1H)3.46-3.61(m，1H)3.09(m，1H)2.21-2.31(m，1H)1.26-1.40(m，9H)0.55-0.89(m，4H)
实施例39：中间体66：(S)-6-(氨基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔 丁酯的制备
将(S)-6-((1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体65，752mg，2.11mmol)溶解在20ml的乙醇中。加入一水合肼(550ul，11.32mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。
形成大量的白色沉淀物，将白色沉淀物过滤并用乙醚彻底洗涤。将液相蒸干，并将残余物重新溶解于乙醚中。然后，再次过滤所得到的悬浮液，进一步用乙醚洗涤所有的固体。蒸发所有收集的液相以得到420mg澄清粘性油状物(S)-6-(氨基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(收率88％)。
MS(ESI)m/z 227[M+H]+；249[M+Na]+
1HNMR(CDCl3)δppm 4.38-4.26(m，1H)3.42-3.66(m，1H)2.87-3.09(m，3H)2.14-2.19(m，1H)1.48(s，9H)1.24-1.32(m，1H)0.58-0.75(m，4H)
实施例40：中间体67：(S)-6-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5- 氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
在微波管瓶中，将(S)-6-(氨基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体66，61mg，0.27mmol)和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(61mg，0.43mmol)溶解在1ml的异丙醇中。加入DIPEA(0.1ml，0.57mmol)，并将管瓶密封并在每次微波照射30分钟的两个循环中加热至120℃。
然后，除去溶剂，并通过10g硅胶短柱上的快速色谱法纯化残余物，用分段梯度洗脱：2柱体积的环己烷/乙酸乙酯，然后16柱体积直至65/35的线性梯度及最后3柱体积的等度65/35。
除去溶剂得到37mg澄清层的(S)-6-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(收率41％)。
MS(ESI)m/z 333[M+H]+；355[M+Na]+
1HNMR(CDCl3)δppm 6.30-6.32(m，1H)5.37-5.72(m，1H)4.11-4.20(m，1H)3.60-3.85(m，2H)3.44-3.58(m，1H)3.09-3.12(m，1H)2.30(s，6H)2.14-2.20(m，1H)1.50(s，9H)0.85-0.95(m，1H)0.50-0.76(m，4H)
实施例41：中间体68：(S)-6-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4] 庚烷-5-羧酸叔丁酯的制备
在微波管瓶中，将(S)-6-(氨基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体66，66mg，0.29mmol)和2，5-二氯嘧啶(65mg，0.44mmol)溶解在1ml的异丙醇中。加入DIPEA(100ul，0.58mmol)；将管瓶密封并通过微波照射加热至120℃，持续20分钟。
然后，除去溶剂，并通过10g二氧化硅短柱上的快速色谱法纯化残余物，用分段梯度洗脱：2柱体积的环己烷/乙酸乙酯，然后10柱体积直至80/20的线性梯度及最后2倍柱体积的等度80/20。
除去溶剂得到60mg白色固体(S)-6-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(收率61％)。
MS(ESI)m/z 339-341(Cl模式)[M+H]+；361-363[M+Na]+
1HNMR(CDCl3)δppm 8.21(s，2H)5.62-6.5(m，1H)4.20-4.30(m，1H)3.53-3.62(m，2H)3.07-3.49(m，2H)2.24-2.29(m，1H)1.61(m，1H)1.49(m，9H)0.56-0.70(m，4H)
实施例42：中间体69：(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-4，6-二甲基 嘧啶-2-胺的制备
氮气气氛下，将(S)-6-(((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体68，18mg，0.054mmol)溶解在0.5ml干燥的DCM中。加入TFA(0.2ml)，并将溶液在室温摇动2小时。
将反应混合物加载到1g SCX短柱上，该短柱然后用甲醇洗涤，接着用2.0M氨的甲醇溶液洗涤。收集基本部分，并蒸发以得到9mg无色残余物的(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-4，6-二甲基嘧啶-2-胺(收率71％)。
MS(ESI)m/z 233[M+H]+
1HNMR(CDCl3)δppm 6.32(s，1H)5.36(m，1H)3.61-3.67(m，2H)3.41-3.47(m，1H)2.89(m，2H)2.30(s，6H)1.83-1.87(m，1H)1.61-1.65(m，1H)0.52-0.63(m，4H)
实施例43：中间体70：(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-5-氯嘧啶-2- 胺的制备
氮气气氛下，将(S)-6-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体68，59mg，0.17mmol)溶解在1ml干燥的DCM中。加入TFA(0.3ml)，并将溶液在室温摇动40分钟。
将反应混合物在少量的甲醇中稀释并加载到1g SCX短柱上，该短柱然后用甲醇洗涤，接着用2.0M氨的甲醇溶液洗涤。收集基本部分，并蒸发以得到37mg白色固体(S)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基甲基)-5-氯嘧啶-2-胺(收率91％)。
MS(ESI)m/z 239-241(Cl模式)[M+H]+
1HNMR(CDCl3)δppm 8.22(s，2H)5.74(m，1H)3.55-3.67(m，2H)3.35-3.41(m，1H)2.86-2.92(m，2H)1.84-1.89(m，1H)1.56-1.61(m，1H)0.45-0.70(m，4H)。
实施例44：中间体71：8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
向冷却至0℃的8-氮杂螺[4.5]癸烷(已在WO9800404A1中描述，6.2g，44.5mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液中加入三乙胺(7.5ml，53.4mmol)，接着在20分钟内加入二碳酸叔丁酯(10.68g，48.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。室温搅拌下，维持澄清溶液18小时，接着加入二氯甲烷(50ml)，并将有机溶液用水(2×20ml)、0.1N盐酸(20ml)然后水(2×20ml)洗涤。将有机溶剂除水(Na2SO4)并蒸发以得到粗品，该粗品在硅胶柱(己烷/乙酸乙酯95/5)上纯化以得到6g的标题化合物(浅黄色固体)。
实施例45：中间体72：(±)7-甲酰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯 的制备
将溶解在150ml Et2O中的8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体71，6g，25.07mmol)冷却至-78℃，接着加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(9.08ml，60.16mmol)和1.4M在己烷中的仲丁基锂(42.95ml，60.16mmol)。-60℃下10分钟后，将温度升至-20℃，维持60分钟，然后将反应冷却至-78℃并加入二甲基甲酰胺(4.47ml，60.16mmol，溶解在5mlEt2O中)。30分钟后，缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液(30ml)，然后使反应达到室温。用Et2O(3×100ml)萃取反应，将有机溶剂干燥(Na2SO4)，并蒸发以得到4g黄色油状物的标题化合物。
实施例46：中间体73：(±)-7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂 螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将(±)7-甲酰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体72，2g，7.48mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，然后加入乙酸(5当量)和2-氨基6皮考啉(810mg，7.48mmol)。室温下3小时后，加入NaBH(OAc)3(2.53g，11.96mmol)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；然后粗品通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化以得到1.3g无色油状物的中间体。
实施例47：中间体74：(±)7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺 [4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将(±)7-甲酰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体72，2g，7.48mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，然后加入乙酸(5当量)和2-氨基5氯吡啶(961mg，7.48mmol)。室温下3小时后，加入NaBH(OAc)3(2.53g，11.96mmol)，并将反应在室温下维持搅拌18小时。将反应倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化粗品。得到1g无色油状物中间体74。
实施例48：中间体75：(±)N-(8-氮杂螺[4.5]癸-7-基甲基)-6-甲基吡啶 -2-胺的制备
(±)7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体73，1.3g，3.62mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(30ml)。0℃下1小时及室温下2小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩以得到900mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 260[M+H]+
实施例49：中间体76：(±)N-(8-氮杂螺[4.5]癸-7-基甲基)-5-氯吡啶-2- 胺的制备
将(±)7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体74，1g，2.63mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(30ml)。0℃下1小时及室温下2小时后，蒸发溶液，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤重新溶解在二氯甲烷中的残余物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空下浓缩以得到所得到的600mg标题化合物。
MS(ESI)m/z 281[M+H]+
本发明化合物的制备
实施例50：
化合物1：(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲 基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
将中间体7(30mg，0.129mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，接着加入二异丙基乙胺(75μL，0.427mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(69mg，0.18mmol)。室温下30分钟后，将2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸(其制备已经在US3282927中描述，40mg，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中并加入到反应中。室温下18小时后，将混合物倒入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；所得到的粗品通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，由此得到12mg白色固体化合物1。
MS(ESI)m/z 433.1[M+H]+；1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 7.84(d，1H)7.25-7.64(m，5H)6.48(d，1H)6.11(d，1H)4.95-4.98(m，1H)3.70-3.85(m，1H)3.44-3.55(m，1H)2.95-3.15(m，1H)2.74(s，3H)2.50(s，3H)1.80-1.95(m，1H)1.32-1.15(m，2H)0.89-0.80(m，2H)0.57-0.15(m，4H)。
通过手性制备型HPLC(制备色谱的条件：方法C)分离(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(化合物1，30mg)的对映体混合物以得到两个对映体：
实施例51：
化合物2：(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲 基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(异构体A)
HPLC保留时间：36.3分钟(10mg)
实施例52：
化合物3：(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲 基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(异构体B)
HPLC保留时间：38.6分钟(6mg)
实施例53：
化合物4：(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2- 甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
将中间体8(60mg，0.238mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，接着加入二异丙基乙胺(137μL，0.786mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(126mg，0.33mmol)。室温下30分钟后，将2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸(73mg，0.33mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中并加入到反应中。室温下18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至乙酸乙酯)纯化，由此得到37mg白色固体化合物4。
MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+；1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 7.92(s，1H)7.28-7.51(m，5H)6.33(d，1H)5.57(m，1H)4.68-4.71(m，1H)3.89-3.95(m，1H)3.41-3.46(m，1H)3.10-3.25(m，1H)2.90-3.05(m，1H)2.81(s，3H)1.80-1.90(m，1H)1.20-1.50(m，1H)0.87(d，1H)0.70(d，2H)0.35-0.50(m，2H)0.15-0.30(m，2H)。
通过手性制备型HPLC(制备色谱的条件：方法A)分离(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮(化合物4，75mg)的对映体混合物以得到两个对映体：
实施例54：
化合物5：(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基 -5-苯基噻唑-4-基)甲酮(异构体A)
HPLC保留时间：16分钟(23mg)
实施例55：
化合物6：(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基 -5-苯基噻唑-4-基)甲酮(异构体B)
HPLC保留时间：18分钟(26mg)
实施例56：
化合物7：(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨 基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
将中间体9(60mg，0.210mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，加入二异丙基乙胺(121μL，0.693mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(112mg，0.294mmol)。室温下30分钟后，将2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸(65mg，0.294mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中并加入到反应中。室温下18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；所得到的粗产物通过硅胶柱色谱法(梯度从二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1至乙酸乙酯)纯化，由此得到15mg白色固体化合物7。
MS(ESI)m/z 509[M+Na]+。1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CD3OD)δppm 8.05(s，1H)7.39-7.60(m，5H)6.41(d，1H)4.65(m，1H)4.20(m，1H)3.69-3.76(m，1H)3.28-3.35(m，1H)3.10-3.15(m，1H)2.43(s，3H)1.82(m，1H)1.30-1.45(m，1H)0.90-1.05(m，2H)0.6-0.68(m，1H)0.30-0.55(m，2H)0.15-0.25(m，2H)。
通过手性制备型HPLC(制备色谱的条件：方法A)分离(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(化合物7，8mg)的对映体混合物以得到纯对映体：
实施例57：
化合物8：(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基) 甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(单一对映体)
HPLC保留时间：17.9分钟(4mg)。
实施例58：
化合物9：(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6- 基)(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲酮
将中间体8(50mg，0.198mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，接着加入二异丙基乙胺(115μL，0.65mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(105mg，0.277mmol)。室温下30分钟后，将2-(环丙基甲氧基)苯甲酸(其制备已经在Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(10)，1387-92中描述，中间体10，53mg，0.277mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中并加入到反应中。室温下18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；所得到的粗产物通过硅胶柱色谱法(梯度石油醚/乙酸乙酯＝8/2至1/1)纯化，由此得到12mg白色固体化合物9。
MS(ESI)m/z：426[M+H]+。1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 8.02(s，1H)6.75-7.29(m，6H)6.45(d，1H)5.0-5.32(m，2H)3.75-4.05(m，4H)3.20-3.50(m，1H)2-2.40(m，2H)1.1-1.45(m，2H)0.73-0.76(m，1H)0.2-0.7(m，8H)。
实施例59：
化合物10：(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6- 基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
向羟基苯并三唑(12mg，0.09mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)的无水二氯甲烷(1.5ml)溶液中，加入5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(20mg，0.08mmol)，并将所得到的溶液搅拌15分钟。加入(±)N-(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(中间体8，20mg，0.08mmol)，并将混合物在室温搅拌另外3小时。反应混合物用二氯甲烷(2ml)稀释并用NaHCO3饱和溶液(3×5ml)洗涤。经Na2SO4干燥以及过滤后，真空蒸发有机相，且残余物通过SPE-Si短柱(5g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇95∶5)洗脱。
分离得到39.8mg以1∶0.57构象异构体混合物形式的期望化合物。
MS(ESI)；m/z 471[MH]+
1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 7.9(d，1H)7.50-7.42(m，2H)7.28-7.25(dd，1H)7.12-7.09(t，1H)6.34-6.31(d，1H)5.65(m，1H)4.66-4.65(m，1H)3.96-3.90(m，1H)3.21-3.17(m，1H)3.01-2.94(dt，1H)2.60(s，3H)2.15-2.05(dd，1H)1.9-1.77(dt，1H)1.46-1.42(dd，1H)0.77-.074(d，1H)0.49-0.39(m，2H)0.25-0.15(m，2H)。
实施例60：
化合物11：(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5- 甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
向羟基苯并三唑(12.9mg，0.095mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯盐酸盐(23mg，0.12mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中，加入5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(19.4mg，0.095mmol)，并将所得到的溶液在室温搅拌1小时。加入(±)N-(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(中间体8，20mg，0.08mmol)，并将所得到的混合物在相同的温度下搅拌过夜。混合物用NaHCO3饱和溶液(3×5ml)洗涤。
经Na2SO4干燥以及过滤后，真空蒸发有机相，且残余物通过SPE-Si短柱(2g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇98∶2)洗脱。
分离得到29mg的以构象异构体混合物形式的期望化合物。
MS(ESI)；m/z 436[MH]+
1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)(CDCl3)δppm 8.08-8.07(d，1H)7.95-7.92(m，1H)7.85-7.79(m，2H)7.7(s，2H)7.35-7.33(d，1H)6.40-6.38(d，1H)5.61-5.60(d，1H)5.21-5.14(m，1H)3.90-3.84(m，1H)3.66-3.59(m，1H)3.41-3.32(m，1H)3.11-3.01(m，1H)2.45(s，3H)2.29-2.21(dd，1H)1.99-1.85(m，1H)1.19-1.16(d，1H)0.75-0.68(d，1H)0.58-0.27(m，4H)
实施例61：
化合物12：(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5- 甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
向羟基苯并三唑(13mg，0.095mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯盐酸盐(23mg，0.12mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中，加入5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(20.4mg，0.095mmol)，并将所得到的溶液在室温搅拌1小时。加入(±)N-(6氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(中间体8，20mg，0.08mmol)，并将所得到的混合物在相同的温度下搅拌过夜。反应混合物用NaHCO3饱和溶液(3×5ml)洗涤。经Na2SO4干燥以及过滤后，将有机相真空蒸发并通过SPE-Si短柱(2g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇98∶2)洗脱。
分离得到10mg的以构象异构体混合物形式的期望化合物。
MS(ESI)；m/z 446[MH]+
1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 8.80-8.77(m，1H)8.64-8.6(d，1H)8.36-8.31(d，1H)8.08-8.04(m，1H)7.43-7.17(m，3H)7.08-7.03(t，1H)6.36-6.31(d，1H)5.79(bs，1H)5.19-5.11(m，1H)4.00-3.89(m，1H)3.71-3.62(m，1H)3.50-3.39(m，1H)3.37-3.21(m，1H)2.45(s，3H)2.31-2.24(dd，1H)1.99-1.88(dt，1H)1.25-1.19(d，1H)0.75-0.68(d，1H)0.60-0.13(m，4H)。
通过手性制备型HPLC(制备色谱的条件：方法B)分离(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮(化合物12，550mg)的对映体混合物以得到单一对映体(化合物13)：
实施例62：
化合物13：(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6- 基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮(异构体A)
HPLC保留时间：9分钟(150mg)
可选择地，化合物13通过以下程序来获得：0℃下，将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(428mg，2mmol；根据WO2008147518制备)、中间体34(500mg，2mmol)及DIPEA(0.65ml)溶解在DCM(5ml)中，然后加入T3P(50％，在DCM中，1.5g)。将混合物在回流下搅拌8小时，然后室温过夜。将反应用1M NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝95/05)纯化。分离得到180mg的期望化合物。
MS(ESI)；m/z 446[MH]+
1HNMR[产物以构象异构体的混合物存在。分配指主要组分](CDCl3)δppm 8.80-8.77(m，1H)8.64-8.6(d，1H)8.36-8.31(d，1H)8.08-8.04(m，1H)7.43-7.17(m，3H)7.08-7.03(t，1H)6.36-6.31(d，1H)5.79(bs，1H)5.19-5.11(m，1H)4.00-3.89(m，1H)3.71-3.62(m，1H)3.50-3.39(m，1H)3.37-3.21(m，1H)2.45(s，3H)2.31-2.24(dd，1H)1.99-1.88(dt，1H)1.25-1.19(d，1H)0.75-0.68(d，1H)0.60-0.13(m，4H)。
实施例64：
化合物15：(±)5-氯-2-((6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-氮杂螺 [2.5]辛-5-基)甲基氨基)苯甲酸甲酯
向在无水二氯甲烷(2ml)中的羟基苯并三唑(13mg，0.097mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯盐酸盐(23mg，0.12mmol)的溶液中，加入5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(23mg，0.097mmol)，并将所得到的溶液在室温搅拌1小时。加入(±)2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(中间体10)(20mg，0.08mmol)，并将得到的混合物在相同的温度下搅拌过夜。混合物用NaHCO3饱和溶液(3×5ml)洗涤。
经Na2SO4干燥以及过滤后，将有机相真空蒸发并通过SPE-Si短柱(2g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇混合物(从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇98∶2)洗脱。分离得到35mg的期望化合物。
MS(ESI)；m/z 528[MH]+
实施例64-87：化合物16-35、37-39的制备
在上面的式中，Ar1为式(VIa)中的Q且Ar2为式(VIa)中的R。
通用程序6
25℃下，将溶解于二氯甲烷(5ml/mmol)的Ar2-COOH(1当量；根据WO 2008147518制备化合物19、20、26-35、37-39及根据US 3282927制备化合物16、17、18、21-25)、HOBT(1当量)及EDCI.HCl(1.5当量)搅拌0.5-2小时，然后加入溶解于二氯甲烷中的中间体34-45。18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用二氯甲烷萃取。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。
通用程序7
0℃下，将Ar2-COOH(1当量；根据WO 2008147518制备化合物19、20、26-39及根据US 3282927制备化合物16、17、18、21-25)、中间体34-45(1当量)及DIPEA(2当量)溶解于二氯甲烷(5ml/mmol)中，然后加入T3P(50％，在二氯甲烷中，1.2当量)。将混合物在回流下搅拌3-5小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用1M NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。对映体纯度通过手性HPLC方法以对映体过量(ee％)来计算。
根据通用程序6或7，制备以下化合物：
化合物16-39的表征：
*化合物通过手性HPLC进一步纯化以得到对映体纯的产物。
实施例87-93：化合物40-46的制备
在上面的式中，Ar1是式(VIa)中的Q且被R1、R2、Ar2取代的基团苯基是式(VIa)中的R。
通用程序8
将中间体46-50(1当量)溶解于干燥DMF(20ml/mmol)中，然后加入CsF(2当量)、CuI(0.2当量)、[Ph3P]4Pd(0.1当量)及相应的Ar2-三丁基锡烷(1.5当量；根据Eur.J.Org.Chem.2003，1711-1721制备)。将混合物在130℃加热10分钟(微波)，然后倒入NH4Cl饱和水溶液中并用AcOEt萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并真空下浓缩；通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH 9/1)纯化粗产物。对映体纯度通过手性HPLC方法以对映体过量(ee％)来计算。
根据通用程序8，制备以下化合物：
化合物40-46的表征：
*化合物通过手性HPLC进一步纯化以得到对映体纯的产物。
实施例89-95：化合物47-53的制备
在上面的式中，Ar1为式(VIa)中的Q且Ar2为式(VIa)中的R。
通用程序9
25℃下，将溶解于二氯甲烷(5ml/mmol)中的Ar2-COOH(1当量；根据WO 2008147518制备化合物49-51)、HOBT(1当量)及EDCI.HCl(1.5当量)搅拌0.5-2小时，然后加入溶解于二氯甲烷中的中间体67-68。18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用二氯甲烷萃取。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。
通用程序10
0℃下，将Ar2-COOH(1当量；根据WO 2008147518制备化合物49-51及根据US 3282927制备化合物47-48)、中间体67-68(1当量)及DIPEA(2当量)溶解于二氯甲烷(5ml/mmol)中，然后加入T3P(50％，在二氯甲烷中，1.2当量)。将混合物在回流下搅拌3-5小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用1M NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。
所有化合物的对映体纯度通过手性HPLC方法以对映体过量(ee％)来计算。
根据通用程序9或10，制备以下化合物：
化合物47-53的表征：
实施例96：
化合物54：(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基) 甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
25℃下，将溶解于二氯甲烷(5ml)中的2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸(其制备已经在US 3282927中描述，85mg，0.38mmol)、HOBT(52mg，0.38mmol)及EDCI.HCl(110mg，0.578mmol)搅拌0.5-2小时，然后加入溶解于二氯甲烷(5ml)中的中间体75(100mg，0.38mmol)。18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用二氯甲烷萃取。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。得到36mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 461[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δppm  7.20-7.51(m，6H)6.02-6.46(m，2H)4.63-5.07(m，1H)3.60-3.97(m，1H)3.25-3.51(m，2H)2.83-3.07(m，1H)2.61-2.74(m，3H)2.34-2.39(m，3H)1.76-1.11(m，12H)0.71-0.92(m，1H)。
实施例97：
化合物55：(±)(7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8- 基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
25℃下，将溶解于二氯甲烷(5ml)中的2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸(其制备已经在US 3282927中描述，78mg，0.35mmol)、HOBT(48mg，0.35mmol)及EDCI.HCl(102mg，0.53mmol)搅拌0.5-2小时，然后加入溶解于二氯甲烷(5ml)中的中间体76(100mg，0.38mmol)。18小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用二氯甲烷萃取。粗品通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化。得到52mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 503[M+Na]+；1HNMR(CDCl3)δppm  7.91-8.03(m，1H)7.23-7.49(m，6H)6.29-6.41(m，1H)5.32-5.44(m，1H)4.62-5.01(m，1H)3.75-3.95(m，1H)3.36-3.63(m，1H)3.32-3.25(m，1H)2.82-3.20(m，1H)2.61-2.74(m，3H)，1.11-1.89(m，12H)，0.76-0.95(m，1H)。
实施例98
本发明化合物的效力的评估
通过本领域技术人员熟知的方法学，确定根据本发明的化合物作为食欲肽1(OX1)受体拮抗剂的效用，方法学包括细胞内钙水平[Ca2+]i的“FLIPR”测量(D.Smart，J.C.Jerman，S.J.Brough，S.L.Rushton，P.R.Murdock，F.Jewitt，N.A.Elshourbagy，C.E.Ellis，D.N.Middlemiss & F.Brown；British Journal of Pharmacology(1999)128，1-3)。
在典型的实验中，通过使用分别用人重组OX1受体和OX2受体转染、分别以2×104和3×104个细胞/孔的密度接种在96荧光计孔板中的CHO细胞和HEK-293细胞，确定针对人OX1受体和OX2受体的拮抗活性。因此，在37℃下，将板装载钙染料(在HBSS中的Fluo-4NW/丙磺舒，Hepes20mM，pH7.4；Invitrogen)，持续60分钟。之后，将温度平衡在22℃，持续15分钟，并通过使用荧光板读数器(CellLux Perkin Elmer)在板上直接测量[Ca2+]i。
将本发明化合物1-11溶解在DMSO中，在HBSS中稀释(DMSO，最终0.3％)并加入孔中。在该测定中，为了比较，已经测试具有与本发明化合物相似的取代基结构但没有螺环的其他5种化合物。5分钟后，用3nM的食欲肽-A激活CHO细胞，而用10nM的食欲肽-B激活HEK-293细胞。
在1nM-1μM的浓度范围(每一个浓度，两份)内，已经分析溶解于DMSO并在培养基中稀释(DMSO，最终0.3％)的化合物。拮抗活性被表示为pKb(通过使用改良的Cheng Prusoff方程式计算的表观离解常数的余对数)。
根据本实施例测试的以下实施例的化合物得出如下pKb：
比较化合物的结构：
化合物#5    化合物#4    化合物#3
化合物#2    化合物#1
NA：IC50值不可计算。浓度-响应曲线表明在所测试的最高浓度时效力小于25％。
＜5.0或＜6.0：IC50值高于所测试的最高浓度。浓度-响应曲线表明在所测试的最高浓度时效力小于50％。
如表中所示，本发明的化合物意想不到地产生了针对OX1受体的选择性，不同于显示出针对OX1和OX2受体两者的拮抗剂活性的比较化合物。
特别地，化合物2除了螺环外具有与比较化合物2基本相同的结构，产生针对OX1受体的高度选择性。在化合物1和比较化合物3、化合物7和比较化合物4及化合物8和比较化合物5之间观察到了相同的行为。
实施例99
在雄性Han Wistar大鼠中研究化合物4的药代动力学。大鼠用在水中的乳酸150mM pH 4.5、5％DMSO、10％TWEEN 80中配制的化合物2溶液以1mg/kg的剂量静脉内地及口服地治疗(n＝3，对于每个给药途径)。大鼠被插入颈静脉导管，用于连续采样，获得每只大鼠的完全分布(fullprofile)。将另一组大鼠(n＝3)静脉内治疗，且1小时后处死，收获动脉血液和脑以评估大脑渗透。使用专用的及灵敏性的LC-MS/MS生物分析方法来定量分析血浆提取物和脑提取物。每一组中的3只大鼠之间的个体间变化是有限的(药代动力学参数的CV低于30％)。
静脉内注射后，化合物以约740ng.h/ml的平均AUC值到达体循环。清除的平均值为约320ml/h(代表大鼠肝脏血流量的40％)，这表示中度的清除和肝脏提取。分布的平均体积(Vss)是330ml，这是大鼠总体液的2倍，表示血液隔室外的中等化合物分布。
口服施用后，对于所有的3只动物，吸收是相当迅速的，且在30分钟内达到清除最大浓度。平均AUC是约360ng.h/mL，代表静脉内施用后AUC的约50％。
静脉内施用后1小时，平均动脉血浆水平是126ng/mL，平均总脑水平是83ng/g。脑/血浆浓度比的结果是0.66，表示化合物的显著脑渗透。
最后，以1mg/kg施用至大鼠的化合物2导致具有良好的脑渗透特性的中等分布体积的中等清除药物。作为口服溶液施用时，化合物2呈现出50％的良好的绝对口服生物利用度。

Claims (20)

1.一种式(VI)的螺-氨基化合物：
其中
m是1或3，
n是1或2，
R选自5元或6元芳环及噻唑环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素原子、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代；
P是取代基Q或COQ，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中P是Q，且其是式(VIa)的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中P是COQ，且其是式(VIb)的化合物：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n是2，且m是1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R是苯基或噻唑环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R是噻唑环。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述噻唑环被选自由甲基、苯基、被一个或多个卤素取代的苯基组成的组的至少一个取代基取代。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R是任选地被选自三唑基、嘧啶基的取代基取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是任选地被选自由三氟甲基、羧基、甲基和卤素组成的组的一个或多个取代基取代的吡啶环。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中m＝3，且n＝2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Q是被三氟甲基取代的吡啶基或被(C1-C3)烷基取代的吡啶基，且R是噻唑环，这样的R被选自(C1-C3)烷基和卤素的一个或两个取代基取代。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中m＝1，且n＝1。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Q是被一个或多个卤素取代的吡啶基或被(C1-C3)烷基取代的吡啶基，且R是被选自(C1-C3)烷基和噻唑环的一个或两个取代基取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(R)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(R)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(±)5-氯-2-((6-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基氨基)苯甲酸甲酯
(S)-(5-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(5-(((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((4,6-二氟嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(吡啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-[1,1'-联苯基]-2-基(5-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(2,5-二氯苯基)(5-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-[1,1'-联苯基]-2-基(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-[1,1'-联苯基]-2-基(5-(((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(吡嗪-2-基)苯基)(5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(吡嗪-2-基)苯基)甲酮
(S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
(S)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲酮
(S)-(6-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
(±)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(7-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮
(±)(7-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；或
(S)-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
16.一种式(VI)的螺-氨基化合物：
其中
m是1或3，
n是1或2，
R是被取代基环丙基(C1-C3)烷氧基取代的苯基；
P是取代基Q或COQ，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，所述化合物是(±)(5-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲酮。
18.一种药物组合物，包括根据权利要求1至17中任一项所述的至少一种化合物及药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备用来治疗需要使用食欲肽1拮抗剂的病状的药物的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述病状选自肥胖症、睡眠障碍、强迫症、药物依赖和酒精依赖、精神分裂症。
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