JP2015529217A - 薬理活性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、直接的に、またはMps1キナーゼ自体との相互作用を介して間接的に、単極紡錘体1(Mps1、TTKとしても公知である)キナーゼの紡錘体チェックポイント機能を阻害する化合物に関する。特に、本発明は、がん等の増殖性疾患の治療および/または予防用の治療剤として使用するための化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下で提示する下記の意味を有する。
a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているベンゼン環、
b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているピリジン環、
c)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているピリミジン環、
d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているピロール環、
e)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているピラゾール環、
f)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているピラジン環、
g)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているイミダゾール環、
h)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているオキサゾール環、
i)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているイソオキサゾール環、
j)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているチアゾール環、
k)1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているイソチアゾール環、
l)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているチオフェン環、
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環と縮合しているフラン環、
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族環と縮合しているシクロヘキシル環、および
o)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族環と縮合しているシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
一態様では、本発明は、以下に示す式IIの化合物:
Xは、CHまたはNであり、
Yは、NまたはC−Hであり、
R2は、(1〜6C)アルキル、(1〜8C)ヘテロアルキル、アリール、アリール(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、アリール、アリール(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3は、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロ、CF3、CNおよび(1〜4C)アルコキシであり、
R4は、水素、(1〜3C)アルキル、フルオロ、クロロまたはCF3であり、
Arは、式:
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、
(ii)A1、A2およびA3の1つがNであり、その他がCHであり、または
(iii)A1、A2およびA3の2つがNであり、その他がCHである}
を有し、
R5は、水素、シアノ、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)フルオロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、(1〜3C)フルオロアルコキシ、ハロ、(1〜3C)アルカノイル、C(O)NR15R16またはS(O)2NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、Hまたは(1〜3C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、R5置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されており、
R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
{式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3または4から選択される整数であり、R18およびR19は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R21)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、アリール−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜4C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜4C)アルキルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
(式中、
L3は、存在しないか、または式−[CR25R26]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3または4から選択される整数であり、R25およびR26は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR27)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、N(R27)C(O)N(R28)、S(O)2N(R27)、もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜6C)アルキル、アリール、アリール−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜4C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜4C)アルキルである)
である}
であり、
R12は、水素、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、アリール、アリール−(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、ここで、R12は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
R13は、水素、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、アリール、アリール−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、R13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
R11およびR14は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキルから独立に選択され、ここで、R11およびR14は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
但し、
Xは、YがNである場合、Nのみであり得、
XおよびYが両方Nである場合、R3は、Hまたはフルオロであり、R2は、NR11R12基ではない]、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
(1)Xは、CHである、
(2)XおよびZは、両方Nである、
(3)Yは、Nである、
(4)Yは、CHである、
(5)XおよびYは、両方CHである、
(6)XはCHであり、YはNである、
(7)R2は、(1〜6C)アルキル、フェニル、フェニル(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、
(8)R2は、(1〜6C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、
(9)R2は、(1〜6C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、NR11R12、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、
(10)R2は、(1〜6C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、NR11R12、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、
(11)R2は、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、
(12)R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、R2は、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13であり、ここで、R13は(1〜6C)アルキルであり、R14は水素である、
(13)R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシ部分は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ORcによって場合によりさらに置換されており、ここで、Rcは(1〜4C)アルキルであるか、
あるいは、R2はC(O)N(R14)R13であり、ここで、R13は(1〜4C)アルキルであり、R14は水素である、
(14)R2は、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、
(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ORcによって場合によりさらに置換されており、ここで、Rcは(1〜4C)アルキルであるか、
あるいは、R2はC(O)N(R14)R13であり、ここで、R13はメチルであり、R14は水素である、
(15)R2は、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている5員のヘテロアリールであり、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ORcによって場合によりさらに置換されており、ここで、Rcは(1〜4C)アルキルである、
(16)R2は、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されているピラゾリルであり、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ORcによって場合によりさらに置換されており、ここで、Rcは(1〜4C)アルキルである、
(17)R3は、水素、フルオロ、(1〜2C)アルキル、または(3〜6C)シクロアルキルである、
(18)R3は、水素である、
(19)R3は、(1〜2C)アルキルである、
(20)R3は、フルオロである、
(21)R4は、水素、(1〜2C)アルキル、フルオロ、クロロまたはCF3である、
(22)R4は、水素またはメチルである、
(23)R4は、水素である、
(24)R4は、メチルである、
(25)Arは、式:
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
(ii)A3がCHであり、A1もしくはA2の一方がNであり、他方がCHであり、
R5およびR6は、本明細書で提示されている定義のいずれか1つをそれぞれ有する]
を有する、
(26)Arは、式:
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
(ii)A2およびA3の両方がCHであり、A1がNであり、
R5およびR6は、本明細書で提示されている定義のいずれか1つをそれぞれ有する]
を有する、
(27)Arは、式:
A1、A2およびA3のすべてがCHであり、
R5およびR6は、本明細書で提示されている定義のいずれか1つをそれぞれ有する]
を有する、
(28)R5は、水素、シアノ、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)フルオロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、(1〜3C)フルオロアルコキシおよびハロであり、R5置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されている、
(29)R5は、水素、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、(1〜3C)フルオロアルコキシおよびハロであり、R5置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、メトキシによって場合によりさらに置換されている、
(30)R5は、(1〜2C)アルキル、CF3、(1〜2C)アルコキシ、−OCF3、−OCF2またはClである、
(31)R5は、OCH3、OCH2CH3またはClである、
(32)R5は、OCH3である、
(33)R5は、Clである、
(34)R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
{L3は、存在しないか、または式−[CR25R26]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R25およびR26は、それぞれ水素であり、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、S(O)2N(R27)もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜6C)アルキル、フェニル、フェニル−(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、5または6員のヘテロアリール、5または6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、4から6員のヘテロシクリル、4から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキルである}
である]
である、
(35)R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、両方水素であり、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
{L3は、存在しないか、または−CH2−であり、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、S(O)2N(R27)もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜6C)アルキルである}
である]
である、
(36)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、両方水素であり、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
{L3は、存在せず、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、S(O)2N(R27)もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜4C)アルキルである}
である]
である、
(37)R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(38)R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、両方水素であり、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(39)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、両方水素であり、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(40)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、両方水素であり、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(41)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在せず、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素または(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(42)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在せず、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、8から12員の二環式ヘテロアリール、または3から6員のヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(43)R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在せず、
L2は、存在しないか、C(O)またはS(O)2N(R20)であり、ここで、R20は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され、
R17は、
(i)L2がS(O)2N(R20)である場合、(1〜6C)アルキル
(ii)L2が存在しない場合、5もしくは6員のヘテロアリール、または
(iii)L2がC(O)である場合、3から6員の窒素で連結したヘテロシクリル
であり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、
(44)R12は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、フェニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、R8、R9、R12およびR13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
(45)R12は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキルから選択され、R8、R9、R12およびR13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、メチルまたはメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
(46)R12は、水素または(1〜6C)アルキルから選択される、
(47)R13は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、R8、R9、R12およびR13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
(48)R13は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキルから選択され、R8、R9、R12およびR13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、メチルまたはメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、
(49)R13は、水素または(1〜6C)アルキルから選択される、
(50)R11およびR14は、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキルから独立に選択される、
(51)R11およびR14は、水素または(1〜4C)アルキルから独立に選択される、
(52)R11およびR14は、水素または(1〜2C)アルキルから独立に選択される、
(53)R11およびR14は、水素またはメチルから独立に選択される、
(54)R11およびR14は、水素である。
A3は、CHであり、
R3およびR4は、両方Hであり、
R2は、上記の項(7)から(16)のいずれか1つで定義された通りであり、
R5は、上記の項(28)から(33)のいずれか1つで定義された通りであり、
R6は、上記の項(34)から(43)のいずれか1つで定義された通りであり、
A1およびA2の両方がCHであるか、またはA1およびA2の一方がCHであり、他方がNである]
である。
A3は、CHであり、
R3およびR4は、両方Hであり、
R2は、上記の項(10)から(16)のいずれか1つで定義された通りであり、
R5は、上記の項(30)から(33)のいずれか1つで定義された通りであり、
R6は、上記の項(36)から(43)のいずれか1つで定義された通りであり、
A1およびA2の両方がCHであるか、またはA1およびA2の一方がCHであり、他方がNである]
である。
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
(ii)A2およびA3の両方がCHであり、A1がNであり、
R5は、メトキシまたはクロロであり、
R2、R3、R4およびR6は、本明細書で提示されている定義のいずれか1つをそれぞれ有する]
を有する本明細書で定義されている通りの式II、IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
(ii)A2およびA3が両方CHであり、A1がNであり、
R5は、メトキシまたはクロロであり、
R3およびR4は、両方水素であり、
R2は、上記の項(7)から(16)のいずれか1つで定義された通りであり、
R6は、上記の項(34)から(43)のいずれか1つで定義された通りである]
を有する以上で定義されている通りの式II、IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
R5は、メトキシまたはエトキシであり、
R3およびR4は、両方水素であり、
R2は、上記の項(12)から(16)のいずれか1つで定義された通りであり、
R6は、上記の項(34)から(43)のいずれか1つで定義された通りである]
を有する以上で定義されている通りの式IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
R5は、メトキシまたはエトキシであり、
R3およびR4は、両方水素であり、
R2は、上記の項(12)から(16)のいずれか1つで定義された通りであり、
R6は、上記の項(40)から(43)のいずれか1つで定義された通りである]
を有する以上で定義されている通りの式IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
R5は、メトキシまたはエトキシであり、
R3およびR4は、両方水素であり、
R2は、上記の項(16)で定義された通りであり、
R6は、上記の項(43)で定義された通りである]
を有する以上で定義されている通りの式IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
(3−メトキシ−4−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−クロロ−4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−シクロプロピル−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリミジン−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
tert−ブチル(5−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(チアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(オキサゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
tert−ブチル4−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
(5−(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール;
6−(1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−メトキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
(4−(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
3−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(2−メチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−((4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(2−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−6−モルホリノピリジン−3−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾニトリル;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
(R)−1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
tert−ブチル3−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシレート;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((6−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(2−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン;
N−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−7−アミン;
1−(4−(7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(7−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
3−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
1−(5−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(7−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−7−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(7−((2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−((4−(7−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
(3−(ジフルオロメトキシ)−4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−エトキシ−4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン;
1−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノン;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2,3−ジメトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(4−((6−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
5−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−((4−(3−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−N,N−ジメチルイソキノリン−6−カルボキサミド;
3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド;
のいずれか1つ、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
a)Methods in Enzymology、第42巻、309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press、1985);
b)Design of Pro−drugs、H.Bundgaard編(Elsevier、1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、第5章「Design and Application of Pro−drugs」、H.Bundgaard著、113〜191頁(1991);
d)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38(1992);
e)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285(1988);
f)N.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32、692(1984);
g)T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Series、第14巻;ならびに
h)E.Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987。
以下で記述する合成法の説明において、および出発(staring)材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含むすべての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
a)式Aの化合物:
を、式Bの化合物:
H2N−Ar
式B
[式中、Arは、本明細書で定義されている通りである]
と反応させるステップ、
b)その後場合により、かつ必要ならば、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ、
ii)化合物式IIを式Iiの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
a)式Cの化合物:
を、以上で定義された通りの式Bの化合物、または式Dの化合物:
HC(O)HN−Ar
式D
[式中、Arは、本明細書で定義されている通りである]
と反応させるステップ、ならびに
b)その後場合により、かつ必要ならば、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ、
ii)化合物式IIを式IIの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
a)式Eの化合物:
を、式Fの化合物:
H2N−R2
式F
またはR2BX2[式中、R2は、本明細書で定義されている通りであり、BX2は、ボロン酸(例えばB(OH)2)、テトラフルオロボラート(例えばBF3 −)、またはピナコールエステルを表す]
と反応させるステップ、ならびに
b)その後場合により、かつ必要ならば、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ、
ii)化合物式IIを式IIの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
下記の生物学的アッセイを使用して、本発明の化合物の薬理学的効果を測定することができる。
酵素反応(総体積10μl)は、完全長MPS1(12.5nMまたは3nM)、蛍光標識ペプチド[H236として公知、配列:5FAM−DHTGFLTEYVATR−CONH2を有する](5μM)、ATP(10μM)、DMSO(1%v/v)または試験化合物(1%DMSO中0.25nM〜100μMの範囲内で)のいずれかおよびアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH7.0)、0.02%NaN3、0.01%BSA、0.1mMオルトバンデート(Orthovandate)、10μM MgCl2、1μM DTT、Rocheプロテアーゼ阻害剤)を含有する黒色384ウェル低容量プレート中で行った。反応は、室温で60分間行い、0.1M HEPES緩衝生理食塩水(遊離酸、Sigma、UK)中に20mM EDTA、0.05%(v/v)Brij−35を含有する緩衝液(10μl)の添加によって停止させた。プレートをキャリパーEZ読み取り機II(Caliper Life Sciences)で読み取った。
y=(a+((b−a)/(1+((c/x^d))))
[式中、a=漸近線最小値であり、b=漸近線最大値であり、c=IC50であり、d=ヒル係数である]
本発明のさらなる態様によれば、以上で定義された通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
一態様では、本発明は、療法において使用するための、本明細書で定義されている通りの式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
本発明の化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的に/末梢にまたは局所的にのいずれであるかにかかわらず(すなわち、所望の作用の部位に)、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。
以上で定義された抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法も伴い得る。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍剤の1つまたは複数を含み得る:
(i)アルキル化剤(例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えばゲムシタビン、ならびに5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフロロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート等の抗葉酸剤、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド系、ならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン)等、内科的腫瘍学において使用される通りの他の抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(antioestrogen)(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステライド等の5α−レダクターゼの阻害剤等、細胞増殖抑制剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミドのようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.、2004、47、6658〜6661)およびボスチニブ(SKI−606)、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能または抗体の阻害剤];
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]およびSternら、Critical reviews in oncology/haematology、2005、第54巻、11〜29頁によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体)を含み;そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)等の血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)、チピファルニブ(R115777)およびロナファルニブ(SCH66336)等のRas/Rafシグナリング阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを経由する細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アクシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第WO97/22596号、同第WO97/30035号、同第WO97/32856号および同第WO98/13354号で開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号および同第WO02/08213号で開示されている化合物等の血管損傷剤;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス等、上記に掲載されている標的に向けられるもの;
(ix)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む遺伝子療法アプローチ;ならびに
(x)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex−vivoおよびin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
Grad15mins20mlsLipo:
HPLCグレードの溶媒、ギ酸、または代替的溶離液修飾剤は、別段の記載がない限り、Sigma Aldrich(Poole、UK)から購入した。
試料の450uLの標準注入(針を洗浄した)を、MeOH中10mg/mLの濃度で、Phenomenex Geminiカラム(10μm、250×21.2mm、C18、Phenomenex、Torrance、USA)上に行った。
LCT法:LC/MS分析は、Watersアライアンス2795分離モジュール、およびESI源を備えるWaters/マイクロマスLCt飛行時間形質量分析計と連結されたWaters 2487二波長吸光度検出器でも実施した。分析分離は、30℃で、MerckクロモリススピードRODカラム(RP−18e、50×4.6mm)で、2mL/分の流速を使用し、4分間の勾配溶離にて、254nmにおける検出、または、MerckピュロスファーSTARカラム(RP−18e、30×4mm)で、1.5mL/分の流速を使用し、4分間の勾配溶離にて、254nmにおける検出のいずれかで行った。移動相は、いずれも0.1%のギ酸を含有するメタノール(溶媒A)および水(溶媒B)の混合物であった。勾配溶離は、次の通りであった:2.25分間にわたって1:9(A/B)から9:1(A/B)、0.75分間9:1(A/B)、次いで0.3分間にわたって1:9(A/B)への復帰、最後に0.2分間1:9(A/B)。
Agilent ToF法:LC/MSおよびHRMS分析は、Agilent 1200シリーズHPLC、およびデュアルマルチモードAPCI/ESI源を備える6210飛行時間形質量分析計と連結されたダイオードアレイ検出器で実施した。
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン
トルエン/DMF(3/1mL)中の、3−クロロ−6−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−イソキノリン(調製1、10.5mg、0.03mmol)、4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシアニリン(調製74、8.4mg、0.04mmol)、キサントホス(11.2mg、0.02mmol)、Pd2(dba)3(2.9mg、0.003mmol)、Cs2CO3(83mg、0.26mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、160℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、NaCl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、2M NH3/MeOHで溶離するSCX−2カラムによって精製し、真空濃縮した。残留物を、EtOAc中0〜12%MeOHで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(4.5mg、28%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92分 MS m/z 509 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.002
方法A:0〜6%MeOH/EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー
方法B:0〜6%MeOH/EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC。
方法C:0〜15%MeOH/EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法D:分取HPLC、続いて必要な場合、2M NH3/MeOHを使用するSCX−2カートリッジに通す溶離。
方法E:0〜8%MeOH/EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法F:0〜10%MeOH/EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC。
方法G:シクロヘキサン中50〜100%EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法H:EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法I:クロロホルム中50%MeOH、続いて7N NH3/MeOH中50%クロロホルムを使用する、SCX−2カートリッジに通す溶離、続いてEtOAc中0〜10%7N NH3/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法J:クロロホルム中50%MeOH、続いて7N NH3/MeOH中50%クロロホルムを使用する、SCX−2カートリッジに通す溶離、続いてEtOAc中20%ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
7−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン(調製58、25mg、0.086mmol)および2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリン(調製91、18.4mg、0.091mmol)に、炭酸セシウム(56mg、0.17mmol)およびキサントホス(5.0mg、0.0086mmol)を添加した。DMA(0.95mL)を添加し、混合物を窒素で脱気した。パラジウム2(dba)3複合体(3.94mg、0.0044mmol)を添加し、反応物を80℃に5時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(15mL)で希釈した。溶液を、水(3×5mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、EtOAc中10%EtOHで溶離する分取TLC、続いてジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物(18mg、50%)を生じさせた。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.89, 8.20Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.89Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z C23H22N7O [M+H]+の計算値412.1880, 実測値412.1880. Rt = 2.51分
MPS1 IC50 (μM): 0.006
方法A:EtOAc、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
方法B:DCM中0〜10%EtOHの勾配で溶離するグレードIIIの塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー。
方法C:2M NH3/MeOHを使用するSCX−2カートリッジに通す溶離、続いてEtOAc中10%EtOHで溶離する分取TLC、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
方法D:EtOAcで溶離する分取TLC、続いてジエチルエーテルによる粉砕。
ラセミ3−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.48 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.85, 8.20 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (qd, J = 4.98, 11.40 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.80分 MS m/z 485 [M+H]+
HRMS (ESI) MS m/z C27H29N6O3[M+H]+の計算値485.2296, 実測値485.2286. Rt = 2.09分.
MPS1 IC50 (μM): 0.003
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(2−メチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.60, 8.52 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (td, J = 3.02, 12.88 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.84 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C33H40N7O2(M+H)+の計算値566.3238, 実測値566.3236. Rt = 2.25分.
MPS1 IC50 (μM): 0.005
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)−イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.62, 8.46 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 0.94 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.86, 8.16 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C29H32N7O2[M+H]+の計算値510.2612, 実測値510.2617. Rt = 2.23分
MPS1 IC50 (μM): 0.003
1−(4−(3−(2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)フェニルアミノ)−イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.29 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.64, 8.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.94 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H + 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C28H31N8O2[M+H]+の計算値511.2564, 実測値511.2564. Rt = 2.17分
MPS1 IC50 (μM): 0.002
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H).
(Agilent ToF法) Rt = 1.79分 MS m/z 494 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.004
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s,39H), 3.59 (s,3H), 3.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
(Agilent ToF法) Rt = 1.77分 MS m/z 451 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.021
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 9.03 - 9.01 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.87分 MS m/z 427 [M+H]+
MPS1 IC50 (μM): 0.016
1−(4−(2−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 9.03 (s, 広幅, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.86, 8.34 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z C26H29N8O2[M+H]+の計算値485.2408, 実測値485.2399.
DME(4mL)中の、6−ブロモ−3−クロロイソキノリン(50mg、0.21mmol)、1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(60mg、0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(17.5mg、0.02mmol)、Na2CO3(2M、0.21mL、0.42mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、140℃で60分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、25〜60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(10.5mg、16%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.49分 MS m/z 328 [M+H]+
トルエン/水(4/0.4mL)中の、6−ブロモ−3−クロロイソキノリン(50mg、0.21mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.27mmol)、Pd(OAc)2(3.7mg、0.016mmol)、Cs2CO3(202mg、0.62mmol)およびジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(5.54mg、0.015mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、100℃で120分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、DCMで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(17mg、41%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 723 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.77分 MS m/z 204 [M+H]+
DME/MeOH(3/1mL)中の、6−ブロモ−3−クロロイソキノリン(62mg、0.27mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(45mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(29.5mg、0.026mmol)およびCsF(117mg、0.77mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中20〜60%EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(26mg、42%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.32 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.16 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.14分 MS m/z 242 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 1.64, 8.54 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.62 Hz, 2H), 4.15 - 4.22 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 304 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ .17 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.00分 MS m/z 245 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.42分 MS m/z 247 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.66, 8.56 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.79分 MS m/z 316 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 1.62, 8.54 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 4.42, 14.16 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.14, 14.16 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 4.42, 10.32 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.63分 MS m/z 332 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.68, 8.62 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 2.32, 3.54, 6.13 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 2.64, 5.24 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.32, 9.92 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.56, 9.16 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 3.04, 9.36 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.04, 9.76 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.38分 MS m/z 316 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 0.80, 1.40 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.62, 8.52 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.50 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 7.06, 8.08, 9.34 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.58分 MS mz/ 314 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.68, 8.56 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.68分 MS m/z 328 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.61分 MS m/z 303 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.09(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.49分 MS m/z 303 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 - 8.2 (m, 2H), 8.07 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.53分 MS m/z 231 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.65分 MS m/z 188 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.7 (dd, J = 9, 0.9 Hz, 1H), 0.27 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.01分 MS m/z 260 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.65, 8.52 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.00 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.98分 MS m/z 221 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 0.86, 8.42 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 1.40, 8.42 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.03分 MS m/z 235 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 広幅, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.60, 8.56 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.28分 MS m/z 208 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.82分 MS m/z 246 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.04分 MS m/z 258 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.98分 MS m/z 212 [M+H]+
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.83Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.51Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.83Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.51Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.08-2.16 (m, 4H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H).
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, 1H), 8.25 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.11 (t, J = 0.63Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.51Hz, 1H).
1H NMR (500MHz, CD3COCD3): δ 9.27 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 0.63, 8.51Hz, 1H), 8.17 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.51Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (d, J = 0.63Hz, 1H), 9.00 (br m, 1H), 8.81 (dd, J = 0.95, 8.51Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 2.89 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 0.95, 8.83Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.51Hz, 1H).
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 0.95, 8.51Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.51Hz), 2.80 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H, NH2), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16.1Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.77Hz), 7.36 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.77Hz, 1H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.70 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.53分 MS m/z 348 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.18分 MS m/z 316 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.76分 MS m/z 177 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06分 MS m/z 210 [M35Cl+H]+
DME/MeOH(9/3mL)中の、5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(228mg、1.42mmol)、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(423mg、1.70mmol)、Pd(PPh3)4(164mg、0.142mmol)およびCsF(645mg、4.25mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で60分間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を、EtOAc中0〜4%MeOHで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(137mg、48%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 3H), 3.95 (s, 広幅, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.43分 MS m/z 204 [M+H]+
方法A:DCM中1〜5%MeOHで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法B:EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてSCX−2カートリッジに通す溶離。
方法C:シクロヘキサン中30〜100%EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法D:EtOAcで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法E:2M NH3/MeOHを使用するSCX−2カートリッジに通す溶離。
HATU(2.70g、7.10mmol)を、室温のTHF(15mL)中の、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(880mg、5.26mmol)、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(0.971g、7.86mmol)およびDIPEA(2.85mL、16.32mmol)の溶液に添加した。THFを減圧下で除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中0から100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてDCM中0から4%MeOHで溶離する第二のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(728mg、59%)を生じさせた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.31 - 3.99 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
方法A:EtOAc中0〜4%MeOHで溶離するBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
方法B:2M NH3/MeOHを使用するSCX−2カートリッジに通す溶離。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (dd, J = 5.98, 8.06 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 0.92, 8.12 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.42 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt =2.43分 MS m/z 268 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.43分 MS m/z 220 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (dd, J = 1.92, 8.24 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.30 (s, 広幅, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60分 MS m/z 231 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.86, 8.10 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.74 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.27分 MS m/z 361 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.92, 5.58 Hz, 2H), 7.94 - 7.92 (dd, J = 2.92, 5.58 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.98, 8.10 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 347 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 1.8 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 4.4 (br s, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.59分 MS m/z 251 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (m, 2H), 7.08 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.7 (br s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.22 - 4.2 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.8 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.65分 MS m/z 273 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.44 ( s, 1H), 7.11 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.89, 7.88Hz, 1H), 6.73 d, J = 7.88Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.89, 8.20Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.20Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.13分 MS m/z 213 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.31分 MS m/z 243 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.13 - 4.12 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.10分 MS m/z 281 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.4 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.03分 MS m/z 303 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.3 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.81分 MS m/z 253 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.25Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.11 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H, NH2), 4.27 (q, J = 6.94Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.10分 MS m/z 219 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.42分 MS m/z 219 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60分 MS m/z 186 [M79Br+H]+
NaH(60%、83mg)を、DMF(4mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(204mg、1.05mmol)の溶液に添加した。15分間攪拌した後、DMF(1mL)中の1−ブロモ−2−メトキシエタン(175mg、1.26mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下、80℃で60分間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した(148mg、56%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17分 MS m/z 253 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.24 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.98 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.26 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.45分 MS m/z 281 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.02分 MS m/z 239 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.55分 MS m/z 237 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.91 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.92 (s, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.13 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.67分 MS m/z 358 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (s, 広幅, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.65分 MS m/z 233 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.95 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.10 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt =1.44分 MS m/z 280 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.29分 MS m/z 191 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.13分 MS m/z 205 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.74分 MS m/z 205 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.73 (s, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.91 (dd, J = 5.10, 6.08 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 5.10, 6.08 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.47分 MS m/z 217 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 4.10 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.63 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.63 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.40分 MS m/z 203 [M79Br+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
Claims (21)
- 以下に示す構造式IIを有する化合物:
Xは、CHまたはNであり、
Yは、NまたはC−Hであり、
R2は、(1〜6C)アルキル、(1〜8C)ヘテロアルキル、アリール、アリール(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、アリール、アリール(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdは、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3は、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロ、CF3、CNおよび(1〜4C)アルコキシであり、
R4は、水素、(1〜3C)アルキル、フルオロ、クロロまたはCF3であり、
Arは、式:
(i)A1、A2およびA3のすべてがCHであり、または
(ii)A3がCHであり、A1またはA2が、NまたはCHから選択される}
を有し、
R5は、水素、シアノ、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)フルオロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、(1〜3C)フルオロアルコキシ、ハロ、(1〜3C)アルカノイル、C(O)NR15R16またはS(O)2NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、Hまたは(1〜3C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、R5置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分は、ヒドロキシまたはメトキシによって場合によりさらに置換されており、
R6は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルであるか、
あるいは、R6は、式:
−L1−L2−R17
の基
{式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3または4から選択される整数であり、R18およびR19は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R21)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、アリール−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜4C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜4C)アルキルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結していてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
(式中、
L3は、存在しないか、または式−[CR25R26]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3または4から選択される整数であり、R25およびR26は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR27)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、N(R27)C(O)N(R28)、S(O)2N(R27)、もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜6C)アルキル、アリール、アリール−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜4C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜4C)アルキルである)
である}
であり、
R12は、水素、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、アリール、アリール−(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、ここで、R12は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
R13は、水素、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、アリール、アリール−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキルから選択され、R13は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
R11およびR14は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキルから独立に選択され、ここで、R11およびR14は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、
但し、
Xは、YがNである場合、Nのみであり得、
XおよびYが両方Nである場合、R3は、Hまたはフルオロから選択され、R2は、NR11R12基ではない]、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R2が、(1〜6C)アルキル、フェニル、フェニル(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、フェニル、フェニル(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdが、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R2が、(1〜6C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、NR11R12、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(ここで、xは、0、1または2である)、SO2N(R14)R13、またはN(R14)SO2R13から選択され、
R2が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、S(O)xCH3(ここで、xは、0、1または2である)、メチルアミノもしくはジメチルアミノ、5もしくは6員のヘテロアリール、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、
R2上の置換基内に存在する任意の(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(3〜8C)シクロアルキル部分が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(ここで、yは、0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、またはN(Rd)SO2Rcによって場合によりさらに置換されており、ここで、RcおよびRdが、Hまたは(1〜4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、水素、(1〜2C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルである、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、水素、(1〜2C)アルキル、フルオロ、クロロまたはCF3である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、水素、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、(1〜3C)フルオロアルコキシおよびハロであり、R5置換基内に存在する任意のアルキルまたはアルコキシ部分が、メトキシによって場合により置換されている、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、OCH3またはClである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6が、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結されていてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されているか、
あるいは、R17は、式:
−L3−L4−R24
を有する基
{式中、
L3は、存在しないか、または式−[CR25R26]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R25およびR26は、それぞれ水素であり、
L4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、S(O)2N(R27)もしくはN(R28)SO2から選択され、ここで、R27およびR28は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R24は、(1〜6C)アルキル、フェニル、フェニル−(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜4C)アルキル、5または6員のヘテロアリール、5または6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、4から6員のヘテロシクリル、4から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキルである}
である]
である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。 - R6が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルであるか、
あるいは、R6が、式:
−L1−L2−R17
の基
[式中、
L1は、存在しないか、または式−[CR18R19]n−のリンカー基であり、ここで、nは、1または2から選択される整数であり、R18およびR19は、水素またはメチルからそれぞれ独立に選択され、
L2は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、もしくはN(R20)SO2から選択され、ここで、R20およびR21は、水素または(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R17は、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
R17は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR22R23、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜5C)アルカノイル、(1〜5C)アルキルスルホニル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、5もしくは6員のヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、CONR22R23、およびSO2NR22R23から独立に選択される1つまたは複数の置換基によって場合によりさらに置換されており、ここで、R22およびR23は、水素、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の複素環式環を形成するように連結されていてよく、
前記置換基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、SO2(1〜2C)アルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、水素、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、または(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)によって場合によりさらに置換されている]
である、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。 - R8、R9、R12およびR13が、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、3から6員のヘテロシクリル、3から6員のヘテロシクリル−(1〜2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、R8、R9、R12およびR13が、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、CF3、OCF3、メチルまたはメトキシから選択される1個または複数の置換基によって場合によりさらに置換されている、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- R7、R10、R11およびR14が、水素または(1〜4C)アルキルから独立に選択される、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記:
(3−メトキシ−4−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−クロロ−4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−シクロプロピル−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリミジン−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
tert−ブチル(5−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(チアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(オキサゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
tert−ブチル4−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン;
(5−(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール;
6−(1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
N−(2−メトキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
(4−(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(オキセタン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
6−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)イソキノリン−3−アミン;
3−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(2−メチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−((4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
N−(4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミン;
1−(4−(2−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−6−モルホリノピリジン−3−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾニトリル;
1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
(R)−1−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
tert−ブチル3−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシレート;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((6−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(2−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン;
N−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−7−アミン;
1−(4−(7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(7−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
3−(4−(3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
1−(5−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(3−((2−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−((6−(1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(7−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−7−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−(4−(7−((2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
1−((4−(7−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
(3−(ジフルオロメトキシ)−4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−エトキシ−4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)フェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)メタノン;
1−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノン;
1−(4−(3−((2−クロロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2,3−ジメトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(4−((6−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
5−(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)メタノン;
(4−((6−(1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
1−((4−(3−((2−エトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)イソキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブタノール;
7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
7−((2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−N,N−ジメチルイソキノリン−6−カルボキサミド;
3−((4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド;
のいずれか1つから選択される、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 療法において使用するための、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- がんの治療において使用するための、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から15に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項1から15に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
- 前記増殖性状態ががんである、請求項19に記載の方法。
- 請求項1に記載の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
a)式Aの化合物:
を、式Bの化合物:
H2N−Ar
式B
[式中、Arは、本明細書で定義されている通りである]
と反応させるステップ、または
b)式Cの化合物:
を、以上で定義された通りの式Bの化合物、もしくは式Dの化合物:
HC(O)HN−Ar
式D
[式中、Arは、本明細書で定義されている通りである]
と反応させるステップ
のいずれか、
ならびに、
c)その後、任意選択的に、かつ必要ならば、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ、
ii)化合物式IIを式Iiの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法。
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