TW412532B - Novel esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives, the processes for preparing the same and the pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Novel esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives, the processes for preparing the same and the pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
TW412532B
TW412532B TW086101372A TW86101372A TW412532B TW 412532 B TW412532 B TW 412532B TW 086101372 A TW086101372 A TW 086101372A TW 86101372 A TW86101372 A TW 86101372A TW 412532 B TW412532 B TW 412532B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
group
trans
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
TW086101372A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul R M Bosmans
Christopher J Love
Michel A J Decleyn
Haen Henri E F D
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Application granted granted Critical
Publication of TW412532B publication Critical patent/TW412532B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

412532 A7 B7 五、發明説明（,） f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有關於具較優胃動力學性質之新穎式(丨)化合物。 本發明進一步相關於製備此化合物之方法，組成該新穎化 合物之醫藥組合物以及該化合物作為醫藥品之用途。 醫藥化學期刊(Journal of Medicinal Chemistry), 1993, 36, pp 4121-4123揭示可作為高效力及選擇性5-HT4-受體拮. 抗劑之(1-丁基-4-六氫吡啶基）甲基-8-胺基-7-氣-1,4-苯乘 二嘮烷-5-羧酸酯氫氣醆鹽，即SB 204070。 諾寧-舒密得柏格(Naunyn-Schm丨edeberg)之藥理學擋案 (Archives of Pharmacology) (1994) 349，pp546-548 揭 示可作為選擇悻且高親和性之5-HT4-受體拮抗劑(特別是 針對人類心房5-HT4-受體)之8-胺基-7-填-1,4-笨並二哼炫 -5-羧酶(1-丁基-4-六氫此啶基}甲酯氫氯酸鹽》 W0 93/05038，公開於1993年3月18曰（史密斯克萊美 占有限公司），揭示許多具:有5-HT4-受體拮抗劑活性之8-胺基-7-氣-1,4_苯並二哼烷-5-羧酸4-吡啶基甲酯》 W0 94/10174，公開於1994年5月11曰（史密斯克萊美 占有限公司），揭示具有5-HT4-受體拮抗劑活性之5-(1-(3-此咬基甲基六氫咬基）甲基胺基氣-1,4-苯並 二哼蟫-5-羧酸酯，[1-(?-乙氧羰基乙基)_ 4-六氫吡啶基]甲 基各胺基-7-氣-1,4-苯並二噚烷-5-羧酸酯，[1-(3-經丁基）- (請先閾讀背面之注項再填寫本頁) -訂- 線 3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 412532 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 4-六氮》比咬基]甲基-8-胺基-7-氣-1,4-苯並二4炫-5-緩酸 酯。 * 上述先前技藝文件皆揭示，具有5-HT4-受體拮抗劑活性之 經取代4-六.氮〇th咬基甲基-8-胺基-7-氣笨並二4院·5·~ 羧酸酯，及其類似物，經教授，顯示5-ΗΤ4-受體拮抗性之 化合物具有治療，例如，刺激性腸徵候群，特別是與刺激 性腸徵候群相關的跹瀉之可能性，即，此等化合物阻斷 5ΗΤ(意指5-羥基色胺，即血清素)刺激腸蠕動之能力（參見 WO 93/05038,第8頁，12-17行）。本發明之胃原動力學 化合物於結構上之差異主要為，其於中央六氫吡啶環上存 在一個經基或烧氧基。 生物有機與醫藥化學信件(1994) V〇丨4, No 5, ρρ 667·668 揭示作為5-ΗΤ4-受體拮抗劑之哼唑並，哼讲並及氧雜箪並 [3,2-a]B?卜糸衍生物。 本發明之胃原動力學化合物於結構上之差異主要為，其係 以2,3,4,5-四經取代笨基部份替代該哼唑並、嘮4並及氧 雜-革並 W0 95/15100，公開於1995年9月21日，揭示作為5- HTf受體拮抗劑之4-胺基-5-氣-2-甲氧笨甲酸之經取代六 氫此啶基乙酯或丙酯。本發明化合物於結構上之差異為， ___4 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背*之注$項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 412532 A7 B7 五、發明说明（3 ) 中央六氩此啶環之.方向不同及該六氫吡啶環上之取代作用 類型不同。 EP 0 299 566，公開於19β9年1月18曰，揭示具有刺 激胃腸蠕動活性之Ν-(3-羥基*4-六氫此啶基)苯甲醯胺。 ΕΡ 0 309 043，公開於1989年3月29日，揭示具有刺 激胃腸蠕動活性之經取代烷基3-羥基-4-六氫吡啶基) 苯膂醯胺》 ΕΡ 〇 389 073揭示具有刺激胃腸螺動活性之Ν-(3·經基-4-六氩β比咬基)(二氫苯並吹鳴，二氫-2Η，苯其旅喃或二氫笨 並二嘮英)甲醯胺衍生物 該主項稍後之先前技藝皆揭示甲醯胺衍生物，而本發明之 化合物皆具有酯官能，且有亞甲基位於酯氧與六氫吡咬環 之間。 本發明所欲解決的問題係，提供具有優異胃腸蠕動刺激活 性’特別是其有優異胃排空活性之化合物。該化合物亦顯 示具有口服活性。 此問題f藉由提供結構上異於先前技藝之化合物，由其於 中央ϋ吡啶環之3位置上存在羥基或烷氧基，而 5 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） f靖先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線！ 412532 A7 ___一 —___B7 五、發明説明（4 ) 獲解決。 本發明關於式（I )化合物
其立體化學上異構之形式，其Λ/-氧化物形式或其醫藥上可 接受之酸或鹼加成章類，其中 R1為〇彳_6烷氧基、c2-6烯氧基或(^6炔氧基； R2為氫或C1-6烷氧基， 或r1與R2可形成具下式之二價自由基 -0-CH2-0- (a-1)， -0，CH2-CH2· (a-2)， -O-CH2-CH2-O- (Μ) ’ •O-CH2-CH2-CH2' (a-4)， -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5)， -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)， (諳先開讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} -訂 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中該二價自由基中一或二個氫原子，可經C1-6烷基取 代， r R3為氫或彘基； R4為氩或C1-6烷基； L為C3-6環烧基、C5-6環燒酮、視須要經芳基取代之C2j 烯鲞， 或L為具下式之自由基 本纸張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4规格（210X297公嫠） 412532 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) -Alk-R5 -Alk-X- R6 -AIk-Y-C(=〇). r8 (b-3)，或 -Alk-Y-C(=〇)-N Rl 〇 R11 (b-4) » 其中各Aik為C1-12亞烷基；且 R5為氫、II基、CM烧績醮胺基、CM環貌基、C5 β 環烷酮、芳基、二(芳基）甲基或Het1 ;R6為氫、C[6絲、經基C1.6院基、如環 基或Het2 ; ^ X為Ο、$、S〇2或NR7 ;該R7為氟、C>6貌基或芳基； R8為氫、〇ι_β烷基、〇3·6環烷基、芳基、芳基C1_6境 基、二(芳基)甲基、Ci-6烷氧基或羥基； · ~ Y為NR9或直接鍵；該R9為氫、C16烷基或芳基； R10與R11各自獨立為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、 芳基或芳基Ci「6烧基，或只1〇及R11與其鍵接之氣原子 一起形成此哈喂基或六氫比咬基，其皆視須要經Ci_6烧 基、胺基、或單或二(C%6烷基)胺基取代，或該R10及 R11與其鍵接之氮原子一起形成六氫吡啡基或4-嗎福啉 基，其皆視需要經Ci_6烧基取代； 各芳基為未經取代之苯基，或經1、2或3個獨立選自鹵 基、羥基、Ci_6烷基、C1-6炫氧基、胺磺醯基、Ci-6烷 羰基、硝基、三氪甲基、胺基或胺基羰基之取代基取代之 苯基卜且Het1與Het2各自獨立係選自呋喃；經C1-6烷基 (b-1)， (b-2) > r請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂_ 線- 本紙張尺度適用t國國家橾準（CNS ) A4洗格（2I0X297公釐） A7 B7 五：發明説明（6) 或鹵基取代之吹味：四氫吹鳴；經C1-6炫基取代之四氫吱 喃；二噚戊烷；經C1-6烷基取代之二嘮戊烷；二哼烷；經 C*t_6烧基取代之二》?炫；四氫成嗔；經Ci_6貌基取代之四 氫哌喃；毗咯啶基；經1或2個獨立選自鹵基，羥基，氰基 或Ci_6烷基之取代基取代之吡咯啶基；吡啶基；經1或2個 獨立選自鹵基、經基、氰基或|>|_6烷基之取代基取代之吡 啶基；嘧啶基；經1或2個獨立選自齒基、羥基、氰基、 Ci_6烷基、C1-6烷氧基、胺基、及單與二(Cl#烷基)胺基 之取代基取代之喷咬基；塔喷基；經1或2:個獨立選.自經 基、院氧基、Ci-弓乾棊或鹵基之取代基取代之^荅讲 基’•吡4基：經1或2個獨立選自鹵基、羥基、氰基、Cl 6 烷基、Ci-6烷氧基、胺基、單與二(C1_6烷基>胺基及Ci 6 烷氧羰基之取代基取代之吡讲基；
Het1亦可為下式备由基 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0
(c-1) 1 R12—N^N- 0
Rl2-0'
(c-4) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣ （c-3) Het1與Het2各自亦可獨立選自下式自由基
1]
(d-3)
(d-4) 本纸浪尺度適用中國國家禕準（CNS > M規格（210X297公釐） 412532 异、發明説明（7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 rU與Rt3各自獨立為氩或院基。 ^用广前，巧’ _基為氟基、氣基、演基與峨基之通 稱，CL基定義為具有！至4碳原子之直鍵或支鍵飽和碳 ^自由基’例如，曱基、乙基、丙基、丁基、竹甲基乙 基' 2-甲基丙基之類；C1桃基意指包括^彳絲及其具 有5至6碳原子之較高等同系物，例如，甲基丁基、戊 基、己基之類;〇3_6環烷基為環丙基、環丁基：環戊基與 環己基之通稱；¢2-6烯基定義為具有2至6碳原子之直鏈或 支鏈未飽和碳氫自由基，例如，乙烯基、丙烯、基、丁烯 基、戊烯基或己烯基；C2-6块基定義為具有2至6碳原子， 含有三鍵之直鏈或支鏈飽和碳氫自由基，例如，乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戎炔基或己炔基；Cl_12烷二基定義為 具有1至12碳原子之二價直鏈或支鏈飽和碳氫自由基，例 如’ 1,2-亞乙基、1,3-亞丙基.、亞丁基、1,5·亞戊基、 1,6-亞己基、1,7-亞庚基、1,8-亞辛基、1,9-亞壬基、1,1〇_ 亞癸基、1,11-亞十一基、1,12-亞十二基及其分支異構 物。C彳-6亞烷基係以類似於Cr-12烷二基之方式定義。 用於前文中所稱“立體化學上異構之形武“定義為所有式 (ί)化合物可能擁有乏可能異構以及構形形式。除非另行敘 述或指示’化合物之命名表示所有立體化學上與構形上可 能異構杨形式之混合物，特別是消旋混合物，該等混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 412532 五、發明説明（8 ) 含有所有具基本分子結構之非鏡像異構物及鏡像異構物。 更游別地，立體生成中心可具有[^•或S_组態；位於二價環 狀(部份)飽和自由基上之取代基，可具有順式-或反式-級 態β包含雙鍵之化合物可於該雙鍵上，具有£_或2：_組態。 所有式(I)化合物之立體化學上異構之形式’顯然皆欲包含 於本發明之範圍中。 如上文所述及之醫藥上可接受加成鹽類.，意指包含式⑴化 合物可能形成之治療上具活性的非毒性酸加成鹽形式。該 等鹽類可方便地藉由將式(丨)化合物之鹼形式以適當酸類處 理而獲得。適當酸類包含、，例如，無機鹽類如氫鹵酸，例 如氫氣酸或氫溴酸；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸類如 醋酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙蚵酸、草酸（即乙二 酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸>、順丁烯二酸、反丁烯二 娘、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、對-甲苯磺酸、環己胺磺酸、水揚酸、對·胺基水楊 酸、雙羥萘醆等酸類。 相反地’該等鹽形式可藉由以適當鹼處理，而轉化成自由 鹼形式。 含有酸性質子之式⑴化合物，可藉由以適當有機與無機鹼 處理’而轉變成其無毒性之金屬或胺如成鹽形式》適當之 鹼Μ類形式包含.，_例如.，按逮、驗及驗土金屬鹽類，例如 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2的公釐） f請先閲讀背面之注$項再填寫本頁} -訂- 經濟部中央標準局—工消也·合作社印製 41253^ at _______B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局貝工消穿合作社印製 链、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機檢所成之鹽類’例如苄 星、Λ/·甲基-D-葡萄糖胺、哈胺青黴素G鹽類、及與胺基 酸，例如精胺酸、離胺酸等所成之鹽類。 於本文中所稱加成Μ亦包含式⑴化合物及其鹽類可能形成 之溶劑合物《•此等溶劑合物為例如，水合物、醇合物之 類。 某些式(丨)化合物可能以其互變異構形式存在。此類形式雖 未明確於上式中指出，但欲包含於本發明之範圍中。舉例 而s，當芳香雜環經羥基取代時，該酮基形式可能主要以 至變異構物存在。 式(丨)化合物之/V-氧化物形式，其可以技藝中已知之方法製 備得，意指包含該等其中一或數個氮原子經氧化成所謂之 Ν-氧化物的式，(丨)化合物。特別地，是其中一或多個六氩吡 啶-氮被Λ/-氧化之Λ/-氧化物。 R1適宜地為曱氧基且r2為氫； 當R1與R2同在時，適宜地形成式(a-1)、（a 2)、 4)或(3-5)自由基，其中一或二個氫原子，視須要經甲基取代， 宜地為氟基、氣基或溴基； R4 i|宜地為氫或甲基。 ' ----------y------订------線 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 本紙張纽適财關家縣（A4· ( 21GX297公^Γ) 412532 A7 _________Β7 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局員工亦費合作社印製 有興趣者為其中為甲氧基，R2為氫且R3為氣基之式 (I)化合物。 又亦有興趣者為其中R1與r2共同形成式(a 2)、（a 3)或 (a-4)自由基之_式(丨)化合物。 較有興趣之化合物為r4為氩或甲基4有興趣化合物。 特別之化合物為具有反式組態，即經基或甲氧基相對於中 央六氣此咬部份上之亞甲基，係位於反式位置’之較有興 趣化合物·* 非常特別之化合物為其中L為： C2-6烯基，特別是丁烯基； I式(b-1)之自由基，其中各Aik為0|_6亞甲基，且 R5為氫、氰基、Ci_6烷磺醯胺基、C3-6環烷基或 Het1為西氫呋喃、經Ct-6烷基取代之二哼戊烷、或 式(c-3)自由基或式(d-1>自由基； 具式(b-2)之自由基’其中各AIK為C1-6亞甲基，X為0 或NR7其中R7為氫，且 R6為氫、Ct-6烷基、羥基Ci _6烷基、C3_6環烷基、 芳基或Het2 ’ 12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 線！ Α7 Β7 4125 五、發明説明（） 芳基為苯基或經#素取代之苯基，
Het2為吡啶基；經氡基取代之吡啶基；經1或多個選自 羥基、i基與烷基之取代基取代之嗒畊基；經Ci4 烷基取代之吡4基； 具式(b·3)之自由基，其中Y為鱼接鍵，且 ‘ R8為烷基或Ci-6截氧基； 具式(b-3)之自由基，其中Y為直接鍵，且 R10及R11與其鍵接之氮原子一起形成吡咯啶基， 之化合物β 特別有興趣之化合物為其甲L為丁基、甲氧丙基、甲羰基 丙基、羥乙氧基乙基、2-[2-甲基-1,3·二哼戊烷】丙基、經 4-甲基-2-嗒畊明取代之乙基、經4-氣-2-嗒4阴取代之乙 基、經4-甲基-2-嗒畊酮取代之丙基、經4-氣-2-嗒畊明取 代之丙基之化合物〇 較佳之化合物為 反4-胺基-5-氣-2,3-二氫-7-苯並吱喃羧酸（1-丁基-3-羥基-4-六氫吡啶基）甲酯； 反8-胺基-7-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二哼英-5-後酸[3-經基-Η2·(2-經6氧基基]_4_六氫吡啶基1甲酯； 反8-胺基-7-氣ϋ二氫-1,4-笨並二嘮英-5-辣酸【3-羥基-1 -[3-(2-甲基1，3-二哼戊烷-2-基）丙基]-4-六氫吡啶基]曱 S旨卜二 13 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） •t : n n n------ :..1 . 今一 n-----In ^^1 ^^1 ——1^1 ^^1----m 1^1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412532 A7 B7 五、發明説明（I2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 兔逆胺基-7-氣-2,3-二氫-1Λ*笨並二噚英-5-羧酸[3-經基-1 -(3-甲氧丙基M-六氫吡啶基]曱酯_乙二酸鹽(1:1); 反4-胺基-5-氣-2,3-二氫-7-苯並吹味後酸[3-輕基r 1.-(3-甲 氧丙基)-4-六氫吡啶基]甲酯； 反4-胺基-5-氯-2,3-二氫-7-苯並吱喃後酸[3-經基-1-[3_(2-甲基1,3-二嘮戊烷-2-基)丙基】-4-六氫吡啶基]甲酯； 反4-胺基-5-氣-2,3,二氫-7-苯並吱味魏酸[3-經基-1-(4-氧 戍基）-4-六氮b比咬基]曱醋；與 反4,胺基-5-氣-2,3-二氫-2,2-二甲基-7-苯並咬喃幾酸[1-[2·(1,6-二氫-3-甲基-6-氧-1-4讲基}乙基】-3-經基-4-六氫〇tb 啶基]甲酯；其立體化學上異構之形式及其醫藥上可接受之 醆加成鹽類。 最佳者為（±)-反8,胺基-7-氣-2,3-二氫-1,4-苯並二嘮英-5-羧酸（1,丁基-3-羥基·4-六氫呲啶基)曱酯，其醫藥上可接受 之酸加成鹽類或其異構物形式。特別地，以（±)-反8-胺 基-7·氣-2,3-二氧-1,4-笨盘二崎英-5-瘦酸（1 -丁基-3-經基-4-六氫呲啶基）曱酯之左旋異構物為最佳》 式⑴化合物可藉由將式(iiy中間物與式(丨|丨> 羧酸衍生物，或 其具反應性乏官能衍生物’例如羰基咪唑衍生物反應而製 備得。該酯鍵形成作甩可藉由將反應物於適當溶劑中，於 驗％如啤唑化鈉存在下攪拌而完成。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4娜(210X297^*7 412532 A7 B7 五、發明説明（13) OR4 -ch2-oh +
R1 R2 HO-C
NH, ⑴ (Η) (ΠΙ) Λ 另一種製備式⑴化合物之方法，係藉由將式(IV)中間物， 其中W代表適當脫離基例如鹵基，以式(V)之試劑進行Ν-烷基化作用。該烷化反應可藉由將反應物於適當溶劑中攪 ⑲完成。— OR4 R1 R2 L-W + (IV)
HN •CHfO-C. (V)
NH, (I) 另外，將中間物(V)與具式L‘=Q (VI)之適當酮或路中間 物，該L’O為一種式L-H句合物，其中位於C1-12烷二 基部份之成對氫原子係以=〇替代，進行還原性N-烷基化 作用。 L'=0
(VI) OR4 Rl - R2 CH2-0—C-(V)
(I) ----------------ΪΤ------# 丨 (請先閲讀背面之泣意事項存填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又，式(丨)化合物可藉由將式(X丨丨丨）中間物，其中x為溴基或 碘基，於式(丨丨)中間物存在下進行羰基化作用。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公爱） 412532 A7 B7 五、發明説明（14) OR4 (II)
CO 觸嫌 (I) 經 .濟 ，中 央 橾 準 局 員 工 消 費 合η\f .印 製 該獄基化作用係於反應-惰性溶劑，例如乙腈或四氫呋喃 中*於適且觸媒及三級胺如三乙胺存在下，且於為室溫至 反應混合物之迴流溫度的溫度範園下完成。適宜之觸媒 為，例如，鈀(三苯基勝)錯合物《•於大氣壓力下或於增壓 下施予一氧化碳。類似之羰基北反應係描述於“有機合成 之鈀試劑”的第8章，學院出版股份有限公司，首版 1的0 ’由理查F.亥克(Richard F. Heck);及其中所引述 之文獻。 由上述參考文獻已知、，該酿形成反應係與可溶之金屬觸 媒，例如把(二笨基膦)錯合物完成。意外地，吾人以發現 北等·反應亦可於不可溶或固定於固體載體上之金屬觸媒上 進行。適宜之觸媒為，例如，碳上把 '雷尼錄或CU2〇 β 此等不可溶觸媒或存於固相上之觸媒，較金屬錯合物便 宜，且往往當合成作用於工業規模下進行時’其更容易操 控。 換s之，我們認為已發現一種以下列方式，製備酯類之新 穎且形成發明的方法： 16 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐 (請先閲積背面之注-Wh項存填寫本頁) 訂 線 412532 A7 B7 五、發明説明（）
觸媒 -——> C0 ROH R'〇x〇! [Rd]a 於上述分子式中，Rd代表任何可能於笨基上之取代基， η為從1至5的整數，且RO為任一醇類之醇-剩餘部份。 換言之，ROH可為任一醇類。所稱鹵化物適宜地指氣 基、溴基、碘基。較佳之鹵化物為溴基與碘基。 較佳冬觸媒為碳上耙。 C0(即一氧化破)之壓力可廣範園地變化，且習於該項技藝 人士可於經過直接實驗後確切定出適合的範圍j C0(即一 氡化碳)之較佳壓力為50公斤/平方公分(約4.9 X 1〇6 Pa)。 . 反應溫度可介於室溫至反應混合物之迴流溫度的範圍内。 此反應轉佳地於溶劑中，其可於醇類R，〇H本身或於乙 腈或四氫吱喃巾完成。視溶_定，可能發生狀應，’於 乙腈中形成數種副產物。 ----------'------訂—-----線 J. (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 適宜地亦存在一種鹼。有興趣之鹼為，例如三 乙胺 較佳地該醇類為第一級醇，更佳地r，〇h為第一 級醇 17 本紙張尺度適财關家標準2lGX297n 412532 Α7 Β7 五、發明説明（16) 如上所示之式(丨)酯類的製備，為新穎且形成發明之酯類製 備方法的較佳具體實施例β 式(VV中間物可藉由將式(V丨丨）中間物’其中PG代表保護 基，例如第三-丁氧羰基或苄基或光可去除基團，與式(丨丨I) 之酸，或_其具反應性之官能衍生物反應’並接著將所形成 冬中間物去保護，即藉由技藝已知之方法將PG去除。 -----^ OR^ R1 R2 (V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
具有反式組態之式(νπ)中間物，其中R4為氩且PG為苄 基，係自丄 Med. Chem. 1973, 156 得知。
CH,—OH (VII)
S1T 經濟部中央榡準局貝工消費合作衽印製 式(丨丨)中問杨可藉由將式(VIM)中間物，與式(丨v)中間物反應 而製備得。該式(VIII)中間物可藉由式(VM)中間物之去保護 作用而製得。有些式(νπ)中間物為技藝e知。例如’順-3-羥基-4·羥基-甲基六氫吡啶，係自丄org· chem. 1969, 34(11)，3674 得知》 OR4 no·* y
CH2—OH
ch2- -0H (IV) ♦ (II) (VII)二 (VIII) 於有些個案中，可適當地於起始自中間物(VM)而止於中間 線 18 本紙用中國國家標_ (~CNS ) Μ雜（210Χ29ϋ 412532 A7 Β7 五、發明説明（1?) (丨丨)之反應次序躺’將第—級醇官能性賴。對於第一級 醇官能性之紐4 ’為技藝已知。錄可壯轉護基於， 進一步合成期間冬適當時間去除。 、 其中R4為C1-6烧基且具有順式組態之式(VIII)中間物， 係藉由將式(IX)中間物依照技藝已知之方法氫化而製備 得。 於中間物(IX)中，PG係如上所定義，而PG，為較佳可藉 由氫化作用去除之保護基，例如+基。 9 式(IX)中間物可藉由將式(X)之經保護六氫吡啶酮，與式 1(芳基)3P-CH2-0-PG’]+-卤化物-，於適合完成威提格 (Wittig)類型反應之條件中反應而製得。 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) Γ
(x) TO ' 順式-(vm) κ 經濟部中央標準局W：工消斧合作社印製 具有R4為烷基之式反_(v丨丨丨）中間物，可藉由將其中 -R4為Ct-6烷基之-式反-(VHI)中間物，其可如前述製備 得’進行烷基化作用而製得》 已發思製備具有順式組峰之式(VN)中間物的新-製法。該 新穎製備法自具會順式組態之式(X丨）中間物開ώ，或自具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 五、發明说明（18) 412532 Α7 Β7 有順式組態之式(ΧΠ)中間物開始。於該式(X丨)與(XII)中間 物中’ PG係如上所述，R4a為氫，烷基或諸如芊 基’第三-丁氧羰基之類的保護基。 ϋ-(ΧΙ)
CH2〇H H2
Cu0.Cr203
jpR4* H2
Cu0.Cr203
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 該轉換反應係於適當溶劑，例如醚類如四氫吱喃中，於 CuO.Cr2〇3存在下，於氧大氣下且於適當鹼，如氧化鈣存 在下完成。 較佳之氫氣壓力與反應溫度，視束始物質而定。從順-(χι) 開始，氩氣壓力範圍較佳地從900至2000 kPa(於室溫下 測得），而反應溫度範圍從室溫至200 °C較佳地反應溫度 約為120°〇 當從順-(XM)開始時，氫氣壓力範圍係1500 kPa至2200 kPa ’較佳介於1800 kPa至2p〇〇 kPa。反應溫度範圍 從100°C至200 t，較佳地約為125 r。外觀上似乎達平 衡，當以氣相層析術測定時，具代表性之非鏡像異構物比 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（2丨0X297公釐） 訂 輕濟部中央標準局舅工消費合作社印製 4 A7 B7 4125^2 五、發明説明（19) 例約為65:35 (反式：順式）。然而，經由再結晶作用可純 化得所希望之反-異構物。用於再結晶之適當溶劑為醚類， 例如二異丙鍵。 具有反式組態之純式(VMI)中間物，亦可藉由層析技術，如 重力層析術或(H)PLC * 另一種製備式反-(V川）中間物之新穎方法為，將式(XIII)中 間物與甲硼烷或甲硼烷衍生物反應。甲硼烷本身可呈f硼 烷-四氫呋喃錯合物自商業上獲得》甲硼烷衍生物，特別是 不對稱甲硼烷衍生物亦可自商業上獲得。與甲硼烷之反 應，係於反應惰性溶劑，較佳為謎類如四氫吹鳴中完成β 在添加曱硼烷或甲硼烷衍生物同時，將反應混合物保持於 低於0 °C之溫度下，尤其是低於-50 °c之溫度下且較佳係 於約-70 °C之溫度下。帶將甲硼烷或甲硼烷衍生物添加至 反應混合物後，將混合物加熱同時持續攪拌。將混合物攪 拌數小時》接著，將氫氧化物如氫氧化納，以及過氧化物 如過氧化氫加入，並將反應混合物於升溫下攪拌數小時。 .經此處理後，將反應產物以技藝已知之方法分離》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
PG 一 N
CH,〇H (XIII) ΒΗι
NaOH，H202
PG-N
pH »CH,OH 反式-(VII) 式(丨)化合物、其Λ/-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽類及 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） A7 B7 412532 五、發明説明（20) 其立體異構形式乃具有良好的腸蠕動刺墘性質β尤立本 發明化合物當於藥學實施例Ρ_2，即“於有意識外中藉由 施藥理達味定(hdamidine)而延遲之無熱量液體進餐的胃排 空”試驗中經證明時，呈現顯著的胃排空活性d而具’本 發明化合物當於藥學實施例P-1，即：“於有意識狗中對 竇’幽門與十二指腸能動性之自動測量記錄”試驗中經證 明時’亦顯示改善胃腸能動性。 式'(丨)化合物亦顯示具有諸如，增加(即，低食道括約 肌)基本壓力之有益作用。 大部分式(V)中間物已顯示，具有與式⑴最終化合物相似的 活悻。 鑑於本發明化合物可增進胃腸能動性，及尤其活化胃排空 作用之能力’標題化合物可用於治療與胃排空作用聋阻或 經減弱相關之病況，且更普遍地用;^治療與胃腸轉變受阻 或經減與相關之病況。 鑑於式⑴化合物之用途，使得本發明亦提供一種治療罹患 與胃排空作用受阻或經減弱相關之病況，或更普遍地罹 患與胃腸轉變受阻或經減弱相關之病況的溫血動物，包括 人巧’（在此通常稱為病患）〇結果提供一種用於舒緩罹患 諸&胃食道回流、消化不良、胃輕癱、便秘、手術後腸 22 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ίϊΤ ----------^ -------1Τ------0 , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412533 - 五、發明説明（21) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 隔 '及假性腸閉塞等病況之病患。胃輕癱可能起因於胃内 異常，或為例如糖尿病、漸進性系統硬化、神經性厭食斑 肌彊直並營養不良之併發症。便秘可能起因於諸如缺乏腸 肌肉緊張度、或腸痙攣狀態等病況。手術後腸隔係^_種由 於手術後肌肉緊張度破壞，而引起之腸内障礙或動力學損 害。假性腸閉塞係特徵為便秘、絞痛、及嘔吐但未證實有 身趙上障礙之病況。因此本發明化合物係用於排除病況之 圭因，或舒緩病患的疾病徵狀》消化不良係消化功能受損 害，其可能造成主要胃腸官能障礙之病徵，特別是與肌肉 f張度增加’或成為因其他失調症如闌尾炎、膀胱障礙、 或營養不良知併發症的胃腸官能障礙。 消化不良之病徵可能起因於攝取到化學物質，例如SSR丨 類。 某些化合物亦額外呈現對結腸之刺激性動力學活性》 式⑴式(V)化合物為血液動力學上及心臟電生理學上安全 的。 因此提供式(丨)化合物作為醫藥品之用途，以及尤其式(丨)化 合物用於製造、治療涉及胃能動性減低之病況的醫藥品之 用途。其皆包含預防性與治療性處理。 - — 23 本紙張尺度逋用中國國家標芈（cNS)A4规格（210x297公釐） (请先閱讀背面之注項耳填寫本頁) 訂 線 412532 Α7 __ _ Β7 五、發明説明（22) 經濟部中央棣隼局員工消費合作社印製 為製備本發明之醫藥组合物，將治療上有效量之特定做為 活性成分的化合物’以鹼或酸加成鹽之形式，與醫藥上可 接受載體（其視所希望製備之投藥形式而定可採用各楂形 式）组合於親密摻合物中β此等醫藥組合物想望地係呈適 合，較佳地，口服、直腸、經皮、或藉由非經腸道注射投 藥之單位劑量形式《例如，於製備呈口服劑量形式之组合 物中，可使用任何有用之醫藥介質，例如於口服液體製 劑，如懸浮液I糖漿、酏劑與溶液之假案中，可使用水、 乙二醇、油類、.醇類等；或於粉末、丸劑、膠囊與片劑之 嗰案中’可使用固體載體如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑 劑、黏著劑、崩解劑，等》因為其易於投藥，以片劑與膠 囊代表最有益之口服劑量單位形式'，其中明顯地使用固體 醫藥載體。對於非Μ腸道組合物，載體通常包含滅繭水 (至少為大部分），亦可包括其他成份，例如助溶劑。例 如，可製備得其中/該載體包含食鹽水溶液、葡萄.糖溶液或 食鹽水與葡，萄糖溶液之混合物之可注射溶液。含有式⑴化 合物之可漆射溶液可調配於油中以延長作用。為此目的之 適當油類為’例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、 大豆油、具長鏈脂肪酸之合成甘油酯類及此等與其他油類 之混合物。亦可製備得其十可使用適當液體載體、懸浮劑 之類之可注射懸浮液。於適合經皮投藥之组合物中，該載 體視須要包.含穿透增進劑與/或適宜可湮劑，視須要與少量 任何性質之適宜添加劑組合，而該等添加劑對皮膚不引起 任钶有％影響。該等添加劑可有助於對皮膚投藥且/或可助 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2!0Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Γ 4125S2 A7 ______B7 五、發明説明（23) 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 於製備所希望之组合物》此等組合物可以各種方式投藥， 例如，呈一種穿皮貼布、點貼或敕骨。式⑴化合物之酸或 鹼和成鹽，由於其經由相對應之鹼或酸形式而增加其水可 溶度，明顯地更適合用於製備水性組合物。 特別有利地係將前述醫藥組合物，調製成易於投藥及使劑 量一致之劑量單位形式。用於本說明書與申請專利範圍之 劑量單位形式意指，.適合做為單位劑量之物理上分開之單 位’各單位含有經計算以產生所希望治療功效之預定量活 性成份’以及與所需要之醫藥載體組合β此類劑量單位形 式之實例為片劑（包括經刻痕或包覆之片劑）、膠囊、丸 劑、粉末包裝、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、一茶 匙容量、一湯匙容量之類，及其分離之組合。 一般;預期，治療上有效之量可為約0.001毫克/公斤至約 1◦毫克/公斤體重，較佳地約0.02毫克/公斤至約5毫克/ 公斤緝重°治療方法亦可包括，以每天攝取二至四次之方 式投藥該活性成分。 於下文所述方法中，使用下列簡寫：“THF “意為四氫呋 喃，“DIPE “意為二異丙基醚，“EtOAc”意指二異丙基 醚；“NH4〇Ac”意指醋酸銨；“HOAc”意指醋酸。 ------------t------订------線 I ί請先《讀背面之注意ί項存填寫本 _ 25 本紙掁尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 4125 犯 五、發明説明（24) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 對於某些化學品係使用以下化學式，例如，Na〇H為氫氧 化鈉’ K2CO3為碳酸鉀’ H2為氩氣，CH3CN為乙腈， MgS〇4為硫酸镁’ CuO.C「2〇3為亞絡酸銅，N2為氬氣， CH2C丨2為二氣甲烷，CH3OH為甲醇，叫3為氨，HCI為 氫氯酸’ MaH為氫化鈉，CaC〇3為碳酸約，C0為一氧化 碳’ K〇H為氫氧化鉀。 中間體化合物之槊備 實施例卜1 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 句將含1,213,6-四氮-1-(苯基甲基)-4-此咬甲醇(〇.367莫耳) 與THF(1000毫升)之混合物於-70 °C下攪拌，並將溶於 THF之甲硼烷溶夜(1 M)逐滴加入其t。待添加後，令反 應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌18小時將反應 混合物冷卻至-10 t：並將水(23毫升）逐滴加入，同時將 Na〇H(3M存在水中，18毫升)逐滴及將過氡化氫(30%存在 水中之溶液，36毫升）逐滴加入。然後，同時，將 NaOH(3M存在水中，3β毫升)及過氧化氫(30%存在水中之 溶液，29毫升)逐濟加入《再次將Na〇H(50%存在水中，80 毫升)加入。將反應混合物於迴流下攪拌4小時。將反應混 合物冷卻並過濾》將波液蒸發。將所成之沈搬溶解於水 (500毫升）中，並以K2CO3飽和。將產物以CH2CI2萃 取。將所成之溶液通過MgS〇4乾燥並蒸發。將殘餘物從 DIPE/ CH3CN结晶。於數次結晶後，得到總產量為40.8 克之(士)-反-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-六氫吡啶甲醇(產率： 26 本紙浪尺度通用中國國家榇準（CMS > Μ規格（210犬297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412532 A7 一 B7 五、發明説明（y 50.1%) b)將(±)-反-1-(苯基甲基)_3-經基-4-六氩此咬甲醇(17·8克， 0 085莫耳)(業經描述於丄M0d· Chem·, 1973, 156)存於 甲醇(250毫升）之混合物，於50 °C下，以活性炭上把 (10%)(2克)作為觸媒進行氫化》待H2(1當量)吸收後，將 觸媒渡降並將滤液蒸發，產生12克(±)-反_3_經基-4-六氫 此啶甲醇（中間物1-a)(定量產量；用於下一反應步驟中， 而無進一步純化）。相對應之順式異構物，係自丄〇rg. Chem· 1969, 34(11)得知。 將中間物(1-a)(0_022莫耳)與丁醛(0.025莫耳)存在甲醇 (150毫升）中之混合物，於噻吩溶液(4%溶於THF)存在 下’以活性炭上鈀(10%)(1克）作為觸媒進行氫化β待 Η2(1當量)吸收後，將觸媒濾除並將濾液蒸發，產生41 克（±反-1 - 丁基-3-經基-4-六氫此咬甲.醇（中間物1 · b)(99.5%，甩於下一反應步驟中，而無進一步純化）。 相對應之順式異構物，係以相似方法製備得： ^OR4
L-N CH2OH 27 本紙張尺奴财賴轉準（GNS ) ( 210X297公釐) ----------'·ν------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4135 從- 4135 從- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) 表卜1 :中間物號軚. Lb OR4 物理數據 1-c CH3(CH2)3- OH 順式 · 1-d CH3CH2- OCH3 順式 實施例卜2 a) 將(±)-順-Ή苯基甲基)-3-羥基-4-六氫此啶甲醇(0.11莫 耳)與氧化鈣(5克)存於四氩呋喃(25ύ毫升)之ik合物，於 120°c下，以亞鉻酸銅(CuO.Cr2〇3)(4克)作為觸媒進行氫 化。將觸媒濾除並將濾液蒸發。將殘餘物以管柱層析術 (CH2CI2/ CH3OH/ CH3〇H(NH3) : 93/5/2)純化》將流份 蒸發，產生-8.5克(±)-;嗔小(苯基甲基)-3-羥基-4-六氫吡啶 甲醇，與6.32克(±卜反-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-六氫吡啶 甲醇。 r b) 將乙基(±)-順-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-六氫吡啶羧酸(40 克)(90%順式；10%反式)(〇·15莫耳)與氧化鈣(1〇克)存於 四氫吹喃(500毫升)之混合物’於125 °C下，以亞鉻酸銅 (CuQ.Cr2〇3)(1〇克)作為觸媒進行氫化。待氫氣吸收後， 將觸媒攄除並將濾液蒸發。將殘餘物固體化及於DIPE中 結晶兩次。’將殘餘物濾出，並於40 °C下真空中乾燥，產 生16克（±)-反-1-(笨基甲基>-3-羥基-4-六氫吡啶甲醇 (96,民式；3%順式p 28 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（2]〇><297公釐） 1'«.I I I 訂—— I I I 線 (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁} 經濟部t央標準局員工消#_舍作社印製 412532 at B7 五、發明説明（27) 實施例Ί-3 9)於N2流下之反應。將氣化三苯基[(苯基甲基）甲基】鎮 (0.18莫耳)存於THF(600毫升)之懸浮液授拌並冷卻至_75 °C。將正-丁基鋰溶於己烷之溶液2.5M(0.18莫耳） 於，75 °C下逐滴加入。將混合物於-75 下授拌90分鐘。 於-75 °C下將3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-六氫此咬酮(〇.12 莫耳)存於THF(180毫升)之懸浮液加入，並將所成之反應 混合物溫熱至室溫。將反應混合物於室溫下授拌1小時。 將混合物過濾’並將濾液蒸發。將殘餘物溶於CH2CI2 中，並以通過矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑：Et〇Ac/己 烧30/70)純化》收集得兩個所希望之流份，並將溶劑蒸 發，產生4克流份1 (10.3%)與17克流份2。將流份2以 通過石夕石凝膠之管柱層析術(溶析劑：己烧/Et〇Ac 80/20> 純化。收集得所希望之流份，並將溶劑蒸發，產生13克 (33.5%)(土)- 3-甲氧基-4-[(苯基曱氧基)-亞甲基笨基曱 基)-4-六氫此咬（中間物3a)。 b)將中間物(3a)(0.043莫耳)存於THF(250毫升）之混合 物’以活性炭上鉑(5%)(3克)作為觸媒進行氩化。待h2(1 當董)吸收後’將觸媒渡除並將遽液蒸發》將殘餘.物並以通 過LiChroprep RP48®之高效能液體層析術（750克；8 公分；DAC管柱；溶析劑A : (0.5% NH40Ac於H20)/ CH3OH 75/25 ;溶析劑B : CH3CN ;步驟梯度)純化。 收集純流份’並將溶劑蒸發，產生8,34克（59.6%)(±卜 3-甲氧_基-4-[(苯基甲氧基)-甲基]-1-(笨基甲基)·4_六氫σ比啶 29 張尺Ζ適用中國國家揉ϋΝ5 > Α4規招1^10X297公釐} ---------—'------訂------線 i ί請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) A7 B7 412532 五、發明説明（28) (中間物3b卜 c) 將中間物(3b)(0 0256莫耳)存於THF(250毫升）之混合 物，以活性炭上鈀(10%) (2克）作為觸媒進行氫化。待 H2(1當量)吸收後，將碳酸雙(1,1-二甲棊乙棊)酯(Q.0256 莫耳)加入，並繼續氫化作用《待H2(1當量)吸收後，將觸 媒濾除並將濾液蒸發。將殘餘物以通遍矽石凝膠之管柱層 析術(CH2Cl2/ CH3OH 95/5)純化。收集得所希望之流 价’並將溶劑蒸發。將殘餘物固體化及從石油醚結晶(2 X)。將沈澱濾出並乾燥（真空；30。〇，產生2.6克 (40%)(±)順-4-(經甲基)->甲氧基-1-六氬毗啶羧酸儿扣二 甲基乙基酯 <中間物3c)。 d) 將中間物(3C)(〇.〇4莫耳)存於含乙醚中HC丨(25毫升)與 甲醇（250毫升)之混合物中的混合物搅拌並迴流3〇分 鐘將反應混合物冷卻並將溶劑蒸發。將甲苯加入，且於 旋轉蒸發器上共沸，產生8克(90%) (±)順-甲氧基_4-六氫 此啶甲醇氫氣酸鹽（中間物3d) 〇 丨 e) 將中間物(3d)(0.04莫耳）’醋酸鉀(5克)與丁醛(〇,〇4莫 耳)存在F醇{150毫升）中之混合物’於噻吩溶液(4〇/0溶於 THf)存在下’以活性炭上鈀(1〇%)(2克)作為觸媒進行氫 化。待Η2(1奮量.)吸收後’將觸媒濾除並將濾液蒸發。將 殘餘物溶於CH2CI2/ (CH3OH/NH3)中，並以通&石夕石凝 膠之短管柱層析術（溶析劑：CH2C丨2/ ((：Η3〇ΗΙ/Ι^Η3> 95/5)崎化》收集所希望之流份，並將溶劑蒸發，產生7 2 克（> 90%)(±)-1-丁基·3-甲氧基-4-六氫吨咬甲醇（令間物 30 本紙張尺度遘用中國國家標準（CNS ) A4^格（210乂2们公釐） (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) r i 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 412532 A7 B7 五 '發明説明（29) 3e)。 實施例卜4 "Ί. 、'、·· 4a)將甲磺酸(四氫-2-吱喃基)甲酯(〇·〇5莫耳），中間物(3d) (0.046莫耳)與N，N-二乙基乙胺(0.12莫耳)存於n n-二子 基甲酿胺(150毫升)之混合物，於6〇 °c下授拌2〇小時。 將更多甲磺睃(四氫-2·峡喃基）甲酯(〇·〇ΐ莫耳)加入，並將 所成之反應混合物於60 °C下攪拌4小時。將反應混合物 冷卻並將溶劑蒸發》將殘餘物以通過碎石凝膠之管柱層析 術(溶析劑：CH2CI2/ (CH3〇H/NH3> 95/5)純化。收集純 之流份，並將溶劑蒸發，產生3.1克（32%)(±)-順-1-(2-胺基乙基)-3-甲氧基-4·六氩此咬甲醇（中間物4a)。 下列中間物，如表卜2中所列，係根據此方法製備。 表卜2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 經濟部中央標準局ΪΛ工消費合作社印製 1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 412532 五、發明説明（3〇) A7 B7 ,0R4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L-N -ch2oh 中間物. No. 0R4 L 物理數據 4-a och3 "1 CHj—^ ^ 順式· 4-b 〇ch3 ——0—^ >~F 順式 4-c OH -(CH2)3-CN 反式 4*d OH II -(CH2>3—C—OCHi 反式 4_e OH - 礪式 4-f OH °o° 一(CH2b/、CHj 順式 4-g OH -(CH2)3-〇-CH3 反式 4-h OH —(CHj))—0~^ ^ 蠟式 4-i OH -(CH2)3-CN 斕式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 經濟部中央揉隼局員工消費合作社印製 412532 at B7 五、發明説明（31) 中間物.. No. OR4 L 物理數據 4-j OH 0 —(CH3>3—c 一 N 順式 4-k OH o —(0¾½ 一N 人 N-CH’ 3 W 、CH3 '順式 4-1 OH ΓΛ .. 。、<〇 !「反式‘ —(CH2)/^CH3 4-m OH -(CH2)2-NH-S〇2-CH3 k式 4-n OH —叫~〇 反式 4-0 OH 0 103-104°C , trans T CH, 4-p OH -(CH2)3-〇-CH3 · 順式 4-q OH 0 -(CH^—N-^S 131-1320C,i 式 T ch3 4-r OH -(CHa>3"^Q—^ 反式 4-s OH 0 人 ^Ηϊ-CHj 一(CHj>2—Μ N u 反式 4-t OH o -(^λίΓΤ> 順式 S 4-u OH -(CH2)3-CH(4* 氟$基 反式 4-v OH 甘广Ί —(CH2)j—c-i/ J 反式 4-w OH ο Ιί CHi -仰込 一 ϊ/^Ν’、CHj 5 反式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 33 丨本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 412532 A7 B7
*1 II ... _ i I I I n I I 丁 ..w I ί-n n u X? ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 將含（± )-順-1 -(2-、胺基6墓.)-3-甲氧基-4-六氫吡啶甲醇 (0.064莫耳），2·氣·3-甲基吡讲(0.068.莫耳）與氧化鈣 (0.145莫耳)之混合物於120 t：下攪拌5小時。將反應混 合物冷卻。將混合物溶於CH2CI2/ CH3OH中，並通過矽 藻土(dicalite)過濾。將濾液蒸發，並將殘餘物並以通過矽 石嶷勝―之管柱層析術(溶析劑·· CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 412532 A7 B7 五、發明説明（3S) 90/10)純化。收集所希茸之流份，並將溶劑蒸發將沈澱 濾出並乾燥，產生4克（23.5%)(±)-順-1-[2-[(3-甲基-2-毗 4基)胺基]乙基]-3-羥基-4·六氫吡啶甲醇（令間物5a)。 以相同方法亦製備得： 表卜3 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 OR4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨〇'〆297公釐） ----------------1T------. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412532 A7 B7 五、發明説明（34) 實施例丨-6 將（±)順-4-[[(4-胺基-5-氣-2-甲氧華酿基)氧基]甲基經 基-1-六氫此咬叛酸1,1-二甲基基S旨（〇·〇53莫耳)存於 THF(25〇毫升)與含HCI及2-丙酵（25毫升)之混合物中的 混合物於室溫下授拌2小時，然後於5〇 °C下10分鐘，然 後再冷卻至室溫9將混合物以NH3鹼化。將有機層分 離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物以通過 矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑：CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10)純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發，產生4 6 -克 (29%)(±)-順-4,胺基-5-氣-2-甲氧基苯曱酸(3_轉基_4_六氫 吡啶基)甲酯（中間物6-a)。 以相同方法亦製備得： 表卜4 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 本紙張儿1適用中國國家標準（CNS ) ( > 4125 抑 A7 __B7五、發_日脱明ϋ. _____ 中間物..No. OR4 R】 R3 * 物理數桩 6-b 〇CH3 -CH3O -H 順式 6-c OCH3 順式 6-d OH 〇-(CH2)2-〇- 反式 6-e OH -0-C(CH2)2-CH2- 順式 6-f OH O- (CH2)3·。· 反式 6-g OH -0-CH2-0- 反式 . 6-h OH -0-(CH2)3-〇- 順式 6-i OH -0-(CH2)2*〇- 順式 6-j OH -OCH3 -OCH3 169-170。。 反式 6-k OH -0-CH2-0- 185-186°C 順式 6-1 OH -0-(CH2)2- >280°C 反式 6-m OH -0-C(CH3)2-CH2- 197-198°C 反式·圬Cl 6-n OH -0-C(CH3)2-CH2_ 反式 貪施例卜7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 將NaH (60%油性分散液)(〇.〇5莫耳)於Ν2氣壓下加至 (±)-反-3_羥基-4-六氫吡啶甲醇(0.053莫耳）與1H-咪唑 (0.12莫耳)存於THF(150毫升)之混合物中。將混合物於 室溫下攪拌5分鐘於室溫下將1-(4-胺基，5-氣-2-甲氧芊 酸基)-ΊΉΚ〇.〇23莫耳)力σ入’並將所成之混合物於室 溫下授拌5分鐘>將溶劑蒸發。殘餘物以水稀釋，並以 CH2CI2萃取兩次-將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾 並將溶劑蒸發。將殘餘物從CH3CN結晶〇將沈澱遽出並 乾燥，產生1:69克中間物7-a (參見表）。將此流份從— 醇每-結勗。將沈殿濾出並乾燥’產生0.83克中間物7-a (11.5%) (mp160°C) ___37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格UIOX297公嫠） 線 經濟部中央標率局員工·消ti.!合作社印製 412532 A7 !_________B7 五、發明説明（站）
Rl R2 以此方法與類似方法製備得： 中間物.Mo. OR4 Rl R2 物理數 7-a OH -〇-(CH2)2- 碩式 7-b OH -OCH3 -H 159-160°C 反式 7-c OH -OCH3 -OCH3 順，½ C2H204(*) 227-228X 7-d OH -OCH3 -OCH3 墦式 7-e OH -0-C(CH3)2-CH2- 順式 7-f OH· -0-CH2-0- ΓΊ/>〇2Η2〇4指示為，種乙二酸鹽(2:1) (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂 f施例Ι-8 a)將CaC〇3 (32‘5克)加至3,4-二氫-2H-1,5-装並二氧雜 箪-6-胺(山 Med. Chem· (1988)，31 (1〇)，1934) (0.25 莫耳) 存於CH2Cl2(400毫升)與CH3〇H(20Q毫升)之混合物。 將此混合物於室溫下攪拌。將二氣碘化N N N_三甲基笨甲 錄莫耳)於室’溫下逐份加入。將所成之反應混合物於 室溫下授拌30分鐘《將混合物以水稀釋。使各層分離。 38 本紙張尺度適用中國@家標準（CNS}A4規格（2丨0X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工作社印製 412532 A7 _ B7 五、發明説明（37) 經濟部中央榡準局員工消_合作社印製 水相以CH2CI2萃取。將组合得之有機層以水萃洗，乾燥 (MgS〇4)”i^濾並將溶劑蒸發·》將殘餘物並以通過梦石凝 -膠之管柱廣析術(溶析劑：CH2-CI2)純化。收集得二純之 流份，並將溶劑蒸發。將第一殘餘物(7克)從輕石沛精結 晶p將沈澱濾出並乾燥，產生：5_26克(1)。將第二殘餘 物(45克)從輕石油精結晶。將沈澱濾出並乾燥，產生： 40.5 克(2)。總產量：45.76 克或 62,9%之 3,4-二氫-9-碘-2H-1,5-苯並二氧雜革-6-胺(中間物8-a)。 b)將醋酸針(0·13莫耳)逐滴加至中間物8a(0.127莫耳)存 於HOAe (450毫升)之混合物中，於室溫下攪拌。將反應 混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物倒出至水 (500毫升）中。將沈澱過濾，以水洗滌，然後乾燥，產 生：39.2 克或 92.7%之 Ν-[3,4-二氫-9-缺-2Η-1.5-苯並二 氮雜苯-6-基】乙醯胺(中間物8_b)。 C)將含牛間物8七(0.11&莫耳）i KOAC (20克)與炭上鈀 (10%>(2克’作為觸媒)存在CH3〇H(500毫升)中之混合 物，於150 °C下於4.9 X 1〇6巴之CO壓力下攪拌16小 時。將反應混合物冷卻，通過矽藻土過濾，並將濾液蒸 發。將殘餘物以水稀释，然後以CH2C丨2萃取兩次。將組 合得之有機層以水萃洗，乾燥(MgS〇4)，過濾苹將溶劑蒸 發。將殘餘物溶於醋酸中，並將醋酸酐(5毫升)加入。將 混合物於窒溫下授拌1〇分鎳，然後以水稀釋並以CH2C丨2 萃夸。辦分離之有機相以水，以NaOH(10%水溶液)’再 以i萃:洗，然後乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘 3d 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁> 訂 412532 A7 B7 五、發明説明（巧 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 餘物懸浮於DIPE中，濾出.並乾燥，產生：24克或: 78.1 %之3,4-二氩-9· 〇醢胺基-2H-1,5-苯並二氮雜箪-6·幾 酸甲酯（中間物8-c)。 ¢)將中間物8-c(0.10莫耳)與N-溴琥拍醞亞胺(0.11莫耳） 存於CH3CN(250毫升)之混合物攪拌並迴流1小時。將反 應混合物冷卻並倒出至水中。將此混合物以CH2CI2萃取 兩次。將分離得之有機層以水萃洗，乾燥(MgS〇4)，過渡 並將溶劑蒸發**將殘餘物懸浮於D丨PE中，渡出並乾燥， 產生27.38克(91_3。/〇)之8-氣_3,4-二氫-9-乙醯胺基-2H- 1,5-苯並二氮雜苯蝎，羧酸曱酯（中間物8-dp e)將中間物8-d (0.091莫耳)加至存於Η2〇(500亳升)之 ΚΟΗ(0·91莫耳)中，將所成之混合物攪拌並迴流3小時。 將反應混合物冷卻並以HC丨(36%水溶液)酸化(ρΗ=± 4)。 將沈澱遽出，以水洗務，然後乾燥，產生：21_53克 (97.1 %)之8-氣-3,4-二氫-9-乙醯胺基-2Η-1，5-苯並二氮雜 苯，6-羧酸(中間物8-e) 〇 實施例丨-9 a)將N-(2,3-二甲氧笨基)-乙醯胺(Eur.丄Med. Chem. (1988)，23, 6，ρρ5.01-51Ό) {0·9ί 莫耳）與 N-漠城ίό.酿亞胺 (0·91莫耳)存於CH3CN(2000亳升)<混合物授拌並迴流 1小時。將反應混合物冷卻，倒出至水(2000毫升)中並以 CH2C丨2萃取兩次。將组合得之有機層以水萃洗，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發將殘餘物從ΌΙΡΕ結晶。 40 本紙張尺度適用中國國家橾羋（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
、iT 線 五、發明説明（ 412532 A7 B7 39^ 經 :濟 .部 丨中 !央 丨揉 .準 :局 丨員 i工 1消 ‘費 合 作 社 :印 :製 將沈澱濾出並乾燥。產生93.8克N-(6-氯-2,3-二甲氧基笨 基)-乙醯胺(44.9%)(中間物9-a)。 b)將中間物9,3(0·59莫耳)存於HCI(20%水溶液）（15〇〇 毫升)之溶液攪拌並迴流2小時》將反應混合物冷卻，以 NaOH(50%水溶液)鹼化並以CH2C丨2萃取兩次；將組合得 之有機層以水萃洗，乾燥(MgS04)，過渡並將溶劑蒸發， 產生110克(100%) 6-氣-2,3,二甲氧基苯胺 <中間物9_ b) » c) 將中間物9-b(0.59莫耳）及CaC〇3 (75克）存於 CH2Cl2(600毫升)與CH3〇H(300毫升)之混合物於室溫下 授拌。將二氣碘化N，N,N_主甲基苯曱銨(0.6莫耳)於室溫 下逐份加入，並將混合物攪拌並迴流1小時。將混合物冷 卻'並以水（1,5升）稀釋。將有機層分離，且水層再以 CH2CI2萃取a將組合得之有機層以水萃洗，乾燥 (MgS〇4) ’過遽並將溶劑蒸發。將殘餘物(170克)以通過 矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑：CH3OH/H2O 80/20)純 化。收集所希望之流份，並將溶劑蒸發，產生114.16克 (61.7%)6-氣《4-蛾-2,3-二甲氧棊苯胺（中間物9_(：)。 d) 將含中間物8，c(0.36莫耳）’錯竣鉀（45克)與炭上把 (1〇%)(2克)存在CH3OH(450毫升)中之混合物：於15〇 eC下於CO(4.9 X 1〇6巴之CO壓力）下搜拌18小時。將 反應混合物冷卻並通過hyflow過據。將據液蒸發。將殘餘 物@水稀釋，並以CH2CI2萃取三次。將组合得之有機層 以水萃洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物 -----------·------訂------線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 412532 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 >、發明説明（4〇) 並以通過砂石凝膠之管柱層析術（溶析劑：CH2CI2)純 化^收集所希望之流份，並將溶劑蒸發，產生67.1克 (7$.9%) 4-胺基-5-氣-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯（中間物8-d” e)將中間物各d (0·.27莫耳）與ΚΟΗ(2·7莫耳）存於 Η2〇(1〇㈤毫升)之混合物，攪拌並迴流2小時。將反應混 合物冷卻並以HCI(36%水溶液）酸化，將所成之沈澱滤 出，以水洗滌’然後乾燥，產生：53、克(S4_8%) 4-胺基-5-氣-2,3-二甲氧基苯甲酸（中間物8七）。 責施例M0 將4-胺基-5-氣-2,3-二氫-2,2-二甲基-7-苯並呋喃幾酸(0.3 莫耳）與1，V-羰基二咪畦(0.3莫耳)存衿CH)3CN(1000毫 升)之混合物於室溫卞攪拌1_5小時。將溶劑蒸發。將殘餘 物置於水與CH2CI2之間進行分配•將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發》將殘餘物懸浮於DIPE " 中，濾出並乾燥(真空，50 °C)，產生50克(58%)之ISK4-胺基，5-氣-2,3·二氫-2,2-二甲基-7-苯並呋喃羰基]1H-咪唑 (中間物9-a)« 以相漱方法亦製備得： ^[4-胺基-5-氣-2,3-二氫-7-苯並呋喃醯基.]-^-咪唑（中間 物 9-b) Ν-【8-氣_3,4-二氫-9-乙酿胺基-2卜1,5-苯並二氧雜苯_6-酿 _ __42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） (请先閲读背面之ii意事項#填寫本頁) 、tr
線I 412532 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 基咪唑（中間物9-C) N-[4-胺基-5-氯-2,3-二甲氧基苄醯基]-1H-咪唑（中間物9-d) 悬終化合物之製備 實施例F-1 於N2流下之反應"將NaH (60%油性分散液）（0.013莫耳） 加至(±)-反-1 ·丁基-3-羥基-4-六氫此啶甲醇(0.013莫耳)存 於THF(80毫升)之混合物中》將混合物攪拌並迴流3小 時’然後冷卻.(溶液丨）。將8-胺基氣-2,3-二氮-1,4·-笨並 二哼英-5-羧酸(0.0t3莫耳)溶於乙腈(80毫升）中。將 羰基雙-1ti-咪唑(0.015莫耳)加入》將所成之反庳混合物於 室溫下攪拌2小時《•將溶劑蒸發β殘餘物溶於THF(80毫 升）中(=溶液丨丨）。將溶液(丨丨)倒入溶液⑴中，並將所成之反 應混合物於室溫下攪拌20小時。將溶劑蒸發《將殘餘物 置於水與CH2CI2之間進行分配。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過波並將溶劑蒸發。將殘餘物以通過妙石凝膠 之管柱層析術(溶析劑：CH2CI2/ CH3OH 93/7>純化。收/ 集所希望之流扮’並將溶劑蒸發。將殘餘物溶於2-丙醇中 並轉化成乙二酸鹽(1:1) 將混合物冷卻至0 °c，將所成之 沈澱濾出並乾燥(真空，60。〇，產生1.5克(24%)之(±)-反·8-胺基-7-氣-2,3-二氫-1,4-苯並二崎英-5-緩酸（1-丁基_ 3-寒基-4-六氫此啶基)甲酯乙二酸鹽(ΐ:η ;熔點2016 〇c (化合物30) 43 ----------' ·------訂------線1 (請先聞绩背面之注$項再填寫本頁) 个珉谁尺度通用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 412532 A7 B7 五、發明説明（42) 實施例F-2 將(土)-順-4-胺基·5-_氣-2-甲.氧基苯曱酸（3-經基-4-六氫此 啶基)甲酯(0.016莫耳），溴丁烷（0,02莫耳)與Ν，Ν-二乙基 乙胺(0.03莫耳)存於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(80毫升)各混合 物，於60 °C下攪拌2Q小時。將反應混合物冷卻並將溶劑 蒸發。將殘餘物以通過矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑： CH2CI2/ CH3OH 90/10)純化。收集純之流份，並將溶劑 蒸發。將殘餘物以通過矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑： CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5)純化。收集純之流份，並將 溶劑蒸發。·將殘餘物從CH3CN結晶。將所成之沈澱濾出 並乾燥(真空，50 t：)，產生1.4克(24%)之(±)-順-4-胺基 -5,氣-2-曱氧基笨甲酸〇丁基-3-羥基-4-六氫此啶基）曱 酯；熔點121.4°C(化合物3) » 實施例F-3 經濟部甲央樣準局員工消^<合作杜印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 線 將:(±)-反-8-胺基-7-氣-2,3-二氫-1,4-苯並孕哼英-5-羧酸 (1-丁基-3-羥基-4-六氮此啶基)甲酯乙二酸鹽(1:·1> (0.0055 莫耳）以通過RP-18之逆相管柱層析術（溶析劑：（Q.5% NH4OAc於H2〇)/ CH3QH 35/65)預純化，然後以通過 Chiralcel OD之不對稱管柱層析術(溶析劑：己烷/乙醇 85/15)分離成其光學異構物(解析作用）。收集得兩組所希 望之流份，並將其溶劑·蒸發。將各殘餘物(分別地)以通過 矽子巧膠之管柱層析術(溶析劑：CH2C|2/ CH3〇H 94冷） 純化。收集各鏡像異構物之純流份，並將溶劑蒸發，得 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消^-合作社印製 412532 A7 A7 B7 五、發明説明（43) 0.540克㈠-鏡像異構物與0.330克(+)-鏡像異構物。將包 含㈠-鏡像異構物之油懸浮於DIPE中’濾出並乾燥（真 空，40 °C)，產生 0.49 克((-)-反)-8-胺基-7-氯_2,3_二氫-1,4-笨並二嘮英-5-羧酸（1-丁基-3-羥基-4-六氫吡啶基）甲 酯（化合物32);[哎=-31.12(濃度=4.89毫克/ 5毫升於 CH3〇H)。將包含(+)-鏡像異構物之油懸浮於DIPE中，濾 出並乾燥(真空，40t)，產生0.3克((+)-反)-8-胺基-7-氣-2,3-二氫-1,4-苯並二崎英-5-幾酸.(1-丁基_3-經基-4-六氫此 啶基）甲酯 <化合物33) ; [<=+31.31(濃度=5.27毫克/ 5 毫升於CH3〇H>» f施例F-4 將化合物37 (參見表1) (0.0052莫耳)與HCI (5毫升)存於 THF (52毫升)之混合物攪拌並迴流一小時《將反應混合物 冷卻，以NH3鹼化、並將溶劑蒸發-將殘餘物置於NH3/水 與CH2CI2之間進行分配。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物於DIPE t倍 散，濾出’然後從CH3CN結晶。將沈澱濾出並乾燥，產 生0.75克(37.5%)之化合物38 (參見表1)。 實施例F-5 I f - 將中間物6-d (0.007莫耳)溶於CH3OH(70毫升）中。將環 氧圣烧(氣體)通入該溶液達2小時。將溶劑蒸發<»將殘餘 物以通過矽石凝膠之管柱層析術（溶析劑：CH2CI2/ 45 (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、-° 缘—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐> 412532 A7 B7 五、發明説明（44) 經濟部中央樣準局員工消免舍作杜印繁 CH3OH 90/10〉純化《故集純之流份，並將溶劑蒸發。將 殘餘物從CH3CN (0。〇結晶。將沈滅濾出並乾燥（真空， 5〇°C) ’產生0·85克(3i%)之化合物78(參見表5)。 實施例F-6 將中間物6-d (0.007莫耳)與乙醛(0.01莫耳；於THF之溶 液)存在THF(150毫升）中之混合物，於噻吩(4%溶液，1 毫升)存在下’以炭上鉑(1克)作為觸媒進行氫化。待H2(1 當量)吸收後’將觸媒濾睁並將濾液蒸發。將殘餘物以通過 矽石凝膠之管柱層析術(溶析劑：CH2CI2/ (tH3〇H/NH3) 95/5)純化。收集純之流份，並將溶劑蒸發β將殘餘物從含 少量CH3Ch|之DIP^結晶。將沈澱渡出並乾燥（真空， 4〇°C)，產生1克(27%)之化合物79(參見表5)。 實施例F-7 於高壓釜(CO-壓力=50公斤）中，將含中間物4-m (0.019 莫耳）’ 6-氣-2,3-二氫-8-破-1,4-笨並二哼英-5-胺(0.013莫 耳），炭上鈀（1克）與N:N-二乙基乙胺（4克）存於 CH3CN(100毫升)之混合物於1〇〇 °c下加熱20小時。將 反應混合物冷卻’過濾並將濾液蒸發。將殘餘物置於水與 CH2C丨2之間進行分配》將有機層分離，乾燥(MgS〇4>， 過濾並將溶劑蒸發，將殘餘物以通過矽石凝膠之管柱層析 術(溶#劑：CH2CM2/ (CH3OH/NH3) 95/5)純化。收集純 之流份’並將溶劑蒸發《•將殘餘物溶於2-丙醇中並轉化成 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意^項再填寫本黃) 緣；！ 412532 A7 B7 五、發明説明（叫 乙二酸鹽（1:1)。將沈澱濾出並乾燥（真空，40。〇，產生 2.5克(33%)之化令物108 (參見表5)。將此流份以通過矽 石凝膠之管枉層析術(溶析劑；CH2CI2/ CH3OH 95/5)純 化。收集純之流份，並將溶劑蒸發。將殘餘物固化笨結晶7 呈存於2-丙醇中之乙二酸鹽。將沈澱濾出並乾燥。產量： 1克化合物108 (參見表5)。 實施例.F-& 將化合物32(0.0025莫耳)於2-丙醇(20毫升）中於室溫下 攪拌15分鐘。將所成之懸浮液加熱至完全溶解(幾乎於迴 流溫度下）。將混合物冷卻至室溫β將存於2_丙醇之HCI (18滴)經15分鐘逐滴加入，並緩慢地形成沈澱^將反應 混合物於室溫下攪拌一小時β，將沈殿濾出，以2·丙醇(5毫 升)诜滌，然後乾燥(真空，40 °C卜將濾液以存於2-丙醇 之HCI (21滴)與2-丙醇(30毫升)處理，並重複上述反應程 序。總產量為1·5克化合物1〇9(參見表5) ^ 表F-1 (請先閱讀背面之注意f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消取合作社印製
__ 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公廣） 412533 A7 B7 五、發明説明（46)
Co. No. Ex. No* -L Or4 物理數據 熔點於ΐ 1 F-2 -(CH2)3-CH3 OCH3 107.9oC;順式 2 F-2 -(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H OCH3 I30.4oC;順式 3 F-2 -(CH2)3-CH3 OH 121.4°C;順式， 4 F-2 -CH2-CH3 OCH3 98.90C;順式 5 F-l -(CH2)3-〇-(4·氟笨基 ） OCH3 72.5°C;順式 6 F-l -(〇ϋ2)2-ΝΗ-(3-甲基，24 ·片基 ） OH 158.4°C;瑚式 7 F-l ’ -(^ί2)2·Νϋ-(3- f 基κ畊基） OCH3 172.2°C;順式 8 F-l -(CH2)3-CH3 OH 95‘3。。；反式 9 F-l •(ΟΊ2)2·ΝΗ，(3-甲基-2411 聲基 ) OH 80-90°C·,反式 34 F-l -(CH2)3-CN OH 129-130°C;反式. 35 F-l -(CH2)3-〇-CH3 OH 117-I18°C;順式 36 F-l -(CH2)3*〇-(4-氣笨基） OH I64-165°C;'艮式 37 F-l Γ\ χ ‘ _CH1 OH 119-120°C;順式 38 F-4 0 OH 118-119°C,峒式 39 F-l -CH2-2-，四氧"失％基 OH 168-169°C;反式 40 F-l 0 ch3 OH 140°C;反式. (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 表F-2 OR4 經濟部中央標準局員工消費令作社印製
C _N _CH Co. No. Ex* No· -L OR4 物理數掠· mp. °C 10 F-l -(CH2)3-CH3 OH 152.6aC:順式 π F-l -(CH2)3-CH3 OCH3 fl2.4°C;順式. 12 F-l -CH2-CH3 OCH3 145.1°C;順式 13 F-l *(CH2)3-〇-(4-氣笨基） OCH3 l68.4aC; 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公嫠〉 412532 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、4 ^明説明（47) Co. Ex. -L OR4 物理數據’ No. No. mp, °C 14 F-l -CH2_(2-:四氩呋喃基） OCH3 144.6°C;.(COOH)2:顺式 15 F-l -(CH2)2-NH-(3- ψ 基-2-*h啩基） OCH3 195.0°C;順式 16 F-l -(CH2)3-CH3 OH 82.1°C;反式 41 F-l -CH2-{2-四氣吹味基） ΓΛ OH 順式 ， 42 F-l °^° —CHj ,-- OH 順式 43 F-l —(CH2h'NH—^ \ N=/ OH 順式 44 F-4 0 11 一 (CH2h—C—CHj OH uec;順式 45 F-l -(CH2)3—o·»*^〉 OH ±in°c;順式 46 F-l CN OH 148°C;順式 -(ch2)j-nh—^ y 47 F-l —ICH2)j—C— OH 152*^;順式 48 F-l 0 JL X /yCH3 OH 順式 —CCH^-N^N^ V—/ VCHi 49 F-l -(CH2)3-〇-CH3 OH 98°C;反式 50 F-l -CH2-(2-四氫呋喃基） OH 136-137°C;反式 51 F-l Γλ V OH 110°C;反式，- 52 F-4 〇 IJ —C—〇i5 OH l〇3°C:反式 53 F-l -(CH2)3-〇-CH3 OH 139°C,順式 54 F-l 〇 人 OH 139-140°C,順式 T CHj 55 F-l o 人八 OH 109-丨10°C,順式 56 F-2 -(CH2)2-〇*(CH2)2-〇H OH ’123-124°C,反式 57 F-l -(CH2)3-CN OH B5-136°Cf 順式 58 F-l -(CH2)3-CN OH H4-1I5°C,反式 49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 x 297公釐） 訂 五、發明説明（48) A7 B7
Co. No. Ex. No. -L ’ OR4 物理數撻 mp· °C 59 F-2 -(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H OH 99-100°C,順式 60 F-l —广 C— OH ±190oC;反式 61 F-l 0 -(CH2)3—、CH3 M OH 160:165°C,反式. * t 62 F-l • vi 〇 —(CH山—3 w 、叫 OH 反式 63 F-l 〇 —(CH2)j—C—OCHj OH 75-78°C,順式 64 F-l 〇 —(CHjb— a OH -分解；反式， 表F-3
NH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 mp· °C 17 18 19 20 21 22 23 65 F-2 F-l F-l F-l * F-l F4 F-l F-2 -CH2-CH3 -(CH2)3*CH3 -(CH2)3-CH3 -(CH2)3-〇-(4-氣笨基 ' ) -(CH2)3-CH3 -(CH2)2-NH-(3-曱基-2冰终基 ） -(CH2)2-NH-(3-甲基*2-毗畊基 ) -CH2*(2-四氫吹味基） 〇CH3 OH OCH3 OCH3 OH OH OH OH 6i.o°c； 1/2H20 140.1°C;順式 102.1°C;順式 123.0°C;順式 77.2°C;反式 194.4。(：;順式 1反式. 順式 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐） 五、發明説明（峋 A7 B7
Co, No, Ex. No. -L OR4 物理數據· mp. °C 66 F-2 ΓΛ 0、<0 -(ch2>j/ 叫 0 It —(CH2)3—C—CH3 · OH 順式 184 F-4 OH 順式’ 67 F-l CN —(CHib-NH—^》 OH ±139°C;順式 68 F-l —(CH^j-O— OH 順式 69 F-l CN -(CH3)4-NH—^》 OH I38°C;順式 70 F-l -(CH2)^C—N 1 OH 158°C;順式 71 F-l -(CH2)3*CN OH 162-163°C,反式 72 F-l -(CH2)3*〇-CH3 OH 117-118°C,反式 73 F-l o CHi OH 199-200°C,反式 74 F-2 -(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H OH 99-100°C,反式 75 F-l 0 A —J| 广 CH、 OH 156°C,順式 ' ^ F-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Co. No. Ex. No. -L OR4 物理數據 mp. °C 24 F-l -(CH2)3-CH3 〇ch3 10U°C:順式 25 F-l -(CH2)3-CH3 OH 185.1°C,順式 51 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 412b32 A7 B7 五、發明説明（50 表F-4-雙
Co. No. Ex» No. -L OR4 |物理數據. mp. °C 76 F-l 〇^}〇 -(CH2)]〆、CH3 OH 169-I70°C,反式. 77 F-4 o It (CH2)3~—C^~CHj OH 199-200°C,反式 表F-5 OR4
請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 I 訂
L-N Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q. No. Ex. No. •L OR4 物理數據 mp. °C 26 F-l -(CH2)3-CH3 OCH 197.8。(：；順式 27 F-l -(CH2)3-CH3 3 OH l00aC; cis 28 F-l -(CH2)2-NH-(3-甲基-24畊基 .) OH 1.76.6°C; cis 29 F-i -(CH2)2-NH-(3_ 甲畢-2#讲基 ） OCH 184.7°C; cis 30 F-l -(CH2)3-CH3 J OH 20I.6°C;反式； .(COOH)2 31 F-l -(CH2)2-NH-(3-甲基，基 ） OH 反式； 32 F-3 -(CH2)3-CH3 OH 106°C; A-反式 33 F-3 -(CH2)3-CH3 OH l〇6°C;B-反式 78 F-5 -(CH2)2-〇H OH 反式 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS) Α4规格（2iOX297公嫠） 52 五、發明説明（51) A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
Co. No. Εχ· No, -L OR4 物理數據 mp. °C 79 F-6 -CH2-CH3 OH 130°C;反式 80 F-2 -(CH2)3-CN OH 168°C;反式 81 F-6 -(CH2)5-CH3 OH M8°C;反式 82 F-2 HCH2)3-〇-(4-氟笨基 OH I58°C;反式 83 F-l CN —(CH2)3-NH— OH 135°C:反式； 84 F-2 -CH2_(2·'四氳呋喃基）_ _ OH 反式 85 F-2 Ο HjC N ^ OH ±142°C;反式 / 86 F-2 -(CH2)2-〇-CCH2)2-〇H OH 12〇°C;反式 87 F-l -(CH2)3-〇-CH(CH3)2 OH 180°C;反式 88 F-2 ΓΛ 〇X〇 . —CCh/'CHj OH 170°C;反式 89 F-2 -(CH2)2-(2-四氩《夫喃基） OH ±130°C;反式 90 F-5 Ο tl -(CH2)3—c—ch3 OH ， 200°C;反式 91 F-l CN —(CH^NH—^ \ N==/ OH 反式 92 F-2 〇 —(CHjh-N^J a OH 士 138°C;反式 93 F-l 0 ——C—O—CHj OH 13S°C;反式 94 F-2 -CH2-CH=CH-CH3 OH 98°ί：;έ-反式 95 F-l -CH2-(2-四 ΙΪ 呋喃基)， OH 土119。(：；順式 96 F-2 Ο Ay OH 170°C;反式 97 -F-2" 0 J —(CH2)i— a OH 140°C;反式 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -5 線 412532 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 1 .一· 5治 Co* No, Ex, No. •L OR4 物理數诚/ _ tnp. 0C 98 F-l CN —(CHj>3-NH—^ \ M=/ OH 順式 99 100 F-l F-2 • •(CH2)3 办 CH3 o .· CHi OH OH 反式 /6〇°C;反式 101 F-l CH2環丙基' : OH 反式 102 F-l 一(CH；)J—O—^ ^ OH 順式 103 F-l Γλ °χ° —(CHj)/ ΪΗ3 OH life;堠式 104 F-2 CN 一(CHi>，NH— OH 116°C:順式 105 F-5 n -tCHj>3—C—CHj OH 75°C;順式 / 106 F-2 -(CHj)3—C—N I OH 176°C;反式' 107 F-l A 'CH! ~(CHih—N N-CH \zsszl CHj OH 頭式 108 F-7 -(CH2)2-NH-S〇2-CH3 OH 反式 ， 109 F-8 -(CH2)3*CH3 OH A-反式，HC1 110 F-8 -(CH2)3-CH3 OH A-反式· HBr 111 F-8 -(CH2)3-CH3 OH A-反式，反丁烯二酸鹽 112 F-8 -(CH2)3-CH3 OH A-反式，硝酸鹽 113 F-8 -(CH2)3-CH3 OH A-反式，順丁烯二醆鹽（s> 114 F-8 -(CH2)3'CH3 OH A-反式，硬脂皎鹽 115 F-8 -(CH2)3-CH3 OH A-反式.，磷酸鹽 116 F-l -(CH2)3-〇-CH3 OH 117-11 S°C,順式 117 F-l 0 —ό〇 OH 169-170°C,反式 118 F-l 0 义 -—(CHjh—N n-CHjCHj u OH 1S9-190°C,反式 54 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS〉A4規格（210X297公嫠〉 412532 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
412532 Α7 Β7 五、發明説明（54) 經濟部中央標隼局員工消t合作社印製
Co. No. Ex. ’ ‘ -L OR4 物理數槭 No. mp. in °C 131 F-l -(CH2)3-CH3 OH 110°C;反式； 132 F-8 ΓΛ 0、/0 OH 148°C; —(CH2)3/、CH3 HC4H4〇4.C3HbO( *)，反式 133 F-l ΓΛ . 0、c，0 OH 反式 一 <CH2),、CHj 134 F-4 0 c—ch3 OH 190°C;反式 135 F-l -(CH2)3-CH3 OH 184°C:順式 136 F-l ΓΛ 〇、<〇 OH 158°C;順式 —(CHj)^ \Hj 137 F-4 o 11 -tCH^—C—CH3 OH 170oC;順式· 185 F-l -CH2-(2-—四：&"夫喃基）. OH 順式 138 F-l -CH2-(2- 四氩吱喃基）. OH 193-194°C,反式 139 F-l —iCH2)j-0—"^〉 OH 160-161 °C,順式 140 F-l 0 1 OH 150-15〗°C,反式 141 F-l CHj 〇 人 OH I27-128°C,順式 一㈣厂n 142 F-l ch3 CM OH 153-154°C,順式 —{CH2)4-NH—\ / 'r ' 143 F-l -(CH2)3-0-CH3 ' 二 OH n9-180°C,反式. 144 F-2 -(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H OH 136-137°C,順式 145 F-2 -(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H OH 159-160°C,反式； 146 F-l 0 人 -(CH^—N N-C» W 、ch3 OH 130°C,順式 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公嫠） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -1Ϊ 線 A7 B7 經濟部中夬標隼局員X··消資<合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -5 412532 A7 B7
ο ο --------------------I I n T In -ί-- - 1^1 I !l— Is » *\sfl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Co. No. Ex. No. OR4 物理數據 mp. in °C 165 F-l -(CH2)3-CH3 OH 153°C;反式 166 F-l ΓΛ °w° OH 反式 —iCH2y/^CHy 167 F-8 r\ 〇、<〇 OH l/2 C4H4O4 (*), 反式 168 K 〇 II OH 182°C;反式 -(ch2)广 c 一 ch3 .169 F-l -(CH2)3-CH3 OH 98〇C;順式 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 412582 A7 B7 五、發明説明(^ 經濟‘部中夬標準局員工消費合作社印製
Co· No. Ex. No. -L OR4 .物理數據 mp. in °C 170 F-l •CH2-(2-四氣.呋喃基). OH 166aC;反式 171 F-l -CH2-(2-es氳呋喃基） OH 137°C;順式 172 F-8 ΓΛ °χ° OH C2H2〇4 (**)，順式 173 F-4 0 II … —(CH2)3—c—ch3 OH 104°_C;頌式 174 F-l * ΓΛ v° —CCH〆、CHj OH 166°C;順式 175 F-l OH ±158°C;.蜎式 176 F-l CN —(CHiXrNH—f \ N==/ OH 134°C;順式 177 F-l ii -C—N 1 OH _ 115-1式 178 F-l CN —tCH^-NH—^ \ N=/ OH 138°C, cis 179 F-l 0 —(CH2>3—N'^^j CHa OH 124-125°C,反式 180 F-l .(CH2)3-〇-CH3 OH I11119°C ,反式‘ 181 F-l 〇 人〆 —(CH!h—N N-CH^ \==/ 、CHj OH 191°C,順式 182 F-6 -(CH2)2-〇H OH 150°C,反式 183 F-l OH 反式 (*)1/2 C4H4O4 意指(E)-2-丁稀二酸鹽(2:1) (m)C2h2〇4意指乙二酸鹽(1:1)藥理學實施例：有意識為之胃腸能動性 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -線！ 412532 A7 B7 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（53) 先校正緊張絲力料晰㈣sehuurkes)等 將雖性小撒犬’體重7,17公斤，於麻醉且無 4n軒植人等量力料器。於中_腹手術後，將 =導器縫合於胃與十二指腸(為測量幽門之能_之 ί膜面上。為研究胃’小腸與幽門室·整體之能動性，將傳 導器置於f(距離間4公分），於简及十二減(距離幽 門4與8公分)上。電線係藉由刺穿肩月甲骨之間置於左側肋 骨上之^下導管引導。將連接器接合至引導電線 ，並以帆 布套保護》令狗經歷至少二^週之恢復期。實驗於經± 2〇 小時斷食期後開始，於該期間水可無限制取用。於實驗期 間，狗可於其籠中自由活動。將籠子設於具有僅單一方向 透光之玻璃的特殊房間内，即觀察員能看見狗’而狗無法 看見觀察員。經由此系、统，可觀察狗之行為變化，並決定 異常之事件。將得自傳導莽之訊息，藉由小型傳訊箱以數 位化形式傳達(於5 Hz下取樣）β將此箱置於狗所穿著之外 套中。經由位於各籠上方之擴音器接收訊號，並將其傳達 至中央電腦系統(5 Hz速率）。其可偵測8隻狗一天24小 時的能動性(每隻狗4個通道卜 裝有緊張儀表力傳導器隻狗係於消化間階段之靜止期餵 食’即移動運動複合(MMC)通過後30分鐘(第丨丨丨期卜該 餐包含75克狗食》 於餵食兩小時後，以經口服施予溶劑或測試化合物(體積$ 5蒼升7藉由口至胃導管吞服並隨後送入2.5毫升水）。於 60 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（2丨0 x 297公瘦 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 4125 以 A7 B7 五、發明説明（5今 藥劑施用後，接著幽鬥室之能動性測試至少10小時。 竇，幽門與十二指腸於30分鐘内之收縮平均震幅，經計 算為於移動運動複合(MMC)期間平均最大收縮之百分率。 藥物對施藥後一小時之收縮震幅的影響，係表示為對藥物 ，用前30分鐘時之震幅的百谷率。將此等影響與溶劑施 藥後，對相同狗於相同時期内之影響相比較。 亦評估總體之增進作用》 表Ρ-1 化合物30對竇’幽η，十二指腸及總體之影響 ΔΑ意指竇平均收縮震幅之增加(以％ mmc表示)。 △Ρ意指幽門平均收縮震幅之增加(以％ MMC表示）。 △D意十二指腸平均收縮震幅之增加（以％ MMC表示）。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製
蘯星曼施例P-2 : 於有意識狗t藉由施藥理達咪定(lidamidine)而延遲之無熱 61 線！ 通 度 尺 张 紙 冬 準 標 冢 412532 A7 B7 五、發明説明（6〇) 經 部 中 央 標. 隼 局 員 工 •；t- 合. 作 社 印 ..製 量液體測試進餐的胃排空 訓練雌性小獵犬，體重7_17公斤，鸣安靜站立於巴夫洛 未框架中。將其於一般麻醉與無菌預防措施下植入胃套 管。於中線剖腹手術後，沿縱軸方向於胃大變與胃小弯之 間，Latarjet氏神經上方2公分處切開未必。將套管以雙 層細線逢何方事故訂於胃壁’並經由刺穿季肋之左象限處 而伸出。令狗經歷至少二墀之恢復期實驗於經24小時 斷食期後開始，於該期間水可無限制取用。於實驗開始 時，將套管打開以去除残留之胃液或食物。 將胃以40至50毫升為溫的水清洗。將測試化合物以 I.V.(體積S 3毫升’經由頭靜脈)，s.C.(體積^ 3毫升)或 Ρ·〇.(體積為1毫升/公斤體重，經由裝有填滿套管内腔之 裝置的套管以胃内施藥；於注入測試化合物後，將5毫升 NaCI 0.9 %注入，以補正注射系統内之無效空間）等方式 投藥。於施用測試化合物或其溶劑後，立即以皮下施予 0.63毫克/公斤之理達咪定(|jdamidine) β待3〇分鐘後，將 套管打開以測定存在胃中液體之量，接著迅速地將液體再 導入。然後藉由套管施予測試餐料。此測試餐料包含250 毫升含有以葡萄糖(5克/升)作為標記之蒸餾水。將套管持 續關閉30分鐘，其後將胃内容物從胃内流出，以測量其 總體積(t = 30分鐘卜為進行稍後之分析，採樣1毫升胃 内亭物’隨後迅速地將測試體積再導入胃中。以30分鐘 間隔’重複此程序4次(t = 60，90，120，150分鐘）。 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A*说格（21〇χ297公釐） -----------ί------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412532 r 五 A7 B7 發明説明（61) 於日立（Mitahi) 717自動分析儀上，以己糖激酶方法 (Schmidt, 1961)測量於1毫升胃内容物樣本中之葡萄糖濃 度。此等數據係用於決定於30分鐘後(當測量餐料本身之 剩餘體積時)仍殘留在胃内之葡萄糠的絕對量’而與酸分泌 作用無關。 使用秤量非線性回歸分析使曲線與測量點（葡萄糖對時間） 相符。胃排空作用以排空70%餐料(t7〇%)所需之時間量 化"控制組排空時間經計算為相同狗之後5次溶劑實驗的 平均t70%。受延遲胃排空作用之加速(△0經計算為々〇% 化合物與丨70%溶劑之差值(Schuurkes等人，1992)。 表P-2 以化合物30加速有意識狗中藉由理達咪定(lidamidine)而 廷遲之液體餐料的胃排空作用 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 劑量(毫克/公斤)s: '一 ~丨.丨丨· , , . . 加速作用，以ΔΤ/Τ表示 0.00016 +0.16 0.00063 -0.26 0.0025 -0.46 0.01 -0.60 0.04 -0.67 表P-3 峡 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公着） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 412532 A7 B7 五、發明説明（62) 以0.0025毫克/公斤劑量測量下列化合物加速有意識狗中 藉由理達咪定(lidamidine)而延遲之液體餐料的胃排空作用
Co. No. ΔΤ/Γ 3 -0.01 10 -0.22 16 -0.54 21 -0.25 27 -0.12 30 -0.55 31 -0.31 32 -0.54 34 -0.77 35 -0.28 41 -0.45 42 -0.25 43 -0.17 44 -0.43 46 -0.04 47 -0.26 48 -0.39 49 -0.58 50 -0.73 51 -0.49 52 -0.49 54 -0.05 56 -0.31 65 -0.23 66 -0.14 68_. …0.32 71 -0.20 73 -0.72 76 -0.59 77 -0.43 78 -0.25 79、 -0.40 80 -0.39 81 -0.41 83 -0.22 84 -0.38 85 -0.11 86 -0.51 87 -0.38 88 -0.53 89 -0.25 * 90 -0.46 91 -0.34 92 -0.44 93 -0.41 94 -0.55 95 -0.13 96 *0.48 97 -0.35 98 -0.30 99 -0.71 100 -0.50 101 -0.45 102 -0.01 103 -0.13 104 -0.29 105 -0.23 106 -0.39 107 0.24 108 -0.49 126 -0.15 127 -0.25 132 -0.06 134 -0.45 135 -0.17 138 -0.35 139 -0.25 140 -0.39 141 -0.12 143 -0·37 151 -0.52 152 -0.15 153 -0.40 154 -0.21 156 -0.36 158 -0.34 159 -0.09 165 -0.14 167 -0.15 169 -0.18 170 -0.25 172 *0.17 181 -0.08 ,182 -0.40 - 184 -0.20 185 -0.23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 412502 A7 B7 五、發明説明（63)
表FM / - " 以0.0025毫克/公斤劑量測量下列中間物加速有意識狗中 藉由理達咪定(Hdamidine)而延遲之液體餐料的胃排空作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) '1Τ 中間物號數 ΔΤ/Τ 6-j -0.18 6-k -0.49 6-1 -0,75 6-m -0.30 7-a -0.32 組合物實施例 下列調合物例舉，適合根據本發明全身或局部投藥之，呈 單位劑量形式的代表性醫藥組合物。 用於此等實施例中之“活性成分“（A.L)指式（丨)化合 物，其Λ/·氧化物形式，醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽類或 立體化學上異構之形式。 實施例C-1 : 口服溶液 \ 將9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯曱酸丙酯溶於4升 沸騰之純水中。於3升此滲液中首先溶入1〇克2,3-二羥基 丁f*酸^其後再溶入20克Α.Ι.。將後來形成之溶液與先前剩 餘之溶液組合，並將12升1,2,3-丙三醇及3升葡萄糖醇70% 65 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格< 2丨0X297公廣Γ Φ 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印聚 412532 A7 B7 一—一 — . — 五、發明説明（μ) 溶液加入。將40克糖精鈉溶於0.5升水中，並將2毫升覆盆 子精與2毫升醋栗精加入。將後來形成之溶液與先前之溶 液組合，將水加入使體積達20升，而得每茶匙容量（5毫 升）包含5毫克活性成份之口服溶液。將所形成之答液充 填於適宜容器中。 實施例C-2 :膠囊 將20克Α.Ι.，6克月桂基硫酸鈉，56克乳糖，〇.8克膠態二 氧化矽，與1.2克硬腊酸鎂共同劇烈攪拌。接著將所成之混 合物填充至1000個適宜之硬明膠膠囊中，各包含20毫克 Α.Ι.。 實施例C-3 :經薄膜包衣之片劑 片劑核心之笨備 將含100克Α.Ι.，570克乳糖與200克澱粉之混备物充分混 合，然後以5克十二蓦硫酸鈉與10克聚乙烯基吡咯啶酮溶 於200毫升水之溶液溼化》將溼粉末混合物過節，乾燥並 再次過篩。然後將100克微晶纖維素及15克經氫化之植物 油加入》將全部充分混合並壓縮成片劑，得到10.000片各 含Ί0毫克活性成份之片劑。 息·衣.層·. r 將5克乙基纖維素溶於150毫升二氣曱烷之溶液，加入10克 甲基纖維素溶於75毫升變性酒精之溶液中。然後將75毫升 二氣甲烷與2.5毫升1,2,3-丙三醇加入。將10克聚乙二醇融 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 412532 A7 B7 五、發明説明（i5 經濟部中央榡準局员工消费A-a作杜印製 化並溶於75毫升二氣甲烧中》將後來之溶液加至先前溶液 中，再將2.5克碌脂酸鎮，5克聚乙稀基此嘻咬酮與30毫升 滚縮之色素懸浮液加入，並將全部均質化。將片劑核心置 於包被裝置中，以由此得到之混合物包被。 實施例C-4 :可注射溶液 將1·8克4-羥基笨甲酸甲酯與〇.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶於 約0.5升沸騰之注射用水中。待冷卻至約5〇°C後，將4克乳 酸’ 〇·05克丙二醇與4克A_l.加入，同時攪拌。將溶液冷卻 至RT ’並補充注射用水使體積達彳升，得到包含4毫克/毫 升A·丨,之溶液。將該溶液以過濾法滅菌，並充填於滅菌容 器中。 實施例C-5 :拴劑 將3克A.I.溶於3克2,3-二羥基丁二酸溶於25毫升聚乙 二醇400之溶液中。將12克界面活性劑與300克三甘油 輯共同融化。將後來之滿合物與先前之溶液充分混合。於 c之、溫度下’將由此得之混合物倒入製模中’而形 成100個各含有30毫克/毫升A.丨.之栓劑。 本紙張尺度 t關X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims (1)

  1. 412哪 __t -·\ 申請專利範虚 A8 B8 CS D8 專利申請案第86101372號 ROC Patent Appln. No.86101372 修正之申請專利範圍中冬本-附件-Amended Claims in Chinese - Enel.I —(民菌—8 _8_年TU月—y百—道呈丁― (Submitted on October , 1999) 種式（I)化合物
    CH _〇—c
    (i) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) 其立體化學上異構之形式，其N-氧化物形式或其醫藥上. 可接受之酸或鹼加成鹽類，其中 為Cy烷氧基； R2為氫或匕.6烷氧基， 或R1與R2可形成具下式之二價基 -o-ch2-o- -o-ch2-ch2- -o-ch2-ch2-o- -0-CH2-CH2-CHr -0-CH2-CHrCHr0- 中該二價基中一或二個氫原子，可經C,_6烷基取代， Κ/_為齒基1 R4為氫或CV6烷基； L 為視需要經笨基取代之C2_6烯基，其中笨基進一步 經鹵素取代， •68- JA860l9WC-claim(9JANSEN) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 412哪 __t -·\ 申請專利範虚 A8 B8 CS D8 專利申請案第86101372號 ROC Patent Appln. No.86101372 修正之申請專利範圍中冬本-附件-Amended Claims in Chinese - Enel.I —(民菌—8 _8_年TU月—y百—道呈丁― (Submitted on October , 1999) 種式（I)化合物
    CH _〇—c
    (i) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) 其立體化學上異構之形式，其N-氧化物形式或其醫藥上. 可接受之酸或鹼加成鹽類，其中 為Cy烷氧基； R2為氫或匕.6烷氧基， 或R1與R2可形成具下式之二價基 -o-ch2-o- -o-ch2-ch2- -o-ch2-ch2-o- -0-CH2-CH2-CHr -0-CH2-CHrCHr0- 中該二價基中一或二個氫原子，可經C,_6烷基取代， Κ/_為齒基1 R4為氫或CV6烷基； L 為視需要經笨基取代之C2_6烯基，其中笨基進一步 經鹵素取代， •68- JA860l9WC-claim(9JANSEN) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 412532 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 或L為具下式基團 -Alk-R5 (b-1), -Alk-X-R6 (b-2)， -Alk-Y-C(=0)-R8 (b-3)，或 -Alk-Y-C(=O)-NRt0Ru (b-4)， 芩中各Aik為Cm烷二基；且 R5為氫、氰基或Het1 為氫、C,.6烷基、羥基C|·6烷基、c3 6環烷基、苯基 或 Het2 ; X為〇或NH ; R8為烷基、苯基或烷氧基； Y為NH或直接鍵； 與R"與其鍵接之氮原子一起形成咄咯啶基； Het與Het2各自獨立係選自四氫呋喃；經6烷基取代 之二嘩戊烷；經氰基取代之吡啶基；經丨或2個獨立 選自羥基、C,·6烷基或自基之取代基取代之塔畊基； 經Ch6.烷基取代之吡畊基； Het1亦可為下式基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 -N Ο 人 N*
    R1Z—N 又 I N- R·-· Ο 人 ，N N-
    (c，1) (c-2) (c-3) Het1與Het2各自亦可獨立選自下式基團 Μ) 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 412532 A8 BS C8 D8 申請專利範圍
    Ν’、R13 (d-1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R與Rn各自獨立為Ci 4烷基D 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為曱氧基， R2為氫；或其中R1與R2共同形成式（a_2) ' (a_3)或…4) 基團：且R3為氣基。 3. 根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物，其中 β玄沒基或甲氧基相對於中央六氫吼淀部份上之亞甲 基，係位於反式位置。 4. 根據申請專利範圍第[至2項中任一項之化合物，其中 該化合物為（±)反8-胺基-7-氣-2,3-二氫-1，4-苯並二哼英 -5-緩酸（1-丁基-3-經基-4-六氫<»比咬基）甲酯，其醫藥上可 接受之酸加成鹽類或其立體化學上異構之形式。 5· —種用於刺激胃腸蠕動之醫藥組合物，其包含醫藥上可 接受之載體及治療活性量之根據申請專利範圍第1項 之化合物作為活性成份。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用作為刺激胃 腸蠕動之醫藥品。 7_ —種式(V)中間物 -70- 私紙張U適用中囷囷家標準（CNS )八4说格（公釐） ^^^1 It HF— I nn 1^1 weJ. ♦ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 Αδ B8 C8 D8 OR4
    其醫藥上可接受之酸加成鹽類或其立體化學上異構之 形式，其中R1、R2、R3與R4係如申請專利範圍第1項 中對式（I)化合物所定義。 8. —種製備具有反式-組態之式（VII)化合物（其中尺化為 氫、<^_6烷基或諸如苄基、第三-丁氧羰基之類的保護基） 的方法 a) 藉由將具有順式組態之式（XI)中間物，其中R4a為如 上所述且PG係保護基，於氫氣壓下於CuO . Cr203，於 適當鹼如CaO存在下攪拌；或 PG—N
    OR4* CM2〇H KS 式-(XI) h2 Cu0.Cr203 ΓΟ-
    imiiCIKOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反式-(VII) b) 藉由將具有順式組態之式（XII)中間物於氫氣壓 下，於CuO Cr203存在下攪拌； .OR41 PG~N V-COOC,.6^^ 順式-(XII) _H2_ CuO.Cr2〇3 PG-
    ORu 反式-(VII) c) 藉由將式（ΧΙΠ)中間物與甲硼烷或曱硼烷衍生物反 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210XM7公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 應，隨後進行氧化製備； 1) bh3 FG—N
    ch3oh 2) NaOII, H2〇2 γο-
    (：>H (xui) .反式,-(νπ) 且視須要將所得之產物再結晶，或以管柱層析術純 化。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方 法，其特徵為 a) 將式.(II)中間物與式（III)羧酸衍生物，或其具反應性 之官能衍生物，例如酸氣化物反應； R1 R2 〇!0 L-N
    CK2-OH
    (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T (II) b)將式(iv)中間物，其中w代表適當脫離基例如鹵 基，以式(V)之試劑進行t烷基化作用； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR4 R1 . R2 f
    L-W + Η Ν' )ch2—C 2 -(I) (Γν) C) 將具式L’^O(Vi)之適當酮或醛中間物，該L’=0為 一種式L-H化合物，其中位於CM2烧二基部份之 成對氫原子係以=〇替代，與式（V)之六氫吡啶反 -72- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 申請專利範圍 應， A8 Β8 C8 D8 :〇 (VI) OR' 4 R2 +
    d) 將式(XIII)中間物，其中X為溴基或碘基，於式(Π) 中間物存在下進行烷氧基羰基化作用； L—Ν
    (ΧΙΠ) CO 觸媒 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於反應-惰性溶劑’例如乙贿或四氫吱喃中，於適宜 觸媒如碳上鈀，及三級胺如三乙胺存在下，且於為 室溫至反應瀑合物之迴流溫度的溫度範圍下完 成， 及，若希望，將式（I)化合物依照技藝-已知之轉換 作用而彼此互相轉變；且進一步，若希望，藉由將 式（I)化合物以酸類處理而轉變成治療上具活性的 非毒性酸加成鹽；或相反地，將該酸加成鹽形式可 藉由以鹼處理，而轉化成自由鹼；且，若希望，製 備其立體化學上異構之形式或其Ν-氧化物形式。 -73· 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（2丨0Χ297公釐）
TW086101372A 1996-02-15 1997-02-05 Novel esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives, the processes for preparing the same and the pharmaceutical compositions containing the same TW412532B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200379 1996-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW412532B true TW412532B (en) 2000-11-21

Family

ID=8223675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW086101372A TW412532B (en) 1996-02-15 1997-02-05 Novel esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives, the processes for preparing the same and the pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0880500B1 (zh)
JP (1) JP2000504701A (zh)
KR (1) KR100457772B1 (zh)
CN (1) CN1187331C (zh)
AR (1) AR005834A1 (zh)
AT (1) ATE221519T1 (zh)
AU (1) AU718695B2 (zh)
BR (1) BR9707550A (zh)
DE (1) DE69714413T2 (zh)
ES (1) ES2180930T3 (zh)
HK (1) HK1015365A1 (zh)
ID (1) ID15937A (zh)
IL (1) IL124321A (zh)
MX (1) MX9803601A (zh)
MY (1) MY117552A (zh)
NO (1) NO310770B1 (zh)
NZ (1) NZ330263A (zh)
TW (1) TW412532B (zh)
WO (1) WO1997030031A1 (zh)
ZA (1) ZA971235B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1077973A2 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 Egis Gyogyszergyar Rt. Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
PL214274B1 (pl) 2002-01-16 2013-07-31 Movetis N V N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
ES2135414T3 (es) * 1991-09-12 1999-11-01 Smithkline Beecham Plc Antagonistas del receptor 5-ht4.
WO1994010174A1 (en) * 1992-11-05 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO1995025100A1 (fr) * 1994-03-14 1995-09-21 Sanofi Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000504701A (ja) 2000-04-18
BR9707550A (pt) 1999-07-27
EP0880500A1 (en) 1998-12-02
AR005834A1 (es) 1999-07-14
ES2180930T3 (es) 2003-02-16
NO981717D0 (no) 1998-04-16
AU718695B2 (en) 2000-04-20
HK1015365A1 (en) 1999-10-15
IL124321A (en) 2004-01-04
ID15937A (id) 1997-08-21
CN1187331C (zh) 2005-02-02
CN1205004A (zh) 1999-01-13
NO981717L (no) 1998-08-13
KR100457772B1 (ko) 2005-07-29
MY117552A (en) 2004-07-31
DE69714413D1 (de) 2002-09-05
KR19990067445A (ko) 1999-08-16
IL124321A0 (en) 1998-12-06
ZA971235B (en) 1998-08-13
ATE221519T1 (de) 2002-08-15
NZ330263A (en) 1999-06-29
EP0880500B1 (en) 2002-07-31
NO310770B1 (no) 2001-08-27
WO1997030031A1 (en) 1997-08-21
DE69714413T2 (de) 2003-04-24
MX9803601A (es) 1998-09-30
AU1722897A (en) 1997-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW548103B (en) Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW519538B (en) Heterocyclic compounds and medical use thereof
US5750540A (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
TW200461B (zh)
ES2534226T3 (es) Compuestos heterocíclicos para la inhibición de PASK
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
WO2001021615A1 (en) Benzimidazole derivatives
DE19730989A1 (de) Piperazin-Derivate
AU2011208139A1 (en) Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect
KR20100016593A (ko) 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
JPH1160557A (ja) アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の塩酸塩
JP5243596B2 (ja) Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体
EP1303508A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
TW412532B (en) Novel esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives, the processes for preparing the same and the pharmaceutical compositions containing the same
TW200418823A (en) Novel compounds
CA2713412C (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2002030896A1 (fr) Derives 2,2-diphenylbutanamide et agents pharmaceutiques contenant ces composes
WO2023154811A2 (en) Transcriptional enhanced associate domain (tead) degraders and uses thereof
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
DE2737630A1 (de) Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US20120028990A1 (en) 3 aryl or heteroaryl-substituted indole derivative
EP0794184B1 (en) 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
US6096761A (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
WO2018237140A1 (en) TOPOISOMERASE INHIBITORS HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND ANTI-CANCER ACTIVITY
KR19990037220A (ko) 아릴아세트산 아미드 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees