MXPA02006722A - Sulfonilaril triazoles como agentes antiinflamatorios / analgesicos. - Google Patents

Sulfonilaril triazoles como agentes antiinflamatorios / analgesicos.

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MXPA02006722A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula) en la que m, Rl, R3, R4 y R5 son como se definen en la memoria descriptiva, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento o alivio de la inflamacion y de otros trastornos asociados con la inflamacion, como osteoartritis, artritis reumatoide, cancer de colon y enfermedad de Alzheimer, en mamiferos (preferiblemente en seres humanos, perros, gatos y ganado).

Description

SULFONILARIL TRIAZOLES COMO AGENTES ANTHNFLAMATORIOS / ANALGESICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a sulfonilaril triazoles, a procedimientos de tratamiento y a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa. Los fármacos antünflamatorios no estenoideos (AINE) se usan extensamente en el tratamiento del dolor y los signos y síntomas de artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Los AINE convencionales funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), una enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX- y una isoforma inducible (COX-2) la expresión de las cuales está regulada previamente en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, ef e/. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). La COX-1 parece jugar una función fisiológica y ser responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, parece ser que la COX-2 desempeña una función patológica y se cree que es la isoforma predominante presente en los trastornos inflamatorios. El uso terapéutico de los AINE convencionales está limitado no obstante debido a los efectos secundarios asociados a los fármacos, incluyendo la ulceración mortal y la toxicidad renal.
La COX es también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS). Las prostaglandinas, en especial la prostaglandina E2 (PGE2) un eicosanoide predominante detectado en trastornos inflamatorios, son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. Se ha asociado una función patológica para las prostaglandinas en una serie de enfermedades de los seres humanos que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos que inhiben de forma selectiva la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención de la fase de inducción de la enzima ¡nducible COX-2 y/o mediante la intervención de la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico proporcionarían una terapia alternativa al uso de los AINE o los corticosteroides porque dichos compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la COX-1. En las patentes de Estados Unidos números 4.259.504, 4.962.119, 5,066.668 y 5.376.670; las publicaciones de patente europea EP 3895A1 , EP 155486A y EP 1099695; y en la publicación científica (Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 95-101) se describen una diversidad de compuestos de triazol que inhiben la COX. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que m es 0, 1 ó 2; preferiblemente 2; R1 se selecciona del grupo formado por: (a) alquilo C C6 (preferiblemente alquilo C-|-C6 ramificado), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil CrC6)carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil CrCeJfeamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril CB-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(aIquil CrC6)-N-(aril C6-C10)amido, (alcoxi CrC6)am¡do, (alquil Ci-C6)tio, (carbociclil C3-C7)tio, (aril C6-Cio)tio, (heteroaril C2-Cgjtio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil C1-C-6)-S02-, (aril C6-C10)oxi, (heteroaril C2-Cg)oxi, (heterociciil C2-Cg)carbonilo o (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-; (b) enilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (preferiblemente fiuoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, amino, N-(alquü C C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil C-i-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil C Ce^amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alqu¡I C-|-C6)-N-(aril C6-Cio)am¡do, N-(alcx>xi Ci-C6)amido, (alquil CrC6)carboniloxi, (alquil Cr C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; preferiblemente halo, lo más preferiblemente, uno a tres átomos de flúor; (c) fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo condensado carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C-2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C-i-Ce, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02-, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2arnino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril CQ-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alqull Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C Ce^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C-6)amido, (alquil Cr C6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi Ci-C-6)carbonilo, arilo C6-Cio y heterociclilo C2-C9; (d) fenilo condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C-6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C C6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil Ci-C-6)am¡no, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril N-(alquil CrC6)-N-(ariI C6-Ci0)amido, N-(aicoxi C C6)amido, (alquil CrC6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; (e) carbociclilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces, preferiblemente, el carbociclilo de 3 a 7 miembros que no contiene dobles enlaces; pudiendo estar dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -OCF3, (alquil CrCeJtio, (alquil C-i-CeJ-SÍO)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Cr C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-C10)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi CrC6)amido, (alquil CrC6)carbonilox¡, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi C-i-C6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; preferiblemente el carbociclilo de 5 a 7 miembros no contiene sustituyentes; (f) carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi CrC6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil CrCeJamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil C C6)am¡do, N,N-[(alqull C C6)]2am¡do, N-(aril C6-Cio)am¡do, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)am¡do, N-(alcox¡ C C6)amido, (alquil Ci-C6)carbonilox¡, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbon¡lo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-Cg; (g) carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; pudiendo contener dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros o de dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C Ce, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C-3-C )amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil C C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carboniio, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; (h) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a cuatro, preferiblemente uno, heteroátomo(s) de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NR2-, -O- y -S-, seleccionado preferiblemente del grupo formado por -N= y -0-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrCeJamido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C-6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil C-i-CeJcarboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo Ce-C-io y heterociclilo C2-C9; siendo preferiblemente dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros no sustituido; (i) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C C-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi CrC6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil CrCe^amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C -Ce)amido, (alquil Ci-C6)carboniioxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C-6-C10 y heterociclilo C2-C9; 0) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NR2-, -O- y -S-; estando dicho heterociciilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterociciilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heterciátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por-N= -NR2-, -S- y -O-; estando cualquiera de dicho anillo heterociciilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo heterociciilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6( alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7( alcoxi CrC6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil C1-C6)-S02-, amino, N-(alqu¡l CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil C Ceíkamido, N-(aril C6-C-io)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil CrC^carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociciilo C2-C9; pudiendo estar cualquiera de dichos grupos alquilo C1-C6 de R1 en (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o ), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C-i-Ce, carbonilo, formilo, formamidilo, (aquil C C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)am¡no, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, Ñ-(alquiI Ci-C6)-N-(aril C-e-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C C6)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-C9)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil C C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil CrC6)carboniloxi; R2 es hidrógeno o alquilo CrC-6, tal como metilo o etilo; R3 es hidrógeno, halo (tal como clono, bromo o fluoro), alquilo C C6 (preferiblemente metilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C C6, carbociclilo C3-C7, (alquil CrC6)carbonil-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-C10)amino, amino-S02-, N-(alquil CrC6)amino-S02, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino-S02-, (aril C6-Ci0)amino-SO2-, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, arilo C6-Ci0, ariloxi CerCio, heteroarilo C2-C9> (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alcoxi CrC6)amido, (alquil C C6)tio, (aril C6-C10)tio, (heteroaril C2-C9)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-SO2, (alquil Ci-C6)-S02-amino o (alquil C C6)carbonil-N(R2)-; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C-i-C6 de R3, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquiniio C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C-i-C6, carbonilo, formilo, fbrmamidilo, (alquil d-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil C-|-C6)-N-(ar¡l C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil C Ce)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi C C6)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-Cio, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-C8)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil Ci-C6)carbonilox¡; lo más preferiblemente, dicho grupo alquilo Ci-C6, preferiblemente metilo, está sustituido con dos a tres, preferiblemente tres, halo, preferiblemente fluoro; R4 es carbociclilo C3-C7 (tal como ciclohexilo), arilo C-6-C-io, heteroarilo C-2-C9, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil C CeJfeamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-(heteroari! C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C Ce)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, formil-N(R2)-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)-, (alquiloxi C C6)carbonil-N(R2)- o (alquil C C6)-S02-amino; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-Ce de R4, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C-2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-Cr)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil C C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-C10)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo Ce-C-io, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil C C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi; preferiblemente, el grupo alquilo Ci-C6 de R4 no está sustituido; R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo Ci-C6, alcoxi C C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, ciano, formilo, (alquil CrC-6)carbonilo, (alquil CrC6)carboniloxi, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C-rCeJfcamido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C-6-Cio)amido, nitro o (alquil CrC6)tio; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo CrC6 de R5, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (tal como cloro, bromo o fluoro), hidroxi, alquenilo C2-C-6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi C C6)carbonilo, amino, N-(alquil d-Ce)amino, N,N-[(alquil Ci-C-6)]2amino, N-(carbociclil C3-Cr)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil CrCe^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-Ce)amido, arilo C6-C10, ariloxi Cs-C10, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C-2-Cg)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)-y (alquil CrC6)carboniloxi; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere además a las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son ácidos son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de aminas solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y tans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de fórmula I (por ejemplo, los isómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces olefínicos. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. A no ser que se indique de otro modo, alquilo, citado en la presente, así como los restos alquilo de otros grupos citados en la presente, (por ejemplo alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tal como metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo y íerc-butilo). A no ser que se indique de otro modo, halo incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), /so-propenilo, 2-metiI-l-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un triple enlace, que incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, etinilo, propiniio o butinilo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, siendo alquilo como se ha definido antes. Tal y como se usa en la presente invención, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como el descrito antes conectado a un grupo carbonilo (>C=0), que, a su vez, sirve como punto de unión. Tal y como se usa en la presente invención, el término "carbociclilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y bic¡clo[5.2.0]nonanilo, etc.); que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces. Tal y como se usa en la presente invención, el término "amido" se refiere a restos aminocarbonil- o carbamoil- o NH2-(C=0)-. Tal y como se usa en la presente invención, el término "arilo" se refiere a radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N). Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, piridinilo, piridacinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, piracinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo, piridacinilo, triacinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. El término "heterocíclico" tal y como se usa en la presente invención se refiere a un grupo cíclico que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Ejemplos de tales anillos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazoülo, oxatriazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidiniio, piraciniio, triacinilo y similares. Ejemplos de tales sistemas de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperacin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazoiidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolina, 1,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1 ,3tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiacin-1-ilo, 1 ,4-oxacin-2-ilo o 1 ,2,5-oxatiacin-4-ilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático" se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo fenilo unido de forma covalente al núcleo de triazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, incluyendo los 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales anillos incluyen tetralin-5-ilo, tetralin-6-ilo, 2,3-dihidro-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-inden-5-ilo, inden-4-ilo, inden-5-ilo, 7,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 7,8-dihidro-naftalen-2-ilo, 5,6-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,6-dihidro-naftalen-2-ilo, 5,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,8-dihidro-naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 5-(6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -il)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-1 -il)-, 5-(6,7-di idro-5H-benzociclohepten-1 -il)-, 5-(7Hbenzociclohepten-1 -il)-, 5-(5H-benzociclohepten-1 -il)-, 5-(9H-benzoc¡clohepten-1 -il)-, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocic!ohepten-2-il)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(5H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(9H-benzociclohepten-2-il)- o 5-(7H-benzociclohepten-2-¡I)-. -·· Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático" a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo fenilo unido covalentemente al núcleo de triazoi y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo los 5 a 6 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de tales anillos incluyen quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-i!o, isoquinolin-8-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, quinazolin-8-ilo, cinnolin-5-ilo, cinnolin-6-ilo, cinnolin-7-ilo, cinnolin-8-ilo, 4H-1 ,4-benzoxacin-5-ilo, 4H-1 ,4-benzoxacin-6-ilo, 4H-1 ,4-benzoxacin-7-ilo, 4H-1 ,4-benzoxacin-8-¡lo, 4H-1,4-benzotiacin-5-ilo, 4H-1.4-benzotiacin-6-ilo, 4H-1 ,4-benzotiacin-7-ilo, 4H-1 ,4-benzotiacin-8-ilo, 1 ,4H- ,4-benzodiacin-5-ilo, 1 ,41-1-1 ,4-benzodiacin-6-ilo, ,4H-1 ,4-benzodiacin-7-ilo, 1 ,4H- ,4-benzodiacin-8-ilo, indoi-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzo(b)tiofen-4-ilo, benzo(b)tiofen-5-No, benzo(b)tiofen-6-No, benzo(b)tiofen-7-ilo, benzofuran-4-iIo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-i!o, benzoisoxazol-4-i!o, benzoisoxazo!-5-iio, benzoisoxazol-6-ilo, benzoisoxazol-7-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-4-??, benzoxazoI-5-ilo, benzoxazol-6-ilo y benzoxazol-7-ilo. Los anillos fenilheteroarilo condensados preferidos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzo(b)tiofenilo o benzofuranilo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "carbocíclico de 3 a 7 miembros", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo monocíclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Tal y como se usa en la presente invención, el término "carbocíclico de 5 a 7 miembros", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo monocíclico que contiene 5 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente saturado", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico unido covalentemente al núcleo de triazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, incluyendo los 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos y pudlendo contener dicho segundo anillo 1, 2 ó 3 dobles enlaces. Ejemplos de tales anillos, en los que la condensación es la denominada orto-condensación, incluyen tetraIin-1-ilo, tetralin-2-ilo, hexahidronaftalen-1-ilo, hexahidronaftalen-2-ilo, octahidronaftalen-1-ilo, octahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidiO-indan-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidiO-indan-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidro-indan-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidro-¡ndan-5-¡Io, 4,5,6,7-tetrahidro-inden-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidiO-inden-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidro-inden-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidro-inden-5-ilo, pentalan-1-ilo, pentalan-2-ilo, 4,5-dihidro-pentalan-1 -ilo, 4,5-dihidrO-pentalan-2-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-pentalan-1 -ilo, 4,5,6,7-tetra-pentalan-2-llo, benzocicloheptan-5-ilo, benzocicloheptan-6-ilo y similares. Ejemplos de tales anillos bicíclicos que no son orto-condensados incluyen biciclo[3.2.1]octan-2-ilo, biciclo[3.2.1]octan-3-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-2-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-3-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-4-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-7-llo, biciclo[4.3.2]undecan-8-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-9-ilo, biciclo[2.2.2]octan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo o bomeol-2-ilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico unido covalentemente al núcleo de triazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo los 5 a 6 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros. Ejemplos de tales sistemas de anillo bicíclicos son 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidiO-quinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-iio, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidiO-quinazolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidiO-quinazolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxacin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxacin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxacin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidiO-4H-1 ,4-benzoxacin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidrO-4H-1 ,4-benzotiacin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiacin- 6- ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiacin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiacin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1 ,4-benzodiacin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiacin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,41-1-1 ,4-benzodiacin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiacin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indoI- 7- ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo1 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-4-iIo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-6-iIo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidiO-benzoisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7- tetrahidro-benzoisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-iIo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-6-ilo o 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-7-ilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N= -NR2-, -O- o -S-", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros monocíclico unido covalentemente al núcleo de triazol. Dicho anillo puede contener dobles enlaces opcionales incluyendo así anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados, parcialmente saturados o aromáticos. Ejemplos de sistemas de anillo aromáticos monocíclicos son furilo, tienllo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillo saturados o parcialmente saturados monocíclicos son piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperacin-3-ilo, 1,3-oxazoiidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacina, morfolina, 1,2tetrahidrodiacin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiacin-1-ilo, 1 ,4-oxacin-2-ilo o 1 ,2,5-oxatiacin-4-ilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido covalentemente al núcleo de triazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos segundos 5 a 6 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dichos primer y segundo anillo comprenden anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados, parcialmente saturados o aromáticos. Ejemplos de dichos sistemas de anillo bicíclicos son indolidin-4-ilo, indolidin-5-ilo, quinolidin-5-ilo, quinolidin-6-ilo, quinolidin-7-ilo, quinolidin-8-iIo, isoquinolidin-5-ilo, isoquinolidin-6-ilo, isoquinolidin-7-ilo, isoquinolidin-8-ilo, quinazolidin-5-ilo, quinazol¡din-6-ilo, quinazolidin-7-¡Io, quinazolidin-8-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, isoindol-1-ilo, isoindol-3-ilo, ciclopentapirid-2-ilo, ciclopentapirid-3-ilo, benzoxazol-2-ilo o cinnolin-4-ilo. Tal y como se usa en la presente invención, la expresión "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático" a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo heterocíclico bicíclico que tiene un primer anillo unido covalentemente al núcleo de triazol y que contiene de cinco a seis átomos de anillo que comprende uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente cada uno de -N=, -NH-, -[N-(alquil C C )]-, -O- y -S-; estando dicho primer anillo condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos segundos 5 a 6 miembros los átomos comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de dichos sistemas de anillo bicíclicos son pirano[3,4b]pirrolilo, pirano[3,2b]pimolilo, pirano[4,3b]pirrolilo, purin-2-¡lo, purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, pirido[3,4b]piridilo, pir¡do[3,2b]piridilo, p¡rido[4,3b]piridilo o naftiridinilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R (a) de compuestos en los que R1 es alquilo Cr C6 (preferiblemente alquilo C1-C6 ramificado tal como 3-metilbutilo), alquenilo (¼-Ce, alquinilo C2-C6, alcoxi C C6, (alquil Ci-Cejcarbonilo, formilo, formamidilo, (alquil CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi d-C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrCe)amino, N,N-[(alquil C-i-CeJfcarnino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(ariI C6-Ci0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-C6)tio, (carbociclil C5-C7)tio, (aril C6-Ci0)tio, (heteroaril C2-Cg)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, (ariloxi C6-Ci0), (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo o (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C-i-C6 de R1 (a), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil CrC-6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi C C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil d-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquiI Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C-6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, arilo C6-Ci0, ariloxi C-6-C10, heteroariio C2-C9, heteroariloxi C2-C9) (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil C C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil C-pCe)-SO2-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil CrC6)carboniloxi. Otra realización del grupo R1 (a) de compuestos incluye compuestos de fórmula l en los que R1 es alquilo C-1-C-6 sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi CrC6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril CerCio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo Ce-Cío» ariloxi Ce-Cío, heteroariio QrCg, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil Cr C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-SO2-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi.
Una realización preferida del grupo R1 (a) de compuestos incluye los compuestos de fórmula I en los que R1 es alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C-i-Ce ramificado, más preferiblemente 3-metilbutilo, ferc-butilo, 2-metilbutilo o 2-metiipropilo, lo más preferiblemente, 3-metilbutilo o 2-metilbutilo. Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (b) de compuestos en los que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo (preferiblemente fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02-, amino, N-(aIquil C C6)amino, N,N-[(alquil C-i-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(ariI C6-C10)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C-2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C C6)amido, (alquil Cr C6)carbonilox¡, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo C&-Cw y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C C6 de R1 (b), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente sin sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonita, formilo, formamidilo, (alquil CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil C-r examino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroar¡l C2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil C C^karnido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C-6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi C-i-CeJamido, arilo C6-C10, ariloxi Ce-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-Cg, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil C C6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=O)-, (alquil C1-C6)-S02-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)- y (alquil Ci-C6)carboniloxi. Otra realización del grupo R1 (b) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil CrC6)-S(=O)-, (alquil CrC6)-SO2-, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2am¡do, N-(aril C6-Cio)amido, N-(a!quil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi CrC6)amido, (alquil CrC-6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-Cg. Otra realización preferida del grupo R (b) de compuestos incluyen compuestos de fórmula I en los que R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, preferiblemente un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro, más preferiblemente 2-fluoro o 4-fluoro.
Otra realización preferida del grupo R1 (b) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es fenilo no sustituido. Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (c) de compuestos, en los que R1 es fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho anillo feniio o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C C-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil CrC6)-S(=O)-, (alquil C C6)-SO2-, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2arnino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(ariI C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroariI C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil C C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil ??-?ß)-?-(aril C6-Cio)amido, N-(aícoxi Ci-Ce)amido, (alquil CrC6)carboniloxi, (alquil C-r C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arito Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-C-6 de R1 (c), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C-6, alquinilo C2-C6, carbociciilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrCeJcarbonilo, amino, N-(alquil CrCeJamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquii Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C½)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil Ci-C-6)tio, (alquil Cr C6)-S(=0)-, (alquil C1-C6)-S02-, (alquil C C6)carbonii-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi. Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (d) de compuestos, en los que R1 es fenilo condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando cualquiera de dicho anillo fenilo o dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C-6, alquenilo C-2-C-6, alquinilo C2-C6, carbociciilo C3-C7, alcoxi C C6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil Ci-Ce)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil C C6)-N-(arii C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil C C6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R1 (d), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi CrC6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-Cejamino, ?,?-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)am¡do, arilo C6-Ci0, ariioxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil d-C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniíoxi. Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (e) de compuestos, en los que R es carbociclilo de 3 a 7 miembros, preferiblemente carbociclilo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces, preferiblemente sin dobles enlaces; pudiendo estar dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros, preferiblemente carbociclilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquiniio C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C-6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-SO2-, amino, N-(alqu¡I C C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C-6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil C Ce^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C C6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo CrC6 de R1 (e), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente ningún sustituyente, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquiniio C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C-6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil Ciclamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbocicliI C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alqui! Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)am¡do, arilo C6-Cio, ariloxi Cedo, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil Cr C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil C1-C6)-S02-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)- y (alquil CrC6)carboniloxi. Una realización preferida del grupo R1 (e) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es carbociclilo de 3 a 7 miembros, preferiblemente carbociclilo de 5 a 6 miembros, que no contienen doble enlaces, estando dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros, preferiblemente carbocicliio de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano o alquilo C1-C6. Una realización preferida de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R (f) de compuestos, en los que R1 es carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener opcionalmente dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros o dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil C C6)32amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroar¡l C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil C Ce^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil CrC6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-Cio y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R (f), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil C C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil C-i-CeJamino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbocicliI C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C1-C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-Ci0, heteroarilo C2-C9l heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-Cg)carbon¡lo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (g) de compuestos, en los que R1 es carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2, -S- y -O-; pudiendo contener dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros o dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02-, amino, N-(alquil Cr C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)am¡no, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C -C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Cr sJ-N-íaril C6-Cio)amido, N-(alcoxi CrC6)amido, (alquil Cr C6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo CrC6 de R1 (g), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(ariI C6-Cio)amino, N-(heteroariI C2-C9)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi C C6)amido, arilo C6-Ci0, ariloxi C6-Ci0, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbon¡lo, (alquil CrC6)tio, (alquil Cr C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02-, (alquil C C6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 ( ) de compuestos, en los que R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático, preferiblemente saturado o aromático, que contiene de uno a cuatro, preferiblemente uno, heteroátomos de anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -O- y -S-, seleccionados preferiblemente del grupo formado por -N= y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil C C6)t¡o( (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil C C6)-S02-, amino, N-(alquil Cr C6)amino, N,N-[(alquil C-i-C-e^amino, N-(carbocicIil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil C-i-C6)-N-(ariI C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil d-Ce^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C-i-C6)amido, (alquil C C6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil C-i-CeJcarbonilo, (aicoxi CrC6)carbonilo, arilo Ce-C-?? y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C-i-C-6 de R1 (h), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, aicoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (aicoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-Cr)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Cr C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, (aicoxi CrC6)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil C C6)tio, (alquil d-C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil C Cejcarboniloxi. Una realización preferida del grupo R (h) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático, preferiblemente saturado o aromático, que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado independientemente del grupo formado por -N=, -NR2, -O- y -S-, preferiblemente seleccionado del grupo formado por -N= y -O-; no estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido.
Otra realización preferida del grupo R (h) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o aromático que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado independientemente del grupo formado por -N= y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo Ci-C6, preferiblemente metilo. Otra realización preferida del grupo R1 (h) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi ?-?-?ß, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil CrC6)-S(=O)-, (alquil Ci-C6)-SO2-, amino, N-(alquil d-C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil N-(aril Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcox¡ C C6)amido, (alquil C C6)carboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrCeJcarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C-6-C-10 y heterociclilo C2-C9. Una realización más preferida del grupo R1 (h) de compuestos incluye compuestos de fórmula I en los que R1 es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, no estando dichos piridin-2-ilo o piridin-3-ilo sustituidos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (i) de compuestos, en los que R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado o dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -OCF3, (alquil d-Ce^io, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil d-C6)amino, N,N-[(alquil C-i-CeJkamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-C-io)amino, N-(alquiI CrC-6)-N-(aril C<rCio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alcoxi C CeJamido, (alquil d-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R1 (i), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil C -C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)32amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Cr C6)amido, N,N-[(aIquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril Ce-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, arilo C-6-Cio, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil C -C6)carbonil-N(R2)- y (alquil d-C6)carboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados grupo R1 (j) de compuestos, en los que R es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando cualquiera de dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil C C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)- (alquil C C6)-S02-, amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(ariI C6-C10)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquii CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2am¡do, N-(aril C6-C 0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)am¡do, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil C C6)carboniIoxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil CrC6)carbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-C6 de R1 Q'), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, carbociclilo C3-C7, alcoxi CrC6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)32amino, N-(carbocicIil C3-C7)amino, N-(aril C6-C 0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil CrC6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)am¡do, (alcoxi C-t-C^amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-Ci0, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil CrC6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil CrC6)-S02-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniioxi. Otros compuestos de esta invención son compuestos de fórmula I en los que R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo C C6, alcoxi C-t-Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociciilo C3-C7, ciano, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alquil CrC6)carboniloxi, hidnoxicarbonilo (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ciclamino, N,N-[(alquil C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil d-Ceífeamido, N-(ar¡l C6-Ci0)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amido, nitro o (alquil CrC6)tio; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R5, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociciilo C3-C7> alcoxi C1-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C-6)carbonilo, amino, N-(alquil CrCe)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)32amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(arii C6-C 0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil C C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi C C6)am¡do, arilo Ce-Cío, ariloxi C6-Ci0, heteroarilo C2-Cg, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil C -C6)tio, (alquil C C6)-S(=0)-, (alquil Ci-CeJ-SOr, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil C C6)carboniloxi. Los compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que R5 es hidrógeno. Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en los que R4 es amino, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil d-Cs^amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)am¡no, N-(heteroaril C2-C9)amino, formil-N(R2)-, (alquil C C6)carboniI-N(R2)- o (alquil CrC6)-SO2-amino. Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R4 es amino. Otra realización de los compuestos de esta invención son compuestos de fórmula I en los que R3 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-C6, alcoxi C-t-Ce, (alquil C -C6)carbonil-, formilo, formamidilo, ciano, amido, N-(alquil C C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N-(aril C6-Cio)amido, arilo C Cio, ariloxi C6-C10, (alquil C-i-C6)tio, (aril C6-Cio)tio, (heteroarii C2-C9)tio, (alquil CrC6)-S(=O)-, (alquil Ci-C6)-SO2-, (alquil Ci-C6)amino-SO2-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, alquiloxi CrC6, ariloxi Ce-Cío o heteroariloxi C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-C6 de R3, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr Cejcarbonilo, N-(alquil C C6)amido, N,N-[(alquil C C6)]2amido o N-[(alquil Cr C6)]-N-hidroxiamido.
Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula i en los que R3 es halo, alquilo C C6 (preferiblemente metilo) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, (alquil C C6)carbonil-, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil (alquil C C6)tio, (aril C6-Cio)t¡o, (heteroaril C2-C9)tio, (alquil CrC6)-S(=O)-, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil C-i-C6)carbonil-N(R2)-, alquiloxi Ci-C6, ariloxi C6-Ci0 o heteroariloxi C2-C9. Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R3 es alquilo C1-C6 (preferiblemente metilo), -CF3, -CF2H o ciano, más preferiblemente en los que R3 es -CF3 o -CF2H, lo más preferiblemente, en los que R3 es -CF3. Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en los que R2 es hidrógeno o alquilo C-1-C6. Los compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R1 es alquilo C C6 no sustituido, más preferiblemente, 3-metilbutilo o 2-metilbutilo; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R1 es fenilo no sustituido; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula l en los que R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, preferiblemente 3-fluoro o 4-fluoro; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R1 es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, no estando sustituidos dichos piridin-2-ilo o piridin-3-ilo; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R1 es carbociclilo de 3 a 7 miembros que no contiene dobles enlaces, estando dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano y alquilo C1-C6; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en los que R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o aromático que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo formado por -N= y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C C6; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es amino, m es 2; y R5 es hidrógeno. Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes: 4-(5-Fenil-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Piridin-2-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Piridin-3-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1-¡l)-bencenosulfonamida; 4-(5-Furan-2-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -i!)-bencenosulfonamida; 4-[5-(Tetrah¡dro-furan-2-il)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(Tetrahidro-piran-4-il)-3-trifIuorometil-[1 ,2,4]??3???-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-3-trifluorometil-[1,2l4]triazol-1-il]-bencenosulfonam¡da; 4-[5-(4-Fluoro-fen¡I)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(2,2-D¡metil-prOp¡l)-3-trifIuorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosülfonamida; 4-[5-(2-Metil-butil)-3-trifiuorametil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Metil-butil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]tri'azoI-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-(5-Ciclobutil-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il>-bencenosulfonamida; 4-(5-Ciclohex¡l-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-[5-(4-terc-ButiI-c¡clohexil)-3-tr¡fluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Met¡i-ciclohexil)-3-trifluoromet¡l-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Metoxi-ciclohexiI)-3-trifluorometiI-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-(5-Ciclopentil-3-trifIuorometil-[1 ,2,4]triazo!-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-lsobutil-3-trifluoiOmetil-[1,2,4]triazol-1-il)-benc nosulfonam y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con influenza y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, espasmos menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluyendo el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, desprendimiento de implantes articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, cefaleas y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, cicatrización anómala de heridas, esguince o distensión muscular o en las articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes tipos I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatriz corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FÍV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsias (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozooarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado) y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse por inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por enfermedades inflamatorias como artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con influenza). La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con influenza y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, espasmos menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluyendo el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, desprendimiento de implantes articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, cefaleas y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, cicatrización anómala de heridas, esguince o distensión muscular o en las articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes tipos I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatriz corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por ickettsias (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozooarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado) y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar dicho trastorno. ¦ La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse por inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende administrar a un mamífero que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz para inhibir selectivamente COX-2 de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere además a un procedimiento, o a una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias, que comprenden administrar un compuesto de fórmula I de esta invención o su sal a un mamífero que incluye un ser humano, gato, ganado o perro, siendo dichos procesos y enfermedades inflamatorias las definidas antes, y dicho compuesto inhibidor se usa combinado con uno o más agentes terapéuticamente activos en las siguientes condiciones: A. cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios y/o antivíricos; B. cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor e inflamación, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente por: (1) AINE; (2) antagonistas de receptor H-i; (3) antagonistas de receptor de cinina-Bi y B2; (4) inhibidores de prostagiandina seleccionados del grupo formado por los antagonistas de receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); (6) inhibidores de lipoxigenasa 5, 12 y 15; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4 LTE4 y LTB4; (8) antagonistas de receptor de PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotío junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo formado por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11 ) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes contra la gota incluyendo colchicina; inhibidores dé xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C. cuando se tratan mamíferos ancianos por afecciones, síndromes y síntomas patológicos encontrados en mamíferos geriátricos, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente pon (1) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo formado por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de receptor ß-adrenérgico d. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (inhibidores de la ECA) solos u opcionalmente en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra; e. antagonistas de receptor de angiotensina II; f. inhibidores de renina; g. bloqueadores de los canales del calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas c(2-adrenérgicos; j. antagonistas de receptor a-adrenérgico; k. inhibidores de HMG-CoA reductasa (antihiper- colesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados de: a. fármacos antimitóticos seleccionados de: í. alcaloides de la Vinca rosae seleccionados de: [1] vinblastina, y [2] vincristina; (4) secretagogos de hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas de receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "ganado" tal como se utiliza en la presente, se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluyen los criados para carne y diversos subproductos, por ejemplo un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados criados para tareas especializadas como para uso como bestia de carga, por ejemplo un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para búsqueda y guardia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados criados principalmente con fines de recreo, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis.
"Animales de compañía" tal como se utiliza en la presente, se refiere a gatos y perros. Tal como se utiliza en la presente, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la que existe un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones de laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención resultarán útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de esas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes porque son bien conocidos por ser muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos, tales como osteoartritis y enfermedad degenerativa de las articulaciones, que en perros da como resultado a menudo una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia canina, tienen la posibilidad de reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas incluyendo toxicidad renal o hepática. Los efectos gastrointestinales tales como ulceraciones simples o múltiples, incluyendo perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado y grueso son habitualmente debilitantes, pero pueden ser a menudo graves o incluso mortales. La expresión "tratar trastornos reproductores (preferiblemente en ganado)", tal y como se usa en la presente, se refiere al uso de los inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente en ganado (ganado vacuno, cerdos, ovejas, cabras y caballos), durante el ciclo mestrual para controlar et tiempo del inicio del estro bloqueando la señal uterina para la lisis del cuerpo lúteo, es decir, prostaglandinas de la serie F, retirando seguidamente la inhibición cuando se desee el inicio del estro. Existen situaciones en las que es útil controlar o sincronizar el tiempo del estro, en especial cuando se va a llevar a cabo una inseminación artificial o una transferencia embrionaria. Dicho uso incluye también potenciar los índices de supervivencia de embriones en ganado preñados. El bloqueo de la liberación de prostaglandinas de la serie F puede tener varias acciones beneficiosas que incluyen contracciones uterinas, potenciación del flujo sanguíneo uteroplancental, apoyar el reconocimiento de embarazo y posponer la lisis del cuerpo lúteo en el momento en el que el estro se produciría, no quedando el animal preñado (alrededor del día 21 de embarazo). Dicho tratamiento también mitiga los efectos del estrés en la reproducción. Por ejemplo, reducciones en la fertilidad provocadas por un calor excesivo, equilibrio negativo de la energía y otros factores estresantes que tienen un componente mediado por la COX-2, como el aborto inducido por factores estresantes como calor, transporte, agrupamiento, palpación, infección y similares. Dicho tratamiento es útil también para controlar el tiempo del parto, que va acompañado por la liberación de prostaglandinas de la serie F que conducen a la lisis del cuerpo lúteo. La inhibición de la COX-2 bloquearía el inicio del parto prematuro en ganado, permitiendo madurar a la descendencia antes de nacer. Además, existen situaciones en las que controlar el tiempo del parto es una herramienta útil para tratar los animales preñados.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 80, 170, 3 P, 33P, 35s, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos substrato. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención comprende también procedimientos para tratar trastornos que pueden tratarse mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar los profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamida o carboxílico libres (especialmente alquil-S- y alquil-(S=0)-) pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) restos aminoácidos están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural, designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citruiina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatas, carbamatos, amidas y alquilésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos también incluyen grupos metabólicamente lábiles como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos. Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un diverso conjunto de enfermedades. Un experto en la técnica apreciará también que, cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden estar combinados con diversos agentes terapéuticos utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a, tales como anticuerpos monocionales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel^), metotrexato en dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINE) convencionales, tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores u otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados del grupo formado esencialmente por las clases de dichos inhibidores y ejemplos de éstos, que incluyen inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores del procesamiento y liberación de IL- , ILRa, antagonistas del receptor del H-i, antagonistas del receptor de cininá-Bi y B2, inhibidores de prostaglandinas tales como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2), inhibidores de lipoxigenasa 5 y 12, inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4 LTE4 y LTB4; antagonistas del receptor de PAF; oro en forma de grupo aurotío junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica incluyendo angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados de vasodilatadores tales como hidralacina, antagonistas de receptor ß-adrenérgico tales como propanolol, bloqueadores de los canales del calcio tales como nifedipino, agonistas adrenérgicos 0:2 tales como clonidina, antagonistas de receptor a-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse también en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios, antivíricos o agentes terapéuticos similares. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como L-dopa, requip, miratex, inhibidores de AOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti- Aizheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de los agentes activos de la presente invención solos o con uno o más agentes terapéuticos distintos que forman la combinación deseada, incluyendo aquellas en que los diferentes fármacos tienen semividas diferentes, mediante la creación de formas de liberación controlada de los citados fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en la que los citados fármacos utilizados en la combinación están presentes conjuntamente en la mezcla de la citada composición de alimento. Se proporciona además, según la presente invención, la administración combinada, en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los citados fármacos a administrar en combinación; incluyendo la administración combinada por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según pautas de dosificación diferentes pero regulares y continuas, con las que se mantienen los niveles en plasma deseados de los citados fármacos implicados en el paciente a tratar, incluso si los fármacos individuales de la citada combinación no se estén administrando al citado paciente simultáneamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El siguiente esquema de reacción ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, m y R1 a R5 en el esquema de reacción y descripción siguientes son como se han definido antes.
ESQUEMA 1 El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1 , los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula general R COX, en la que X incluye hidroxi, halo (como cloro) o alcoxi Ci-C6 (como metoxi) en presencia de agentes de activación en un disolvente, opcionalmente en presencia de un ácido. Los agentes de activación adecuados incluyen diisopropilcarbodiimida o cloroformiato. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico. Si X es hidroxi, la reacción anteriormente citada se lleva a cabo preferiblemente en condiciones neutras. Si X es halo, como cloro, preferiblemente la reacción anteriormente citada se lleva a cabo en condiciones básicas. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y carbonato potásico. Si X es alcoxi C-i-C6, preferiblemente la reacción anteriormente citada se lleva a cabo en condiciones neutras o básicas, más preferiblemente en condiciones básicas. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y carbonato potásico. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, isopropanol o butanol), dioxano, dimetil sulfóxido (DMSO), ?,?-dimeti!formamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), benceno, tolueno o cloroformo, preferiblemente dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 24 horas, hasta que se completa la reacción. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula V: en la que R5 es como se definió antes, o una de sus sales ácidas, como la sal clorhidrato del mismo, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen amina (como trietilamina), carbonato potásico (K2CO3), carbonato sódico (Na2C03), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, pírrolidina y piperidina, preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen éter dialquílico (como éter dietílico o éter metil ferc-butílico), tetrahidrofurano (THF), alcohol (como metanol), diclorometano, DMF, DMA o DMSO, preferiblemente THF. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción del compuesto de fórmula III con un reactivo activador, en presencia de una base y un disolvente. Los reactivos activadores adecuados incluyen anhídrido tríflico, anhídrido mesílico, tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina.
Los disolventes adecuados incluyen dic rometano, tetrahidrofurano o DMF, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula IV están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por procedimientos descritos en Comprehensive Organíc Transformations, Larock, 1989, 1a Edición; Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 1992, 4a Edición, que se incorporan en la presente invención como referencia. Otros procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I son bien conocidos para los expertos en la técnica como los descritos en Heterocycles, 31, 1041 (1990). Los compuestos de fórmula I también se pueden sintetizar usando el procedimiento de Kharash, Negishi, Stille o Suzuki, et al., que son bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos de arilo se sintetizan por una serie de reacciones de acoplamiento cruzado catalíticas a partir de haluros de arilo o triflatos y reactivos aril metal (tales como reactivos de Grignard (la denominada reacción de Kharasch), reactivos de aril cinc (la denominada reacción de Negishi), reactivos de aril estaño (la denominada reacción de Stille), reactivos de aril boro (la denominada reacción de Suzuki), reactivos de aril sililo, etc. (véase por ejemplo S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303)). A no ser que se indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los expertos en la técnica apreciarán que los esquemas anteriores describen procedimientos generales para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula i pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieran grupos protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Ejemplos de grupos protectores adecuados pueden encontrarse en T. W. Greene and P. Wuts, Protectlng Groups ¡n Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2a Edición, Nueva York, 991. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir a continuación la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo cuando cualquiera de R1, R3, R4 o R5 incluye un resto hidroxicarbonilo o tetrazol, u otro resto ácido, son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente de fórmula I. Estas sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después por evaporación de la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente disoluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando ia disolución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se prefieren emplear cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto.
PROCEDIMIENTOS PARA EVALUAR LAS ACTIVIDADES BIOLOGICAS La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención se demostró por los siguientes ensayos.
Ensayos humanos in vitro: Ensayo de COX-1 basado en células humanas Se diluye sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos a un volumen 1/10 con disolución de citrato de sodio al 3,8%. Se lava el plasma rico en plaquetas recién obtenido con una disolución de cloruro de sodio 0, 4 M que contiene Tris-HCI 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Se lavan entonces las plaquetas con tampón de plaquetas (tampón de Hanks (exento de calcio) que contiene BSA al 0,2% y tampón Hepes 20 mM). Finalmente, se suspenden las plaquetas humanas lavadas (HWP) en tampón de plaquetas a la concentración de 2,85 x 108 células/mi y se almacenan a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 µ?, 2,0 x 107 células/ml final) se coloca en una placa de 96 pocilios con fondo en U y se añaden alícuotas de 10 µ? de CaCb 12,6 mM. Se incuban las plaquetas con A23187 (10 µ? final, Sigma) con un compuesto de ensayo (0,1-100 µ?) disuelto en DMSO (concentración final menor de 0,01%) a 37°C durante 15 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de EDTA (7,7 mM final) y se cuantifica el TxB2 en el sobrenadante utilizando un estuche de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo de COX-2 basado en células humanas: Se lleva a cabo el ensayo de COX-2 basado en células humanas tal como ha reseñado anteriormente (Moore et al., Infíam. Res., 45, 54, 1996).
Se lavan células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC, Morinaga) confluentes en una placa de 96 pocilios de fondo en U con 80 mi de RPMI1640 que contiene FBS al 2% y se incuban con hlL- ß (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, se incuban las HUVEC activadas con compuesto de ensayo (concentración final; 0,1 nM a 1 µ?) disueito en DMSO (concentración final; menor que 0,01%) a 37°C durante 20 minutos y se estimulan con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hanks que contiene BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37°C durante 5 minutos. Se cuantifica el metabolito estable de PGI2, 6-ceto-PGFia, en el sobrenadante, utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).
Ensayos in vitro caninos Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han reseñado en Ricketts eí al., Evaluation of Selective Inhibition of Oanine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad COX-1 canina Se solubilizaron compuestos fármaco de ensayo y se diluyeron el día antes de realizar el ensayo con 0,1 mi de DMSO/9,9 mi de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS), y se almacenó durante la noche a 4°C. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y se transfirió el plasma resultante rico en plaquetas a un nuevo tubo para posteriores procedimientos. Se lavaron las plaquetas por centrifugación a 500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las plaquetas con tampón de plaquetas que comprendía tampón de Hanks (exento de calcio) con albúmina sérica bovina (BSA) al 0,2% y HEPES 20 mM. Se ajustaron las muestras de plaquetas a 1 ,5 x 107 /mi, después de lo cual se añadieron 50 µ? de ionóforo de calcio, (A23187), junto con una disolución de cloruro de calcio, a 50 µ? de la dilución del compuesto fármaco de ensayo en las placas, produciendo concentraciones finales 1,7 µ? de A23187 y 1,26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 µ? de plaquetas caninas lavadas y se incubaron las muestras a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual se paró la reacción por adición de 20 µ? de EDTA 77 mM. Se centrifugaron entonces las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se procedió en 50 µ? de sobrenadante al ensayo para determinar el tromboxano B2 (TXB2) por enzimoinmunoensayo (EIA). Se calcularon los pg/ml de TXB2 a partir de la curva patrón incluida en cada placa, con lo que fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI50 para los compuestos fármacos de ensayo.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina. Se utilizó una línea celular de histocitoma canino (tipo macrófago) de la American Type Culture Collection, designada como DH82, para establecer el protocolo de evaluación de la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos fármacos de ensayo. Se añadieron a matraces de estas células 10 pg/ml de LPS, después de lo cual se incubaron los cultivos de los matraces durante la noche. Se utilizaron para el ensayo de COX-2 las mismas diluciones para el compuesto fármaco de ensayo que las descritas anteriormente para el protocolo de COX-1, y se prepararon el día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Se recogieron las células de los matraces de cultivo por raspado y se lavaron después con medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos y se ajustó la concentración a 3,2 x 105 células/ml. Se añadieron a 50 µ? de dilución de fármaco de ensayo, 50 µ? de ácido araquidónico en MEM, proporcionando una concentración final de 10 µ?, y se añadieron también 100 pl de suspensión celular proporcionando una concentración final de 1,6 x 105 células/ml. Las suspensiones de muestra de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se suministraron alícuotas de 50 µ? de cada muestra de fármaco de ensayo a placas de EIA. Se realizó el EIA para prostaglandina E2 (PGE2), y se calculó la concentración en pg/ml de PGE2 a partir de la curva patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos, fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI50 para los compuestos fármacos de ensayo. Se realizaron repetidas investigaciones de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una sola relación COX-1 :COX-2.
Se conocen ensayos de sangre completa para COX-1 y COX-2 en la técnica, tales como los procedimientos descritos en C. Brideau, et al., Inflammation Research, Vol. 45, pág. 68-74, (1996). Estos procedimientos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.
Ensayos in vivo: Edema en pata inducido por carragenina en ratas Se dejan ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón). Se dibuja una línea, utilizando un rotulador, sobre el tobillo de la pata trasera derecha y se mide el volumen de pata (VO) por desplazamiento de agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). Se les administra oralmente a los animales vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2,5 mi por 100 g de peso corporal). Una hora después se les inyecta a los animales por vía intradérmica ?- carragenina (0,1 mi de suspensión al 1% p/v en disolución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas ¦ después, se mide el volumen de la pata (V3) y se calcula el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición obtenible con AINE clásicos es de 60 a 70%, se calcularon los valores de la DE30.
Ulceración gástrica en ratas Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica de un compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharma8l., 29, 330-336, 1977). Se dejaron ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), se les administró oralmente vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 mi por 100 g de peso corporal). Seis horas después, se sacrificaron los animales por dislocación cervical. Se extirparon los estómagos, se llenaron con una disolución de formalina al 1 % (10 mi) y se abrieron mediante corte a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostró al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) se calcula la incidencia de la ulceración. Los animales no tienen acceso a comida o agua durante el experimento.
Determinaciones ex vivo de la inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 en sangre canina completa Puede evaluarse la potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo frente a la actividad de COX-1 y COX-2 utilizando un procedimiento ex vivo con sangre canina completa. Se administraron a tres perros 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en vehículo de metilcelulosa al 0,5% y se dejaron tres perros sin tratar. Se recogió una muestra de sangre a tiempo cero de todos los perros en el estudio antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 µ? de (A) ionóforo de calcio A23187 proporcionando una concentración final 50 µ?, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad de COX-1 , o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 pg/ml, que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) para la determinación de la actividad de COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo sin estimular se utilizaron como controles. Se añadió una muestra de 500 pl de sangre a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37°C durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían el LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 µ? de EDTA para dar una concentración final de 0,3% para prevenir la coagulación del plasma que ocurre a veces después de descongelar muestras de plasma congeladas. Se centrifugaron las muestras incubadas a 4°C y se recogió la muestra de plasma resultante de unos 200 µ? y se almacenó a -20°C en placas de 96 pocilios de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron estuches de enzímoinmunoensayo (EIA) disponibles de Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva del marcador al anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Se diluyeron las muestras de plasma a aproximadamente el intervalo de cantidades estándares que se suministrarían en un estuche de diagnóstico o de herramientas de investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2.
Los datos mostrados en la tabla 1 a continuación muestran cómo el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 se calcula ¦ basándose en sus valores de tiempo cero. Los datos se expresan como promedios de grupo de tratamiento en pg/ml de TXB2 y PGE2 producidos por muestra. La dilución del plasma no se factorizó en los citados valores de datos. Los datos de la tabla 1 muestran que, en esta ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo una inhibición significativa de COX-2 en ambos tiempos. Los datos de la tabla 1 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una Inhibición significativa de la actividad de COX-1 en los tiempos implicados. Por consiguiente, los datos de la tabla 1 demuestran claramente que a la concentración de dosificación de 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad por COX-2.
CUADRO 1 Se observa la inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido para controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de manera directa según la siguiente ecuación: %Inhíbición(2 horas) = (PGE2 a t = 0)-(PGE2 a t = 2) (PGE2 a t = 0) Análisis de los datos: Se utilizan los paquetes de programas estadísticos SYSTANT (SYSTANT, INC.) y StatView (Abacus Concepts, Inc.) para Macintosh. Se ensayan las diferencias entre grupos tratados con compuesto y grupos control utilizando ANOVA. Se calculan los valores de CI50 (DE30) a partir de la ecuación de regresión lineal logarítmica de la concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición. La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos de Trabajo, tal como se describen a continuación en la presente, se ensayaron al menos con uno de los procedimientos descritos anteriormente, y mostraron valores de CI50 de 0,001 µ? a 3 µ? con respecto a la inhibición de COX-2 en ensayos caninos o humanos. La selectividad por COX-2 se puede determinar por la relación en términos de valor de CI50 de la inhibición de COX-1 frente a inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que presenta una relación de inhibición de COX-2/COX-1 mayor que 5 tiene una buena selectividad por COX- 2.
En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a seres humanos en dosis que varían de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal y día, aunque necesariamente se producirán variaciones en función del peso, sexo y estado del sujeto a tratar, el estado de enfermedad tratado y la vía particular de administración elegida. No obstante, un nivel de dosis que esté en el intervalo de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal y día, en dosis únicas o divididas se emplea más preferiblemente en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas. Estos compuestos se administran con mayor preferencia a los citados mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos o ganado en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal del citado miembro al día, que está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10,0 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso. Para administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, de antagonistas del receptor LTB4, adecuadamente un benzopirano sustituido con ácido benzoico, de los presentes procedimientos para tratar la aterosclerosis, pueden usarse una diversidad de vías convencionales. Las vías adecuadas incluyen la oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea), bucal, rectal, intranasal y transdérmica. En general, los compuestos de la invención, (en lo sucesivo denominados compuestos activos) se pueden administrar en dosis de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/día. Con preferencia, el compuesto activo se administrará oralmente.
No obstante, necesariamente se producirán algunas variaciones en la dosificación, dependiendo del trastorno del sujeto que se esté tratando. El encargado de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto particular. Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, en general, la cantidad eficaz de los compuestos de esta invención está presente en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo los materiales preferidos en este sentido también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorante o tintes, y, si se desean, también agentes emulsionadores y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. En el caso de animales, éstos estarán contenidos ventajosamente en la comida del animal o en el agua de bebida en una concentración de 5 a 5000 ppm, preferiblemente, de 25 a 500 ppm. Para administración parenteral (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea) se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente ajustadas y tamponadas preferiblemente a pH mayor que 8 si es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotóníco. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar intramuscularmente o subcutáneamente en niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis divididas. Para administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de forma convencional. Para administración rectal, los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se dispensan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase dotado de pulverizador con bomba que se comprime o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un envase presurizado o nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloratetrafiuoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse dotando una válvula que libere una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (por ejemplo, realizados en gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Para administración transdérmica, se pueden preparar parches transdérmicos preparados conforme a la tecnología de suministro de fármacos conocida y aplicarse sobre la piel del mamífero, preferiblemente un ser humano, o un perro a tratar, después de lo cual el agente activo, por razón de sus características de solubilidad formuladas migra a través de la epidermis hacia las capas de la dermis de la piel en la que se absorbe como parte de la circulación general, proporcionando finalmente la distribución sistémica del ingrediente activo durante un período de tiempo prolongado deseado. También se incluyen los implantes que se colocan debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente tratado. Dichos implantes se formularán conforme a principios bien conocidos y a materiales usados corrientemente en esta tecnología de suministro, y se pueden preparar de forma tal que proporcionen una liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de verse sometidos a la degradación, daño o retirada accidental como consecuencia de la exposición sobre la capa superior de la piel del paciente. Una composición preferida proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor de COX-2 selectivo antiinflamatorio. Dichas composiciones preferidas incluyen todas las citadas formas de dosificación que producen una inhibición mayor o igual que el 80% de la actividad de la isoenzima COX-2 y tienen como resultado una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 3 veces la CI5o de la COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente, durante ai menos 20 horas y; lo más preferiblemente, durante al menos 24 horas. Preferiblemente, se incluye en las formas de dosificación anteriormente descritas las que producen una inhibición mayor o igual que el 80% de la actividad de la isoenzima COX-2 y originan una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI5o de la COX-2 durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente, durante al menos 20 horas y, lo más preferiblemente, durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluye en las formas de dosificación anteriormente descritas las que producen una inhibición mayor o igual que el 90% de la actividad de la isoenzima COX-2 y originan una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI50 de la COX-2 durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente, durante al menos 20 horas y, lo más preferiblemente, durante al menos 24 horas. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas entran dentro del alcance de la invención y sirven para ilustrar los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines meramente ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida con un baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina (tic) y cromatografía líquida de alta resolución (hplc) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión dados (p.f.) no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado puntos de fusión diferentes); se garantizó la estructura y pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas: tic (gel de sílice Merck 60 F-254, placas recubiertas) o espectrometría de masas. Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). La HPLC preparativa se llevó a cabo usando un aparato de cromatografía líquida/detector selectivo de masas Hewlett Packard 1100 (LC/MSD). La separación se realizó en una columna Monochrom de 5 µ CN PN 0509-250*212 de MetaChem Technologies. El caudal fue de 20 ml/min funcionando a un gradiente de 0 a 90% de isopropanol en n-hexano. Los datos de los espectros de masas de baja resolución (El) se registraron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de cromatografía líquida se registraron en un aparato de cromatografía líquida/detector selectivo de masas Hewlett Packard 1100 (LC/MSD). El análisis se llevó a cabo en una columna Luna C-18 con dimensiones de 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,425 ml/min funcionando con un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0,1% y acetonitrilo al 50% hasta acetonitrilo al 100% en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del Espectrómetro de Masas fue electronebulización a presión atmosférica en el modo de ion positivo con una tensión del fragmentador de 50 voltios.
ESQUEMA DE SINTESIS PROCEDIMIENTO 4-[N-(1-Amino-2,2,2-tr¡fluoro-etiiideno)-hidracino1-bencenosulfonamida Se agitó clorhidrato de 4-hidracino-bencenosulfonamida (3,0 g, 13,4 mmol) con trifluoroacetamidina (2,25 g, 20,1 mmol), trietilamina (0,69 mi, 5 mmoi) y tetrahidrofurano (60 mi) durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en 200 mi de agua y la mezcla resultante se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y se añadió amoníaco en metanol (2M, 10 mi) agitando en una única porción. Después de agitar durante 20 horas, se evaporó la mayor parte del disolvente a vacío, se trató el residuo con agua (200 mi) y la mezcla resultante se trató con acetato de etilo (50 mi). El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cristalización en acetato de etilo/hexano proporcionó el producto citado (3,17 g, 84%).
EJEMPLO 1 Amida del ácido 4-(5-fenil-3-trifluorometil-f1.2.41triazol-1- il)bencenosulfónico Se añadió en una porción a 0°C una solución de cloruro de benzoílo (0,023 mi, 20 mmol) en diclorometano (0,2 mi) a una solución de 4-[N-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etilideno)-hidracino]-bencenosulfonamida (0,05 g, 0,18 mmol) y piridina (0,02 mi, 25,3 mmol) en diclorometano (1 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 5 minutos y se prolongó la agitación durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sometió a un tratamiento acuoso convencional y el residuo se calentó en dioxano (0,7 mi) a 90°C durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (2 mi) a cada vial y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1 mi). El extracto orgánico se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1,8 mi). La solución transparente resultante se sometió a HPLC preparativa en una columna de fase normal.
Los siguientes ejemplos se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, con el material de partida apropiado. El aparato particular y los parámetros de adquisición de datos son como se han definido antes.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de ios procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por tanto, se pretende que la invención quede definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que tales reivindicaciones se interpreten de la forma más amplia que sea razonable.

Claims (5)

    NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula en la que m es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo formado por: (a) alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo Cz-Ce, alcoxi C1-C6, (alquil d-CeJcarbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapío, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbon¡lo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-Cs)]2amino, N-(carboc¡clil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Cr Cio)amino, N-(heteroariI C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril Cs-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-Cejtio, (cartootidil£3-C7)tio, {aril Ce-G^tio, (heteroaril C2-Cg)tÍo, (alquil (alquil Ci-C6)-S02-, (ariloxi Ce-Cío), (heteroaril Cr Cgjoxi, (heterociclil C C^carbonilo o (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-; (b) fenilo opcíonalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6l -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-SÜ2-, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil d-C6)]2amido, N-(ariI Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, forrnito, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; (c) fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo condensado carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil CrC6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil Ciclamino, N,N-[(alquil d-C^kamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-Ce)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquiI CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)am¡do, N-(alquil CrC6)-N-(aril Ce-C^amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil C1-Cejcarboniloxi, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi d-CeJcarbonilo, arilo Ce-Cio y heterociclilo C2-C9; (d) fenilo condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2- -S- y -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho heterociciilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C& alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6l -0CF3¡ (alquil CrC6)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-SO2-, amino, N-(aIquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(aIquil d-C6)]2amido, N-(ari! Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C-6)-N~(aril Ce-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-Ce)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociciilo C2-C9; (e) carbociclilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C-6, carbociclilo C3-C7, alcoxi C1-C6, OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02- amino, N-(alquil Ciclamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2arnino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Ce-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil CrCeJfeamtdo, N-(aril Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)am¡do, (alquil Ci-Ceícarboniloxi, (alquil Ci-C6)carboniI-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; (f) carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ca alquenilo CZ-CQ, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-Cs, -OCF3, (alquil d-CeJtio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(aIquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C©-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C1-C6)amido, N,N-[(alquiI Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(aIquil ??-?ß)-?-(aril Ce-Cio)amido, N-(alcoxi CrC6)amido, (alquil d-CeJcarboniloxi, (alquil C1-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; (g) carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NR2-, -S- y -O-; pudiendo contener dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros o de dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo d-Ce, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C3, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-S02- amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)am¡no, N-(ariI C6-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Cr C6)amido, N,N-[(aIquil C C6)]2amido, N-(aril Ce-C^amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcox¡ Ci-C6)amido, (alquil Ci-Cejcarboniloxi, (alquil C1-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; (h) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -O- y -S-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil Ciclamino, N,N-[(alquil Ci-Cejfcamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C Cio)amino, N-(alquil Ci-Ce)-N-(aril C6-Ci0)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(aIquil Ci-C3)amido, N,N-[(aiquiI Ci-C6)]2amido, N-(aril ( Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(ariI C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-Ce)carbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; (i) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo carbociclilo de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcional mente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-C6l alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, carbociclilo C3O7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-CeJ amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-Ce)-N-(aril C<5-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril Ce-Ciojamido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; (j) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2- -O- y -S-; estando dicho heterociclilo de 5 a miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo formado por -N= -NR2-, -S- y -O-; estando cualquiera de dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ce, alquenilo C Ce, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-Ce)-S02-, amino, N-(aIquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil d-C^hamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Ce-Cio)amino, N-(hej:eroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril Ce-Ciojamido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril CrCioJamido, N-(alcoxi Ci-Cejamido, (alquil Ci-Cejcarboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; pudiendp estar cualquiera de dichos grupos alquilo Ci-Ce de R en (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o (j), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C& alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi d-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Cr Cejamino, N,N-[(alqui( C C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alqu¡l Ci-Ceikamido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, arilo C&-C10, ariloxi Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, (heteroaril Cz-Cgjoxi, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil CrCe)tio, (alquil CrC6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil Ci-Cejcarboniloxi; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C& alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Ce, carbociclilo C3-C7, (alquil Ci-C6)carbonil-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, amino, N-(alquiI d-Cejamino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C©-Cio)amino, amino-S02-, N-(alquil d-CeJamino-SO^ N,N-[(alquiI Ci-CeJkamino-SO2-, (aril C6-Cio)amino-S02-, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C1-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-C 0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Ce-CicDamido, arilo Ce-Cío, ariloxi Ce-Cio, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-C9)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-C6)tio, (aril Cg-Cio)tio, (heteroaril C2-C9)tio, (alquil C1-C6)-S(=0)-I (alquil Ci-C6)-S02, (alquil Ci-C6)-S02-amino o (alquil Ci-C6)carboniI-N(R2)-; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-Ce de R3, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halp, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquiniío C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil d-Ceiamino, N,N-[(alquil N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquiI Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquii Ci-C6)-N-(arii Ce-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, arilo Ce-do, ariloxi Cedo, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-Cg)carbonilo, (alquil CrC6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil Ci-C6)carboniloxi; R4 es carbociclilo C3-C7, arilo C6-Cio, heteroarilo C2-C9, amino, N-(alquíl Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alqu'tl Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-Ce)amido, N,N-[(alquil d-Ce^amido, N-(aril Ce-Cio)am¡do, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, formil-N(R2)-, (alquil d-C6)carboniI-N(R2)- (alquiloxi Ci-C6)carbonil-N(R2)- o (alquil d-Ce)-S02-amino; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo d-Ce de R4, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi d-C-e, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-Cejamino, N,N-[(alquil Ci-CsJL-amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Ci0)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Cr C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo Ce-Cío, ariloxi Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-C9)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil d-CeJtio, (alquil d-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil d-C6)carboniloxi; R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo Ci-Ce, alcoxi d-Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, aiqueniio C2-?ß, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, ciano, formilo, (alquil CrCeJcarbonilo, (alquil Ci-C6)carboniloxi, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-Cejamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cgjamino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, nitro o (alquil CrC6)tio; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R5, siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, aiqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi d-Ce, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbon¡lo, amino, N-(alquil Ci-Cejamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Ci0)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-CeJbamido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil d-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-Ce)amido, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02- (alquil d-C6)carbon¡
  1. l-N(R2)- y (alquil d-C6)carboniloxi; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es (a) alquilo d-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Ce, (alquil Ci-Cejcarbonilo, formilo, formamidilo, (alquil C1-C^carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C
  3. 3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alqu¡l Ci-C6)-N-(ariI C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(a!quil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Cr C6)]2amido, N-(aril Ce-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C&-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, (alquil C C6)tio, (carbociclil C3-C7)tio, (aril C6-Cio)tio, (heteroaril C2-C9)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02-, (ariloxi Ce-Cío), (heteroaril C2-Cg)oxi, (heteroaril C2-C9)carbonilo o (alquil d-C6)carbonil-N(R2)-; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-Ce de R1 en (a), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carboclclilo C3-C7, alcoxi C1-C& carboniío, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Cr Cejcarbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Ce-Cio)amino, N-(heteroarii C2-Cg)amino, amido, N-(alquil Ci-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(aIquil d-C6)-N-(aril C6-Ci0)amido, (alcoxi Ci-C6)ámido, arilo Ce-Cío, ariloxi C&-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-SO2-, (alquil CrC6)carbonil-N(R2)- y (alquil Ci-C6)carboniloxi. 3.- Et compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, -OCF3, (alquil Ci-Ce)tio, (alquil Ci-C6)-S(=0)- (alquil Ci-C6)-S02-, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Ciojamino, N-(alquii Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroariI C2-C9)am¡no, amido, N-(alquil C1-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-Ce)]2amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil d-CeJ-N-(aril Ce-Cio)amido, N-(alcoxi Ci-C6)amido, (alquil Ci-Ce)carboniloxi, (alquil d-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi CrCeJcarbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 de R1 en (b), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C& alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, carbonita, formilo, formamidilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, amino, N-(alquil CrC6)amino, N,N-[(alquil Ci-CeJkamino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Ciojamino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril Ce-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil d-C6)amido, N,N-[(alquil d-Ce^amido, N-(aril C6-Ci0)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo Ce-Cío, ariloxi C6-Cio, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-Cg, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil C1- C6)-S(=0)-, (alquil d-dd-SCV, (alquil C C6)carbonil-N(R2)- y (alquil d-C6)carboniloxi. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es (e) carbociclilo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar además dicho carbociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C& alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C¾ carbociclilo C3-C7) alcoxi Ci-C6! -OCF3, (alquil Ci-Cejtio, (alquil Ci-C6)-S(=Ó)-, (alquil Ci-C6)-S02- amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil C1-CeJbamino, N-(carbociclil C3-C )amino, N-(aril CerCio)amino, N-(alquil ??-?ß)-?-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-Cg)am¡no, amido, N-(alquil CrC6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcoxi CrC6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, arilo Ce-Cío y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo Ci-Ce de R1 de (e), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C& alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi d-Ce, carbonita, formilo, formamidilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-C6)j2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(ariI Ce-Cio)amino, N-(heteroaril amido, N-(alquil d- Cejamido, N,N-[(alquil Ci-C3)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C3)-N-(arii C6-Cio)amido, (alcoxi CrC6)amido, arilo Ce-Cio, ariloxi C Cio, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carbonilo, (alquil Ci-C6)tio, (alquil C1-Ce)-S(=0)-, (alquil Ci-C6)-S02- (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil d-Cejcarboniloxi. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es (h) heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático, que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NR2-, -O- y -S-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros pcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -OCF3, (alquil Ci-C6)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-SO2-, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil CrC6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil CrC6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil Ci-Cejamido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amido, N-(alcox¡ CrC6)amido, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-Cejcarbonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo C2-C9; pudiendo estar cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6 en R1 de (h), siempre que aparezcan, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, carbonilo, formilo, formamidilo, (alquil Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, (alcoxi CrC6)carbonilo, amino, N-(alquil Ci-Cejamino, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril Ce-Cio)amino, N-(alquil Ci-C6)-N-(aril C6-Cio)amino, N-(heteroaril C2-C9)amino, amido, N-(alquil C1-C6)amido, N,N-[(alquil Ci-C6)]2amido, N-(aril C6-Cio)amido, N-(alquil Ci-C-6)-N-(aril C6-Cio)amido, (alcoxi Ci-C6)amido, arilo Ce-Cío, ariloxi C6-C10, heteroarilo C2-C9, heteroariloxi C2-C9, (heteroaril C2-C9)carboniIo, (alquil d-C6)tio, (alquil C1-C6)-S(=0)- (alquil CrC6)-S02-, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)- y (alquil d-C6)carboniloxi. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo d-Ce ramificado. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido con uno a dos átomos de halógeno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es carbociclilo de 3 a 7 miembros, que no contiene dobles enlaces, estando dicho carbociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano y alquilo C1-C6. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros saturado o aromático que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado independientemente del grupo formado por -N= y -0-; estando dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es halo, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, (alquil Ci-C6)carbonil-, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N,N-[(alquil Ci-Cejfeamino, (alquil Ci-C6)tio, (aril Ce-Cio)tio, (heteroaril C2-C9)tio, (alquil (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil Ci-C6)carbonil-N(R2)-, (alquil Ci-C6)ox¡, (aril C6-Cio)oxi o (heteroaril C2-C9)oxi. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es amino, N-(alquil Ci-C6)amino, N-[(alquil C1-C6)]2amino, N-(carbociclil C3-C7)amino, N-(aril C6-Cio)amino, N-(alquil Ci-Ce)-N-(aril C6-C o)amino, N-(heteroaril C^C^amino, formil-N(R2)- (alquil C1-C6)carbonil-N(R2)- o (alquil Ci-C6)-S02-amino. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo formado por
  4. 4-(
  5. 5-Fenil-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Piridin-2-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Piridin-3-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Furan-2-il-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-[5-(Tetrahidro-furan-2-il)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(Tetrahidro-piran-4-il)-3-trif!uorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosu!fonamida; 4-[5-(2,2-Dimetil- tetrahidro-piran-4-il)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-trifIuorometil-[1 ,2,4]triazoI-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-FIuoro-fenil)-3-trifIuorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(2,2-Dimetil-propil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazoI-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(2-Metil-butii)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1-il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Metil-butil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazoi-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-(5-Cidobutil-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil-[1 ,2,4Jtriazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-[5-(4-terc-Butil-ciclohexil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3- etil-ciclohexil)-3-trifluorometil-[ ,2,4Jtriazol-1 -il]-bencenosulfonamida; 4-[5-(3-Metoxi-ciclohexil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1 -ilj-bencenosulfonamida; 4-(5-CicIopentil-3-trifluorometil-{1 ,2,4]triazol-1 -il)-bencenosulfonamida; 4-(5-lsobutil-3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencenosulfonamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 13.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo selectivamente la COX-2 en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo selectivamente la COX-2 en un mamífero.
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