DE60007124T2

DE60007124T2 - Aminoalkyl substituierte (benzodioxane,benzofurane oder benzopyrane) derivate

Info

Publication number: DE60007124T2
Application number: DE60007124T
Authority: DE
Inventors: Kristof Van Emelen; Marcel Frans De Bruyn
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2020-05-24
Also published as: AR033334A1; EE04780B1; AU5525600A; BG65269B1; EP1187829B1; EP1187829A1; US20050096378A1; ES2212774T3; MXPA01012330A; BR0011237A; BG106156A; IL146840A0; AU773773B2; UA73122C2; ZA200109860B; IL146840A; ATE256125T1; PL352112A1; CA2374902A1; NZ514993A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoalkylchroman-Verbindungen mit Fundusrelaxationseigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel.
Strukturverwandte Aminomethylchroman-Derivate werden in der US-5,541,199 als selektive Autorezeptoragonisten beschrieben, die zur Verwendung als Antipsychotika geeignet sind. In der US-5,137,901 werden andere strukturverwandte Aminomethylchroman-Derivate beschrieben, die Affinität zu cerebralen 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren vom 5HT₁-Typ aufweisen und daher für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems geeignet sind.
In der am 16. Juni 1993 veröffentlichten EP-0,546,388 werden strukturverwandte Aminomethylchroman-Derivate mit Affinität zu cerebralen 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren vom 5HT₁-Typ und zu Dopamin-Rezeptoren vom D₂-Typ beschrieben. In der am 14. Dezember 1994 veröffentlichten EP-0,628,310 wird die Verwendung derselben Aminomethylchroman-Derivate zur Inhibierung der HIV-Protease beschrieben.
In der am 18. Juli 1974 veröffentlichten DE-2,400,094 werden 1-[1-[2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinone mit blutdrucksenkender Wirkung beschrieben.
In der am 26. Juni 1980 veröffentlichten DE-2,852,945 werden Benzodioxanylhydroxyethylpiperidylimidazolidinone mit blutdrucksenkender Wirkung beschrieben.
In der am 3. Oktober 1979 veröffentlichten EP-0,004,358 werden N-Oxacycloalkylalkylpiperidine beschrieben, die zur Verwendung als Antidepressiva und Psychostimulantia geeignet sind.
In der am 29. März 1982 veröffentlichten EP-0,048,218 werden N-Oxide von N-Oxacycloalkylalkylpiperidinen mit antidepressiver Wirkung beschrieben.
In der am 2. September 1993 veröffentlichten WO-92/17017 werden [(benzodioxan-, benzofuran- oder benzopyran)alkylamino]alkylsubstituierte Guanidine als selektive Vasokonstriktoren beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von mit Gefäßerweiterung verbundenen Erkrankungen, wie zum Beispiel Migräne, Cluster-Headache und mit Gefäßerkrankungen verbundenen Kopfschmerzen, geeignet sind.
In der am 23. Februar 1995 veröffentlichten WO-95/053837 werden Dihydrobenzopyranpyrimidin-Derivate beschrieben, die ebenfalls gefäßverengend wirken.
In der am 7. August 1997 veröffentlichten WO-97/28157 werden andere strukturverwandte Aminomethylchroman-Derivate als Antagonisten α₂-adrenerger Rezeptoren beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von degenerativen neurologischen Störungen geeignet sind. In der WO-99/29687 werden Benzodioxan-, Benzofuranoder Benzopyran-Derivate mit Fundusrelaxationseigenschaften beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den aufgeführten, aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen strukturell durch die Beschaffenheit des Substituenten R⁵ und pharmakologisch durch ihre unerwarteten Fundusrelaxationseigenschaften. Des weiteren besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen insofern zusätzliche vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften, als sie wenig oder gar nicht gefäßverengend wirken.
Bei der Aufnahme einer Mahlzeit entspannt sich der Fundus, d. h. der proximale Teil des Magens, und fungiert als „Speicher". Patienten mit gestörter adaptiver Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme haben sich als hypersensitiv gegenüber Magenausdehnung erwiesen und zeigen dyspeptische Symptome. Daher wird angenommen, daß Verbindungen, die zur Normalisierung einer gestörten Fundusrelaxation in der Lage sind, zur Verwendung bei der Linderung der Beschwerden der an den dyspeptischen Symptomen leidenden Patienten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, wobei
Alk¹ für C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbonyl, Carbonyl-C₁_₉-alkyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylöxycarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht;
Alk² für C_1-4-Alkylcarbonyl-C_1-4-alkyl; durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkandiyl; gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C_3-8-Cycloalkandiyl steht;
-Z¹-Z²- für einen zweiwertigen Rest der Formel-O-CH(R⁴)-CH₂- (a-1), -O-CH (R⁴)-CH₂-O- (a-2), -O-CH(R⁴)-CH₂-S- (a-3), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂- (a-4), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂-CH₂- (a-5), -O-C(R⁴)=CH- (a-6), -O-C(R⁴)=CH-CH₂- (a-7), -O-C(R⁴)=CH-CH₂-CH₂- (a-8)oder -O-CH(R⁴)-CH=CH- (a-9)worin gegebenenfalls ein. oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch Hydroxy ersetzt sein können, steht;
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-9-alkyloxycarbonyloxy ausgewählt sind oder
R¹ und R² in dem Fall, daß sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- (b-1), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-2 ), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-3), -CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH₂-O- (b-5), -O-CH₂-CH₂- (b-6), -O-CH₂-CH₂-O- (b-7), -O-CH₂-CH,-CH₂- (b-8), -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-9),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch Hydroxy, C_1-4-Alkyl oder CH₂OH ersetzt sein können, bilden können;
R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenylmethyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder in dem Fall, daß der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- der Formel (a-6), (a-7) oder (a-8) entspricht, eine direkte Bindung zur -Alk¹-NR⁶-Alk²-R⁵-Gruppierung steht;
R⁶ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C₁_₄-Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyl oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy steht;
R⁵ für einen Rest der Formel
steht, wobei n 1 oder 2 bedeutet;
p¹ 0 bedeutet und p² 1 oder 2 bedeutet oder p¹ 1 oder 2 bedeutet und p² 0 bedeutet;
X Sauerstoff, Schwefel, NR⁹ oder CHNO₂ bedeutet;
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
R⁸ C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
R⁹ Cyano, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet;
R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet
oder R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituierte. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylgruppe bilden können; und
Q einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂- (d-1), -CH₂-CH₂-CH₂- (d-2), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-3), -CH=CH- (d-4), -CH₂-CO- (d-5), -CO-CH₂- (d-6), -(CH₂)₂-CO- (d-7), -CO-(CH₂)₂- (d-8), -CO-CH₂-CO- (d-9), -CH₂-CO-CH₂- (d-10),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch C_1-4-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl ersetzt sein können, oder einen zweiwertigen Rest der Formel
bedeutet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-9-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C_3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C_3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; C_1-2-Alkandiyl bedeutet Methylen oder 1,2-Ethandiyl; C_1-3-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl und verzweigte Isomere davon; C_1-5-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und verzweigte Isomere davon; C_1-6-Alkandiyl bedeutet C_1-5-Alkandiyl und die höheren Homologen davon mit 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,6-Hexandiyl und dergleichen. Der Begriff „CO" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe.
Einige Beispiele für die Gruppierung R⁵ sind:
Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
In Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- der Formel (a-6), (a-7) oder (a-8) entspricht, steht der Substituent R⁴ für eine direkte Bindung zur -Alk¹-NR⁶-Alk²-R⁵-Gruppierung.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffoder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d. h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die From der freien Base umgewandelt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter quartären Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel (I), die die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Alklyhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden vermögen, zu verstehen. Es kommen auch andere Reaktanten mit guten Abgangsgruppen in Betracht, wie Trifluormethansulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester und p-Toluolsulfonsäurealkylester. Ein quartäres Ammoniumsalz weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch unbedenkliche Gegenionen sind u. a. Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahn kann unter Verwendung von IonenaustauscherharzsäuJen hergestellt werden.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der- Formel (I), die auf an sich bekannten Wegen hergestellt werden können, umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen. ein Stickstoffatom zum N-Oxid oxidiert ist.
Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen eine oder mehrere der. folgenden Einschränkungen zutreffen:

a) der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- entspricht der Formel (a-1) oder (a-6); oder
b) der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- entspricht der Formel (a-2), (a-3), (a-4) oder (a-9); insbesondere entspricht der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- der Formel (a-3) oder (a-4);
c) der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- entspricht der Formel (a-4);
d) R¹, R² und R³ sind jeweils unabhängig voneiander unter Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder Halogen ausgewählt;
e) R⁴ steht für Wasserstoff;
f) Alk¹ steht für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C_1-2-Alkandiyl und insbesondere für -CH₂-;
g) Alk² steht für durch Hydroxy substituiertes C_1-3-Alkandiyl und insbesondere für -CH₂-CHOH-CH₂-; und/oder
h) R⁶ steht für Wasserstoff oder Phenylmethyl.

Besondere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- der Formel -CH₂-CH₂- (a-4) entspricht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet und Q einen Rest der Formel (d-2) oder (d-5) bedeutet, steht.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Wasserstoff steht, Alk¹ für -CH₂- steht, Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-2) bedeutet, steht.
Besonders bevorzugt sind weiterhin diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Wasserstoff steht, Alk¹ für -CH₂- steht, Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-5) bedeutet, steht.
Besonders bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Wasserstoff steht, Alk^l für -CHOH-CH²- steht, Alk² für -CH₂-CHOR-CH₂- steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-2) bedeutet, steht.
Ganz besonders bevorzugt ist 1-[3-[[(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion, eine stereoisomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ganz allgemein durch Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, steht oder in einigen Fällen auch für eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und ähnliche reaktive Abgangsgruppen, stehen kann, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder Triethylamin durchgeführt werden. Durch Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und gewünschtenfalls in einem Autoklav bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann man auch ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin Alk^1' für eilte direkte Bindung oder C_1-5-Alkandiyl steht, nach an sich bekannten Methoden zur reduktiven Alkylierung mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) reduktiv alkylieren.
Die reduktive Alkylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einem Gemisch davon, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise eines Borhydrids, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann auch zweckmäßig sein, als Reduktionsmittel Wasserstoff in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle, zu verwenden. Bei Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann es von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel zuzusetzen, wie beispielsweise Aluminium-tert.-butoxid. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, wie beispielsweise Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
Alternativ dazu kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) auch ein Säurechlorid der Formel (V), worin Alk^1' für C_1-5-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht, unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzen.
Die Umsetzung kann unter Hydrierbedingungen mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureethylester, und in Gegenwart von Magnesiumoxid durchgeführt werden. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, wie beispielsweise Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
Verbindungen der Formel (I-a), die als Verbindungen der Formel (I), in denen Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, definiert sind, können durch Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel (VI) mit Zwischenprodukten der Formel (VII) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander gemäß an sich bekannten Transformationsreaktionen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für Phenylmethyl steht, nach an sich bekannten Entbenzylierungsmethoden in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für Wasserstoff steht, umwandeln. Die Entbenzylierung kann nach an sich bekannten Methoden, wie durch katalytische Hydrierung mit geeigneten Katalysatoren, z. B. Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, durchgeführt werden. Ferner kann man Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für Wasserstoff steht, nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. reduktive N-Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, alkylieren.
Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechende N-Oxidform umwandeln. Die N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarböperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die Edukte und einige der Zwischenprodukte sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach an sich allgemein bekannten und üblichen Reaktionsvorschriften zugänglich. So kann man beispielsweise eine Reihe von Zwischenprodukten der Formel (II) oder (V) nach an sich bekannten Techniken gemäß der WO-93/77017 und der WO- 95/053637 herstellen.
Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischen- Produkte können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen, die in R- oder S-Konfiguration vorliegen, wie z. B. das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R⁴ trägt, und das Kohlenstoffatom, das an die -Alk¹-NR⁶-Alk²-R⁵-Gruppierung gebunden ist.
Die bei den oben beschriebenen Verfahren anfallenden Verbindungen der Formel (I) können in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren synthetisiert werden, welche sich nach an sich bekannten Trenn- verfahren voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Edukte erhalten werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
Die Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze und stereoisomeren Formen davon besitzen vorteilhafte Magenrelaxationseigenschaften, was im pharmakologischen Beispiel C-1, dem Test „Mit einem elektronischen Barostat in wachen Hunden gemessener Magentonus", unter Beweis gestellt wird.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen insofern zusätzliche vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auf, als sie wenig oder gar nicht gefäßverengend wirken, wie im pharmakologischen Beispiel C.2, „Gefäßverengende Wirkung auf die Basilararterie", demonstriert werden kann. Eine gefäßverengende Wirkung kann unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, wie Koronareffekte, die Brustschmerzen induzieren können.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, den Fundus zu entspannen, eignen sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten oder gestörten Relaxation des Fundus in Zusammenhang stehen, wie z. B. Dyspepsie, frühzeitiges Sättigungsgefühl, Blähungen und Anorexie.
Die Dyspepsie wird als Motilitätsstörung beschrieben. Symptome können durch verzögerte Magenentleerung oder gestörte Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme verursacht werden. Warmblüter einschließlich Menschen (die hier im allgemeinen als Patienten bezeichnet werden), die an dyspeptischen Symptomen infolge von verzögerter Magenentleerung leiden, haben in der Regel eine normale Fundusrelaxation und können durch Verabreichung eines Prokinetikums, wie z. B. Cisaprid, von ihren dyspeptischen Symptomen befreit werden. Patienten können dyspeptische Symptome aufweisen, ohne daß die Magenentleerung gestört ist. Ihre dyspeptischen Symptome können aus einem hyperkontrahierten Fundus oder zu einer verringerten Compliance und Abnormalitäten in der adaptiven Fundusrelaxation führender Hypersensitivität resultieren. Ein hyperkontrahierter Fundus führt zu einer verringerten Magen-Compliance. Die „Compliance" des Magens läßt sich als Verhältnis des Magenvolumens zu dem durch die Magenwand ausgeübten Druck ausdrücken. Die Compliance des Magens steht mit dem Magentonus in Zusammenhang, bei dem es sich um das Ergebnis der tonischen Kontraktion der Muskelfasern des proximalen Magens handelt. Dieser proximale Teil des Magens erreicht durch Ausübung einer regulierten tonischen Kontraktion (Magentonus) die Speicherfunktion des Magens.
Unter frühzeitigem Sättigungsgefühl leidende Patienten können eine normale Mahlzeit nicht beenden, da sie sich gesättigt fühlen, bevor sie die normale Mahlzeit beenden können. Normalerweise wird der Magen bei Beginn des Essens eine adaptive Relaxation zeigen, d. h. der Magen wird sich zur Aufnahme der verzehrten Nahrung entspannen. Diese adaptive Relaxation ist bei behinderter Magen-Compliance nicht möglich, was zu einer gestörten Relaxation des Fundus führt.
Daher wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel und insbesondere die Verwendung. einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten mit gestörter Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme bereitgestellt. Vorgesehen sind sowohl prophylaktische als auch therapeutische Behandlung.
Die Symptome der gestörten Fundusrelaxation können auch aufgrund der Einnahme von chemischen Substanzen, z. B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), wie Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Citalopram und Sertralin, auftreten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeu tischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu der entsprechenden Basenform für die Zubereitung wäßriger Zusammensetzungen offensichtlich besser geeignet. Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form fester Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten (sowohl nur verschluckbare als auch kaubare Formen), Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, die auf herkömmliche Art und Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (z. B. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumoxid), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Methoden überzogen verden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt zur Konstitution fit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten Speisefetten), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure).
Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin oder Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierten Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0,04 bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Formulierung, liegen und beträgt vorzugsweise etwa 0,06% in den niedrig dosierten Formulierungen und 0,08% in den hochdosierten Formulierungen. Der Zuckeraustauschstoff kann effektiv in größeren Mengen im Bereich von etwa 10 bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 10 bis 15% (w/v) verwendet werden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Geschmacksstoffe, die die bitter schmeckenden Bestandteile in den niedrig dosierten Formulierungen maskieren können, sind vorzugsweise Fruchtgeschmacksstoffe, wie Kirsch-, Himbeer-, Johannisbeer- oder Erdbeergeschmack. Eine Kombination von zwei Geschmacksstoffen kann sehr gute Ergebnisse liefern. Bei hoch dosierten Formulierungen sind möglicherweise stärkere Geschmacksstoffe erforderlich, wie Karamelschokoladegeschmack, Mint-Cool-Geschmack, Fantasy-Geschmack und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05 bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhafterweise werden Kombinationen dieser starken Geschmacksstoffe verwendet. Vorzugsweise verwendet man einen Geschmacksstoff, der unter den sauren Bedingungen der Formulierung weder seinen Geschmack noch seine Farbe ändert oder verliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Derartige Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann man die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schlecht lösliche Derivate, beispielsweise als ein schlecht lösliches Salz, formulieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z. B. in Ampullen, oder in Mehrdosenbehältern mit Konservierungsstoffzusatz dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und Formulierungshilfsmittel. wie Isotonisierunas-, Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann aber auch in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Rektalformulierungen, wie z. B. Suppositorien oder Bleibeklistieren, die z. B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Flüssigspray, als Pulver oder in Form von Tropfen verwenden.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon, alpha-D-Galactosidase und dergleichen, enthalten.
Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,02 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Man kann den Wirkstoff auch nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
Versuchsteil
Bei den nachstehend beschriebenen Vorschriften wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" steht für Acetonitril und „DCM" steht für Dichlormethan.
Für einige Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z. B. CH₂Cl₂ für Dichlormethan, CH₃OH für Methanol, NH₃ für Ammoniak, HCl für Salzsäure, und NaOH für Natriumhydroxid.
In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit „A", die zweite mit „B", die dritte mit „C" und die vierte mit „D" bezeichnet, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wurde.
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1
Eine Reaktionslösung aus 1-(2-Propenyl)-2,4-imidazolidindion (0,036 mol) und 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,043 mol, 70,75%ig) in DCM (25 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Bisulfitlösung (zur Entfernung von überschüssiger 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure) wurde die Mischung 10 Minuten gerührt und mit Na₂CO₃ versetzt, wonach diese Mischung mit DCM extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 5 g (89%) (±)-1-(Oxiranylmethyl)-2,4-imidazolidindion ergab (Zwischenp. 1).
Beispiel A.2

a) Eine Lösung von 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid (1 : 1) (0,075 mol) in Methanol (150 ml) wurde 30 Minuten gerührt und dann zu einer Lösung von Natriumcarbonat (0,075 mol) in Methanol (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf 55°C abgekühlt. Nach Zutropfen einer Lösung von N,N-Bis(phenylmethyl)oxiranmethanamin (0,075 mol) in Toluol (160 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Zusatz von Wasser (75 ml) wurde die Mischung 15 Minuten bei 55°C gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₃OH/CH₂Cl₂ 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vorn Lösungsmittel befreit, was 11,8 g (45%) (±)-1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2(1H)pyrimidinon ergab (Zwischenp. 2).
b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (2) (0,034 mol) in Methanol (500 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in Gegenwart von Thiophen hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 6,15 g (70%) Tetrahydro-1-[2-hydroxy-3-[(phenylmethyl)amino]propyl]-2(1H)pyrimidinon ergab (Zwischenp. 3).

B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel B.1
3,4-Dihydro-N-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-2-methanamin (0,032 mol) in Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Zwischenprodukt (1) (0,032 mol) in Methanol (50 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3,5 g (27%) (±)-1-[3-[[(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2,9-imidazolidindion ergab (Verb. 3).
Beispiel B.2
Eine Mischung von 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (0,023 mol) und Zwischenprodukt (3) (0,023 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromato graphie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt. und vom Lösungsmittel befreit, was 5,9 g (62%) (±)-1-[3-((3,9-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2(1H)pyrimidinon ergab (Verb. 1).
Beispiel B.3
Eine Mischung von Verbindung (3) (0,0086 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (1 g) als Katalysator bei 25°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in ACN gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,99 g (±)-1-[3-[[(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion-monohydrochlorid ergab (Verb. 4).
Beispiel B.4

a) Eine Lösung von 2-Hydroxypyrimidin (0,16 mol) in Methanol (300 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von Na₂CO₃ (0,16 mol) in Methanol (40 ml) wurde die Mischung unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 55°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von N,N-Bis(phenylmethyl)-2-oxiranmethanamin (0,16 mol) in Toluol (320 ml) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann mit Wasser (150 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 15 Minuten bei 55°C gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 26,55 g (±)-1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]-2-hyaroxypropyl]-2(1H)-pyrimidinon ergab (Zwischenp. 4).
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,073 mol) in HCl/2-Propanol (20 ml) und CH₃OH (250 ml) wurde mit Pd/C (10%) (2g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (3 Äquivalente) wurde der Katalysatorabfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC (Elutionsmittel: Hexan/EtOH 50/50; Chiralpak AD 1000 Å 20 μm) in seine Enantiomere getrennt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4 g (A)-Tetrahydro-1-[2-hydroxy-3-[(phenylmethyl)amino]propyl]-2(1H)-pyrimidinon ergab (Zwischenp. 5).
c) Eine Mischung von [S-(R*,R*)]-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (0,006 mol) und Zwischenprodukt (5) (0,006 mol) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels HPLC (Elutionsmittel: Hexan/Ethanol 70/30; Chiralcel OJ 20 um) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1,7 g [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon ergab (Zwischenp. 6).
d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,004 mol) in CH₃OH (100 ml) wurde mit Pd/C (10%, 0,5 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt und dann mit DIPE versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,69 g [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-monohydrochloriddihydrat (Fp. 138°C) ergab (Verbindung 15).

Verbindung 15
Die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellten Verbindungen sind in den Tabellen F-1 und F-2 aufgeführt, und sowohl die experimentellen (Spaltenüberschrift „Exp.") als auch die theoretischen (Spaltenüberschrift „Theor.") Elementaranalysewerte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff einiger der wie im obigen Versuchsteil hergestellten Verbindungen sind in Tabelle F-3 aufgeführt.
Tabelle F-1
Tabelle F-2
Tabelle F.3:
C. Pharmakologische Beispiele
C.1. Mit einem elektronischen Barostat in wachen Hunden gemessener Magentonus
Der Magentonus kann nicht durch manometrische Verfahren bestimmt werden. Daher wurde ein elektronischer Barostat verwendet. Dies erlaubt die Untersuchung des physiologischen Musters und der Regulierung des Magentonus in wachen Hunden und des Einflusses von Testverbindungen auf diesen Tonus.
Der Barostat besteht aus einem Luftinjektionssystem, das über einen doppellumigen 14-French-Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen, schlaffen Polyethylenbeutel (Maximalvolumen: ±700 ml) verbunden ist. Variationen des Magentonus wurden durch Aufzeichnung der Veränderungen des Luftvolumens in einem bei konstantem Druck gehaltenen intragastrischen Beutel gemessen. Der Barostat hält in dem in den Magen eingeführten schlaffen, mit Luft gefüllten Beutel einen konstanten Druck (vorgewählt) aufrecht, wobei das Luftvolumen in dem Beutel über ein elektronisches Rückkopplungssystem verändert wird.
Der Barostat mißt somit die motorische Aktivität des Magens (Kontraktion oder Relaxation) als Änderungen des intragastrischen Volumens (Abnahme bzw. Zunahme) bei konstantem intragastrischem Druck. Der Barostat besteht aus einem über ein elektronisches Relais mit einem Luftinjektions- und -ansaugsystem verbundenen Dehnungsmesser. Sowohl Dehnungsmesser als auch Injektionssystem sind über einen doppellumigen Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen Polyethylenbeutel verbunden. Durch ein Rad im Barostat kann das im intragastrischen Beutel aufrechtzuerhaltende Druckniveau gewählt werden.
Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7–17 kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rahmen zu stehen. Den Hunden wurde unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen eine Magenkanüle eingepflanzt. Nach einer Medianlaparotomie wurde in Längsrichtung zwischen der großen Magenkurvatur und der kleinen Magenkurvatur 2 cm oberhalb des Plexus hypogastricus superior ein Einschnitt durch die Magenwand vorgenommen. Die Kanüle wurde mit einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt und über eine Stichwunde im linken Quadranten des Hypochondriums nach außen geführt. Die Hunde durften sich zwei Wochen lang erholen.
Zu Beginn des Versuchs wurde durch Öffen der Kanüle jeglicher Magensaft bzw. jegliche Futterreste abgelassen. Falls erforderlich, wurde der Magen mit 90 bis 50 ml lauwarmem Wasser gereinigt. Der ultradünne Beutel des Barostats wurde durch die Magenkanüle in den Fundus des Magens eingebracht. Um ein leichtes Entfalten des intragastrischen Beutels während des Versuchs sicherzustellen, wurde zweimal ein Volumen von 300–900 ml in den Beutel eingeblasen.
Wenn während einer Stabilisierungszeit von maximal 90 Minuten das Magenvolumen über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einem konstanten Druck von 6 mmHg (etwa 0,81 kPa) stabil bleibt, wurde die Testverbindung subkutan (S. C.) oder intraduodenal (I. D.) verabreicht. Die Testverbindungen wurden in der Regel bei 0,63 mg/kg gescreent, d. h. Veränderungen des Magenvolumens wurden gemessen. Wenn sich eine Testverbindung beim Screening als aktiv erwies, wurden andere Dosen und Verabreichungsrouten getestet. Die mittlere maximale Volumenänderung bei Relaxation des Fundus über einen Beobachtungszeitraum von 1 Stunde nach S. C. oder I. D. Verabreichung der Testverbindung (0,63 mg/kg) ist in Tabelle C-1 zusammengefaßt.
Tabelle C-1:
C.2 Gefäßverengende Wirkung auf die Basilararterie
Segmente von Basilararterien von Schweinen (mit Natriumpentobarbital betäubt) wurden zur Messung der isometrischen Spannung in Organbädern eingespannt. Die Präparate wurden mit Krebs-Henseleit-Lösung umspült. Die Lösung wurde bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% O₂ und 5% CO₂ begast. Die Präparate wurden auseinandergezogen, bis eine stabile Basisspannung von 2 Gramm erhalten wurde.
Die Präparate wurden mit Serotonin (3 × 10^–7 M) zur Verengung gebracht. Nach Messung der Reaktion auf die Serotoninzugabe wurde das Serotonin abgewaschen. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis stabile Reaktionen erhalten wurden. Anschließend wurde die zu prüfende Verbindung in das Organbad gegeben und die Verengung des Präparats gemessen. Diese Verengungsreaktion wurde als Prozentsatz der vorher gemessenen Reaktion auf Serotonin ausgedrückt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, wobei Alk¹ für C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbonyl, Carbonyl-C_1-4-alkyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht; Alk² für C_1-4-Alkylcarbonyl-C_1-4-alkyl; durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl , C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkandiyl; gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C_3-8-Cycloalkandiyl steht; -Z¹-Z²- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH(R⁴)-CH₂- (a-1), -O-CH(R⁴)-CH₂-O- (a-2), -O-CH(R⁴)-CH₂-S- (a-3), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂- (a-4), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂-CH₂- (a-5), -O-C(R⁴)=CH- (a-6), -O-C(R⁴)=CH-CH₂- (a-7), -O-C(R⁴)=CH-CH₂-CH₂- (a-8) oder -O-CH(R⁴)-CH=CH- (a-9)worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch Hydroxy ersetzt sein können, steht; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminocarbönyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di (C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy ausgewählt sind oder R¹ und R² in dem Fall, daß sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- (b-1), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-2), -CH₂-CH₂-CH2-CH₂-CH₂- (b-3), -CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH₂-O- (b-5), -O-CH₂-CH₂- (b-6), -O-CH₂-CH₂-O- (b-7), -O-CH₂-CH₂-CH₂- (b-8) , -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-9),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch Hydroxy, C_1-4-Alkyl oder CH₂OH ersetzt sein können, bilden können; R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenylmethyl, Nydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-9-alkyloxycarbonyloxy oder in dem Fall, daß der zweiwertige Rest -Z¹-Z²- der Formel (a-6), (a-7) oder (a-8) entspricht, eine direkte Bindung zur -Alk¹-NR⁶-Alk²-R⁵-Gruppierung steht; R⁶ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyl, C₁_₄-Alkylaminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyl oder C_3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyloxycarbonyloxy steht; R⁵ für einen Rest der Formel
steht, wobei n 1 oder 2 bedeutet; p¹ 0 bedeutet und p² 1 oder 2 bedeutet oder p¹ 1 oder 2 bedeutet und p² 0 bedeutet; X Sauerstoff, Schwefel, NR⁹ oder CHNO₂ bedeutet; Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; R⁸ C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; R⁹ Cyano, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet; R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet oder R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylgruppe bilden können; und Q einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂- (d-1), -CH₂-CH₂-CH₂- (d-2), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-3), -CH=CH- (d-4), -CH₂-CO- (d-5), -CO-C,H₂- (d- 6), -(CH₂)₂-CO- (d-7), -CO-(CH₂)₂- (d-8), -CO-CH₂-CO- (d-9), -CH₂-CO-CH₂- (d-10),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch C_1-4-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl ersetzt sein können, oder einen zweiwertigen Rest der Formel
bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet und Q einen Rest der Formel (d-2) oder (d-5) bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁴ für Wasserstoff steht, Alk¹ für -CH₂- steht, Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-2) bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁴ für Wasserstoff steht, Alk¹ für -CH₂- steht, Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-5) bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R⁴ für Wasserstoff steht, Alk¹ für -CHOH-CH₂- steht, Alk² für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, R⁶ für Wasserstoff steht und R⁵ für einen Rest der Formel (c-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff bedeutet und Q (d-2) bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 1-[3-[[(3,9-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion, eine stereoisomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei dem man eine therapeutisch wirksame Megne einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) alkyliert
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin Alk¹ für eine direkte Bindung oder C_1-5-Alkandiyl steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) reduktiv alkyliert
c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (I-a), die als Verbindungen der Formel (I), in denen Alk¹ für -CH₂-CHOH-CH₂- steht, definiert sind, umseht
wobei die Reste -Z¹-Z²-, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Alk¹ und Alk² in den obigen Reaktionsschemata die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; d) oder Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandelt oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säueradditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.