KR20090060371A - 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서의 피라졸린 화합물 - Google Patents

무기질코르티코이드 수용체 길항제로서의 피라졸린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상응하는 약학 조성물, 치료 방법 및 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026021172-PCT00201
상기 식에서,
R1, R2, R3A, R3B, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

무기질코르티코이드 수용체 길항제로서의 피라졸린 화합물{PYRAZOLINE COMPOUNDS AS MINERALOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 피라졸린 화합물, 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 부류를 포함한다. 또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 대상에게 투여함으로써 대상을 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 상응하는 중간체를 제조하는 방법을 포함한다.
개발도상국에서 성인 집단의 약 20%가 고혈압을 앓고 있다. 60세 이상의 성인 집단에서, 이 백분율은 약 60% 내지 70%까지 증가한다. 고혈압은 또한 뇌졸중, 심근 경색증, 심방 잔떨림, 심장 기능상실, 말초혈관 질환 및 콩팥 장애를 포함하는 다른 생리학적 합병증의 증가된 위험과 연관된다. 여러 고혈압약이 다양한 약물학적 범주에서 이용 가능하며, 이러한 약물의 효능 및 안전성은 환자마다 다를 수 있다.
무기질코르티코이드 수용체 길항제는 고혈압 및/또는 관련 생리학적 합병증 을 치료하는데 사용될 수 있는 약물의 한 부류이다(제웰(Jewell, C. W.,) 등의 문헌 [Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry (2006) Vol. 4, pgs. 129-153]). 무기질코르티코이드, 예컨대 알도스테론은 포유동물에서 염과 물 균형을 조절하는데 관여한다. 무기질코르티코이드 수용체의 활성화는 고혈압을 유발할 수 있으며, 다른 해로운 심장혈관 및 생리학적 효과를 초래할 수 있다. 2개의 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 스피로노락톤(spironolactone)(알닥톤(ALDACTONE)(상표명)) 및 에플레레논(eplerenone)(인스프라(INSPRA)(상표명))이 현재 시판중이며, 고혈압 및 심장 기능상실의 치료용으로 표시되어 있다(박스터(Baxter, J. D.) 등의 문헌 [Molecular and Cellular Endocrinology(2004) Vol. 217, pgs. 151-165]).
무기질코르티코이드 수용체 길항제인 추가 화합물의 확인이 요구된다. 이러한 화합물은 고혈압 및/또는 관련 생리학적 문제점을 갖거나 또는 이에 취약한 대상을 치료하며 이러한 대상에 대해 허용되는 치료 선택사양의 범위를 더 확대시키는데 사용될 수 있다. 스피로노락톤 및 에플레레논 둘 다는 스테로이드 구조를 갖는다. 본 발명은 특히 비스테로이드 화합물인 무기질코르티코이드 수용체 길항제에 관한 것이다. 비스테로이드 무기질코르티코이드 수용체 길항제의 사용은 잠재적으로 스테로이드 무기질코르티코이드 수용체 길항제보다 우수한 특정 장점들, 예컨대 성 호르몬 수용체에 관한 선택에서의 개선; 덜 복잡하고 비용이 적게 드는 화학 합성 등을 제공한다.
트라이사이클릭 피라졸은 문헌에 보고되어 있다. 예를 들면, WO 06/086358(2006년 8월 17일자로 공개됨)은 유사분열 키네신 억제제로서 트라이사이클릭 피라졸의 부류를 보고하고 있다.
무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 유용한 비스테로이드 화합물은 문헌에 보고되어 있다. 예를 들면, WO 06/076202(2006년 7월 20일자로 공개됨)는 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 이미다졸 카복스아마이드의 부류를 보고하고 있다. WO 06/012642(2006년 2월 2일자로 공개됨)는 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 피롤 카복스아마이드의 부류를 보고하고 있다. WO 04/052847(2004년 6월 24일자로 공개됨)은 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 다이벤조수베레인의 부류를 보고하고 있다. WO 05/066161(2005년 7월 21일자로 공개됨)은 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 다이벤조수베레인의 부류를 보고하고 있다. WO 03/078394(2003년 9월 25일자로 공개됨)는 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 3,3-비스아릴 옥신돌을 보고하고 있다. WO 05/097118(2005년 10월 20일자로 공개됨)은 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 4-아릴-1,4-다이하이드로피리딘의 부류를 보고하고 있다. WO 04/067529(2004년 8월 12일자로 공개됨)는 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 3-벤질 인돌의 부류를 보고하고 있다. WO 06/077821(2006년 7월 27일자로 공개됨)은 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 벤즈옥사진싸이온 및 테트라하이드로퀴놀린의 부류를 보고하고 있다. WO 06/010142(2006년 1월 26일자로 공개됨)는 무기질코르티코이드 수용체 길항제로서 아릴 벤즈옥사진온/싸이온의 부류를 보고하고 있다.
발명의 요약
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 부류 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112009026021172-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2, R3A, R3B, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 하나 이상의 추가 약학적으로 활성의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함으로써 대상의 이상상태를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 이상상태는 심장혈관 이상상태(예컨대, 고혈압 및 심장 기능상실), 콩팥 이상상태, 간 이상상태, 혈관 이상상태, 망막병증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐린병증(insulinopathy), 부종, 내피 기능장애, 압력수용체 기능장애 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 다른 약학적으로 활성의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상의 이상상태를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 처리될 수 있는 이상상태는 심장혈관 이상상태(예컨대, 고혈압 및 심장 기능상실), 콩팥 이상상태, 간 이상상태, 혈관 이상상태, 망막병증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐린병증, 부종, 내피 기능장애, 압력수용체 기능장애 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 대상의 이상상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본 발명에 따라 처리될 수 있는 이상상태는 심장혈관 이상상태(예컨대, 고혈압 및 심장 기능상실), 콩팥 이상상태, 간 이상상태, 혈관 이상상태, 망막병증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐린병증, 부종, 내피 기능장애, 압력수용체 기능장애 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용한 중간체를 포함한다.
이 실시양태들에 관한 상세한 설명은 단지 당해 분야의 다른 숙련자가 특정 사용의 요건에 대해 최적이 될 수 있도록 이들의 다양한 형태로 발명을 채택 및 적용하여서 당해 분야의 다른 숙련자에게 출원인의 발명, 이의 원리 및 이의 실제 용도를 알리고자 하는 것이다. 따라서, 이들 발명은 이 명세서에 기재된 실시양태들에 국한되지 않으며, 다양하게 변경될 수 있다.
A. 약자 및 정의
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 기호 "δ"는 1H NMR 화학 이동을 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "br"는 광범위한 1H NMR 신호를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "d"는 이중 1H NMR 피크를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "dd"는 이중 1H NMR 피크의 이중을 지칭한다.
약자 "HRMS"는 고해상 질량 분광법(전기분무 이온화 포지티브 스캔(electrospray ionisation positive scan))을 지칭한다.
약자 "m/z"는 질량 분광 피크를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "m"은 다중 1H NMR 피크를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "q"는 사중 1H NMR 피크를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "s"는 단일 1H NMR 피크를 지칭한다.
1H NMR에 참조하여 사용되는 바와 같이, 약자 "t"는 삼중 1H NMR 피크를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 한 실시양태에서 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 8개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 3 내지 약 6개의 탄소들; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 4개의 탄소들; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 3개의 탄소들; 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화된 하이드로카빌 치환기(즉, 단지 탄소와 수소를 함유하는 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 아이소프로필), 뷰틸(예컨대, n-뷰틸, 아이소뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸), 펜틸, 아이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은, 하나 이상의 이중결합 및 약 2 내지 약 20개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 약 3 내지 약 6개의 탄소들; 및 또 다른 실시양태에서 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 하이드로카빌 치환기를 지칭한다. 알켄일의 예는 에텐일(바이닐로서도 공지되어 있음), 알릴, 프로펜일(예컨대, 1-프로펜일 및 2-프로펜일) 및 뷰텐일(예컨대, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일 및 3-뷰텐일)을 포함한다. 용어 "알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 선택적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 치환기를 포함한다.
용어 "벤질"은 페닐로 치환된 메틸 라디칼을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 치환기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 약 6개의 탄소들; 또 다른 실시양태에서 3 내지 약 4개의 탄소들을 갖는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은, 고리들이 함께 매달린 방식으로 부착되거나 또는 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리들을 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 지칭한다. 용어 "아릴"은 방향족 치환기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬을 지칭한다.
일부 경우, 하이드로카빌 치환기(예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴 등) 내의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy-"로 표시되되, x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 치환기 내의 탄소 원자의 최대 수이다. 따라서, 예를 들면, "(C1-C6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 설명하면, C3-C6-사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 카보사이클릴을 지칭한다.
용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 각각 -OH를 지칭한다. 하이드록실은 "하이드록실 기"에서와 같이 치환기를 단독으로 지칭하는데 사용될 수 있다. 다른 용어(들)과 조합하여 사용하는 경우, 접두사 "하이드록시"는, 접두사가 붙은 치환기가 하나 이상의 하이드록실 치환기로 치환되는 것을 표시한다. 하나 이상의 하이드록실 치환기를 갖는 화합물로는 예컨대 알콜, 에놀 및 페놀이 포함된다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시뷰틸을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 쇄가 수소 원자 대신에 아미노 질소에 결합되는 아미노 기를 지칭한다. 알킬아미노 치환기의 예는 모노알킬아미노, 예컨대 메틸아미노(예컨대, 식 -NH(CH3)), 및 다이알킬아미노, 예컨대 다이메틸아미노(예컨대, 식 -N((CH3)2)를 포함한다.
용어 "아미노카보닐"은 -C(O)-NH2를 지칭한다.
용어 "할로젠"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오딘(이는 -I로서 표시될 수 있다)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로젠은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로젠은 플루오린이다.
접두사 "할로"는, 접두사가 붙은 치환기가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로젠 치환기로 치환되는 것을 표시한다. 예를 들면, 할로알킬은 하나 이상의 할로젠 치환기로 치환되는 알킬을 지칭한다. 할로젠으로 치환된 하나 초과의 수소가 존재하는 경우, 할로젠 치환은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 다이클로로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로프로필 및 헵타플루오로프로필을 포함한다. 추가로 설명하면, "할로알콕시"는 하나 이상의 할로젠 치환기로 치환되는 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시 치환기의 예는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시("퍼플루오로메틸옥시"로서도 공지되어 있음) 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시를 포함한다. 치환기가 하나 초과의 할로젠 치환기에 의해 치환된다면, 이들 할로젠 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 인식되어야 한다(달리 지적되지 않는다면).
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "옥시"는 에터 치환기를 지칭하며, -O-로서 표시될 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 알킬을 지칭하며, 또한 -O-R(여기서, R은 알킬 기이다)로서 표시될 수 있다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시를 포함한다.
용어 "알킬카보닐"은 -C(O)-알킬을 지칭한다. 예를 들면, "에틸카보닐". 다른 알킬카보닐의 예는 메틸카보닐, 프로필카보닐, 뷰틸카보닐, 펜틸카보닐 및 헥실카보닐을 포함한다.
용어 "아미노알킬카보닐"은 -C(O)-알킬-NH2-를 지칭한다. 예를 들면, "아미노메틸카보닐".
용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)-O-알킬을 지칭한다. 예를 들면, "에톡시카보닐". 다른 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 펜톡시카보닐 및 헥실옥시카보닐을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 카보닐의 탄소 원자가 제 2 알킬의 탄소 원자에 부착되는 경우, 생성된 작용기는 에스터이다.
용어 "싸이오" 및 "싸이아"는 이가 황 원자를 지칭하며, 이러한 치환기는 -S-로서 표시될 수 있다. 예를 들면, 싸이오에터는 "알킬-싸이오-알킬"로서 또는 선택적으로 알킬-S-알킬로서 나타낸다.
용어 "싸이올"은 설프하이드릴 치환기를 지칭하며, -SH로서 표시될 수 있다.
용어 "설포닐"은 -S(O)2-를 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "알킬-설포닐-알킬"은 알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다. 알킬설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐을 포함한다.
용어 "아미노설포닐"은 -S(O)2-NH2를 지칭한다.
용어 "설피닐"은 -S(O)-를 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "알킬설피닐알킬" 또는 "알킬설폭시도알킬"은 알킬-S(O)-알킬을 지칭한다. 알킬설피닐 기의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 뷰틸설피닐 및 헥실설피닐을 포함한다.
용어 "스피로 화합물"은 통상적으로는 단지 하나의 원자를 가지며 2 또는 3개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2 또는 3개의 고리를 지칭한다. 통상의 고리 원자는 스피로 원자로서 지정된다. 스피로 화합물은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며; 이러한 화합물은 이하와 같이 헤테로사이클릴의 정의 내에 속한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전 불포화된 고리 구조를 지칭한다. 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이며, 잔여 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
헤테로사이클릴은 단일 고리일 수 있으며, 이는 전형적으로는 3 내지 7개의 고리 원자, 더 전형적으로는 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱더 전형적으로는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 단일-고리 헤테로사이클릴의 예는 아제티딘일, 퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 싸이오퓨란일, 다이하이드로싸이오퓨란일, 테트라하이드로싸이오퓨란일, 피롤릴, 피롤린일, 피롤리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸린일, 아이소싸이아졸린일, 싸이아졸리딘일, 옥사싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라잔일, 옥사트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-옥사트라이아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트라이아졸릴), 다이옥사아졸릴(예컨대, 1,2,3-다이옥사졸릴, 1,2,4-다이옥사졸릴, 1,3,2-다이옥사졸릴 또는 1,3,4-다이옥사졸릴), 옥사싸이올란일, 피란일(예컨대, 1,2-피란일 또는 1,4-피란일), 다이하이드로피란일, 피리딘일("피리딜"로서도 공지되어 있음), 피페리딘일, 피리다진일, 피리미딘일("피리미딜"로서도 공지되어 있음), 피라진일, 피페라진일, 트라이아진일, 옥사진일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 옥사싸이아진일, 옥사다이아진일, 모폴린일, 아제핀일, 옥세핀일, 싸이에핀일 및 다이아제핀일을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
헤테로사이클릴은 또한 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함하며, 여기서 이러한 고리 중 하나 이상은 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 질소, 산소 또는 황)를 함유한다. 2-융합-고리 헤테로사이클릴의 예는 인돌리진일, 4H-퀴놀리진일, 푸린일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌레닌일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤조다이아진일, 벤조피란일, 벤조싸이오피란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조싸이엔일, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사진일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 카바졸릴, 잔텐일 및 아크리딘일을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 융합된 고리 헤테로사이클릴의 추가 예로는 테트라하이드로다이옥솔로피롤릴 및 테트라하이드로트라이아졸로피라진일이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6원 고리 치환기, 예컨대 피리딘일("피리딜"로서도 공지되어 있음), 피라질, 피리미딘일("피리미딜"로서도 공지되어 있음), 및 피리다진일; 5원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸릴, 이미다질, 퓨란일, 싸이오퓨란일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 아이소싸이아졸릴; 6/5원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조싸이오퓨란일, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 푸린일; 및 6/6원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일 및 퀴나졸린일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 완전 포화된 헤테로사이클릴을 지칭한다.
치환기는 이것이 하나 이상의 수소 원자들에 결합되는 하나 이상의 탄소, 황, 산소 또는 질소 원자를 포함하는 경우 "치환 가능하다". 따라서, 예를 들면, 수소, 할로젠 및 사이아노는 이 정의 내에 속하지 않는다.
치환기가 "치환되는" 것으로서 기재된다면, 치환기의 탄소 또는 질소 상의 수소 치환기의 위치에 수소-이외의 치환기가 존재하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상의 수소 치환기의 위치에 하나 이상의 수소-이외의 치환기가 존재하는 알킬 치환기이다. 설명하자면, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 다이플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상의 하나 초과의 치환이 존재한다면, 각각의 수소-이외의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것(달리 지적되지 않는다면)으로 인식되어야 한다.
치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로서 기재되면, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 일련의 치환기들 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재한다면)는 분리되고/되거나 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 질소가 일련의 치환기들 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재한다면)는 각각 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
이 설명에서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환적으로 사용한다.
치환기의 기가 일련의 치환기들 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로서 총체적으로 기재되면, 기는 (1) 치환 불가능한 치환기, (2) 선택적 치환기에 의해 치환되지 않은 치환 가능한 치환기 및/또는 (3) 하나 이상의 선택적 치환기에 의해 치환된 치환 가능한 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 특정 수 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 치환기는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 특정 수 이하의 수소-이외의 치환기 또는 치환기 상의 최대 수 이하의 치환 가능한 위치에 의해 치환될 수 있으며, 어느 쪽이든 덜하다. 따라서, 예를 들면, 치환기가 3개 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로서 기재된다면, 3개 미만의 치환 가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환 가능한 위치를 갖는 만큼의 수 이하의 수소-이외의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 설명하자면, 테트라졸릴(단지 하나의 치환 가능한 위치를 가짐)은 하나 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가로 설명하자면, 아미노 질소가 2개 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 질소는 아미노 질소가 1차 질소인 경우 2개 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환되는 반면, 아미노 질소는 아미노 질소가 2차 질소인 경우 단지 하나 이하의 수소-이외의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다중-잔기 치환기에 붙은 접두사는 단지 제 1 잔기에만 적용된다. 설명하자면, 용어 "알킬사이클로알킬"은 2개의 잔기: 알킬 및 사이클로알킬을 함유한다. 따라서, C1-C6-알킬사이클로알킬에 대한 C1-C6- 접두사는 알킬사이클로알킬의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미하며; C1-C6- 접두사는 사이클로알킬 잔기를 묘사하지는 않는다. 추가로 설명하자면, 할로알콕시알킬에 대한 접두사 "할로"는 단지 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기가 하나 이상의 할로젠 치환기로 치환되는 것만을 표시한다. 할로젠 치환은 알킬 잔기 상에서 교대로 또는 추가로 발생할 수 있다면, 치환기는 "할로알콕시알킬"보다는 오히려 "할로젠-치환된 알콕시알킬"로서 기재된다. 최종적으로, 할로젠 치환이 단지 알킬 잔기 상에서만 발생할 수 있다면, 치환기는 "알콕시할로알킬"로서 기재된다.
치환기가 다수의 잔기로 구성되는 경우, 달리 지적되지 않는다면, 최종 잔기는 분자의 잔여부분에 부착 지점으로서 작용하는 것이다.
예를 들면, 치환기 A-B-C에서, 잔기 C는 분자의 잔여부분에 부착된다. 치환기 A-B-C-D에서, 잔기 D는 분자의 잔여부분에 부착된다. 유사하게, 치환기 아미노카보닐메틸에서, 메틸 잔기는 분자의 잔여부분에 부착된다. 치환기 트라이플루오로메틸아미노카보닐에서, 카보닐 잔기는 분자의 잔여부분에 부착된다.
다수의 제 1 잔기들이 단일한 제 2 잔기를 치환시키고자 하는 경우에 괄호가 사용될 수 있다. 치환기 (하이드록시메틸)(에틸)피페리딘일에서, 하이드록시메틸 잔기 및 에틸 잔기 둘 다는 피페리딘일 잔기에 직접 부착된다. 선택적으로, 치환기가 치환 불가능하다면, 괄호는 필요가 없다. 예를 들면, "플루오로클로로메탄"은 탄소 원자가 염소, 플루오린 및 2개의 수소 원자들에 직접 결합된 것을 묘사한다.
치환기가 기로부터 "독립적으로 선택된" 것으로서 기재된다면, 각각의 치환기는 다른 것과 무관하게 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)과 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이며 대상에게 유해하지 않은 담체를 지칭한다. 이러한 담체는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 화학 제제를 이송 또는 수송하는 것과 연관되는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 바람직한 조성은 투여 방법에 따라 달라진다.
용어 "예방하다", "예방" 또는 "예방하는"은 임상전 분명한 이상상태의 개시를 총체적으로 예방하는 것, 또는 대상의 이상상태의 임상전 분명한 상태의 개시를 예방하는 것을 지칭한다. 예방은 이상상태의 발병 위험에서 대상의 예방적 치료를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "치료 효과량"은 연구자 또는 임상실험자에 의해 조사되는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응이 도출되는 약물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "치료"(및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료하는")는 대상의 완화, 회복 및 예방 치료를 포함한다. 용어 "완화 치료"는 대상의 이상상태의 효과 또는 세기를 이상상태의 치유 없이 용이하거나 또는 감소시키는 치료를 지칭한다. 용어 "예방 치료"(및 상응하는 용어 "예방적(prophylactic) 치료")는 대상의 이상상태의 발병을 예방하는 치료를 지칭한다. 용어 "회복 치료"는 대상의 이상상태의 진행을 정지시키거나, 이의 병리학적 증상을 감소시키거나, 또는 이를 완전하게 제거하는 치료를 지칭한다.
B. 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 부류(예컨대, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 호변이성질체)에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026021172-PCT00002
상기 식에서,
X는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릴 치환기는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 페닐 및 헤테로사이클릴 치환기는 하이드록시, 할로젠, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3A 및 R3B는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R6 및 R7은 수소, 할로젠, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)R50, -(CH2)mC(O)OR50, -(CH2)mC(O)NR51R52, -(CH2)mNR51R52, -(CH2)mN(R51)C(O)R52 및 -(CH2)mS(O)nR50으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R50은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R51 및 R52는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52의 알킬 치환기 및 R51/R52의 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R53은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54 및 R55는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고;
R56은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 페닐, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 피리딘일 및 피리미딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이고; R2, R3A, R3B, R4, R5 및 R7은 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고; R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로알킬 및 페닐 치환기는 할로젠, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R8은 페닐이되, 상기 R8 페닐 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 할로젠, 사이아노 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R8은 피리딘일이되, 상기 R8 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52의 알킬 치환기 및 R51/R52의 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기 및 R51/R52 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 (C3-C7)-사이클로알킬이되, 상기 R1의 (C3-C7)-사이클로알킬 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기 및 R51/R52 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기 및 R51/R52 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1의 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1의 페닐 치환기는 하나 이상의 할로젠 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1의 페닐 치환기는 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1의 페닐 치환기는 하나 이상의 플루오로로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기 및 R51/R52 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐이되, 상기 R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 할로젠, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 및 (C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 하나 이상의 할로젠 치환기로 추가로 치환될 수 있. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 하나 이상의 클로로로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 하나 이상의 (C1-C6)-알킬 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8 페닐 치환기는 하나 이상의 사이아노 치환기로 치환되며, 선택적으로는 하나 이상의 메틸 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C6)-알킬 치환기는 -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이다. 또 다른 실시양태에서, R50은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이고, R50은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)NR51R52이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되; 상기 R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기 및 R51/R52 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이다. 또 다른 실시양태에서, R50은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기는 -OR53 및 -S(O)pR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서 R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이되, 상기 R1의 사이클로펜틸 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 페닐이되, 상기 R8 페닐 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8은 피리딘일이되, 상기 R8 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 다이-(C1-C6)-알킬아미노 및 -(C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C6)-알킬 및 할로-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R56은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 및 다이-(C1-C6)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이되, 상기 R1의 사이클로펜틸 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 페닐이되, 상기 R8 페닐 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 및 다이-(C1-C6)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8은 피리딘일이되, 상기 R8 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 사이아노-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬, 카복시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로-(C1-C6)-알콕시, 사이아노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 및 다이-(C1-C6)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2, R3A, R3B, R4, R6 및 R7은 각각 수소이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1 또는 2이고; R50은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C4)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53 및 -C(O)OR53으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R8은 페닐 및 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R8 페닐 및 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)-알킬, 할로-(C1-C4)-알킬, 사이아노-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬 및 카복시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이되, 상기 R1의 사이클로펜틸 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 할로젠, (C1-C4)-알킬 및 할로-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)mC(0)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 페닐이되, 상기 R8 페닐 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)-알킬, 할로-(C1-C4)-알킬, 사이아노-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬 및 카복시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R8은 피리딘일이되, 상기 R8 피리딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, (C1-C4)-알킬, 할로-(C1-C4)-알킬, 사이아노-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬 및 카복시-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 하위부류(예컨대, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 호변이성질체)에 관한 것이다:
Figure 112009026021172-PCT00003
상기 식에서,
X는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -C(R81)- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루 오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R50, R51 및 R52 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R81, R82, R83, R84 및 R85는 수소, 클로로, 플루오로, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 메틸, 에틸, 트라이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노메틸, 하이드록시메틸, 카복시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 O, 1 또는 2이고; R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록 시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1 또는 2이고; R50은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C4)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53 및 -C(O)OR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R53은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; Z는 -C(R81)- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 클로로, 플루오로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0, 1 또는 2이고; R50은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R50의 (C1-C4)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53 및 -C(O)OR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R53은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R81, R82, R83, R84 및 R85는 수소, 클로로, 플루오로, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 메틸, 에틸, 사이아노메틸, 하이드록시 메틸, 카복시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; Z는 -C(R81)- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R81 및 R85는 각각 수소이고; R82, R83 및 R84는 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; X는 -CH2-이고; Z는 -C(R81)-이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이고; R81, R84 및 R85는 각각 수소이고; R82 및 R83은 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로이고, R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 파라 위치에서 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; X는 -O-이고; Z는 -C(R81)-이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고; R5 는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이고; R81, R84 및 R85는 각각 수소이고; R82 및 R83은 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로이고, R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 파라 위치에서 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; X는 -CH2-이고; Z는 -N-이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이고; R81, R84 및 R85는 각각 수소이고; R82 및 R83은 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되 고; R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로이고, R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 파라 위치에서 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고; X는 -O-이고; Z는 -N-이고; R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 -(CH2)mC(O)OR50이고; m은 0이고; R50은 수소이고; R81, R84 및 R85는 각각 수소이고; R82 및 R83은 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R82는 클로로이고, R83은 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기는 파라 위치에서 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴;
3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴;
2-클로로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴; 및
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7- 카복실산;
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산; 및
N-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)아세트아마이드.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3a-메틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드; 및
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3- c]피라졸-7-카복실산.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로뷰틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산; 및
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드; 및
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 이하의 것들로 이루어진 군으 로부터 선택된다:
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산;
2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산;
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산; 및
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산.
C. 이성질체
본 발명의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 화합물(예컨대, 화학식 I 및 II의 화합물)은 일반적으로 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 하나 이상의 입체이성질체(예컨대, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물들)의 형태로 존재할 수 있다. 더 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 3R,3aR 입체이성질체, 3S,3aS 입체이성질체, 3S,3aR 입체이성질체, 3R,3aS 입체이성질체, 또는 이들 입체이성질체 중 2개 이상의 혼합물로서 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 3R,3aR 배치구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 3S,3aS 배치구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 3S,3aR 배치구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 3R,3aS 배치구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 3R,3aR 입체이성질체, 3S,3aS 입체이성질체, 3S,3aR 입체이성질체 및 3R,3aS 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물이 알켄일 기 또는 잔기를 함유하는 경우, 기하학적 이성질체들이 생성될 수 있다.
D. 호변이성질체 형태
본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조적 이성질체들이 낮은 에너지 차단벽을 통해 상호 전환 가능한 경우, 호변이성질체 이성질성('호변이성질성')이 발생할 수 있다. 이는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에서 예컨대 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 것에서의 양성자 호변이성질성의 형태, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질성의 형태를 취할 수 있다. 이어서, 단일 화합물은 하나 초과 유형의 이성질성을 나타낼 수 있게 된다. 고체 및 액체 형태의 호변이성질체의 여러 비율은 분자 상의 다양한 치환기, 및 화합물을 단리시키는데 사용되는 특정 결정 기술에 의존한다.
E. 염
이 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 상기 염의 물리적 성질들, 예컨대 여러 온도와 습도에서의 향상된 약학적 안정성, 또는 물 또는 오일 중의 목적하는 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부의 경우, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 용해에서 보조제로서 사용될 수도 있다.
염이 환자에게 투여되고자 하는 경우(예컨대 시험관 내에서 사용되는 경우와 반대되는 것으로서), 예시적인 염은 약학적으로 허용 가능하다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I 또는 II의 화합물을 음이온 산 또는 양이온 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭하며, 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 고려된다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 수용성이 매우 크기 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 약제에 사용하기 위해, 이 발명의 화합물의 염은 비독성 "약학적으로 허용되는 염"이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은, 자유 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응함으로써 일반적으로 제조되는 이 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산부가 염은 가능한 경우 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로보르산, 인산, 메테포스포르산, 질산, 카본산, 설폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 말산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글리콜산, 아이소싸이온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 석신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로 부터 유도된 것들을 포함한다.
적합한 유기 산은 일반적으로 예컨대 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카복실릭 및 설포닉 부류를 포함한다. 적합한 유기 산의 특정 예는 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 다이글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 서파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알젠산, β-하이드록시뷰티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 뷰티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 싸이오사이아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 형성된 적합한 부가 염의 예는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캠시에이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 아이세싸이오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 대표적인 염으로는 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드 및 하이드로클로라이드가 포함된다.
더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4차 알루미늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기, 예컨대 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 메글루민, 올아민, 트로메트아민 및 아연 염으로부터 형성된다.
유기 염은 2차, 3차 또는 4차 아민 염, 예컨대 트로메트아민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로케인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 예컨대 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(예컨대, 다이메 틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염과 같은 산 및 염기의 반염(hemisalt)이 또한 형성될 수 있다.
F. 전구약물
화학식 I 및 II의 화합물의 소위 "전구약물"도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서, 자체적으로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 임의의 화학식 I 또는 II의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내에 또는 그 위에 투여되는 경우, 예컨대 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로서 지칭한다.
전구약물의 용도에 대한 추가 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예컨대 임의의 화학식 I 또는 II의 화합물 중에 존재하는 적절한 작용기들을 예컨대 문헌 ["Design of Prodrugs" by hours Bundgaard (Elseview, 1985)]에 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 "프로-잔기(pro-moiety)"로서 알려져 있는 특정 잔기들로 치환함으로써 제조될 수 있다.
G. 치료 방법
본 발명은, 앞서 기재된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I 및 II의 하나 이상의 화합물을 대상에게 투여함으로써 대상의 이상상태를 갖거나 또는 이를 갖는데 취약한 대상의 건강 상태를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 예방 치료이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 완화 치료이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 회복 치료이다.
1. 이상상태
본 발명에 따라 처리될 수 있는 이상상태는 심장혈관 이상상태, 콩팥 이상상태, 간 이상상태, 혈관 이상상태, 염증 이상상태, 통증, 망막병증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐린병증, 부종, 내피 기능장애, 압력수용체 기능장애 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
심장혈관 이상상태는 고혈압, 심장 기능상실(예컨대, 울혈성 심장 기능상실), 이완기 기능장애(예컨대, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심장 기능상실 및 이완기 충만 부전), 수축기 기능장애(예컨대, 수축기 심장 기능상실), 부정맥, 허혈, 비대 심근병증, 급성 심장사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 부전, 심근 괴사 병변, 혈관 손상, 심근 경색증, 좌심실 비대, 감소된 박출 계수, 심장 병변, 혈관 벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 뇌졸중 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
콩팥 이상상태는 토리굳음증, 말기 콩팥 질환, 당뇨병 콩팥병증, 감소된 콩팥 혈류, 증가된 토리 여과 계수, 단백뇨, 감소된 토리 여과율, 감소된 크레아티닌 청소, 미세알부민뇨증(microalbuminuria), 콩팥 동맥병증, 허혈 병변, 혈전 병변, 완전 섬유소성 괴사, 토리 모세관의 국소 혈전증, 모세관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세관 외 세포(반달형(crescent))의 부기 및 증식, 유의적 세포과다를 갖거나 갖지 않은 망상 혈관사이 바탕질의 확장, 악성 콩팥굳음증(예컨대, 허혈 뒷당김, 모세관 뭉치의 혈전괴사(thrombonecrosis), 세동맥 섬유소성 괴사, 및 토리(glomeruli) 및 미세관(microvessel)에 영향을 미치는 혈전 미세혈관병성 병변) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
간 이상상태는 간 경화증, 간 복수, 간 울혈 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
혈관 이상상태는 혈전 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구 세포의 혈관밖유출 및 분절, 및 관강 및/또는 벽 혈전증), 증식 동맥병증(예컨대, 점액 세포외 바탕질 및 결절 비후에 의해 둘러싸인 팽윤된 근내막(myointimal) 세포), 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 경직, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
염증 이상상태는 관절염(예컨대, 골관절염), 염증 기도 질환(예컨대, 만성 폐쇄폐병(COPD)) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
통증은 급성 통증, 만성 통증(예컨대, 관절통) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
부종은 말초 조직 부종, 간 울혈, 지라 울혈, 간 복수, 호흡 또는 허파 울혈 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
인슐린병증(insulinopathy)은 인슐린 내성, I형 진성 당뇨병, II형 진성 당 뇨병, 글루코스 감수성, 당뇨병전 상태, X 증후군 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, 이상상태는 심장혈관 이상상태, 콩팥 이상상태 및 간 이상상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 심장혈관 이상상태이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 심장혈관 이상상태 고혈압, 심장 기능상실(특히, 심근 경색증 후 심장 기능상실), 좌심실 비대 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 고혈압이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 심장 기능상실이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 좌심실 비대이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 뇌졸중이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 콩팥 이상상태이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 콩팥병증이다.
또 다른 실시양태에서, 이상상태는 II형 진성 당뇨병이다.
2. 대상
본 발명에 따라 치료되기 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼, 영장류 등을 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 자궁을 갖는 포유동물(mammal in utero)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상이다. 인간 대상은 성별 및 성장 단계에 관계없이 가능하다.
3. 투여 및 용량
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 효과량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무기질코르티코이드 수용체 길항량으로서 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 순응된 약학 조성물의 형태로 상기 경로에 의해 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 의학적 이상상태의 진행을 예방 또는 정지시키는데 또는 이를 치료하는데 필요한 본 발명의 화합물의 치료 효과적인 용량은, 의료 분야에 익숙한 예비 임상적 및 임상적으로 사용하는 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 확인된다.
화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 다양한 요인들, 예컨대 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 이상상태; 이상상태의 심각성; 투여 경로; 및 사용하는 특정 화합물의 활성에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 특정 상황에 기초하여 변할 수 있다. 매일 체중(kg)당 본 발명의 화합물 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 투여 수준이 앞서 표시된 이상상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분리 투여된) 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 전형적으로는 약 0.001 mg/kg 내지 약 20 mg/kg(즉, mg 화합물/kg 체중)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 총 일일 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 총 일일 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 총 일일 용량은 약 0.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 총 일일 용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 이들 용량은 체중 약 65 kg 내지 약 75 kg의 평균 인간 대상에 기초한 것이다. 의사라면 이 범위에서 벗어난 체중의 대상, 예컨대 유아에 대한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 투여는 목적하는 일일 용량을 달성하기 위해 매일 수회 반복 실시될 수 있다(전형적으로는 4회 이하).
편의상, 본 발명의 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 필요하다면, 총 일일 용량을 증가시키기 위해서는 단위 투여 형태의 매일 다수 투여가 사용될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250 또는 500 mg 함유하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.01 mg 내지 약 500 mg 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.05 mg 내지 약 250 mg 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.1 mg 내지 약 200 mg 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 150 mg 함유한다.
H. 약제 제조에서의 용도
본 발명은 약제(예컨대, 단위 투여 정제 또는 단위 투여 캡슐)로서의 사용을 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 앞서 치료 방법을 논의하는 섹션에서 확인 된 하나 이상의 이상상태의 치료용 약제(예컨대, 단위 투여 정제 또는 단위 투여 캡슐)를 제조하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 이상상태는 고혈압이다. 또 다른 실시양태에서 이상상태는 심장 기능상실이다.
I. 약학 조성물
앞서 언급된 이상상태의 치료를 위해, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 선택적으로, 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 높은 수성 용해도로 인해 의학적 용도에 대해 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다일 수 있고, 단위-투여 조성물, 예컨대 정제로서 화합물과 배합될 수 있으며, 이는 활성 화합물을 0.05% 내지 95중량% 함유할 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있되, 한 예시적인 형태의 약학 조성물은 이러한 경로에 대해 그리고 의도하는 치료에 효과적인 투여량으로 순응된다. 활성 화합물 및 조성물은 예컨대 경구, 직장 내, 비경구 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들면 별개 단위들, 예컨대 각각이 소정량의 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카세제, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다른 투여는 분말 또 는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대 로젠지일 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 보조제와 조합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 또는 창자 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예컨대 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 풍미제(예컨대, 감미제) 및/또는 향료를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예컨대 피하 주사, 정맥 내 주사, 복강 내, 근육 내 주사, 인트라스테멀(intrastemal) 주사 및 주입을 포함한다. 주사 가능한 제조물(예컨대, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액)이 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하는 공지된 기술에 따라 배합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비강 내 투여 또는 흡인에 의한 투여를 위한 투여 형태를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다.
약학 분야에서 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 공지된 약제 기술들, 예컨대 효과적인 배합 및 투 여 절차들에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 배합 및 투여 절차들에 관한 상기 고려사항들은 당해 분야에 공지되어 있으며, 표준 문헌들에 기재되어 있다. 약물의 배합은 예컨대 후버(Hoover), 존(John E.)의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; 리버만(Liberman) 등의 문헌 [Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 키베(Kibbe) 등의 문헌 [Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
J. 조합 및 조합 요법
본 발명의 화합물은 이상상태, 예컨대 앞서 기재된 것을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 약학적으로 활성의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적으로 활성의 화합물(들)은 동시에 (동시 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 하나 이상의 추가 약학적으로 활성의 화합물을 대상에게 투여함으로써 이상상태를 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 하나 이상의 추가 약학적으로 활성의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 이 뇨제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제, 예컨대 퓨로세마이드(예컨대, 라식스(LASIX)(상표명)), 토세마이드(예컨대, 데마덱스(DEMADEX)(상표명)), 베메타나이드(예컨대, 부멕스(BUMEX)(상표명)), 및 에타크린산(예컨대, 에데크린(EDECRIN)(상표명)); (b) 싸이아자이드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로싸이아자이드(예컨대, 다이우릴(DIURIL)(상표명), 에시드릭스(ESIDRIX)(상표명) 또는 하이드로다이우릴(HYDRODIURIL)(상표명)), 하이드로클로로싸이아자이드(예컨대, 마이크로자이드(MICROZIDE)(상표명) 또는 오레틱(ORETIC)(상표명)), 벤즈싸이아자이드, 하이드로플루메싸이아자이드(예컨대, 살루론(SALURON)(상표명)), 벤드로플루메싸이아자이드, 메티클로르싸이아자이드, 폴리싸이아자이드, 트라이클로르메싸이아자이드, 및 인답아마이드(예컨대, 로졸(LOZOL)(상표명)); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈(예컨대, 하이그로톤(HYGROTON)(상표명)), 및 메톨라존(예컨대, 자록솔린(ZAROXOLYN)(상표명)); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존 이뇨제, 예컨대 트라이암테렌(예컨대, 다이레늄(DYRENIUM)(상표명)), 및 아밀로라이드(예컨대, 미다모르(MIDAMOR)(상표명) 또는 모두레틱(MODURETIC)(상표명))를 포함한다. 바람직하게는, 동시-투여된 이뇨제 또는 이뇨제들은 칼륨-소모 이뇨제이다. 칼륨-소모 이뇨제는 혈청 칼륨에서의 감소를 비롯한 저하된 칼륨 수준을 초래할 수 있는 칼륨 분리에서의 증가를 야기시킬 수 있는 이뇨제이다. 칼륨-소모 이뇨제의 예는 루프 이뇨제, 예컨대 퓨로세마이드 및 토세마이드; 싸이아자이드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로싸이아자이드 및 하이드로클로로싸이아자이드; 및 프탈이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈을 포함하 지만 이에 국한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 루프 이뇨제와 동시 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 퓨로세마이드 및 토세마이드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 퓨로세마이드와 동시 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 토세마이드와 동시 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 싸이아자이드-유형 이뇨제와 동시 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 싸이아자이드-유형 이뇨제는 클로로싸이아자이드 및 하이드로클로로싸이아자이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 클로로싸이아자이드와 동시 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하이드로클로로싸이아자이드와 동시 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 동시 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 안지오텐신 전환 효소 억제제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 예는 퀴나프릴(예컨대, 아쿠프릴(ACCUPRIL)(상표명)), 페린도프릴(예컨대, 아세온(ACEON)(상표명)), 캅토프릴(예컨대, 카포텐(CAPOTEN)(상표명)), 에날라프릴(예컨대, 바소텍(VASOTEC)(상표명)), 에날라프릴라트(ENALAPRILAT)(상표명), 라미프릴(예컨대, 알타스(ALTACE)(상표명)), 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴(예컨대, 모노프릴(MONOPRIL)(상표명)), 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴(예컨대, 로텐신(LOTENSIN)(상표명)), 리시노프릴(예컨대, 프리니빌(PRINIVIL)(상표명) 및 제스트릴(ZESTRIL)(상표명)), 스피라프릴, 트란돌라프릴(예컨대, 마빅(MAVIK)(상표명)), 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴(예컨대, 유니바스크(UNIVASC)(상표명)), 파시도트릴, S-알리머캅토캅토프릴 및 피보프릴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 차단제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제의 예는 칸데사르탄(예컨대, 아타칸드(ATACAND)(상표명)), 에프로사르탄(예컨대, 테베텐(TEVETEN)(상표명)), 이르베사르칸(예컨대, 아베프로(AVEPRO)(상표명)), 로사르탄(예컨대, 코자아르(COZAAR)(상표명)), 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀(예컨대, 베니카르(BENICAR)(상표명)), 타소사르탄, 텔미사르탄(예컨대, 미카르디스(MICARDIS)(상표명)), 발사르탄(예컨대, 디오반(DIOVAN)(상표명)), 졸라사르탄, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657, 및 TA-606을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 칼슘 채널 차단제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 칼슘 채널 차단제의 예는 니페디핀(예컨대, 아달라트(ADALAT)(상표명), 아달라트 씨씨(ADALAT CC)(상표명) 및 프로카르디아(PROCARDIA)(상표명)), 베라파밀(예컨대, 칼란(CALAN)(상표명), 코베 라-에이치에스(COVERA-HS)(상표명), 아이솝틴 에스알(ISOPTIN SR)(상표명) 및 베렐란(VERELAN)(상표명)), 딜티아젬(예컨대, 카르디젬(CARDIZEM)(상표명), 카르디젬 씨디(CARDIZEM CD)(상표명), 카르디젬 엘에이(CARDIZEM LA)(상표명), 카르디젬 에스알(CARDIZEM SR)(상표명), 딜라코르(DILACOR)(상표명), 티아메이트(TIAMATE)(상표명) 및 티아작(TIAZAC)(상표명)), 이스라디핀(예컨대, 다이나시륵(DYNACIRC)(상표명) 및 다이나시륵 씨알(DYNACIRC CR)(상표명)), 암로디핀(예컨대, 노르바슥(NORVASC)(상표명)), 펠로디핀(예컨대, 플렌딜(PLENDIL)(상표명)), 니솔디핀(예컨대, 술라르(SULAR)(상표명)), 베프리딜(예컨대, 바스코르(VASCOR)(상표명)), 니카르디핀, 바타니디핀, 클레비디핀, 레르카니디핀 및 NNC-55-0396을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 베타 차단제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 베타 차단제의 예는 티몰롤(예컨대, 블로카르덴(BLOCARDEN)(상표명)), 카르테올롤(예컨대, 카르트롤(CARTROL)(상표명)), 카르베딜롤(예컨대, 코렉(COREG)(상표명)), 나돌롤(예컨대, 코르가르드(CORGARD)(상표명)), 프로프라놀롤(예컨대, 인노프란 엑스엘(INNOPRAN XL)(상표명)), 베탁솔롤(예컨대, 케를론(KERLONE)(상표명)), 펜부톨롤(예컨대, 레바톨(LEVATOL)(상표명)), 메토프롤롤(예컨대, 로프레스소르(LOPRESSOR)(상표명) 및 토프롤-엑스엘(TOPROL-XL)(상표명)), 아테놀롤(예컨대, 테노르민(TENORMIN)(상표명)), 핀돌롤(예컨대, 비스켄(VISKEN)(상표명)), 아세부톨롤 및 비소프롤롤을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상 의 알파 차단제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 알파 차단제의 예는 프라조신, 독사조신(예컨대, 카르두라(CARDURA)(상표명)), 페녹시벤즈아민(예컨대, 다이벤지린(DIBENZYLINE)(상표명)), 테트라조신(예컨대, 하이드린(HYTRIN)(상표명)), CDRI-93/478 및 CR-2991을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 알파-베타 차단제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 알파-베타 차단제의 일례는 라베탈롤(예컨대, 노르모다인(NORMODYNE)(상표명) 또는 트랜데이트(TRANDATE)(상표명))이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 알도스테론 수용체 길항제의 예는 에플레레논(예컨대, 인스프라(INSPRA)(상표명)) 또는 스피로노락톤(예컨대, 알닥톤(ALDACTONE)(상표명))을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 레닌(renin) 억제제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 레닌 억제제의 예는 알리스키렌(SPP 100), SPP-500/600 및 YS-004-39를 포함한다.
K. 키트
본 발명은 앞서 기재된 치료 또는 예방 방법을 실시하는데 사용하기 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 투여용 콘테이너가 포함된 제 1 투여 형태를 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이뇨제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 안지오텐신 II 수용체 길항제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 알도스테론 수용체 길항제를 포함한다.
L. 중간체
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
4-하이드라진일-2-메톡시벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
5-하이드라진일피콜리노나이트릴 다이하이드로클로라이드;
6-하이드라진일-2-메틸니코티노나이트릴;
4-하이드라진일-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
2-((다이메틸아미노)메틸)-4-하이드라진일벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드; 및
2-(벤질옥시)-4-하이드라진일벤조나이트릴.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
에틸 7-(4-플루오로벤질리덴)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(사이클로뷰틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
t-뷰틸 4-((6-(메톡시카보닐)-1-옥소-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 6-(5-메틸-2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(3-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-[(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)메틸렌]-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
메틸 6-(아이속사졸-5-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트;
에틸 [3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-7-일]아세테이트;
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트;
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트;
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트;
메틸 3-(사이클로프로필메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트;
메틸 3-(사이클로펜텐일메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트; 및
N-(6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드.
M. 일반 합성 반응식
본 발명의 화합물들은 이하 상세하게 설명되는 일반 합성 반응식 및 실험 절차들에서 예시되는 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 일반 합성 반응식 및 실험 절차들은 예시적인 목적으로 제시되며 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질들은 시판 중이거나, 또는 당해 분야에 공지된 통상의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다(예컨대, 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI](윌리-인터사이언스(Wiley-Interscience)에서 출판) 또는 다른 표준 참고 서적에서 개시된 방법들).
하기 반응식 1은 본 발명의 피라졸린 화합물의 일반 제조를 예시하고 있다. 달리 지적되지 않는다면, 반응식 1에 제시된 R1, R5, R6, R8 및 X 치환기는 앞서 개시된 본 발명의 여러 실시양태에서와 같이 정의된다.
Figure 112009026021172-PCT00004
방법 A: α,β-불포화된 케톤 2의 제조
방법 A1
피롤리딘(1.2 당량), 또는 또 다른 사이클릭 2차 아민 염기(예: 피페리딘)를, 알콜(예: 메탄올)(2 mL/밀리몰 케톤 1) 중의 케톤 1(1 당량)과 알데하이드 R1CHO(2 당량)의 혼합물에 실온에서 첨가한다. 약 1 내지 6시간 후, 혼합물을 약 0℃까지 냉각한다. 생성된 침전물을 여과하고, 예컨대 차가운 알콜, 예컨대 메탄올로 세척하여 α,β-불포화된 케톤 2를 수득한다.
방법 A2
농축 염산 및 에탄올 중의 케톤 1(1.0 당량)과 알데하이드 R1CHO(1.2 당량) 의 혼합물을 밤새도록 환류시킨다. 선택적으로, 다이옥산 중의 4 N 염화 수소를 농축 염산 대신에 사용할 수 있다. 그 다음, 환류된 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 건조시켜 α,β-불포화된 케톤 2를 수득한다.
방법 A3
테트라하이드로퓨란 중의 케톤 1(1 당량)의 용액(대략 2.5 mL/밀리몰 케톤 1)을 질소 하에서 얼음 조로 냉각된 테트라하이드로퓨란(1.05 당량) 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 1 M 용액에 적가한다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 약 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로퓨란 중의 알데하이드 R1CHO(1.05 당량)의 용액(대략 2.5 mL/밀리몰 케톤 1)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 교반하면서 실온까지 가온한다. 약 2시간 후, 혼합물을 포화된 알루미늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 또는 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.1 % 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 α,β-불포화된 케톤 2를 수득한다.
방법 B: 피라졸린 축합
α,β-불포화된 케톤 2(1 밀리몰), 하이드라진(R8NHNHa) 하이드로클로라이드(1.2-1.5 밀리몰) 및 무수 에탄올(대략 8 mL/밀리몰 α,β-불포화된 케톤 2)의 혼합물을 아르곤과 함께 살포하고, 약 80℃에서 약 4 내지 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과한다. 생성된 고체를 에탄올로 세척하여 피라졸 린 3을 수득한다.
하기 반응식 2는 반응식 1에 따라 제조된 피라졸린 화합물의 추가 유도화를 예시한다. 달리 지적되지 않는다면, 반응식 2에서 제시된 R1, R2, R8, R50, R51, R52 및 X 치환기는 앞서 개시된 본 발명의 여러 실시양태에서와 같이 정의된다. 선택적으로, 피라졸린 5, 6, 7 및 8은 목적하는 R5 및 R6 치환기를 갖는 케톤 1 출발 물질을 사용하여 (그리고, 통상의 보호 화학을 사용하여 보호하고 이어서 필요하다면 이들 치환기를 탈보호시켜) 수득될 수 있다.
Figure 112009026021172-PCT00005
방법 C: 피라졸린 산 유도체
2.5 N 수산화 나트륨(2 mL/밀리몰 피라졸린 에스터 4)을 테트라하이드로퓨란 중의 피라졸린 에스터 4(1 당량)(6 mL/밀리몰 피라졸린 에스터 4)와 메탄올(2 mL/밀리몰 피라졸린 에스터 4)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 HPLC에 의해 측정할 때 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다(1 내지 24시간). 혼합물을 질소 의 스트림 하에서 그의 원래 부피의 대략 1/2까지 농축시키고, 약 4 미만의 pH까지 수성 염산으로 산성화시킨다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 피라졸린 산 5를 수득한다.
방법 D: R 2 -치환된 피라졸린
강염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA) 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS), 및 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드 R2X로 피라졸린 에스터 4를 처리함으로써 R2 치환기를 도입시킬 수 있다. 그 다음, 알킬화된 피라졸린 에스터는 방법 C에서 기재된 바와 같이 가수분해하여서 알킬화된 피라졸린 산 6을 수득할 수 있다.
방법 E: 피라졸린 에스터 유도체
N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.2 당량)를 질소 하에서 테트라하이드로퓨란(5 mL/200 mg 피라졸린 산 5) 중의 피라졸린 산 5(1 당량), 알콜 R50OH(1.2 당량) 및 4-(다이메틸아미노)-피리딘(1.2 당량)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 과도한 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 증발시킨다. 잔여물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 분획물들을 합치고, 증발시켜 피라졸린 에스터 7을 수득한다. R2 위치에서의 치환이 요구되면, 피라졸린 산 5 대신에 피라졸린 산 6을 사 용할 수 있다.
방법 F: 피라졸린 아마이드 유도체
2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 밀리몰), 이어서 N.N-다이아이소프로필에틸아민(1.5 밀리몰)을 질소 하에서 실온에서 다이메틸폼아마이드 5 mL 중의 피라졸린 산 5(1 밀리몰)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 아민 NHR51R52(1.5 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 더 교반한다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.1 % 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 순수 생성물이 함유된 분획물들을 합치고, 동결건조시켜 피라졸린 아마이드 8을 수득한다. R2 위치에서의 치환이 요구되면, 피라졸린 산 5 대신에 피라졸린 산 6을 사용할 수 있다.
방법 G: 키랄 분해
본 발명의 피라졸린 화합물(예컨대, 전구체 중간체)을 2개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 합성에서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물이 산출되는 경우, 통상의 키랄 분해 방법을 사용하여서 목적하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(또는 목적하는 거울상이성질체-풍부 혼합물 또는 부분입체이성질체-풍부 혼합물)를 수득할 수 있다. 사용될 수 있는 통상의 방법들은 비대칭 수지 상의 크로마토그래피(예컨대, HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 포함한다. 유용한 수지의 예는 키랄셀(Chiralcel) OJ-H, 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 키랄팩 IA 및 키랄팩 AS-H를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 용리물의 농축으로 인해 풍부한 혼합물이 수득된다. 입체이성질체-풍부 피라졸린은 피라졸린 4, 5 및 6에 대한 것과 유사한 방식으로 반응식 2에서 지적된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있다.
하기 반응식 3a, 3b 및 3c는 반응식 1에서 사용된 R8NHNH2 하이드라진 시약을 제조하는데 사용될 수 있는 일부 대안적 합성 반응식을 예시하고 있다. 달리 지적되지 않는다면, 반응식 1에서 제시된 R81, R82, R84 및 R85 치환기는 앞서 개시된 본 발명의 여러 실시양태에서와 같이 정의되며, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Figure 112009026021172-PCT00006
Figure 112009026021172-PCT00007
Figure 112009026021172-PCT00008
방법 H: 할로젠화된 아릴 나이트릴로부터의 제조
파라-할로젠 치환된 아릴/헤테로아릴 나이트릴의 용액을 알콜, 예컨대 에탄올 중의 과도한 하이드라진 모노하이드레이트로 환류시킨다. 반응이 완료됨에 따라, 혼합물을 물로 희석하고, 여과한다. 그 다음, 아릴/헤테로아릴 하이드라진은 다이에틸 에터 중의 등가의 무수 염화 수소로 처리함으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 하이드라진 하이드로클로라이드 염을 여과에 의해 단리시킨다.
방법 I: 아닐린으로부터의 제조
아릴 또는 헤테로아릴 아닐린은 다이아조화 및 후속적 환원에 의해 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진으로 전환시킬 수 있다. 따라서, 수성 강산, 예컨대 농축 염산 또는 수성 황산 중의 아닐린의 빙냉 혼합물을 아질산 나트륨(통상적으로 1 내지 1.1 당량)으로 처리한다. 짧은 시간, 통상적으로 15 내지 60분 후, 생성된 혼합물을 수성 강산, 예컨대 농축 염산 또는 수성 염산 중의 과도한 염화 제1주석의 빙냉 현탁액에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 수시간 동안 실온까지 가온한다. 그 다음, 혼합물을 수성 염기로 중화시키고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하여 아릴/헤테로아릴 하이드라진을 단리시킨다. 그 다음, 아릴/헤테로아릴 하이드라진은 다이에틸 에터 중의 등가의 무수 염화 수소로 처리함으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환할 수 있다. 생성된 하이드라진 하이드로클로라이드 염을 여과에 의해 단리시킨다.
방법 J 및 K: 아릴할라이드로부터의 제조
아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진은 아릴/헤테로아릴 할라이드를 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기의 존재 하에서 벤조페논 하이드라존과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다(머거(Mauger) 및 미그나니(Mignani)의 문헌 [(2005) Advanced Synthesis and Catalysis 347(6), 773-782]; 하다드(Haddad) 등의 문헌 [(2004) Tetrahedron Lett. 45, 5935-7]; 하다드 및 베이론(Baron)의 문헌 [(2002) 43(12), 2171-2173]; 와거(Wagaw) 등의 문헌 [(1999) 121(44) 10251-10263])(방법 J). 커플링된 생성물은 후속적으로 수성 산 및 유기 공용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에 환류시킴으로써 가수분해하여서 아릴/헤테로아릴 하이드라진을 수득한다(방법 K).
하기 반응식 4는 반응식 1에서 시약으로서 사용하기 위한 케톤 11(즉, R5가 메톡시카보닐이고, R6이 수소인 케톤 1)을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 반응식을 예시하고 있다.
Figure 112009026021172-PCT00009
방법 L 및 M: 테트랄론 11의 제조
거라(Gerlach) 및 월만(Wollmann)의 문헌 [Tetrahedron Letters(1992), 33(38), 5499-5502]에서 기재된 바와 유사한 방식으로, 케톤 11은, 페놀 케톤 9로 부터 트라이플릭 무수물 및 피리딘을 적합한 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 헵탄 중에서 사용하는 트라이플레이션(triflation), 이어서 다이메틸폼아마이드 및 메탄올 중에서 일산화 탄소를 사용하는 팔라듐-촉매 카보닐화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에서 기재된 피라졸린의 제조에 유용한 다른 케톤의 합성은 문헌(예컨대, 레이터(Reiter) 등의 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7, 2307-2312]; 코(Koch) 등의 미국 특허 5,550,152(1996); 페라즈(Ferraz) 등의 문헌 [Tetrahedron(2003) 59(31) 5817-5821)]; 캐논(Cannon) 등의 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry(1989) 32(9), 2210-2214]; 뷰겔만즈(Beugelmans) 등의 문헌 [Journal of Organic Chemistry(1985), 50(24), 4933-4938] 참조)에 기재되어 있다. 이러한 케톤은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있다(예컨대, 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI](윌리-인터사이언스에서 출판) 또는 다른 표준 참고 서적에서 개시된 방법들).
하기 반응식 5는 반응식 2에서 제시된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있는 피라졸린 산 14(즉, X가 탄소이고, R5 카복시 치환기의 위치가 제시된 바와 같은 피라졸린 산 5a)를 제조하는데 사용될 수 있는 합성 반응식을 예시하고 있다..
Figure 112009026021172-PCT00010
방법 N: 피라졸린 축합
피라졸린 13a는, 환류 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 중의 α,β-불포화된 케톤 12(반응식 1, 방법 A1에서 기재된 바와 같이 제조됨), 및 다이옥산 중의 1 내지 2당량의 4 N 염화 수소, 또는 염화 수소의 다른 적합한 공급원을 사용하는 R8NHNH2의 축합에 의해 수득될 수 있다. 4 내지 24시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 피라졸린 에스터 13a를 여과에 의해 단리시킨다.
방법 O: 키랄 분해
입체이성질체-풍부 피라졸린 에스터 13b는, 일반적으로 탄화수소 또는 할로젠화된 탄화수소(예: 헵탄, 헥산 또는 다이클로로메탄)를 포함하고 공용매(예컨대, 아이소프로판올(약 0% 내지 약 50부피%, 전형적으로는 약 2% 내지 약 20부피%) 및 알킬아민(예컨대, 0 내지 5부피%, 전형적으로는 약 0.1부피% 다이에틸아민))를 추가로 함유하는 이동상을 사용하는 크로마토그래피(예컨대, 비대칭 수지 상의 HPLC)를 사용하여 수득할 수 있다. 또한, 입체이성질체-풍부 화합물은 일반적으로 알콜(약 30% 내지 약 60부피%, 전형적으로는 약 50부피%) 및 이산화 탄소를 포함하는 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상의 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 수득될 수 있다. 유용한 수지의 예는 키랄셀 OJ-H, 키랄팩 AD-H, 키랄팩 IA 및 키랄팩 AS-H를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 용리물의 농축으로 인해 입체이성질체-풍부 혼합물 13b가 수득된다.
방법 P: 가수분해
적합한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 피라졸린 에스터 13b의 혼합물을 나트륨 트라이메틸실라노에이트로 통상적으로 1 내지 3 당량으로 불활성 분위기 하에서 처리한다. 반응은 실온 내지 50℃에서 실시한다.
화합물 실시예
제조예 1
Figure 112009026021172-PCT00011
2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드
2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴(20.0 g, 129 밀리몰), 하이드라진 모노하이드레이트(9.4 mL, 193 밀리몰) 및 에탄올(80 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다(방법 H 및 반응식 3a). 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체(16.8 g)를 수득하였다. 고체를 다이에틸 에터(400 mL) 중에 현탁시키고, 2N 염화 수소/에터(50 mL, 100 밀리몰)로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(16.3 g, 79.9 밀리몰, 62% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63(br. s., 3H), 9.17(br. s., 1H), 7.74(d, J=8.9Hz, 1H), 7.13(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H). ES-MS m/z 168(M+H).
제조예 2
Figure 112009026021172-PCT00012
4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드
4-플루오로-2-메틸벤조나이트릴(20.4 g, 151 밀리몰), 하이드라진 모노하이드레이트(14.6 mL, 302 밀리몰) 및 에탄올(80 mL)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다(방법 H 및 반응식 3a). 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체(16.1 g)를 수득하였다. 고체를 다이에틸 에터(400 mL) 중에 현탁시키고, 2N 염화 수소/에터(55 mL, 110 밀리몰)로 처 리하였다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조시켜 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(15.6 g, 85.0 밀리몰, 56% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42(br. s., 1H), 8.33(br. s., 3H), 7.51(d, J=8.6Hz, 1H), 6.81(d, J=1.9Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 2.35(s, 3H). ES-MS m/z 148(M+H).
제조예 3
Figure 112009026021172-PCT00013
4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드
제조예 1에서의 절차에 따라 2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴 대신에 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(1.89 g, 10 밀리몰)로부터 80℃에서 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(1.89 g, 8.0 밀리몰, 80% 수율). ES-MS m/z 202(M+H).
제조예 4
Figure 112009026021172-PCT00014
4-하이드라진일-2-메톡시벤조나이트릴 하이드로클로라이드
제조예 1에서의 절차에 따라 2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴 대신에 4-플루오로-2-메톡시벤조나이트릴(4.97 g, 32.9 밀리몰)로부터 밤새도록 환류시켜 4-하 이드라진일-2-메톡시벤조나이트릴 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 제조하였다(3.54 g, 17.8 밀리몰, 54% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82(s, 3H), 6.44(dd, J=8.46, 2.01Hz, 1H), 6.64(d, J=2.15Hz, 1H), 7.41(d, J=8.32Hz, 1H), 7.99(s, 2H), 8.40(s, 1H). ES-MS m/z 164(M+H).
제조예 5
Figure 112009026021172-PCT00015
5-하이드라진일피콜리노나이트릴 다이하이드로클로라이드
20% 수성 황산(20 mL) 중의 5-아미노피콜리노나이트릴(1.0 g, 8.4 밀리몰)의 용액에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 0℃에서 물(3 mL) 중의 아질산 나트륨(590 mg, 9.2 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 얼음 조 상에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 20% 황산(20 mL) 중의 주석(II) 클로라이드 다이하이드레이트(5.7 g, 25.2 밀리몰)의 빙냉 용액으로 서서히 처리하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 수산화 암모늄으로 중화시키고, 생성된 주석 염을 여거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체 잔여물을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 다이옥산 중의 4 N 염화 수소(대략 3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 다이에틸 에터로 분쇄하고, 고진공 하에서 밤새도록 건조시 켜 5-하이드라진일피콜리노나이트릴 다이하이드로클로라이드 대 출발 물질의 2:1 혼합물을 수득하였다(875 mg). ES-MS m/z 135(M+H).
제조예 6
Figure 112009026021172-PCT00016
6-하이드라진일-2-메틸니코티노나이트릴
에탄올 6.2 mL 중의 6-클로로-2-메틸니코티노나이트릴(6.2 밀리몰)의 현탁액에 하이드라진 모노하이드레이트(9.3 밀리몰)를 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 80℃까지 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 2 mL를 첨가하였다. 이를 다시 80℃까지 가열하여서 맑은 용액을 수득한 후, 실온까지 냉각하고, 최종적으로 얼음 조 내에 두었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 차가운 50% 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 목적하는 고체 생성물 550 mg을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.60(br. s., 1H), 7.66(d, J=8.59Hz, 1H), 8.47(s, 1H); ES-MS m/z 149(M+H).
제조예 7
Figure 112009026021172-PCT00017
2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조나이트릴
사염화 탄소 4OmL 중의 2-메틸-4-플루오로-벤조나이트릴(3.5 g, 25.9밀리몰) 의 용액을 N-브로모석신이미드(4.6g, 25.9 밀리몰) 및 벤조일퍼옥사이드(157mg, 0.65 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 밤새도록 교반하였다. 고체를 여거하고, 사염화 탄소로 세척하였다. 여액을 응축하고, 50 g 실리카 겔 칼럼(5 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 피크가 분리되었다. 제 2 용리 피크가 목적하는 생성물인 것으로 결정되었다. 이 피크의 순수한 분획물들을 모으고, 진공 하에서 농축시켜 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조나이트릴(1.35g, 0.63 밀리몰, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.79(s, 2H), 7.44(dt, J=8.59, 2.69Hz, 1H), 7.68(dd, J=9.53, 2.55Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.59, 5.64Hz, 1H).
제조예 8
Figure 112009026021172-PCT00018
4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴
메탄올(5 mL) 중의 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조나이트릴(501 mg, 2.3 밀리몰)의 용액을 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 0.5 M 용액 5.6 mL, 2.81 밀리몰)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 55℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 응축 건조시키고, 20 g 실리카 겔 칼럼(5 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하 였다. 순수한 분획물들을 모으고, 진공 하에서 농축하여 4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴(110 mg, 0.66 밀리몰, 28% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(dd, J=8.46, 5.50Hz, 1H), 7.46(dd, J=9.53, 2.55Hz, 1H), 7.39(td, J=8.59, 2.69Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.37(s, 3H).
제조예 9
Figure 112009026021172-PCT00019
4-하이드라진일-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드
4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴(110 mg, 0.67 밀리몰), 하이드라진 모노하이드레이트(133 mg, 0.13 mL, 2.6 밀리몰) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 응축하였다. 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고, 다이에틸 에터 중의 2.0 N 염화 수소로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 건조시켜 4-하이드라진일-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 10
Figure 112009026021172-PCT00020
2-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로벤조나이트릴
2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조나이트릴(423 mg, 1.9 밀리몰)과 2.0 M 다이메틸아민(4 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 20 g 실리카 겔 칼럼(5 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 하에서 농축시켜 2-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로벤조나이트릴을 수득하였다(241 mg, 1.35 밀리몰, 68 %). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(dd, J=8.59, 5.37Hz, 1H), 7.42(dd, J=9.94, 2.69Hz, 1H), 7.35(td, J=8.46, 2.69Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 2.19(s, 6H).
제조예 11
Figure 112009026021172-PCT00021
2-((다이메틸아미노)메틸)-4-하이드라진일벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드
2-((다이메틸아미노)메틸)-4-플루오로벤조나이트릴(241 mg, 1.35 밀리몰), 하이드라진 모노하이드레이트(101 mg, 0.10 mL, 2.0 밀리몰) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 밤새도록 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 다이에틸 에터 중에 용해시키고, 다이에틸 에터 중의 2.0 M 염화 수소로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 2-((다이메틸아미노)메틸)-4-하이드라진일벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드를 수득하였다(430 mg, 1.63 밀리몰, >100% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26(s, 1H), 7.80(d, J=8.59Hz, 1H), 7.36(d, J=2.15Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.59, 2.15Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 2.78(s, 6H). ES-MS m/z 191(M+H).
제조예 12
Figure 112009026021172-PCT00022
2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조나이트릴
벤질 알콜(3.25 g, 30 밀리몰)을 실온에서 톨루엔(50 mL) 중의 수소화 나트륨(1.15g, 28.7 밀리몰)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로벤조나이트릴을 일시에 첨가하고, 밤새도록 계속적으로 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축하였다. 조생성물을 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 헥산으로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조나이트릴(5.4g, 23.8 밀리몰, 88 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(s, 2H), 6.99(td, J=8.46, 2.42Hz, 1H), 7.29-7.51(m, 6H), 7.86(dd, J=8.59, 6.44Hz, 1H).
제조예 13
Figure 112009026021172-PCT00023
2-(벤질옥시)-4-하이드라진일벤조나이트릴
에탄올(80 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조나이트릴(4.8g, 21 밀리몰)의 용액을 하이드라진 모노하이드레이트(2.6g, 2.5 mL, 53 밀리몰)로 처리하고, 3일 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축하여 2-(벤질옥시)-4-하이드라진일벤조나이트릴(3.8g, 15.8 밀리몰, 75 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.27(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.36(dd, J=8.73, 1.75Hz, 1H), 6.61(d, J=1.61Hz, 1H), 7.30(d, J=8.59Hz, 1H), 7.32-7.51(m, 5H), 7.78(s, 1H). ES-MS m/z 240(M+H)
제조예 14
Figure 112009026021172-PCT00024
사이클로펜트-1-엔카브알데하이드
물(250 mL) 중의 나트륨 퍼요오데이트(28.3 g, 0.13 몰)의 용액에 1,2-사이클로헥산다이올(12.0 g, 0.10 몰)의 에틸 에터 용액(150 mL)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 이 용액에 20% 수성 수산화 칼륨(40 mL)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시켜 사이클로펜트-1-엔카브알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다(6.0 g, 62% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 역상 HPLC, tR = 0.825분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물 4 mL/분에서 4분 동안, 검출 254 nm, 20℃); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.93(m, 2H), 2.36(td, J=7.65, 2.15Hz, 2H), 2.50-2.59(m, 2H), 7.01-7.08(m, 1H), 9.73(s, 1H).
제조예 15
Figure 112009026021172-PCT00025
메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
4N 염산 중의 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산(5.14 g, 27.0 밀리몰)(피크데일 몰레큘라(Peakdale Molecular))의 용액을 메탄올 중에서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 상온까지 복귀시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액 및 포화된 나트륨 클로라이드로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 여과 및 농축시켜 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다(4.76 g, 86% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 역상 HPLC, tR = 1.90분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 4 mL/분에서 4분 동안, 검출 254 nm, 20℃); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99-2.08(m, 2H), 2.58-2.66(m, 2H), 2.99(t, J=6.04Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 7.83-7.87(m, 1H), 7.91(d, J=0.81Hz, 1H), 7.92-7.97(m, 1H).
제조예 16
Figure 112009026021172-PCT00026
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
표제 화합물을 방법 A2에 따라 제조하였다. 조질의 침전물은 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트, 에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트 및 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산의 혼합물이었다. 혼합물을 4-플루오로벤즈알데하이드(0.5 mL), 에탄올(40 mL) 및 4N 염화 수소/다이옥산(10 mL)과 합치고, 20시간 동안 환류시켰다. 용액을 물 200 mL 중에 붓고, 여과하고, 건조시켜 에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다(826 mg, 2.55 밀리몰, 49% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33(t, J=7.12Hz, 3H), 3.06(m, 4H), 4.34(q, J=6.98Hz, 2H), 7.31(t, J=8.86Hz, 2H), 7.62(dd, J=8.59, 5.64Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.94(m, 2H), 8.06(d, J=8.59Hz, 1H). ES-MS m/z 325(M+H).
제조예 17
Figure 112009026021172-PCT00027
에틸 7-(4-플루오로벤질리덴)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
방법 A2에 따라 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 및 4-플루오로벤즈알데하이드로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(64% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34(t, J=7.12Hz, 3H), 3.05(m, 4 U), 4.34(q, J=7.25Hz, 2H), 7.30(m, 2H), 7.54(d, J=7.79Hz, 1H), 7.61(m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.10(dd, J=7.92, 2.01Hz, 1H), 8.49(d, J=1.88Hz, 1H). ES-MS m/z 325(M+H).
제조예 18
Figure 112009026021172-PCT00028
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
메탄올(30 mL) 중의 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(3.4 g, 16.7 밀리몰)의 용액에 사이클로펜탄카복스알데하이드(3.3 g, 33.3 밀리몰) 및 피롤리딘(2.78 mL, 33.3 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 사이클로펜탄카복스알데하이드 0.5 mL로 재충전하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트를 고체로서 수득하였다(2.8 g, 60% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.71분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 8분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 285(M+H); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.39(m, 2H), 1.52-1.74(m, 4H), 1.76-1.89(m, 2H), 2.77(t, J=5.77Hz, 2H), 2.79-2.90(m, 1H), 2.97(t, J=6.44Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 6.71(d, J=9.94Hz, 1H), 7.88(d, J=6.44Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.98(d, J=8.06Hz, 1H).
제조예 19
Figure 112009026021172-PCT00029
메틸 6-(사이클로뷰틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(600 mg, 2.9 밀리몰)의 용액을 얼음 조 온도까지 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1.0 M 리튬 헥사메틸다이실라자이드로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 사이클로뷰탄카복스알데하이드(문헌 [J. Med. Chem. 1989, 32, 1001-6])(테트라하이드로퓨란 중의 0.5 M 용액 24 mL)를 서서히 첨가하고, 혼 합물을 실온까지 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 50 g 실리카 겔 칼럼(5 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물들을 모으고, 진공 하에서 농축시켜 메틸 6-(사이클로뷰틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트를 수득하였다(300 mg, 1.1 밀리몰, 38 % 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81-2.03(m, 4H), 2.14-2.27(m, 2H), 2.71(t, J=6.58Hz, 2H), 2.93-3.00(m, 2H), 3.34-3.44(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.91(d, J=9.13Hz, 1H), 7.84-7.95(m, 2H), 8.01(d, J=8.06Hz, 1H). ES-MS m/z 271(M+H).
제조예 20
Figure 112009026021172-PCT00030
(±)-메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
메탄올(3 mL) 중의 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(240 mg, 1.2 밀리몰)의 용액에 (±)-테트라하이드로퓨란-3-카복스알데하이드(240 mg, 2.4 밀리몰) 및 피롤리딘(0.20 mL, 2.4 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 및 4시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 (±)-메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트, 입체이성질체의 혼합물을 주황색 오일로서 수득하였다(200 mg, 58% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 2.52분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 4 mL/분에서 4분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 287(M+H).
제조예 21
Figure 112009026021172-PCT00031
메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
메탄올 6 mL 중의 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(2.9 밀리몰), 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드(3.2 밀리몰) 및 피페리딘(3.2 밀리몰)의 용액을 65℃까지 밤새도록 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 에틸 아세테이트 10% 내지 40%로 용리시키는 실리카 겔에 의해 정제하여 목적하는 생성물 430 mg을 수득하였다. ES-MS m/z 301(M+H).
제조예 22
Figure 112009026021172-PCT00032
t-뷰틸 4-((6-(메톡시카보닐)-1-옥소-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
제조예 21의 절차에 따르되 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드 대신에 t-뷰틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 71% 수율로 제조하였다. ES-MS m/z 422(M+Na).
제조예 23
Figure 112009026021172-PCT00033
메틸 6-(5-메틸-2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
방법 A3에 따라 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 5-메틸-2-퓨르알데하이드로부터 표제 화합물을 제조하였다(192 mg, 2.0 밀리몰). ES-MS m/z 297(M+H).
제조예 24
Figure 112009026021172-PCT00034
메틸 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 1-사이클로펜텐 카브알데하이드(220 mg, 2.0 밀리몰)로부터 방법 A3에 따라 70% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 283(M+H)
제조예 25
Figure 112009026021172-PCT00035
메틸 6-(2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,718-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 2-퓨르알데하이드(192 mg, 2.0 밀리몰)로부터 방법 A3에 따라 80% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 283(M+H).
제조예 26
Figure 112009026021172-PCT00036
메틸 6-(3-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5 6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 3-퓨르알데하이드(192 mg, 2.0 밀리몰)로부터 방법 A3에 따라 80% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 283(M+H)
제조예 27
Figure 112009026021172-PCT00037
메틸 6-[(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)메틸렌]-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 2-메틸-1,3-싸이아졸-5-카브알데하이드( 220 mg, 2.0 밀리몰)로부터 방법 A3에 따라 60% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 314(M+H)
제조예 28
Figure 112009026021172-PCT00038
메틸 6-(아이속사졸-5-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(396 mg, 1.9 밀리몰) 및 아이속사졸-5-카브알데하이드(200 mg, 2.0 밀리몰)로부터 방법 A3에 따라 55% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 284(M+H)
제조예 29
Figure 112009026021172-PCT00039
에틸 [3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-7-일]아세테이트
메틸 [4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-7-일]아세테이트(레이터(L.A. Reiter) 등의 문헌 [Biorganic and Medicianal Chemistry Letters, 1997, 7 2307-2312]) 및 4-플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A2에 따라 45% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/z 341(M+H).
제조예 30
Figure 112009026021172-PCT00040
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트
메틸 4-옥소크로만-7-카복실레이트(코(Koch, K.) 및 비거스(Biggers, M. S.)의 문헌 [J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218]) 및 4-플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A2에 따라 메탄올 및 4 N 염화 수소/다이옥산을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(76 % 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88(s, 3H), 5.48(s, 1H), 7.35(t, J=8.59Hz, 2H), 7.50-7.61(m, 3H), 7.66(d, J=7.25Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 8.01(d, J=8.06Hz, 1H).
제조예 31
Figure 112009026021172-PCT00041
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트
일반 방법 A1에 따라 메틸 4-옥소크로만-7-카복실레이트(코 및 비거스의 문헌 [M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218]) 및 사이클로펜탄카복스알데하이드로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(2.12 g, 7.42 밀리몰, 76% 수율). ES-MS m/z 287(M+H).
제조예 32
Figure 112009026021172-PCT00042
메틸 3-(2-메틸프로필리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트
일반 방법 A1에 따라 메틸 4-옥소크로만-7-카복실레이트(코 및 비거스의 문헌 [M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218]) 및 아이소뷰티르알데하이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밤새도록 교반한 후, 용액을 1 N 염화 수소와 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기 층들을 1 N 염화 수소 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-(2-메틸프로필리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트를 오일 고체로서 수득하였다(730 mg, 2.8 밀리몰, 58% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(d, J=8.2Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.53(d, J=1.6Hz, 1H), 6.65(dt, J=10.3, 1.7Hz, 1H), 5.22(d, J=1.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.73-2.86(m, 1H), 1.04(d, J=6.6Hz, 6H). ES-MS m/z 261(M+H).
제조예 33
Figure 112009026021172-PCT00043
메틸 3-(사이클로프로필메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트
표제 화합물을 방법 A1에 따라 메틸 4-옥소크로만-7-카복실레이트(코 및 비거스의 문헌 [M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218]) 및 사이클로프로판카복스알데하이드로부터 회백색 고체로서 수득하였다(1.14 g, 91% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.86(m, 2H), 1.00-1.11(m, 2H), 1.80-1.95(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.31(d, J=1.56Hz, 2H), 6.27(d, J=11.33Hz, 1H), 7.52(d, J=1.56Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.20, 1.56Hz, 1H), 7.94(d, J=8.20Hz, 1H). ES-MS m/z 259(M+H).
제조예 34
Figure 112009026021172-PCT00044
메틸 3-(사이클로펜텐일메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 4-옥소크로만-7-카복실레이트(500 mg, 2.4 밀리몰)의 용액에 사이클로펜트-1-엔카브알데하이드(465 mg, 4.8 밀리몰) 및 피롤리딘(0.40 mL, 4.8 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 갈색 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 메틸 3-(사이클로펜텐 일메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(444 mg, 64% 수율)를 수득하였다. 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.49분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 8분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 285(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.99(m, 2H), 2.43(d, J=13.16Hz, 2H), 2.63(t, J=6.98Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 5.36(s, 2H), 6.45(br. s., 1H), 7.37(s, 1H), 7.49(d, J=1.34Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.93(d, J=8.32Hz, 1H).
제조예 35
Figure 112009026021172-PCT00045
3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트
표제 화합물을 방법 A1에 따라 4-옥소크로만-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트(500 mg, 1.7 밀리몰)(미국 특허 5,550,152; 실시예 1, 단계 C) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(0.21 mL, 2.0 밀리몰)로부터 제조하여 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트(260 mg, 0.65 밀리몰, 40% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.52(d, J=1.88Hz, 2H), 7.25(dd, J=8.73, 2.28Hz, 1H), 7.31-7.39(m, 3H), 7.56(dd, J=8.73, 5.50Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 8.06(d, J=8.86Hz, 1H). ES-MS m/z 403(M+H).
제조예 36
Figure 112009026021172-PCT00046
N-(6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드
메탄올(2 mL) 중의 6-아세트아미도-1-테트랄론(라이언 사이언티픽(Ryan Scientific))(200 mg, 0.98 밀리몰)과 사이클로펜탄카복스알데하이드(0.21 mL, 1.9 밀리몰)의 혼합물을 피롤리딘(0.25 mL, 2.9 밀리몰)으로 실온에서 1시간 동안 처리한 후, 55℃로 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1N 염화 수소(4 mL)로 처리하고, 90% 다이클로로메탄/10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 켐 일루트 튜브(Chem Elute tube)(CE101 1)를 통해 여과하고, 여액을 응축하여 (E)-N-(6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드(200 mg, 0.71 밀리몰, 72% 수율)를 황갈색 포움으로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.44(m, 2H), 1.52-1.76(m, 4H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.70-2.92(m, 5H), 6.63(d, J=9.67Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.59, 2.15Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 1H), 7.86(d, J=8.59Hz, 1H), 10,23(s, 1H). ES-MS m/z 284(M+H).
실시예 1
Figure 112009026021172-PCT00047
에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 16; 324 mg, 1.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 306 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 394 mg, 0.830 밀리몰, 83% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-에틸(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80(m, 1H), 1.31(t, J=7.12Hz, 3H), 1.79(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.97(ddd, J=13.49, 11.21, 4.83Hz, 1H), 4.31(q, J=6.98Hz, 2H), 5.94(d, J=11.28Hz, 1H), 7.15(m, 6H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.85(dd, J=8.19, 1.75Hz, 1H), 8.16(d, J=8.06Hz, 1H). ES-MS m/z 474(M+H).
실시예 2
Figure 112009026021172-PCT00048
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(실시예 1; 330 mg, 0.696 밀리몰)로부터 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 297 mg, 0.666 밀리몰, 96% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80(m, 1H), 1.79(m, 1H), 2.93(m, 2H), 3.96(m, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 7.15(m, 6H), 7.66(d, J=8.59Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.83(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 8.14(d, J=8.06Hz, 1H), 13.07(s, 1H). ES-MS m/z 446(M+H).
실시예 3
Figure 112009026021172-PCT00049
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 2에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.3분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 4
Figure 112009026021172-PCT00050
(3S,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 2에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.0분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분)
실시예 5
Figure 112009026021172-PCT00051
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카복실산
에틸 7-(4-플루오로벤질리덴)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 17) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(회백색 고체, 299 mg). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80(qd, J=13.02, 5.24Hz, 1H), 1.79(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.96(m, 1H), 5.92(d, J=11.01Hz, 1H), 7.15(m, 6H), 7.35(d, J=8.06Hz, 1H), 7.64(d, J=8.86Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 8.57(d, J=1.61Hz, 1H), 13.17(s, 1H). ES-MS m/z 446(M+H).
실시예 6
Figure 112009026021172-PCT00052
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 16; 324 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2; 275 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(고체, 290 mg, 0.68 밀리몰, 68% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71-0.87(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.84-3.01(m, 2H), 3.86-3.98(m, 1H), 5.87(d, J=11.28Hz, 1H), 6.65-7.36(m, 6H), 7.48(d, J=8.60Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.82(dd, J=8.19, 1.75Hz, 1H), 8.10(d, J=8.33Hz, 1H). ES-MS m/z 426(M+H).
실시예 7
Figure 112009026021172-PCT00053
(3R,3aR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 6에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)- 3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.8분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 8
Figure 112009026021172-PCT00054
(3S,3aS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 6에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.5분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 9
Figure 112009026021172-PCT00055
2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 16; 324 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 3; 356 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(고체, 366 mg, 0.76 밀리몰, 76% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.91(m, J=13.17, 5.37Hz, 1H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.94(d, J=2.96Hz, 2H), 3.94-4.05(m, 1H), 6.00(d, J=11.02Hz, 1H), 7.15(s, 6H), 7.79(s, 1H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.15(d, J=8.33Hz, 1H). ES-MS m/z 480(M+H).
실시예 10
Figure 112009026021172-PCT00056
2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카 복실레이트(제조예 16; 324 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치(Aldrich); 254 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(고체, 294 mg, 0.72 밀리몰, 72% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.88(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.82-3.01(m, 2H), 3.86-3.99(m, 1H), 5.87(d, J=11.28Hz, 1H), 7.13(s, 6H), 7.57(d, J=9.14Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.05(d, J=8.33Hz, 1H). ES-MS m/z 412(M+H).
실시예 11
Figure 112009026021172-PCT00057
(3R,3aR)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 10에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 50 m/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.4분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 12
Figure 112009026021172-PCT00058
(3S,3aS)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 10에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.3분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 13
Figure 112009026021172-PCT00059
3-(4-플루오로페닐)-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: 에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 16; 303 mg, 1.07 밀리몰) 및 6-하이드라진일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(240 mg, 1.3 밀리 몰)(미국 특허 6,432,974, 켈리(Kelly) 등의 문헌 [Aug. 13, 2002], 중간체 2)에 바이알 내에서 에탄올(8 mL) 및 에탄올(1.5 mL, 4 밀리몰) 중의 21% 나트륨 에톡사이드를 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 플러슁하고, 교반하면서 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물을 1M 염화 수소(8 mL)로 켄칭하고, 물로 희석하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 다이메틸폼아마이드(3 mL) 중에 용해시키고, 45 내지 75% 아세토나이트릴/물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (±)-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산을 시스/트랜스-부분입체이성질체의 25/75 혼합물로서 수득하였다(290 mg, 0.68 밀리몰, 63% 수율). ES-MS m/z 430(M+H).
실시예 14
Figure 112009026021172-PCT00060
2-(6-사이아노피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트
에틸 6-(4-플루오로벤질리덴)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 16; 0.300 g, 0.93 밀리몰) 및 5-하이드라진일피콜리노나이트릴 다이하이드로클로라이드(제조예 5; 535 mg, 1.9 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 침전물을 40 내지 80% 아세토나이트릴/물 을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(6-사이아노피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트로서 표시하였다(황색 고체, 43 mg, 0.10 밀리몰, 11% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.91(m, 1H), 1.74-1.87(m, 1H), 2.84-3.06(m, 2H), 3.91-4.04(m, 1H), 5.96(d, J=11.01Hz, 1H), 6.82-7.59(m, 5H), 7.76(d, J=8.59Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.84(dd, J=8.32, 1.61Hz, 1H), 8.14(d, J=8.06Hz, 1H), 8.45(br. s., 1H), 12.93-13.19(m, 1H). ES-MS m/z 413(M+H).
실시예 15
Figure 112009026021172-PCT00061
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
단계 1: 메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00062
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18, 2.8 g, 9.9 밀리몰)를 에탄올(100 mL) 중에 현탁시키고, 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1, 2.6 g, 12.8 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 80℃까지 8시간 동안 가열하였다. 용액을 상온으로 복귀시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 차가운 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 주로 (±)-(3SR,3aRS)-메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다(3.75 g, 87% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 7.45분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 8분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 434(M+H); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.54(m, 6H), 1.62-1.74(m, 1H), 1.73-1.87(m, 1H), 1.99-2.09(m, 1H), 2.21(dd, J=7.79, 2.15Hz, 1H), 2.82-2.94(m, 2H), 3.09(d, J=16.92Hz, 1H), 3.54-3.66(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.95(dd, J=9.67, 5.64Hz, 1H), 7.19(dd, J=9.26, 1.75Hz, 1H), 7.39(d, J=2.15Hz, 1H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.82(d, J=8.32Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.10(d, J=8.06Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00063
메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 단계 1로부터의 메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(3.75 g, 8.6 밀리몰)의 용액에 10% 수성 수산화 나트륨(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 1/2 부피까지 농축시키고, 1M 염산으로 pH 약 2까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다(황색 고체, 3.79 g, 정량적 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.74분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 8분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 420(M+H); HRMS C24H22ClN3O2 계산치: 420.1473(M+H)+. 실측치: 420.1449; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.55(m, 6H), 1.64-1.75(m, 2H), 1.75-1.87(m, 1H), 1.99-2.09(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.78-2.91(m, 2H), 3.00(d, J=16.11Hz, 1H), 4.89(dd, J=9.26, 5.77Hz, 1H), 7.14(dd, J=9.00, 1.75Hz, 1H), 7.34(d, J=1.88Hz, 1H), 7.63(d, J=8.86Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.94(d, J=7.79Hz, 1H).
실시예 16
Figure 112009026021172-PCT00064
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 15에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% n-뷰탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.0분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% n-뷰탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 17
Figure 112009026021172-PCT00065
(3R,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로- 2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 15에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% n-뷰탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.0분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% n-뷰탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 18
Figure 112009026021172-PCT00066
2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.54(m, 7H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.77-1.89(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.83-2.95(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.55-3.63(m, 1H), 4.91(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 7.29(d, J=8.86Hz, 2H), 7.60(d, J=8.86Hz, 2H), 7.82(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.06(d, J=8.06Hz, 1H), 12.99(br. s., 1H); HRMS m/z 386.1838(M+H).
실시예 19
Figure 112009026021172-PCT00067
(3S,3aR)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 18에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.6분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 20
Figure 112009026021172-PCT00068
(3R,3aS)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 18에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 7.1분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 21
Figure 112009026021172-PCT00069
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18; 310.5 mg, 1.09 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2; 265 mg, 1.45 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C(60℃에서 실시된 가수분해)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 침전물을 60 내지 95% 아세토나이트릴/물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 280 mg, 0.563 밀리몰, 64% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.56(m, 7H), 1.64-1.74(m, 1H), 1.76-1.92(m, J=12.89, 4.30Hz, 1H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.81-2.96(m, 1H), 3.04-3.14(m, 1H), 3.51-3.63(m, 1H), 4.89(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.59, 2.15Hz, 1H), 7.22(d, J=1.88Hz, 1H), 7.52(d, J=8.59Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.07(d, J=8.06Hz, 1H), 13.01(s, 1H). ES-MS m/z 400(M+H).
실시예 22
Figure 112009026021172-PCT00070
(3S,3aR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 21에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G(키랄셀 OJ-H 30x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.31분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 23
Figure 112009026021172-PCT00071
(3R,3aS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 21에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G(키랄셀 OJ-H 30x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.5분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 24
Figure 112009026021172-PCT00072
2-(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18) 및 6-하이드라진일-2-메틸니코티노나이트릴(제조예 6)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.52(m, 5H), 1.56-1.89(m, 5H), 2.11-2.19(m, 1H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.85-2.95(m, 1H), 3.55-3.63(m, 1H), 5.12(dd, J=9.70, 5.67Hz, 1H), 7.17(d, J=8.78Hz, 1H), 7.74-7.85(m, 2H), 7.87(s, 1H), 8.08(d, J=8.05Hz, 1H). (DMSO 중첩으로 인해 -CH3이 누락됨) HRMS m/z 401.1965(M+H).
실시예 25
Figure 112009026021172-PCT00073
2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18; 310 mg, 1.09 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-메톡시벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 4; 282 mg, 1.42 밀리몰)로부터 방법 B(용매로서 에탄올 대신에 메탄올을 사용함) 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 침전물을 40 내지 95% 아세토나이트릴/물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 220 mg, 0.53 밀리몰, 49% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클 로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34(m, 7H), 1.65-1.90(m, 2H), 1.99-2.12(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.52-3.63(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.94(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.59, 1.88Hz, 1H), 6.90(d, J=1.61Hz, 1H), 7.45(d, J=8.59Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.08(d, J=8.06Hz, 1H), 13.02(s, 1H). ES-MS m/z 416(M+H).
실시예 26
Figure 112009026021172-PCT00074
(3S,3aR)-2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 25에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 IA 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.2분(키랄팩 IA 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 27
Figure 112009026021172-PCT00075
(3R,3aS)-2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 25에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 IA 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.4분(키랄팩 IA 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 28
Figure 112009026021172-PCT00076
2-(4-사이아노-3-(메톡시메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
4-하이드라진일-2-(메톡시메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 9), 메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18; 209 mg, 0.73 밀리몰) 및 에탄올(4 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축시켜 에틸 2-(4-사이아노-3-(메톡시메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 에스터를 테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 메탄올(1 mL) 중에 현탁시키고, 2.5 N 수산화 나트륨(1 mL)으로 실온에서 처리하였다. 4시간 후, 혼합물을 원래 부피의 1/2로 농축시키고, 6 N 염화 수소(2 mL) 및 다이메틸설폭사이드(24 mL)로 처리하고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(4-사이아노-3-(메톡시메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산을 수득하였다(황색/주황색 고체, 65 mg, 0.015 밀리몰, 18 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-사이아노-3-(메톡시메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.04(s, 1H), 8.07(d, J=8.06Hz, 1H), 7.80-7.87(m, 2H), 7.60(d, J=8.86Hz, 1H), 7.35(d, J=2.15Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 4.92(dd, J=9.80, 5.51Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.59(ddd, J=13.83, 9.40, 4.70Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.06-3.15(m, 1H), 2.82-2.96(m, 1H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.00-2.13(m, 1H), 1.65-1.89(m, 2H), 1.14-1.54(m, 7H). ES-MS m/z 430(M+H)
실시예 29
Figure 112009026021172-PCT00077
2-(4-사이아노-3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트
2-((다이메틸아미노)메틸)-4-하이드라진일벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드(제조예 11; 208 mg, 1.1 밀리몰), 메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5, 6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18; 153 mg, 0.54 밀리몰) 및 에탄올(6 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축시키고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-사이아노-3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트를 수득하였다. 에스터를 테트라하이드로퓨란(3 mL), 메탄올(1 mL) 중에 용해시키고, 2.5 N 수산화 나트륨(1 mL)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 농축시키고, 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(4-사이아노-3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트를 수득하였다(황색 고체, 104 mg, 0.18 밀리몰, 35 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-사이아노-3-((다이메틸아미노J메틸)페닐)-3- 사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06(s, 1H), 8.08(d, J=8.06Hz, 1H), 7.82-7.91(m, 2H), 7.72(d, J=8.59Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.30(d, J=8.32Hz, 1H), 4.92(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 4.28-4.47(m, 2H), 3.62(ddd, J=13.56, 9.26, 4.83Hz, 1H), 3.12(d, J=16.11Hz, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 2.84(s, 6H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.04-2.16(m, 1H), 1.85(ddd, J=25.91, 13.02, 3.49Hz, 1H), 1.72(s, 1H), 1.15-1.56(m, 7H). ES-MS m/z 443(M+H).
실시예 30
Figure 112009026021172-PCT00078
메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(벤질옥시)-4-하이드라진일벤조나이트릴(제조예 13; 358 mg, 1.5 밀리몰), 메틸 6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 18; 284 mg, 1.0 밀리몰), 에탄올(7 mL) 및 한방울의 농축 염화 수소의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축시키고, 40 g 실리카 겔 칼럼(20 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 구 배) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물들을 모으고, 진공 하에서 농축시켜 메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(황색 포움, 485 mg, 0.96 밀리몰, 96 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.51(m, 7H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.82(ddd, J=25.85, 12.96, 3.89Hz, 1H), 1.95-2.08(m, 1H), 2.15-2.31(m, 1H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.11(d, J=16.38Hz, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.91(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 5.31(q, J=12.35Hz, 2H), 6.85(d, J=8.32Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.35(t, J=7.25Hz, 1H), 7.39-7.57(m, 5H), 7.80-7.92(m, 2H), 8.10(d, J=8.32Hz, 1H). ES-MS m/z 506(M+H).
실시예 31
Figure 112009026021172-PCT00079
2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(실시예 30; 100 mg, 0.20 밀리몰), 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 메탄올(1 mL)의 혼합물을 2.5 N 수산화 나트륨(1 mL)으로 실온에서 처리하였다. 18시간 후, 혼합물을 이의 원래 부피의 1/3으로 농축시키고, 물로 희석하고(3 mL), 2 N 염화 수소(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산을 수득하였다(황색/주황색 고체, 90 mg, 0.18 밀리몰, 93 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.51(m, 7H), 1.57-1.69(m, 1H), 1.74-1.89(m, 1H), 1.95-2.07(m, 1H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.82-2.96(m, 1H), 3.03-3.14(m, 1H), 3.57(ddd, J=13.70, 9.40, 4.30Hz, 1H), 4.91(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 5.31(q, J=12.35Hz, 2H), 6.84(d, J=8.86Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.35(t, J=7.25Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 5H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.09(d, J=8.06Hz, 1H), 13.03(s, 1H). ES-MS m/z 492(M+H).
실시예 32
Figure 112009026021172-PCT00080
메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(실시예 30; 345 mg, 0.68 밀리몰), 탄소 상의 촉매 10 % 팔라듐 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 30 psi 수소에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 고체를 다이에틸 에터/헥산 및 소량의 메탄올 중에 현탁시키고, 여과하여 메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트를 수득하였다(150 mg, 0.36 밀리몰, 53 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.58(m, 7H), 1.60-1.90(m, 2H), 2.06(s, 1H), 2.16-2.30(m, 1H), 2.79-2.95(m, 1H), 3.05-3.15(m, 1H), 3.58(ddd, J=13.76, 9.47, 4.70Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 4.77(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 6.70(d, J=8.59Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.36(d, J=8.86Hz, 1H), 7.82-7.93(m, 2H), 8.02(d, J=8.06Hz, 1H), 10.70(s, 1H). ES-MS m/z 416(M+H).
실시예 33
Figure 112009026021172-PCT00081
메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-(벤질옥시)-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 31; 70 mg, 0.14 밀리몰), 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합물을 탄소 상의 10% 팔라듐(10 mg)으로 처리하고, 4시간 동안 30 psi 수소에서 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(57 mg, 0.14 밀리몰)를 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-메틸 2-(4-사이아노-3-하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.58(m, 8H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.74-1.90(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.16-2.30(m, 1H), 2.79-2.96(m, 1H), 3.09(d, J=16.11Hz, 1H), 3.57(ddd, J=13.76, 9.47, 4.70Hz, 1H), 4.76(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.86, 1.61Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.36(d, J=8.59Hz, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 8.00(d, J=8.06Hz, 1H), 10.70(s, 1H). ES-MS m/z 402(M+H).
실시예 34
Figure 112009026021172-PCT00082
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 및 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
표제 화합물을 방법 B 및 방법 C에 따라 (±)-메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 20) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 제조하여 황색 고체를 수득하였다(167 mg, 정량적 수율). 표제 화합물은 주로 각각 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 및 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 4.93분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 6분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 422(M+H); HRMS C23H20ClN3O3 계산치: 422.1266(M+H)+. 실측치: 422.1257; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.99(m, 3H) 2.11-2.27(m, 1H) 2.91(dd, J=12.35, 4.03Hz, 1H) 3.03-3.13(m, 1H) 3.38-3.47(m, 1H) 3.49-3.57(m, 1H) 3.58-3.69(m, 1H) 3.73(t, J=8.06Hz, 1H) 3.77-3.85(m, 1H) 4.75-4.83(m, 1H) 4.99(dd, J=9.40, 6.71Hz, 1H) 7.18(td, J=8.59, 2.15Hz, 1H) 7.39(dd, J=18.80, 2.15Hz, 1H) 7.69(dd, J=8.86, 5.10Hz, 1H) 7.80(d, J=8.06Hz, 1H) 7.84(s, 1H) 8.08(d, J=8.32Hz, 1H) 13.07(br. s., 1H).
실시예 35
Figure 112009026021172-PCT00083
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로뷰틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
표제 화합물을 방법 B 및 방법 C에 따라 메틸 6-(사이클로뷰틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 19) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 제조하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로뷰틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(150 mg, 0.36 밀리몰, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로뷰틸- 3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.77(m, 4H), 1.77-1.98(m, 3H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.51-2.59(m, 1H), 2.80-2.93(m, 1H), 2.97-3.07(m, 1H), 3.44-3.56(m, 1H), 4.88(dd, J=9.40, 6.98Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.86, 1.88Hz, 1H), 7.42(d, J=2.15Hz, 1H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 8.01(d, J=8.06Hz, 1H). ES-MS m/z 420(M+H)
실시예 36
Figure 112009026021172-PCT00084
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 21) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.33(m, 2H), 1.40(ddd, J=24.57, 12.08, 4.70Hz, 1H), 1.50-1.57(m, 1H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.85-2.95(m, 1H), 3.07-3.20(m, 3H), 3.61-3.79(m, 3H), 4.83(dd, J=9.67, 3.76Hz, 1H), 7.21(d, J=8.86Hz, 1H), 7.44(d, J=1.61Hz, 1H), 7.71(d, J=8.59Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.09(d, J=8.32Hz, 1H), 13.07(s, 1H); HRMS m/z 436.1445(M+H).
실시예 37
Figure 112009026021172-PCT00085
2-(4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 5-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 21) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4ryl)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.33(m, 2H), 1.41(ddd, J=24.64, 12.29, 4.43Hz, 1H), 1.48-1.55(m, 1H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.84-2.95(m, 1H), 3.07-3.20(m, 3H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.68-3.78(m, 2H), 4.78(dd, J=9.94, 3.49Hz, 1H), 7.30(d, J=8.86Hz, 2H), 7.63(d, J=8.86Hz, 2H), 7.82(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.05(d, J=8.06Hz, 1H), 13.03(br. s., 1H); HRMS m/z 402.1838(M+H).
실시예 38
Figure 112009026021172-PCT00086
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(피페리딘-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트
t-뷰틸 4-((6-(메톡시카보닐)-1-옥소-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(제조예 22) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(피페리딘-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산 트라이플루오로아세테이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.60(m, 3H), 1.91-1.99(m, 2H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.80-2.96(m, 2H), 3.03-3.09(m, 2H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.32-3.41(m, 3H), 4.35(dd, J=8.06, 4.03Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.41(d, J=2.15Hz, 1H), 7.78(d, J=8.86Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.91(d, J=8.06Hz, 1H), 8.08- 8.18(m, 1H), 8.52 8.59(m, 1H), 13.10(br. s., 1H); HRMS m/z 435.1589(M+H).
실시예 39
Figure 112009026021172-PCT00087
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(5-메틸-2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 23; 444 mg, 1.5 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 303 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.27(m, 1H), 1 93(dt, J=8.11, 4.35Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 2.99(d, J=5.47Hz, 2H), 3.90(td, J=12.21, 4.88Hz, 1H), 5.93(d, J=10.94Hz, 1H), 5.97(d, J=2.34Hz, 1H), 6.30(d, J=3.12Hz, 1H), 7.10(br. s, 1H) 7.35(br. s., 1H), 7.70(d, J=8.59Hz, 1H), 7.83-7.86(m, 2H), 8.12(d, J=8.59Hz, 1H), 13.07(s, 1H). ES-MS m/z 432(M+H).
실시예 40
Figure 112009026021172-PCT00088
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 39에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 7OmL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.6분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분). ES-MS m/z 432(M+H).
실시예 41
Figure 112009026021172-PCT00089
(3S,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터, 실시예 39, 방법 G(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.8분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 42
Figure 112009026021172-PCT00090
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 24; 268 mg, 1.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 303 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52(dd, J=13.09, 5.67Hz, 1H), 1.73(dt, J=17.59, 6.64Hz, 2H), 1.85(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.07(s, 1H), 2.10(dt, J=5.86, 3.71Hz, 1H), 2.22(br. s., 2H), 2.99-3.06(m, 2H), 3.71-3.77(m, 1H), 5.48(d, J=10.55Hz, 1H), 5.69(br. s., 1H), 7.72(d, J=8.60Hz, 1H), 7.83(d, J=8.21Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.09(d, J=8.21Hz, 1H); ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 43
Figure 112009026021172-PCT00091
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(2-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 25; 268 mg, 1.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 254 mg, 1.25 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12(br. s., 1H), 1.94(d, J=4.10Hz, 1H), 2.98(br. s., 2H), 3.93(td, J=12.06, 4.98Hz, 1H), 6.02(d, J=10.74Hz, 1H), 6.38(dd, J=3.22, 1.86Hz, 1H), 6.46(d, J=3.12Hz, 1H), 7.11(br. s., 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.53(d, J=0.98Hz, 1H), 7.70(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83-7.85(m, 2H), 8.12(d, J=8.20Hz, 1H); ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 44
Figure 112009026021172-PCT00092
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 43에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.7분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분). ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 45
Figure 112009026021172-PCT00093
(3S,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 43에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물 을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.8분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 46
Figure 112009026021172-PCT00094
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(3-퓨릴메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 26; 268 mg, 1.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 254 mg, 1.25 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21(br. s., 1H), 1.91(d, J=5.08Hz, 1H), 3.00(d, J=2.73Hz, 2H), 3.85(ddd, J=13.38, 10.64, 4.88Hz, 1H), 5.89(d, J=10.94Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 7.05(br. s., 1H), 7.32(br. s., 1H), 7.56(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.69(d, J=8.59Hz, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 8.13(d, J=8.20Hz, 1H), 13.06(br. s., 1H); ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 47
Figure 112009026021172-PCT00095
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 46에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 30 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.4분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분). ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 48
Figure 112009026021172-PCT00096
(3S,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
실시예 46에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 30 mL/분)를 사용하여 표제 화합물 을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.1분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 49
Figure 112009026021172-PCT00097
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-[(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)메틸렌]-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 27; 469 mg, 1.5 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 303 mg, 1.6 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22(s, 1H), 1.94(dt, J=7.91, 4.44Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.99(d, J=5.47Hz, 2H), 3.95(br. s., 1H), 6.32(d, J=10.55Hz, 1H), 7.11(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 7.64(s, 1H), 7.72(d, J=8.59Hz, 1H), 7.82-7.87(m, 2H), 8.15(d, J=8.20Hz, 1H); ES-MS m/z 449(M+H).
실시예 50
Figure 112009026021172-PCT00098
2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜트-1-엔-1-일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 24; 268 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치; 254 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜트-1-엔-1-일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51(dd, J=13.28, 5.47Hz, 1H), 1.66(dt, J=7.32, 3.96Hz, 1H), 1.75(d, J=5.47Hz, 1H), 1.79(br. s., 1H), 1.97(br. s., 1H), 2.10(dd, J=8.79, 3.71Hz, 1H), 2.21(br. s., 2H), 2.98-3.04(m, 2H), 3.67-3.74(m,-1H), 5.44(d, J=10.55Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 7.16(br. s., 2H), 7.63(d, J=8.98Hz, 2H), 7.81-7.85(m, 2H), 8.05(d, J=8.20Hz, 1H); ES-MS m/z 384(M+H).
실시예 51
Figure 112009026021172-PCT00099
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
메틸 6-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 24) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.85(m, 4H), 1.88-2.12(m, 2H), 2.18(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.99(d, J=4.0Hz, 2H), 3.55-3.75(m, 1H), 5.39(d, J=10.7Hz, 1H), 5.62(s, 1H), 6.86(br. s., 1H), 7.13(br. s., 1H), 7.52(d, J=8.6Hz, 1H), 7.69-7.89(m, 2H), 8.03(d, J=7.8Hz, 1H), 12.99(s, 1H); ES-MS m/z 398(M+H).
실시예 52
Figure 112009026021172-PCT00100
2-(4-사이아노페닐)-3-아이속사졸-5-일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸 -7-카복실산
메틸 6-(아이속사졸-5-일메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트(제조예 28; 268 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치; 254 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노페닐)-3-아이속사졸-5-일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.26(m, 1H), 1.97(d, J=13.67Hz, 1H), 2.99(dd, J=6.64, 2.73Hz, 1H), 4.06(d, J=4.69Hz, 1H), 6.12(d, J=11.33Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.12(d, J=7.42Hz, 2H), 7.63(d, J=8.98Hz, 2H), 7.82-7.86(m, 3H), 8.09(d, J=8.20Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 13.05(s, 1H); ES-MS m/z 385(M+H).
실시예 53
Figure 112009026021172-PCT00101
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 30) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 32 mg, 0.07 밀리몰, 15% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37(s, 3H), 3.16(dd, J=12.49, 10.61Hz, 1H), 4.19-4.31(m, 1H), 4.39(dd, J=10.47, 5.91Hz, 1H), 5.95(d, J=11.28Hz, 1H), 6.94-6.98(m, 6H), 7.40(d, J=1.07Hz, 1H), 7.50(d, J=8.59Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 7.99(d, J=8.32Hz, 1H), 13.17(s, 1H). ES-MS m/z 428(M+H).
실시예 54
Figure 112009026021172-PCT00102
2-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 30; 155 mg, 0.50 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 3; 178 mg, 0.75 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(4-사이아노-3-트라이플루오로메틸)페닐)-3- (4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(58 mg, 0.12 밀리몰, 24 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22(t, J=11.82Hz, 1H), 4.24-4.37(m, 1H), 4.40(dd, J=10.07, 5.77Hz, 1H), 6.08(d, J=11.01Hz, 1H), 7.18(s, 6H), 7.41(s, 1H), 7.61(d, J=8.32Hz, 1H), 7.85(d, J=8.86Hz, 1H), 8.05(d, J=8.06Hz, 1H), 13.23(s, 1H). ES-MS m/z 482(M+H).
실시예 55
Figure 112009026021172-PCT00103
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 30; 155 mg, 0.50 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 153 mg, 0.75 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트 라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(41 mg, 0.09 밀리몰, 18 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. ES-MS m/z 448(M+H).
실시예 56
Figure 112009026021172-PCT00104
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 55에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.6분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 57
Figure 112009026021172-PCT00105
(3S,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 55에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 5.6분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 58
Figure 112009026021172-PCT00106
2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 30; 155 mg, 0.50 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치)(127 mg, 0.75 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(52 mg, 0.13 밀리몰, 25 % 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)- 2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17(dd, J=12.89, 10.47Hz, 1H), 4.19-4.32(m, 1H), 4.39(dd, J=10.47, 5.91Hz, 1H), 5.97(d, J=11.55Hz, 1H), 6.93-7.27(m, 6H), 7.40(d, J=1.61Hz, 1H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.99(d, J=8.06Hz, 1H), 13.18(s, 1H). ES-MS m/z 414(M+H).
실시예 59
Figure 112009026021172-PCT00107
(3R,3aR)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 58에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.1분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 60
Figure 112009026021172-PCT00108
(3S,3aS)-2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 58에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AD-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.6분(키랄팩 AD-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 61
Figure 112009026021172-PCT00109
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 31) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 301 mg, 0.751 밀리몰, 75% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15(s, 1H), 7.94(d, J=8.2Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.53(d, J=9.0Hz, 1H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.21(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 4.89(dd, J=9.8, 7.0Hz, 1H), 4.78(dd, J=10.2, 5.9Hz, 1H), 4.30(dd, J=12.9, 10.5Hz, 1H), 3.97(ddd, J=13.0, 9.9, 5.7Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.01-2.16(m, 1H), 1.13-1.67(m, 8H). ES-MS m/z 402(M+H).
실시예 62
Figure 112009026021172-PCT00110
(3S,3aR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 61에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.2분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 63
Figure 112009026021172-PCT00111
(3R,3aS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 61에서 제조된 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 5.7분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 64
Figure 112009026021172-PCT00112
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 31; 573 mg, 2.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 612 mg, 3.0 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. 조질의 침전물을 다이메틸폼아마이드 및 메탄올로부터 형성시켜 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(황색 고체, 237 mg, 0.563 밀리몰, 28% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.20(s, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.47(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(d, J=2.0Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 4.95(dd, J=9.4, 7.0Hz, 1H), 4.78(dd, J=10.2, 5.9Hz, 1H), 4.31(dd, J=13.3, 10.5Hz, 1H), 4.00(ddd, J=13.2, 9.7, 5.7Hz, 1H), 2.03-2.16(m, 1H), 1.13-1.68(m, 8H). ES-MS m/z 422(M+H).
실시예 65
Figure 112009026021172-PCT00113
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 64에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용 하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.1분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 66
Figure 112009026021172-PCT00114
(3R,3aS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 64에서 제조된 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 50 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 6.2분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 67
Figure 112009026021172-PCT00115
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
50℃에서 0.5 M 나트륨 메톡사이드/메탄올(4 mL)과 테트라하이드로퓨란(2 mL)의 용액 중의 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산(실시예 64; 131 mg)의 에피머화(epimerization)에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 24시간 후, 반응물을 질소의 스트림 하에서 농축시키고, 역상 HPLC(60 내지 90% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(황색 고체, 26.7 mg, 0.0634 밀리몰, 20% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16(br. s., 1H), 7.82(d, J=8.2Hz, 1H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 7.56(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=2.3Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 4.63(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 4.52(dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 4.26(dd, J=12.5, 10.5Hz, 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 2.68-2.85(m, 1H), 1.79-1.91(m, 1H), 1.20-1.71(m, 7H). ES-MS m/z 422(M+H).
실시예 68 및 69(a 및 b)
Figure 112009026021172-PCT00116
2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이 드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 31; 286 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 3; 298 mg, 1.3 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 시스와 트랜스 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물이었다:
Figure 112009026021172-PCT00117
조생성물을 역상 HPLC(60 내지 95% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (±)-(3RS,3aSR)-2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산, 제 1 용리 부분입체이성질체(a: 시스)를 수득하였다(황색 고체, 16.8 mg, 0.0369 밀리몰, 3.7% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22(br. s., 1H), 7.99(d, J=8.2Hz, 1H), 7.88(d, J=8.6Hz, 1H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.47(d, J=1.6Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 5.04(dd, J=9.8, 7.0Hz, 1H), 4.79(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 4.33(dd, J=13.3, 10.5Hz, 1H), 4.03(ddd, J=13.3, 9.4, 5.9Hz, 1H), 2.04-2.17(m, 1H), 1.59-1.69(m, 1H), 1.29-1.58(m, 5H), 1.13-1.29(m, 2H). ES-MS m/z 456(M+H). 제 2 용리 부분입체이성질체(b: 트랜스), (±)-(3RS,3aRS)-2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(황색 고체, 29 mg, 0.0637 밀리몰, 6.4% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.18(br. s., 1H), 7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.84(d, J=7.8Hz, 1H), 7.63(d, J=2.3Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.44(d, J=1.6Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.4, 5.7Hz, 1H), 4.59(dd, J=8.4, 4.5Hz, 1H), 4.27(dd, J=12.5, 10.5Hz, 1H), 3.61(ddd, J=13.0, 7.7, 5.9Hz, 1H), 2.69-2.82(m, 1H), 1.79-1.91(m, 1H), 1.19-1.72(m, 7H). ES-MS m/z 456(M+H).
실시예 70
Figure 112009026021172-PCT00118
2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로펜틸메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 31; 286 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치; 254 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(황색 고체, 142 mg, 0.367 밀리몰, 37% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트 라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16(br. s., 1H), 7.93(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53-7.66(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.27(d, J=9.0Hz, 2H), 4.90(dd, J=9.4, 7.0Hz, 1H), 4.77(dd, J=10.4, 5.7Hz, 1H), 4.30(dd, J=12.7, 10.7Hz, 1H), 3.98(ddd, J=12.9, 9.8, 5.9Hz, 1H), 2.02-2.16(m, 1H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.43-1.55(m, 3H), 1.29-1.43(m, 2H), 1.13-1.29(m, 2H). ES-MS m/z 388(M+H).
실시예 71
Figure 112009026021172-PCT00119
(3S,3aR)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 70에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AS-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 40 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.0분(키랄팩 AS-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 72
Figure 112009026021172-PCT00120
(3R,3aS)-2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
실시예 70에서 제조된 2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄팩 AS-H 21x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 40 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.7분(키랄팩 AS-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 73
Figure 112009026021172-PCT00121
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-아이소프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(2-메틸프로필리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 32; 260 mg, 1.0 밀리몰) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2; 275 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 196 mg, 0.523 밀리몰, 52% 수율, 시스:트랜스 부분입체이성질체 의 대략 7:1 혼합물). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12(br. s., 1H), 7.93(d, J=8.2Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.21(d, J=1.6Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 4.76-4.86(m, 2H), 4.42(dd, J=13.1, 10.4Hz, 1H), 4.02(ddd, J=13.2, 10.6, 5.9Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.06-2.17(m, 1H), 0.83(d, J=7.4Hz, 3H), 0.81(d, J=7.4Hz, 3H). ES-MS m/z 376(M+H).
실시예 74
Figure 112009026021172-PCT00122
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-아이소프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(2-메틸프로필리덴)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 32; 260 mg, 1.0 밀리몰) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 306 mg, 1.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(30 내지 95% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산), 이어서 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-아이소프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산(황색 고체, 18.4 mg)을 수득하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-아이소프로필 -2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10(br. s., 1H), 7.95(d, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=8.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.47(d, J=1.2Hz, 1H), 7.42(d, J=2.3Hz, 1H), 7.19(dd, J=9.0, 1.6Hz, 1H), 4.77-4.88(m, 2H), 4.41(dd, J=13.3, 10.5Hz, 1H), 4.00-4.09(m, 1H), 2.04-2.16(m, 1H), 0.83(d, J=7.0Hz, 3H), 0.82(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 75
Figure 112009026021172-PCT00123
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4)3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로프로필메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 33), 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(65 내지 85% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 23 mg)을 수득하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11(br. s., 1H), 7.94(d, J=7.8Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6Hz, 1H), 7.47(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=1.6Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 4.84(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 4.45(dd, J=12.9, 10.5Hz, 1H), 4.31(t, J=10.0Hz, 1H), 3.89(ddd, J=13.0, 9.9, 5.7Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 0.71-0.81(m, 1H), 0.62-0.70(m, 1H), 0.49-0.58(m, 1H), 0.35-0.43(m, 1H), 0.17-0.24(m, 1H). ES-MS m/z 374(M+H).
실시예 76
Figure 112009026021172-PCT00124
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
메틸 3-(사이클로프로필메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 33) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 역상 HPLC(65 내지 85% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산(황색 고체, 14 mg)을 수득하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-2,3,3a,4-테트라하이드 로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.18(br. s., 1H), 7.97(d, J=8.2Hz, 1H), 7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.2, 16Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=2.0Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 4.84(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 4.46(dd, J=12.9, 10.5Hz, 1H), 4.39(t, J=10.0Hz, 1H), 3.93(ddd, J=13.1, 10.2, 5.7Hz, 1H), 0.74-0.85(m, 1H), 0.63-0.71(m, 1H), 0.52-0.61(m, 1H), 0.37-0.45(m, 1H), 0.18-0.26(m, 1H).
실시예 77
Figure 112009026021172-PCT00125
2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
단계 1: 메틸 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00126
에탄올(7 mL) 중의 메틸 3-(사이클로펜텐일메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 34; 260 mg, 0.92 밀리몰)의 현탁액에 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2; 218 mg, 1.2 밀리몰)를 첨가하였다. 슬러리를 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 용액을 상온으로 복귀시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 크로마토그래피(순상, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 주로 메틸 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트의 시스 이성질체를 수득하였다(황색 고체, 125 mg, 33% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.98분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 8분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 414(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 1.63-1,83(m, 2H), 2.05-2.11(m, 2H), 2.14-2.20(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.88(dd, J=13.02, 10.34Hz, 1H), 3.98-4.03(m, 1H), 4.67(dd, J=10.20, 5.64Hz, 1H), 5.45(d, J=11.01Hz, 1H), 5.60(br. s., 1H), 6.86(br. s., 1H), 7.11(br. s., 1H), 7.44(d, J=1.34Hz, 1H), 7.53(d, J=8.59Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.93(d, J=8.06Hz, 1H).
단계 2: 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-cl피라졸-7-카복실산의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00127
메탄올(2 mL) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 메틸 2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트(125 mg, 0.30 밀리몰)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 1/2 부피까지 농축시키고, pH 2까지 1M 염산으로 산성화시키고, 진공 여과에 의해 수거하였다(황색 고체, 66 mg, 55% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 역상 HPLC, tR = 2.92분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 4 mL/분에서 4분 동안, 검출 254 nm, 20℃); HRMS C24H21N3O3 계산치: 400.1656(M+H)+. 실측치: 400.1678. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61-1.87(m, 2H), 2.03-2.13(m, 2H), 2.17(br. s., 2H), 2.39(s, 3H), 3.83-3.91(m, 1H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.65(dd, J=10.20, 5.91Hz, 1H), 5.44(d, J=10.47Hz, 1H), 5.60(br. s., 1H), 6.86(br. s., 1H), 7.11(br. s., 1H), 7.42(d, J=1.34Hz, 1H), 7.53(d, J=8.59Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.90(d, J=8.06Hz, 1H), 13.12(br. s., 1H).
실시예 78
Figure 112009026021172-PCT00128
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
단계 1 : 메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a.4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00129
메틸 3-(사이클로펜텐일메틸렌)-4-옥소크로만-7-카복실레이트(제조예 34; 310 mg, 1.1 밀리몰)를 에탄올(5 mL) 중에 현탁시키고, 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 289 mg, 1.4 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 용액을 상온으로 복귀시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 차가운 에탄올로 세척하였다. 크로마토그래피(순상, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 주로 메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트의 시스 이성질체를 수득하였다(황색 고체, 190 mg, 55% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.90(m, 2H), 2.04-2.14(m, 2H), 2.14-2.22(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.89(dd, J=12.76, 10.34Hz, 1H), 4.01-4.11(m, 1H), 4.68(dd, J-1.0.47, 6.18Hz, 1H), 5.51(d, J=9.67Hz, 1H), 5.63(br. s., 1H), 6.99(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 7.45(d, J=1.61Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.19, 1.75Hz, 1H), 7.71(d, J=8.86Hz, 1H), 7.97(d, J=8.06Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산의 제조예
Figure 112009026021172-PCT00130
메탄올(2 mL) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실레이트(190 mg, 0.44 밀리몰)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 1/2 부피까지 농축시키고, pH 2까지 1M 염산으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 고체를 고온의 N1N-다이메틸폼아마이드 및 메탄올로 처리하여 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산을 수득하였다(황색 고체, 40 mg, 22% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산으로서 표시하였다. 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 역상 HPLC, tR = 3.05분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 4 mL/분에서 4분 동안, 검출 254 nm, 20℃); HRMS C23H18ClN3O3 계산치: 420.1109(M+H)+. 실측치: 420.1127; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.89(m, 2H), 2.03-2.14(m, 2H), 2.14-2.23(m, 2H), 3.89(dd, J=13.02, 10.34Hz, 1H), 4.05(ddd, J=12.89, 10.74, 5.91Hz, 1H), 4.67(dd, J=10.34, 5.77Hz, 1H), 5.51(d, J=11.01Hz, 1H), 5.63(br. s., 1H), 7.00(br. s., 1H) 7.29(br. s., 1H), 7.43(d, J=1.61Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.71(d, J=8.59Hz, 1H), 7.94(d, J=8.06Hz, 1H), 13.16(br. s., 1H).
실시예 79
Figure 112009026021172-PCT00131
[2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-일]아세트산
에틸 [3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-7-일]아세테이트(제조예 29; 170 mg, 0.5 밀리몰) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드 로클로라이드(알드리치; 85 mg, 0.5 밀리몰)로부터 방법 B 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-[2-(4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-일]아세트산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm ppm 3.12(dd, J=12.89, 10.55Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.34(dd, J=10.16, 5.86Hz, 1H), 5.90(d, J=10.94Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.97(d, J=8.20Hz, 1H), 7.04(s, 3H), 7.15(br. s., 3H), 7.57(d, J=9.37Hz, 2H), 7.82(d, J=7.81Hz, 1H); ES-MS m/z 428(M+H).
실시예 80
Figure 112009026021172-PCT00132
3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴
(E)-2-(4-플루오로벤질리덴)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(요시하마(Yoshihama) 등의 미국 특허 6080781; 실시예 11) 및 4-하이드라진일-2-메틸벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 2)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다(회백색 고체, 263 mg, 0.662 밀리몰, 66% 수율, 시스:트랜스 부분입체이성질체의 20:1 혼합물). 표제 화합물은 주로 4-((3RS,3aRS)-3-(4-플루오로 페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73(qd, J=12.50, 3.91Hz, 1H), 1.68-1.80(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.64-2.75(m, 1H), 2.76-2.93(m, 1H), 3.78(ddd, J=13.09, 10.74, 5.08Hz, 1H), 5.73(d, J=10.94Hz, 1H), 6.57(d, J=2.34Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.40, 2.54Hz, 1H), 6.79-7.35(m, 6H), 7.42(d, J=8.59Hz, 1H), 7.85(d, J=8.59Hz, 1H), 9.87(s, 1H). ES-MS m/z 398(M+H).
실시예 81
Figure 112009026021172-PCT00133
4-((3R,3aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴
실시예 80에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴로부터 키랄 분해를 사용하여 방법 G(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.3분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 82
Figure 112009026021172-PCT00134
4-((3S,3aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴
실시예 80에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴로부터 키랄 분해를 사용하여 방법 G(키랄셀 OJ-H 21x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 35 mL/분)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.9분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 83
3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴
(E)-2-(4-플루오로벤질리덴)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(요시하마 등의 미국 특허 6080781; 실시예 11) 및 4-하이드라진일-2-(트라이플 루오로메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 3)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다(회백색 고체, 342 mg). 표제 화합물은 주로 (±)-4-((3RS,3aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77(dq, J=13.02, 4.69Hz, 1H), 1.65-1.82(m, 1H), 2.65-2.76(m, 1H), 2.78-2.94(m, 1H), 3.86(ddd, J=13.67, 11.33, 5.08Hz, 1H), 5.87(d, J=10.55Hz, 1H), 6.59(d, J=2.34Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.59, 2.34Hz, 1H), 6.76-7.70(m, 6H), 7.69-7.84(m, 1H), 7.89(d, J=8.59Hz, 1H), 9.96(s, 1H). ES-MS m/z 452(M+H).
실시예 84
Figure 112009026021172-PCT00136
4-((3R,3aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴
실시예 83에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 1.6분(키랄 셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 85
Figure 112009026021172-PCT00137
4-((3S,3aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴
실시예 83에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 메탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 3.3분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 메탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 86
Figure 112009026021172-PCT00138
2-클로로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴
(E)-2-(4-플루오로벤질리덴)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)- 온(요시하마 등의 미국 특허 6080781, 실시예 11) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다(회백색 고체, 293 mg). 표제 화합물은 주로 (±)-2-클로로-4-((3RS,3aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74(qd, J=13.02, 4.69Hz, 1H), 1.65-1.82(m, 1H), 2.62-2.75(m, 1H), 2.84(ddd, J=16.89, 12.60, 4.49Hz, 1H), 3.83(ddd, J=13.38, 10.84, 4.69Hz, 1H), 5.80(d, J=10.94Hz, 1H), 6.58(d, J=2.34Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.59, 2.34Hz, 1H), 6.82-7.50(m, 6H), 7.59(d, J=8.59Hz, 1H), 7.88(d, J=8.59Hz, 1H), 9.94(s, 1H). ES-MS m/z 418(M+H).
실시예 87
Figure 112009026021172-PCT00139
2-클로로-4-((3R,3aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴
실시예 86에서 제조된 2-클로로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하 여 표제 화합물을 제조하였다. 제 1 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 2.4분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 88
Figure 112009026021172-PCT00140
2-클로로-4-((3S,3aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴
실시예 86에서 제조된 2-클로로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴로부터 키랄 분해(예컨대, 방법 G)(키랄셀 OJ-H 30x250 mm, 50% 에탄올/이산화 탄소, 70 mL/분)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 제 2 용리 피크: 키랄 HPLC tR = 4.0분(키랄셀 OJ-H 4.6x250 mm; 50% 에탄올/이산화 탄소, 3 mL/분).
실시예 89 및 90(a 및 b)
Figure 112009026021172-PCT00141
3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴
2-(4-플루오로벤질리덴)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(요시하마 등의 미국 특허 6080781, 실시예 11) 및 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(알드리치)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 밤새도록 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(40 내지 95% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물은 시스와 트랜스 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물이었다.
Figure 112009026021172-PCT00142
시스 부분입체이성질체(a), (±)-4-((3RS,3aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴은 제 1 용리 생성물이었다(복숭아색 고체, 187 mg). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75(m, 1H), 1.74(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.80(ddd, J=13.38, 10.84, 4.69Hz, 1H), 5.75(d, J=10.94Hz, 1H), 6.57(d, J=2.34Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.59, 2.34Hz, 1H), 7.12(m, 5H), 7.31(m, 1H), 7.51(d, J=8.98Hz, 2H), 7.85(d, J=8.59Hz, 1H), 9.88(s, 1H). ES-MS m/z 384(M+H). 트랜스 부분입체이성질체(b), (±)-4-((3RS,3aSR)-3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴은 제 2 용리 생성물이었다(복숭아색 고체, 21.5 mg). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91(qd, J=12.76, 5.47Hz, 1H), 2.17(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.24(ddd, J=12.99, 11.03, 4.88Hz, 1H), 4.90(d, J=11.33Hz, 1H), 6.61(d, J=2.34Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.59, 2.34Hz, 1H), 6.95(d, J=8.98Hz, 2H), 7.24(t, J=8.79Hz, 2H), 7.47(m, 2H), 7.53(d, J=8.98Hz, 2H), 7.76(d, J=8.59Hz, 1H), 9.86(s, 1H). ES-MS m/z 384(M+H).
실시예 91
Figure 112009026021172-PCT00143
N-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)아세트아마이드
N-(6-(사이클로펜틸메틸렌)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드(제조예 36) 및 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1)로부터 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황갈색 고체, 159 mg, 0.37 밀리몰, 59% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-N-((3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)아세트아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.59(m, 7H), 1.65-1.87(m, 2H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.13-2.24(m, 1H), 2.78-2.97(m, 2H), 3.51(ddd, J=13.56, 9.26, 4.83Hz, 1H), 4.86(dd, J=9.26, 5.50Hz, 1H), 7.11(dd, J=9.26, 1.48Hz, 1H), 7.32(d, J=1.88Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.59, 1.88Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.64(d, J=8.86Hz, 1H), 7.93(d, J=8.59Hz, 1H), 10.11(s, 1H). ES-MS m/z 433(M+H).
실시예 92
Figure 112009026021172-PCT00144
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트
3-(4-플루오로벤질리덴)-4-옥소크로만-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트(제조예 35; 200 mg, 0.50 밀리몰), 2-클로로-4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드(제조예 1; 152 mg, 0.75 밀리몰) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축하였다. 조생성물을 20 g 실리카 겔 칼럼(100% 메틸렌 클로라이드) 상의 순상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물들을 모으고, 응축하여 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 75 mg, 0.14 밀리몰, 28% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25(dd, J=12.89, 10.47Hz, 1H), 4.22-4.35(m, 1H), 4.42(dd, J=10.34, 6.04Hz, 1H), 6.00(d, J=11.28Hz, 1H), 6.77-7.51(m, 8H), 7.68(d, J=8.59Hz, 1H), 8.10(d, J=9.40Hz, 1H). ES-MS m/z 553(M+H).
실시예 93
Figure 112009026021172-PCT00145
(3S,3aR)-메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
(트라이메틸실릴)다이아조메탄의 용액(다이에틸 에터 중 2.0 M, 0.286 mL, 0.572 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 메탄올(1 mL)중의 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 16)의 용액(200 mg, 0.476 밀리몰)에 첨가하였다. 90분 후, 반응물을 농축시켜 조질의 메틸 에스터를 수득하였다(황색 고체, 217 mg). ES-MS m/z 434(M+H).
실시예 94
Figure 112009026021172-PCT00146
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3a-메틸-3,3a,4,5-테트라하 이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 다이아이소프로필아민(0.0772 mL, 0.551 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5 M, 0.206 mL, 0.514 밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, 테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 중의 (3S,3aR)-메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트(실시예 93; 159 mg, 0.367 밀리몰)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 요오도메탄(0.0343 mL, 0.551 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 유지하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 요오도메탄 0.015 mL를 더 첨가하였다. 리튬 헥사메틸다이실라자이드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 0.100 mL, 0.100 밀리몰)를 첨가한 후, 요오도메탄 0.015 mL를 더 첨가하였다. 밤새도록 실온까지 서서히 가온하였다. 반응물을 메탄올 0.5 mL 및 2.5 N NaOH 0.5 mL로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 3 N 염화 수소 0.5 mL로 중화시키고, 질소의 스트림 하에서 농축시켰다. 잔여물을 다이메틸폼아마이드/메탄올 중에 용해시키고, 주사기 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC(60 내지 95% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 48.6 mg, 0.112 밀리몰, 30.5% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.06(br. s., 1H), 8.10(d, J=8.2Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.81(d, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(d, J=9.0Hz, 1H), 4.57(d, J=5.9Hz, 1H), 3.01-3.10(m, 2H), 1.91-2.11(m, 3H), 1.71-1.82(m, 1H), 1.09-1.56(m, 7H), 1.06(s, 3H). ES-MS m/z 434(M+H).
실시예 95
Figure 112009026021172-PCT00147
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 3) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.88(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.03(s, 3H), 3.38(t, J=6.85Hz, 2H), 3.67(q, J=6.62Hz, 2H), 3.96(ddd, J=13.43, 11.14, 4.97Hz, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 6.81-7.44(m, 6H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.76(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 8.13(d, J=8.32Hz, 1H), 8.78(t, J=5.64Hz, 1H); HRMS m/z 551.1343(M+H).
실시예 96
Figure 112009026021172-PCT00148
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드, 소수의 부분입체이성질체로서 단리시켰다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95-2.07(m, 1H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.92-3.02(m, 2H), 3.02-3.05(m, 3H), 3.38(t, J=6.98Hz, 2H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.65-3.71(m, 2H), 5.18(d, J=10.47Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.21(d, J=2.15Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.76(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 8.05(d, J=8.32Hz, 1H), 8.79(t, J=5.64Hz, 1H); HRMS m/z 551.1310(M+H).
실시예 97
Figure 112009026021172-PCT00149
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)- 3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76-0.88(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 2.83-2.92(m, 1H), 2.92-3.00(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.37(t, J=6.85Hz, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 7.07-7.24(m, 6H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.76(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 8.14(d, J=8.32Hz, 1H), 8.78(t, J=5.64Hz, 1H); HRMS m/z 551.1310(M+H).
실시예 98
Figure 112009026021172-PCT00150
(±)-(3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설피닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 2-(메틸설피닐)에탄아민아민으로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94-2.07(m, 1H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.58-2.61(m, 3H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.93-3.02(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.39-3.48(m, 1H), 3.55-3.71(m, 2H), 5.18(d, J=10.74Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.21(d, J=2.42Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 8.04(d, J=8.06Hz, 1H), 8.83(t, J=5.50Hz, 1H); HRMS m/z 535.1365(M+H).
실시예 99
Figure 112009026021172-PCT00151
(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 36) 및 2-(메틸설피닐)에탄아민아민으로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19-1.28(m, 2H), 1.31-1.42(m, 1H), 1.44-1.53(m, 1H), 1.83-1.94(m, 2H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.82-2.93(m, 2H), 2.95- 3.05(m, 2H), 3.05-3.15(m, 2H), 3.53-3.75(m, 5H), 4.78(dd, J=9.70, 3.48Hz, 1H), 7.16(d, J=8.42Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.66-7.77(m, 3H), 8.03(d, J=8.05Hz, 1H), 8.81(t, J=5.31Hz, 1H); ES-MS m/z 525(M+H).
실시예 100
Figure 112009026021172-PCT00152
(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-(2-(메틸설피닐)에틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 36) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.32(m, 2H), 1.41(ddd, J=24.50, 12.42, 4.43Hz, 1H), 1.51-1.57(m, 1H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.87-3.00(m, 1H), 3.04(s, 3H), 3.08-3.21(m, 3H), 3.38(t, J=6.85Hz, 2H), 3.61-3.79(m, 5H), 4.82(dd, J=9.80, 3.63Hz, 1H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.71(d, J=8.59Hz, 1H), 7.73-7.77(m, 1H), 7.78(s, 1H), 8.08(d, J=8.06Hz, 1H), 8.79(t, J=5.50Hz, 1H); HRMS m/z 541.1702(M+H).
실시예 101
Figure 112009026021172-PCT00153
(±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-[2-(메틸설피닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 2-(메틸설피닐)에탄아민으로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81(ddd, J=25.98, 12.69, 4.57Hz, 1H), 1.70-1.84(m, 3Hz, 2.27), 2.27(t, J=7.38Hz, 2H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.96(ddd, J=13.36, 11.35, 4.83Hz, 1H), 5.92(d, J=11.01Hz, 1H), 6.90-7.28(m, 6H), 7.66(d, J=8.59Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.76(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 8.11(d, J=8.06Hz, 1H), 8.53(t, J=5.50Hz, 1H), 12.04(br. s., 1H); HRMS m/z 535.1357(M+H).
실시예 102
Figure 112009026021172-PCT00154
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)- 3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 3-아미노프로판아마이드 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.87(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.34(t, J=7.12Hz, 2H), 2.83-2.91(m, 1H), 2.91-3.02(m, 1H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.64(br. s., 2H), 3.92-4.00(m, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 6.83(br. s., 1H), 7.17(t, 4H), 7.34(s, 1H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.75(dd, J=8.06, 1.34Hz, 1H), 8.11(d, J=8.06Hz, 1H), 8.55(t, J=5.64Hz, 1H); HRMS m/z 516.1587(M+H).
실시예 103
Figure 112009026021172-PCT00155
6-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)헥사노산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로- 2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 메틸 6-아미노헥시레이트 하이드로클로라이드로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-6-((3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)헥사노산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.87(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.34(t, J=7.12Hz, 2H), 2.83-2.91(m, 1H), 2.91-3.02(m, 1H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.64(br. s., 2H), 3.92-4.00(m, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 6.83(br. s., 1H), 7.17(t, 4H), 7.34(s, 1H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.75(dd, J=8.06, 1.34Hz, 1H), 8.11(d, J=8.06Hz, 1H), 8.55(t, J=5.64Hz, 1H); HRMS m/z 559.1895(M+H).
실시예 104
Figure 112009026021172-PCT00156
5-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)펜타노산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 에틸 5-아미노펜티레이트 하이드로클로라이드로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-5-((3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)펜타노산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81(ddd, J=25.91, 12.89, 4.97Hz, 1H), 1.49-1.55(m, 4H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.21-2.26(m, 2H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.96(ddd, J=13.56, 11.14, 4.83Hz, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 7.11-7.24(m, 6H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.76(dd, J-8.19, 1.48Hz, 1H), 8.11(d, J=8.32Hz, 1H), 8.51(t, J=5.64Hz, 1H), 12.02(br. s., 1H); HRMS m/z 545.1745(M+H).
실시예 105
Figure 112009026021172-PCT00157
N-[2-(아미노설포닐)에틸]-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 36) 및 2-아미노메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-N-[2-(아미노설포닐)에틸]-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸- 7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.28(m, 2H), 1.31-1.40(m, 1H), 1.45-1.53(m, 1H), 1.82-1.95(m, 3H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.83-2.93(m, 1H), 2.99-3.16(m, 3H), 3.57-3.76(m, 6H), 4.78(dd, J=9.52, 3.29Hz, 1H), 6.92(s, 2H), 7.16(d, J=8.42Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.66-7.75(m, 3H), 8.04(d, J=8.05Hz, 1H), 8.67(t, J =5.49Hz, 1H); ES-MS m/z 542(M+H).
실시예 106
Figure 112009026021172-PCT00158
4-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)뷰타노산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 에틸 4-아미노뷰티레이트 하이드로클로라이드로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-4-((3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)뷰타노산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.88(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.84-2.92(m, 2H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.00-3.09(m, 1H), 3.54- 3.70(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 5.93(d, J=11.01Hz, 1H), 6.83-7.47(m, 6H), 7.66(d, J=8.59Hz, 1H), 7.71(s, 1H) 7.77(dd, J=8.32, 1.61Hz, 1H), 8.13(d, J=8.06Hz, 1H), 8.82(t, J=5.50Hz, 1H); HRMS m/z 531.1596(M+H).
실시예 107
Figure 112009026021172-PCT00159
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N,N-비스(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드 비스트라이플루오로아세테이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 N,N,N',N'-테트라에틸다이에틸렌트라이아민으로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N,N-비스(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드 비스트라이플루오로아세테이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79(ddd, J=25.58, 12.69, 4.97Hz, 1H), 1.03(br. s., 6H), 1.26(br. s., 6H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.84-3.06(m, 6H), 3.14-3.37(m, 8H), 3.58(br. s., 2H), 3.79(br. s., 2H), 3.96(ddd, J=13.29, 11.14, 4.83Hz, 1H), 5.95(d, J=11.01Hz, 1H), 7.01-7.29(m, 6H), 7.36(s, 1H), 7.41(d, J=8.32Hz, 1H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 8.15(d, J=8.06Hz, 1H), 9.86(br. sM 2H); HRMS m/z 643.3334(M+H).
실시예 108
Figure 112009026021172-PCT00160
(±)-2-(2-((3RS,3aSR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)아세트아미도)아세트산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 에틸 2-(2-아미노아세트아미도)아세테이트 하이드로클로라이드로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01(ddd, J=25.11, 12.49, 5.10Hz, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.92-3.04(m, 2H), 3.45(ddd, J=13.09, 10.41, 4.97Hz, 1H), 3.78(d, J=5.91Hz, 2H), 3.92(d, J=5.91Hz, 2H), 5.18(d, J=10.47Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.21(d, J=2.15Hz, 1H), 7.28(tt, J=8.86, 1.88Hz, 2H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.78-7.83(m, 2H), 8.05(d, J=8.06Hz, 1H), 8.23(t, J=5.64Hz, 1H), 8.84(t, J=5.91Hz, 1H); HRMS m/z 560.1528(M+H).
실시예 109
Figure 112009026021172-PCT00161
2-(2-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)에톡시)아세트산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 에틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-2-(2-((3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)에톡시)아세트산으로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81(ddd, J=25.98, 13.09, 4.43Hz, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.43(q, J=5.73Hz, 2H), 3.60(t, J=5.77Hz, 2H), 3.92-4.00(m, 1H), 4.04(s, 2H), 5.93(d, J=11.28Hz, 1H), 7.04-7.21(m, 6H), 7.66(d, J=8.86Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.77(d, J=8.32Hz, 1H), 8.12(d, J=8.06Hz, 1H), 8.58(t, J=5.64Hz, 1H), 12.64(s, 1H); HRMS m/z 547.1522(M+H).
실시예 110
Figure 112009026021172-PCT00162
(±)-2-(2-((3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아미도)아세트아미도)아세트산
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2) 및 에틸 2-(2-아미노아세트아미도)아세테이트 하이드로클로라이드로부터 방법 F 및 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82(ddd, J=25.98, 12.96, 4.83Hz, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 2.85-3.04(m, 2H), 3.77(d, J=5.91Hz, 2H), 3.91(d, J=6.18Hz, 2H), 3.97(ddd, J=13.49, 11.21, 4.83Hz, 1H), 5.94(d, J=11.01Hz, 1H), 6.76-7.43(m, 6H), 7.67(d, J=8.86Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.81(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 8.14(d, J=8.32Hz, 1H), 8.22(t, J=5.77Hz, 1H), 8.83(t, J=5.91Hz, 1H) 12.55(s, 1H); HRMS m/z 560.1491(M+H).
실시예 111
Figure 112009026021172-PCT00163
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(77 mg, 0.24 밀리몰)를 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2; 89 mg, 0.20 밀리몰), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.40 밀리몰) 및 다이메틸폼아마이드(2.0 mL)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민(0.051 mL, 0.40 밀리몰)을 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 3N 염화 수소 0.30 mL로 켄칭시키고, 역상 HPLC(20 내지 90% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 정제된 분획물들을 합치고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 침전물이 형성될 때까지 농축시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 45.5 mg, 0.084 밀리몰, 42% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80(m, 1H), 1.64(m, 4H), 1.79(m, 1H), 2.46(m, 4H), 2.54(t, J=7.03Hz, 2H), 2.91(m, 2H), 3.35(q, J=6.64Hz, 2H), 3.95(ddd, J=13.57, 11.03, 5.08Hz, 1H), 5.92(d, J=11.33Hz, 1H), 7.15(m, 6H), 7.65(d, J=8.59Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.75(dd, J=8.20, 1.56Hz, 1H), 8.10(d, J=8.20Hz, 1H), 8.47(t, J=5.86Hz, 1H). ES-MS m/z 542(M+H).
실시예 112
Figure 112009026021172-PCT00164
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카복스아마이드
표제 화합물을 실시예 111에 대해 기재된 절차에 따라 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카복실산(실시예 5)으로부터 제조하였다. 회백색 고체, 45.7 mg. 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-8-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79(qd, J=12.89, 5.08Hz, 1H), 1.68(m, 4H), 1.79(m, 1H), 2.48(m, 4H), 2.58(t, J=7.03Hz, 2H), 2.92(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.95(m, 1H), 5.91(d, J=10.94Hz, 1H), 7.15(m, 6H), 7.31(d, J=7.81Hz, 1H), 7.66(d, J=8.98Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.01, 1.76Hz, 1H), 8.49(d, J=1.95Hz, 1H), 8.59(t, J=5.66Hz, 1H). ES-MS m/z 542(M+H).
실시예 113
Figure 112009026021172-PCT00165
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 2; 45 mg, 0.10 밀리몰), 메틸설폰아마이드(12 mg, 0.12 밀리몰), 트라이에틸아민(0.021 mL, 0.15 밀리몰) 및 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)의 용액을 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(29 mg, 0.15 밀리몰), 이어서 4-다이메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 밀리몰)으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC(40 내지 95% 아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 20.6 mg, 0.0394 밀리몰, 39% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설포닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.92(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 2.84-3.04(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.98(ddd, J=13.67, 10.94, 5.08Hz, 1H), 5.95(d, J=11.33Hz, 1H), 6.65-7.58(m, 6H), 7.67(d, J=8.98Hz, 1H), 7.75-7.89(m, 2H), 8.16(d, J=8.20Hz, 1H), 12.17(s, 1H). ES-MS m/z 523(M+H).
실시예 114
Figure 112009026021172-PCT00166
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15; 90 mg, 0.20 밀리몰)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(43 mg, 0.32 밀리몰), 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.40 밀리몰) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(103 mg, 0.32 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반한 후, 2-(메틸설포닐)에탄아민(40 mg, 0.32 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 생성된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 크로마토그래피(역상, 아세토나이트릴/물)에 의해 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드를 수득하였다(황색 고체, 55 mg, 52% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.01분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 6분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 525(M+H).
실시예 115
Figure 112009026021172-PCT00167
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15; 90 mg, 0.20 밀리몰)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(43 mg, 0.32 밀리몰), 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.40 밀리몰) 및 0-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(103 mg, 0.32 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 25분 동안 교반한 후, 에탄올아민(0.02 mL, 0.32 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 생성된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 크로마토그래피(역상, 아세토나이트릴/물)에 의해 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드를 수득하였다(황색 고체, 30 mg, 33% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 6.00분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 6분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 463(M+H); HRMS C26H27ClN4O2 계산치: 463.1895(M+H)+. 실측치: 463.1875; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.50(m, 6H), 1.66-1.84(m, 2H), 2.17-2.25(m, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.99-3.06(m, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.48(t, J=6.18Hz, 2H), 3.53-3.63(m, 2H), 4.92(dd, J=9.13, 6.18Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.46, 1.75Hz, 1H), 7.38(d, J=2.15Hz, 1H), 7.65(d, J=8.86Hz, 1H), 7.73(d, J=8.59Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.03(d, J=8.06Hz, 1H), 8.46(t, J=6.31Hz, 1H).
실시예 116
Figure 112009026021172-PCT00168
(3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-설팜오일에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15; 100 mg, 0.24 밀리몰)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(48 mg, 0.36 밀리몰), 트라이에틸아민(0.07 mL, 0.48 밀리몰) 및 0-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(115 mg, 0.36 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반한 후, 2-아미노에탄설폰아마이드(44 mg, 0.36 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 염화 마그네슘 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(역상, 아세토나이트릴/물)에 의해 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-설팜오일에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드를 수득하였다(황색 고체, 10 mg, 8% 수율). 4.6x50mm C-18 칼럼 상의 LC/MS, tR = 5.80분(10 내지 90% 아세토나이트릴/물, 2 mL/분에서 6분 동안, 검출 254 nm, 50℃); ES-MS m/z 526(M+H).
실시예 117
Figure 112009026021172-PCT00169
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
(3R,3aR)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 40) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드로부터 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하였다(35 mg, 70% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) water_suppression, δ ppm 1.19-1.21(m, 1H), 1.91(d, J=9.88Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 2.96(d, J=16.84Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.86(br. s., 1H), 5.92(d, J=16.47Hz, 1H), 5.95(br. s., 1H), 6.27(d, J=2.93Hz, 1H), 7.06(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 7.65-7.74(m, 3H), 8.08(d, J=8.05Hz, 1H), 8.77(t, J=5.49Hz, 1H); ES-MS m/z 537(M+H).
실시예 118
Figure 112009026021172-PCT00170
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 49; 40 mg, 0.09 밀리몰) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드(15 mg, 0.09 밀리몰)로부터 방법 F에 따라 72% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (3RS,3aRS)-2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3-(2-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23(dd, J=12.70, 5.27Hz, 1H), 1.95(dd, J=8.79, 3.32Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.96-3.05(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.68(q, J=6.64Hz, 2H), 3.94(br. s., 1H), 6.31(d, J=10.16Hz, 1H), 7.10(br.s., 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.64(s, 1H), 7.72(d, J=8.98Hz, 1H), 7.77-7.87(m, 2H), 8.14(d, J=8.20Hz, 1H), 8.80(t, J=5.66Hz, 1H); ES-MS m/z 554(M+H).
실시예 119
Figure 112009026021172-PCT00171
아이소프로필 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 프로판-2-올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 145 mg, 0.313 밀리몰, 66% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-아이소프로필 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.14(d, J=8.1Hz, 1H), 7.89-7.94(m, 2H), 7.46(d, J=8.9Hz, 1H), 7.30(d, J=2.1Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 5.22-5.32(m, 1H), 4.63(dd, J=9.7, 5.4Hz, 1H), 3.44-3.54(m, 1H), 3.08-3.16(m, 1H), 2.86-2.98(m, 1, 2.25-2.36(m, 1H), 2.07-2.19(m, 1H), 1.88-2.03(m, 1H), 1.73-1.83(m, 1H), 1.42-1.66(m, 5H), 1.39(d, J=6.4Hz, 6H), 1.20-1.37(m, 2H). ES-HRMS m/z C27H29ClN3O2(M+H) 계산치 462.1943, 실측치 462.1897.
실시예 120
Figure 112009026021172-PCT00172
2-사이클로헥실에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 172 mg, 0.325 밀리몰, 68% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-사이클로헥실에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-HRMS m/z C32H37ClN3O2(M+H) 계산치 530.2569, 실측치 530.2534.
실시예 121
Figure 112009026021172-PCT00173
사이클로헥실메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 사이클로헥실메탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 165 mg, 0.320 밀리몰, 67% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-사이클로헥실메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-HRMS m/z C31H35ClN3O2(M+H) 계산치 516.2412, 실측치 516.2403.
실시예 122
Figure 112009026021172-PCT00174
((R)-s-뷰틸) 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 (R)-뷰탄-2-올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 155 mg, 0.326 밀리몰, 68% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-((R)-s-뷰틸) 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-HRMS m/z C28H31ClN3O2(M+H) 계산치 476.2099, 실측치 476.2100.
실시예 123
Figure 112009026021172-PCT00175
2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 199 mg, 0.352 밀리몰, 74% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-HRMS m/z C31H36ClN3NaO5(M+Na) 계산치 588.2241, 실측치 588.2245.
실시예 124
Figure 112009026021172-PCT00176
2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 트라이에틸렌 글리콜로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다(황색 고체, 125 mg, 0.226 밀리몰, 47% 수율). 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-HRMS m/z C30H34ClN3NaO5(M+Na) 계산치 574.2085, 실측치 574.2047.
실시예 125
Figure 112009026021172-PCT00177
2-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 트라이에탄올아민로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.17-1.66(m, 7H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.88-2.02(m, 1H), 2.06-2.18(m, 1H), 2.23-2.45(m, 1H), 2.79-2.85(m, 4H), 2.86-2.97(m, 1H), 3.03(t, J=5.50Hz, 2H), 3.07-3.17(m, 1H), 3.48(ddd, J=13.90, 9.47, 4.83Hz, 1H), 3.63-3.70(m, 4H), 4.48(t, J=5.50Hz, 2H), 4.63(dd, J=9.40, 5.37Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.29(d, J=2.15Hz, 1H), 7.45(d, J=8.86Hz, 1H), 7.82-7.99(m, 2H), 8.15(d, J=8.59Hz, 1H). ES-MS m/z 551(M+H)
실시예 126
Figure 112009026021172-PCT00178
펜탄-3-일 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 펜탄-3-올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-펜탄-3-일 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(t, J=7.38Hz, 6H), 1.18-1.63(m, 7H), 1.64-1.81(m, 4H), 1.96(ddd, J=26.11, 12.96, 4.16Hz, 1H), 2.06-2.18(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 2.83-3.01(m, 1H), 3.07-3.18(m, 1H), 3.49(ddd, J=13.76, 9.33, 4.83Hz, 1H), 4.64(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 5.04(dt, J=12.35, 6.18Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.30(d, J=2.15Hz, 1H), 7.46(d, J=8.86Hz, 2H), 7.84-7.99(m, 2H), 8.15(d, J=8.06Hz, 1H).
실시예 127
Figure 112009026021172-PCT00179
사이클로헥실 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 사이클로헥산올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-사이클로헥실 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.19-1.68(m, 13H), 1.70-1.86(m, 3H), 1.87-2.03(m, 3H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.23-2.39(m, 1H), 2.85-2.98(m, 1H), 3.13(ddd, J=16.18, 3.36, 3.02Hz, 1H), 3.49(ddd, J=13.76, 9.33, 4.83Hz, 1H), 4.63(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 5.04(ddd, J=12.82, 8.93, 3.76Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.86, 1.88Hz, 1H), 7.30(d, J=2.15Hz, 1H), 7.46(d, J=8.86Hz, 1H), 7.87-7.97(m, 2H), 8.14(d, J=8.32Hz, 1H).
실시예 128
Figure 112009026021172-PCT00180
2-메톡시-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 메틸 글리콜레이트로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-메톡시-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.20-1.69(m, 7H), 1.72-1.84(m, 1H), 1.89-2.03(m, 1H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.86-2.99(m, 1H), 3.07-3.18(m, 1H), 3.49(ddd, J=13.70, 9.40, 4.83Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 4.65(dd, J=9.53, 5.50Hz, 1H), 4.89(s, 2H) 7.03(dd, J=8.73, 2.01Hz, 1H), 7.31(d, J=1.88Hz, 1H), 7.46(d, J=8.86Hz, 1H), 7.95-8.01(m, 2H), 8.17(d, J=8.86Hz, 1H). ES-MS m/z 492(M+H).
실시예 129
Figure 112009026021172-PCT00181
2-에톡시-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 에틸 글리콜레이트로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-에톡시-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.32(t, J=7.12Hz, 4H), 1.40-1.67(m, 6H) 1.72-1.83(m, 1H), 1.96(ddd, J=26.25, 13.09, 4.16Hz, 1H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.25-2.36(m, 1H), 2.84-2.99(m, 1H), 3.12(ddd, J=1β.18, 3.36, 3.02Hz, 1H), 3.49(ddd, J=13.76, 9.33, 4.83Hz, 1H), 4.28(q, J=7.25Hz, 2H), 4.64(dd, J=9.67, 5.37Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 7.03(dd, J=8.73, 2.01Hz, 1H), 7.31(d, J=2.15Hz, 1H), 7.46(d, J=8.59Hz, 1H), 7.93-8.02(m, 2H), 8.17(d, J=8.86Hz, 1H). ES-MS m/z 506(M+H).
실시예 130
Figure 112009026021172-PCT00182
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 벤질 글리콜레이트로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.20-1.68(m, 7H), 1.72-1.84(m, 1H), 1.96(ddd, J=26.18, 12.89, 4.16Hz, 1H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.84-2.98(m, 1H), 3.12(ddd, J=15.91, 3.36, 3.02Hz, 1H), 3.49(ddd, J=13.83, 9.40, 4.70Hz, 1H), 4.65(dd, J=9.40, 5.37Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.03(dd, J=8.73, 2.01Hz, 1H), 7.31(d, J=2.15Hz, 1H), 7.33-7.42(m, 5H), 7.46(d, J=8.86Hz, 1H), 7.93-8.03(m, 2H), 8.17(d, J=8.59Hz, 1H).
실시예 131
Figure 112009026021172-PCT00183
(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 9-플루오렌일메탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.19-1.67(m, 7H), 1.72-1.85(m, 1H), 1.99(ddd, J=26.11, 12.96, 4.16Hz, 1H), 2.07-2.22(m, 1H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.85-3.03(m, 1H), 3.06-3.21(m, 1H), 3.50(ddd, J=13.83, 9.26, 4.83Hz, 1H), 4.41(t, J=7.12Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 3H), 7.03(dd, J=8.73, 2.01Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 3H), 7.40-7.51(m, 3H), 7.66(d, J=7.52Hz, 2H), 7.82(d, J=7.52Hz, 2H), 7.91-8.00(m, 2H), 8.20(d, J=8.06Hz, 1H).
실시예 132
Figure 112009026021172-PCT00184
2-(피리딘-2-일)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
표제 화합물을 방법 E에 따라 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 2-(2-피리딜)에탄올로부터 제조하였다. 황색 고체, 194 mg. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(피리딘-2-일)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-MS m/z 525(M+H).
실시예 133
Figure 112009026021172-PCT00185
4-메톡시벤질 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
표제 화합물을 방법 E에 따라 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 p-메톡시벤질 알콜로부터 제조하였다. 황색 고체, 194 mg. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-4-메톡시벤질 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-MS m/z 540(M+H).
실시예 134
Figure 112009026021172-PCT00186
벤질 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
표제 화합물을 방법 E에 따라 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 벤질 알콜로부터 제조하였다. 황색 고체, 193 mg. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-벤질 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-MS m/z 510(M+H).
실시예 135
Figure 112009026021172-PCT00187
2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
표제 화합물을 방법 E에 따라 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄올로부터 제조하였다. 황색 고체, 192 mg. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. ES-MS m/z 520(M+H).
실시예 136
Figure 112009026021172-PCT00188
헵틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 1-헵탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합 물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-헵틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86(t, J=6.98Hz, 3H), 1.11-1.56(m, 15H), 1.67-1.75(m, 3H), 1.83(ddd, J=25.98, 12.82, 3.89Hz, 1H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.20-2.27(m, 1H), 2.85-2.96(m, 1H), 3.07-3.15(m, 1H), 3.62(ddd, J=13.76, 9.33, 4.56Hz, 1H), 4.28(t, J=6.58Hz, 2H), 4.97(dd, J=9.40, 5.64Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.86, 2.15Hz, 1H), 7.42(d, J=2.15Hz, 1H), 7.69(d, J=8.86Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.19, 1.48Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.12(d, J=8.32Hz, 1H); ES-MS m/z 518(M+H).
실시예 137
Figure 112009026021172-PCT00189
뷰틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트
2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산(실시예 15) 및 n-뷰탄올로부터 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 주로 (±)-(3SR,3aRS)-뷰틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레 이트로서 표시하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94(t, J=7.38Hz, 3H), 1.12-1.55(m, 9H), 1.66-1.75(m, 3H), 1.83(ddd, J=25.91, 13.02, 4.03Hz, 1H), 2.01-2.11(m, 1H), 2.20-2.27(m, 1H), 2.85-2.96(m, 1H), 3.07-3.15(m, 1H), 3.61(ddd, J=13.63, 9.33, 4.70Hz, 1H), 4.29(t, J=6.44Hz, 2H), 4.97(dd, J=9.53, 5.77Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.86, 1.88Hz, 1H), 7.42(d, J=2.15Hz, 1H), 7.69(d, J=8.86Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.32, 1.34Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.12(d, J=8.32Hz, 1H); ES-MS m/z 476(M+H).
생물학적 검정
1. 시험관 내 검정
방법 1 : 세포-기초 Gal4 반응 요소-제어된 루시퍼라제 리포터 검정
시험관 내 검정을 사용하여서 시험 화합물에 의한 무기질코르티코이드 수용체(MR) 길항성을 평가할 수 있다. 이하 더 구체적으로 기재되는 바와 같이, 이 검정은 길항제의 부재 하에서의 활성화와 비교되는 시험 화합물의 무기질코르티코이드 수용체 IC50 값(즉, 무기질코르티코이드 수용체의 작용제 유도된 활성을 50%까지 차단하는데 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정한다. 인간 간 세포(Huh7)를, Gal4 반응 요소의 제어 하에서 스테로이드 수용체(무기질코르티코이드 수용체) 리간드 결합 도메인(LBD)의 Gal4 DNA 결합 도메인(DBD) 융합이 함유된 플라스미드 및 β-갈락토시다제 제어 플라스미드와 함께 루시퍼라제 리포터 유전자로 형질감염시켰다. 수용체의 작용제는 수용체 LBD에 결합되고 이를 활성화시킬 수 있으며, 루 시퍼라제 리포터 유전자가 함유된 Gal4 반응 요소의 발현을 활성화시킨다. 길항제는 수용체 LBD에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있으며, 리포터 유전자의 전사 활성을 감소시킬 수 있다. 루시퍼라제 활성의 측정으로 인해, 작용제 또는 작용제와 길항제의 조합의 존재 하에서 리포터 전사의 정량적 측정이 가능해진다. 리간드에 의해 영향을 받지 않은 β-갈락토시다제 활성은 세포 집단에서 형질감염 효능을 정상화하는데 사용한다.
Huh7 세포를 대략 24시간 동안 96-웰 조직 배양 접시에서 웰당 10,000개의 세포에서 RPMI1640 + 10% 태아 소 혈청(인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 중에 도말하였다. 그 다음, 세포를 제조업자의 지시사항(로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 따라 푸젠(FuGENE)(상표명) 6 트랜스펙션 리전트(Transfection Reagent)를 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염한 지 대략 20시간에서, 배지를 제거하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 각 수용체에 대해 작용제(모든 화학물질은 미국 미져리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)로부터 입수), 및 화합물로 처리하였다(n=6/군). 작용제 농도는 각 수용체의 완전 활성화의 70 내지 80%를 나타낸다.
화합물을 DMSO 중에 10 mM로 용해시키고, 10% 차콜- 및 덱스트란-스트리핑된 혈청이 함유된 페놀 레드-부재 배지(미국 매릴랜드주 가더스버그 소재의 라이프 테그놀로지스(Life Technologies)) 중에서 최종 농도로 희석하였다. 밤새도록 화합물로 항온처리한 후(18 내지 20시간), 배지를 제거하고, PBS 100 μL(웰당) 및 루 시퍼라제 기질을 갖는 스테디-글로(Steady-Glo)(상표명) 용해 완충액(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 100 μL로 교체하였다. 30분 동안 항온처리하여 세포를 완전하게 용해시킨 후, 루시퍼라제 활성을 측정하기 위해 용해물 100 μL를 블랙 다이나테크 마이크로플루오르(black Dynatech Microfluor) 검정 판(미국 버지니아주 찬틸리 소재의 다이넥스 코포레이션(Dynex Corporation))에 옮겼다. 상기 판을 톱실(TopSeal) 자가-접착제 필름으로 밀봉하고, 5분 동안 암순응시킨 후, 탑카운트 플레이트 리더(TopCount Plate Reader)(미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 내에서 단일 광자 계수 모드로 계수하였다. 잔여 용해물은 β-갈락토시다제 활성의 측정을 위해 사용하였다. 맑은 96-웰 검정 판에서, 세포 용해물 100 μL를 웰당 β-갈락토시다제 검정 완충액 100 μL에 첨가하였다. 검정 완충액은 60 mM Na2HPO4, 40 mM NaH2PO4, 10 mM KCl, 1 mM MgSO4, 50 mM β-머캅토에탄올 및 2.5 mg/mL ONPG로 이루어지며, 최종 2개의 시약은 검정 바로 전에 첨가하였다(모든 화학물질은 시그마로부터 입수함). 반응은 분명한 황색이 전개될 때까지 진행시켰다. 1 M Na2CO3 100 μL(웰당)을 첨가하여 반응을 중지하고, 판들을 420 nm에서 빅터-2(Victor-2)(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Sciences)) 내에서 판독하였다. 각 샘플에 대한 값(상대적 루시퍼라제 활성)은 각 웰에 대해 임의의 단위로 측정된 루시퍼라제 활성 대 OD420 β-갈락토시다제 활성의 비율로서 표기하였다. 하기 수학식 I의 4-파라미 터 로지스틱 모델을 사용하여 곡선 정합을 실시하였다:
y = (a-d)/(1+(x/c)^b)+d
상기 식에서,
낮은 값(a) 및 높은 값(d) 플래토우(plateau)는 각각 비히클 대조군 및 작용제 대조군의 활성 값을 나타내고;
b는 기울기이고;
c는 IC5O 또는 EC5O이고;
x는 화합물의 농도이고;
y는 상기 농도에서의 활성이다.
화합물을 앞서 기재된 검정에 따라 시험하였으며, 이하 기재되는 IC5O 값을 나타냈다:
Figure 112009026021172-PCT00190
Figure 112009026021172-PCT00191
Figure 112009026021172-PCT00192
Figure 112009026021172-PCT00193
Figure 112009026021172-PCT00194
2. 생체 내 검정
방법 2: 결장 ENaC감마 발현 검정
시험 화합물의 효과는 또한 기능 검정에 의해 잠재적 치료 용도에 대해 평가할 수 있으며, 여기서 시험 화합물은 무기질코르티코이드 수용체 활성을 위한 대리 단백질 마커의 생체 내 발현을 차단한다. 이 검정에서, 결장 ENaC감마의 알도스테론 유도 발현을 측정한다. 이 검정에는 수컷 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 래트(225 내지 250 g)(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 할란 스프라그-덜리 인더스트리즈(Harlan Sprague-Dawley Industries))를 사용하였다. 모든 동물은 실내에서 22±1℃의 상온으로 12시간 밝음/어두움 사이클로 사육하였다. 동물들을 1주 동안 순응시키고, 연구 시작까지 선택적으로 테클라드(Teklad) 22/5 설치류 먹이(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 할란 데클라드(Harlan Teklad)) 및 수돗물에 자유로이 접근시켰다.
래트를 초기에 VMS 마취 장비(미국 뉴욕주 오챠드 파크 소재의 매트릭스 메디칼 인코포레이티드(Matrix Medical, Inc.))를 사용하여 100% O2(미국 켄터키주 보울링 그린 소재의 유에스피 메디칼 그래이드 에어가스-미드 어메리카(USP Medical Grade, Airgas-Mid America)) 중에 전달된 5% 아이소플루레인(아에레인(AErrane); 미국 일리노이즈주 디어필드 소재의 박스터 인코포레이티드(Baxter, Inc.))으로 마취시켰다. 일단 마취되면, 1 내지 2% 아이소플루레인을 사용하여 마취를 지속시켰다. 수술 부위를 면도하고, 다이알(Dial) 4% CHG 수술용 스크러브(scrub)(미국 아리조나주 피닉스 소재의 다이알 코포레이션(Dial Corp.))로 문지르고, 베타딘 에어로졸(Betadine Aerosol) 국소 방부제/살균제 스프레이(미국 코넥티컷주 스탬포드 소재의 퍼듀 프레더릭 캄파니(Perdue Frederick Co.))로 분무하였다. 그리고, 등을 통해 양측방향 부신절제술(bilateral adrenalectomy)(ADX)을 실시하였다. 근육 층을 4-0 비크릴(vicryl)로 봉하고, 피부 상처를 수술용 스테이플로 봉했다. 마취제 마케인(Marcaine)(0.25%)(미국 일리노이즈주 시카고 소재의 애보트 레보레토리즈(Abbot Laboratories))을 절개 부위에서 주입하였다(0.1 mL, s.c.). 수술 후에는 동물을 모니터링하는 것이 포함되며, 이는 흉골 횡와(recumbency) 및 각성이 얻어질 때까지 마취로부터 회복 기간 동안 발열 패드 상에 놓았다. 동물을 수술 부위에서 곤란 및 감염의 징후를 위해 매일 검사하였다. ADX 래트에 음용수 중의 0.9% NaCl을 제공하여서 ADX에 의해 유도된 나트륨 결핍을 보상하였다.
수술로부터 회복 3일 후, 밤새도록 공복시킨 다음, 3개의 치료 군, 1개의 대조군 및 1개의 비히클 군을 포함하는 5개의 군(n = 5 내지 9)으로 무작위적으로 할당하였다. 비히클 및 대조 군에게는 용액 비히클(10% EtOH, 70% PEG 400, 20% PBS)을 투여하고; 치료 군 내의 래트에는 시험 화합물 1mg/kg을 용액 비히클 중에 용해된 상태로 경구 투여하였다. 알도스테론(5㎍/kg, 미국 미져리주 세인트 루이 스 소재의 시그마)을 30분 후-투여 방식으로 모든 치료 및 대조 군에 제공하였다. 혈액 및 원위 결장을 2시간 후-투여 방식으로 수거하였다. 래트를 CO2로 희생시키고, 심장 내에 삽입된 18-게이지 침을 사용하여 실혈시켰다. 원위 결장을 추출하고, 곧바로 최근 ENaCγ 레벨 측정을 위해 액체 N2 중에 위치시켰다. 혈액을 15분 동안 3000 rpm, 4℃에서 원심분리하고, 혈청을 수거하고, 추가 분석 때까지 -80℃로 결빙시켰다.
결빙된 원위 결장을 분쇄시키고, 클로로폼을 사용하는 콰이젠(Qiagen) RLT 완충액 중에서 용해시키고, 수성 층을 70% 에탄올과 합치고, 콰이젠 96-웰 알엔이지 시스템(RNeasy system)(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 콰이젠 인코포레이티드(Qiagen Inc.)) 상에서 정제하였다. 바이오이마엑(Bioimaek) 2000 및 에프엑스(Fx) 장비를 사용하여 5 μL 반응물을 마련하고, 콰이젠 1단계 시약들을 사용하여 Q-RT-PCR을 실시하였다. ABI 7900(미국 캘리포니아주 포스터시 소재의 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 상에서 써모사이클링(thermocycling) 및 데이터 수집을 실시하였다. 무기질코르티코이드 수용체 표적 유전자의 상대적 발현을 측정하기 위해서 비교 CT(역치 사이클) 계산 방법을 사용하고; 발현을 정상화하기 위해서는 사이클로필린(cyclophilin)을 사용하였다.
방법 3: Dahl SS 래트 혈압 검정
전신계 혈압에 대한 시험 화합물의 효과는 고혈압의 동물 모델을 사용하여 생체 내에서 평가할 수 있다. 수컷 달(Dahl) 염-민감성 래트(225 내지 250 g)(미 국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 할란 스프라그-덜리 인더스트리즈)를 사용하였다. 모든 동물은 실내에서 22±1℃의 상온으로 12시간 밝음/어두움 사이클로 사육하였다. 동물들을 1주 동안 순응시키고, 연구 시작까지 선택적으로 테클라드 22/5 설치류 먹이(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 할란 데클라드) 및 수돗물에 자유로이 접근시켰다.
의식적인 무제한 SBP 측정을 위해 방사선원격측정(radiotelemetry) 장치(미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 데이터 사이언스즈 인코포레이티드(Data Sciences Inc.))에 모든 동물을 위치시켰다. 동물을 초기에 VMS 마취 장비(미국 뉴욕주 오챠드 파크 소재의 매트릭스 메디칼 인코포레이티드)를 사용하여 100% O2(미국 켄터키주 보울링 그린 소재의 유에스피 메디칼 그래이드 에어가스-미드 어메리카) 중에 전달된 5% 아이소플루레인(아에레인; 미국 일리노이즈주 디어필드 소재의 박스터 인코포레이티드)으로 마취시켰다. 일단 마취되면, 1 내지 2% 아이소플루레인을 사용하여 마취를 지속시켰다. 수술 부위를 면도하고, 다이알 4% CHG 수술용 스크러브(미국 아리조나주 피닉스 소재의 다이알 코포레이션)로 문지르고, 베타딘 에어로졸 국소 방부제/살균제 스프레이(미국 코넥티컷주 스탬포드 소재의 퍼듀 프레더릭 캄파니)로 분무하였다. 복부 벽의 피부 및 근육 층을 통해 중간을 5cm 절개하여서 복강을 노출시켰다. 기관들을 조심스럽게 조직 견인기(retractor)로 교체하여서 복부 대동맥 및 창자간막을 노출시켰다. 콩팥 동맥과 장골 동맥의 분기점 사이의 1.5cm 분절을 노출시키고, 허리근 내의 대동맥에 인접하게 4-0 면 봉합선을 사용하 여 고정하였다. 과도한 혈류를 중지시키기 위해 깨끗한 대동맥의 양 단부에 미세혈관 클립(Microvessel clip)을 위치시키고, 내재하는 방사선원격측정 프로브-유동 카테터를 삽입하기 위해 21-게이지 굴곡 침을 사용하여 상기 대동맥을 삽관하였다. 상기 카테터를 4-0 면 앵커를 사용하여 허리근에 상기 카테터를 고정시키고, 미세혈관 클립 및 견인기를 제거하고, 기관들을 재위치시켰다. 원격측정 장치의 몸체를 하부 창자의 상부에 위치시키고, 따뜻한 염수 1 mL를 몸체 강 내에 침지시켰다. 4-0 비크릴을 갖는 단속 봉합 패턴을 사용하여서, 근육 층 내에 트랜스미터(transmitter)를 꿔매고, 복부 벽을 봉하고, 4-0 에틸론(ethilon)(나일론) 봉합선을 단속 패턴으로 사용하여 피부 층을 봉하였다. 마취제 마케인(0.25%)(미국 일리노이즈주 시카고 소재의 애보트 레보레토리즈)을 절개 부위에서 주입하였다(0.1 mL, s.c.). 수술 후에는, 0.1 mg/kg, s.c. 부프레노르핀(Buphrenorphine)(미국 버지니아주 리치몬드 소재의 리케트 앤드 콜만 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Rickett & Colman Pharmaceuticals Inc.))를 사용하여 치료하는 것, 및 흉골 횡와 및 각성이 얻어질 때까지 마취로부터 회복 기간 동안 발열 패드 상에 위치하는 동물을 모니터링하는 것이 포함되었다. 동물을 수술 부위에서 곤란 및 감염의 징후를 위해 매일 검사하였다.
수술로부터 회복 5 내지 7일 후, 기준선 SBP를 측정한 후, 모든 동물을 다양한 치료 군으로 무작위화시키고, 화합물을 계속적으로 21일 동안 가하였다. 테클라드 92034 4% NaCl 설치류 먹이(할란 데클라드) 상에 모든 동물을 위치시켰으며, 이는 21일 동안 유지하였다. 비히클 군에는 0.5% 메틸셀룰로스/0.1% 트윈(Tween) 80을 제공하였다. 치료 군에 제공된 모든 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스/0.1% 트윈 80 중에 용해시켰다. 화합물 처리된 군에는, 급식을 통해 화합물을 매일 동물에게 투여하였다. 에플레레논 처리된 군에는, 4% NaCl 설치류 먹이 내에 에플레레논을 여러 농도로 혼입하였다(미국 뉴져지주 뉴 브러스위크 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드(Research Diets, Inc.)).
데이터퀘스트 에이알티(DATAQUEST A.R.T.) 버젼 3.0-Gold 소프트웨어(미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 데이터 사이언스즈 인터내셔널)를 사용하여 방사선원격측정된 동맥 SBP를 측정하였다. 값은 24시간에서 10초 간격으로 매 15분마다 각 동물로부터 수집된 모든 데이터 지점들의 평균을 나타낸다(오전 6:00로부터 다음 날 오전 6:00까지). 전체 연구 동안(1 내지 21일) SBP 데이터를 계속적으로 수집하였다.
연구 종결 24시간 전, 모든 동물을 대사 우리 내에 가두고, 24시에 뇨를 수거하였다. 24시간 동안 동물을 금식시키지 않았다. 치료 21일 후, 케타민(40 mg/kg)과 자일라진(5 mg/kg)(i.p.)의 혼합물로 동물을 마취시키고, 메틀러(Mettler) PM6000 저울(미국 뉴져지주 하이스타운 소재의 메틀러-톨레도 인코포레이티드(Mettler-Toledo, Inc.))로 칭량하였다. 복부 동맥 내에 삽입된 20-게이지 침을 사용하여 동물을 실혈시켰다. 혈액 샘플을 곧바로 배큐테이너 수거 관(Vacutainer collection tube)(미국 뉴져지주 프랭클린 레이크스 소재의 벡톤-디킨슨 앤드 캄파니(Becton-Dickinson and Co.)) 내에 옮기고, 젖은 얼음 위에 위치시켰다. 혈액을 15분 동안 3000 rpm, 4℃에서 원심분리하고, 혈장을 수거하고, 추 가 분석 때까지 -80℃로 결빙시켰다. 혈장 및 뇨 화합물(예컨대, 알부민, 크레아티닌 및 전해질)을 표준 절차에 따라 히타치(Hitachi) 912 자동화 진단 임상 화학 분석기(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 로슈 다이아그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corp.))로 분석하였다.
모든 언급된 문헌들은 본원에서 기록된 바와 같이 참고로 인용하고 있다. 본 발명의 요소들 또는 이의 예시적 실시양태를 도입하는 경우, 단수 형태 및 용어 "상기"는 요소가 하나 이상 존재함을 의미하는 것이다. 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것이며, 나열된 요소들 이외의 추가 요소들이 존재할 수 있는 것을 의미한다. 이 발명이 특정 실시양태에 대해 기재하고 있지만, 이들 실시양태에 대한 설명은 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112009026021172-PCT00195
    상기 식에서,
    X는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릴 치환기는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 페닐 및 헤테로사이클릴 치환기는 하이드록시, 할로젠, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3A 및 R3B는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4, R6 및 R7은 수소, 할로젠, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)R50, -(CH2)mC(O)OR50, -(CH2)mC(O)NR51R52, -(CH2)mNR51R52, -(CH2)mN(R51)C(O)R52 및 -(CH2)mS(O)nR50으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R50은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R51 및 R52는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R51 및 R52는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하되;
    상기 R50, R51 및 R52의 알킬 치환기 및 R51/R52의 헤테로사이클릴 치환기는 할로젠, 피롤리딘일, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R53은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되고;
    R54 및 R55는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 카복시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R54 및 R55는 이들이 부착되는 질소와 함께 5 또는 6원 고리 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R56은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 페닐, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐, 피리딘일 및 피리미딘일 치환기는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 II
    Figure 112009026021172-PCT00196
    상기 식에서,
    X는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -C(R81)- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐 치환기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 -(CH2)mOR50, -(CH2)mC(O)OR50 및 -(CH2)mC(O)NR51R52로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R50은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R51 및 R52는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 R50, R51 및 R52의 (C1-C6)-알킬 치환기는 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R53은 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54 및 R55는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R81, R82, R83, R84 및 R85는 수소, 클로로, 플루오로, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 메틸, 에틸, 트라이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노메틸, 하이드록시메틸, 카복시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 -(CH2)mC(O)OR50이고;
    m이 0, 1, 2 또는 3이고;
    R50이 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    상기 R50의 (C1-C6)-알킬 치환기가 할로젠, -OR53, -C(O)R53, -C(O)OR53, -C(O)NR54R55, -NR54R55, -N(R56)C(O)R53, -S(O)pR53 및 -S(O)pNR54R55로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    p가 O, 1 또는 2이고;
    R53이 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54 및 R55가 수소, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬, 하이드록시-(C1-C6)-알킬 및 카복시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고;
    Z가 -C(R81)-이고;
    R1이 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기가 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5가 -(CH2)mC(O)OR50이고;
    m이 0이고;
    R50이 수소이고;
    R81, R84 및 R85가 각각 수소이고;
    R82 및 R83이 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R82가 클로로이고, R83이 사이아노인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R1이 페닐이되, 상기 R1의 페닐 치환기가 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    X가 -O-이고;
    Z가 -C(R81)-이고;
    R1이 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기가 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5가 -(CH2)mC(O)OR50이고;
    m이 0이고;
    R50이 수소이고;
    R81, R84 및 R85가 각각 수소이고;
    R82 및 R83이 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고;
    Z가 -N-이고;
    R1이 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기가 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5가 -(CH2)mC(O)OR50이고;
    m이 0이고;
    R50이 수소이고;
    R81, R84 및 R85가 각각 수소이고;
    R82 및 R83이 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    X가 -O-이고;
    Z가 -N-이고;
    R1이 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 R1의 페닐 치환기가 플루오로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5가 -(CH2)mC(O)OR50이고;
    m이 0이고;
    R50이 수소이고;
    R81, R84 및 R85가 각각 수소이고;
    R82 및 R83이 클로로, 사이아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)-2-메틸벤조나이트릴;
    3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2- 일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴;
    2-클로로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-3,3a,4,5-테트라하이드로벤조[g]인다졸-2-일)벤조나이트릴;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    N-(2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)아세트아마이드;
    메틸 2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실레이트;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3a-메틸-3,3a,4,5-테트라하이 드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시에틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
    2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로뷰틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(3-퓨릴)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(5-메틸-2-퓨릴)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-3-(2-메틸-1,3-싸이아 졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복스아마이드;
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산;
    2-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로펜틸-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산; 및
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜텐일-2,3,3a,4-테트라하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-7-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 3 항에 있어서,
    2-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산;
    2-(4-사이아노-3-메틸페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산; 및
    2-(4-사이아노-3-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009026021172-PCT00197
  15. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009026021172-PCT00198
  16. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009026021172-PCT00199
  17. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112009026021172-PCT00200
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 알파-베타 차단제, 알도스테론 수용체 길항제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료 효과량을 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 심장혈관 이상상태, 콩팥 이상상태, 간 이상상태, 혈관 이상상태, 염증 이상상태, 통증, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피 기능장애 및 압력수용체 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 이상상태의 치료 방법.
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