JP2021532109A - イソキノリン化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
定義
化合物
又は、その塩(例えば薬学的に許容される塩)、溶媒和物(例えば水和物)、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を提供する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
R2はR10で任意的に置換された5〜14員のヘテロアリールであり;
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRdは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRdのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SRb1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1;であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである。]
波線は親構造への結合点を表し、
QはCR20、NR21、N、O又はSであり、
TはN又はCR22であり、
Z1及びZ2は独立してN又はCであり、ただし、Z1及びZ2の少なくとも1つはCであり、
T1、T2、及びT3は独立してN又はCR23であり、
環A及び環Bは独立して、C5−8シクロアルキル、又は、少なくとも3個の環形成炭素原子、並びに、N、P、O、及びSからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3個の環形成ヘテロ原子を有する5〜8員の複素環であり、ここで、C5−8シクロアルキル及び5〜8員の複素環は独立して、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されており、C5−8シクロアルキル又は5〜8員の複素環の2つの置換基は、存在する場合、任意に共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル(例えば3〜6員のヘテロシクリル)を形成し、
R20、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立して水素又はR10である。
波線は親構造への結合点を表し、Q、T、Z1、Z2、及び環Aは上述したとおりである。
波線は親構造への結合点を表し、T1、T2、T3、及び環Bは上で定義したとおりである。いくつかの実施形態において、T1、T2、及びT3の少なくとも1つはNである。一変形において、化合物は、表1Xにおける化合物番号1x〜8xの1つ以上から選択される化合物、及びその塩以外である。別の変形では、R4はメチルアミノカルボニル[即ち−C(O)NHMe]及びピペリジン−4−イルオキシ以外である。
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を提供する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
R2は(i)又は(ii)であり、
(i)R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された単環式の5又は6員ヘテロアリール、あるいは
(ii)式(a)又は(b)を有する多環式ヘテロアリール:
波線は親構造への結合点を表し、
QはCR20、NR21、N、O又はSであり、
TはN又はCR22であり、
Z1及びZ2は独立してN又はCであり、ただし、Z1及びZ2の少なくとも1つはCであり、
T1、T2、及びT3は独立してN又はCR23であり、
環A及び環Bは独立して、C5−8シクロアルキル、又は、少なくとも3個の環形成炭素原子、並びに、N、P、O、及びSからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3個の環形成ヘテロ原子を有する5〜8員の複素環であり(Z1及びZ2として示される原子を含む環形成原子を含む)、ここで、C5−8シクロアルキル及び5〜8員の複素環は独立して、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されており、C5−8シクロアルキル又は5〜8員の複素環の2つの置換基は、存在する場合、任意に共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル(例えば3〜6員のヘテロシクリル)を形成し、
R20、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立して水素又はR10であり、
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRdは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRdのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SRb1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1;であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表1Xの化合物及びその塩以外である。]
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を提供する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
QはCR20、NR21、N、O又はSであり、
TはN又はCR22であり、
Z1及びZ2は独立してN又はCであり、ただし、Z1及びZ2の少なくとも1つはCであり、
環AはC5−8シクロアルキル、又は、少なくとも3個の環形成炭素原子、並びに、N、P、O、及びSからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3個の環形成ヘテロ原子を有する5〜8員の複素環であり、ここで、C5−8シクロアルキル及び5〜8員の複素環は独立して、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されており、C5−8シクロアルキル又は5〜8員の複素環の2つの置換基は、存在する場合、任意に共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル(例えば3〜6員のヘテロシクリル)を形成し、
R20、R21、及びR22はそれぞれ独立して水素又はR10であり、
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRdは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRdのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SRb1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1;であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである。]
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を提供する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
T1、T2、及びT3は独立してN又はCR23であり、
環BはC5−8シクロアルキル、又は、少なくとも3個の環形成炭素原子、並びに、N、P、O、及びSからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3個の環形成ヘテロ原子を有する5〜8員の複素環であり、ここで、C5−8シクロアルキル及び5〜8員の複素環は独立して、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されており、C5−8シクロアルキル又は5〜8員の複素環の2つの置換基は、存在する場合、任意に共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル(例えば3〜6員のヘテロシクリル)を形成し、
R23は水素又はR10であり、
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRdは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRdのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SRb1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1;であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C31−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表1Xにおける化合物番号1x〜8x、及びその塩以外である。]
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を提供する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
R2は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された単環式の5又は6員ヘテロアリールであり、
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRdは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRdのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SRb1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1;であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表1Xにおける化合物番号9x〜62x、及びその塩以外である。]
である。
[式中、波線は親構造への結合点を表し、R4a、R4b、及びR4cはそれぞれ独立して水素又はR10である、あるいは、2つのビシナルなR4(a−c)は、それらが結合する原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された縮合5若しくは6員ヘテロアリール、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された縮合5若しくは6員ヘテロシクリルを形成する。]
である。
を有する多環式ヘテロアリールである。
[式中、波線は親構造への結合点を表す。]
又は、化合物は式(IA)のもの、
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)であり、式中、Q、T、Z1、Z2、及び環Aは、本明細書に記載したとおりである。
[式中、qは0、1、2、3、4、5、又は6であり、R24は独立して水素又はR10であり、Yは、C1−4アルキレン(任意に、C1−4アルキレンの炭素原子の1つ以上が酸素、硫黄、及び窒素から選択されるへテロ原子で置き換えられており、C1−4アルキレンはR10で任意に置換されている)であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]いくつかの実施形態において、R10置換基の2つは任意に共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)、又は、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリル(例えば3〜6員のヘテロシクリル)を形成する。一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。一変形において、R24は水素である。一変形において、YはR10で任意に置換されたC1−4アルキレンである。一変形において、式(I)のR2、又は式(IA)の式(a)の部分は、以下のとおりである:
そのような一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。そのような一変形において、R24は水素である。
[式中、qは0、1、2、3、又は4であり、R24は独立して水素又はR10であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。一変形において、R24は水素である。一変形において、式(I)のR2、又は式(IA)の式(a)の部分は、以下のとおりである:
一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。そのような一変形において、R24は水素である。
[式中、pは0、1、2、3、又は4であり、R24は独立して水素又はR10であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。
[式中、pは0、1、2、3、又は4であり、R24は独立して水素又はR10であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。
[式中、XはCH2、N、O又はSであり、nは1、2、3、又は4であり、pは0、1、2、3、又は4であり、R24は水素又はR10であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、R24は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。
[式中、qは0、1、2、3、4、5、又は6であり、R10及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、R20は水素である。
[式中、QはNR21、O又はSであり、
XはCR26aR26b、NR24、O又はSであり、
X’はCR27aR27b、NR24、O、S、又はS(O)2であり、
R24、R25a、R25b、R26a、及びR26bは独立して水素又はR10であり、
R27a及びR27bは独立して水素又はR10であるか、又はR27a及びR27bは、それらが結合する炭素原子と共に、C3−8シクロアルキル又は3〜8員のヘテロシクリルを形成し、
R10及びR21は本明細書で詳述するとおりである。
一変形において、式(I)のR2、又は式(IA)の式(a)の部分は、以下のとおりである:
そのような一変形において、R24は存在する場合、独立して水素又はC1−6アルキルであり、R21は存在する場合、水素である。
[式中、qは0、1、2、3、4、5、又は6であり、
Gは独立してC又はNであり、
G’は独立してN、NR28、CR29、S、又はOであり、
R28及びR29は独立して水素又はR11である、又は、2つのビシナルな基R28及びR29は共に、5〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R10、R11、及びR20は本明細書で詳述するとおりである。]
一変形において、式(I)のR2、又は式(IA)の式(a)の部分は、以下のとおりである:
一変形において、式(I)のR2、又は式(IA)の式(a)の部分は、以下のとおりである:
そのような一変形において、R28は独立して水素又はC1−6アルキルであり、R20は水素である。
又は、化合物は式(IB)のもの、
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)であり、式中、T1、T2、T3、及び環Bは、本明細書に記載したとおりである。
[式中、qは0、1、2、3、又は4であり、R10、R23、及びR24は本明細書で詳述するとおりである。]一変形において、各R23は水素であり、R24は水素又はC1−6アルキル(例えばメチル)である。一変形において、式(I)のR2、又は式(IB)の式(b)の部分は、以下のとおりである:
又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)であり、式中、R2は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された単環式の5又は6員ヘテロアリールである。
[式中、波線は親構造への結合点を表し、R2a、R2b、R2c、及びR2dはそれぞれ独立して水素又はR10である。]一変形において、R2は、
である。
いくつかの実施形態において、R2a、R2b、R2c、及びR2d(存在する場合)は、それぞれ独立して水素;R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたC1−6アルキル;R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたC3−8シクロアルキル;又は、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された3〜14員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2a、R2b、R2c、及びR2d(存在する場合)は、それぞれ独立して水素、又はハロゲン及びシアノから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたC1−6アルキル[例えばメチル、エチル、ジフルオロメチル、又は1−シアノエチル]である。いくつかの実施形態において、R2a、R2b、R2c、及びR2d(存在する場合)は、それぞれ独立して水素、又はC1−6で任意に置換された3〜14員のヘテロシクリルで任意に置換されたC1−6アルキル[例えば(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]である。いくつかの実施形態において、R2a、R2b、R2c、及びR2d(存在する場合)は、それぞれ独立して水素、又は、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された3〜14員のヘテロシクリル[例えばテトラヒドロフラン−3−イル]である。
であり、R2は式(a)のもの[式中、QはCHである]であり、TはNであり、Z1はNであり、Z2はCである。
又はその塩[式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は本明細書で詳述するとおりである。]の作製方法であって、式2の化合物
又はその塩[式中、R1、R3、R4、及びR5は式(I)、任意にその保護形態で定義される。]を、式R2−X2[式中、X2はCl、Br、又はIである]の化合物と、Pd触媒(例えばtBuBrettPhos Pd G3、又はキサントホス/Pd2(dba)3)、塩基(例えば炭酸セシウム)、及び溶媒(例えば1,4−ジオキサン)の存在下にて反応させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、反応は高温、例えば約80〜100℃にて実施される。
又はその塩[式中、R1、R3、及びR5は式(I)又は式2、任意にその保護形態で定義される。]を、式R4−B(OR)2[式中、RはH、任意に置換されたC1−6アルキルである、又は2つのOR基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環(例えばボロン酸ピナコール)を形成する]と、鈴木カップリング用触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2又は(Ph3P)4Pd)、塩基(例えば炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム)、及び溶媒(例えば1,4−ジオキサンと水、又はアセトニトリルと水)の存在下で反応させ、式2の化合物を形成することを更に含む。いくつかの実施形態において、鈴木カップリング反応は高温、例えば約100〜120℃で実施される。
医薬組成物及び製剤
使用方法
方法K:実験は、イオン化源としてESI、Shim−Pack XR−ODS C18 2.2μm、3.0x50カラム、及び1.2mL/分の流速を使用して、Shimadzu LCMS2020質量分析計を備えたShimadzu 20AD HPLCで実施した。溶媒系は、0.05%のTFAを含む95%の水(溶媒A)、及び、0.05%のTFAを含む5%アセトニトリル(溶媒B)から開始する勾配であり、2.0分間で、95%溶媒Bまで増加した。最終の最終溶媒を、更に0.7分間、一定に保持した。
合成例
実施例1
6−ブロモ−7−フルオロイソキノリン−3−アミン
工程1:(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)メタンアミン
工程2:メチル2,2−ジエトキシアセトイミデート
工程3:N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−2,2−ジエトキシアセトイミダミド
工程4:6−ブロモ−7−フルオロ−イソキノリン−3−アミン
実施例2
tert−ブチル8−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程1:tert−ブチル7−ブロモ−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程2:tert−ブチル8−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
実施例3
2−ブロモ−5,5,6−トリメチル−4,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程1:2−(3,5−ジブロモピラゾール−1−イル)アセトニトリル
工程2:2−[3−ブロモ−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
工程3:2−ブロモ−5,5−ジメチル−6,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程4:2−ブロモ−5,5,6−トリメチル−4,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例4
2−ブロモ−4−メチレン−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程1:3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール
工程2:酢酸tert−ブチル2−(3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)
工程3:2−(3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
工程4:N−アリル−2−(3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
工程5:N−アリル−2−(3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド
工程6:2−ブロモ−6−(4−メトキシベンジル)−4−メチレン−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程7:2−ブロモ−4−メチレン−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例5
2−ブロモ−6−メチル−4−メチリデン−4H,5H,6H,7H,8H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程1:2−(3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(プロプ−2−エン−1−イル)アセトアミド
工程2:2−ブロモ−6−メチル−4−メチリデン−4H,5H,6H,7H,8H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例6
2−ブロモ−6−イソプロピル−4−メチレン−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例7
2’−ブロモ−6’−メチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン]−7’(8’H)−オン
実施例8
2−ブロモ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程1:メチル2−(3−ブロモ−5−メチル−ピラゾール−1−イル)アセテート
工程2:メチル2−[3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピラゾール−1−イル]アセテート
工程3:メチル2−(3−ブロモ−5−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
工程4:メチル2−(5−(2−アミノエチル)−3−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
工程5:2−ブロモ−4,5,6,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程6:2−ブロモ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例9
2−ブロモ−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例10
8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン
工程1:2−ブロモ−4,5,6,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−チオン
工程2:2−ブロモ−N−(2,2−ジエトキシエチル)−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−アミン
工程3:8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン
実施例11
7−ブロモ−8−クロロ−6−フルオロイソキノリン−3−アミン
工程1:4−アミノ−3−ブロモ−2−クロロ−ベンゾニトリル
工程2:3−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードベンゾニトリル
工程3:(3−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードフェニル)メタンアミン
工程4:N−(3−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードベンジル)−2,2−ジエトキシアセトイミダミド
工程5:7−ブロモ−8−クロロ−6−フルオロイソキノリン−3−アミン
実施例12
6−ブロモ−8−クロロ−イソキノリン−3−アミン
工程1:メチル2,2−ジエトキシエタンイミデート
工程2:(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メタンアミン
工程3:N−[(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メチル]−2,2−ジエトキシ−アセトアミジン
工程4:6−ブロモ−8−クロロ−イソキノリン−3−アミン
実施例13
8−クロロ−7−フルオロ−6−ヨードイソキノリン−3−アミン
工程1:4−アミノ−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル
工程2:2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル
工程3:(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードフェニル)メタンアミン
工程4:N−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードベンジル)−2,2−ジエトキシアセトイミダミド
工程5:8−クロロ−7−フルオロ−6−ヨードイソキノリン−3−アミン
実施例101
2−[[8−クロロ−7−フルオロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル]アミノ]−6−メチル−4H,5H,6H,7H,8H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物110)
実施例102
2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−メチル−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−7−オン(化合物111)
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7−フルオロ−3−[(6−メチル−7−オキソ−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程2:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−メチル−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−7−オン
実施例103
2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−8−クロロ−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−メチル−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−7−オン(化合物112)
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[8−クロロ−7−フルオロ−3−[(6−メチル−7−オキソ−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程2:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−8−クロロ−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−メチル−スピロ[5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−4,1’−シクロプロパン]−7−オン
実施例104
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H,8H−ピラゾロ[5,1−e][1,2,6]チアジアゼピン7,7−ジオキシド(化合物113)
工程1:1−ブロモ−N−メチル−メタンスルホンアミド
工程2:1−(3,5−ジブロモピラゾール−1−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
工程3:N−アリル−1−(3,5−ジブロモピラゾール−1−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
工程4:2−ブロモ−6−メチル−4−メチレン−5,8−ジヒドロピラゾロ[5,1−e][1,2,6]チアジアゼピン7,7−ジオキシド
工程5:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7−フルオロ−3−[(6−メチル−4−メチレン−7,7−ジオキソ−5,8−ジヒドロピラゾロ[5,1−e][1,2,6]チアジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程6:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[3−[(4,6−ジメチル−7,7−ジオキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−e][1,2,6]チアジアゼピン−2−イル)アミノ]−7−フルオロ−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程7:N−[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]−4,6−ジメチル−7,7−ジオキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−e][1,2,6]チアジアゼピン−2−アミン
実施例105
2−((8−クロロ−7−フルオロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−8(9H)−オン(化合物114)
工程1:2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メタンスルホン酸エチル
工程2:tert−ブチルN−[2−(4−ブロモ−2−メチル−イミダゾール−1−イル)エチル]−N−メチル−カルバメート
工程3:メチル2−[4−ブロモ−1−[2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル]イミダゾール−2−イル]アセテート
工程4:メチル2−[4−ブロモ−1−[2−(メチルアミノ)エチル]イミダゾール−2−イル]アセテート
工程5:2−ブロモ−7−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−8−オン
工程6:2−[[8−クロロ−7−フルオロ−6−(4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−7−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−8−オン
実施例106
2−((8−クロロ−7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物115)
工程1:tert−ブチル7−(3−アミノ−8−クロロ−7−フルオロ−6−イソキノリル)−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程2:tert−ブチル7−[8−クロロ−7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程3:2−((8−クロロ−7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例107
2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物116)
工程1:tert−ブチル7−ブロモ−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程2:tert−ブチル8−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程3:tert−ブチル7−(3−アミノ−7−フルオロ−6−イソキノリル)−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程4:tert−ブチル7−[7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程5:2−[[7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例108
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−8−クロロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物117)
工程1:tert−ブチルN−[5−(3−アミノ−8−クロロ−6−イソキノリル)−4−メチル−3−ピリジル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
工程2:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[8−クロロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程3:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−8−クロロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例109
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7,8−ジフルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物118)
工程1:2,3−ジフルオロ−4−ヨードベンゾニトリル
工程2:(2,3−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)メタンアミン
工程3:メチル2,2−ジエトキシアセトイミデート
工程4:N−(2,3−ジフルオロ−4−ヨードベンジル)−2,2−ジエトキシアセトイミダミド
工程5:7,8−ジフルオロ−6−ヨードイソキノリン−3−アミン
工程6:tert−ブチルN−[5−(3−アミノ−7,8−ジフルオロ−6−イソキノリル)−4−メチル−3−ピリジル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
工程7:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7,8−ジフルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程8:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7,8−ジフルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例110
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物119)
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程2:2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例111
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,5,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物120)
工程1:2−(3,5−ジブロモピラゾール−1−イル)アセトニトリル
工程2:2−[3−ブロモ−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
工程3:2−ブロモ−5,5−ジメチル−6,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程4:2−ブロモ−5,5,6−トリメチル−4,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程5:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7−フルオロ−3−[(5,5,6−トリメチル−7−オキソ−4,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程6:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−5,5,6−トリメチル−4,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オンホルメート
実施例112
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロ−8−メチルイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物121)
工程1:tert−ブチル7−[7−フルオロ−3−[(6−メチル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程2:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−8−メチル−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程3:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−8−メチル−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例113
6−イソプロピル−2−[[6−(4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物122)
工程1:2−((8−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程2:6−イソプロピル−2−[[6−(4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例114
7−[7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン
(化合物123)
工程1:7−(3−アミノ−7−フルオロ−6−イソキノリル)−8−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン
工程2:7−[7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン
実施例115
2−((7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物124)
工程1:3−アミノ−8−クロロ−7−フルオロイソキノリン−6−カルボン酸
工程2:(3−アミノ−8−クロロ−7−フルオロイソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
工程3:2−((8−クロロ−7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程4:2−((7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例116
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物125)
工程1:2−ブロモ−4,5,6,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−チオン
工程2:2−ブロモ−N−(2,2−ジエトキシエチル)−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−アミン
工程3:8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン
工程4:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[3−[(4,4−ジフルオロ−6−メチル−7−オキソ−5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−7−フルオロ−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程5:N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン
実施例117
2−((6−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
(化合物126)及び
2−((6−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−フルオロ−8−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物133)
工程1:ジメチル2−(5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)マロネート
工程2:5−ブロモ−2,4−ジメチル−3−ニトロピリジン
工程3:(4,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−3−イル)ボロン酸
工程4:8−クロロ−6−(4,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−アミン
工程5:2−((6−(4,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
工程6:2−((6−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
(化合物126)
工程7:2−((6−(5−アミノ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−フルオロ−8−ヒドロキシリソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
(化合物133)
実施例118
2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−4,4−ジフルオロ−6−メチル−5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物127)
工程1:2−アミノ−4,4−ジフルオロ−6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程2:4,4−ジフルオロ−2−ヨード−6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程3:4,4−ジフルオロ−2−ヨード−6−メチル−5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程4:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[3−[(4,4−ジフルオロ−6−メチル−7−オキソ−5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−7−フルオロ−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程5:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−7−フルオロ−3−イソキノリル]アミノ]−4,4−ジフルオロ−6−メチル−5,8−ジヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例119
tert−ブチル7−[7−フルオロ−3−[(6−メチル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート(化合物128)
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[8−クロロ−7−フルオロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程2:tert−ブチル7−[7−フルオロ−3−[(6−メチル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
実施例120
2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物129)
工程1:tert−ブチルN−[5−(3−アミノ−6−イソキノリル)−4−メチル−3−ピリジル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
工程2:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−[3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−6−イソキノリル]−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程3:2−[[6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例121
6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−8−メチル−イソキノリン−7−カルボニトリル(化合物130)
工程1:tert−ブチルN−[5−(3−アミノ−7−ブロモ−8−クロロ−6−イソキノリル)−4−メチル−3−ピリジル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
工程2:tert−ブチルN−[5−(3−アミノ−8−クロロ−7−シアノ−6−イソキノリル)−4−メチル−3−ピリジル]カルバメート
工程3:6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−8−クロロ−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]イソキノリン−7−カルボニトリル
工程4:6−(5−アミノ−4−メチル−3−ピリジル)−3−[(6−イソプロピル−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ]−8−メチル−イソキノリン−7−カルボニトリル
実施例122
2−[[7−フルオロ−6−(4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物131)
工程1:7−フルオロ−6−(4−メチル−3−ピリジル)イソキノリン−3−アミン
工程2:2−[[7−フルオロ−6−(4−メチル−3−ピリジル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−イソプロピル−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
実施例123
2−[[7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−(2−モルホリノエチル)−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン(化合物132)
工程1:2−ブロモ−6−(2−モルホリノエチル)−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン
工程2:tert−ブチル7−[7−フルオロ−3−[[6−(2−モルホリノエチル)−7−オキソ−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル]アミノ]−6−イソキノリル]−8−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート
工程3:2−[[7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−3−イソキノリル]アミノ]−6−(2−モルホリノエチル)−5,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−オン・ギ酸塩
実施例124
2−((7−フルオロ−6−(4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物180)
工程1:3,5−ジブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン
工程2:1−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)プロプ−2−エン−1−オール
工程3:1−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)プロプ−2−エン−1−オン
工程4:6−ブロモ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピラノール[2,3−b]ピリジン−4−オン
工程5:6−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノール[2,3−b]ピリジン−4−オール
工程6:6−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノール[2,3−b]ピリジン
工程7:6−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノール[2,3−b]ピリジン
(S)−2−((7−フルオロ−6−(4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン、及び(R)−2−((7−フルオロ−6−(4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン
実施例125
N−(7−フルオロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)−3,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−3H,11H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物134)
実施例126
2−((7,8−ジフルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物135)
実施例127
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−モルホリノエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物136)
実施例128
2−((7−フルオロ−6−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物137)
実施例129
2−((7,8−ジフルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物138)
実施例130
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−ピラゾロ[1,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物139)
実施例131
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−クロロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物140)
実施例132
(R)−2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物141a)
(S)−2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物141b)
実施例133
6−(7−フルオロ−3−((6−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−7−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2(1H)−オン(化合物142)
実施例134
N−(7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物143)
実施例135
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物144)
実施例136
2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物145)
実施例137
2−((5−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物146)
実施例138
(S)−2−(2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−7−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル)プロパンニトリル(化合物147a)
(R)−2−(2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−7−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル)プロパンニトリル(化合物147b)
実施例139
(S)−2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物148a)
(R)−2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物148b)
実施例140
(S)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物149a)
(R)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物149b)
実施例141
N−(7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−ピラゾロ[1,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物151)
実施例142
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物152)
実施例143
(R)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物153a)
(S)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物153b)
実施例144
(S)−2−(2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−7−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル)プロパンニトリル(化合物154a)
(R)−2−(2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−7−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル)プロパンニトリル(化合物154b)
実施例145
2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−メトキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物155)
実施例146
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−メトキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物156)
実施例147
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7,8−ジフルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物157)
実施例148
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物158)
実施例149
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物159)
実施例150
2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物160)
実施例151
N−(7,8−ジフルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物161)
実施例152
2−((6−(1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物162)
実施例153
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−3−メチル−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物163)
実施例154
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物164)
実施例155
2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物165)
実施例156
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−3,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−3H、11H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物166)
実施例157
(R)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(tert−ブチル)−4−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物167a)
(S)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−6−(tert−ブチル)−4−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物167b)
実施例158
N−(6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−8−フルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物168)
実施例159
6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−3−((6−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−7−カルボニトリル(化合物169)
実施例160
(+/−)−8−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7,8−ジフルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−オール(化合物170)
実施例161
N−(5−(7−フルオロ−3−((6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(化合物171)
実施例162
N−(5−(7−フルオロ−3−((6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(化合物172)
実施例163
6−(7−フルオロ−3−((6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(化合物173)
実施例164
2−((5−フルオロ−6−(8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物174)
実施例165
2−((7−フルオロ−6−(7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物175)
実施例166
2−((6−(3,3−ジフルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物176)
実施例167
2−((7−フルオロ−6−(8−メチル−4,4−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物177)
実施例168
2−((7−フルオロ−6−(4−メチル−6−(S−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物178)
実施例169
N−(6−(5−(アゼチジン−3−イルアミノ)−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物179)
実施例170
2−((7−フルオロ−6−(4−メチル−5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物181)
実施例171
(+/−)−2−((6−(2,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物182)
実施例172
N−(7−フルオロ−6−(9−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−アミン(化合物183)
実施例173
(+/−)−2−((6−(3,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物184)
実施例174
(R)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物185a)
(S)−2−((6−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−フルオロイソキノリン−3−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物185b)
実施例175
2−((7−フルオロ−6−(7−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(8H)−オン(化合物186)
実施例176
7−(7−フルオロ−3−((6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−3,8−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン(化合物187)
実施例177
(5−(3−((5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−イル)アミノ)−7−フルオロイソキノリン−6−イル)−4−メチルピリジン−2−イル)(イミノ)(メチル)−l6−スルファノン(化合物188)
実施例178
(+/−)−7−(3−((5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−8−イル)アミノ)−7−フルオロイソキノリン−6−イル)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン4−オキシド(化合物189)
実施例179
実施例B1:HPK1−FL HTRF酵素アッセイ(「HTRF」)
アッセイ原理:
Echo555化合物ディスペンサ
Agilent Bravo
Perkin Elmer Envision
HPK完全長、T165E S171E:0.125nM
ビオチン−SLP76:100nM
ATP:1mM(ATP Km=20μM)
Eu−抗pSLP76:2nM
SA−XL665:8.3nM
プレインキュベーション時間:30分
キナーゼ反応時間:60分
温度:周囲
合計体積:12μl
ATPapp Km:17.7μM
アッセイプレート:White ProxiPlate 384 F(PerkinElmer カタログ番号 6008289)
キナーゼ:HPK完全長二重変異体
基質:Biotin−SLP76
ATP:100mM ATP
BSG:2%BSG
DMSO:DMSO(Sigmaカタログ番号34869−100ML)
反応緩衝液:H2O/50mM HEPES、pH 7.5/10mM MgCl2/2mM TCEP/0.01% Brij−35/0.01% BSG
検出ミックス:Eu−抗−pSLP76/SA−XL665(Cisbio,#610SAXAC)
Ki測定のアッセイ手順:
実施例B2:HPK1 Lantha結合アッセイ(「Lanth」)
II.アッセイ条件:
III.HPK Lantha結合アッセイ:
IV.分析:
a.適合=(1−((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))−(((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))^2)−((4*E)*x))^0.5))/(2*E)))
res=(y−適合)
b.パラメーター:
E=酵素濃度
S=Tracer222濃度、Kd=Tracer222 Kd
同じ単位(μM)を使用して、全ての測定値を報告した
アッセイ原理:
抗CD3及び抗CD28は、一次ヒト汎T細胞で、TCRのシグナル伝達を活性化し、
IL−2プロモーターの誘導をもたらす。細胞培養上清で分泌したIL−2を、IL−2に対するキャプチャー抗体、及びスルホタグで標識した抗IL−2抗体を使用する電気化学発光で検出する。
文献:
更なる電気化学発光技術の情報に関しては、www.mesoscale.comを参照のこと。
アッセイ手順:
様々な濃度の試験化合物で30分間、加湿したインキュベーター内で、37℃及び5% CO2で、一次ヒト汎T細胞をインキュベートする。細胞を、固定濃度の抗ヒトCD3(各ドナーロットに対して、個別の測定)でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトCD28を添加する(終濃度=1μg/mL)。加湿したインキュベーター内で、37℃及び5% CO2で4時間、細胞を刺激する。25μLの上清を、抗ヒトIL−2抗体でプレコートしたMSDシングルスロットプレートに移す。MSDプレートを一晩4℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。MSDプレートを洗浄緩衝液で4回洗浄する。1:50希釈した、スルホタグを付けた検出抗体を添加し、室温で振盪しながら2時間インキュベートする。MSDプレートを4回、洗浄緩衝液で洗浄し、150μL 2X MSD読み取り緩衝液を添加する。MSD機器で読み取りを行う。データを、刺激/未処理対象に対して正規化し、各濃度の化合物における活性割合を計算する。
材料:
凍結した一次ヒト汎T細胞(StemCell Technologies #70024)
抗ヒトCD3(OKT3クローン)(eBioscience #16−0037−81)
抗ヒトCD28(CD28・2クローン)(BD #555725)
96ウェルヒトIL−2組織培養キット(MSD #K151AHB−4)
計装:
液体処理用のBiomek FX(Beckman Coulter)
MSD SECTOR S 600(Meso Scale Discovery)
Claims (49)
- 式(I)の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロゲンで任意に置換されたC1−6アルキル、C3−4シクロアルキル、又はハロゲンで任意に置換された−O(C1−6アルキル)であり;
R2は(i)又は(ii)であり、
(i)R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された単環式の5又は6員ヘテロアリール、あるいは
(ii)式(a)又は(b)を有する多環式ヘテロアリール:
波線は親構造への結合点を表し、
QはCR20、NR21、N、O又はSであり、
TはN又はCR22であり、
Z1及びZ2は独立してN又はC、ただし、Z1及びZ2の少なくとも1つはCであり、
T1、T2、及びT3は独立してN又はCR23であり、
環A及びBは独立して、C5−8シクロアルキル、又は、少なくとも3個の環形成炭素原子、並びに、N、P、O、及びSからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3個の環形成ヘテロ原子を有する5〜8員の複素環であり、ここで、C5−8シクロアルキル及び5〜8員の複素環は独立して、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されており、C5−8シクロアルキル又は5〜8員の複素環の2つの置換基は、存在する場合、任意に共に、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋シクロアルキル、又は、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されたスピロ、縮合、若しくは架橋ヘテロシクリルを形成し、
R20、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立して水素又はR10であり、
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、又は−OR7であり[ここで、R3のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R4はC1−6アルキル、2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−C(O)NR8aR8b、−OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−P(O)R9aR9b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり[ここで、R5のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R6は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R6のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R7のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R8は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各R8a及びR8bは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R8a及びR8bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R8a及びR8bは、それらが結合する窒素原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R9は独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、R9のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
各R9a及びR9bは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、R9a及びR9bのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている];
又は、R9a及びR9bは、それらが結合するリン原子と共に、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R10は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−C(O)NRcRd、−ORb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRcRd、−SRb、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)(=NH)Re、−S(O)2NRcRd、−NRcRd、−N(Rf)C(O)Ra、−N(Rf)C(O)ORb、−N(Rf)C(O)NRcRd、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)S(O)2NRcRd、又は−P(O)RgRhであり[ここで、R10のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルは、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RaのC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、RbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc及びRbは独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc及びRbのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc及びRdは、それらが結合する窒素原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各Reは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜12員のヘテロシクリルであり[ここで、ReのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rfは独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg及びRhは独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg及びRhのC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜12員のヘテロシクリルはそれぞれ、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg及びRhは、それらが結合するリン原子と共に、R11から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜12員のヘテロシクリルを形成し;
各R11は独立してオキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra1、−C(O)ORb1、−C(O)NRc1Rd1、−ORb1、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRc1Rd1、−SR.b1、−S(O)Re1、−S(O)2Re1、−S(O)2NRc1Rd1、−NRc1Rd1、−N(Rf1)C(O)Ra1、−N(Rf1)C(O)ORb1、−N(Rf1)C(O)NRc1Rd1、−N(Rf1)S(O)2Re1、−N(Rf1)S(O)2NRc1Rd1、又は−P(O)Rg1Rh1であり[ここで、R11のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra1は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra1のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc1及びRd1は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc1及びRd1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc1及びRd1は、それらが結合する窒素原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Re1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Re1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf1は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg1及びRh1は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg1及びRh1のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg1及びRh1は、それらが結合するリン原子と共に、R12から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各R12は独立してオキソ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、3〜6員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)Ra2、−C(O)ORb2、−C(O)NRc2Rd2、−ORb2、−OC(O)Ra2、−OC(O)NRc2Rd2、−S(O)2Re2、−S(O)2NRc2Rd2、−NRc2Rd2、−N(Rf2)C(O)Ra2、−N(Rf2)C(O)ORb2、−N(Rf2)C(O)NRc2Rd2、−N(Rf2)S(O)2Re2、−N(Rf2)S(O)2NRc2Rd2、又は−P(O)Rg2Rh2であり[ここで、R12のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Ra2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Ra2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rb2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Rb2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rc2及びRd2は独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、又は3〜8員のヘテロシクリルであり[ここで、Rc2及びRd2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rc2及びRd2は、それらが結合する窒素原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
各Re2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、又は3〜6員のヘテロシクリルであり[ここで、Re2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6アリール、5〜6員のヘテロアリール、及び3〜6員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
各Rf2は独立して水素又はC1−6アルキルであり;
各Rg2及びRh2は独立してC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、又は−O−C1−6アルキルであり[ここで、Rg2及びRh2のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び3〜8員のヘテロシクリルはそれぞれ、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されている];
又は、Rg2及びRh2は、それらが結合するリン原子と共に、R13から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された4〜6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
各R13は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−O(C1−6アルキル)、シアノ、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、
ただし、化合物は、表1Xの化合物及びその塩以外である。] - R1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、フルオロ、又はクロロである、請求項2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素、フルオロ、クロロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−C(O)R6、−C(O)OR7、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり、ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、シアノ、−C(O)R6、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり、ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜14員のヘテロシクリルであり、ここで、R4のC3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、ここで、R4のC6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び5〜6員のヘテロシクリルがそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換された5〜10員のヘテロアリールである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された単環式の5又は6員ヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された5員のヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
- R2が、R10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された6員のヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
- R4がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、3〜14員のヘテロシクリル、シアノ、−C(O)R6、−OC(O)R6、−OC(O)NR8aR8b、−SR7、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR8aR8b、−NR8aR8b、−N(R8)C(O)R6、−N(R8)C(O)OR7、−N(R8)C(O)NR8aR8b、−N(R8)S(O)2R9、又は−N(R8)S(O)2NR8aR8bであり、ここで、R4のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項28〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は3〜14員のヘテロシクリルであり、ここで、R4のC3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5〜14員のヘテロアリール、及び3〜14員のヘテロシクリルはそれぞれ、R10から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されている、請求項28〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1の化合物番号101〜244、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1の化合物番号110〜244、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が化学療法剤を更に含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- HPK1の阻害方法であって、対象において、HPK1を、有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は請求項38若しくは39に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- 免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は、請求項38若しくは39に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象が癌を有する、請求項40又は41に記載の化合物。
- HPK1依存性疾患の治療方法であって、HPK1依存性疾患の治療を必要とする対象に、有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は請求項38若しくは39に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記HPK1依存性疾患が癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも1種の癌を含む、請求項42又は44に記載の方法。
- 前記方法が、化学療法剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は、請求項38若しくは39に記載の医薬組成物。
- 請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法で使用するための薬剤を製造するための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は、請求項38若しくは39に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩;又は、請求項38若しくは39に記載の医薬組成物の使用。
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