CN103052632A - 二氢吡唑类化合物 - Google Patents

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CN103052632A CN2011800317815A CN201180031781A CN103052632A CN 103052632 A CN103052632 A CN 103052632A CN 2011800317815 A CN2011800317815 A CN 2011800317815A CN 201180031781 A CN201180031781 A CN 201180031781A CN 103052632 A CN103052632 A CN 103052632A
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Abstract

提供了一种如通式（Ⅰa）所示的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其制备方法，含有这些化合物的药物制剂及其应用。式（Ⅰa）中各取代基的定义如说明书所述。该化合物可以用于治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病，尤其是高血压，和/或内分泌疾病。

Description

二氢吡唑类化合物 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及二氢吡唑类化合物、 其药学上可接 受的盐或其异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物、 其药学上可 接受的盐或其异构体的药物制剂， 以及这些化合物、 其药学上可接受的盐或 其异构体在制备治疗和 /或预防肾损伤、 心血管疾病 (如高血压)和 /或内分泌疾 病的药物中的应用。 背景技术
原发性肾病、 继发性肾病如糖尿病肾病、 腎功能不全等肾损伤疾病， 临 床表现为大量蛋白尿， 若治疗不及时将会导致肾衰竭。 肾损伤的诱发原因 艮 多， 如糖尿病、 高血压等常见疾病均会导致肾损伤。 例如 15% ~ 25%的 I型 糖尿病及 30% - 40%的 II型糖尿病患者存在糖尿病肾病， 已成为终末期肾病 的首要病因 （占 40% )。 对肾损伤的治疗， 目前尚无有效治疗药物。
酪固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素， 分布在肾、 结肠、 汗腺 的上皮细胞、 血管、 脑、 心肌等多个组织， 它通过与盐皮质激素受体结合， 活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄， 对电解质平衡及改变动脉壁上的内 皮细胞、 血管平滑肌细胞、 纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构 和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高， 导致盐皮质激素受体被异常活化， 会导致电解质失衡 及肾血管损伤和纤维化， 造成腎损伤和高血压等。
药物通过竟争性的与盐皮质激素受体结合， 阻断醛固酮与盐皮质激素受 体的结合， 来抑制醛固酮介导的毒害作用， 进而减少腎损伤。 目前上市的药 物有两个： 螺内酯（ Spironolactone )和依普利酮（ Eplerenone )， 适应症为治 疗高血压、 心力衰竭及腎脏综合症等。 二者均为甾体类化合物， 对其他类固 醇激素受体的选择性差， 容易造成高血钾症， 副作用较大； 而且结构复杂难 以合成， 理化性质差， 影响临床广泛应用。
专利 CN200780043333.0提到的非甾类化合物（如式 V所示）目前已进入 一期临床， 其临床前药效及安全性方面均好于上市药物， 在減少蛋白尿， 减 少肾损伤方面有效果。 式（ V )
但是， 体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳， 而且理化性质较差， 为提高临床治疗效果， 方便临床安全用药， 需要研发活性好， 易于合成， 理 化性质好的新非 类化合物。 发明内容
本发明目的在于提供新的活性好， 易于合成的非甾类化合物及其制备方 法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和 /或治疗肾损伤、 心血管 疾病 (如高血压)和 /或内分泌疾病的化合物， 及其在制备用于治疗和 /或预防肾 损伤、 心血管疾病 (如高血压)和 /或内分泌疾病的药物中的应用。
根据本发明的一种实施方案， 提供了通式（ l a )所示的化合物、 其药学 上可
其中， Cy1为 C3-8环烷基、 杂芳基或芳基；
Cy2为 C3-8环烷基、（ 5-8环諦基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8 环婦基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 、 J^. 烷基、 卤代 烷基、 苯基、 C 8环烷基和 3-8元杂环基；
L为 C(0)、 C(0)0、 C(0)NH、 NHC(0)、 HC(0)NH、 NHS(0)、 NHS(0)2、 S(O)或 S(0)2;
X为 N或 CH;
Rla为氢原子、 卤素原子、 ½、 硝基、 羟基、 、 羧基、 甲磺酰基、 甲氧羰基；
Rlb为卤素原子、 «、 羟基、 羧基、 ½、 硝基、 巯基、 磺 、 « 甲酰基、 烷基、 烷 tt、 C3-8环烷基、 C2_e烯基、 （35-8环烯基、 C2-6炔 基、 C3-8环烷 烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷石克基、 烷基 羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 C 烷基胺 基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、 二 (C 烷基)胺基甲酰基、 二 (C 烷基)胺基磺 酰基、 烷氧羰基或 烷基羰氧基， 所迷的 烷基、 C3-8环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8环烯基、 C2-6炔基、 烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二
(C 烷基)胺基、 烷硫基、 C 烷基 ½、 C 烷基胺基甲酰基、 C 烷基 酰胺基、 C1-6烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷基横酰胺基、 二 (C^ 烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw烷基)胺基磺酰基、 C1-6烷氧羰基和 烷基羰氧 基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 «和 ^， n为 0〜4的整数， 其中 n为 2、 3或者 4时， Rlb 代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、 烷基、 C3_8环烷基、 C5-8环烯基、苯基或 3-8元杂环基， 所述的 Cw烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 tt、 烷基和卤代 烷基；
R2b、 R3a、 R3b分别独立地为氢原子、 硝基、 、 卤素原子、 烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基或 C3-8环烷氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 （ 5-8环烯基、 C2-6炔基、 C1-6烷氧基 和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取 代： 卤素原子、 ■½、 羟基、 和«；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基、 3-8元 杂环基、 5-10元稠环基、 5-12元螺环基和 6-10元桥环基，所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基、 3-8元杂环基、 5-10元稠环基、 5-12元螺环基和 6-10元 桥环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 R4a和 1^的取代基取代；
R4a为硝基、 、 卤素原子、 羟基、 ' 、 、 烷基、 烷氧 基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2-6炔基或 C3-8环烷氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R5a为 (CH2)pR6,其中 R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7 , NHCOOR7、 NHCONR8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子， C1-6烷基或 C3-8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环垸基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 、吡咯烷基、 OR10, C(O)R10、 C(O)OR10 OC(O)R10、 C(0)NRnR12, R"R12、 NRHC(0)R10, S(O)qR10、 SCO^NRUR12和 NR^S O 10;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基、 C3-8环烷基或苯基， R11 和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基，所述 Cw烷基、（ 3_8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 、 羟基和羧基；
p为 0〜6的整数；
q为 0〜2的整数。
根据本发明的一种实施方案， 提供了通式（ l b )所示的化合物、 其药学 上可
其中， Cy1为 3-8元杂环基、 （ 3-8环烷基或芳基；
Cy2为 C3.8环烷基、 C5-8环締基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8 环諦基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 、 C1-6烷基、 卤代 烷基、 苯基、 C3-8环烷基和 3-8元杂环基；
L为 C(0)、 C(0)0、 C(0)NH、 NHC(0)、 S(O)或 S(0)2;
X为 N或 CH;
R1为卤素原子、 、 羟基、 羧基、 、 硝基、 巯基、 磺酸基、 甲酰基、 _6烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2 烯基、 C5-8环烯基、 C2_e炔 基、 C3-8环烷^ J^、 d— 6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷硫基、 烷基 羰基、 C 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 烷基胺 基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (Cw烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw烷基)胺基磺 酰基、 烷氧羰基或 烷基羰氧基， 所述的 C1-6烷基、 （¾-8环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 C 烷硫基、 C 烷基 tt、 C1-6烷基胺基甲酰基、 C 烷基 酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基胺基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、 二 (c1-6 烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw烷基)胺基礒酰基、 C1-6烷氧羰基和 烷基羰氧 基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 ^、 羟基、 ^^和 m为 0〜5的整数， 其中 R1相同或不同；
R2a为氢原子、 烷基、 C3-8环烷基、。5-8环烯基、 苯基或 3-8元杂环基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 ½、 、 烷基和卤代 _6烷基；
R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 硝基、 、 卤素原子、 烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基或 C3-8环烷氧基， 所 述的 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 烷氧基和 C 8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 和 ^；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 笨基或 3-8元 杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 （ 5_8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 R4a和 R5a的取代基取代；
R4a为硝基、 L^、 卤素原子、 羟基、 、 tt, 烷基、 烷氧 基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环烯基、 C2-6炔基或 C3_8环烷氧基， 所述的 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2 烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R5a为 (CH2)pR6,其中 R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7、 NHCOOR7、 NHCONR8R9、 S(0)qNR8R9 , NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7 R8和 R9分别独立地为氢原子， C1-6烷基或 C3-8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C 8环烷基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、氰基、吡咯烷基、 OR1Q、 C(0)R10, C(0)OR10, OC(0)R1G、 C(0)NRHR12, NR"R12、 NRnC(0)R10, S(O)qR10、 S(0)qNRuR12和 NRnS(0)qR10;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基、 C3-8环烷基或苯基， R11 和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基，所述 烷基、 C3-8环烷基、 笨基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 氣基、 羟基和羧基；
p为 0〜6的整数；
q为 0~2的整数。 根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb )的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
其中， Cy1为苯基、 吡啶基或嘧啶基；
Cy2为 C3-8环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 、 烷基、 卤代 烷基、 笨基、 C3-8环烷基和 3-8 元杂环基；
L为 C(O), C(0)0， C(0)NH、 HC(O)或 S(0)2;
X为 N或 CH;
R1为卤素原子、 、 羟基、 、磺 、 CM烷基、 烷 、 C3-8 环烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷基胺 基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷 基磺酰胺基、 烷氧羰基或 _6烷基羰氧基，所述的 烷基、 烷氧基、 ( 3-8环烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷基胺基、 二 (C^烷基)胺基、 C1-6烷 基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基横酰胺基、 烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基和氨基， m为 0〜3 的整数， 其中 R1相同或不同；
R2a为氢原子、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 笨基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基和卤代 C 烷基；
R2B、 1 分别独立地为氢原子、 tt、 卤素原子、 C 烷基、 C^e烷氧基、 C3.8环烷基或 C2-6炔基， 所述的 烷基、 C1-6烷氧基、 C3-8环烷基或 C2-6炔 基和可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原 子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基、 C5-8环婦基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自 R4a和 R5a的取代基取代；
1 43为硝基、 、 卤素原子、 羟基、 tt、 烷基、 烷 、 C3-8 环烷基、 C2-6烯基或 C2_6炔基， 所述的 烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 烯基和 炔基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 «、 羟基、 羧基和 R5A为（CH2)pR6, 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)N 8R9、 N 8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7、 NHCONR8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)QR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 d_6烷基或 C3_8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所迷 C 烷基、 C 8环烷基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 、吡咯烷基、 OR10, C(0)OR1Q、 OC(0) R1Q、 C(0)NRNR12 NR"R12、 NRNC(0)R10, S(0)qR10, S C qN UR12和
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基或 C3-8环烷基， R11和 R12 可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C 8环烷基和 3-8 元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基和氣基；
p为 0〜4的整数；
q为 0~2的整数。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb )的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
其中， Cy1为苯基或吡啶基；
Cy2为 C5_6环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C5_6环烷基和 3-8元杂环基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 tt、 C1-6烷基、 卤代 烷基、 苯基、 C3-8环烷基和 5-7 元杂环基；
L为 C(0)、 C(0)0、 NHC(O)或 C(0)NH;
X为 N或 CH;
R1为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 磺酸基、 烷基、 C1-6 烷 L^、 C3-8环烷基、 C2_6炔基、 C 烷基胺基、 二 ( _6烷基)胺基、 烷基 胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 C1-6烷基胺基磺酰基、 C1-6烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 烷基羰氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6炔基、 C1-6 烷氧基、 烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷基胺基曱酰基、 C"烷基酰 胺基、 烷基胺基磺酰基、 C1-6烷基磺酰胺基、 烷氧羰基和 烷基羰 氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和 tt, m为 1~3的整数， 其中 R1相同或不同；
R2A为氢原子、 C3-8环垸基、 苯基、 C5_e环烯基、 或 4-7元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 苯基、 C5_6环烯基和 4-7元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 ½、 羟基、 羧基、 ½、 C1-6烷基和 鹵代 烷基；
R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 烷基、 烷氧基 或 C2_e块基， 所述的 烷基、 烷氧基和 C2_6炔基可任选被 1、 2、 3或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8 环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1或 2个独立地选自 R4A和 R5A的取代基取代；
1 43为 、 卤素原子、 羟基、 氨基、 烷基、 烷！^或 C3-8环烷 基， 所述的 C1-6 基、 烷氧基和 C3-8环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基和
R5a为 (C¾)pR6, 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9或 NHCONR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基或 C4-7环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 4-7元杂环基， 所述 坑基、 C4 环烷基和 4-7元 杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 OR1Q、 C(0)OR1Q、 OC(0)R1Q、 C(0)NRnR12 , NRUR12、 NRnC(0)R10 和 S(0)qR1G;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 C 烷基或 C4-7环烷基， 所述 烷基和 C4-7环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 鹵素原子、 «、 羟基和羧基；
p为 0〜4的整数；
q为 0〜2的整数。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式 Ub ) 的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
其中， Cy1为苯基；
Cy 为 3-8元杂环基或 C5_6环烷基， 所述的 3-8元杂环基和 C5_e环坑基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 tt、 C1-6烷基、 卤代 Cw烷基、 苯基、 C4-6环烷基和 4-6 元杂环基；
L为 C(0)、 C(0)NH、 NHC(O)或 C(0)0;
X为 N或 CH;
R1为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 磺酸基、 烷基、 C3-8 环烷基、 C2_6炔基、 C1-6烷基胺基甲酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C1-6烷基胺基磺 酰基、 C 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基或 d-6烷基羰氧基，所述的 烷基、
( 3-8环烷基、 C2_6炔基、 烷基胺基曱酰基、 d_6烷基酰胺基、 烷基胺基 磺酰基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基和 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨 基， m为 1~2的整数， 其中 R1相同或不同；
R2a为氢原子、 笨基、 环烯基、 5-6元杂环基或 C4_6环烷基， 所迷的笨 基、 C5_6环烯基、 5-6元杂环基和 C4_6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地 选自以下的取^ ^取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 氨基、 烷基和卤 代 Ci_6坑基；
R2B、 R3A分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子或 CM烷基， 所迷的 CM 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和氨基；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 C4_e环烷基或 4-6元杂环基， 所述的 C4_6 环烷基和 4-6元杂环基可任选被 1或 2个独立地选自 R4a和 R5a的取代基取代； 43为 、 卤素原子、羟基、氨基、 烷基或 烷 所述的 烷基和 烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基、 羧基和氨基；
R5a为（C¾)pR6， 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 R8C(0)R7、 C(0)NR7R8或 NR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基或 C4-7环烷基， 所述 烷 基和 C4-7环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 、 OR10, C(O)OR10、 OC(O)R10、 C C NRUR12和 NR"R12;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 烷基， 所述 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基和羧 基；
p为 0~3的整数。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb ) 的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
其中， Cy1为苯基；
地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基、 羧基、 tt、 CM烷基和 卤代（^4烷基；
L为 C(0)、 C(0)NH、 NHC(O)或 C(0)0;
X为 N;
R1为卤素原子、 、 羟基、 羧基、 C3环烷基、 乙块基、 烷基胺基 曱酰基、 或 烷基， 所述的 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 以下的取 取代： 卤素原子、 «、 羟基、 ^^和氨基， m为 1或 2, 其 中 R1相同或不同;
R2a为氢原子、 笨基、 环烯基、 5-6元杂环基、 环丁基、 环戊基或环己 基， 所述的笨基、 C5_6环婦基、 5-6元杂环基、 环丁基、 环戊基和环己基可任 选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 ' 、 tt、 C1-3烷基和卤代 C1-3烷基；
R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子或 C14烷基所述的 CM 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和氨基；
R4和 R5与它们所连接的 N形成 4-6元杂环基， 所述的 4-6元杂环基可任 选被 d.6烷基和 /或 R5a取代；
R5a为 (CH2)pR6, 其中 R6为 OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR7R8或 NR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子或(^4烷基，所述(^_4烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 to、 OR10, C(0)OR10 和 NRUR12;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 CM烷基， 所述 d_4烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟 基和羧基；
p为 0或 1。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb )的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
1为苯基;
可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、氰基、羟基、 ½、 tt、 甲基、 乙基和三氟曱基；
L为 C(0)、 NH(CO)或 C(0)NH;
X为 N;
R1为氟原子、 氯原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 环丙基、 羟基、 乙炔基、 甲基胺基甲酰基或羟甲基， m为 1或 2, 其中 R1相同或不同；
R2a为环戊基、 苯基、 环戊烯基、 吡咯基、 哌啶基、 环丁基， 所述的环戊 基、 苯基、 环戊烯基、 吡咯基、 哌啶基、 环丁基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 ' 、 氨基、 C1-3烷基和卤 代 C1-3烷基；
R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 曱基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 羟甲基或氨甲基；
R4和 R5与它们所连接的 N形成环己基、 哌啶基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被 烷基和 /或 R5a取代； R5a为 (CH2)pR6， 其中 R6为 OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR7R8或 NR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子或 d_3坑基，所述 烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取^ ^取代： 卤素原子、 、 羟基和 NR"R12;
R"、 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基或异丙基；
p为 0。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb )的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
1为苯基;
甲基和乙基；
L为 C(O)或 NH(CO);
X为 N或 CH;
R1独立地选自氟原子、 氯原子、 tt、 曱基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 羟基、 乙块基、 和甲基胺基曱酰基， m为 1或 2, 其中 m为 2时， R1相同或 不同；
R2a为环戊基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基或吡咯基， 所述的环戊 基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基和吡咯基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自卤素原子的取代基取代：
R2b为氢原子； R3a为氢原子、 甲基或乙基；
R4和 R5与它们所连接的 X形成哌啶基或环己基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被羟基、 甲基、 乙基、 tt、 氨基羰基、 曱基甲酰氧基、 乙基曱酰 氣基、 甲氣基和乙氣基中的一或两个取代基取代。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb ) 的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
1为苯基;
L为 C(O)或 NHC(O);
X为 N或 CH;
R1彼此独立地选自氯原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 羟基、 乙块基、 和甲基胺基甲酰基，
m为 1或 2， 其中 m为 2时 R1相同或不同；
R2a为环戊基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基或吡咯基； 所述的环戊 基、 环戊婦基、 环丁基、 苯基、 哌啶基和吡咯基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自卤素原子的取代基取代：
R2b和 R3a为氢原子；
R4和 R5与它们所连接的 X形成哌啶基或环己基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被羟基、 甲基、 乙基、 tt、 氨基羰基、 曱基甲酰氧基、 乙基甲酰 基、 甲 基和乙氧基中的一或两个取^ &取代。
根据本发明的一种实施方案， 提供了式（lb )的化合物， 其药学上可接 受的盐或其异构体，
1为苯基；
L为 C(O);
X为 N;
R1彼此独立地选自氯原子、 氰基、 甲基，
m为 2;
R2a为环戊基
R2b和 R3a为氢原子；
R4和 R5与它们所连接的 X形成 4-羟基哌啶基。 根据本发明的一种实施方案， 提供了以下化合物， 其药学上可接受的盐 或其异构体：
具体实施方式
本发明所述的 "卤素原子"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子， 优选 氟原子和氯原子。
本发明所述" 烷基"指含有 1-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍 生的直链或支链的烷基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 3-曱基丁基、 1,1-二曱基丙 基、 1,2-二甲基丙基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 2-曱基戊基、 3-曱基戊基、 4-甲基 m、 1，1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二曱基丁基、 2，2-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 3,3-二甲基丁基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,2,2-三甲基丙基、 1-乙基 -1-甲基丙基和 1-乙基 -2-甲基丙基。 优选 CM烷基， 更优选 C1-3烷基， 术语" ( 14烷基"、 "C1-3烷基"指上述实例中的 含有 1-4个、 1~3个碳原子的具体实例。
本发明所述" C2_6烯基"指含有双键的碳原子数为 2~6 的直链或支链的烯 基， 如乙浠基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-甲基乙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1-曱基 -1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2- 丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-曱基小丁烯基、 2-甲 基小丁烯基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基 -2-丁婦基、 2-甲基 -2-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-曱基 -3-丁烯基、 2-曱基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1,1-二曱 基 -2-丙婦基、 1,2-二甲基 -1-丙烯基、 1,2-二甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙婦基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己婦基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1- 甲基小戊烯基、 2-曱基小戊烯基、 3-甲基小戊烯基、 4-甲基小戊婦基、 1-甲基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4-甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3- 戊烯基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊烯 基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1,1-二甲基 -2-丁浠 基、 1,1-二曱基 -3-丁婦基、 1,2-二曱基 -1-丁烯基、 1，2-二甲基 -2-丁烯基、 1,2-二 曱基 -3-丁婦基、 1,3-二甲基小丁烯基、 1,3-二曱基 -2-丁烯基、 1,3-二曱基 -2-丁 烯基、 2,2-二甲基 -3-丁烯基、 2,3-二甲基小丁烯基、 2,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,3- 二曱基 -3-丁烯基、 3,3-二曱基 -1-丁婦基、 3,3-二曱基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯 基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基小丁烯基、 2-乙基 -2-丁浠基、
2-乙基 -3-丁浠基、 1,1,2-三曱基 -2-丙烯基、 1-乙基小甲基 -2-丙浠基、 1-乙基 -2- 甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1.3-丁二烯基、 1,3-戊二烯基、 1,4- 戊二烯基、 2,4-戊二烯基、 1,3-己二諦基、 1，4-己二烯基、 1,5-己二烯基和 2,4- 己二烯基等。 双键可为顺式或反式。
本发明所述" C2_6块基"是指含有三键的碳原子数为 2〜6 的直链或支链炔 基， 如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-曱基 -2-丙炔基、 2-戊炔基、
3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-甲基 -3-丁块基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1,1-二甲基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5- 己炔基、 1-甲基 -2-戊炔基、 4-曱基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔 基、 1-甲基 -4-戊炔基、 2-曱基 -4-戊炔基、 3-曱基 -4-戊炔基、 1,1-二甲基 -2-丁炔 基、 1,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3-丁炔基、 2,2-二曱基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基和 1-乙基小甲基 -2-丙炔基等。
本发明所述" 烷氧基 "指术语" 烷基"通过氧原子与其他结构相连接 的基团， 如甲 、 乙 tt、 丙 tt、 异丙 、 丁 、 异丁 、 叔丁氧 基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。
本发明所述" 烷基胺基"为术语 "Cw烷基"通过胺基与其他结构相连接 的基团， 如甲基胺基、 乙基胺基、 丙基胺基、 异丙基胺基、 丁基胺基、 异丁基 胺基、 叔丁基胺基、 仲丁基胺基、 戊氣基胺基、 新戊基胺基、 己氡基胺基等。 本发明所述"二 (Cw烷基)胺基"为两个相同或不同的" 烷基"通过胺基与其他 结构相连接的基团。
本发明所述" C1-6烷硫基 "指术语" 烷基"通过硫原子与其他结构相连接 的基团， 如甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫 基、 仲丁硫基、 戊硫基、 新戊硫基、 己硫基等。
本发明所述" 烷基羰基"指术语 "CW烷基"通过羰基与其他结构相连接 的基团， 如甲基 、 乙基羰基、 丙基羰基、 异丙基羰基、 丁基 ½、 异丁基 羰基、 叔丁基羰基、 仲丁基羰基、 戊基羰基、 新戊基羰基、 己基凝基等。
本发明所述 "Cw烷基胺基甲酰基"为术语 "Cw坑基"通过胺基甲酰基与其 他结构相连接的基团，如甲基胺基曱酰基、 乙基胺基甲酰基、丙基胺基曱酰基、 异丙基胺基甲酰基、丁基胺基甲跣基、异丁基胺基甲酰基、叔丁基胺基曱酰基、 仲丁基胺基曱酰基、 胺基甲酰基、新戊基胺基曱酰基、己基胺基甲酰基等。 本发明所述"二 (Cw烷基)胺基甲酰基"为两个相同或不同的" Cw^"通过胺基 甲酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述" d-6烷氧羰基"为术语 "Cw烷氧基 "通过羰基与其他结构相连 接的基团， 如甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧叛基、 丁氧羰基、 异丁 氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 戊氧羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。
本发明所述" 烷基胺基磺酰基"为术语 "c^烷基"通过胺基磺酰基与其 他结构相连接的基团，如曱基 酰基、乙基 磺酰基、丙基 ^碌酰基、 异丙基氨基横酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、 仲丁基氨基磺酰基、 磺酰基、新戊基氨基蹟酰基、己基氨基磺酰基等。 本发明所述"二 (C"烷基)胺基磺酰基"为两个相同或不同的 烷基"通过胺基 磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述" Ci_6烷基酰胺基"、 " _6烷基磺酰基"、 "Cw烷基磺酰胺基"、
"Cw烷基羰 分别为术语" 烷基"通过酰胺基、 磺酰基、 磺酰胺基、 羰 氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的 "C^环烷基 "是指 3~8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子 衍生的环状烷基， 如环丙基、 环丁基、 1-曱基环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚 基、环辛基等。优选（：4_7环烷基、 C4_e环烷基和 C5_6环烷基。术语" C4-7环烷基，，、 "C4_6环烷基"、 "C5_6环烷基 "分别为上述实例中含有 4〜7个、 4~6个、 5~6个碳 原子的具体实例。
本发明所述的 "C 8环烷氧基"是指术语" 环烷基"通过氧原子与其他结 构相连接的基团， 如环丙氧基、 环丁氧基、 1-曱基环丁氧基、 环戊氧基、 环己 氧基、 环庚氧基、 环辛氧基等。
本发明所述的 "C^8环烯基 "是指 5~8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子 衍生的环状烷基， 环戊 -1-烯基、 环戊 -2-烯基、 环戊 -3-烯基、 环己 -1-婦基、 环 己 -2-烯基、 环己 -3-婦基、 环庚小烯基、 环庚 -2-烯基、 环庚 -3-烯基、 环庚 -4- 烯基、 环辛小烯基、 环辛 -2-婦基、 环辛 -3-烯基、 环辛 -4-婦基、 2,4-环戊二烯 基、 1,3-环己二烯基、 1,4-环己二烯基、 2,4-环己二烯基、 2，5-环己二婦基、 1,3- 环庚二烯基、 1,4-环庚二烯基、 2,4-环庚二烯基和 1,5-环辛二烯基等。 所述的 "杂芳基"是指除碳原子外还含有一个或多个杂原子作为环原子的 芳族基团。 所述"杂原子"选自氮原子、 氧原子、 硫原子等。 该"杂芳基 "可以 含有 5-20个环原子且含有一个或多个杂原子 （称为 5-20元杂芳基）， 优选含 有 5-10个环原子且含有一个或多个杂原子（称为 5-10元杂芳基）， 其实例包 括但不仅限于呋喃、 -分、 吡咯、 咪唑、 吡唑、 三唑、 噁唑、 异噁唑、 唑、 异噻唑、 噁二唑、 四唑、 噁三唑、 异吖漆、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 三嗪、 苯并呋喃、 异苯并呋喃、 苯并噻吩、 吲哚、 异吲哚、 喹啉、 异喹啉、 苯并二 嗪、 吡啶并吡啶、 吖啶等。
本发明所述的 "芳基 "是指仅仅以碳原子作为环原子的芳族基团。 所述芳 基可以是单环、 双环或多环芳基， 优选单环芳基。 具体实例包括苯基、 萘基、 蒽基和菲基等， 优选苯基。
本发明所述" 3-8元杂环基"是指含有一至多个杂原子作为环原子的 3-8元 环状基团， 所述"杂原子"是指氮原子、 氧原子、 硫原子等。 "杂环基"包括饱 和或不饱和的杂环基。 所述"饱和或不饱和的杂环基，，的实例有： 环氧乙烷基、 二氧杂环丙烷基、 υ杂环丙烷基、 氮杂环丙烷基、 2H-氮杂环丙烷基、 二氮杂 环丙烷基、 3H-二氮杂环丙烯基、 氧氮杂环丙烷基、 氧杂环丁烷基、 1,2-二氧杂 环丁烷基、 充杂环丁烷基、 1,2-二硫杂环丁烯基、 氮杂环丁烷基、 1,2-二氮杂环 丁烷基、 氮杂环丁二婦基、 1,2-二氮杂环丁烯基、 呋喃基、 四氢呋喃基、 噻分 基、 2,5-二氢噻分基、 四氢噻 基、 吡咯基、 二氢吡咯基、 吡咯烷基、 1,3-二氧 杂环戊烷基、 1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮基、 1,2-二疏杂环戊烯基、 1,3-二硫杂环戊 烷基、 咪唑基、 4，5-二氢咪唑基、 咪唑烷基、 ρ比唑基、 4,5-二氢吡唑基、 吡唑烷 基、 噁唑基、 4,5-二氢噁峻基、 异噁唑基、 4，5-二氢异噁唑基、 2，3-二氢异噁唑 基、 1,2,3-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基、 噻唑基、 4，5-二氢噻唑基、 异噻唾基、 1,2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、 1,3,4-噻二唾基、 1,2,3-三唑基、 1,2，4-三唑基、 四峻基、 2H-吡喃基、 2H-吡喃 -2-酮基、 3,4-二氢 -2H-吡喃基、 4H-吡喃基、 四 氢吡喃基、 4H-吡喃 -4-酮基、 吡啶基、 2-吡啶酮基、 4-吡啶酮基、 哌啶基、 1,4- 二氧杂环己二烯基、 1,4-二硫杂环己二烯基、 1,4-氧硫杂环己二烯基、 1,4-二氧 杂环己烷基、 1，3-二氧杂环己烷基、 1，3-氧硫杂环己烷基、 2H-1,2-噁嗪基、 4 -1,2- 噁嗪基、 6 /-1，2-噁嗪基、 2H-1,3-噁嗪基、 4H-1,3-噁嗪基、 6H-1,3-噁嗪基、 2ff-l,4- 噁嗪基、 4H-1,4-噁嗪基、 5,6-二氢 -4H-1,3-噁嗪基、 吗啉基、 2H-1,3-噻嗪基、 4H-1,3-噻嗪基、5,6-二氢 -4H-1 ,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-1,4-噻嗪基、4H-1,4- 噻咯基、哒嗪基、嘧 、吡嗪基、哌11秦基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5- 三嗪基、 1,2,4，5-四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 A杂环庚三烯基、 1，4-二氧杂环辛 三烯基、氮杂环庚三烯基、 1,2-二氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯基、 1,4- 二氮杂环庚三烯基、 氮杂环辛四烯基、 1,4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯基等。
本发明所述的 "4-7元杂环基"、 "5-7元杂环基"、 "4-6元杂环基，，分别是指 上述实例中 4-7元、 5-7元、 4-6元饱和或不饱和的环状基团的具体实例。
本发明所迷" 5-10 元稠环基"是指一类由两个或两个以上环状结构彼此 共用两个相邻的原子连接起来形成的含有 5-10 个环原子的稠环结构， 包括 "5-10元饱和并环"及" 5-10元不饱和并环"， 如双环 [3.1.0]己烷、 双环 [4.1.0]庚 烷、双环 [3.2.0]庚烷、双环 [4.2.0]辛烷、八氢癸五烯、双环 [3.3.0]辛二烯、 1,2,3,4- 四氢癸五烯、 八氢 茚、 十氢萘、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 二苯并呋 喃基、 苯并 [b]噻分基、 苯并 [c]噻吩基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并噁唑基、 苯 并噻唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 2H-色原烯基、 2H-色原烯 -2- 酮基、 4H-色烯基、 4H-色烯 -4-酮基、 色满基、 喹啉基、 异喹啉基、 2-喹啉酮 基、 4-喹啉酮基、 1-异喹啉酮基、 4H-1,3-苯并噁嗪基、 酞嗪基、 噌啉基、 2,3- 二氮杂萘、 喹唑啉基、 3,4-二氢喹唑啉基、 嘌呤基、 1,8-萘啶基、 1,7-萘啶基、 1,6-萘啶基、 1,5-萘啶基、 2,7-萘啶基、 2,6-萘啶基、 蝶啶基、 喹喔啉基、 1,2- 二氢喹喔啉基、 吟嗪基、 四氢咪唑并 [4,5-c]吡啶基、 3-氧代 -1,3-二氢异苯并呋 喃基、 4,6-二氢 呋喃并 咪唑基、 3α,4,6,6α-四氢 呋喃并 [3,4-ί ]咪 峻基、 4,6-二氢 噻吩并 [3,4- 咪唑基、 4,6-二氢 吡咯并 [3 ,4- 咪唑基、 4,5,6,7-四氢 -1H-苯并 [ 咪唑基、 1H-吡唑并 [3,4-b]吡^^等。
本发明所述" 5-12 元螺环基"是指一类至少有两个环共享一个原子形成 的含有 5-12个环原子的环结构。 包括" 5〜12元饱和螺环"及" 5〜： 12元不饱和螺 环"。 如螺 [2.4]庚烷、 螺 [2.5]辛烷、 螺 [3.4]辛烷、 螺 [3.5]壬烷、 螺 [4.4]壬烷、 螺 [4.4]壬 -2-烯、 螺 [4.5]癸烷等。
本发明所述" 6-10 元桥环基"是指任意两个环共用两不直接相连的原子 形成的含有 6-10个环原子的环结构。 包括" 6-10元饱和桥环"及" 6-10元不饱 和桥环"。 如双环 [2.1.1]己烷、 双环 [2.2.1]庚烷、 双环 [3.2.0]庚烷、 双环 [2.2.2] 辛烷、 双环 [3.2.1]辛烷、 双环 [3.3.0]辛烷、 双环 [3.3.1]壬烷、 双环 (4.3.0)壬烷、 4-氮杂双环 [5.3.0]癸烷、 双环 [2.2.1]庚 -5-烯、 双环 [3.2.1]辛 -6-烯、 双环 (4.3.0) 壬 -5-烯、 双环戊二烯等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 /或本领域普通技 术人员已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法。
反应方程式： 反应步骤：
步骤 1 中间体 1的制备
干燥的反应瓶中，将乙醇钠 （2当量)加入曱苯中，加入原料 1 (约 1当量)， 再加原料 2 (约 1-3当量)， 加毕， 加热 80。C-110。C， 氮气保护下避光反应过 夜。 后处理将反应体系倒入冰水中， 加冰乙酸中和， 萃取， 干燥有机相， 旋 干， 柱层析， 得中间体 1。
步骤 2 中间体 2的制备
在干燥单口瓶中，加入 POCl3， 0。C下加中间体 1 ,加毕升温至 90。C-115 。C反应， TLC监测反应完毕， 旋去 POCl3， 加少量曱苯再次旋干， 剩余物倒 入;水水中， 乙酸乙酯萃取得到粗品， 柱层析， 得中间体 2。
步骤 3 式（ l a )化合物的制备
将中间体 2 (约 1当量)溶于大极性非质子性溶剂 （例如 NJV-二曱基乙酰 胺）， 原料 3 (约 1-3当量)， 最后加入约 3-5当量叔胺 (包括不限于二异丙基 乙基胺）， 加毕室温反应半小时， 在升温 90。C-120。C反应过夜。 后处理体系 冷却后倒入水中， 萃取， 干燥有机相， 旋干。 柱层析得到式（ l b )化合物。
反应方程式中， Cy】、 Cy2、 L、 X、 Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5和 n如前文对于式 (la)所定义。
本发明的含有上述通式 (la)或 (lb)化合物、 其药学上可接受的盐或其异构 体的药物制剂， 包括一种或多种药用载体。
本文所用术语 "药用载体"是指无毒、 惰性的固体、 半固体或液体的填充 剂、 稀释剂、 包嚢材料或任何类型的制剂用助剂。 可用作药用载体的物质的 一些实例是糖类， 但不限于乳糖、 葡萄糖和蔗糖； 淀粉， 例如但不限于玉米 淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 例如但不限于如羧曱基纤维素钠、 乙基纤维素和乙酸纤维素； 粉末化西黄蓍胶； 麦芽； 明胶； 滑石； 可可油和 栓剂蜡； 油， 例如但不限于如花生油、 棉子油、 红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油和大豆油； 二醇类如丙二醇； 酯， 例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸 乙酯； 琼脂； 緩沖剂， 例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸； 无热 原水、 等渗生理盐水； 林格氏溶液； 乙醇和磷酸盐緩冲液， 根据配制者的判 断， 其它无毒的相容润滑物， 例如但不限于如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及 着色剂、 释放剂、 包衣剂、 甜味剂、 芳香剂和香料、 防腐剂和抗氧化剂也可 存在于所述药物制剂中。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂， 以口服、 肠胃 外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口服给药时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服 液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时， 可以 加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 用于肠胃外给药时， 可制 成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可釆用现有制药领域中的常规方法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。 用于直肠给药时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体的在制 备治疗和 /或预防肾损伤、 心血管疾病 (如高血压)和 /或内分泌疾病的药物中的 应用。
同时， 本发明还提供了通式 (la)或 (lb)所示化合物药学上可接受的盐， 是 指式 (la)或 (lb)所示化合物与酸或碱混合制成的盐。
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。 具有代表性的酸加成盐包括 但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯曱酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 碳酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐、 柠檬酸盐、二葡糖酸盐 (digluconate)、甘油磷酸盐、 半硫酸盐 (hemisulfate)、 庚 酸盐、 己酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 谷羲酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐 (isethionate)、 乳酸盐、 马来 酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐 (nicotinate)、 硝酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 朴酸盐、 果胶酸盐 (pectinate)、 过硫 酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐 (picrate)、 三甲基乙酸盐 (pivalate)、 丙酸盐、 蔗糖盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 磷 酸氢盐、 磷酸二氢盐、 对甲苯磺酸盐、 三氟乙酸盐及十一酸盐。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中， 通过使含有羧酸的部分 与适当的碱 (如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸 氢盐)或者与氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺反应原位制备。 药用可接受的盐包括 但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子， 如但不限于锂、 钠、 钾、 钙、 镁 和铝盐等， 以及非毒性季氨和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 曱 胺、 二曱胺、 三甲胺、 三乙胺、 二乙胺、 乙胺等。 其它可用于形成碱加成盐 的代表性有机胺包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哝啶、 哌嗪等。
Cy2、 L、 X、 Rla、 Rlb、 R3a、 R3b、 R4、 R5和 n如前文对式 ( la )所定义的。
)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中， Cy Cy2、 L、 X、 R1, R2a、 R2b、 R3a、 R4、 R5和 m如前文对式（ lb ) 所定义的。
本发明的二氢吡唑类化合物有两个或者更多个手性中心。 合成得到的是 消旋体， 所需要的对映体純的化合物可以通过手性拆分的方法得到： 可以通 过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、 超临界流体色 ）。 手性填料 包括但不限于： Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H。 对映体纯的二氢吡唑类化合物可以像消旋的二氢吡唑类化合物一样进一步衍 生化。
本发明还提供了含有本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体在 制备治疗和 /或预防腎损伤、 心血管疾病（包括高血压、 心力衰竭、 心肌梗塞、 心绞痛、 心脏肥大、 心肌炎、 心脏血管纤维化、 压力感受器官能障碍、 过多 的体液和心律不齐)， 和 /或内分泌疾病 （包括原发 /继发性醛甾酮增多症、 阿 狄森氏病、 库兴氏综合症和巴特式综合症） 的药物中的应用。 本发明还提供了一种药物组合物， 其包含本发明化合物、 其药学上可接 受的盐或其异构体和一种或多种其它治疗活性物质， 所述其它治疗活性物质 选自血管紧张素 Π拮抗剂或其药学上可接受的盐； HMG-Co-A还原酶抑制剂 或其药学上可接受的盐； 钙通道阻滞剂 （CCB )或其药学上可接受的盐； 血 管紧张素转化醉 /中性内肽酶（ ACE/NEP )双重抑制剂或其药学上可接受的盐； 抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂； 内皮素受体阻滞剂； CETP抑制剂； Na-K-ATP酶膜泵抑制剂； P -肾上腺素能受体抑制剂或 α -肾上腺素能受体阻 断剂； 中性内肽酶（ΝΕΡ )抑制剂和变力剂。
本发明化合物与最接近的现有技术相比， 具有以下优点：
( 1 )本发明化合物具有优良的降低醛固酮活性， 对用于治疗和 /或预防 各种哺乳动物（包括人类） 肾损伤和 /或高血压有优良效果；
( 2 )本发明化合物毒性和副作用较低；
( 3 )本发明化合物制备工艺简单， 理化性质好， 盾量稳定， 易于进行大 莫工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果， 但不应将此 理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外药理活性
供试品： 本发明部分化合物 1、 2、 3和 4， 自制， 其化学名称、 结构式 及制备方法如实施例所述。
式 V化合物 (消旋体)， 自制， 其结构式如前文所述。
核受体试验 ( Nuclear receptor assay )
实验方法：
准确称取供试品化合物 1、 2、 3、 4和式 V化合物， 加入 DMSO (二甲基亚 砜）溶解，充分混匀， 配成 1000 μΜ。然后用 DMSO将上述母液逐级稀释至 200 μΜ、 40 μΜ、 8 μΜ、 1.6 μΜ、 0.3 μΜ、 0·06μΜ、 0.01 μΜ、 0 μΜ。
双荧光素酶检测：取 1 pBind-NR (100 ng^L)、 1 μΐ pG51uc (100 ng^L)、 2.5 D EM和 0.5 L Fugene混匀， 室温下孵育 15分钟， 制备成转染液。 按 照 3xl05 cells/mL制备细胞混悬液， 每孔加 100 μί, 与上述转染液混匀。 于 37 。C、 5%C02培养箱中孵育 24小时。
取 1 上述各浓度供试品加入各培养孔中， 30分钟后加入 1 激动剂（溶 于 10%DMSO的 Aldosterone ), 于 37 °C、 5%C02培养箱中孵育 24小时。
萤火虫海腎荧光素 言号通路通过双荧光素醉报告基因测试系统测定。 此试验测量待测化合物（供试品）的盐皮质激素受体 IC5G值 (即阻断盐皮 质激素受体激动剂所诱导的活化 50%所需要的待测化合物的浓度， 相对于拮 抗剂不存在下的活化)。
上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司进行的。
实验结果和结论：
表 1 本发明化合物对盐皮盾激素受体（MR )的拮抗作用
样品 IC50(nM)
化合物 1 23.9
化合物 2 3.98
化合物 3 38.2
化合物 4 21.5
化合物 10 19.4
式 V化合物 45
由表 1可见， 本发明化合物 1、 化合物 2、 化合物 3和化合物 4对盐皮质激素 受体均具有较好的拮抗作用， 好于阳性对照药 （式 V化合物） ； 且化合物 2 对盐皮质激素受体的拮抗作用最好。 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的 详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
在实施例中， 所使用的原料化合物是市售可得的， 获自上海景颜化工； 上海泰坦化学； 上海达瑞，； 北京偶合科技有限公司； 郑州泰基鸿诺药物科技 有限公司； 四川广瀚生物； 韶远（上海）化学科技； 阿法埃莎（中国）， 上海 TCI, 北京百灵威； 上海毕得医药等公司。
缩写含义：
POCI3 碑跣三氯 ( phosphoryl trichloride )
DIEA 二异丙基乙胺
Boc 叔丁氧痰基
Boc20 二碳酸二叔丁酯
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑) - WW-四甲基脲六氟磷酸酯
DMF N、N-二甲基甲酰胺
TFA 三氟乙酸
DMA Ν,Ν-二甲基乙酰胺
实施例 1 2-氯 -4-Γ5-环戊基 -3-Γ4- -羟基哌啶 -1-羰基)哌嗪 -1-基 4,5-二氢 吡唑小基 1苯甲腈（化合物 1 ) 的制备
( )-3-环戊基丙烯酸乙酯的制备
室温下， 将环戊基曱醛 4.91 g (50 mmol)溶于 200 mL二氯甲烷中， 分批 加入乙氧曱酰基亚曱基三苯基膦 26.13 g (75 mmol), 室温反应过夜。 减压旋 去溶剂， 加入少量粗硅胶， 旋干， 柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =15:1 )得无色油 状物 7.38 g， 收率： 87.7%。
(5-环戊基 -3-氧代吡唑啉 -1-基)苯曱腈的制备
在干燥的 500 mL单口瓶中加入无水乙醇 100 mL, 将金属钠 1.15 g (50.0 mmol)分批加入， 钠全溶后加入甲苯 100 mL, 再加入 2-氯 -4-肼基笨曱腈盐酸 盐 5 g (24.50 mmol), 再加 (£)-3-环戊基丙烯酸乙酯 4.65 g (27.8 mmol), 加毕， 氮气保护下避光反应过夜。 后处理将反应体系倒入水水中， 加冰乙酸中和至 pH=7, 乙酸乙酯萃取两遍， 无水 Na2S04干燥， 旋干得粗品 3.0 g。 粗品柱层 析略微纯化， 得到粗品 2.6 g。
3-氯 -5-环戊基 -4,5-二氢 -1H-吡唑小基)苯甲腈的制备
在 50ml干燥单口瓶中，加入 P0C13 26 mL, 0。C下加 2-氯 -4-(5-环戊基 -3- 氧代吡唑啉 -1-基)苯甲腈粗品 2.6 g,加毕升温至 90。C反应 3小时， TLC监测 反应完毕， 旋去 P0C13， 加少量曱苯再次旋干， 剩余物倒入 50 mL的冰水中， 乙酸乙酯萃取得到粗品 3.12 g, 柱层析得到浅黄色固体 1.88 g。 2-氯 -4-[5-环戊基 -3-[4-(4-羟基哌啶小羰基)哌嗪小基] -4,5-二氢 -1H- 吡 -1-基]苯甲腈的制备
在 50 mL单口瓶中加入 NN-二甲基乙酰胺 12.5 mL, 2-氯 -4-(3-氯 -5-环戊 基 -4,5-二氢 吡唑 -1-基)苯甲腈 625 mg (2.03 mmol), 4-(4-羟基哌啶 -1-基羰 基)哌 盐酸盐 660 mg (2.64 mmol), 最后加 DIEA 1.05 mL (6.10 mmol), 加毕 室温反应 0.5小时， 在升温 100。( 反应过夜。 后处理体系冷却后倒入水中， 乙酸乙酯萃取两遍，水洗，无水 Na2S04干燥，旋干。柱层析得到纯品 180 mg, 收率 18.3%。
分子式： C25H33C1N602 理论分子量： 485.02 质谱（M+H )实测分 子量： 485
1H- MR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 7.47 (IH, d), 6.93 (IH, d), 6.74 (IH, dd), 4.78-4.65 (IH, br s), 4.63-4.50 (IH, m), 3.67-3.57 (1H， m)， 3.50-3.42 (2H, m), 3.45-3.25 (2H, br s), 3.22-3.10 (5H, m), 2.93-2.75 (3H， m), 2.38-2.25 (IH, m), 1.77-1.65 (3H, m), 1.65-1.02 (10H, m).
实施例 2 2-氯 -4-「5-环戊基 -3-『3-(4-羟基哌啶小羰基)吖丁啶 -1-基 1-4,5-二 氢
(1) 1- (叔丁氧羰基)吖丁啶 -3-羧酸的制备
BocN^ ^COOH
干燥的反应瓶中加入 Boc20 25.535 g (117 mmol), 70 mL甲醇， 搅拌过 程中滴加吖丁啶 -3-羧酸 10.11 g (100 mmol)和三乙胺 27.8 mL (200 mmol) 的 105 mL甲醇溶液，加毕， 室温搅拌过夜。后处理将体系旋干，加入 100 mL水， 用 1 mol/L的 NaOH调节 pH至 9, 用二氯曱烷萃取两次， 弃去有 机相， 水层用盐酸调 pH至 2, 用二氯甲烷萃取三次， 干燥旋干得到白色 固体 16.25 g, 收率 80.8%。
-1-羰基)吖丁啶 -1-羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中加入 1- (叔丁氧羰基)吖丁啶 -3-羧酸 9.25 g (46.0 mmol), 4-羟基哝啶 5.13 g (50.7 mmol), 加入 N,N-二曱基甲酰胺 100 mL, 二氯甲烷 100 mL, 二异丙基乙基胺 8.8 mL (50.5 mmol), 最后加 HATU 17.5 g (46.1 mmol), 加毕， 室温反应过夜。 后处理体系旋蒸， 加水共沸带走大部分 DMF, 剩余物用二氯甲烷萃取， 水洗， 有机相干燥， 旋干。 粗品柱层析（石油醚： 乙酯 = 1 :1— _1:2 )洗脱， 得到含量为 87%的产物 3 g, 用乙酸乙酯溶解， 碳酸 氢钠洗涤有机相干燥， 旋干， 得到较纯产物 1.75 g， 收率 13.4%。
基)吖丁啶三氟乙酸盐的制备
干燥的反应瓶中加入二氯甲烷 43 mL, 3-(4-羟基哌啶小羰基)吖丁啶 -1- 羧酸叔丁酯 1.75 g (6.15 mmol), 滴加 TFA 8 mL, 室温下反应 2小时， 反应结 束体系旋干得到粗品 2 g。
(4) 2-氯 -4-[5-环戊基 -3-[3-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吖丁啶小基] -4,5-二氢
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的 DMA 15 mL, 2-氯 -4-(3-氯 -5-环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -1-基)苯甲腈（制备方法见实施例 1 (3) )802 mg (2.60 mmol), 3-(4-羟基哌啶 -1-基談基)吖丁啶三氟乙酸盐粗品 1.15 g, DffiA 2.6 mL, 加毕， 氮气保护下 100。C避光反应 3小时， 后处理体系冷却后倒入水中， 乙酸乙酯 萃取三次，水洗， 干燥旋干。制备液相 C18柱， 流动相（乙腈:水 =0% - 60% ), 得到淡黄色固体 215 mg， 收率 18.1%。
分子式： C24H3GC1N502 理论分子量： 455.98 质语（M+H )实测分 子量： 456
1H-NMR(^-DMSO, 400 MHz): δ 7.47 (1Η, d), 6.89 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.79 (1H， d), 4.63-4.49 (1H, m)， 4.21-3.98 (4H, m), 3.95-3.76 (2H, m), 3.75-3.63 (IH, m), 3.13-2.98 (3H, m), 2.58 (IH, d), 2.36-2.19 (IH, m), 1.77-1.04 (12H, m). 实施例 3 2-氯 -4-Γ5-环戊基 -3-Γ6-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吡啶 -3-基 1-4,5-二氢
(1) 5-((1Ε,2Ε)-1-(2-(3-氯 -4-氰基苯基)亚联氨基) -3-环戊基烯丙基)吡啶 -2-
在干燥的 100 mL单口瓶中加入无水乙醇 30 mL ,加入 2-氯 -4-肼基苯腈 盐酸盐 2.03 g (9.95 mmol),再加入 (£)-5-(3-环戊基丙烯酰基)吡啶 -2-甲酸甲酯 2.0 g (7.32 mmol), 室温下搅拌反应 36 h。 后处理体系抽滤， 滤饼用冷的无水 乙醇洗一次， 干燥， 得到粗品 1.8 g。
(2) 5-(1-(3-氯 -4-氰基苯基) -5-环戊基 ~4,5-二氢 -1H-吡唑 -3-基)吡啶 -2-曱 酸
将 5-((1£,2£ 1-(2-(3-氯 -4-氰基苯基)亚联氨基) -3-环戊基烯丙基)吡啶 -2- 甲酸乙酯粗品 1.8 g加到 20 mL浓盐酸中， 80。C反应两小时停止反应。 后处 理体系加 40 mL水， 乙酸乙酯萃取四次， 干燥， 旋干， 得到粗品 800 mg。 制 备液相制备得到产物 180 mg, 收率 10.0%。
(3) 5-(1-(3-氯 -4-氰基苯基) -5-环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -3-基)吡啶 -2-曱 酸
在 50 mL单口瓶中将 5-(1-(3-氯 苯基) -5-环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -3-基)吡啶 -2-甲酸乙酯 180 mg (0.43 mmol),加到 2 mL THF中，再加入曱醇 2 mL, 加毕， 滴加 10% NaOH 0.2 mL, 后室温反应 1小时。 后处理体系中和到 中性， 体系旋干， 加水， 再调 pH至 3 , 抽滤析出物， 用少量甲醇洗涤得到产 物 50 mg, 收率 29.4%。
(4) 2-氯 -4-(5-环戊基 -3-(6-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吡啶 -3-基) -4,5-二氢 吡 -1-基)苯曱腈的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 5-(1-(3-氯 -4-氰基苯基) -5-环戊基 -4,5-二氢 -1H-吡唑 -3-基)吡啶 -2-甲酸 100 mg ( 0.253 mmol ), 4-羟基哌啶 27 mg ( 0.267 mmol ), DMF 5 mL, CH2C12 5 mL, DIEA 0.052 mL ( 0.3 mmol ), 最后力口入 HATU 97 mg ( 0.255 mmol ), 室温过夜反应。 后处理将溶剂旋干， 中低压液 相制备色讲分离， 得到纯品黄色固体 40 mg, 收率 33.1%。
分子式： C26H28C1N502 理论分子量： 477.19
^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 8.96 (1Η, d), 8.30 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 4.96-4.89 (1H, m), 4.80 (1H, d), 4.08-3.96 (1H, m), 3.78-3.69 (1H, m), 3.60-3.41 (2H, m), 3.27-3.11 (3H, m), 1.85-1.18 (12H, m), 1.08-0.93 (1H, m )。
实施例 4 2-氯 -4-Γ5-环戊基 -3-『4-(4-羟基哌啶 -1-羰基)哌啶 -1-基 1-4,5-二氢 吡唑 -1-基 1苯曱腈（化合物 4 )的制备
1-叔丁基 4-甲基哌啶 -1,4-二羧酸酯的制备
.0
BocN i
0
干燥的反应瓶中， 将哌啶 -4-羧酸甲酯 7.15 g (50 mmol)和三乙胺 14 mL (100 mmol)加入到 60 mL甲醇溶液中 ,滴加溶于 30 mL甲醇的 Boc20 13.8 mL (60 mmol), 过夜反应。 后处理将溶剂旋干， 加入约 50 mL水， 用乙酸乙酯萃 取三次， 干燥， 旋蒸， 得到无色液体 11.81 g, 收率 97.2%。
(2) 1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-羧酸的制备
干燥的反应瓶中， 将 1-叔丁基 4-甲基哌啶 -1,4-二羧酸酯 11.81 g加入到 150 mL甲醇中， 滴加 10% NaOH溶液 50 mL, 室温下过夜反应。 后处理将溶 剂旋干， 加水、 二氯甲烷萃取两次， 倒掉二氯甲烷相， 用盐酸调节水相至 pH 为 2~3, 用二氯甲烷萃取 4次， 干燥， 旋蒸， 得到白色固体 11.13 g。
哌啶- 1 -羰基)哌啶- 1 -羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-羧酸 11.13 g (48.5 mmol), 4-羟基哌啶 5.4 g (53.4mmol)， DMF 100 mL,二氯曱烷 100 mL, DIEA 9 mL (51.8 mmol), 最后加入 HATU 18.41 g (48.5 mmol), 室温下过夜反应。 后处理将溶剂旋干， 柱层析纯化（石油醚： 乙酸乙酯 =1 :1—1:1.5 )， 得到白色 固体， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤得到纯品白色固体 8 g, 收率 52.8%。
-1-基羰基)哌啶三氟乙酸盐的制备
干燥的反应瓶中， 将 4-(4-羟基哌啶 -1-羰基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯 0.6 g (1.9 mmol)加入到 10 mL二氯甲烷中， 水浴中滴加 TFA 5 mL, 滴加完毕移至室温 反应 后处理将溶剂旋干， 得粗品 1.53 g, 重结晶得产品 482 mg， 收 率： 76.9%。
(5) 2-氯 -4-[5-环戊基 -3-[4-(4-羟基哌啶小羰基)哌啶 -1-基] -4,5-二氢 吡 -1-基]笨甲腈的制备
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的 N,N-二曱基乙酰胺 5 mL， 2-氯 -4-(3- 氯 -5-环戊基 -4,5-二氢 -1H-吡唑 -1-基)苯曱腈（制备方法见实施例 1 (3) ) 150 mg (0.487 mmol), 4-(4-羟基哌啶 -1-基羰基)哌啶三氟乙酸盐 323 mg (0.99 mmol), DIEA 0.5 mL, 加毕， 氮气保护下避光 100 °C反应过夜， 后处理体系冷却后 倒入水中， 乙酸乙酯萃取三次， 水洗， 干燥旋干。 制备液相 C18柱制备得到 淡黄色产物 60 mg, 收率 25.5%。
分子式： C26H34C1N502 理论分子量： 484.03 质谱（M+H )实测分 子量： 484.2
'H- MRC^-DMSO, 400 MHz): δ 7.45 (IH, d), 6.90 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.75 (IH, d), 4.60-4.48 (1H， m), 3.96-3.64 (5H,m), 3.28-3.08 (2H, m)， 3.02-2.75 (5H, m), 2.54 (3H, m), 2.38-2.25(lH, m), 1.82-1.04 (13H, m).
实施例 5 2-氯 -4-『5-环戊基 -3-「2-(4-羟基哌啶 -1-狻基)吡咯烷 -1-基 4,5-二 氢 -1H-吡唑 -1-基 1苯曱腈（化合物 5 ) 的制备
- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -2-羧酸的制备
干燥的反应瓶中 , 将 L-脯氨酸 7.475 g (65 mmol)和三乙胺 18.2 mL (130 mmol)加入到 100 mL甲醇中， 滴加溶于 30 mL甲醇的 Boc20 18 mL (78.4 mmol), 室温下过夜反应。 后处理将溶剂旋干， 加入约 50 mL水， 用 1 mol/L 的 NaOH水溶液调节体系至 pH为 8~9,用二氯甲烷萃取两次，分液分去二氯 甲烷相， 水相用盐酸调节至 pH为 2, 用二氯曱烷萃取 4次， 干燥， 旋蒸， 得 到白色固体 12.7 g， 收率 90.9%。
基哌啶- 1 -tt)吡咯烷 -1 -羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -2-羧酸 12.6 g (58.5 mmol), 4-羟基哌啶 6.63 g (65.5 mmol), DMF 100 mL,二氯甲烷 100 mL, DIEA 11.1 mL (63.7 mmol), 最后加入 HATU 22.4 g (59 mmol), 室温下过夜反应。后 处理将溶剂旋干， 柱层析纯化（石油醚： 乙酸乙酯 =1:1 -1 :1.5 )， 得到白色固 体， 用 1 mol/L NaOH溶液洗涤得到纯品白色固体 10.5 g， 收率 60.1%。
- 1 -基羰基)吡咯烷三氟乙酸盐的制备
干燥的反应瓶中， 将 2-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 0.3 g (1 mmol)加入到 5 mL二氯曱烷中， 水浴中滴加 TFA 2.5 mL, 滴加完毕移至室温 反应 4小时。 后处理将溶剂旋干， 得粗品 0.8 g, 重结晶得产品 0.27 g, 收率： 86.0%。
(4) 2-氯 -4-[5-环戊基 -3-[2-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吡咯烷 -1-基] -4,5-二氢 制备
千燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的 N,N-二甲基乙酰胺 4.5 mL, 2-氯 -4-(3- 氯 -5-环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -1-基)苯甲腈（制备方法见实施例 1 (3) ) 236 mg (0.77 mmol), 2-(4-羟基哌啶 -1-基羰基)吡咯烷三氟乙酸盐 572 mg (1.83 mmol), DIEA 0.77 mL, 加毕， 氮气保护下避光 100。C反应过夜， 后处理体系冷却后 倒入水中， 乙酸乙酯萃取三次， 水洗， 干燥旋干。 制备液相 C18柱制备得到 淡黄色产物 90 mg, 收率 25.0%。 分子式： C25H32C1N502 理论分子量： 470.01 质谱（M+H )实测分 子量： 470.2
^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 7.43 (IH, d), 6.87 (1H, s), 6.80-6.48 (1H, m), 4.95-4.71 (2H, m)， 4.60-4.40 (IH, m), 4.10-3.62 (3H， m)， 3.58-3.37 (2H, m), 3.25-3.10 (IH, m), 2.96-2.65 (2H, m), 2.37-2.16 (2H, m), 1.95-1.10 (15H, m).
实施例 6 4-『5-环戊基 -3-『3-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吖丁啶 -1-基 4,5-二氢
基苯甲腈盐酸盐的制备
在干燥的 100 mL单口瓶中加入无水乙醇 30 mL， 4-氟 -2-甲基苯曱腈 8.16 g (60.4 mmol), 水合肼 5.84 mL (99 mmol), 加毕回流反应 48小时。 后处理加 水稀释，抽滤固体，水洗，干燥得白色固体。将得到的固体溶于 160 mL乙醚， 通氯化氢气体， 抽滤固体， 乙醚洗涤， 真空干燥得到固体 7.2 g, 收率 64.9%。
戊基 -3-氧代吡唑啉- 1 -基) -2-甲基苯曱腈的制备
在干燥的 100 mL单口瓶中加入无水乙醇 12 mL,将金属钠 207mg (9 mmol) 分批加入，钠全溶后取出 1/3的乙醇钠溶液备用， 剩余 2/3的乙醇钠中加入甲 苯 12 mL， 再加入 4-肼基 -2-曱基苯甲腈盐酸盐 552 mg (3 mmol), 再加 ( )-3- 环戊基丙烯酸乙酯（制备方法见实施例 1 (1) ) 500 mg (3 mmol), 加毕， 氮气 保护下避光 90°C反应 1小时， 补加备用的乙醇钠， 再加入 ( )-3-环戊基丙烯 酸乙酯 1 g (5.9 mmol)后， 氮气保护下避光 90°C反应过夜。 后处理将反应体 系倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取两次， 无水 Na2S04干燥， 旋干得粗品 900 mg。 粗品柱层析略微纯化， 得到粗品 500 mg。 5-环戊基 -4，5-二氢 吡唑 -1-基) -2-甲基苯甲腈的制备
在 25 mL千燥单口瓶中，加入 POCl3 8 mL, 0。C下加 4-(5-环戊基 -3-氧代 吡唾啉 -1-基) -2-甲基苯甲腈粗品 500 mg, 再加入 NN-二甲基苯胺 0.1 mL, 加 毕升温至 100。C反应 3小时， TLC监测反应完毕， 旋去 POCl3 , 加少量甲苯 再次旋干， 剩余物倒入 50 mL的;水水中， 乙酸乙酯萃取得到粗品后柱层析得 到浅黄色固体 300 mg。
(4) 4-[5-环戊基 -3-[3-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吖丁啶小基] -4,5-二氢 吡 唑 -
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的 N.N-二甲基乙酰胺 5 mL, 4-(3-氯 -5- 环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -1-基) -2-甲基苯甲腈 100 mg (0.35 mmol), 3-(4-羟基 哌啶 -1-基羰基)吖丁啶三氟乙酸盐（制备方法见实施例 2 (3) )263 mg, DIEA 0.8 mL,加毕，氮气保护下避光 100。C反应 4小时，后处理体系冷却后倒入水中 , 乙酸乙酯萃取三遍， 水洗， 干燥旋干。 制备液相 C18柱制备得到淡黄色产物 30 mg, 收率 19.8%。
分子式： C25H33N502 理论分子量： 435.56 质谱（M+H )实测分子 量： 436.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 7.34 (1Η, d), 6.72 (1H, s), 6.64 (1H, dd), 4.76 (1H, d), 4.50-4.40 (1H， m), 4.18-3.94 (4H, m), 3.92-3.63 (3H, m), 3.54-3.40 (1H, m), 3.13-2.98 (3H, m), 2.36-2.19 (4H, m), 1.78-1.04 (12H, m).
实施例 6 2-氯 -4-「5CSV环戊基 -3-「3-(4-羟基哌啶 -1-羰基）吖丁啶 -1- 基 1-4,5-二氢 吡唑 -1-基 1苯曱腈（化合物 7 )和 2-氯 -4-「5^>-环戊基 -3-「3-(4- 羟基哌啶 -1-羰基)吖丁啶 -1-基 1-4,5-二氢 吡唑 -1-基 1苯曱腈（化合物 8 ) 的 制备
2-氯 -4-[5CS 环戊基 -3-[3-(4-羟基哌啶 -1-羰基)吖丁啶小基] -4,5-二氢 吡唑 -1-基]苯甲腈和 2-氯 -4-[5fK)-环戊基 -3-[3-(4-羟基哌啶小羰基)吖丁啶 -1- 基] -4,5-二氢 吡唑 -1-基]苯曱腈的制备是通过对外消旋化合物（化合物 2 ) 利用超临界流体色谱法进行手性拆分得到的。
具体的拆分条件：
手性柱： ChiralPak Αϋ-20μ, 250x30mmI.D.;
流动相： 45%异丙醇 /55%超临界二氧化碳， 流速： 80 mL /min;
保留时间 = 3.23 min, t2 = 6.45min„
实施例 7 2-氯 -4-「5CS 环戊基 -3-「4-(4-羟基哌啶 -1-羰基)哌啶 -1-基 1-4,5- 二氢 吡唑 -1-基 1苯甲腈（化合物 9 )和 2-氯 -4-「5 ?)-环戊基 -3-「4-(4-羟基哌 啶小狻基)哌啶 -1-基 14,5-二氢 吡唑 -1-基 1苯甲腈（化合物 10 )的制备
2-氯 -4-[50¾-环戊基 -3-[4-(4-羟基哌啶 -1-羰基)哌啶 -1-基] -4,5-二氢 吡 唑 -1-基]苯甲腈（化合物 11 )和 2-氯 -4-[5( ?)-环戊基 -3-[4-(4-羟基哌啶 -1-羰基) 哌啶 -1-基] -4,5-二氢 吡唑 -1-基]苯甲腈的制备是通过对外消旋化合物（化 合物 4 )利用超临界流体色谱法进行手性拆分得到的。
具体的拆分条件：
手性柱： ChiralPak AS- 10μ, 300 x50mmI.D.;
流动相： 八相= (：02, 8相= 511^1101:( 0^2: 1， 流速： 170 mL /min); 保留时间 t} = 2.47 min, t2 = 3.55min。
参照上述方法， 还制备了如下化合物：
9£
.Cl00/ll0ZN3/X3d ΟΖΐ而 ΖΐΟΖ OAV Li
.CT00/ll0ZN3/X3d 0ΖΪ而 OAV 8e
.CT00/ll0ZN3/X3d 0ΖΪ而 OAV

Claims (1)

  1. 权 利 要 求 、 其药学上可接受的盐或其异构体,
    其中， Cy1为 C3-8环烷基、 杂芳基或芳基；
    Cy2为 C3-8环烷基、 C5-8环烯基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8 环婦基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 ·½、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 苯基、 （ 3.8环烷基和 3-8元杂环基；
    L为 C(0)、 C(0)0、 C(0)NH、 NHC(0)、 NHC(0)NH、 NHS(0)、 HS(0)2、 s(o)或 s(o)2;
    X为 N或 CH;
    Rla为氢原子、 卤素原子、 、 硝基、 羟基、 、 羧基、 甲磺酰基、 甲氧羰基；
    Rlb为鹵素原子、 tt、 羟基、 羧基、 ^ 硝基、 巯基、 磺«、 氨基 甲酰基、 C1-6烷基、 （ 1-6烷^^、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 （ 5-8环烯基、 C2-6炔 基、 C3-8环烷 、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 C1-6烷硫基、 烷基 羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 c1-6烷基胺 基磺酰基、 C 烷基磧酰胺基、 二 (C 烷基)胺基曱酰基、 二 (C 烷基)胺基磺 酰基、 烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基， 所述的 烷基、 c3-8环烷基、 c2-6 烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 (C 烷基)胺基、 C 烷硫基、 C 烷基羰基、 C 烷基胺基甲酰基、 C 烷基 酰胺基、 烷基磺酰基、 C1-6烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (Cw 烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw烷基)胺基磺酰基、 C1-6烷氧羰基和 _6烷基羰氧 基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 ½和 ^, n为 0〜4的整数， 其中 n为 2、 3或者 4时， Rlb 代表的基团可以相同或不同；
    R2a为氢原子、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或 3-8元杂环基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 鹵素原子、 氰基、 羟基、 、 tt、 烷基和卤代 烷基；
    R2b、 R3a、 R3b分别独立地为氢原子、 硝基、 氰基、 卤素原子、 C1-6烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环烯基、 C2-6块基或 C3-8环烷氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷氧基 和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取 代： 卤素原子、 、 羟基、 «和«；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基、 3-8元 杂环基、 5-10元稠环基、 5-12元螺环基和 6-10元桥环基，所述的 C3-8环坑基、 C5-8环烯基、 苯基、 3-8元杂环基、 5-10元稠环基、 5-12元螺环基和 6-10元 桥环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 R4a和 R5 々取代基取代；
    R4a为硝基、 、 卤素原子、 羟基、 ½、 烷基、 烷氧 基、 C3-8环烷基、 C2_e烯基、 C5-8环烯基、 C2 块基或 C3-8环烷氧基， 所述的 烷基、 （ 3-8环烷基、 烯基、 C5-8环烯基、 C2_e炔基、 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
    ！^为^!^)^6,其中 R6为 OR7、C(0)R7、C(0)OR7、OC(0)R7、C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 N 8R9、 S(0)qR7、 NHCOOR7、 NHCONR8R9、 S(0)q R8R9 , R8S(0)qR7或 C(0) HS(0)qR7;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子， C1-6烷基或 C3-8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 ·½、吡咯烷基、 OR10、 C(O)R10、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRuR12、 NR"R12、 NRnC(0)R10, S(O)qR10、 S C^N ^R12和 NRUS C qR10;
    R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 C 烷基、 C3-8环烷基或苯基， R11 和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基，所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 ^&、 羟基和羧基；
    p为 0~6的整数；
    q为 0~2的整数。 、 其药学上可接受的盐或其异构体,
    其中， Cy1为 3-8元杂环基、 C3-8环烷基或芳基；
    Cy2为 C3-8环烷基、 C5-8环烯基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8 环締基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 、 、 烷基、 卤代 烷基、 苯基、 C 8环烷基和 3-8元杂环基；
    L为 C(0)、 C(0)0、 C(0)NH、 NHC(0)、 S(O)或 S(0)2;
    X为 N或 CH;
    R1为卤素原子、 、 羟基、 ½、 硝基、 巯基、 磺^^ 甲酰基、 烷基、 烷 ½、 C3-8环烷基、 烯基、 C5-8环烯基、 C2-6炔 基、 C3-8环烷 、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫基、 烷基 羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 C1-6烷基胺 基横酰基、 C 烷基磺酰胺基、 二 烷基)胺基甲酰基、 二 (C 烷基)胺基磺 酰基、 烷氧羰基或 烷基羰氧基， 所述的 C1-6烷基、 C3_8环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 烷基)胺基、 C 烷硫基、 C1-6烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 C 烷基 酰胺基、 烷基磺酰基、 Cw烷基胺基磺酰基、 烷基横酰胺基、 二 (Cw 烷基)胺基曱酰基、 二 (Q_6烷基)胺基磺酰基、 Ci.6烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧 基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 鹵素原子、 ·½、 羟基、 和 ^, m为 0〜5的整数， 其中 R1相同或不同；
    R2a为氢原子、 烷基、（ 3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或 3-8元杂环基， 所述的 d_6烷基、 C3-8环烷基、 （5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 tt、 烷基和卤代 C1-6烷基；
    R2b、 1 分别独立地为氢原子、 硝基、 氰基、 卤素原子、 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6块基或 C3-8环烷氧基， 所 述的 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环浠基、 C2_6炔基、 烷氧基和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 和氨基； R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基、 （ 5-8环烯基、 苯基或 3-8元 杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 R4a和 R5a的取代基取代；
    1 43为硝基、 、 卤素原子、 羟基、 、 tt、 烷基、 烷氧 基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基或 C3-8环烷氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C2 烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
    R5a为 (CH2)pR6,其中 R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7、 NHCOOR7、 NHCONR8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子， C1-6烷基或 C3-8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、氰基、吡咯烷基、 OR10, C(0)R1G、 C(0)OR1Q、 OC(0)R1G、 C(0)NRuR12、 "R12、 NRnC(0)R10, S(0)qR10. S(0)q uR12和 NRUs R10;
    R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基、 C3-8环烷基或苯基， R11 和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基，所述 Cw烷基、 C3-8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 、 羟基和羧基；
    p为 0~6的整数；
    q为 0〜2的整数。
    3、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体， 其中， Cy1为苯基、 吡吱基或嘧啶基；
    Cy2为 C^8环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 ½、 C1-6烷基、 卤代 d-6烷基、 笨基、 C3-8环烷基和 3-8 元杂环基；
    L为 C(O), C(0)0, C(0)NH、 NHC(O)或 S(0)2;
    X为 N或 CH;
    R1为卤素原子、 «、 羟基、 ½、磺 、 C1-6烷基、 C1-6烷 tt、 C3-8 环烷基、 C2_6烯基、 C2_e炔基、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷基胺 基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷 基磺酰胺基、 烷氧羰基或 C 烷基羰氣基，所述的 CW烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷基胺基、 二 (C^烷基)胺基、 C1-6烷 基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基胺基磺酰基、 Ci-6 烷基横酰胺基、 C1-6烷氧羰基和 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基和氨基， m为 0~3 的整数， 其中 R1相同或不同；
    R2a为氢原子、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基和鹵代 C 烷基；
    R2b、 1 3£1分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 烷基、 烷氧基、
    C 8环烷基或 C2-e炔基， 所述的 烷基、 烷氧基、 C3-8环烷基或 C2_6炔 基和可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原 子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3_8环烷基、 C5-8环烯基或 3-8元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-8环烯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自 R4a和 R5a的取代基取代；
    为硝基、 、 卤素原子、 羟基、 、 C 烷基、 烷 、 C3-8 环烷基、 C2_e烯基或 C2_e炔基， 所述的 C 烷基、 _6烷氧基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基和 C2_6炔基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基和
    R5a为（CH2)pR6， 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)N 8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7、 NHCON V, S(0)qNR8R9, NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 烷基或 C3-8环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基和 3-8元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 tt、吡咯烷基、 OR10, C(O)OR10、 OC(O) R10, C(0)NRnR12, NRnR12、 NRnC(O)R10> S(0)qR10, S ^qNRUR12和
    R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基或 C3-8环烷基， R11和 R12 可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C^8环烷基和 3-8 元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 氰基、 羟基和羧基；
    p为 0~4的整数；
    q为 0〜2的整数。
    4、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体， 其中， Cy1为笨基或吡啶基；
    Cy2为 C5_e环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C5_6环烷基和 3-8元杂环基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 tt、 C 烷基、 卤代 _6烷基、 苯基、 C3-8环烷基和 5-7 元杂环基；
    L为 C(0)、 C(0)0、 NHC(O)或 C(0)NH;
    X为 N或 CH;
    R1为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 磺酸基、 烷基、 烷 、 （ 3-8环烷基、 C2_e炔基、 C1-6烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 d.6烷基 胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 烷基羰氧基， 所述的 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6炔基、 C1-6 烷 tt、 C1-6烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 C1-6烷基胺基甲酰基、 烷基酰 胺基、 C 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 C 烷氧羰基和 C 烷基羰 氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和氨基， m为 1~3的整数， 其中 R1相同或不同；
    R2a为氢原子、 C3-8环烷基、 苯基、 C^6环烯基、 或 4-7元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 苯基、 C5_6环烯基和 4-7元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 tt、 d_6烷基和 鹵代 烷基；
    R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 ·½、 卤素原子、 烷基、 C 烷！^ 或 C2_6炔基， 所迷的 烷基、 Cw烷氧基和 C2_e块基可任选被 1、 2、 3或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成 C3-8环烷基或 3-8元杂环基， 所述的 C3_8 环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1或 2个独立地选自 R4a和 R5a的取代基取代；
    1 43为"½、 卤素原子、 羟基、 氨基、 烷基、 烷 «~或 C3-8环烷 基， 所述的 C 烷基、 烷氧基和 C3-8环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基、 羧基和氨基；
    R5a为 (CH2)pR6, 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9或 NHCONR8R9;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基或 C4-7环烷基， R8和 R9可 以与它们所连接的氮形成 4-7元杂环基， 所述 烷基、 C4j环烷基和 4-7元 杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 OR1Q、 C(0)OR1Q、 OC(0)R1Q、 C(0)NR"R12、 N NR12 , NR'^^R10 和 S(0)QR10;
    R1Q、 R1 1和 R12分别独立地为氢原子、 烷基或 C4-7环烷基， 所述 C1-6 烷基和 Ομ7环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 、 羟基和羧基；
    ρ为 0~4的整数；
    q为 0~2的整数。
    5、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体， 其中， Cy1为苯基；
    Cy2为 3-8元杂环基或 C5_6环烷基， 所述的 3-8元杂环基和 环烷基可 任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基、 tt、 C^e烷基、 卤代 烷基、 苯基、 C4_6环烷基和 4-6 元杂环基；
    L为 C(0)、 C(0)NH、 NHC(O)或 C(0)0;
    X为 N或 CH;
    R1为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 磺酸基、 烷基、 C 8 环烷基、 C2_6块基、 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 烷基胺基磺 酰基、 C 烷基磺酰胺基、 C 烷氧羰基或 C 烷基羰氧基，所述的 C 烷基、 C3-8环烷基、 C2_e炔基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 C1-6烷基胺基 磺酰基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基和 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨 基， m为 1~2的整数， 其中 R1相同或不同；
    R2A为氢原子、 苯基、 C5_6环浠基、 5-6元杂环基或 环烷基， 所述的苯 基、 C5_6环烯基、 5-6元杂环基和 Cue环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 氨基、 烷基和卤 代 Ci_6坑基；
    R2B、 R3A分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子或 CM烷基， 所述的 CM 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和氨基；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成 C4_6环烷基或 4-6元杂环基， 所述的 C4 环烷基和 4-6元杂环基可任选被 1或 2个独立地选自 R4A和 R5A的取代基取代；
    11½为 、 卤素原子、 羟基、 、 烷基或 烷 所述的 烷基和 烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 和氨基；
    R5A为（CH2)p 6， 其中 R6为 OR7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 NR8C(0)R7、 C(0) R7R8或 NR8R9;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基或 C4-7环烷基， 所述 烷 基和 C4-7环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 鹵 素原子、 、 OR10, C(O)OR10、 OC(O)R10、 C NRUR12和 NRUR12;
    R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 CM烷基， 所述 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基和羧 基；
    p为 0~3的整数。
    6、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体,
    1为笨基;
    地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 CM烷基和 卤代 CM烷基；
    L为 C(0)、 C(0)NH、 NHC(O)或 C(0)0;
    X为 N;
    R1为卤素原子、 、 羟基、 羧基、 C3环烷基、 乙炔基、 C 烷基胺基 甲酰基、 或 烷基， 所述的 C 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自 以下的取^ ^取代： 卤素原子、 、 羟基、 和氨基， m为 1或 2， 其 中 R1相同或不同;
    R2a为氢原子、 苯基、 C 环烯基、 5-6元杂环基、 环丁基、 环戊基或环己 基， 所述的苯基、 环婦基、 5-6元杂环基、 环丁基、 环戊基和环己基可任 选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 _3烷基和卤代 C1-3烷基；
    R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子或 CM烷基所述的 CM 烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰 基、 羟基、 羧基和氨基；
    R4和 R5与它们所连接的 N形成 4-6元杂环基， 所述的 4-6元杂环基可任 选被 烷基和 /或 R5a取代；
    R5a为 (CH2)pR6， 其中 R6为 OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR7R8或 N 8R9;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子或 烷基，所述 CM烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 OR10. C(0)OR10 和 RUR12;
    R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 CM烷基， 所述 CM烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟 基和羧基；
    p为 0或 1。
    7、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体，
    1为苯基;
    可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、氰基、羟基、 、 、 甲基、 乙基和三氟甲基；
    L为 C(0)、 NH(CO)或 C(0)NH;
    X为 N;
    R1为氟原子、 氯原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氟曱基、 环丙基、 羟基、 乙炔基、 甲基胺基甲酰基或羟甲基， m为 1或 2， 其中 R1相同或不同；
    R2a为环戊基、 苯基、 环戊烯基、 吡咯基、 哌啶基、 环丁基， 所述的环戊 基、 苯基、 环戊烯基、 吡咯基、 哌啶基、 环丁基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 氨基、 （^_3烷基和卤 代 C1-3烷基；
    R2b、 R3a分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 羟甲基或氨甲基；
    R4和 R5与它们所连接的 N形成环己基、 哌啶基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被 烷基和 /或 R5a取代；
    R5a为 (CH2)pR6, 其中 R6为 OR7、 OC(0)R7、 C(0) 7R8或 NR8R9;
    R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子或(^3烷基，所述 Cw烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基和 NR"R12;
    R11 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基或异丙基；
    p为 0。
    8、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体，
    1为苯基;
    甲基和乙基；
    L为 C(O)或 NH(CO);
    X为 N或 CH;
    R1独立地选自氟原子、 氯原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 羟基、 乙炔基、 和曱基胺基曱酰基， m为 1或 2, 其中 m为 2时， R1相同或 不同；
    R2a为环戊基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基或吡咯基， 所述的环戊 基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基和吡咯基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自卤素原子的取代基取代：
    R2b为氢原子； R3a为氢原子、 甲基或乙基；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成哌啶基或环己基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被羟基、 甲基、 乙基、 tt、 氨基羰基、 曱基甲酰氧基、 乙基甲酰 氧基、 曱氧基和乙氧基中的一或两个取代基取代。
    9、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体，
    1为苯基;
    L为 C(O)或 NHC(O);
    X为 N或 CH;
    R1彼此独立地选自氯原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 羟基、 乙炔基、 和曱基胺基甲酰基， m为 1或 2， 其中 m为 2时 R1相同或不同；
    R2a为环戊基、 环戊烯基、 环丁基、 苯基、 哌啶基或吡咯基； 所述的环戊 基、 环戊浠基、 环丁基、 苯基、 哌啶基和吡咯基可任选被 1、 2或 3个独立地 选自卤素原子的取 取代：
    R2b和 R3a为氢原子；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成哌啶基或环己基， 所述的环己基和哌啶 基可任选被羟基、 曱基、 乙基、 、 氨基羰基、 曱基甲酰氧基、 乙基甲酰 氣基、 甲氧基和乙氧基中的一或两个取 基取代。
    10、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体， 其中， Cy1为苯基；
    C
    L为 C(O);
    X为 N;
    R1彼此独立地选自氯原子、 ^、 甲基，
    m为 2;
    1^为环戊基
    R2b和 R3a为氢原子；
    R4和 R5与它们所连接的 X形成 4-羟基哌啶基。
    药学上可接受的
    12、 通式（ Ila )所示的化合物或其药学上可接受的盐,
    其中， R2b为氢， R2a如权利要求 1所述， 但不能为氢， Cy Cy2, L X、 Rla、 Rlb、 R3a、 R3b、 R4、 R5和 n如权利要求 1所述。
    物或其药学上可接受的盐，
    其中， Cy Cy2、 L、 X、 R1, R2a、 R2b、 R3a、 R4、 R5和 m如权利要求 2 所述。
    14、含有权利要求 1〜13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其 异构体的药物制剂， 其特征在于包括一种或多种药用载体。
    15、含有权利要求 1〜13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其 异构体在制备治疗和 /或预防肾损伤和 /或心血管疾病包括高血压、 心力衰竭、 心肌梗塞、 心绞痛、 心脏肥大、 心肌炎、 心脏血管纤维化、 压力感受器官能 障碍、 过多的体液和心律不齐， 或内分泌疾病， 包括原发 /继发性醛 酮增多 症、 阿狄森氏病、 库兴氏综合症和巴特式综合症的药物中的应用。
    16、 药物组合物， 其特征在于包含权利要求 1-13任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质， 所述治疗活性 物质选自血管紧张素 II拮抗剂或其药学上可接受的盐； HMG-Co-A还原酶抑 制剂或其药学上可接受的盐； 钙通道阻滞剂（CCB )或其药学上可接受的盐； 血管紧张素转化酶 /中性内肽酶（ACE/NEP )双重抑制剂或其药学上可接受的 盐； 抗糖尿病药； 减肥药； 醛固酮受体阻滞剂； 内皮素受体阻滞剂； CETP 抑制剂； Na-K-ATP酶膜泵抑制剂； β -肾上腺素能受体抑制剂或 α -肾上腺素 能受体阻断剂； 中性内肽酶（ΝΕΡ )抑制剂和变力剂。
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