JP2021529733A - 疾患の治療に有用な複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

リゾホスファチジン酸受容体依存性疾患及び病態の治療に有用なリゾホスファチジン酸受容体リガンドである複素環化合物が記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月１８日に出願された米国特許出願第１６／０１０，７５５号明細書の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容全体が参照により本明細書に援用される。
政府の権利についての陳述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成金番号ＤＫ０９２００５号の下で政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、薬理学的活性を有する化合物、このような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、並びにそれを必要とする被験体の疾病の治療及び予防における、特に、疼痛、そう痒、癌、炎症及び線維症のヒト及び獣医学的治療のためのそれらの使用に関する。
リゾリン脂質は、増殖、分化、生存、移動、接着、浸潤、及び形態形成を含む基本的な細胞機能に影響を与える。異常機能が、線維症、炎症、癌及び末梢神経損傷を含むがこれらに限定されない疾患につながる多くの生物学的過程に影響を与える。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、オートクリン及びパラクリンの形で特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介して作用することが示されているリゾリン脂質である。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストが、ＬＰＡが関与する疾患、障害又は病態の治療に利用される。
リゾホスファチジン酸受容体を介してシグナル伝達を減少させるようにリゾホスファチジン酸受容体［ＬＰＡＲ］と相互作用する薬剤（すなわち、拮抗又は非拮抗阻害によって又は逆作動薬として作用する）は、本明細書に記載される疾患の兆候を減少させる。病因、進行又は持続が、リゾホスファチジン酸受容体サブタイプ１（ＬＰＡ１Ｒ）を介したシグナル伝達によって全体的に又は部分的にもたらされる疾患及び病態は、ＬＰＡ依存性であるとみなされる。本明細書に記載されるＬＰＡ依存性及び他の病態及び疾患を治療するための治療的有用性を有する新規な薬剤が必要とされている。
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理学的活性を阻害し、ひいては、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用である疾患の治療又は予防のための薬剤として有用な化合物が本明細書に開示されている。
一態様において、それらの化合物は、器官（例えば、肝臓、腎臓、肺、心臓など）の線維症、肝疾患（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈高血圧症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高度肝機能障害、肝血流量の異常など）、癌などの細胞増殖性疾患（以下に限定はされないが、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、癌細胞の浸潤性転移などを含む）、炎症性疾患（以下に限定はされないが、乾癬、腎症、肺炎などを含む）、胃腸管疾患（以下に限定はされないが、（過敏性腸症候群（ｌＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常な膵液分泌などを含む）、腎疾患、尿路関連疾患（以下に限定はされないが、良性前立腺過形成又は神経因性膀胱疾患に関連する症状を含む）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病由来の症状、下部尿路疾患（以下に限定はされないが、下部尿路閉塞などを含む）、下部尿路の炎症性疾患、（以下に限定はされないが、排尿障害、頻尿などを含む）、膵臓疾患、異常な血管新生に関連する疾患（以下に限定はされないが、動脈閉塞などを含む）、強皮症、脳関連疾患（以下に限定はされないが、脳梗塞、脳出血などを含む）、神経系疾患（以下に限定はされないが、神経因性疼痛、末梢神経障害、そう痒などを含む）、眼疾患（以下に限定はされないが、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術瘢痕などを含む）の治療に有用である。
本発明の化合物は、以下の構造を有する式Ｉの化合物：
Figure 2021529733
 又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグを含む
（式中、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＢ、−ＣＮ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈであるか、又は以下の構造を有し；
Figure 2021529733
 ＲＢは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又は下記のうちの１つの構造を有し
Figure 2021529733
 ；
Ｌ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
ここで、Ａ１は、−Ｎ＝又は−ＣＨであり；
ここで、環Ａは下記のうちの１つの構造を有し
Figure 2021529733
 ここで、ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
且つ、ＲＤは−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＸＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＸはＯであり、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり：
Figure 2021529733
 ；
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＥ及びＲＦは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、環Ａ ＲＤ置換基のＲＨフェニル部分並びにＲＧ及び前記フェニル部分が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し；
ＲＨは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）。
本発明の他の化合物は、本明細書の番号付けされた実施形態及び特許請求の範囲によって示される構造を有する。
定義
本明細書において使用される際及び特に記載しない限り又は文脈により示唆されない限り、本明細書において使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、これらの定義中に及び本明細書全体を通して相互に排他的な要素又は選択肢を含むことによって、特に禁止も示唆もされない限り、「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ又は複数を意味し、「又は」という用語は、文脈上認められる場合、及び／又はを意味する。したがって、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。
本開示の様々な箇所において、例えば、任意の開示される実施形態又は特許請求の範囲において、１つ又は複数の特定の構成要素、要素又は工程「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」化合物、組成物、又は方法が言及される。本発明の実施形態は、それらの特定の構成要素、要素又は工程であるか又はそれからなるか又はそれから本質的になるそれらの化合物、組成物、組成物又は方法も特に含む。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、特に具体的に記載されない限り、米国特許法の下で通常認められる意味を有する。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」という用語は、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同義的に使用され、同義語として記載される。例えば、構成要素又は工程「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」開示される組成物、デバイス、製品又は方法は、非限定的（ｏｐｅｎ）であり、それらの組成物又は方法に加えて、さらなる構成要素又は工程を含むか又はそのように読める。同様に、構成要素又は工程「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」開示される組成物、デバイス、製品又は方法は、限定的（ｃｌｏｓｅｄ）であり、かなりのさらなる構成要素又はさらなる工程を含むそれらの組成物又は方法を含まず、そのように読めない。さらに、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語並びに「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書において使用される項見出しは、構成のためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特に示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。
本明細書において使用される際の「結合」又は「単結合」は、２つの原子間、又は結合によって連結される原子がより大きい部分構造の一部であるとみなされる場合は２つの部分間の化学結合を意味する。明確に記載されるか又は文脈により示唆される際、本明細書に記載される基が結合である場合、言及される基は存在せず、それによって、残りの特定される基の間に結合が形成される。
本明細書において使用される際の「員環」は、任意の環状構造を意味する。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことが意図される。したがって、例として、以下に限定はされないが、それらの員環としては、６員環であるシクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル及びチオピラニル、並びに５員環であるシクロペンチル、ピロリル、フラニル、及びチエニルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「部分」は、分子又は化合物の特定の部分、断片又は官能基を意味する。化学部分は、分子又は化合物中に埋め込まれるか又は分子又は化合物に付加された化学部分（すなわち、置換基又は可変基）として示されることがある。
本明細書において使用される際の「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級又は環状配置、すなわち、直鎖状、分枝鎖状、環状配置又はそれらのある組合せで、一緒に共有結合される炭素原子の群である。構造に対するアルキル置換基は、置換基のｓｐ３炭素を介して構造に共有結合される炭素原子の鎖である。本明細書において使用される際のアルキル置換基は、１つ又は複数の飽和部分又は基を含有し、不飽和アルキル部分又は基をさらに含有していてもよく、すなわち、置換基は、１、２、３つ又はそれ以上の独立して選択される二重結合又は三重結合又はそれらの組合せ、典型的に、このような不飽和アルキル部分又は基が存在する場合、１つの二重結合又は１つの三重結合を含み得る。
不飽和アルキル部分又は基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリール部分について後述される部分又は基を含む。飽和アルキル部分は、飽和炭素原子（ｓｐ３）及び非芳香族、ｓｐ２又はｓｐ炭素原子を含有する。アルキル部分又は基中の炭素原子の数は、変化することがあり、典型的に、１〜約５０、例えば、約１〜３０又は約１〜２０であり、特に記載されない限り、例えば、Ｃ１〜８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルキルは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味し、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜Ｃ６は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。
アルキル置換基、部分又は基が記載される場合、化学種は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル及び他の直鎖状、環状及び分枝鎖状アルキル部分を含み得る。特に記載されない限り、アルキル基は、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基などについて後述される化学種及び基を含有し得る。
本明細書において使用される際のシクロアルキルは、炭素原子のみから構成される単環式、二環式又は三環式環系である。「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式脂肪族、非芳香族基を包含し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である。シクロアルキル置換基、部分又は基中の炭素原子の数は、変化することがあり、典型的に、３〜約５０、例えば、約１〜３０又は約１〜２０であり、特に記載されない限り、例えば、Ｃ３〜８アルキル又はＣ３〜Ｃ８アルキルは、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分又は基を意味し、Ｃ３〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ６は、３、４、５又は６個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分又は基を意味する。シクロアルキル置換基、部分又は基は、典型的に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有し、環外若しくは環内二重結合又は環内三重結合又は両方の組合せを含有していてもよく、ここで、環内二重結合又は三重結合、又は両方の組合せは、４ｎ＋２個の電子の環状の共役系を形成せず；ここで、二環式環系は、１個（すなわち、スピロ環系）又は２個の炭素原子を共有してもよく、三環式環系は、合計で２、３又は４個の炭素原子、典型的に、２又は３個を共有し得る。
特に記載されない限り、シクロアルキル置換基、部分又は基は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどについて記載される部分及び基を含有することができ、１つ又は複数の他のシクロアルキル部分を含有し得る。したがって、シクロアルキルは、飽和、又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは、芳香環と縮合されてもよく、芳香環への結合点が、芳香環炭素原子でない、シクロアルキル置換基、部分又は基の１つ又は複数の炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル置換基、部分又は基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル又は他の環状の全ての炭素含有部分を含む。シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルをさらに含む。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換基の構造に応じて、シクロアルキル置換基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、以下に限定はされないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどのシクロアルキレン）であり得る。シクロアルキルが、マーカッシュ群（Ｍａｒｋｕｓｈ ｇｒｏｕｐ）（すなわち、置換基）として使用される場合、シクロアルキルは、芳香族炭素でない、シクロアルキル基の環状炭素環系炭素に含まれる炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式（Ｍａｒｋｕｓｈ ｆｏｒｍｕｌａ）に結合される。
本明細書において使用される際の「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基、部分又は置換基を意味し、ここで、ｘ及びｙが、独立して、基ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝Ｏから選択される。アルキルアミンは、それらの−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を含み、ここで、ｘ＝２及びｙ＝０であり、アルキル基は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、環状環系を形成する。
本明細書において使用される際の「ヘテロアルキレン」は、アルキルの１つ又は複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せから選択されるアルキレン（すなわち、アルカンジイル）基、部分又は置換基を意味する。ヘテロアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含む。例示的なヘテロアルキレンとしては、以下に限定はされないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などが挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルボン酸生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的及び／又は化学的特性を示す官能基、部分又は置換基を意味する。例として、以下に限定はされないが、カルボン酸生物学的等価体としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2021529733
本明細書において使用される際の「アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）又は１、２、３、４、５又は６つ又はそれ以上、典型的に、１、２又は３つのこのような部分を含み、ベンゼンなどのアリール部分又は基を含むことができ、アルケニル部分がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）でない限り、結合されたノルマル、第二級、第三級又は環状炭素原子、すなわち、直鎖状、分枝鎖状、環状又はそれらの任意の組合せをさらに含む、置換基、部分又は基を意味する。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基又は置換基は、二重結合の環状の隣接する配置が４ｎ＋２個の電子の環状に共役した系（すなわち、芳香族）を形成しない限り、１つ又は複数の介在する飽和炭素原子又はその組合せと隣接して配置されるか（すなわち、１，３ブタジエニル部分）又は隣接せずに配置される二重結合を有し得る。アルケニル基又は部分中の炭素原子の数は、変化することがあり、典型的に、２〜約５０、例えば、約２〜３０又は約２〜２０であり、特に記載されない限り、例えば、Ｃ２〜８アルケニル又はＣ２〜８アルケニルは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味する。アルケニル部分又は基は、典型的に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有する。
アルケニル部分、基又は置換基が記載される場合、化学種は、例として、以下に限定はされないが、１つ又は複数の二重結合を有する本明細書に記載されるアルキル又はシクロアルキル、基、部分又は置換基、メチレン（＝ＣＨ２）、メチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、エチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル並びに少なくとも１つの二重結合を含有する他の直鎖状、環状及び分枝鎖状の全ての炭素含有部分のいずれかを含む。アルケニルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルケニルは、特に記載されない限り、アルケニル部分又は基の二重結合の不飽和炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合部分（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−）、例えば、１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上、典型的に、１又は２つの三重結合を含み、任意に、１、２、３、４、５、６つ又はそれ以上の二重結合を含み、残りの結合（存在する場合）が単結合であり、アルキニル部分がエチニルでない限り、結合されたノルマル、第二級、第三級又は環状炭素原子、すなわち、直鎖状、分枝鎖状、環状又はそれらの任意の組合せを含む、置換基、部分又は基を意味する。アルケニル部分又は基中の炭素原子の数は、変化することがあり、典型的に、２〜約５０、例えば、約２〜３０又は約２〜２０であり、特に記載されない限り、例えば、Ｃ２〜８アルキニル又はＣ２〜８アルキニルは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味する。アルキニル基は、典型的に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有する。
アルキニル部分又は基が記載される場合、化学種は、例として、以下に限定はされないが、１つ又は複数の二重結合を有する本明細書に記載されるアルキル部分、基又は置換基、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、シクロペンチニル、１−メチル−シクロペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、シクロヘキシニル並びに少なくとも１つの三重結合を含有する他の直鎖状、環状及び分枝鎖状の全ての炭素含有部分のいずれかを含む。アルキニルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキニルは、アルキニル官能基の不飽和炭素のうちの１つを介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「芳香族」は、４ｎ＋２π個の電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎが正の整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０、又は１１個以上の原子から形成され得る。芳香族は、任意に置換される。「芳香族」という用語は、カルボン酸アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環アリール（又は「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
本明細書において使用される際の「アリール」は、１、２、３又は４〜６つの環、典型的に、１〜３つの環（ここで、環は、炭素原子のみから構成される）を含む環ヘテロ原子を有さない芳香環系又は縮合環系を意味し；４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的に、６、１０又は１４個の電子の環状に共役した系を指し、電子のいくつかが、環外共役にさらに関与し得る（交差共役系（例えば、キノン）。アリール置換基、部分又は基は、典型的に、５、６、７、８、９、又は１０個以上の炭素原子によって形成される。アリール置換基、部分又は基は、任意に置換される。例示的なアリールとしては、フェニル及びナフタレニル及びフェナントリルなどのＣ６〜Ｃ１０アリールが挙げられる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。例示的なアリーレンとしては、以下に限定はされないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、及びフェニル−１，４−エンが挙げられる。アリールが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」は、アリール部分がアルキル部分に結合された置換基、部分又は基、すなわち、−アルキル−アリールを意味し、ここで、アルキル及びアリール基は、上述される通りであり、例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ５である。アリールアルキルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「アルキルアリール」は、アルキル部分がアリール部分に結合された置換基、部分又は基、すなわち、−アリール−アルキルを意味し、ここで、アリール及びアルキル基は、上述される通りであり、例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である。アルキルアリールが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分のｓｐ２炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、置換アルキルアリール」、「置換アリールアルキル」、「置換複素環」、「置換アリール」などは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル複素環、アリール、又は水素原子を置換する置換基又は炭素原子鎖を中断する置換基を有する本明細書において定義又は開示される他の基又は部分を意味する。置換基を含むアルケニル及びアルキニル基は、二重結合から除去される１つ又は複数のメチレン部分である炭素において任意に置換される。
本明細書において使用される際の「任意に置換されるアルキル」、「任意に置換されるアルケニル」、「任意に置換されるアルキニル」、「任意に置換されるアルキルアリール」、「任意に置換されるアリールアルキル」、「任意に置換される複素環」、「任意に置換されるアリール」、「任意に置換されるヘテロアリール」、「任意に置換されるアルキルヘテロアリール」、「任意に置換されるヘテロアリールアルキル」などは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は水素原子を任意に置換する置換基又は炭素原子鎖を中断する置換基を有する本明細書において定義又は開示される他の置換基、部分又は基を意味する。このような置換基は、本明細書に記載される通りである。フェニル部分の場合、芳香環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、又はパラ（ｐ）であり得る。任意に置換されるフルオロアルキルは、アルキル又はシクロアルキル部分、典型的に、直鎖状アルキルであり、ここで、１つ又は複数の水素原子は、フッ素並びに炭素及びフッ素以外の少なくとも１つの他の原子で置換される。
任意に置換される又は置換される置換基、部分又は基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、並びにその保護された誘導体から個々に且つ独立して選択される、その水素原子を置換する１つ又は複数のさらなる基を有するものを含む。例として、以下に限定はされないが、任意の置換基は、ハロゲン化物、−ＣＮ、−ＮＯ２、又はＬｓＲｓであってもよく、ここで、各Ｌｓが、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；各Ｒｓが、−Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基が、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの出典において見られる。任意の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンからなる群から選択されるもの、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル及び−Ｓ（＝０）２アルキルからなる群から選択されるもの又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択されるものが挙げられる。典型的に、任意に置換される、置換基、部分又は基は、上記の基のうちの１つ又は２つで、又はより典型的に、上記の基のうちの１つで置換される。脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環状又は環状、飽和又は不飽和炭素原子）における任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）をさらに含む。
本明細書において使用される際の「複素環」又は「複素環式」は、環系を構成する炭素原子のうちの１つ又は複数、典型的に、１、２又は３つであるが、全てではない炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含む、炭素以外の原子、典型的に、Ｎ、Ｏ又はＳであるヘテロ原子で置換されるシクロアルキル又は芳香環系を意味し、ここで、２個以上のヘテロ原子が、互いに隣接していてもよく、又は１つ又は複数の炭素原子、典型的に、１〜１７個の炭素原子、１〜７個の原子又は１〜３個の原子によって隔てられていてもよい。複素環は、複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及び環中に１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を含み、ここで、環中の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各複素環基は、その環系中に４〜１０個の原子を有し、ただし、いずれの環も、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含有しない。
非芳香族複素環、置換基、部分又は基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）は、それらの環系中に少なくとも３個の原子を有し、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有し、ベンゾ−縮合環系を含む。３、４、５、６及び１０個の原子を有する複素環としては、それぞれ、アジリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、ピリジル及びキノリニルが挙げられる。非芳香族複素環置換基、部分又は基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０）ヘキサニル、３アザビシクロ［４．１．０）ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環としては、例として、以下に限定はされないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル，トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ−チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）が挙げられる。非芳香族複素環は、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、ピロリジン−２−オンを含む。
複素環が、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、複素環は、複素環の炭素又はヘテロ原子を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合され、ここで、このような配置は、該当する炭素又はヘテロ原子の不安定な又は認められないホルマール酸化状態を生じない。Ｃ結合された複素環は、炭素原子を介して分子に結合され、−（ＣＨ２）ｎ−複素環（ここで、ｎが、１、２又は３である）又は−Ｃ＜複素環（ここで、Ｃ＜が、複素環中の炭素原子を表す）などの部分を含む。Ｎ結合された複素環は、−Ｎ＜複素環（ここで、Ｎ＜が、複素環中の窒素原子を表す）として表されることがある、結合された複素環窒素である窒素含有複素環である。したがって、窒素含有複素環はＣ結合又はＮ結合されていてもよく、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）又はピロール−３−イル（Ｃ結合された）であり得るピロール置換基、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イル（全てＣ結合された）であり得るイミダゾール置換基を含む。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」は、アリール環系を構成する炭素原子のうちの１つ又は複数、典型的に、１、２又は３つであるが、全てではない炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含む、炭素以外の原子であるヘテロ原子、典型的に、酸素（−Ｏ−）、窒素（−ＮＸ−）又は硫黄（−Ｓ−）（ここで、Ｘが、−Ｈ、保護基又はＣ１〜６の任意に置換されるアルキルである）で置換されるアリール環系を意味し、ここで、ヘテロ原子は、環系中の隣接する原子とのπ結合を介して又はヘテロ原子における電子の孤立電子対を介して共役系に関与し、環状に共役した系を保持するように、１つ又は複数の炭素又はヘテロ原子、又は両方の組合せにおいて任意に置換され得る。
複素環及びヘテロアリールとしては、例として、以下に限定はされないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０より創業）、特に、１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２：５５４５−５４７３、特に、５５６６−５５７３）に記載される複素環及びヘテロアリールが挙げられる。ヘテロアリールの例としては、例として、以下に限定はされないが、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチオピラン、ベンゾトリアジン、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロアリールでない複素環としては、例として、以下に限定はされないが、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、インドレニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニルなどが挙げられる。
他のヘテロアリールとしては、例として、以下に限定はされないが、以下の部分が挙げられる：
Figure 2021529733
単環式ヘテロアリールとしては、例として、以下に限定はされないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。ヘテロアリールは、０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子又は０〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子及び０〜１個のＳ原子を含有する置換基、部分又は基を含む。ヘテロアリールは、単環式又は二環式であり得る。ヘテロアリール環の環系は、典型的に、１〜９個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）。単環式ヘテロアリールとしては、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、５員又は６員環系を有するものが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリールが挙げられる。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」は、シクロアルキル鎖の少なくとも１つの炭素が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される、シクロアルキル基、部分又は置換基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキルとしては、例として、以下に限定はされないが、以下のものが挙げられる：
Figure 2021529733
ヘテロシクロアルキルとしては、例として、以下に限定はされないが、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルが挙げられる。ヘテロ脂環式は、以下に限定はされないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含む、炭水化物の全ての環形態をさらに含む。典型的に、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを含む。ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子又は０〜１個のＳ原子を含有し得る。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合される置換基、部分又は基、すなわち、−アルキル−ヘテロアリールを意味し、ここで、アルキル及びヘテロアリール基は、上述される通りである。ヘテロアリールアルキルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合される置換基、部分又は基、すなわち、−ヘテロアリール−アルキルを意味し、ここで、ヘテロアリール及びアルキル基は、上述される通りである。ヘテロアリールアルキルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル部分のｓｐ２炭素又はヘテロ原子を介してそれが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」は、その水素原子のうちの１つ又は複数が、１つ又は複数の独立して選択されるハロゲン化物原子で置換される、アルキル置換基、部分又は基を意味する。ハロアルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルが挙げられる。例であるが非限定的なＣ１〜Ｃ４ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｉである。
本明細書において使用される際の「ハロアルキレン」は、１つ又は複数の水素原子が、１つ又は複数のハロゲン化物原子で置換されるアルキレン置換基、部分又は基を意味する。ハロアルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキレンが挙げられる。
本明細書において使用される際の「フルオロアルキル」は、１つ又は複数の水素原子が、フッ素原子で置換されるアルキルを意味する。フルオロアルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ６及びＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルが挙げられる。例であるが非限定的なフルオロアルキルとしては、−ＣＨ３Ｆ、−ＣＨ２Ｆ２及び−ＣＦ３及びパーフルオロアルキルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「フルオロアルキレン」は、１つ又は複数の水素原子が、フッ素原子で置換されるアルキレンを意味する。フルオロアルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキレンが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ又は複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せから選択されるアルキル基を指す。一態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
本明細書において使用される際の「保護基」は、それが結合される原子又は官能基の能力が望ましくない反応に関与するのを防ぐか又は減少させる部分を意味する。非限定的な例では、−ＯＲＰＲの場合、ＲＰＲが、ヒドロキシル中に見られる酸素のための保護基である一方、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＰＲの場合、ＲＰＲが、カルボン酸保護基であってもよく；−ＳＲＰＲの場合、ＲＰＲが、チオール中の硫黄のための保護基であってもよく、及び−ＮＨＲＰＲ又は−Ｎ（ＲＰＲ）２−の場合、ＲＰＲのうちの少なくとも１つが、第一級又は第二級アミンのための窒素原子保護基である。ヒドロキシル、アミン、ケトン及び他の反応基は、分子のどこかで発生する反応からの保護を必要とし得る。酸素、硫黄又は窒素原子のための保護基は、通常、アシル化剤などの求電子化合物との望ましくない反応を防ぐのに使用される。原子又は官能基のための典型的な保護基が、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに示されている。
本明細書において使用される際の「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、エステル官能基）を含有する置換基、部分又は基を意味し、ここで、構造の炭素原子は、別のヘテロ原子に直接結合されず、−Ｈ又は別の炭素原子に直接結合される。典型的に、エステルは、１〜５０個の炭素原子、１〜２０個の炭素原子又は１〜８個の炭素原子及び０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）、典型的に、０〜２個を含有する有機部分を含むか又はそれからなり、ここで、有機部分は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して結合され、有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−などのエステル部分を含む。有機部分は、通常、本明細書に記載される有機基、例えば、Ｃ１〜２０アルキル部分、Ｃ２〜２０アルケニル部分、Ｃ２〜２０アルキニル部分、アリール部分、Ｃ３〜８複素環又は、例えば、１、２、３、４つ又はそれ以上の置換基を含む、これらのいずれかの置換誘導体のいずれかの１つ又は複数を含み、ここで、各置換基は、独立して選択される。これらの有機基中の水素又は炭素原子の例示的な非限定的な置換は、置換アルキル及び他の置換部分について上述される通りであり、独立して選択される。上に列挙される置換は、典型的に、１つ又は複数の炭素原子を置換するのに使用することができる置換基、例えば、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−、又は１つ又は複数の水素原子を置換するのに使用することができる置換基、例えば、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＯＨである。例示的なエステルとしては、例として、以下に限定はされないが、１つ又は複数の独立して選択される酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステル又は安息香酸エステルが挙げられる。エステルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、エステル官能基の単結合された酸素は、それが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「アセタール」、「チオアセタール」、「ケタール」、「チオケタール」などは、同じか又は異なるヘテロ原子の２つが結合される炭素を含むか又はそれからなる部分、基又は置換基を意味し、ここで、ヘテロ原子は、独立して選択されるＳ及びＯである。アセタールの場合、炭素は、２つの結合された酸素原子、水素原子及び有機部分を有する。ケタールの場合、炭素は、２つの結合された酸素原子及び２つの独立して選択される有機部分を有し、ここで、有機部分は、本明細書に記載される通りであり、アルキル又は任意に置換されるアルキル基である。チオアセタール及びチオケタールの場合、アセタール又はケタールのそれぞれの中の酸素原子の一方又は両方が、硫黄で置換される。ケタール及びチオケタール中の酸素又は硫黄原子は、任意に置換されるアルキル部分によって結合されることがある。典型的に、アルキル部分は、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ［（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）２］１、２、３−又は−［ＣＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）］１、２、３−などの、任意に置換されるＣ１〜８アルキル又は分枝鎖状アルキル構造である。これらの部分のいくつかは、アルデヒド又はケトンのための保護基として働くことができ、例として、以下に限定はされないが、アルデヒドの場合にアセタール及びケトンの場合にケタールを含み、カルボニル炭素とともにスピロ環を形成する−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−部分を含有し、化学合成方法によって除去され得るか又は細胞又は体液中での代謝によって除去され得る。
本明細書において使用される際の「エーテル」は、１、２、３、４つ又はそれ以上の−Ｏ−部分、通常、１又は２つを含むか又はそれからなる有機部分、基又は置換基を意味し、ここで、２つの−Ｏ−部分が、互いに直接隣接しない（すなわち、直接結合されない）。典型的に、エーテルは、１〜５０個の炭素原子、１〜２０個の炭素原子又は１〜８個の炭素原子及び０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）、典型的に、０〜２個を含有する有機部分を含む。エーテル部分、基又は置換基は、有機部分−Ｏ−を含み、ここで、有機部分は、アルキル又は任意に置換されるアルキル基について本明細書に記載される通りである。エーテルが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが会合されるマーカッシュ式に結合される。エーテルが、マーカッシュ群における置換基として使用される場合、それは、「アルコキシ」基として示されることがある。アルコキシとしては、例として、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ及びブトキシなどのＣ１〜Ｃ４エーテル置換基が挙げられる。エーテルは、１つ（ケタールを除く）又は複数の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、部分を連続して含有する置換基、部分又は基（すなわち、ポリエチレン又はＰＥＧ部分）をさらに含む。
本明細書において使用される際の「カーボネート」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、カーボネート官能基）を含有する置換基、部分又は基を意味する。典型的に、本明細書において使用される際のカーボネート基は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を介して結合される、１〜５０個の炭素原子、１〜２０個の炭素原子又は１〜８個の炭素原子及び０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）、典型的に、０〜２個を含有する機部分、例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を含むか又はそれからなる。カーボネートが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カーボネート官能基の単結合された酸素原子のうちの１つが、それが会合されるマーカッシュ式に結合される。
本明細書において使用される際の「カルバメート」又は「ウレタン」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰＲ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰＲ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意に置換されるアルキル）又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意に置換されるアルキル）２−構造を含有する置換基、部分又は基（すなわち、カルバメート官能基）を意味し、ここで、ＲＰＲ及び任意に置換されるアルキルが、独立して選択され、ＲＰＲが、独立して、−Ｈ、エステル、アルキル又は任意に置換されるアルキルについて記載される保護基又は有機部分である。典型的に、本明細書において使用される際のカルバメート基は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＰＲ−構造を介して結合される、約１〜５０個の炭素原子、１〜２０個の炭素原子又は１〜８個の炭素原子及び０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）、典型的に、０〜２個を含有する有機部分、例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＰＲ−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＰＲ−有機部分を含むか又はそれからなる。カルバメートが、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバメート官能基の単結合された酸素（Ｏ結合された）又は窒素（Ｎ結合された）は、それが会合されるマーカッシュ式に結合される。カルバメート置換基の結合は、明確に記載されるか（Ｎ結合又はＯ結合された）又はこの置換基が言及される文脈において示唆される。
所与の範囲の炭素原子によって表される任意の置換基の基又は部分について、表示される範囲は、炭素原子の任意の個々の数が記載されることを意味する。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４の任意に置換されるアルキル」、「Ｃ２〜６のアルケニル任意に置換されるアルケニル」、「Ｃ３〜Ｃ８の任意に置換される複素環」への言及は、本明細書に定義される１、２、３又は４個の炭素の任意に置換されるアルキル部分が存在するか、又は２、３、４、５又は６個の炭素のアルケニル、又は複素環を含む３、４、５、６、７又は８個の炭素部分又は本明細書に定義される任意に置換されるアルケニル部分が存在することを特に意味する。全てのこのような表示は、個々の炭素原子基の全てを開示することが明らかに意図されており、したがって、「Ｃ１〜Ｃ４の任意に置換されるアルキル」は、例えば、３炭素アルキル、４炭素置換アルキル及び４炭素アルキル（全ての位置異性体を含む）などを含み、開示され、明確に示されるか又は指定され得る。所与の範囲の炭素原子によって規定されるエステル、カーボネート及びカルバメートについて、表示される範囲は、それぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルは、ギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは、酢酸エステルを指す。本明細書に記載される有機置換基、部分及び基、並びに本明細書に記載される他の任意の他の部分は、通常、不安定な部分が、本明細書に記載される用途の１つ又は複数のために十分な化学安定性を有する化合物を作製するのに使用することができる過渡種である場合を除き、不安定な部分を除外する。五価の炭素を有するものをもたらす本明細書の定義の操作による置換基、部分又は基は、特に除外される。
本明細書において使用される際の「ＬＰＡ依存性」、「ＬＰＡ媒介性」又は類似の用語は、病因、進行又は持続が、例として、以下に限定はされないが、リゾホスファチジン酸受容体サブタイプ１〜６（ＬＰＡＲ）を含む１つ又は複数のリゾホスファチジン酸受容体サブタイプを介したシグナル伝達によって全体的に又は部分的にもたらされる疾患又は病態を意味する。ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患及び病態としては、以下に限定はされないが、器官（例えば、肝臓、腎臓、肺、心臓など）の線維症、肝疾患（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈高血圧症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高度肝機能障害、肝血流量の異常など）、細胞増殖性疾患（例えば、以下に限定はされないが、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、癌細胞の浸潤性転移などを含む癌）、炎症性疾患（例えば、乾癬、腎症、肺炎など）、胃腸管疾患（例えば、過敏性腸症候群（ｌＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常な膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（例えば、良性前立腺過形成又は神経因性膀胱疾患に関連する症状）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病由来の症状、下部尿路疾患（例えば、下部尿路閉塞など）、下部尿路の炎症性疾患（例えば、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生に関連する疾患（例えば、動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（例えば、脳梗塞、脳出血など）、神経系疾患（例えば、神経因性疼痛、末梢神経障害、そう痒など）、眼疾患（例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術瘢痕など）が挙げられる。
本明細書において使用される際の「ＬＰＡ１Ｒ選択的な薬剤」、ＬＰＡ１Ｒ選択的な化合物」及び類似の用語は、リゾホスファチジン酸受容体２〜６に優先して、リゾホスファチジン酸サブタイプ１受容体と相互作用する薬剤又は化合物を意味する。典型的に、その優先は、実験により決定されるＫＤ値によって測定した際の、他の公知のＬＰＡＲに対するのと比較して１０倍強い、ＬＰＡ１Ｒに対する薬剤の結合親和性に現れる。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる製剤」は、１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤に加えてＩ〜ＶＩの式で表される化合物などの医薬品有効成分を含む組成物を意味し、又は医薬品有効成分及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤から調製される組成物を指し、ここで、組成物は、それを必要とするヒト又は動物などの被験体への投与に好適である。薬学的に許容できる製剤が、ヒトへの投与に好適であるために、製剤は、本明細書に開示される疾患又は病態を治療又は予防するための生物学的活性を有さなければならず、又は製剤が疾患又は病態「を治療する目的」に向けた所望の活性を有し得る見込みが存在しなければならない。典型的に、疾患又は病態「を治療する目的」は、リゾホスファチジン酸受容体媒介性病態又は疾患である。より典型的に、治療又は予防される疾患又は病態は、リゾホスファチジン酸リゾホスファチジン酸タイプ１受容体媒介性疾患又は病態である。動物への投与に好適な薬学的に許容できる製剤は、疾患又は病態を治療又は予防するための生物学的活性を必ずしも必要とせず、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の潜在的な薬理学的又は生物学的活性を評価するために、動物に投与され得る。したがって、それらの製剤は、それを必要とする動物の本明細書に開示される疾患又は病態を治療又は予防するのに好適でなければならず、又は式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬理学的又は生物学的活性を評価するのに好適である。インビトロアッセイに使用するためだけに好適であるか又は薬剤製品中で許容されない量のビヒクル、成分又は賦形剤を含有する組成物は、薬学的に許容できる製剤の定義から特に除外される。
薬学的に許容できる製剤は、１つ、２つ以上の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、典型的に、１つ又は２つと、１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含むか、又はそれから調製され得る。より典型的に、製剤は、単一の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤から本質的になるか又はそれからなる。他の製剤は、１つ、２つ以上の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物及び本明細書に開示されるリゾホスファチジン酸リゾホスファチジン酸タイプ１受容体媒介性疾患又は病態を治療するのに現在使用されている１つ、２つ以上の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり得る。典型的に、それらの製剤は、単一の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物、リゾホスファチジン酸リゾホスファチジン酸タイプ１受容体媒介性疾患又は病態を治療するのに現在使用されている単一の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤から本質的になるか又はそれからなる。
本明細書において使用される際の「固体製剤」は、固体形態における、少なくとも１つの式Ｉ〜ＸＩＩの化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む薬学的に許容できる製剤を指し、ここで、製剤は、固体の投与に好適な単位剤形である。投与単位としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、懸濁液及び典型的に、固体の非経口又は腸内（経口）投与に関連する他の投与単位が挙げられる。
本明細書において使用される際の「液体製剤」は、少なくとも１つの式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が、１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤と混合又は接触されており、賦形剤のうちの少なくとも１つが、液体製剤に必要な割合で液体形態であり、すなわち、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の量の大部分が、非固体賦形剤中に溶解されるようになっている薬学的に許容できる製剤を指す。液体製剤を含有する投与単位としては、液体形態における、シロップ、ジェル、軟膏及び典型的に、それを必要とする被験体への医薬製剤の非経口又は腸内投与に関連する他の投与単位が挙げられる。
本明細書において使用される際の「予防する」、「予防すること」及び類似の用語は、医学の技術分野におけるその通常及び慣例的な意味で解釈され、したがって、この用語が言及される各場合が、確実に回避される必要はない。
番号付けされた実施形態
以下の実施形態は、本発明を例示し、決して本発明を限定することは意図されていない。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、１つ又は複数の立体中心を有し、各中心は、独立して、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかで存在する。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、及びエピマー形態並びにその適切な混合物を含む。立体異性体が、必要に応じて、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。本明細書に記載される方法及び製剤は、式（Ｉ〜ＶＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容できる塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。場合によっては、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容できる塩を含む塩として存在する。塩形態は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−及び硫酸塩などの無機付加塩並びにメシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及びマロン酸塩などの有機付加塩を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、第四級アンモニウム塩として存在する。
実施形態１．以下の構造を有する式Ｉの化合物
Figure 2021529733
 又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ
（式中、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＢ、−ＣＮ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈであるか、又は以下の構造を有し；
Figure 2021529733
 ＲＢは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又は下記のうちの１つの構造を有し
Figure 2021529733
 、及び；
ここで、ＲＢは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
ここで、Ａ１は、−Ｎ＝又は−ＣＨであり；
ここで、環Ａは下記のうちの１つの構造を有し
Figure 2021529733
 ここで、ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
且つ、ＲＤは、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＸＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＸはＯであり、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり：
Figure 2021529733
 ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＥ及びＲＦは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、環Ａ ＲＤ置換基のＲＨフェニル部分並びにＲＧ及び前記フェニル部分が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し；
ＲＨは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）。
ある実施形態において、ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、ＲＤは−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＲＦ及び各ＲＧは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
特に好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここでＲＢは−ＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｌ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。
特に好ましい実施形態において、Ｌ１は
Figure 2021529733
 である。
ある実施形態において、式Ｉの化合物（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｉ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルと定義されるＲＣを有する。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｆ又は−Ｃｌと定義されるＲＣを有する。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｎ（ＲＦ）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹと定義されるＲＤを有し、ここで、ＲＦは−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘ、ＣＹ、及びＲＧは先に定義された通りである。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｎ（ＲＦ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹと定義されるＲＤを有し、ここで、ＲＦは−Ｈであり、ＣＹ及びＲＧは先に定義された通りである。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルと定義されるＲＦを有する。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｈと定義されるＲＦを有する。
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＲＧは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−ＣＨ３と定義されるＲＧを有する。
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＣＹは、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、ＣＹが置換されている場合、ＣＹは、１、２、又は３つの独立に選択されるＲＨにより置換されている。
好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡはテトラゾリルであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＢ、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−ＣＯＮＨＣＮであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
実施形態２．ＲＡが、−ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨＣＮである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．ＲＡがテトラゾリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４．ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢが−ＣＨ３である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５．ＲＣが、−ＣＮ、−Ｆ、又は−Ｃｌである、実施形態１〜４に記載の化合物。
実施形態６．ＲＣが、−Ｆ又は−Ｃｌである、実施形態１〜５に記載の化合物。
実施形態７．Ｌ１が、存在する場合、ジェミナル置換されたアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基である、実施形態１〜６に記載の化合物。
実施形態８．Ｌ１が
Figure 2021529733
 である、実施形態７に記載の化合物。
実施形態９．ＲＦが−Ｈである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．ＲＧが−ＣＨ３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．ＣＹが置換又は非置換フェニルである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．ＲＨが、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．ＲＨが、−Ｈ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．ＲＨが、独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＦ３である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５．以下の構造を有する、式ＩＩの化合物：
Figure 2021529733
 又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ
（式中、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＢ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＮ、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり；
ＲＢは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり
Ｌ１は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン；若しくは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであるか、又はＬ１は
Figure 2021529733
 若しくは二置換ジメチルメタンである）。
Ａ１は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−であり；
環Ａは、以下の構造を有し：
Figure 2021529733
 ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
ＲＤは−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＸＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＸはＯであり、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり：
Figure 2021529733
 ；
ＲＥ、ＲＦ及びＲＧが、独立して、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲＥ及びＲＦが、独立して、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧが、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、環Ａ ＲＤ置換基のＲＨフェニル部分及びＲＧ及び前記フェニル部分が結合される炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し、他のＲＧが、存在する場合、ＲＥについて定義される通りであり；
ＲＨは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
特に好ましい式ＩＩ化合物において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢ、又はテトラゾリルであり、ＲＢはＣＨ３であり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
実施形態１６．以下の構造を有する、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2021529733
 又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ
（式中、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり；
ＲＢは任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり
Ｌ１は、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン；若しくは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであるか、又は、Ｌ１は、存在する場合、
Figure 2021529733
 、又は二置換ジメチルメタンである）。
Ａ１は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−であり；
環Ａは、下記のうちの１つの構造を有し：
Figure 2021529733
 ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；
ここで、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり；
ＲＦ及びＲＧは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＦは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、環Ａ ＲＤ置換基のＲＨフェニ（ｐｈｅｎｙ）部分並びにＲＧ及び前記フェニル部分が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し；
ＲＨは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
好ましい式ＩＩＩ化合物において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢ、又はテトラゾリルであり、ＲＢはＣＨ３であり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦは−Ｈであり、ＲＧは−ＣＨ３であり、ＣＹは先に定義された通りである。
実施形態１７．式Ｉ〜ＩＩＩの１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる組成物。
好ましい実施形態において、組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの１つの化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。
他の好ましい実施形態において、組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの１つの化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤である。
実施形態１８．リゾホスファチジン酸受容体−１（ＬＰＡ１Ｒ）に対する化合物の結合親和性が、約１０μＭ〜１ｐＭ以下である、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ。
実施形態１９．選択的なリゾホスファチジン酸受容体−１（ＬＰＡ１Ｒ）化合物である、実施形態１〜１８に記載の化合物。
実施形態２０．選択的なリゾホスファチジン酸受容体−１（ＬＰＡ１Ｒ）化合物である、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ。
実施形態２１．化合物が、リゾホスファチジン酸受容体−１（ＬＰＡ１Ｒ）化合物であり、ＬＰＡ１Ｒ化合物の結合親和性（すなわち、ＫＤ）が、約１μＭ〜１ｐＭ以下である、実施形態１〜２０に記載の化合物。好ましい実施形態において、ＫＤは、１００ｎＭ以下、より好ましくは、１０ｎＭ以下である。
実施形態２２．表１の化合物。
実施形態２３．（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、又は（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２４．（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、又は（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２５．（Ｒ）−１−｛４’−［５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、又は（Ｒ）−１−｛２−フルオロ−４’−［５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸である、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２６．（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、又は（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２７．（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、又は（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２８．（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態２９．（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、実施形態２２に記載の化合物；
実施形態３０．表１の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３１．実施形態２３に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３２．実施形態２４に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３３．実施形態２５に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３４．実施形態２６に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３５．実施形態２７に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３６．実施形態２８に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３７．実施形態２９に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態３８．有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を、ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態に罹患した被験体に投与する工程を含む方法。
実施形態３９．ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態が、器官の線維症を伴う疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．線維症が、肝臓、腎臓、肺、心臓、眼などの線維症である、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態が、慢性疼痛である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４２．ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態が、そう痒である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４３．ＬＰＡ媒介性疾患が、癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）並びに卵巣癌、乳癌及びトリプルネガティブ乳癌などを含む癌細胞の浸潤性転移を含む増殖性疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４４．ＬＰＡ媒介性疾患が、乾癬、腎症、肺炎などを含む炎症性疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４５．ＬＰＡ媒介性疾患が、炎症性腸疾患などの胃腸疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４６．ＬＰＡ媒介性疾患が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術瘢痕、ブドウ膜炎などを含む眼疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４７．ＬＰＡ媒介性疾患が、急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、胆汁うっ滞性そう痒症、門脈高血圧症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高度肝機能障害、肝血流量の異常などを含む肝疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４８．ＬＰＡ媒介性疾患が、慢性腎疾患、末期腎疾患、尿毒症性そう痒症、腎症（糖尿病性腎症を含む）などを含む腎疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４９．ＬＰＡ媒介性疾患が、強皮症、皮膚瘢痕、アトピー性皮膚炎、乾癬などを含む皮膚疾患である、実施形態３８に記載の方法。
実施形態５０．被験体がヒトである、実施形態３８〜４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．化合物が、表１から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．化合物が、（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である、実施形態７８〜９０のいずれか１つに記載の方法；
実施形態５３．化合物が、実施形態２３から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．化合物が、実施形態２４から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．化合物が、実施形態２５から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．化合物が、実施形態２６から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．化合物が、実施形態２７から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．化合物が、実施形態２８から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．化合物が、実施形態２９から選択される、実施形態３８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物及びＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は本明細書に記載される疾患又は病態を治療するのに現在使用されている１つ又は複数の薬剤を含むか、それから本質的になるか又はそれからなる組成物。
実施形態６１．式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物、ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患を治療するのに現在使用されている１つ又は複数の薬剤及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それから本質的になるか又はそれからなる薬学的に許容できる製剤。
実施形態６２．ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態に罹患した被験体に、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及びＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患を治療するのに現在使用されている薬剤を、組み合わせて投与するか又は同時投与する工程を含む方法。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物以外の１つ又は複数のさらなる治療的効果のある薬剤は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、血小板活性化因子受容体アンタゴニスト、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、及びリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、肥満細胞安定剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳剤、去痰剤、及びβ−２アゴニストから選択される。
好ましい実施形態において、現在使用されている薬剤は、リゾホスファチジン酸受容体のシグナル伝達に作用することが知られているＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘに記載されるものから選択される。他の好ましい実施形態において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、表１から選択される。
他の実施形態において、ＬＰＡ依存性又はＬＰＡ媒介性疾患又は病態を治療するための、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を、ＬＰＡ合成への様々なシグナル伝達経路又は補完的臨床転帰（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ）をもたらすようなシグナル伝達経路に作用する現在使用されている薬剤と併用した治療が、本明細書において包含される。
さらなる治療剤の例としては、以下に限定はされないが、以下のもの：ゴシポール、ジェナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子−関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ １８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（パクリタキセル）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）などの、Ｔａｘｏｌ（商標）の類似体、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００ １２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスパー（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾトシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンレウロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン）、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、オートリアゼン（ｏｒｔｒｉａｚｅｎｅ）、ダカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン）、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、シスプラチン、カルボプラチン、ミトキサントロン）、プロカルバジン、ミトタン、アミノグルテチミド、エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン１〜９、塩酸セマドチン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡｌフィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド、ナルコチン、ノスカピン、ヘミアスタリン、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、インダノシン、エリュテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエリュテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、アプレピタント、大麻、マリノール、ドロナビノール、エリスロポエチン−α、フィルグラスチム、リツキシマブ、ナタリズマブ、シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン類似体、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン、オピオイド、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）又はタクロリムス（ＦＫ５０６）、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ピオグリタゾン、クロフィブラート、フェノフィブラートゲムフィブロジル、葉酸、イスボグレル、オザグレル、リドグレル、ダゾキシベン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロスバスタチン、エダラボン、ビタミンＣ、ＴＲＯＬＯＸ（商標）、シチコリン及びミノサイクリン、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及び
アセブトロール、メマンチン、トラキソプロジル、チロフィバン、ラミフィバン、アルガトロバン、エナラプリル、シクランデレート、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デキスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ルパタジン、ベポタスチン）、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳剤、鎮痛薬、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウム臭化物、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、トメルカスト（ｔｏｍｅｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン（ｅｎｒａｓｅｎｔａｎ）、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、キサンチン、ジレウトンのいずれかが挙げられる。
実施形態６３．被験体がヒトである、実施形態６０〜６２に記載の方法。
実施形態６４．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、表１から選択される、実施形態６０〜６２に記載の方法。
実施形態６５．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される、実施形態６０〜６２に記載の方法；
実施形態６６．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２３から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態６７．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２４から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態６８．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２５から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態６９．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２６から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態７０．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２７から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態７１．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２８から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態７２．式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が、実施形態２９から選択される、実施形態６０〜６３に記載の方法。
実施形態７３．現在使用されている薬剤が、肥満細胞安定剤である、実施形態６０に記載の組成物。
実施形態７４．現在使用されている薬剤が、血小板活性化因子受容体アンタゴニストである、実施形態６０に記載の組成物。
実施形態７５．肥満細胞安定剤が、クロモグリケート、ネドクロミル、アゼラスチン、ベポタスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン及びルパタジンである、実施形態７３に記載の組成物。
実施形態７６．血小板活性化因子受容体アンタゴニストが、ルパタジン、ＳＭ−１２５０２、ＣＶ−３９８８及びＷＥＢ ２１７０である、実施形態７４に記載の組成物。
実施形態１Ａ．式Ｉ
Figure 2021529733
 の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ
（式中、ＲＡが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり；
ここで、ＲＢが、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
ここで、Ａ１は、−Ｎ＝又は−ＣＨであり；
ここで、環Ａは下記のうちの１つの構造を有し
Figure 2021529733
 ここで、ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
且つ、ＲＤは、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＸＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＸはＯであり、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり：
Figure 2021529733
 ；
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＥ及びＲＦは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、環Ａ ＲＤ置換基のＲＨフェニル部分並びにＲＧ及び前記フェニル部分が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し；
ＲＨは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）。
ある実施形態において、ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、ＲＤは、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＲＦ及び各ＲＧは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
特に好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＮ、テトラゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢは−ＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｌ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。
特に好ましい実施形態において、Ｌ１は
Figure 2021529733
 である。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルと定義されるＲＣを有する。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｆ又は−Ｃｌと定義されるＲＣを有する。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｎ（ＲＦ）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹと定義されるＲＤを有し、ここで、ＲＦは−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘ、ＣＹ、及びＲＧは先に定義された通りである。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｎ（ＲＦ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹと定義されるＲＤを有し、ここで、ＲＦは−Ｈであり、ＣＹ及びＲＧは先に定義された通りである。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルと定義されるＲＦを有する。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−Ｈと定義されるＲＦを有する。
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＲＧは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、−ＣＨ３と定義されるＲＧを有する。
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＣＹは、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、ＣＹが置換されている場合、ＣＹは、１、２、又は３つの独立に選択されるＲＨにより置換されている。
好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡはテトラゾリルであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＢ、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
他の好ましい式Ｉの化合物において、ＲＡは−ＣＯＮＨＣＮであり、ＲＣは、−Ｆ又は−Ｃｌであり、ＲＤは−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ＲＦ、ＲＧ、及びＣＹは先に定義された通りである。
実施形態２Ａ．
ＲＡが、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル
Figure 2021529733
 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり；
Ｌ１が、−ＣＨ２−、
Figure 2021529733
 、又は二置換ジメチルメタンであり；
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが、−Ｈ、ハロゲン、又は−ＣＨ３であり；
環
Figure 2021529733
 中で、Ａ１が、ＣＨ又はＮであり、ＲＨが−Ｈであり；
環Ａが
Figure 2021529733
 の構造を有し；
ＲＣが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり；
ＲＦが−Ｈであり；
ＲＧがＲ配置の−ＣＨ３であり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが、−Ｈ又はハロゲンである、実施形態１Ａに記載の化合物。
実施形態３Ａ．
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈであり；
環
Figure 2021529733
 中で、Ａ１がＮであり、ＲＨが−Ｈであり；
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態２Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１、（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態４Ａ．
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈであり；
環
Figure 2021529733
 中で、Ａ１がＮであり、ＲＨが−Ｈであり；
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態２Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２、（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態５Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、Ａ１がＣＨであり、ＲＨが−Ｈである、実施形態２Ａに記載の化合物。
実施形態６Ａ．
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；且つ
Ｌ１が
Figure 2021529733
 である、実施形態５Ａに記載の化合物。
実施形態７Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態６Ａに記載の化合物。
実施形態８Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物３、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態９Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物４、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１０Ａ．
ＲＣが−ＣＮであり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物５、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１１Ａ．
ＲＣが−ＣＮであり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物６、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１２Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｆである、実施形態６Ａに記載の化合物。
実施形態１３Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１２Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物７、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、及び化合物８、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１４Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１２Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物９、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、及び化合物１０、Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１５Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態６Ａに記載の化合物。
実施形態１６Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１５Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１１、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１７Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１５Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１２、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態１８Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−ＣＨ３である、実施形態６Ａに記載の化合物。
実施形態１９Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１８Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１３、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態２０Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態１８Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１４、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸である。
Figure 2021529733
実施形態２１Ａ．
ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈであり；
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態５Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１５、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態２２Ａ．
ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢが−ＣＨ３であり；且つ
Ｌ１が
Figure 2021529733
 である、実施形態５Ａに記載の化合物。
実施形態２３Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｆである、実施形態２２Ａに記載の化合物。
実施形態２４Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態２３Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１６、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態２５Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態２３Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１７、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態２６Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態２３Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物１８、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態２７Ａ．
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態２２Ａに記載の化合物。
実施形態２８Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態２７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２７、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態２９Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態２７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２０、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３０Ａ．
ＲＡがテトラゾリル
Figure 2021529733
 であり；
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態５Ａに記載の化合物。
実施形態３１Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態３０Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２１、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３２Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態３０Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２２、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３３Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態３０Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２３、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３４Ａ．
ＲＡがＣＯＮＨＣＮであり
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態５Ａに記載の化合物。
実施形態３５Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態３４Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２４（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３６Ａ．
ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態３３Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２５、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３７Ａ．
ＲＡがＣＯＮＨＣＮであり
Ｌ１が
Figure 2021529733
 であり；且つ
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｆである、実施形態５Ａに記載の化合物。
実施形態３８Ａ．
ＲＣが−Ｆであり；且つ
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態３７Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２６、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである。
Figure 2021529733
実施形態３９Ａ．
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｌ１がジメチルメタン
Figure 2021529733
 であり；
環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈであり；
環
Figure 2021529733
 中で、Ａ１がＣＨであり、ＲＨが−Ｈであり；
且つ、ＲＣが−ＣＮである、実施形態２Ａに記載の化合物。
実施形態４０Ａ．
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｃｌである、実施形態３９Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２７、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である。
Figure 2021529733
実施形態４１Ａ．
ＣＹ環
Figure 2021529733
 中で、ＲＨが−Ｈである、実施形態３９Ａに記載の化合物。
この実施形態において、ＲＨが、個々に、環
Figure 2021529733
 、環
Figure 2021529733
 、及びＣＹ環
Figure 2021529733
 中のあらゆる利用可能な炭素原子に位置し得ることが理解される。この構造を有する例示的な分子は、化合物２８、（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である。
Figure 2021529733
実施形態４２Ａ．ＲＧが、Ｒ又はＳ配置にある、実施形態１Ａに記載の化合物。
実施形態４３Ａ．表１から選択される、実施形態２Ａに記載の化合物。
実施形態４４Ａ．（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である、実施形態４３Ａに記載の化合物。
実施形態４５Ａ．ＬＰＡ依存性疾患又は病態を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１Ａ〜４４Ａのいずれか１つに記載の化合物。
表１の化合物は、本発明の例示であるが、限定的なものではなく、追加の化合物は、化合物１〜２８の調製のための例の適切に修正された手順にしたがって調製される。
Figure 2021529733
Figure 2021529733
ＨＰＬＣ方法
合成される実施例のＨＰＬＣトレースを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズオートサンプラを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣポンプ、脱気装置及びＵＶ検出器からなるＨＰＬＣを用いて記録した。ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸを、質量スペクトルデータを記録するために組み込んだ。３つのクロマトグラフィー方法のうちの１つを用いて、ＨＰＬＣ／質量トレースを得た。
方法１：カラムＺｏｒｂａｘ Ｃ１８、サイズ４．６ｍｍ×７．５ｃｍ；溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ；流量−０．７ｍＬ／分；勾配：９分間で５％のＢから１００％のＢ、４分間にわたって１００％のＢで保持及び０．５分間で１００％のＢから５％のＢ；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法２：カラムＺｏｒｂａｘ Ｃ１８、サイズ４．６ｍｍ×７．５ｃｍ；溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ；流量−０．７ｍＬ／分；勾配：５分間で５％のＢから１００％のＢ、２分間にわたって１００％のＢで保持及び０．５分間で１００％のＢから５％のＢ；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法３：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８、サイズ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ；流量−０．８ｍＬ／分；勾配：２．４分間で１０％のＢから９０％のＢ、１．２５分間にわたって９０％のＢで保持及び０．２５分間で９０％のＢから１０％のＢ、１．５分間にわたって１０％のＢで保持；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法４：カラムＺｏｒｂａｘ Ｃ１８、サイズ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ粒径；溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ；流量−１．５ｍＬ／分；勾配 ２．５分で１０−９５％Ａ。
実施例１：（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１］
工程１：エチル２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ピルビン酸エチル（３．８９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．３０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。粗製のエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−３−ブテノエートをエタノール（９０ｍＬ）に溶解させ、（６−クロロ−３−ピリジル）ヒドラジン塩酸塩（７．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及び濃塩化水素酸（２５０μＬ）により処理した。生じた混合物を８８℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２つの位置異性体を分離した−所望の異性体Ａ［エチル２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート］は最初にカラムから溶離し、望ましくない位置異性体Ｂ［エチル１−（６−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート］をより極性がある化合物として単離した。所望の生成物が黄色の油として得られ、静置すると凝固した。
異性体Ａ、収量＝２１６ｍｇ（２％）。方法３、Ｒｔ ２．６８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．３１，（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体Ｂ、収量＝１５０ｍｇ（１．７％）。方法３、Ｒｔ ２．７０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．４３，（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［実施例１、工程１］（２０５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を２ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）により処理し、生じた混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。反応混合物を分液漏斗に移し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液により処理して、ｐＨを約１にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、生成物が白色の固体として生じた。収量＝１９０ｍｇ（定量的）。方法３、Ｒｔ １．７１分（ブロード）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール
２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［実施例１、工程２］（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）により室温で処理した。反応混合物を、氷／水浴により０℃に冷却した。塩化オキサリル（１４３μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を、０℃で１５分間及び室温で２時間撹拌した。ある分量をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳ分析にかけると、それは対応する酸クロリドへの完全な転化を示した。揮発物を減圧下で除去すると、粗製の酸クロリドが白色の固体として生じた。この物質を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁させ、激しい磁気撹拌をしながら、室温でＮａＮ３（１０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液により処理した。１時間後、ある分量をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳ分析にかけると、それは対応するアシルアジドへの完全な転化を示した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で室温で蒸発させると、粗製のアシルアジドが白色の固体として生じた。この物質をトルエン（４ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しながら３０分間９５℃に加熱すると、気体の発生が観察された。（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−１−エタノール（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固して、粗製の残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。純粋な生成物が無色の油として得られた。収量＝３０８ｍｇ（定量的）。方法３、Ｒｔ ２．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．７ｍＬ）及び氷酢酸（２７０μＬ）中に３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例１、工程３］（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液（ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に、室温で加えた。生じた混合物を一晩撹拌し、次いで、揮発物を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの４：１（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製すると、純粋な生成物が無色の膜として与えられた。収量＝４２ｍｇ（４０％）。方法３、Ｒｔ ３．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：（Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１、工程４］（４２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３６０μＬ）と、４−［（１−メトキシカルボニル）シクロプロピル］フェニルボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物（ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｍｉｘｔｕｒｅ）を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に直接溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。ｐＨを１にするために、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、残渣を、５０：５０（体積比）ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１９ｍｇ（３４％）。方法３、Ｒｔ ２．９８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２：（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物２］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例１、工程３］（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．１ｍＬ）溶液を、撹拌しながら室温でＮ−クロロスクシンイミド（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８０℃に１時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、それぞれ（ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）ヘキサン／酢酸エチルの４：１（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。所望の生成物を、Ｒｆ＝０．２で白色の固体として単離した。収量＝１３ｍｇ（８％）。方法３、Ｒｔ ３．０９分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例２、工程１］（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００μＬ）と、メチル１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（４ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に直接溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。ｐＨを１にするために、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、残渣を、５０：５０（体積比）ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１．７ｍｇ（１０％）。方法３、Ｒｔ ３．０７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３：（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物３］
工程１：エチル−２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート
エチルアセトアセテート（２００．０ｇ、１．５４ｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２１９．７ｇ、１．８４ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（ヘキサン中３０％酢酸エチル）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、２９０．０ｇの粗生成物が生じ、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。方法４、Ｒｔ １．５８４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８６．００−１８７．００［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；３．３４−２．９０（ｂｒ，６Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）．
工程２：エチル１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル−２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート［実施例３、工程１］（２９０．０ｇ、１．５７ｍｏｌ）のエタノール（４．３５Ｌ）溶液に、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（３１５．０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を３時間還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（ヘキサン中４０％酢酸エチル）。反応混合物を減圧下で濃縮乾固すると粗生成物が生じ、それをヘキサン中１０％のジエチルエーテルにより再結晶化すると、１７４．０ｇの標記化合物が薄黄色の固体として生じた。母液を濃縮乾固し、ヘキサン中１０％のジエチルエーテルにより再結晶化すると、別な１１６．０ｇの生成物が生じた。全収量＝２９０．０ｇ（６０％）。方法４、Ｒｔ ２．９５４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０９．００−３１０．００［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程３：１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート［実施例３、工程２］（２００．０ｇ、０．６５ｍｏｌ）のエタノール（１．４Ｌ）溶液に、水（１Ｌ）に溶解させたＫＯＨ（７２．４５ｇ、１．２９ｍｏｌ）の水溶液を室温で加えた。生じた混合物を３時間還流した。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（クロロホルム中１０％メタノール）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、対応するカリウム塩が生じ、それを水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌ水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１７２．０ｇの生成物が灰白色固体として生じた（収量＝９５％）。方法４、Ｒｔ ２．３４１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．８−２８０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程４：１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［実施例３、工程３］（３００．０ｇ、１．０７ｍｏｌ）を３リットル丸底フラスコ中に配置し、２６０℃（浴温度２８０〜３００℃）で１０時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（クロロホルム中１０％メタノール）。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％の炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮すると、２００．０ｇの生成物が薄茶色液体として生じた（収率−７９％）。方法４、Ｒｔ ２．７３９分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３７．０−２３９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程４］（２００．０ｇ、０．８４ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２Ｌ）溶液を、水（１Ｌ）に溶解させたＫＯＨ（１４１．７ｇ、２．５３ｍｏｌ）の水溶液により室温で処理し、それに続いてＫＭｎＯ４（２６６．６ｇ、１．６９ｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を３時間還流し、次いで、加熱を１０時間続けながら、同量のＫＭｎＯ４を１時間の間隔以内で２回加えた。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（クロロホルム中１０％メタノール）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、熱水で洗浄した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで６Ｎ ＨＣｌ溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１２０．０ｇの生成物が薄黄色の固体として生じた（収量＝５３％）。方法４、Ｒｔ ２．２１０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．００［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）．
工程６：３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール
トルエン（６４ｍＬ）中の２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［実施例３、工程５］（１．６９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノール（１．１６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１．９４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）により連続的に処理した。反応をＬＣＭＳによりモニターしながら、生じた溶液を９０℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物を真空中で除去した。粗製の残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が黄色の油として得られ、静置すると凝固した。収量＝８３９ｍｇ（３４％）。方法３、Ｒｔ ３．０５分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７：３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（３．３ｍＬ）及び酢酸（１．３ｍＬ）中の３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程６］（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への９０％転化を示した。別な分量のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（７０ｍｇ）を加え、反応物を室温でさらに１０時間撹拌したままにした。ＬＣＭＳは反応の完了を示す。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。厚い琥珀色の膜を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量＝２７８ｍｇ（６９％）。方法３、Ｒｔ ３．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４−．１−４０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程８：（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１．４ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５０μＬ）と、４−［（１−メトキシカルボニル）シクロプロピル］フェニルボロン酸ピナコールエステル（５４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に直接溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。ｐＨを１にするために、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、残渣を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝２８ｍｇ（４３％）。方法３、Ｒｔ ３．２５分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４：（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物４］
工程１：３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール
Ｎ−クロロスクシンイミド（９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．７ｍＬ）中に３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程６］（２８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に室温で加えた。生じた混合物を８０℃に５時間加熱し、その後に反応をＬＣＭＳにより完了であると判断した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物が黄色の油として得られ、静置すると凝固した。収量＝２７７ｍｇ（９１％）。方法３、Ｒｔ ３．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（４３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４３μＬ）と、メチル１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量＝４５ｍｇ（８５％）。方法３、Ｒｔ ３．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート［実施例４、工程２］（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。ｐＨを１にするために、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、残渣を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝２３ｍｇ（５３％）。方法３、Ｒｔ ３．１１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５：（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物５］
工程１：３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中に５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む撹拌懸濁液を、トリエチルアミン（７３０μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を滴下して処理した。生じた混合物を９０℃に３０分間加熱し、次いで（Ｒ）−１−フェニルエタノール（１６０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を１０５℃に３時間加熱すると、その後にＴＬＣ（トルエン中５％アセトン）によるモニタリングが、１種の主生成物が形成したことを示した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、それぞれトルエンとアセトンの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。生成物が固体として得られた。収量＝１５３ｍｇ（３７％）。方法３、Ｒｔ ３．５３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．５−４１３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：メチル１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート
１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、氷水（２部）及び塩（１部）を使用して−２０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物を１５分間−２０℃で撹拌し、次いで静置して２時間かけて室温に温めた。ＬＣＭＳは生成物形成を示した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、メチル１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．０８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、８４％）が生じた。この物質を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質の一部を、ヘキサンで溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色固体である。収量＝２７０ｍｇ。方法３、Ｒｔ ３．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル［実施例５、工程１］（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３１５μＬ）と、メチル１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート［実施例５、工程２］（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、それぞれヘキサンと酢酸エチルの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝１８ｍｇ（２６％）。方法３、Ｒｔ ３．１３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート［実施例５、工程３］（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理して、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（ヘキサン中３０％酢酸エチル）。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）により処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、それぞれトルエンとアセトンの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１０ｍｇ（７１％）。方法３、Ｒｔ ２．７７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６：（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物６］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中に５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む撹拌懸濁液を、トリエチルアミン（７３０μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を滴下して処理した。生じた混合物を９０℃に３０分間加熱し、次いで（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（１７２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を１０５℃に３時間加熱すると、その後にＴＬＣ（トルエン中５％アセトン）によるモニタリングが、１種の主生成物が形成したことを示した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、それぞれトルエンとアセトンの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。生成物が固体として得られた。収量＝１５３ｍｇ（３７％）。方法３、Ｒｔ ２．９４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．５−４４７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル［実施例６、工程１］（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３１５μＬ）と、メチル１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート［実施例５、工程２］（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、それぞれヘキサンと酢酸エチルの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝２５ｍｇ（３３％）。方法３、Ｒｔ ３．２０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
メチル１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボキシレート［実施例６、工程２］（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理して、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（ヘキサン中３０％酢酸エチル）。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）により処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、それぞれトルエンとアセトンの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１２ｍｇ（７６％）。方法３、Ｒｔ ２．８８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７：（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物７］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１．４ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５０μＬ）と、４−（１−カルボキシシクロプロピル）−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを１にするために１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝７ｍｇ（１０％）。方法３、Ｒｔ ３．２６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８−（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物８］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１．４ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５０μＬ）と、４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを１にするために１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１９ｍｇ（２８％）。方法３、Ｒｔ ３．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９：（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物９］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（４３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４３μＬ）と、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液により注意深く処理して、溶液ｐＨを約１にした。酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、それぞれジクロロメタンとメタノールの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝１７ｍｇ（３２％）。方法３、Ｒｔ ３．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０：（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１０］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（４３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４３μＬ）と、１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液により注意深く処理して、溶液ｐＨを約１にした。酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、それぞれジクロロメタンとメタノールの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝９ｍｇ（１７％）。方法３、Ｒｔ ３．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１１］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１．４ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５０μＬ）と、１−［３−クロロ−４−（ジヒドロキシボラニル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを１にするために１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１３ｍｇ（１９％）。方法３、Ｒｔ ３．３１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１２］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（４３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４３μＬ）と、１−［３−クロロ−４−（ジヒドロキシボラニル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液により注意深く処理して、溶液ｐＨを約１にした。酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、それぞれジクロロメタンとメタノールの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝２１ｍｇ（３８％）。方法３、Ｒｔ ３．２０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３：（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１３］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１．４ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５０μＬ）と、１−［４−（ジヒドロキシボラニル）−３−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを１にするために１Ｍ ＨＣｌ水溶液により処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、９５：５（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながらシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１２ｍｇ（１８％）。方法３、Ｒｔ ３．１３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４：（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［化合物１４］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（４３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４３μＬ）と、１−［４−（ジヒドロキシボラニル）−３−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液により注意深く処理して、溶液ｐＨを約１にした。酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、それぞれジクロロメタンとメタノールの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝２３ｍｇ（４３％）。方法３、Ｒｔ ３．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物１５］
工程１：１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中の１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）により処理した。生じた混合物を８５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物が白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。収量＝０．４４ｇ（８１％）。
工程２：１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド［実施例１５、工程１］（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＡｃ（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物をＮ２下で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）により処理し、９５℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物が黒っぽい油として得られた（０．９９ｇ）。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３：エチル（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−ブタ−３−エノエート
ピルビン酸エチル（５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）に溶解させ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．７３ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。収量＝７．４ｇ。
工程４：エチル２−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解させ、粗製のエチル（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−ブタ−３−エノエート［実施例１５、工程３］（１．５４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、時間とともに９：１まで極性を増加させながら、ヘキサン／酢酸エチルの９５：５の混合物（ｖ／ｖ）で溶離しながら、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した。２つの異性体生成物、すなわち、エチル２−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートがオレンジ色の固体（０．８２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３１％）として、及びエチル１−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレートが赤色の固体（０．４４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１７％）として単離された。
エチル２−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート：ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法２ Ｒｔ ５．２２分間。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ＋］；２９４．８［Ｍ＋Ｈ＋］；２５２［（Ｍ−ＥｔＯ）＋Ｈ＋］；２５０［（Ｍ−ＥｔＯ）＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
エチル１−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エチル２−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート［実施例１５、工程４］（１．０８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を、氷酢酸（４．６ｍＬ）で処理した。この溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、３．９１ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を、一度に加え、得られた混合物を１８時間にわたって１０５℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルカラムに直接充填し、時間とともに９：１まで極性を増加させながら、ヘキサン／酢酸エチルの９５：５の混合物（ｖ／ｖ）での溶離によって精製した。生成物を、白色の固体（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３６％）として単離し、出発材料を回収した（２７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２５％）。２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの場合：ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法３ Ｒｔ ２．９７分間。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６：２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル［実施例１５、工程５］（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＬｉＯＨの１Ｎの水溶液（１３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＨＰＬＣ／ＭＳにより、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を、酢酸エチルと１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬｖ／ｖ）とに分液し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、純粋な生成物が白色の固体（３４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９３％）として得られた。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法３ Ｒｔ ２．８２分間。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７：（Ｒ）−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［実施例１５、工程６］（３４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２０５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、ジフェニルリン酸アジド（３１６μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃に加熱した。（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（２３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、温度を、３０分間にわたって１０５℃に上昇させ、その間、激しいガス発生が観察された。反応物を６５℃にし、その温度で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、反応は完了したものとみなされた。冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、白色の固体（４５２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８５％）として単離した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法３ Ｒｔ ３．１６分間。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程８：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
（Ｒ）−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル［実施例１５、工程７］（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド［実施例１５、工程２］（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）により処理した。生じた混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）により処理し、８０℃に６時間加熱し、その後に、ＬＣＭＳにより、反応を完了したとみなした。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が黄褐色の固体として得られた。収量＝２８ｍｇ（１２％）。方法３、Ｒｔ ３．０７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物１６］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（１８８０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［実施例３、工程５］（１００ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を機械的に撹拌し、Ｎ２の雰囲気下で０℃に冷却した。塩化オキサリル（６５．６ｍＬ、７５２ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によりおよそ３０分で滴加した。生じた懸濁液を室温に温め、次いで加熱して還流した。２時間の還流後、ＬＣＭＳは、酸クロリドへの完全な転化を示した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空中で乾燥するまで除去した。酸クロリドが薄茶色固体として得られた。この物質を酢酸エチル（９４０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（９４０ｍＬ）に溶解させたＮａＮ３（４８．８８ｇ、７５２ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。１時間室温で撹拌した後、ＬＣＭＳは、アシルアジドへの完全な転化を示す。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、室温で、真空下で蒸発させた。アシルアジドが薄茶色固体として得られた。この物質を、機械的撹拌をしながらトルエン（１８８０ｍＬ）に溶解させた。反応物を１００℃に１時間加熱すると、Ｎ２発生が観察された。ＭｅＯＨクエンチングの後、イソシアネート中間体への転化をＬＣＭＳによりモニターした。（１Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−１−エタノール（６４．７７ｇ、４１３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮乾固した。粗製物は粘性のある琥珀色の油である。この油をｉＰｒ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させ、１時間室温で撹拌した。粘性のある薄茶色の沈殿物を濾過し、ｉＰｒ２Ｏですすぎ、風乾させた。９７ｇ（６１％）の純粋な生成物が得られた。母液を濃縮乾固し、生じた油状の残渣をｉＰｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に再溶解させ、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ｉＰｒ２Ｏですすぎ、風乾させた。１０ｇ（６％）が得られた。全体の収量＝１０７ｇ（６７％）。方法３、Ｒｔ ３．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（１１９０ｍＬ）及び酢酸（１１９ｍＬ）中の３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例１６、工程１］（５０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１０５．４ｇ、２９７．５ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を５０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳは生成物への完全な転化を示す。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性のある琥珀色の油をｉＰｒ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。沈殿物を真空下で濾過し、風乾させると、４０ｇ（７７％）の純粋な生成物を与えた。方法３、Ｒｔ ３．３８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）により室温で処理した。反応混合物を、氷／水浴により０℃に冷却した。塩化オキサリル（３．４９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を０℃で１５分間及び室温で３０分間撹拌し、次いで１．５時間還流加熱した。ある分量をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳ分析にかけると、それは、対応する酸クロリドへの完全な転化を示した。揮発物を減圧下で除去すると、粗製の酸クロリドが白色の固体として生じ、それを直ちに使用した。酸クロリドの一部（８３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及びメチルスルホンアミド（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を２時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をジエチルエーテルによりトリチュレートし、濾過した。生成物が薄茶色固体として得られた。収量＝４３９ｍｇ（４４％）。方法３、Ｒｔ ２．６０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１６、工程３］（４３７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（２８７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びピナコールジボラン（８２６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９５℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。粗製の残渣をヘキサンと酢酸エチルの１：１（体積比）混合物で溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルからのトリチュレーション後に、生成物が白色の固体として得られた。収量＝２７３ｍｇ（５５％）。方法３、Ｒｔ ２．８０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−フルオロ−２−｛２’−フルオロ−４’−［１−（メチルスルホニルアミノ）カルボニルシクロプロピル］−４−ビフェニリル｝−２Ｈ−ピラゾール
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１６、工程２］（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３３３μＬ）と、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１６、工程４］（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、それぞれアセトンとジクロロメタンの９０：１０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝８ｍｇ（１３％）。方法３、Ｒｔ ３．２４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７：（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物１７］
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例３、工程７］（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３３３μＬ）と、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１６、工程４］（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、それぞれアセトンとジクロロメタンの９０：１０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝６ｍｇ（１１％）。方法３、Ｒｔ ３．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物１８］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール
Ｎ−クロロスクシンイミド（１５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中に３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール［実施例１６、工程１］（４８６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に室温で加えた。生じた混合物を８０℃に４時間加熱し、その後に反応がＬＣＭＳにより完了したとみなした。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物が黄色の油として得られ、静置すると凝固した。収量＝３２８ｍｇ（６２％）。方法３、Ｒｔ ３．２７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１８、工程１］（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３３３μＬ）と、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１６、工程４］（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、それぞれアセトンとジクロロメタンの９０：１０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝４．８ｍｇ（８％）。方法３、Ｒｔ ３．１１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３１．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９：（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物１９］
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）により室温で処理した。反応混合物を、氷／水浴により０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を０℃で１５分間及び室温で３０分間撹拌し、次いで１．５時間還流加熱した。ある分量をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳ分析にかけると、それは、対応する酸クロリドへの完全な転化を示した。揮発物を減圧下で除去すると、粗製の酸クロリドが白色の固体として生じ、それを直ちに使用した。酸クロリド（２．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．０１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びメチルスルホンアミド（４．７５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を２時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をジイソプロピルエーテルによりトリチュレートし、濾過した。生成物が黄褐色の固体として得られた。収量＝９９７ｍｇ（３１％）。方法３、Ｒｔ ２．７４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８．３−３１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１９、工程１］（９９７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（６９０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びピナコールジボラン（１．９９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１２８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９５℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。粗製の残渣をヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルからのトリチュレーションの後、生成物が白色の固体として得られた。収量＝１．００ｇ（８８％）。方法３、Ｒｔ ２．９５分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（５ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６７ｍＬ）と、Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１９、工程２］（２１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１４０ｍｇ（４８％）。方法３、Ｒｔ ３．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２０］
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１５、工程５］（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（５ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６７ｍＬ）と、Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例１９、工程２］（２１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１１０ｍｇ（３７％）。方法３、Ｒｔ ３．２１分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２１］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−［４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−ビフェニリル］−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１５、工程５］（４３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（１０ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．３ｍＬ）と、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルボロン酸（２４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量＝４０３ｍｇ（８１％）。方法３、Ｒｔ ３．２０分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中に３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−｛６−［ｐ−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−３−ピリジル｝−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例２１、工程１］（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む撹拌されている溶液を、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（３６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、それぞれジクロロメタンとメタノールの９５：５（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝１７ｍｇ（３１％）。方法３、Ｒｔ ３．２９分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２：（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２２］
工程１：３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−［４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−ビフェニリル］−２Ｈ−ピラゾール
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例４、工程１］（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（５ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ）と、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１７３ｍｇ（７２％）。方法３、Ｒｔ ３．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
トルエン（１ｍＬ）中に３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−［４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−ビフェニリル］−２Ｈ−ピラゾール［実施例２２、工程１］（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む撹拌されている溶液を、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（７５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により処理し、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、水とアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡの勾配で溶離しながらＣ−１８逆相クロマトグラフィーにより精製した。収量＝３９ｍｇ（３５％）。方法３、Ｒｔ ３．０７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２３：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２３］
工程１：３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−［４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−ビフェニリル］−２Ｈ−ピラゾール
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１８、工程１］（２２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、トルエンとエタノールの２：１（体積比）混合物（５ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ）と、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を８５℃に加熱し、その温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１８９ｍｇ（７３％）。方法３、Ｒｔ ３．４８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
トルエン（１ｍＬ）中に３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−［４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−ビフェニリル］−２Ｈ−ピラゾール［実施例２３、工程１］（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む撹拌されている溶液を、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（７５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により処理し、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、水とアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡの勾配で溶離しながらＣ−１８逆相クロマトグラフィーにより精製した。収量＝３６ｍｇ（３１％）。方法３、Ｒｔ ３．１８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４：（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２４］
（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［実施例４］（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）と共に２回同時蒸発させ、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液をピリジン（３００μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（１２５μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間後、ＬＣＭＳ分析は、対応するペンタフルオロフェニルエステルへの完全な転化を示す。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に吸収させ、シアナミド水素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）により室温で一晩処理した。翌朝、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、それぞれジクロロメタンとメタノールの９０：１０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝３６ｍｇ（３２％）。方法３、Ｒｔ ２．８４分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２５］
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（ｐ−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４ｍＬ）に懸濁させ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）により室温で処理した。反応混合物を、氷／水浴により０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を０℃で１５分間及び室温で３０分間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。ある分量をメタノールに溶解させ、ＬＣＭＳ分析にかけると、それは、対応する酸クロリドへの完全な転化を示した。揮発物を減圧下で除去すると、粗製の酸クロリドが白色の固体として生じ、それを直ちに使用した。酸クロリド（２．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液のうち１０ｍＬの分量をとり（３．３ｍｍｏｌ）、シアナミド水素ナトリウム（６４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の固体生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。生成物が固体として得られた。収量＝６５０ｍｇ（７４％）。方法３、Ｒｔ ２．６８分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：Ｎ−シアノ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例２５、工程１］（６５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９４ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７２０ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を、ヘキサンと酢酸エチルの１：１（体積比）混合物で溶離しながら、シリカゲルの分取薄層（ｔｈｉｎｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色固体である。収量＝４００ｍｇ（５３％）。方法３、Ｒｔ ２．８６分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール［実施例１８、工程１］（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（６３０μＬ）と、Ｎ−シアノ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド［実施例２５、工程２］（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を、窒素下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を、撹拌しながら９５℃で１２時間油浴に浸した。反応物を冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により注意深く処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、９：１（体積比）ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離しながら分取ＴＬＣプレート（１０００μｍ）により精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１８ｍｇ（１２％）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法３、Ｒｔ ３．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２６：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート［化合物２６］
工程１：（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
（Ｒ）−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル［実施例１５、工程５］（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、２：１（体積比）トルエン／エタノール（２ｍＬ）と、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（６７０μＬ）と、１−［４−（ジヒドロキシボラニル）−３−フルオロフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を窒素下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を、９０℃で１２時間撹拌しながら、油浴に浸漬した。反応物を冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で注意深く処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、１：１ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離しながら、分取ＴＬＣプレート（１０００μｍ）によって精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝４０ｍｇ（３７％）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：方法３、Ｒｔ ３．１４分間。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸［実施例２６、工程１］（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む撹拌混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）により室温で処理した。生じた混合物を３時間撹拌し、次いで分離した固体を濾過し、濾液溶液を、水（１ｍＬ）中のシアナミド水素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。生じた混合物を２日間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨおよそ３まで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、それぞれジクロロメタンとメタノールの９０：１０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。収量＝３６ｍｇ（３２％）。方法３、Ｒｔ ３．１３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２７：（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸［化合物２７］
エタノール（３ｍＬ）中に２−（ｐ−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（１０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いでＸＰｈｏｓＰｄＧ３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物を、磁気撹拌しながら８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、この反応物を、連続的に、３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル［実施例６、工程１］（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２７０μＬ）、及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２ｍｇ、０．００２３）により処理した。生じた混合物をＮ２により５分間脱気し、次いで８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、それぞれ７０：３０（体積比）のトルエンとアセトンで溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた（１２ｍｇ、１９％）。方法３、Ｒｔ ３．２３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２８−（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸［化合物２８］
工程１：メチル２−メチル−２−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオネート
２−（ｐ−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、氷水（２部）及び塩（１部）を使用して−２０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、反応物を１５分間−２０℃で撹拌し、次いで静置して２時間かけて室温に温めた。ＬＣＭＳは生成物形成を示した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、メチル２−（ｐ−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオネートが生じた（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、７０％）。この物質を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を１００℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質の一部を、ヘキサンで溶離しながらシリカゲルの分取薄層（ｔｈｉｎｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色固体である。収量＝１５３ｍｇ。方法３、Ｒｔ ３．３７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：メチル２−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）−２−メチルプロピオネート
３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−２−（ｐ−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル［実施例５、工程１］（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３１５μＬ）と、メチル２−メチル−２−［ｐ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオネート［実施例２４、工程１］（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気し、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）により処理した。生じた混合物を９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、それぞれヘキサンと酢酸エチルの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製した。収量＝２０ｍｇ（２８％）。方法３、Ｒｔ ３．１７分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸
メチル２−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−ビフェニリル）−２−メチルプロピオネート［実施例２８、工程１］（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）により処理して、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした（ヘキサン中３０％酢酸エチル）。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）により処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、それぞれトルエンとアセトンの７０：３０（体積比）混合物で溶離しながら分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色の固体として得られた。収量＝１５ｍｇ（定量的）。方法３、Ｒｔ ２．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
表１の化合物及びそれらの誘導体を、化合物１〜２８について概説される手順にしたがって調製する。対応するカルバメートを会合するのに必要とされる複素環アミン又はエステルを、参照文献１〜１９に記載される方法に基づいて調製した。
特定のピラゾール置換を、適切なアリールピラゾール（８、スキーム１）の構築に従って調製する。直接的なフルロリネーション（ｆｌｕｒｏｒｉｎａｔｉｏｎ）、塩素化、又はトリフルオロメチル化は、実施例１〜２８に記載の手順に従った本発明の化合物のさらなる修飾に好適な中間体、アリールブロミド（９）を与える。
Figure 2021529733
或いは、コアピラゾール（８）は、スキーム２に描写される手法に従って調製できる：
Figure 2021529733
ＲＣがシアノである必要性が重要である場合、対応するコアシアノピラゾール（９）を、スキーム３に記載の工程に従って調製する：
Figure 2021529733
実施例２９．受容体結合アッセイ
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の結合親和性を、参照文献１７に記載されるプロトコルと同様のプロトコルで、ＬＰＡ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞からトリチウム標識したリゾホスファチジン酸（［３Ｈ］−ＬＰＡ）を移動する能力に基づいて決定した。９６ウェルフォーマットにおいて、ヒトＬＰＡ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞［Ｃｅｒｅｐ］を、［３Ｈ］−ＬＰＡ（２ｎＭ）で処理した。試験化合物を、濃度を上昇させながら各ウェルに加え、室温で９０分間インキュベートした。この時点で、プレートを洗浄し、ウェルの放射能をカウントした。細胞を１０μＭの非標識ＬＰＡの存在下で［３Ｈ］−ＬＰＡで処理した対照と結果を比較した。受容体に対する特異的リガンド結合を、過剰な非標識リガンドの存在下で決定される全結合と非特異的結合との差として定義した。試験化合物の存在下で得られる、対照の特異的結合のパーセント（（測定される特異的結合／対照の特異的結合）×１００）として、及び対照の特異的結合の阻害パーセント（１００−（（測定される特異的結合／対照の特異的結合）×１００））として、結果を表した。ＩＣ５０値（対照の特異的結合の半数阻害をもたらす濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を、ヒルの式の曲線当てはめ（Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ）（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中、Ｙ＝特異的結合であり、Ｄ＝最小の特異的結合であり、Ａ＝最大の特異的結合であり、Ｃ＝化合物の濃度であり、Ｃ５０＝ＩＣ５０であり、ｎＨ＝傾斜因子である）を用いて平均反復値（ｍｅａｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｖａｌｕｅ）によって生成された競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。この分析を、Ｃｅｒｅｐ（Ｈｉｌｌ ｓｏｆｔｗａｒｅ）で開発されたソフトウェアを用いて行い、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用の市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０（著作権１９９７、ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．）によって生成されたデータとの比較によって確認した。阻害定数（Ｋｉ）を、チェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性である）を用いて計算した。スキャッチャードプロットを用いて、Ｋｄを決定した。
実施例３０．カルシウムフラックスアッセイ
ＬＰＡで刺激されたＣａ２＋フラックスの阻害を用いて、９６ウェルプレートフォーマットにおいてＦＬＩＰＲ技術を用いて、化合物の有効性を評価した。使用されるアッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭのプロベネシドを含有するようにＨＢＳＳを補った、調整されたハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＰＣＲ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（登録商標））であった。ＬＰＡ１Ｒ発現細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を平板培養し、被験物質のアッセイの２４時間前に調製した。Ｃａ２＋イオンフラックスを、Ｆｌｕｏベースの洗浄不要（Ｎｏ Ｗａｓｈ）Ｃａ２＋色素の蛍光から評価した。アンタゴニストデータを、８０％の有効性を生じるのに十分なＬＰＡ濃度［ＥＣ８０］でプレートから生成する。阻害パーセンテージを、式Ｉ〜ＶＩの化合物の濃度に応じた有効性の低下から計算した。用量反応について、阻害データを用いて、化合物のＩＣ５０を計算した。
アゴニストアッセイを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器において行い、ここで、蛍光ベースラインを確立した後、試験化合物、ビヒクル対照、及び対照アゴニストをアッセイプレートに加えた。アゴニストアッセイは、合計で１８０秒間であり、それを用いて、アッセイされる各ＧＰＣＲを活性化する各化合物の能力を評価した。アゴニストアッセイが完了したら、アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡから取り出し、２５℃で７分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡに戻し、アンタゴニストアッセイを開始した。
アンタゴニストアッセイ：
蛍光ベースラインの確立の後、アゴニストアッセイ中に決定されたＥＣ８０有効性値を用いて、全てのプレインキュベートされた試料化合物ウェルに、ＥＣ８０濃度の対照アゴニストを充填した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ ｗｉｔｈ）。アゴニストアッセイに使用された同じアッセイプレートを用いて、アンタゴニストアッセイを行った。アンタゴニストアッセイを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器において行い、ここで、９つのビヒクル対照及びＥＣ８０濃度の対照アゴニストを適切なウェルに加えた。アンタゴニストアッセイは、合計で１８０秒間であり、それを用いて、アッセイされる各ＧＰＣＲを阻害する各化合物の能力を評価した。
データ処理：
全てのアッセイプレートデータを、適切なベースライン補正にかけた。ベースライン補正を適用した後、最大蛍光値をエクスポートし、データを処理して、活性化パーセンテージ（Ｅｍａｘ対照アゴニスト及びビヒクル対照値に対する）、阻害パーセンテージ（ＥＣ８０及びビヒクル対照値に対する）、及びさらなる統計値（すなわち、Ｚ’、反復データ値間の変化パーセンテージ）を計算して、各プレートの品質を評価した。アッセイプレートデータが拒絶された場合、さらなる実験を行った。全ての用量反応曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて作成した。「シグモイド用量反応（Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（可変勾配）」式を用いて曲線を当てはめ、式中、下限パラメータ（ｂｏｔｔｏｍ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を「０」に固定した。必要に応じて、完全な曲線がアッセイされる濃度によって作成されなかった場合、有効性値をよりよく予測するために、上限パラメータ（ｔｏｐ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を「１００」に固定した。
本明細書に開示される合成方法にしたがって調製された代表的な化合物のアンタゴニスト活性データが、表２に示される。
Figure 2021529733
特に断りのない限り、試験した化合物は、ＬＰＡ１Ｒ Ｃａ２＋フラックス機能アッセイにおいて、５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。Ａ＝０．３μＭ未満であり；Ｂ＝０．３μＭ超且つ１μＭ未満であり；Ｃ＝１μＭ超且つ５０μＭ未満であり；Ｄ＝５０μＭ超である。
参考文献
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Ｇｕｅｒｒｉｎｉ Ｇ，Ｃｉｃｉａｎｉ Ｇ，Ｂｒｕｎｉ Ｆ，Ｓｅｌｌｅｒｉ Ｓ，Ｇｕａｒｉｎｏ Ｃ，Ｍｅｌａｎｉ Ｆ，Ｍｏｎｔａｌｉ Ｍ，Ｄａｎｉｅｌｅ Ｓ，Ｍａｒｔｉｎｉ Ｃ，Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ Ｃ，Ｎｏｒｃｉｎｉ Ｍ，Ｃｉａｔｔｉｎｉ Ｓ，Ｃｏｓｔａｎｚｏ Ａ（２０１０）．Ｎｅｗ ｆｌｕｏｒｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｙｒａｚｏｌｏ［５，１−ｃ］［１，２，４］ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ ５−ｏｘｉｄｅ ｓｙｓｔｅｍ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｓｉｔｅ ｏｎ γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｙｐｅ Ａ（ＧＡＢＡ（Ａ））ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３（２１）：７５３２−４８．
Ｂａｎｋｓ ＲＥ，Ｍｏｈｉａｌｄｉｎ−Ｋｈａｆｆａｆ ＳＮ，Ｌａｌ ＧＳ，Ｓｈａｒｉｆ Ｉ，Ｓｙｖｒｅｔ ＲＧ（１９９２）．１−Ａｌｋｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ ｓａｌｔｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ ８，５９５−５９６．
Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｈ，Ｔｓｕｂｏｇｏ Ｔ，Ｌｉｔｖｉｎａｓ ＮＤ，Ｈａｒｔｗｉｇ ＪＦ（２０１１）．Ａ ｂｒｏａｄｌｙ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｃｏｐｐｅｒ ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｒｙｌ ｉｏｄｉｄｅｓ ａｎｄ ｂｒｏｍｉｄｅｓ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５０（１６）：３７９３−８．
Ｍｅｎｏｚｚｉ Ｇ，Ｍｏｓｔｉ Ｌ，Ｓｃｈｅｎｏｎｅ Ｐ（１９８７）．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ２‐ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ‐１，３‐ｄｉｏｎｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ．ＶＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｔｈｙｌ ｏｒ ｍｅｔｈｙｌ １，５‐ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ‐ｐｙｒａｚｏｌｅ‐４‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４，６，１６６９−１６７５．
Ｌｕｃｏｎｉ Ｌ，Ｒｏｓｓｉｎ Ａ，Ｍｏｔｔａ Ａ，Ｔｕｃｉ Ｇ，Ｇｉａｍｂａｓｔｉａｎｉ Ｇ（２０１３）．Ｇｒｏｕｐ ＩＶ ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｉａｎｉｏｎｉｃ “ｐｉｎｃｅｒ” ｌｉｇａｎｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｙｄｒｏａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９（１５）：４９０６−２１．
Ｓｔｏｅｒｍｅｒ Ｍ（１９０７）．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．３５２ｐ．３３３．
Ｃｌａｉｓｅｎ Ｒ（１８９４）．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．２７８ｐ．２９５．
Ｐｅｒｅｔｔｏ Ｉ，Ｒａｄａｅｌｌｉ Ｓ，Ｐａｒｉｎｉ Ｃ，Ｚａｎｄｉ Ｍ，Ｒａｖｅｇｌｉａ ＬＦ，Ｄｏｎｄｉｏ Ｇ，Ｆｏｎｔａｎｅｌｌａ Ｌ，Ｍｉｓｉａｎｏ Ｐ，Ｂｉｇｏｇｎｏ Ｃ，Ｒｉｚｚｉ Ａ，Ｒｉｃｃａｒｄｉ Ｂ，Ｂｉｓｃａｉｏｌｉ Ｍ，Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ Ｓ，Ｐｕｃｃｉｎｉ Ｐ，Ｃａｔｉｎｅｌｌａ Ｓ，Ｒｏｎｄｅｌｌｉ Ｉ，Ｃｅｎａｃｃｈｉ Ｖ，Ｂｏｌｚｏｎｉ ＰＴ，Ｃａｒｕｓｏ Ｐ，Ｖｉｌｌｅｔｔｉ Ｇ，Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ Ｆ，Ｄｅｌ Ｇｉｕｄｉｃｅ Ｅ，Ｍｏｒｅｔｔｏ Ｎ，Ｉｍｂｉｍｂｏ ＢＰ（２００５）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ（１）（−）（４２）ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４８（１８）：５７０５−２０．
Ｈｕａｎｇ Ａ，Ｍｏｒｅｔｔｏ Ａ，Ｊａｎｚ Ｋ，Ｌｏｗｅ Ｍ，Ｂｅｄａｒｄ ＰＷ，Ｔａｍ Ｓ，Ｄｉ Ｌ，Ｃｌｅｒｉｎ Ｖ，Ｓｕｓｈｋｏｖａ Ｎ，Ｔｃｈｅｒｎｙｃｈｅｖ Ｂ，Ｔｓａｏ ＤＨ，Ｋｅｉｔｈ ＪＣ，Ｓｈａｗ ＧＤ，Ｓｃｈａｕｂ ＲＧ，Ｗａｎｇ Ｑ，Ｋａｉｌａ Ｎ（２０１０）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ２−［１−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−８−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（ＰＳＩ−４２１），ａ Ｐ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３（１６）：６００３−１７．
Ｍｏｌｌｏｙ ＪＪ，Ｌａｗ ＲＰ，Ｆｙｆｅ ＪＷ，Ｓｅａｔｈ ＣＰ，Ｈｉｒｓｔ ＤＪ，Ｗａｔｓｏｎ ＡＪ．Ａ ｍｏｄｕｌａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ ｐｈｅｎｏｌｓ ｅｎａｂｌｅｄ ｂｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｏｒｏｎ ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ．Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ １３（１０）：３０９３−１０２．
Ｑｉａｎ Ｙ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ，Ｓｉｄｄｕｒｉ Ａ，Ｇａｂｒｉｅｌ Ｓ，Ｒｅｎ Ｙ，Ｐｅｎｇ Ｒ，Ｋｏｎｄｒｕ Ｒ，Ｎａｒａｙａｎａｎ Ａ，Ｔｒｕｉｔｔ Ｔ，Ｈａｍｉｄ Ｒ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｆｒｅｔｌａｎｄ ＡＪ，Ｓａｎｃｈｅｚ ＲＡ，Ｃｈａｎｇ ＫＣ，Ｌｕｃａｓ Ｍ，Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ ＲＣ，Ｌａｉｎｅ Ｄ，Ｆｕｅｎｔｅｓ ＭＥ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＣＳ，Ｂｕｄｄ ＤＣ（２０１２）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５５（１７）：７９２０−３９．
Ａｎ Ｓ，Ｄｉｃｋｅｎｓ ＭＡ，Ｂｌｅｕ Ｔ，Ｈａｌｌｍａｒｋ ＯＧ，Ｇｏｅｔｚｌ ＥＪ（１９９７）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｅｄｇ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２３１（３）：６１９−２２．

Claims (22)

  1. 式Ｉ
    Figure 2021529733
     （式中、ＲＡは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＢ、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、又はカルボン酸等価体であり；
    ＲＢは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又は下記のうちの１つの構造を有し
    Figure 2021529733
     ；
    Ｌ１は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキレン；若しくは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであるか、又は、Ｌ１は、存在する場合、−ＣＨ２−、
    Figure 2021529733
     、又は二置換ジメチルメタンであり；
    Ａ１は、Ｎ又はＣであり；
    環Ａは、下記のうちの１つの構造を有し：
    Figure 2021529733
     ；
    ＲＣは、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
    ＲＤは、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（＝Ｏ）ＸＣＨ（ＲＧ）−ＣＹであり、ここで、ＸはＯであり、ＣＹは、１つのＲＨにより置換されているフェニルであり：
    Figure 2021529733
     ；
    ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＥ及びＲＦは、独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、１つのＲＧは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、前記環Ａ ＲＤ置換基の前記ＲＨフェニル部分並びにＲＧ及び前記フェニル部分が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換炭素環又は置換若しくは非置換複素環を画定し、且つ、他のＲＧは、存在する場合、ＲＥに関して定義された通りであり；
    各ＲＨは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）
    の構造を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ。
  2. ＲＡが、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル
    Figure 2021529733
     、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり；
    Ｌ１が、−ＣＨ２−、
    Figure 2021529733
     、又は二置換ジメチルメタンであり；
    環
    Figure 2021529733
     中で、ＲＨが、−Ｈ、ハロゲン、又は−ＣＨ３であり；
    環
    Figure 2021529733
    中で、Ａ１が、Ｃ又はＮであり、ＲＨが−Ｈであり；
    環Ａが、
    Figure 2021529733
     の構造を有し；
    ＲＣが、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＣＮであり；
    ＲＦが−Ｈであり；
    ＲＧが、Ｒ配置にある−ＣＨ３であり；且つ
    ＣＹ環
    Figure 2021529733
     中で、ＲＨが、−Ｈ又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり；
    環
    Figure 2021529733
     中で、ＲＨが−Ｈであり；
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＮであり、ＲＨが−Ｈであり；
    ＲＣが、−Ｆ又は−Ｃｌであり；且つ
    ＣＹ環
    Figure 2021529733
     中で、ＲＨが−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
  4. （Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸又は（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸である、請求項３に記載の化合物。
  5. ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり、
    Ｌ１が、
    Figure 2021529733
     又はジメチルメタン
    Figure 2021529733
     であり；
    ＲＣが、−Ｆ又は−ＣＮであり、且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  6. （Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、又は（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸である、請求項５に記載の化合物。
  7. ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；且つ
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり；且つ
    ＲＣが−Ｃｌであり；且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  8. （Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロ−４−ビフェニリル）シクロプロパンカルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、又は１−［４−（ｐ−｛５−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）トリル］シクロプロパンカルボン酸である、請求項７に記載の化合物。
  9. ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり；
    ＲＣが−Ｆであり；且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  10. （Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、請求項９に記載の化合物。
  11. ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＢであり、ここで、ＲＢが−ＣＨ３であり；且つ
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり、
    ＲＣが、−Ｆ又は−Ｃｌであり、且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  12. （Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、又は（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＲＡがテトラゾリル
    Figure 2021529733
     であり；
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり；且つ
    ＲＣが、−Ｆ又は−Ｃｌであり；且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  14. （Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、又は（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、請求項１３に記載の化合物。
  15. ＲＡが−ＣＯＮＨＣＮであり、
    Ｌ１が
    Figure 2021529733
     であり；且つ
    ＲＣが、−Ｆ又は−Ｃｌであり；且つ
    環
    Figure 2021529733
     中で、Ａ１がＣであり、ＲＨが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  16. （Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、又は（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（シアノカルバモイル）シクロプロピル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、請求項１５に記載の化合物。
  17. （Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートである、請求項２又は１２に記載の化合物。
  18. ＲＧが、Ｒ又はＳ配置にある、請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物；及び
    薬学的に許容できる賦形剤
    を含む医薬組成物。
  20. リゾホスファチジン酸依存性疾患又は病態の治療を必要とする対象のリゾホスファチジン酸依存性疾患又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  21. 前記リゾホスファチジン酸依存性疾患又は病態が、糖尿病性腎症又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項７９に記載の方法。
  22. （Ｒ）−１−（４−（５−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４−（５−（４−クロロ−５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−フルオロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（４’−（４−クロロ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−カルバモイルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（４−クロロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（４−フルオロ−１−（４’−（１−（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−フェニルエチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル（１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート、３−［（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−｛４’−［１−（シアノアミノ）カルボニルシクロプロピル］−４−ビフェニリル｝−２Ｈ−ピラゾール、３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−４−クロロ−２−｛４’−［１−（シアノアミノ）カルボニルシクロプロピル］−４−ビフェニリル｝−２Ｈ−ピラゾール、３−［（Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−２−｛４’−［１−（シアノアミノ）カルボニルシクロプロピル］−２’−フルオロ−４−ビフェニリル｝−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール、（Ｒ）−２−（４’−（５−（（（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸、（Ｒ）−２−（４’−（４−シアノ−５−（（（１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される化合物。
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