JP2011525510A - ６−置換イソキノリン類及びイソキノリノン類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の処置及び／又は予防に有用な式（Ｉ）の６−置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、及びこうした化合物を含む組成物に関する。
【化１】

Description

この発明は、新規なイソキノリン及びイソキノリノンの誘導体、それらの製造並びにＲｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防におけるその使用に関する。
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性のＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、引き続いてＲｈｏ−キナーゼへの結合及び活性化を惹起する。二つのアイソフォームには、Ｒｈｏ−キナーゼ１とＲｈｏ−キナーゼ２が知られている。Ｒｈｏキナーゼ２は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞内で発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏ−キナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化介在阻害を介して平滑筋細胞のカルシウム感作をもたらし、それによってミオシンの調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
Ｒｈｏ−キナーゼは、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）を含む血管収縮、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４；５）及び慢性閉塞性肺疾患（COPD, 非特許文献６）、高血圧、肺高血圧（非特許文献７；８）並びに高眼圧及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、狭心症（非特許文献１１；１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性、及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４；１５）、心臓肥大及び不全（非特許文献１６；１７；１８）、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（restenosis）（非特許文献１９；２０；２１）、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース利用及び代謝症候群（非特許文献２２；２３）、性的機能不全、例えば、ペニス勃起不全（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）、骨粗しょう症、内分泌機能異常、例えば、高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６；２７；２８；２９）、脳血管けいれん（非特許文献３０；３１）、疼痛、例えば、神経障害性疼痛（非特許文献３２；３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、新生組織形成［Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖及び転移を抑制することが示されている］（非特許文献３４；３５）、血管形成（非特許文献３６；３７）、血管平滑筋細胞増殖及び運動性（非特許文献３８；３９）、内皮細胞の増殖、内皮細胞退縮（endothelial cell retraction）及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１；４２）、血栓疾患（非特許文献４３；４４；４５；４６）及び白血球凝集（非特許文献４７；４８；４９）、幹細胞及び人工多能性幹細胞関連生物学、例えば、細胞間相互作用、増殖、細胞周期の進行、遺伝子調節、遊走（migration）、アクチン細胞骨格調節、及び例えば、生存能力、生存、回復、増殖、アポトーシスに対する感受性、分化、発生、遺伝子調節、形態形成調節、ホスティング（hosting）及び浸潤（invasion）としての関連応用（非特許文献５０；５１；５２；５３；５４）、上皮葉移行のモジュレーション（非特許文献５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２；６３；６４）、及び骨吸収（非特許文献６５）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（非特許文献６６）、アルツハイマー病（非特許文献６７）、アデュシン活性化（非特許文献６８）、並びにＳＲＥＢ［ステロール応答結合エレメント（Sterol response binding element）］シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献６９）に関与していることが知られている。
それ故、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のような、Ｒｈｏ−キナーゼが原発性又は二次性疾患の原因として関与している心臓血管及び非心臓血管疾患の処置及び／又は予防に有用である。
更に、Ｒｈｏ−キナーゼに対する阻害作用を有する化合物はまた、幹細胞又は人工多能性幹細胞処置に伴う治療アプローチ、認知の改善、又は線維化心、うつ病、てんかん、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄、例えば、頸動脈狭窄症、脂質異常症の処置又は予防のために有用である。
特許文献２には、神経保護薬として有用な、場合により、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−結合ヘテロサイクリック(heterocyclic)基によって置換されていることもあるイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
特許文献３には、イソキノリン環の１位にエーテル又はエステル基を持っているＲｈｏ−キナーゼ阻害剤、ファスジルのプロドラッグが記載されている。
特許文献４には、細菌感染症の処置に有用な−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールによって置換されたシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
特許文献５には、例えば、胃炎、がん、又は胃潰瘍などの、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾患の処置に有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、ＯＨによって１位で置換されていてもよく、そして好ましくは、５位が、Ｘ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ［式中、Ｘは、酸素であり、そしてＹは、アリール又はヘテロサイクリック基であってもよい］によって置換されている。
Hagihara et al. (非特許文献７０）には、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染症を処置するための６−ベンジルオキシ−イソキノリンが記載されている。
特許文献６には、式“Ａｒ Ｉ−Ｘ−Ａｒ ＩＩ”［式中、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）nであることができ、例えば、Ｚ−ＣＨ2でありえ（ここで、ＺはＯでありうる）、Ｒ1は、水素又はアルキルであり、Ａｒ Ｉは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるイソキノロンでありえ、そしてＡｒ ＩＩは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるＣ3-7の単環式の飽和ヘテロ環系でありうる］の化合物が、細胞増殖を阻害するのに有用であるＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤として一般的に開示されている。
特許文献７には、心臓不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などを処置するカリウムチャネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、場合により、６位において基（ＣＲeＲf）pＯＲ43｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば、場合により、ＮＲ51Ｒ52［ここで、Ｒ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってもよい］によって置換されていることもあるＣ3−Ｃ10シクロアルキ
ル残基であるか；又はＲ43は、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和単環式ヘテロサイクリック環と定義される基Ｒ81である｝によって置換されていることもあり；そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。
特許文献８には、心臓不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの処置のためのカリウムチャネル阻害剤としてイソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシによって置換されていてもよく、そして、場合により、６位において、基（ＣＲeＲf）pＯＲ43｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば、場合により、ＮＲ51Ｒ52［ここで、Ｒ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってもよい］によって置換されていることもある（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であるか；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和の単環式のヘテロサイクリック環と定義されている基Ｒ81である｝によって置換されていることもあり、そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。
特許文献９には、式：
Figure 2011525510
 のイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。
特許文献１０には、式：
Figure 2011525510
 のイソキノリン及びイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。
特許文献１１には、６−置換イソキノリン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として記載されている。
特に、他のキナーゼに対する選択性は、治療薬としてキナーゼ阻害剤を使用する場合の必須要件として断定されてきた。例えば、広範囲にわたるプロファイルのＲｈｏキナーゼの阻害剤である、ファスジルは、いくつかの他のキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＧに対してもっぱら限られた選択性を示すに過ぎない（例えば、非特許文献７１参照）。また、他のＲｈｏキナーゼ阻害剤、Ｙ−２７６３２も、単にプロテインキナーゼＧに対して２０倍の選択性を示すに過ぎない。
それ故、いくつかのＲｈｏキナーゼ阻害剤が記載されているけれども、Ｒｈｏキナーゼ介在性疾患の処置に有用な、特に選択性の改善を有する更なる化合物のニーズが依然として残されたままである。
ＷＯ ９８／０６４３３ ＷＯ ２００１／６４２３８ ＷＯ ２００４／１０６３２５（Schering AG） ＷＯ ２００１／０３９７２６ ＪＰ １００８７６２９Ａ 米国特許第５，４８０，８８３号 ＷＯ ２００５／０３０７９１（Merck & Co） ＷＯ ２００５／０３０１３０（Merck & Co） ＷＯ ２００３／０５３３３０（Ube） ＷＯ ２００７／０１２４２２（Sanofi-Aventis） ＷＯ ２００８／０２００８１（Organon）
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この発明の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2011525510
 〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、又はＮＨＲ’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＲ’であり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又はＳＯ2−ＮＨ2であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ9は、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＣＯＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’
であり；
Ｒ6は、存在しないか、
又はシクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン｛ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環系［この二環式環系では、場合により、１個又は２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ−Ｒ15、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される基によって置き換えられていることもある］を形成する｝であるか；
又は、ｍ及びｓが２であり、ｍが３である場合、そしてｓが１であり、又はｍが４である場合、そしてｓが０である場合は、
Ｒ6は、ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2［このＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2は、一つのＣＨ2はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ2は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している］であり；
そして、ｍが３で、ｓが３である場合は、
Ｒ6は、シクロアルキル環の異なった炭素原子に結合している二つのメチレン基であり；
上記において、メチレン基又はＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2基は、それらが式
Figure 2011525510
 （式中、Ｌは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができる）のアダマンタン系を形成するようにシクロアルキル環の炭素原子に結合しており、
そして、上記において二環式環系又はアダマンタン系は、非置換であるか、又は場合により、Ｒ9によって置換されていることもあり；
Ｒ10は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ11は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｒ’であるか、
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ12は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、若しくは
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるか、
又はｒ＝２であって、他のＲ12はＨではないことを条件として、Ｒ12はＨであり；
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であるか、
又はＲ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
ｒは、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（Ｃ
Ｈ2）p、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15中、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15中、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15中、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15中、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル｛ここで該（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから、独立して、選択される基によって１〜３回置換されていてもよい｝から独立して選択される基によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
又は上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され［それによって５〜８員の環は、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］；
そして
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルからなる基によって更に置換されることない(may not be further substituted by an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing group)〕
の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩である。
別の実施態様では、この発明はまた、医薬として使用する式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に関する。これはまた、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害(end organ damage)）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管けいれん、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患(osteopathy)、細菌による消化管感染症、敗血症、又はがん発生及び進行などのＲｈｏ−キナーゼ介在性疾患の処置及び／又は予防のための少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は更に、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬に関する。この発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びその対応するアルキレン置換基中で使用されているアルキルという用語は、直線、すなわち、直鎖状、又は分岐状の鎖であることができ、そして、それぞれ１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有している炭化水素残基であると理解される。このことはまた、アルキル基が、別の基、例えば、アルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基中での置換基として出現する場合にも適用される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルがあり、すべてのこうした基のｎ−異性体(n-isomers)には、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、場合により、１回又は複数回ハロゲン化されていてもよく、例えば、アルキル基は、フッ素化、例えば、全フッ素置換(perfluorinated)されていてもよい。ハロゲン化アルキル基の例には、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルという用語は、その炭素鎖が直鎖状、又は分岐状の鎖であり、そして２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１、２又は３個の二重結合を有する、炭化水素残基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。この二重結合は、可能な場合には、Ｅ又はＺ配座（orientation）を有していてもよい。この二重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。
（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル基は、その炭素鎖が直鎖状、又は分岐状の鎖であり、２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１又は２個の三重結合を有する、炭化水素残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。この三重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。
ハロゲンは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル又はその対応する（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキレン置換基という用語は、少なくとも一つの炭素原子、好ましくは一つ又は二つの炭素原子、より好ましくは、一つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、又はＳから選択される基によって置き換えられており、そしてこの窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン基であると理解される。このヘテロ原子は、アルキル又はアルキレン基の任意の位置に置かれていてもよい。（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル基の例には、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3又はＯ−ＣＨ2−ＣＨ3が含まれる。
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルのような３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含む環状アルキル基であり、これはまた、置換されていてもよいし、及び／又は、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように、任意の炭素原子を介して結合することができる１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよい。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、一つの芳香族環か、あるいは、縮合しているか、さもなければ連結している二つの芳香族環から構成されるか、又は二つの芳香族から構成され、そのうちの一つの環は飽和しているか、若しくは部分的に飽和している（すなわち、一つの環が少なくとも一つのＣ−Ｃ単結合を含んでいる）二つの芳香族環から構成される環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル(indan-1-on-イル)基がある。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７又は８個の環原子を含んでいる飽和（二重結合を含まない）の単環式炭素環系を意味し、この環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。このヘテロシクロアルキル残基は、任意の位置で、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位で結合することができる。また、こうした化合物の対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンも含まれる。
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル［例えば、１，３−ジオキソラニル］、ジオキサニル［例えば、１，４−ジオキサニル］、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、トリアジナニル［例えば、１，３，５−トリアジナニル、１，２，３−トリアジナニル又は１，２，４−トリアジナニル］、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ジチオラニル［例えば、１，３−ジチオラニル］、ジチアニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサチオラニル［例えば、１，３−オキサチオラニル］、モルホリニル又はチオモルホリニル、ジアゼパニル［例えば、１，４−ジアゼパニル］がある。
好ましい（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルである。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、単又は二環式環系において、一つ又はそれより多い炭素原子が、例えば、１、２又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられることができる単又は二環式環系を意味する。このヘテロアリール残基は、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位である任意の位置で結合することができる。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は、（１）芳香族単環式又は二環式環系、又は（２）一つの環が芳香族であり、そして第二の環が少なくとも部分的に飽和している二環式環系であることができる。また、こうした化合物の対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンも含まれる。
適切な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、アザインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、シンノリニル、クロマニル、クロメニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、フリル、フラザニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリニル、ピロリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリルである。
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの双方を表す。チエニルは、２−及び３−チエニルの双方を表す。フリルは、２−及び３−フリルの双方を表す。また、こうした化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルも含まれる。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基中の置換は、遊離の炭素原子又は窒素原子上で起こりうる。
好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基の例には、ベンゾフリル、キノリニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びテトラゾリルがある。
好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール基である。好ましい（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール残基は、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール残基の例には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２，４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、又はピラジニルがある。
残基Ｒ3〜Ｒ15では、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル［上記において、前記の（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから、独立して選択される基によって１〜３回置換されていてもよい］から、独立して選択される基によって、１回又は複数回、好ましくは１〜３回置換されていることもあり；
又は、上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって５〜８員の環が形成され；
そして、上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルをからなる基によって(by an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing group)更に置換されることはない。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基の好ましい置換基は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール［上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって、更に１〜３回、好ましくは１回、置換されていてもよい］であるか、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換されて(vicinally substituted)いてもよく、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって５〜８員の環が形成されている。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールのより好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール［上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回、置換されていることもある］である。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールの更により好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3］、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3］、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ3］、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊にＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＳＯ2−ＣＨ3又はＳＯ2−ＣＦ3］；又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2［殊に、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（ＣＨ3）2］｛上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回置換されていることもある｝である。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基のより殊に好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、ハロゲン又はフェニル｛上記において、フェニルは、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］によって、１〜３回、好ましくは、１回、更に置換されていてもよい｝である。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基の最も好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、又はハロゲンである。
一置換フェニル基では、置換基は、２−位、３−位又は４−位に位置することができ、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が、二つの置換基を持っている場合は、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三つの置換基を持っているフェニル基では、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位、又は３，４，５−位に位置することができる。
フェニル基に関する上記の陳述は、フェニル基から誘導される二価の基、すなわち、非置換であるか、又は置換１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであってもよい、フェニレンにも同様に適用される。この上記の陳述はまた、アリールアルキレン基中のアリールサブグループ（aryl subgroup）にも同様に適用される。アリールサブグループ及びアルキレンサブグループ中、非置換でありうるか、又は置換されうるアリールアルキレン基の例には、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回置換されていることもある。アルキル又はアルキレンは、置換される場合は、好ましくは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンによって、１〜３回置換されるが、１回または複数回、フルオロによって［例えば、全フッ素置換される］置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。アルキレンはハロゲン化されないのが好ましい。アルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されないのがより好ましい。
残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される基によって１回又は複数回、置換されていることもある。置換される場合は、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４の間であり、より好ましくは、１又は２であり、更により好ましくは１である。アルキレンは、好ましくはこうした基の一つによって置換されない。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8中のアルキル又はアルキレンは、置換されないのが好ましい。更なる実施態様では、Ｒ4〜Ｒ15中のアルキル又はアルキレンは、こうした基の一つによって置換されない。
残基Ｒ3〜Ｒ15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって１回又は複数回置換されていることもある。置換されている場合は、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４の間であり、より好ましくは１又は２、更により好ましくは１である。Ｒ3〜Ｒ9中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、好ましくは、置換されていない。更なる実施態様では、Ｒ3〜Ｒ15中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、置換されていない。好ましい実施態様では、ヘテロシクロアルキルは置換されていない。別の実施態様では、シクロアルキルは置換されていない。
前記に定義された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基の一般的でかつ好ましい置換基は、式（Ｉ）の化合物の次の実施態様中に述べられているＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、ｎ、ｓ、ｍ、ｒ、ｐ及びＬの一般的でかつ好ましい定義と組み合わせることができる。
式（Ｉ）の化合物の次の実施態様は、更にこの発明の一部を特徴づけ、そしてこの発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてこの化合物は式（ＩＩ）：
Figure 2011525510
 によって特徴付けられる。
この発明の別の実施態様では、Ｒ1はＯＨであり、そしてこの化合物は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2011525510
 によって特徴付けられる。
Ｒ1がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2011525510
 によって特徴付けられる対応する互変異性の１−イソキノロン誘導体を含む。
この互変異性体形態もまた、この発明の実施態様である。
更なる実施態様では、Ｒ1は、ＮＨ2であり、そしてこの化合物は式（ＩＶ）：
Figure 2011525510
 によって特徴付けられる。
次の更なる実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物を同等に意味する。
好ましい実施態様では、Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；より好ましくは、Ｒ1はＯＨである。
一つの実施態様では、Ｒ3は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨ−Ｒ’である。別のより好ましい実施態様では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。更により好ましい実施態様では、Ｒ3は、一つ又はそれより多いＮ原子を含んでいる非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであるか、又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ3は、Ｈである。
Ｒ3におけるＮＨＲ’置換基の例は、下記の通りである。
Figure 2011525510
 アステリスク（*）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。
好ましい実施態様では、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ2）アルケニル−フェニルである。より好ましい実施態様では、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）アルケニル−フェニルであり、好ましくは非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）アルケニル−フェニルである。最も好ましいＲ4は、Ｈである。
好ましい実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換若しくは置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は非置換若しくは置換（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。Ｒ5の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、シクロプロピル、テトラゾール、４−メトキシ−アニリンがある。より好ましい実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換である。更により好ましい実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、より具体的には、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はエチルである。最も好ましいＲ5は、Ｈである。
好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は非置換若しくは置換Ｒ’である。より好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである。好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換である。
更により好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、又はチエニルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシ、特にＨ又はクロロである。最も好ましいＲ7は、クロロである。
好ましい実施態様では、Ｒ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。より好ましい実施態様では、Ｒ8は、Ｈである。
好ましい実施態様では、Ｒ9は、Ｒ’、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；上記において、アルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか又は置換されている。より好ましい実施態様では、Ｒ9は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2｛上記において、アルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか又は置換されている｝である。より好ましくは、Ｒ9は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＯ−ＣＨ3［上記において、アルキルは、非置換であるか、又は置換されている］である。更により好ましい実施態様では、Ｒ9は、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、好ましくは、Ｒ9は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
Ｒ9は、リンカー基（linker group）Ｌが結合する位置を含む環の任意の炭素原子に結合することができる。
こうした実施態様の例としては、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
Figure 2011525510
 である。
アステリスク（*）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。
好ましい実施態様では、Ｒ10は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか又は置換されている］
である。
より好ましい実施態様では、Ｒ10は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか又は置換されている］
である。
特に好ましい実施態様では、Ｒ10は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−フェニル、又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、フェニル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか又は置換されている］
である。
更により好ましい実施態様では、Ｒ10は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−フェニル、又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル
｛上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、フェニル及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか又は置換されており、好ましくは、フェニルは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［上記において、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、場合によって、フルオロによって置換されていてもよい］から互いに独立して選択される基によって、１回又は２回置換されていることもある｝である。特別な実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換である。
更により好ましい実施態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はベンジル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、メトキシ、エトキシ、エトキシメチル、テトラヒドロピラニルメチレン、ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである。
最も好ましい実施態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はベンジルである。
好ましい実施態様では、Ｒ11は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、好ましくはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか又は置換されており、好ましくは非置換である］である。
より好ましい実施態様では、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である］である。最も好ましくは、Ｒ11はＨである。
好ましい実施態様では、Ｒ12は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、場合により、一つ又はそれより多い水素は、フルオロによって置換されている］、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリール［上記において、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか又は置換されており、好ましくは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、及び（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換である］である。好ましくは、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［上記において、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、場合により、フルオロによって置換されていてもよい］から互いに独立して選択される基によって、１回又は２回置換されていることもあるフェニルである。
好ましい実施態様では、Ｒ12は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、チアゾリル又はフェニルである。
更なる実施態様では、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環を形成し、この（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環は、非置換であるか、又は置換されているが、好ましくは、非置換である。
更なる実施態様では、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるか、又は置換されている（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル環を形成する。好ましくは形成されたヘテロシクリル基は、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニルである。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、モルホリニル又はピペラジニルである。形成されたヘテロシクロアルキル基は、好ましくは非置換である。
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2
｛上記において、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンは、非置換であるか又は置換されている｝
である。
更なる実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非置換であるか、又は置換されている（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成する。好ましくは、（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキルは、非置換である。
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、
又は
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基を形成し、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。
好ましくは、Ｒ13及びＲ14中において、この形成されたヘテロシクリル基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニルである。より好ましくは、このヘテロシクリル基は、モルホリニル又はピペラジニルである。
式（Ｉ）の化合物のより好ましい実施態様では、Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
そして
Ｒ14は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。
式（Ｉ）の化合物の更により好ましい実施態様では、Ｒ13は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
そして
Ｒ14は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。
より好ましくは、Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
そして
Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。
更なる実施態様では、Ｒ13は、Ｈであり、
そしてＲ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、非置換である。
最も好ましいＲ13及びＲ14はＨである。
先に言及した実施態様の例としては、Ｒ13又はＲ14は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は
Figure 2011525510
 から成る群から選択される置換基である。アステリスク（*）は、結合がアミンのＮ−原子に連結する場所を示す。
一つの実施態様では、Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これは非置換であるか、又は場合により、置換されていることもある］であり、より好ましくは、Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、最も好ましくはＨである。好ましくは、アルキルは、非置換である。
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ6は、存在しないか、あるいはＲ6と形成する二環式環（bicyclus）又はアダマンタンは、
Figure 2011525510
 ［点線を有する結合は、−（ＣＲ11Ｒ12）rＮＲ13Ｒ14残基の位置を示す］
又は
Figure 2011525510
 ［上記は、非置換であるか、若しくは、場合により、Ｒ9によって置換されていることもある］の群から選択される。好ましくは、二環式環又はアダマンタンは、非置換（ｎは０である）であるか、又は１回置換されている（ｎは１である）。
好ましくは、アダマンタンは、次の構造
Figure 2011525510
 を有する。
例えば、この構造におけるように、こうしたアダマンタン残基中のシス及びトランス異性体には、
Figure 2011525510
 が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ6は、存在せず、すなわち、二環式環も又はアダマンタンも形成されない。
一つの実施態様では、ｍは２であり、そしてｓは２であり、その結果、式
Figure 2011525510
 のそれらのすべての立体異性体形態を包含する、式（Ｉ）の化合物内の残基となる。
別の実施態様では、ｍは３であり、そしてｓは１であり、その結果、
式
Figure 2011525510
 の式（Ｉ）の化合物内の残基となる。
更なる実施態様では、ｍは２であり、そしてｓは１である。更なる別の実施態様では、ｍは３であり、そしてｓは０である。更に別の実施態様では、ｍは４であり、そしてｓは０である。
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、ｎは、０、１、又は２である。より好ましくは、ｎは、０又は１である。最も好ましくは、ｎは０である。
好ましい実施態様では、ｒは１である。
別の実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）pである。更なる実施態様では、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様では、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル］（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール］（ＣＨ2）pであり、より好ましくは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、もっと好ましくはＮＣＨ3である。好ましい実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）pである。好ましい別の実施態様では、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）pである。更なる実施態様では、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）pである。最も好ましいＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、特に好ましくは、Ｏである。
好ましくは、ｐは、０、１、２、又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、最も好ましくは、０である。
より好ましくは、ｍは２であり、そしてｓは２であり、そしてＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、好ましくはＯである。
更なる実施態様では、この発明は、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロポキシメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−シクロ−プロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［４−（アミノ−チアゾール−５−イル−メチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はそれらのその製薬学的に許容される塩に関する。
更なる実施態様では、化合物は、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
更なる実施態様では、化合物は、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
その互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
更なる実施態様では、化合物は、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−５，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［−４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−シクロヘキシル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛４−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−４−エチル−シクロヘキシルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−［４−エチル−４−（１−イソブチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ブチルアミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９０）、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−１−オキソ−１、２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（１、１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−プロピル−シクロペントキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
更なる実施態様では、化合物は、
ｃｉｓ−１−［４−（５，７−ジメチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−イソキノリン(soquinolin)−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−エチルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン、及び
［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン、
並びにその立体異性及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
この発明のあらゆる実施態様では、式（Ｉ）の化合物に含まれている一つ又はそれより多い又はすべての基は互いに独立して、上記に明記されている、あらゆる好ましい、より好ましい又は最も好ましい基の定義、又は基の定義によって構成され、そして上記に明記されている任意の一つ又はいくつかの具体的な明示、この発明の対象である好ましい定義、より好ましい又は最も好ましい及び／又は具体的な明示のすべての組み合わせを有しうる。また、すべての好ましい実施態様に関して、本発明は、すべての立体異性体形態及びあらゆる比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩を包含して、式（Ｉ）の化合物を含む。
イソキノリン置換様式は、ＩＵＰＡＣ規則にしたがってナンバリングされる：
Figure 2011525510
イソキノロン及びイソキノリノンという用語は、同意語として使用される。
本明細書において“式（Ｉ）の化合物”の言及は、すべて、先に述べられている式（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体形態、多形体及び溶媒和物を指している。本明細書中で述べられている生理学的に機能できる誘導体も含まれる。
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))中に記載されているそれらの有機及び無機塩の双方を意味する。物理的及び化学的安定性及び溶解性のため、酸性基の場合は、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が優先され；塩基性基の場合は、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、又はカルボン酸又はスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、そしてアミノ酸の塩、天然塩基又はカルボン酸の塩などが優先される。それらの立体異性体形態を含む、塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの製薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート及びアンモニア又は有機塩基、例えば、トリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン、トロメタモール、又はそのほかの塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン又はアルギニンなどの塩基性反応物との安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、又は場合により、置換されていることもあるアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合は、強酸を用いて安定な酸付加塩もまた製造することができる。好適な本発明化合物の製薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩酸塩が好ましい塩である。
製薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、製薬学的に許容される塩を製造するか、又は精製するための有用な中間体として、及び／又は非治療的、例えば、インビトロの応用における使用のために本発明の枠内に同様に属する。
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能できる誘導体を含む。本明細書中で使用される生理学的に機能できる誘導体は、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、式（Ｉ）の化合物を（直接的又は間接的に）、又はその活性代謝物を形成することができる本発明の式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えば、Ｎ−オキシドを指している。
生理学的に機能できる誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。そうしたプロドラッグは、インビボで代謝されて、本発明の化合物に成ることができる。こうしたプロドラッグは、それ自身では活性であっても、活性でなくてもよい。
本発明は、ラセミ体、鏡像異性的に濃縮された混合物、純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー及びその任意の比率の混合物を含むそれらの立体異性体形態の形の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の化合物はまた、例えば、アモルファス及び結晶多形形態として様々な多形形態の形で存在することができる。本発明化合物の多形形態は、すべて、本発明の枠内に属し、そして本発明の更なる局面である。
ラジカル又は置換基が式（Ｉ）の化合物中で１回より多く存在する場合は、それらは、すべて、互いに独立して、表示された意味を有することができ、そして同一であっても又は相異なっていてもよい。
この発明はまた、医薬（又は薬剤）として使用するための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患を処置し、及び／又は予防する、すなわち、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移を処置し及び／又は予防する、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
更なる実施態様では、本発明はまた、高血圧、肺高血圧、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがんの発生及び進行の処置及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
更なる実施態様では、本発明は、幹細胞又は人工多能性幹細胞処置、認知改善に関連する治療アプローチ、又は線維化心、うつ病、てんかん、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄、例えば、頸動脈狭窄症、又は脂質障害の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
更に、この発明は、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い製薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加剤（又は賦形剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。この医薬は、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、被覆錠、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形で投与することができる。しかしながら、投与はまた、直腸経由で、例えば坐剤の形で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下的に、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤の形で、又は経皮的若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形で、又は他の方法で、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形で行うことができる。
本発明による医薬製剤は、それ自体公知で当技術分野の当業者によく知られた方法で製造され、製薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）製薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。ピル、錠剤、被覆錠及びハードゼラチンカプセルを製造する場合は、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセル及び坐剤の担体物質には、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などがある。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造する場合の好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質には、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体がある。医薬製剤は、通常約０．５〜約９０（重量）％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその製薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変化させる塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれより多い添加物を含むことができる。それらはまた、２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩を含むこともできる。医薬製剤が２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短時間作用型の高度に効果のある化合物は、より低い効果の長時間作用型化合物と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される適応性によって、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対して多くの制御が可能となり、すなわち、こうした所望の化合物の選択が可能となる。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に加えて、この医薬製剤はまた、１つ又はそれより多い他の治療的又は予防的に活性を持つ成分を含むこともできる。
式（Ｉ）の化合物を使用する場合は、用量は広い範囲内で変動可能であり、そして通例となっており、そして医師に知られているように、それぞれの個体の場合に個体の状態に適しているものでなければならない。それは、例えば、使用される具体的な化合物、処置するべき疾患の性質と重症度、投与様式と投与計画、又は急性若しくは慢性状態を処置するのか、あるいは予防を行なうのか否かに左右される。適切な投与量は、医学分野でよく知られている臨床手法を用いて確立することが可能である。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望の結果を達成するための１日用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合、体重１ｋｇ当りのｍｇ）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量投与の場合では、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。通常の通り、個体の反応次第であるが、指示された一日投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。
更に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、置換基を導入すること又は官能基を修飾することによって式（Ｉ）の化合物から得られうる他の化合物、特に他の医薬活性を持つ成分の製造の場合の合成中間体として使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、次の方法で製造することができる：
一般式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたイソキノリンモイエティ及び適切に置換されたシクロアルキルアミンモイエティから作製することができる。６−位にカップリングのための有用な残基を持っている、（ｉ）又は（ｉｉ）のようなイソキノリン及びイソキノロンは、例えば、Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838及び839-906中及び本明細書中で引用されている引例中で概説されている広範囲の様々な方法によって得ることができる。イソキノリンはまた、適切なイソキノリンを、過酸化水素又はメタクロロ過安息香酸のような酸化剤を加え、対応するＮ−オキシドに変換し、次にオキシ塩化リンのような塩素化剤によって対応する１−クロロ誘導体に変換させ、引き続いてメタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で塩素をアルコールに置換するか、又は、例えば、高温で酢酸中の酢酸アンモニウムで処理することによって対応する２Ｈ−イソキノロンに変換するように、文献、例えば、ＷＯ ２００７／０１２４２１又はＷＯ ２００７／０１２４２２中に記載されている方法によってイソキノロンに変換することもできる。また、Ｎ−オキシドは、これを、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタノールのようなアルコール溶媒中で適切なクロロホルミエート（chloroformiate）と反応させることによって対応する１−アルコキシ誘導体に直接変換することができる。（ｉｉ）の６−位のヒドロキシル基は、合成の適切な段階で［例えば、対応する６−メトキシ誘導体を、塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素のようなルイス酸で処理することから］遊離させることができるということが理解される。更に、２Ｈ−イソキノロンは、様々な方法によって［例えば、トルエン又はＴＨＦのような適切な溶媒中、炭酸銀又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、対応する２Ｈ−イソキノロンを臭化ベンジル又はヨウ化メチルのようなアルキル化剤と処理するか、あるいは、前記の２Ｈ−イソキノロンを、オキシ塩化リンのような塩素化剤と処理することによって１−クロロ誘導体に変換し、引き続いて、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で、塩素をアルコールに置換することによって］適切に保護された１−アルコキシイソキノロンに変換することができるということが理解される。残基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及び／又はＲ8は、それぞれのイソキノリンまたはイソキノロンの合成の場合の出発物質中に組み込むこともできるし、又は適切なその後のステージで導入［例えば、臭素化または塩素化のようなハロゲン化、引き続いて、例えば、適切な触媒及びボロン酸、アミン又はアニリンのようなカップリング・パートナーを用い、鈴木（Suzuki）又は Hartwig Buchwaldカップリングのような文献中に十分先例のある方法によって前記ハロゲンを置換することによって］することもできる。
Ｌ＝Ｏであるシクロアルキルアミン置換イソキノリノン（ｖ）の一つの可能な合成は、下記に例示的に述べられているが、この発明を限定するものではない。このシクロアルキルアミン置換イソキノリノン（例えば、化合物ｖ）は、様々な方法によって合成することができる。次の一般的なスキーム１は、イソキノリノンにアクセスするいくつかの可能な方法を図解しているが、この発明を限定するものではない。
Figure 2011525510
例えば、例として、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ又はハライド（halide）のような他の置換基である、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及び／又はＲ8によって置換されている６−フルオロ−イソキノロン（ｉ）は、適切なＲ13／Ｒ14によって置換されているアミノアルコール［上記において、Ｒ13／Ｒ14は、互いに独立して、例えば、水素、アルキル又は、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚのような保護基である］と、周囲〜１００℃の範囲である温度でＤＢＵ、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させると、対応する誘導体（ｉｖ）を得ることができる。場合により、この変換は、合成の初期のステージでそれ以前に行なうことができる（例えば、適切な中間体を反応させることによって）。これは、塩基の存在下で適切に保護されたアルキル又はベンジルハロゲン化物との反応のように、適切な方法によってイソキノロンモイエティの窒素又は酸素上でイソキノロン保護が未保護である場合に必要となる可能性があるということが理解される。
あるいは、このアミノアルコールは、テトラヒドロフラン又はトルエンのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及び、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラートを用いる光延反応（Mitsunobu reaction）を介して、適切な保護基Ｑで保護されているか、又は未保護である、（ｉｉｉ）のような化合物の中心炭素（carbon center）を持っているヒドロキシルを反転させて、（ｉｉ）のような６−ヒドロキシ−イソキノロンと結合することができる。
次いでこうした方法を介して得られる（ｉｖ）のような生成物は、遊離されて、タイプ（ｖ）の化合物が得られうるか、又は、適切なアミノ官能基（functionality）が存在する場合は、適切な溶媒中、そして分子篩のような水分吸着剤（water withdrawing agent）又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で適切なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えば、Ｂｏｃ−基を酸性で除去するように、初期の工程で遊離する必要がありうる。更にアミノ基は、それをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で、適切な酸塩化物と反応させることによるか、又はそれをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させることによってアシル化してもよい。
保護されたイソキノロンを使用する場合は、使用される保護基の開裂が所望のイソキノロン（ｖ）を遊離させるのに必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の性質に依存するが、還元的アミノ化工程の前又は後に行なうことができる。
（ｖ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離の塩基（free bases）として、又は例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られるこの塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーに付すか、又は例えば、アルカリ水溶液処理、引き続いて例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル若しくはイソプロパノール／ジクロロメタン混合物のような適切な有機溶媒で抽出し、そして次に蒸発・乾固することにより、対応する遊離の塩基に変換することができる。
例えば、（ｉｉｉ）のようなシクロアルキルアミンモイエティは、様々な方法を介して合成することができる。次の一般的なスキームによって、アミンにアクセスするいくつかの可能な方法が図解されているが、この発明を限定するものではない。このスキーム中に示されている例示的な化合物及びこのテキストに与えられている例示的試薬を適切な代替化合物又は試薬によって置き換えること、又は適宜、合成工程を削除するか若しくは加えることは、当技術分野の当業者の能力の範囲内である。
シクロアルキルアミノアルコール（ｉｉｉ）の合成は、スキーム２及び３中に例示的に述べられているが、この発明の置換基の範囲を限定することはない。
第二級又は第三級アミンサブユニットを有するシクロアルキルアミンモイエティ（ｉｉｉ）には、例えば、適切に置換されているシクロアルキルニトリル（ｖｉ）［これは、アルキル、アルコキシとしての官能基（functionalities）、又はアセタールで置換することができる］から出発して到達することができる。このニトリルは、テトラヒドロフラン、トルエン又はヘプタンのような不活性溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジド(lithium hexamethyldisilazide)、リチウムジイソプロピルアミド又は金属水素化物のような適切な塩基を用いて、適切な求電子試薬（例えば、アルキルハライド、シクロアルキル ｐ−トルエンスルホナート、アルコキシハライド（alkoxy halide）又はアルデヒド）と反応させることによってα−位に官能基化されうる。
Figure 2011525510
次いで官能基化されたニトリル（ｖｉｉ）は、官能基Ｒ11及びＲ12を導入するために適切な求核試薬、例えば、オルガニルリチウム（lithium organyls）、又はグリニャール試薬と直接反応し、（ｖｉｉｉ）のような化合物が得られうる。ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような適切な保護基は、出発ニトリルの性質及びそれに続く反応の複雑性次第であるが、この工程の後に結合させても、あるいはさせなくてもよい。Ｒ11＝Ｒ12の場合は、オルガニルリチウムは、チタニウムイソプロポキシレート（titanium isopropoxylate）及び塩化セリウムのようなルイス酸を添加することによって活性化される求核試薬として使用することができる。
Ｒ11がＨである場合は、求核試薬を添加して形成されるこの中間体イミンは、単離し、そしてテトラヒドロフラン又はアルコールなどの溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボロハイドライド（borohydrides）のような適切な還元剤によって還元することができる。あるいは、このニトリル（ｖｉｉ）は、ジエチルエーテル又はトルエンなどの冷却有機溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な水素化物ドナー試薬（hydride donor reagents）によってアルデヒド（ｘ）に還元し、そしてベンジルイミン又はＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミンのようなしかるべきイミン（ｘｉ）に、適切に官能基化されるアミンとのルイス酸触媒反応を介して、変換することができる。次いでこうしたイミン（ｘｉ）は、テトラアルキルフルオリド（tetraalkyl fluorides）と組み合わせて、オルガニルリチウム、グリニャール試薬又はトリメチルシランのような適切な求核試薬と反応させ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基のような様々な置換基を導入することができる。次にケト官能基は、当技術分野の当業者に知られている方法、例えば、アセトン混合物中の酢酸又は塩酸のような水溶性酸と処理し、引き続いて、アルコール類、テトラヒドロフラン又はトルエン中、深部温度で（at deep temperatures）ボロハイドライドのような適切な還元剤によって還元して、対応するアルコール（ｉｉｉ）にすることによって、通例、シス／トランス混合物として遊離させることができる。
しかしながら、この遊離はまた、使用されるニトリルの性質及び置換パターン次第であるが、ニトリル官能基化工程（スキーム３）の後に行なうこともできる。このケトンが、ニトリルが官能基化される前に還元される場合は、通例、もっぱら一つの異性体のみ（シス又はトランス）が、高い選択性で得られる。タイプ（ｘｉｉｉ）から、ニトリルをアミン（ｉｉｉ）に変換させる場合は、アルコール官能基の適切な保護基を使用することが好都合であることが判明している。適切な保護基は、当技術分野の当業者に知られており、そしてテトラヒドロピラン、メトキシメチル又はシリルエーテルのようなエーテル類でありうる。
Figure 2011525510
シクロアルキルアミノアルコール以外のシクロアルキルアミノモイエティを得るには、様々な方法が適用されうる。次の一般的スキーム（スキーム４）によって、こうしたアミンに到達するいくつかの可能な方法が図解されているが、この発明を限定するものではない。
Figure 2011525510
例えば、化合物（ｉｉｉ）のヒドロキシ官能基は、チオアセタート（thioacetate）を用いて光延反応、引き続いて適切な塩基を用いて塩基性開裂を介してチオールに変換し、タイプ（ｘｉｖ）のアミノモイエティに到達させることができる。次いでこうしたチオールは−有用な反応条件［例えば、（ｉｉｉ）のカップリングの場合、スキーム１中の上記に述べられているのと同様な方法］のもとで、適切なイソキノリノンにカップリングした後−リンカーユニット（linker unit）Ｌ＝Ｓ−を有する式（Ｉ）の化合物を得るのに使用されるか、又は場合により、当技術分野の当業者に知られている方法を介して酸化されることもあり、この結果対応するスルホキシド及びスルホン（リンカーユニットＬ＝ＳＯ及びＳＯ2を有する式（Ｉ）の化合物を得る場合）になる。
対応するアミンには、分子篩のような水分吸着剤又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、適切なアミンを用い、化合物（ｉｘ又はｘｉｉ）のようなケトンから出発して還元的アミノ化工程を介して到達することができる。
一般的には、カップリング反応中で得られる生成物中に依然として存在しうる保護基は、次いで標準的な手順によって取り除くことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基の保護形態であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、脱保護することができ、すなわち、トリフルオロ酢酸との処理によってアミノ基に変換することができる。すでに説明したように、カップリング反応の後でもまた、官能基は、適切な前駆体基から生ぜしめることができる。加えて、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換は、その後でも、公知のプロセスによって行なうことができる。
一般的には、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は、後処理され、そして生成物は所望により、その後当技術分野の当業者に知られている慣習的なプロセスによって精製される。例えば、合成された化合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は逆相−高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）又は、例えば、化合物の大きさ、帯電又は疎水性をベースとした分離の他の方法などのよく知られている方法を用いて精製することができる。同様に、本発明の化合物をキャラクタライズするために、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られている方法を用いることができる。
〔実施例〕
次の実施例は、この発明の様々な実施態様を説明しており、この発明の一部である。それぞれの化合物の名称におけるシス及びトランス命名は、−［ＣＲ11Ｒ12］rＮＲ13Ｒ14残基及びシクロアルキル環のＬ−残基の相対的立体配置を示す。この規則は、それぞれの前駆体の場合でも維持される。
６，７−ジフルオロ−５−メチル−イソキノリン（２５）
ａ）［１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−メチリデン］−２，２−ジメトキシアミン（２２）
Figure 2011525510
 ３，４−ジフルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（２６．０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８２ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９．３ｇ，１８３．２ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（３．２ｇ）とディーン・スターク装置中で２時間反応させた。溶液を冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、４０．４ｇの暗黄色の油状物が得られ、これは更に精製することなく使用した。
ｂ）３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（２３）
Figure 2011525510
 ［１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−メチリデン］−２，２−ジメトキシアミン（２２，４０．４ｇ）をエタノール（２２５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を終夜継続した。後処理のために、ガスの放出が全く観察できなくなるまで酢酸を加えた。次いで溶液を蒸発・乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、そして水で２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。得られた粗生成物（３７．８ｇ）は、精製することなく使用した。
ｃ）Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルフェニル−スルホニルアミン（２４）
Figure 2011525510
 ３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（２３，３７．８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ピリジン（４２ｍＬ）を加えた。０℃で、ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３６．８ｇ，１９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応液を室温に温まるにまかせ、そして変換が完了するまで撹拌を継続した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして１．５Ｍ塩酸で２回、重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして塩水で１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発・乾固すると、粗生成物が橙色油状物（６８．３ｇ）として得られた。これは更に精製することなく使用した。
ｄ）６，７−ジフルオロ−５−メチル−イソキノリン（２５）
Figure 2011525510
 アルミニウムトリクロリド（１１１．７ｇ，８３８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に懸濁した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルフェニル−スルホニルアミン（２４、６８．３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その後０℃に冷却し、そして氷上に注いだ。有機層が分離し、そして水層をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で更に２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後ろ過及び蒸発させると、６３．５ｇの粗暗褐色半固体生成物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／ヘプタン（５％：９５％〜３５％：６５％）を用いて溶離すると、１１．３ｇの表題化合物２５が黄褐色固体として得られた。Ｒt＝０．８６分（方法Ｇ）。検出質量：１８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
次のイソキノリン類を、２５の場合の記載と同様な方法でそれぞれのベンズアルデヒド類から合成した。
Figure 2011525510
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）
Figure 2011525510
 ７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ ２００７／０１２４２２によって製造された；５２．２ｇ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解した。炭酸銀（１４５．５ｇ）及びベンジルブロミド（４０．６ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で終夜撹拌した。ベンジルブロミドを更に６．２ｍＬ加え、そして混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｌの酢酸エチルを加えることによって希釈し、そしてセライトを介してろ過した。このフィルターケーキを完全に洗浄し、有機層を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付すと、２７．８ｇの表題化合物１が得られた。Ｒt＝３．７３分（方法Ａ）。検出質量：２８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−４−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２）
Figure 2011525510
 １−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）の製造の副生物として、８．４５ｇの１−ベンジルオキシ−４−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンをシリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができた。Ｒt＝４．０４分（方法Ａ）。検出質量：３７８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（３）
Figure 2011525510
 １−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（３）は、７−メチル−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ ２００７／０１２４２１又はＷＯ ２００７／０１２４２２中に述べられている手順に従って製造された）から出発して、１の合成について述べた手順に従って製造した。Ｒt＝４．００分（方法Ａ）。検出質量：２６８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン ２−オキシド（３１）
Figure 2011525510
 ５０ｇの７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（ＷＯ ２００７／０１２４２２に従って製造された）をジクロロメタンに溶解し、そして５℃に冷却した。６９．６ｇのｍ−クロロ−過安息香酸（７０％）を少しずつ添加した。混合物を室温で撹拌した。変換が完了した時、混合物を１．５Ｌのジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、４７．６ｇの所望の生成物３１が得られた。Ｒt＝０．９８分（方法Ｄ）。検出質量：１９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（４）
Figure 2011525510
 １０ｇの７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−２−オキシド（３１）を、１００ｍＬの乾燥メタノールに溶解した。１２ｍＬのクロロギ酸エチルを−１０℃で滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌させておき、次いで５５ｍＬのメタノールに溶解した２８ｍＬのトリエチルアミンを−２０℃で１時間にわたって滴下して加えた。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、そして形成された沈殿物をろ過によって単離した。母液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水を添加することによって更なる生成物が沈殿した。合わせた固形物を乾燥すると、７．８ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝３．７５分（方法Ａ）。検出質量：２１２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
次の化合物を、それぞれのイソキノリン類から出発して４の合成の場合の記載と同様な方法で得た。
Figure 2011525510
実施例１及び２：６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５）
Figure 2011525510
 ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（１８ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ，１．５当量）中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液に、−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（商業上入手可能か、又は例えばBecker et al. Synthesis 1992, 11, 1080-1082に記載されている文献の手順を介して；４．０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，１当量）を注意深く加えた。反応混合物を終夜室温に温まるにまかせ、その後、次いでエタノール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。その結果生じる懸濁液をセライトろ過しそしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→３０％メタノール（ジクロロメタン中））すると、２．８０ｇの８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５）が得られた。Ｒt＝１．０３分（方法Ｂ）。検出質量：２５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）｛１−［８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６）
Figure 2011525510
 ８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５、１．４ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（５．６ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、そして反応混合物を７２時間還流した。その結果生じる懸濁液を−２０℃に冷却し、そしてメタノール（８ｍＬ）で処理した。０℃で１０分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ，９．９５ｍｍｏｌ，２当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、１．４６ｇの粗アミンが得られた。粗生成物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次にトリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）及びクロロギ酸ベンジル（０．８７ｍＬ，５．１５ｍｍｏｌ，１当量）で処理した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、そしてジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））すると、７１７ｍｇの表題化合物が得られた。Ｒt＝１．４８分（方法Ｂ）。検出質量：４１８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキサノール（７）
Figure 2011525510
 ｛１−［８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６、７１７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）に溶解し、そして６Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注意深く滴下して加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、５７７ｍｇの粗ケトンが得られた。
この粗生成物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（６４．３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に加温し、そして２時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）でクエンチした。溶液を２Ｎ塩酸水溶液を加えることによってに酸性にし（ｐＨ２）、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮すると、５１７ｍｇの所望のアルコールが得られた。
Ｎ−保護アルコールをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１４．６ｍｇのパラジウム／炭（１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で変換が完了するまで撹拌した。触媒をろ別し、そして反応混合物を蒸発・乾固すると、３７０ｍｇの表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。Ｒt＝０．３６分、０．６０分（方法Ｂ）。検出質量：２４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（８及び９）
Figure 2011525510
 ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％，１６７ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ，３当量）の懸濁液に、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキサノール（７、３６９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を加えた。室温で６０分間撹拌後、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１、４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして撹拌をまず室温で、次いで５０℃で、反応が完了に至るまで継続した。反応液を、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして反応混合物を、ジクロロメタンと２−プロパノールの混合物（３：１）で３回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そして得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→３０％メタノール（ジクロロメタン中））すると、８３ｍｇ（先に溶離する異性体１、８）及び４８ｍｇ（後に溶離する異性体２、９）の純粋なジアステレオ異性体がラセミ体としてそれぞれ生じた。相対立体化学は決定しなかった。加えて、１６６ｍｇの生成物がジアステレオマー混合物として単離できた。Ｒt＝０．９２分（８）、０．９３分（９）（方法Ｂ）。検出質量：４１９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）６−［４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１及び２）
Figure 2011525510
 ２−プロパノール（１ｍＬ）中の１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（８、８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、そして室温で変換の完了が観察されるまで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、６８ｍｇの表題化合物（実施例１）がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．４０分（方法Ａ）。検出質量：４１９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
第二のジアステレオマー（実施例２）４５ｍｇが、同じ手順に従って４８ｍｇの９から合成することができた。Ｒt＝２．４０分（方法Ａ）。検出質量：４１９．４（Ｍ＋Ｈ+）。相対立体化学は決定しなかった。
次の生成物が、それぞれのアミノアルコール類（７の合成について述べた手順に従って製造した）及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）から出発して、実施例１の合成の場合の記載と同様な方法でラセミ体の塩酸塩として合成された。ジアステレオ異性体を合成の初期のステージで分離できない場合は、脱保護生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、次に１Ｎ ＨＣｌ及び水から凍結乾燥した。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
４−（１−アミノ−プロピル）−４−ベンジル−シクロヘキサノール（１３及び１４）の製造
ａ）［１−（１−ベンジル−４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）
Figure 2011525510
 ５についての記載と同様な方法で１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル及びベンジルブロミドから製造された１ｇの８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを、６ｍＬのジエチルエーテル中のエチルマグネシウムクロリド（１Ｍ溶液）に溶解した。混合物を２日間加熱・還流した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加することによって希釈し、そして２ｍＬの飽和硫酸ナトリウム溶液を加えた。混合物をセライトを介してろ過しそして沈殿物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。混合物を蒸発させ、そして残留物を３０ｍＬのエタノールに溶解した。
１８９ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を変換が完了するまで撹拌させておいた。混合物を蒸発させ、そして１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を希塩酸で抽出した。脱ケタール化（deketalization）が完了したら、水層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってアルカリ性ｐＨに調整し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
２．０５ｇの二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル及び１．２ｇのトリエチルアミンを加え、そして混合物を２日間撹拌させておいた。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残存する油状物をクロマトグラフィー処理すると、２８６ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝３．５７分（方法Ａ）。検出質量：２９０．２（Ｍ−ｔｅｒｔ．ブチル＋Ｈ+）。
ｂ）［１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１及び１２）
Figure 2011525510
 ２８０ｍｇの１０を、１０ｍＬのエタノールに溶解し、そして３４ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを−２０℃で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、そして３．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ塩酸で２回及び塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発・乾固すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ヘプタン：酢酸エチル）すると、８６ｍｇの異性体１（１１）及び１０５ｍｇの異性体２（１２）が得られた。相対立体化学は決定しなかった。Ｒt＝１．６１分（１１），１．５７分（１２）（方法Ｂ）。検出質量：２７４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）４−（１−アミノ−プロピル）−４−ベンジル−シクロヘキサノール（１３及び１４）
Figure 2011525510
 ８６ｍｇの１１を、２ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール中の１ｍＬの６Ｍ塩酸を加えた。混合物を終夜撹拌させておき、次いで水を加え、イソプロパノールを真空で除去した。混合物を水から３回凍結乾燥すると、６６ｍｇの１３が塩酸塩として得られた。相対立体化学は決定しなかった。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
もう一方の異性体（１４）は、前述に沿って１２から出発して製造された。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
次の生成物は、それぞれのアミノアルコール類（１３及び１４の合成について述べた手順に従って製造した）及び適切に保護された７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンから出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）の合成についての記載と同様な方法で塩酸塩として合成された。ジアステレオ異性体を合成の初期のステージで分離できない場合は、脱保護生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、次に１Ｎ ＨＣｌ及び水から凍結乾燥した。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
実施例２６の代替の製造：６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）１−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１５）
Figure 2011525510
 １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル及びヨウ化メチルから、５についての記載と同様な方法で製造された８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル５ｇを、１００ｍＬのアセトンに溶解した。２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、そして混合物を変換が完了するまで撹拌させておいた。反応の過程の間に更に濃ＨＣｌを加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。粗製物質をシリカゲルろ過によって精製すると、３．７５ｇの所望の生成物が得られた。
あるいは、この化合物は、８０％酢酸１９０ｍＬ中の８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル１４．２ｇを還流下で変換が完了するまで加熱することによって得ることができた。混合物を冷却し、そして冷却した１．２Ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液の上に注いだ。６００ｍＬの塩水を加え、そして混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を水及びアセトニトリルに溶解し、そして凍結乾燥すると、６．７５ｇの所望の生成物が得られ、これは更なる変換に直接使用することができた。
Ｒt＝０．６３分（方法Ｂ）。検出質量：１３８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−メチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１６）
Figure 2011525510
 １ｇの１５を、５０ｍＬのエタノールに溶解し、そして３０３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを−６５℃で少しずつ添加した。混合物を変換が完了するまで撹拌させておき、１５０ｍＬの水を加え、そしてｐＨを、２Ｎ塩酸を加えることによって２に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、８４０ｍｇの１６が単一異性体として得られた。Ｒt＝０．７０分（方法Ｂ）。検出質量：１４０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）ｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキサノール（１７）
Figure 2011525510
 ４００ｍｇの１６を、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムクロリドの３Ｍ溶液６ｍＬに溶解し、そして４時間還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、２００ｍＬのＴＨＦを添加することによって希釈し、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、５０ｍＬのエタノールに溶解した。２１７ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を変換が完了するまで撹拌させておいた。混合物を蒸発させ、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル層を３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってアルカリ性のｐＨに調整し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、２２５ｍｇの１７が得られた。Ｒt＝０．４７分（方法Ｂ）。検出質量：１７２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）ｃｉｓ−１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（１８）
Figure 2011525510
 ２２４ｍｇの１７を、トルエンで２回共蒸留し（codistilled）、１３ｍＬの乾燥ジメチルアセトアミドに溶解し、そして９５％水素化ナトリウム１３２ｍｇを加えた。混合物を１０分間撹拌させておいた。４１４ｍｇの１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）を加え、そして混合物をアルゴン下、５０℃で３時間撹拌した。撹拌を室温で終夜継続した。水（約２０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物をジクロロメタンとイソプロパノール（３：１）の混合物で数回抽出した。合わせた有機層を水で３回、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。水を、残留物に加え、そして混合物を凍結乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）に付すと、３９５ｍｇの所望の生成物が生じた。Ｒt＝１．４０分（方法Ｂ）。検出質量：４３９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例２６）
Figure 2011525510
 ４００ｍｇの１８を、１０ｍＬのイソプロパノール／１Ｎ ＨＣｌ（１：１）に溶解した。混合物を室温で変換の完了が観察されるまで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、３００ｍｇの表題化合物、実施例２６がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．３７分（方法Ａ）。検出質量：３４９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ＮＭＲ分光法によって、得られた生成物は、シス生成物であることが決定された。それ故、化合物１６〜１８もまた、そのシス型で存在することが結論付けられた。
次の生成物は、それぞれのアミノアルコール（１７の合成について述べた手順に従って製造した）及び適切に保護された６−フルオロ−イソキノリンから出発して、実施例２６の代替合成についての記載と同様な方法で塩酸塩として合成された。実施例３８の場合では、最終生成物の単体分離は、上述のようにして得られた保護イソキノリン誘導体をマイクロ波オーブン中イソプロパノール／１Ｎ塩酸の混合物中で１００℃で１時間加熱することによって達成され、後処理が先の手順の記載と類似の方法で行なわれた。（例えば、実施例２６、工程ｅ）。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
実施例５８：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）（４，４−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシメチル）−ベンゼン（３８）
Figure 2011525510
 ５．２９ｍＬのオルトギ酸トリメチル及び３２ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を、２０ｍＬの乾燥メタノール中の４−ベンジルオキシシクロヘキサノンの溶液に加え、そして混合物を終夜撹拌した。２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで数回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１．５０ｇの所望の生成物が生じ、これは更に精製することなく使用した。
ｂ）４−ベンジルオキシ−１−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（３９）
Figure 2011525510
 １．５ｇの（４，４−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシメチル）−ベンゼン（３８）を、２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして０℃に冷却した。３．０５ｍＬのトリメチルシリルシアニドを滴下して加え、そして２分間撹拌後、１．３１ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して加えた。相分離し、そして水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１．５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．３ｇの所望の化合物がシス−トランス−混合物として得られた。Ｒt＝４．６８分（方法Ｄ）。検出質量：２４６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）１−（４−ベンジルオキシ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピルアミン（４０）
Figure 2011525510
 アルゴン下で、１．２ｇの３９を６０ｍＬの無水トルエンに溶解した。次いで、２．９ｍＬのエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加えた。混合物を室温に温まるにまかせた。変換が完了した後、反応混合物を５℃に冷却し、そして２ｍＬの乾燥エタノールを加えた。混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。揮発分を真空で除去し、残留物を、２０ｍＬの乾燥エタノールに溶解し、３３１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び２０ｍＬの水を加え、そして１Ｎ塩酸水溶液をガスの発生が止まるまで滴下して加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、１ｇの所望の生成物がシス／トランス混合物として得られた。Ｒt＝０．９６／０．９９分（方法Ｍ）。検出質量：２７８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキサノール（４１）
Figure 2011525510
 ３５ｍＬのアンモニアをシュレンクフラスコ（Schlenk flask）中に凝縮し、ドライアイス−イソプロパノール浴中で冷却した。１７０ｍｇのナトリウムを溶解し、そして３ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解した１．１ｇの４０を加えた。変換の完了後、反応液を、メタノールを加えてクエンチし、そして混合物を室温に加温した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物質をメタノール及び希塩酸に溶解し、そして数回蒸発させると、１．１９ｇの粗生成物がシス／トランス混合物として得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝０．１０分（方法Ｐ）。検出質量：１８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−メトキシ−シクロヘキシル］−プロピルアミン（４２及び４３）
Figure 2011525510
 ６５０ｍｇの４１を、４０ｍＬの乾燥ジメチルアセトアミドに溶解した。混合物を０℃に冷却し、そして３６９ｍｇの水素化ナトリウム（６０％（鉱油中））を加えた。１０分間撹拌後、５３６ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（４）を加え、そして混合物を５０℃に加熱した。撹拌をまずこの反応が完了に至るまで室温で継続し、必要ならば、更に少量のイソキノリンを加えた。混合物を室温に冷却し、そして５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタン：イソプロパノール（３：１）を加えた。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１００ｍｇの４２、３３０ｍｇの４３及び１３０ｍｇの二つの混合物が生じた。４２：Ｒt＝１．０３分（方法Ｍ）。検出質量：３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。４３：Ｒt＝１．０４分（方法Ｍ）。検出質量：３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｆ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例５８）
Figure 2011525510
 １００ｍｇの４２の溶液を、８ｍＬの２−プロパノール／１Ｎ塩酸水溶液（１：１）に溶解し、そしてマイクロ波オーブン中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、１００ｍｇの表題化合物（実施例５８）がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．２４分（方法Ｇ）。検出質量：３６５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５９：ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2011525510
 ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例５９）が、実施例５８についての記載と同様な反応によって４３から得られた。Ｒt＝１．２２分（方法Ｇ）。検出質量：３６５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６０：６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2011525510
 ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例６０）が、４−ベンジルオキシシクロヘキサノンから出発し、そして実施例５８の工程ａ中のオルトギ酸トリメチル(trimethyl orthoformiate)の代わりにオルトギ酸トリエチル(triethyl orthoformiate)を用いて実施例５８の合成についての記載と同様な手順に従って得られた。この場合、異性体は保護段階で分離できず、生成物はシス／トランス混合物として得られた。Ｒt＝１．２７分（方法Ｇ）。検出質量：３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１の代替製造：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）４−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（４４）
Figure 2011525510
 ９０ｍＬの酢酸と水１８ｍＬの混合物中の１０．３ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）の８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５）の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１．２Ｌの冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液上にゆっくり注いだ。混合物を６００ｍＬの塩水で希釈し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで６回抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を、アセトニトリル及び水から凍結乾燥し、水に溶解し、そして再び凍結乾燥すると、５．９５ｇのケトンが得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝０．８２分（方法Ｏ）。検出質量：２０８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（４５）
Figure 2011525510
 ５．９５ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のケトン４４を、８５ｍＬの無水エタノールに溶解し、−７０℃に冷却し、そして１．２０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を徐々に室温に温まるにまかせ、そして１７時間撹拌した。反応が完了に至った後、反応混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、ｐＨを、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に調整し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、４．５ｇのアルコールが得られ、これは次の工程で直接使用した。
３．００ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のアルコールを、１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、そして４．１７ｍＬ（３．８４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン及び３．９５ｍＬ（４．５５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホナート（tert-butyldimethylsilyl-trifluoromethansulfonate）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水で２回、０．１Ｎ塩酸で２回（各５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そして５０ｍＬの塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発・乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ヘプタン：酢酸エチル）すると、２．１２ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．２１分（方法Ｐ）。検出質量：３２４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）ｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキサノール（４６）
Figure 2011525510
 アルゴン下で、４００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（４５）を、０．５ｍＬの無水トルエンに溶解した。次いで、６１８μＬ（１．８５ｍｍｏｌ）のエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加え、そして反応混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、更に２００μＬのエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を加え、そして撹拌をこの反応が完了に至るまで継続した。反応混合物を室温に冷却し、そして３ｍＬの乾燥メタノールを加えた。１０分後、９３．１ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、そしてジエチルエーテルで２回（各６０ｍＬ）抽出した。
合わせた有機相を、１２０ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で処理した。二相系を室温で１８時間激しく撹拌した。相分離し、そして有機相を６０ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ１２に調整し、そしてジクロロメタンと２−プロパノールの３：１の混合物で２回（各８０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、１１５ｍｇの所望の生成物が得られ、これは次の工程に直接使用した。Ｒt＝０．６５分（方法Ｏ）。検出質量：２４２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（４７）
Figure 2011525510
 ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％，３６９ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ，３当量）の懸濁液に、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキサノール（４６、６１９ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。室温で６０分間撹拌後、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の１−メトキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４、６５０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を室温でこの反応が完了に至るまで継続した。反応液を真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンと２−プロパノールの混合物（３：１）で３回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そして得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→３０％メタノール（ジクロロメタン中））すると、７０１ｍｇの４７がラセミ体として生じた。Ｒt＝０．７４分（方法Ｐ）。検出質量：４３３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノプロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１）
Figure 2011525510
 ２−プロパノール（２ｍＬ）中の１−［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（４７、７０１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして、まず１００℃で２０分間、次いで１２０℃で５分間、マイクロ波で加熱すると、変換の完了が観察された。反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、６５３ｍｇの表題化合物（実施例１）がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．３４分（方法Ｃ）。検出質量：４１９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３４の代替製造：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（４８）
Figure 2011525510
 実施例１（工程ｄ）の代替合成について述べた手順に従って、１．１６ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン、９２７ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキサノール（（４６）の合成について述べた手順と同様な手順を用いて、８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル及びエチルマグネシウムブロミドから製造した）及び４５０ｍｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（８０％（鉱油中）から出発して、１．４７ｇの（４８）を合成した。Ｒt＝０．７６分（方法Ｐ）。検出質量：３７７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３４）
Figure 2011525510
 １．２５ｇのｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３４）が、１．４７ｇのｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（４８）から出発して、実施例１（工程ｅ）の代替合成についての記載と同様な方法で塩酸塩として合成された。Ｒt＝２．４３分（方法Ｃ）。検出質量：３６３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
次の生成物が、それぞれのアミノアルコール類（４６の合成について述べた手順に従って製造した）及び適切に保護された６−フルオロ−イソキノリンから出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）の代替合成についての記載と同様な方法で塩酸塩として合成された。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
実施例８５：ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛４−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−４−エチル−シクロヘキシルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2011525510
 １００ｍｇの実施例３４を、１．５ｍＬのメタノールに溶解し、６９μＬのトリエチルアミン、１４３μＬの酢酸、１００ｍｇの粉末モレキュラーシーブ（powdered molecular
sieves）及び５６μＬのシクロプロパンカルボキサルデヒド(cyclopropanecarboxaldehyde)を加え、そして混合物を１時間撹拌させておいた。４７ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を４０℃で反応が完了に至るまで撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのメタノールで希釈し、ろ過し、そして溶液を蒸発・乾固した。残留物を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、そして粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製（水：アセトニトリル）すると、９５ｍｇの所望の生成物がトリフルオロ酢酸塩として生じた。Ｒt＝１．３９分（方法Ｇ）。検出質量：４１７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
次の実施例は、出発物質として実施例３４及びそれぞれのアルデヒド類を用いて、実施例８５の場合の記載と同様な方法で得られた。
Figure 2011525510
４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキサノール（２１）の合成
ａ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メチリデンアミド（１９）
Figure 2011525510
 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、５についての記載と同様な方法で１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル及びシクロプロピルメチルブロミドから製造された、８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（２０．３ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を−７８℃で加え、そして反応液を３時間かけて０℃に温まるにまかせた。混合物を−７８℃に再冷却し、１０％クエン酸水溶液を滴下して加えることによって中和し、そして室温に加温した。混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水の間で分配し、水相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして合わせた有機部分（organics）を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（carbaldehyde）が得られた。
粗アルデヒドを、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．８１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，１．１当量）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（titanium (IV)ethoxide）（４．２７ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。この結果生じる混合物を還流下で５時間、室温で１６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で処理し、そしてセライトろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、水層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））すると、１．９０ｇの表題化合物（１９）が生じた。Ｒt＝１．５８分（方法Ｂ）。検出質量：３２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミド（２０）
Figure 2011525510
 テトラヒドロフラン中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（８−シクロ
プロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メチリデンアミド（１９、１．００ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し、そしてテトラメチルアンモニウムフルオリド（３１３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ，１．１当量）、そして（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５８７μＬ，３．９７ｍｍｏｌ，１．３当量）で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、９６０ｍｇの表題化合物が得られた。Ｒt＝１．６３分（方法Ｂ）。検出質量：３９８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキサノール（２１）
Figure 2011525510
 ８０％酢酸（１０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−シクロプロピルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミド（２０、１．００ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１０分間加熱した。次いで反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に徐々に滴下し、室温で３０分間撹拌し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、粗ケトンが得られ、これをエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理した。反応が完了に至った後、混合物を水（２０ｍＬ）上に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を真空で濃縮し、そして残留物を２−プロパノール（１５ｍＬ）と６Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）の混合物に溶解した。室温で終夜撹拌後、更に５ｍＬの６Ｎ塩酸水溶液を加え、そして混合物を１時間５０℃に加温した。反応混合物を真空で濃縮し、そして水から２回凍結乾燥すると、表題化合物（２１）がジアステレオ異性体のラセミ体混合物として塩酸塩で得られた。Ｒt＝０．７３分、０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：２５２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
次の生成物は、それぞれのアミノアルコール類（２１の合成について述べた手順を用いて製造した）及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）から出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）について述べた手順に従って塩酸塩として合成された。実施例４６及び４７のアミノアルコール類は、２１の合成について述べた手順を用いて２−（トリメチルシリル）チアゾールから出発して製造された。アルキル化工程中（２０の製造に類似）で形成されるレジオ異性体（regioisomers）を、フラッシュクロマトグラフィーを介して分離した。得られた生成物の立体化学は決定しなかった。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
実施例８９：６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2011525510
 １１ｍｇの実施例８９が、１３７ｍｇ（６４２μｍｏｌ）のそれぞれのアミノアルコール（求核試薬としてイソプロピルリチウムを用いる以外は、２１の製造と同様な手順を用いて２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（８−イソプロピル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メチリデンアミドから製造した）及び１６８ｍｇ（５８４μｍｏｌ）の１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）から出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）について述べた手順に従って塩酸塩として合成された。Ｒt＝１．８４分（方法Ｊ）。検出質量：３９１．２（［Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９０：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−イソプロピル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）
Figure 2011525510
 ２００ｍＬの無水ジクロロメタン中の１．７１ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の実施例８の溶液に、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、反応液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液で２回、水で２回、そして塩水で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン：メタノール）すると、１．００ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝０．８９分（方法Ｑ）。検出質量：４２１．２（［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９０）
Figure 2011525510
 ２５０ｍｇの４９を、３．６ｍＬのアセトニトリルとメタノール（１：１）の混合物に溶解した。２０４ｍｇのＮ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）を加え、そして混合物を５日間撹拌させておいた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で数回、次いで２Ｎ塩酸及び塩水で抽出した。有機層を蒸発・乾固し、残留物を１０ｍＬのイソプロパノールと１Ｎ塩酸の混合物に溶解し、そして混合物を、マイクロ波オーブン中、１１０℃で４５分間加熱した。
混合物を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして凍結乾燥した。粗製物質を水に溶解し、そして２回凍結乾燥すると、１７７ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．５９分（方法Ｃ）。検出質量：３９５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９１：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−イソプロピル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）
Figure 2011525510
 ２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１．８ｇの実施例３４の溶液にトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ）を加えた。終夜撹拌後、反応液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、１Ｎ塩酸水溶液、及び水、及び塩水で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、２．０５ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．８６分（方法Ｇ）。検出質量：４０７．２（［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９１）
Figure 2011525510
 ２００ｍｇの５０を、３ｍＬのアセトニトリルとメタノール混合物（１：１）に溶解した。１６８ｍｇのＮ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）を加え、混合物を６日間撹拌させておいた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で数回抽出し、次いで２Ｎ塩酸及び塩水で抽出した。有機層を蒸発・乾固し、残留物を１０ｍＬのイソプロパノールと１Ｎ塩酸の混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間加熱した。
混合物を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして凍結乾燥した。粗製物質を水に溶解し、そして２回凍結乾燥すると、１０６ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．３１分（方法Ｇ）。検出質量：３８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９２：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−｛１−［４−（４−ブロモ−７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）
Figure 2011525510
 １．５ｇの５０を、２５ｍＬのクロロホルムに溶解し、そしてクロロホルム中の３．８ｍＬの臭素の１Ｍ溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温まるにまかせた。変換が完了したら、混合物を２０％ジチオ亜硫酸ナトリウム(sodium dithiosulfite)溶液を加えてクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．０２分（方法Ｇ）。検出質量：４８５．１／４８７．１（［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９２）
Figure 2011525510
 ７０ｍｇの５１を、６ｍＬのイソプロパノールと１Ｎ塩酸の混合物に溶解し、マイクロ波オーブン中、１２０℃で３３分間加熱した。混合物を水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質を水に溶解し、そして２回凍結乾燥すると、１７７ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．３６分（方法Ｇ）。検出質量：４４１．２／４４３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９３：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル
Figure 2011525510
 １５０ｍｇの５１を、脱気したジメチルホルムアミド９ｍＬに溶解し、アルゴン下で４３ｍｇのシアン化亜鉛及び３２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で９０分間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物を２ｍＬのイソプロパノール及び２ｍＬの１Ｎ塩酸に溶解し、そしてマイクロ波オーブン中、１００℃で１時間加熱した。水を加え、溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして水層を凍結乾燥した。残留物を水に溶解し、そして再度凍結乾燥すると、１１５．７ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．５５分（方法Ｆ）。検出質量：３８８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９４：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 2011525510
 実施例９２の合成について述べた手順に従って、ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、ｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−イソプロピル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）及び臭素から出発して合成した。Ｒt＝１．１４分（方法Ｏ）。検出質量：４５５．１／４５７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９５及び９６：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９５）及びｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９６）ａ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−ベンゼンスルホニル−１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フルオロ−エチル］−アミド（５２）
Figure 2011525510
 ６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１．７０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メチリデンアミド（１９の合成について述べた手順を用いて８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルから製造した）及び９８２ｍｇ（５．６４ｍｍｏｌ）のフルオロメチル−フェニルスルホンの溶液に、テトラヒドロフラン中の５．９２ｍＬ（５．９２ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、２．６５ｇの粗表題化合物が得られた。Ｒt＝０．９１分（方法Ｐ）。検出質量：４７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フルオロ−エチル］−アミド（５３）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−ベンゼンスルホニル−１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エチル］−アミド（５４）
Figure 2011525510
 １．０ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−ベンゼンスルホニル−１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フルオロ−エチル］−アミド（５２）を、３０ｍＬの乾燥メタノールに溶解し、そして８９５ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ナトリウムを加えた。懸濁液を−２０℃に冷却し、そして１．４１ｇのナトリウム水銀アマルガム（５％水銀）で処理した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、そして更に４７０ｍｇのナトリウムアマルガムを加えた。室温で７時間撹拌後、溶液を固形物からデカントし、蒸発・乾固し、残留物を５０ｍＬの塩水と１００ｍＬのジエチルエーテルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））によって、２９６ｍｇの５３が生じた［Ｒt＝０．８１分（方法Ｐ）。検出質量：３３６．４（Ｍ＋Ｈ+）］及び９６ｍｇの５４［Ｒt＝０．８２分（方法Ｐ）。検出質量：４５８．３（Ｍ＋Ｈ+）］。
ｃ）４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキサノール（５５）
Figure 2011525510
 ９９ｍｇの５５が、化合物２１の合成について述べた手順を用いて、２３６ｍｇ（７０４μｍｏｌ）の５３から立体異性体の混合物（塩酸塩）として合成された。
Ｒt＝０．０９、０．１４分（方法Ｐ）。検出質量：１９０．３（［Ｍ＋Ｈ+）。
次の生成物は、上述のように製造したそれぞれのアミノアルコール類と、７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（４）から出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）の代替合成についての記載と同様な方法で、それらのそれぞれの塩酸塩として合成された。
Figure 2011525510
実施例９８：６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロジヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アリル］−アミド（５７）
Figure 2011525510
 アルゴン下で、２．００ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メチリデンアミド（１９の合成について述べた手順を用いて、８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルから製造した）を、５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。次いで、７．３０ｍＬ（７．３０ｍｍｏｌ）のビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））を０℃で滴下して加え、そして反応混合物を室温で１７時間撹拌した。更に１６．６ｍＬ（１６．６ｍｍｏｌ）のビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１５ｍＬの飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液をセライトろ過し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））すると、１．３０ｇの表題化合物５７がジアステレオ異性体の混合物として生じた。Ｒt＝２．１９、２．２６分（方法Ｎ）。検出質量：３３０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メトキシ−プロピル］−アミド（５８）
Figure 2011525510
 １０．９ｍＬ（５．４６ｍｍｏｌ）の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中）を、０℃で５ｍＬのＴＨＦ中の６００ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アリル］−アミド（５７）の溶液に加えた。反応混合物を終夜室温に温まるにまかせ、その後０℃に冷却した。次いで、１３．５ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）及び１３．５ｍＬの３０％過酸化水素水をゆっくり加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。
粗アルコールを、９ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして０℃で、９ｍＬのテトラヒドロフラン中の１４５ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％）の懸濁液にゆっくり加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで３３９μＬ（５．４５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、そして更に３３９μＬ（５．４５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを２回加えた。次いで、３０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（３３％）を加えた。反応混合物を蒸発・乾固すると、６５５ｍｇの表題化合物５８が、更なる変換にとって十分な純度で得られた。Ｒt＝０．８５分（方法Ｐ）。検出質量：３６２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキサノール（５９）
Figure 2011525510
 ジアステレオマーの混合物としての６０ｍｇの４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキサノール（５９）を、３１５ｍｇの２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メトキシ−プロピル］−アミド（５８）から出発して、２１の合成について述べた手順と同様の手順を用いて塩酸塩として製造した。
Ｒt＝０．２０、０．３９分（方法Ｐ）。検出質量：２１６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９８）
Figure 2011525510
 実施例９８を、実施例１（工程ｄ及びｅ）の代替合成について述べた反応順序を用いて合成した。６０ｍｇの４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキサノール（５９）及び５３．９ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（４）を用いて４３ｍｇの実施例９８を塩酸塩として得た。立体化学は決定しなかった。Ｒt＝１．７８分（方法Ｎ）。検出質量：３９３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９９：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０）
Figure 2011525510
 ２ｍＬのジクロロメタン中の６１ｍｇ（１３６μｍｏｌ）のｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン［実施例１の代替合成についての記載と同様な方法でｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキサノール及び７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（４）から製造した］の溶液に、２８．２μＬ（２０．６ｍｇ，２０４μｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４４．４ｍｇ（２０４μｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解し、セライトろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると、７６ｍｇの表題化合物が更なる変換にとって十分な純度で得られた。Ｒt＝１．０６分（方法Ｑ）。検出質量：５
４９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例９９）
Figure 2011525510
 ３ｍＬの無水ジクロロメタン中の７６ｍｇ（１３８μｍｏｌ）のｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０）の溶液を、１ｍＬのジクロロメタン中１０２ｍｇ（４１５μｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸の溶液で０℃で処理し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで２５ｍＬの水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ2，０％→３０％メタノール（ジクロロメタン中））して、３６ｍｇの｛１−［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た後、生成物を２−プロパノールと１Ｎ塩酸水溶液の１：１の混合物２ｍｌに溶解し、そしてマイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、２１ｍｇの表題化合物（実施例９９）がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．１７分（方法Ｇ）。検出質量：４６７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１００：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−（７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（６１）
Figure 2011525510
 １２０ｍＬのベンゾトリフルオリド中の５．０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン ２−オキシド（９）の溶液を、１５．９ｍＬ（１１．１ｇ，１５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理し、そして０℃に冷却した。次いで、１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を、温度制御をしながら（＜１０℃）ゆっくり少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、０℃に冷却し、そして更に８．０ｍＬ（７６．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び８．２６ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、そして１２０ｍＬの水と１５０ｍＬのジクロロメタンの間で分配した。相分離し、有機相を、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で８回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（ジクロロメタン：メタノール）２回精製すると、２７７ｍｇの純粋な所望の生成物（６１）及び７１４ｍｇのわずかにｐ−トルエンスルホン酸が混入している生成物が得られた。
Ｒt＝２．３５分（方法Ｃ）。検出質量：２５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン（実施例１００）
Figure 2011525510
 ２８ｍｇの実施例１００を、７３．４ｍｇ（３９６μｍｏｌ）の４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキサノール及び１００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（６１）から出発して、実施例１（工程ｄ及びｅ）の合成に使用した順序と同様な反応順序に従って得た。Ｒt＝２．２６分（方法Ｃ）。検出質量：３６２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１０１及び１０２：６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−プロピル−シクロペントキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）１−シアノ−１−プロピルシクロペンタ−３−エン（６２）
Figure 2011525510
 ＬＤＡ（２７６ｍＬ，５５３ｍｍｏｌ（２Ｍ（ＴＨＦ中）））を、アルゴン下、−７８℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のバレロニトリル（valeronitrile）（２０ｇ，２５．３ｍＬ，２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加え、次いで１５分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、そして更に２０分間撹拌し、−７８℃に冷却後、ｃｉｓ−１，４−ジクロロブテン（３０．１ｇ，２５．３ｍＬ）を１０分かけて滴下して加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物を室温に温まるにまかせ、次いで終夜撹拌した。反応液を１５０ｍＬの氷で冷却した水を穏やかに加えてクエンチし、引き続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。蒸発させると４７．５ｇの橙色油状物が得られた。０．２−１６ミリバール(mbar)、５５〜１０５℃で真空蒸留すると、２．３ｇの黄色油状物がえられ、これは更に精製することなく使用した。
ｂ）１−（１−アミノプロピル）−１−プロピルシクロペンタ−３−エン（６３）
Figure 2011525510
 １−シアノ−１−プロピルシクロペンタ−３−エン（６２、２．３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてエチルマグネシウムブロミド（１１．２ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ，３Ｍ（エーテル中））を加えた。９０℃で３０分間撹拌後この反応混合物を冷却し、そして氷冷メタノール（６６ｍＬ）に滴下して加え、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（６３８ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に加温し、そして終夜撹拌した。白色の懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（水溶液，１Ｍ）で処理し、セライトろ過し、次いでジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で抽出した。ろ液を、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させると、３．８ｇの黄色油状物が得られた。これをジクロロメタンに溶解し、そして塩酸（２Ｍ）で２回抽出した。水層を水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ）で塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。蒸発させると、１．３８ｇの所望の生成物が黄色油状物として得られ、これは更に精製することなく使用した。
ｃ）１−（１−アミノプロピル）−１−プロピルシクロペンタン−３−オール（６４）
Figure 2011525510
 アルゴン下で、１−（１−アミノプロピル）−１−プロピルシクロペンタ−３−エン（６３、１．４ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ボラン（Borane）（９．１ｍＬ，９．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ中））を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、その後終夜撹拌した。０℃に冷却後、水（４ｍＬ）、引き続いて過酸化水素（５．８ｍＬ，３０％溶液（水中））及び水酸化ナトリウム溶液（９．１ｍＬ，１Ｍ水溶液）を加えた。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させると、１．５４ｇの所望の生成物が異性体の混合物として得られた。Ｒt＝０．８１、０．８４、０．８８分（方法Ｍ）。検出質量：１８６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−プロピル−プロピルアミン（６５及び６６）
Figure 2011525510
 １−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−プロピル−プロピルアミン（６５及び６６）を、実施例１、工程ｄの代替合成について述べたように１−（１−アミノプロピル）−１−プロピルシクロペンタン−３−オール（６４）及び７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（４）から異性体の混合物として製造した。Ｒt＝１．５１分（方法Ｇ）。検出質量：３７７．２（Ｍ＋Ｈ+）及びＲt＝１．５６分（方法Ｇ）。検出質量：３７７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−プロピル−シクロペントキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１０１及び１０２）
Figure 2011525510
 ６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−プロピル−シクロペントキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、実施例１０１及び実施例１０２を、実施例１、工程ｅの代替合成について述べたように１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−プロピル−プロピルアミン、６５及び６６から製造した。Ｒt＝１．３３分（方法Ｇ）。検出質量：３６３．２（Ｍ＋Ｈ+）及びＲt＝０．９４分（方法Ｍ）。検出質量：３６３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
双方の実施例は異性体の混合物として得られ、相対立体化学は決定しなかった。
実施例１０３：６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体１）
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−アクリルアミド（６７）
Figure 2011525510
 １６．６ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩を、９００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、そして２９．１ｍｌ（１６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で滴下して加えた。この結果生じる溶液を、−４０℃で、５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２−（トリフルオロメチル）プロペン酸２０．０ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その後、３４．５ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、そして混合物を０℃で１６時間撹拌した。次いでその結果生じる懸濁液をろ過し、ろ液を注意深く蒸発させた（所望の生成物が、揮発性である！）。その後、１００ｍｌのｎ−ペンタンを加え、そして懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を注意深く蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ペンタン１：４を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２２．８ｇの所望の生成物が生じた。Ｒt＝０．５６分（方法Ｐ）。
ｂ）４−オキソ−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６８）
Figure 2011525510
 ２１．８ｇ（１１９ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−アクリルアミド（６７）と３６．１ｍｌ（２９．６ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエンを混和し、そして三つの部分に分割した。各部分を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間、処理した。次いで合わせた反応生成物を１５０ｍｌのＴＨＦを用いて希釈し、１００ｍｌの５％ ＨＣｌ水溶液を加え、周囲温度で１時間撹拌した。その後、混合物を、それぞれ２００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させると、１８．０ｇが生じ、これはさらに精製することなく使用した。Ｒt＝０．７２分（方法Ｐ）。
ｃ）４−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６９）
Figure 2011525510
 １８．０ｇ（７１．１ｍｍｏｌ）の４−オキソ−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（６８）を、３５０ｍｌの無水（anhydrous）エタノールに溶解し、そして２．９６ｇ（７８．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を−７０℃で少しずつ添加した。次いで混合物を周囲温度で１時間撹拌し、引き続いて５００ｍｌの水を添加した。次いで最初に１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを、ｐＨ＝４−５に調整し、残存しているＮａＢＨ4を除去した。その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨをｐＨ＝８に調整し、エタノールを蒸発させた。残っている溶液を、酢酸エチルを、それぞれ３００ｍｌ用いて３回抽出した。その後、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー処理すると、立体配置が不明のシス／トランス異性体をただ一つ含む６．００ｇの６９が無色油状物として生じた。Ｒt＝０．６６分（方法Ｐ）。
ｄ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（７０）
Figure 2011525510
 ６．００ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６９）を、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして６．８ｍｌの２，６−ルチジンを加えた。その後、６．４８ｍｌ（２８．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを０℃で加え、そして混合物を周囲温度で１６時間放置した。次いで混合物を３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、そして、３０ｍｌの水を用いて２回、３０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて２回、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて１回それぞれ洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させると８．４０ｇが生じた。Ｒt＝０．９９分（方法Ｑ）。
ｅ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルバルデヒド（７１）
Figure 2011525510
 ４．１５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７０）を、４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。その後、２８．１ｍｌ（２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中のジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（１Ｍ）を０℃で加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム・四水和物の１０％水溶液４０ｍｌを加え、そして混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応混合物をそれぞれ５０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させると、３．４０ｇの７１が得られた。Ｒｔ＝０．９８分（方法Ｑ）。
ｆ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−メチリデンアミド（７２）
Figure 2011525510
 ３．２０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルバルデヒド（７１）を、２５ｍｌの無水ＴＨＦを用いて溶解した。１．３１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及び４．３２ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）エトキシドを加えそして混合物を４時間加熱・還流した。反応混合物を７５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そして沈殿物をろ過により除去した。ろ液を、それぞれ５０ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させると、３．９０ｇの７２が生じた。Ｒt＝１．０２分（方法Ｑ）。
ｇ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピル｝−アミド（７３）
Figure 2011525510
 ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液）の１３．４ｍｌ（２６．８ｍｍｏｌ）を８ｍｌの無水ジエチルエーテルを用いて希釈し、そしてに−７８℃に冷却した。この温度で、無水ジエチルエーテル中の３．７ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−メチリデンアミド（７２）の溶液を滴下して加えた。その後、混合物を周囲温度に温まるにまかせ、周囲温度で２時間撹拌した。１００ｍｌの飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させると、３．２２ｇの７３が油状物として得られ、これは更に精製することなく使用した。Ｒt＝１．０９分（方法Ｑ）。
ｈ）４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール（７４）
Figure 2011525510
 ３．２２ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピル｝−アミド（７３）を、２００ｍｌの２−プロパノールを用いて溶解した。６０ｍｌの１０％ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌し、そして混合物を周囲温度で１６時間放置した。その後、３００ｍｌの飽和Ｋ2ＨＰＯ4水溶液を加え、そして２−プロパノールを蒸発させた。この結果生じる混合物をそれぞれ１００ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥しそして蒸発させると、１．５０ｇの７４が油状物として生じ、これは更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８２分（方法Ｐ）。
ｉ）１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（７５）
Figure 2011525510
 １６０ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）のＮａＨを、３ｍｌのＤＭＡを用いて懸濁し、そして３ｍｌのＤＭＡ中の４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール（７４）３００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。その後、４ｍｌのＤＭＡ中の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン２８２ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで混合物を１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてそれぞれ５０ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を５０ｍｌの水を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘプタン １：１＋１％酢酸を用いるシリカゲルクロマトグラフィー処理すると、１６２ｍｇの所望の生成物がアセタートとして生じた。Ｒt＝０．７７分（方法Ｐ）。
ｋ）６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体１）（実施例１０３）
Figure 2011525510
 ２２９ｍｇ（４８０ｍｍｏｌ）の１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（７５）を、２ｍｌの２−プロパノール及び２ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて溶解した。混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間処理した。その後、混合物を５０ｍｌの水を用いて希釈し、そして凍結乾燥すると、１９５ｍｇの実施例１０３が塩酸塩として生じた。Ｒt＝０．６４分（方法Ｐ）。検出質量：４０３．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１０４：６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体２）
ａ）７−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（８１）
Figure 2011525510
 アルゴン下で、トリメチルシラン酸ナトリウム（１４９．２ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中））の溶液を、ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（４、１０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。６０℃で２４時間撹拌後、溶液を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥すると、粗生成物（２０．４ｇ）が得られた。これを水に溶解し、そしてｐＨをｐＨ＝６．５に調整した。淡褐色沈殿物をろ過によって収集し、そして逆相クロマトグラフィーによって精製（０〜４分，１５％アセトニトリル／水，４〜２４分，１５〜９０％アセトニトリル／水，次いで１００％アセトニトリル）すると、７ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．６０分（方法Ｃ）。検出質量：２１０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（７６）
Figure 2011525510
 ７９０ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）の４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール（７４）を、８．０ｍｌの無水ＴＨＦを用いて溶解した。１．２０ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．５８ｍｌ（３．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び７３５ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−オール（８１）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。この温度で、０．８３ｍｌ（５．２６ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシラート（diethyl azodicarboxylate）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その後、混合物を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、２０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で、２０ｍｌの水を用いて、そして２０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液で、それぞれ順に洗浄した。次いで有機層を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。沈殿した粗生成物を、ろ別し、そして２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に再懸濁した。この懸濁液を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を用いて３回抽出した。次いで有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘプタン １：１＋１％酢酸を用いるシリカゲルクロマトグラフィー処理すると、１６０ｍｇの所望の生成物がアセタートとして生じた。Ｒt＝０．７９分（方法Ｐ）。検出質量：４１７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体２）（実施例１０４）
Figure 2011525510
 １６０ｍｇ（３３６ｍｍｏｌ）の１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−トリフルオロメチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン（７６）を、２ｍｌの２−プロパノール及び２ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて溶解した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で、１時間処理した。その後、混合物を５０ｍｌの水を用いて希釈し、そして凍結乾燥すると、１５４ｍｇの所望の生成物が生じた。Ｒt＝０．６６分（方法Ｐ）。検出質量：４０３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１１１：［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン
ａ）［１−（８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７７）
Figure 2011525510
 ７．５０ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５についての記載と同様な方法で１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル及びヨウ化メチルから合成した）を、１７ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。次いで２０．７ｍＬ（６２．１ｍｍｏｌ）のエチルマグネシウムクロリド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加え、そして反応混合物を８時間加熱・還流した。０℃に冷却後、２０ｍＬの乾燥メタノールを加えた。１０分後、２．５６ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、そしてジエチルエーテル（各１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。
この粗アミン（８．２０ｇ）を、１１５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却し、そして５．８９ｍＬ（４．２８ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び６．４９ｍＬ（６．５６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを加えた。反応混合物を室温に加温し、そして２時間撹拌した。次いで１００ｍＬの水を加え、そして混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、粗生成物７７が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、５．５０ｇの純粋な所望の生成物（７７）を得た。Ｒt＝１．０３分（方法Ｐ）。検出質量：３４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）［１−（１−メチル−４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７８）
Figure 2011525510
 ５．５０ｇの［１−（８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７７）を、１５ｍＬのアセトンと６Ｎ塩酸水溶液（２：１）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下した。混合物をジクロロメタン（各１００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、ケトン７８が得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝０．５９分（方法Ｐ）。検出質量：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）［１−（４−アミノ−１−メチル−シクロヘキシル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７９）
Figure 2011525510
 ２．１０ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）のケトン（７８）を、２１ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで５．３４ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び４３５ｍｇ（６．９２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そして１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、１．７０ｇの表題化合物７９が、次の工程に直接使用するのに十分な純度で得られた。Ｒt＝０．７５分（方法Ｐ）。検出質量：３０５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）｛１−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−メチル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（８０）
Figure 2011525510
 ２ｍＬの無水トルエンに、１００ｍｇ（４８１μｍｏｌ）の６−ブロモ−イソキノリン、１７６ｍｇ（５７７μｍｏｌ）の［１−（４−アミノ−１−メチル−シクロヘキシル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７９）、及び２３５ｍｇ（７２１μｍｏｌ）の炭酸セシウムを溶解した。溶液を２回脱ガスし、次いで３．２４ｍｇ（１４．４μｍｏｌ）の酢酸パラジウム及び１３．５ｍｇ（２１．６μｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを加え、そして反応混合物を、変換の完了が観察されるまで１００℃に加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン：メタノール）すると、６６ｍｇの純粋な所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．３２分（方法Ｏ）。検出質量：４３２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン（実施例１１１）
Figure 2011525510
 ６６ｍｇ（１５３μｍｏｌ）の｛１−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−メチル−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（８０）を、５００μＬの乾燥メタノールに溶解し、そして５ｍｇのパラジウム／活性炭（１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で変換が完了するまで撹拌した。この触媒をろ別し、そして反応混合物を蒸発・乾固すると、表題化合物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製すると、３０ｍｇの純粋な実施例１１１がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｒt＝１．０２分（方法Ｌ）。検出質量：２９８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
次のラセミ体を、キラルカラムを用いてＨＰＬＣによって分離した。絶対立体化学については決定しなかったが、より早く溶離するエナンチオマーがエナンチオマーの一つであることが示された。
Figure 2011525510
ラセミ体の分離によってこれら実施例から得られたエナンチオマーは、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシル
オキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンである。
（これらのエナンチオマーは、それぞれ“エナンチオマー１”又は“エナンチオマー２”に決定されていない）
方法
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
１）Ｒｈｏキナーゼ阻害の決定
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を次のプロトコールに従って決定した：
活性ヒト組み換え型ＲＯＣＫ ＩＩ（N-terminal His6-tagged recombinant human ROCK-II residues 11-552）を、Millipore GmbH,Schwalbach,Germanyから購入した。ペプチド基質、Fluorescein−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨは、JPT Peptide Technologies, Berlin, Germanyから得られた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Hepes）、Ｂｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びプルロニックＦ−６８は、Sigma-Aldrich,Munich,Germanyから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及びＥＤＴＡは、Merck Biosciences, Darmstadt, Germanyから得られた。“コンプリート”プロテアーゼインヒビターは、Roche Diagnostics, Mannheim,Germany由来であった。試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０１％ プルロニックＦ−６８及び３％ ＤＭＳＯ）中適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ ＩＩ酵素を、緩衝液２（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ）中１００ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを、緩衝液２中それぞれ３μＭと１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物溶液を３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany）中２μｌの希釈酵素と混和し、そしてキナーゼ反応を、ペプチド基質及びＡＴＰを含む溶液２μｌを加えて開始した。３２℃で６０分、インキュベーションした後、反応を１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４，０、０１５％（ｖ／ｖ） Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２２７％ チップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA）を含む溶液２０μｌを加えることによって停止させた。次いで基質ペプチドのリン酸化をPommereauら(J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004）によって基本的に示されているCaliper 3000 instrumentで検出した。分離条件は次のとおりであった：圧力−１．３ｐｓｉ，上流電圧−１５６２Ｖ，下流電圧−５００Ｖ，サンプルシップ時間（sample sip time） ２００ｍｓ。ポジティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１）及びネガティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ
ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレート上並行してかけた。
次の生成物／化合物を、上述の実施例におけるように得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いて前記アッセイで試験して、次の活性が測定された。
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
Figure 2011525510
所与の活性は、次の様にＩＣ50（ｐＩＣ50）の１０を底とする負(negative decadal logarithm)の対数として示されている。
Figure 2011525510
２）プロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＧ阻害の決定
ＰＫＡ及びＰＫＧ１−ベータ阻害を測定するために、次のプロトコールに従ってＩＣ50値を決定した：
活性ヒト組み換え型ＰＫＧ１−β（完全長、Ｎ−末端His-tagを有する）を、Millipore
GmbH,Schwalbach,Germanyから購入した。活性組み換え型ヒトＰＫＡ(残基 1-351， N-末端 His-tag)は、Invitrogen, Karlsruhe， Germanyから得られた。ペプチド基質、Fluorescein−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨは、JPT Peptide Technologies, Berlin, Germanyから得られた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Hepes）、Ｂｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びプルロニックＦ−６８は、Sigma-Aldrich,Munich,Germanyから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及びＥＤＴＡは、Merck Biosciences, Darmstadt, Germanyから得られた。“コンプリート”プロテアーゼインヒビターは、Roche Diagnostics, Mannheim,Germany由来であった。試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ，０．０１％ プルロニックＦ−６８及び３％ ＤＭＳＯ）中適切な濃度に希釈した。ＰＫＧ１−β及びＰＫＡを、緩衝液２中それぞれ１５０ｎｇ／ｍｌ及び３０ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを、緩衝液２中それぞれ３μＭと１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物溶液を３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany）中２μｌの希釈酵素と混和し、そしてキナーゼ反応を、ペプチド基質及びＡＴＰを含む溶液２μｌを加えて開始した。３２℃で６０分、インキュベーションした後、反応を１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、０．０１５％（ｖ／ｖ） Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２２７％チップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA）を含む溶液２０μｌを加えることによって停止させた。次いで基質ペプチドのリン酸化をPommereauら(J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004）によって基本的に示されているCaliper 3000 instrumentで検出した。分離条件は次のとおりであった：圧力−１．３ｐｓｉ，上流電圧−１５６２Ｖ，下流電圧−５００Ｖ，サンプルシップ時間（sample sip time） ２００ｍｓ。ポジティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１）及びネガティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１、そしてキナーゼ溶液の代わりに緩衝液２）を各プレート上並行してかけた。
次の生成物／化合物を、上述の実施例におけるように得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いて前記アッセイで試験して、次の活性が測定された。
Figure 2011525510
Figure 2011525510

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011525510
     〔式中、
    Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、又はＮＨＲ’であり；
    Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＲ’であり；
    Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又はＳＯ2−ＮＨ2であり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ9は、
    Ｒ’、
    ＯＨ、
    ハロゲン、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    ＣＯＯＨ、
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンＲ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
    Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又は
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    Ｒ6は、存在しないか；
    又はシクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン｛ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環系［この二環式環系では、場合により、１個又は２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ−Ｒ15、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される基によって置き換えられていることもある］を形成する｝であるか；
    又は、ｍ及びｓが２である場合、ｍが３で、ｓが１である場合、又はｍが４で、ｓが０である場合は、
    Ｒ6は、ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2［このＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2は、一つのＣＨ2はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ2は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している］であり、
    そして、ｍが３で、ｓが３である場合は、
    Ｒ6は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している二つのメチレン基であり、
    上記において、メチレン基又はＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2基は、それらが式
    Figure 2011525510
     （式中、Ｌは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができる）のアダマンタン系を形成するようにシクロアルキル環の炭素原子に結合しており、
    そして、上記において二環式環系又はアダマンタン系は、非置換であるか、又は場合により、Ｒ9によって置換されていることもあり；
    Ｒ10は、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｒ’、又は
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    Ｒ11は、
    Ｈ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
    Ｒ’であるか、
    又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ12は、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールであるか；
    又はｒ＝２であって、他のＲ12はＨではないことを条件として、Ｒ12はＨであり；
    又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
    Ｈ、
    Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
    Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であるか、
    又はＲ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、１、２、３又は４であり；
    ｓは、０、１、２、又は３であり；
    ｒは、１又は２であり；
    Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
    ｐは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ’は、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
    上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
    上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
    上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
    上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル｛上記において、該（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから、独立して選択される基によって１〜３回置換されていてもよい｝から独立してから選択される基によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
    又は上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され［このことによって５〜８員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］；
    そして
    上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルからなる基によって更に置換されることはない〕
    の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1がＨであり、そして式（ＩＩ）；
    Figure 2011525510
     によって特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ1がＯＨであり、そして式（ＩＩＩａ）；
    Figure 2011525510
     又は式（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2011525510
     によって特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨＲ’［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＲ’は、非置換であるか、又は置換されている］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ3がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）アルケニル−フェニル［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルは、非置換であるか、又は置換されている］である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ4がＨである、請求項１〜７に記載のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている］である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ5がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ7が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＲ’［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＲ’は、非置換であるか、又は置換されている］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ7が、水素、メチル又はクロロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ8がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ9が、
    Ｒ’、
    ＯＨ、
    ハロゲン、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＮＨ2、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又は
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2
    ［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン又はＲ’は、非置換であるか、又は置換されている］
    である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ9が、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＯ−ＣＨ3［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、非置換であるか、又は置換されている］である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ9が、置換されていないか、又は置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ10が、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−フェニル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル
    ［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている］
    である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ10が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はベンジルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ11が、
    Ｈ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は
    （Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール
    ［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている］
    である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ11が、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ12が、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、場合により、一つ又はそれより多い水素がフルオロによって置換されていることもある］、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール
    ［上記において（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている］
    である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ12が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、チアゾリル又はフェニルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ11及びＲ12が、置換されているか、又は非置換である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環を形成する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ13及びＲ14が、互いに独立して、
    Ｈ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は
    Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ13が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
    そして
    Ｒ14は、
    Ｈ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    ［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている］である、
    請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ13が、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
    そして
    Ｒ14は、
    Ｈ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    ［上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている］
    である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ13が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
    そして
    Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
    上記において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ13及びＲ14が、Ｈである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ6は、存在しないか、又はＲ6と形成する二環式環又はアダマンタンが、
    Figure 2011525510
     ［これらは、非置換か、又は場合により、Ｒ9によって置換されていることもある］
    から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ6が存在しない、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ｍは２で、ｓは２である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. ｍは３で、ｓは１である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ｎが、０、１、又は２である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. ｎが０である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. r が1である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｌが、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、又はＳＯ2（ＣＨ2）pである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｌが、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）pである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ＬがＯ（ＣＨ2）pである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ｐが０である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロポキシメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、又は
    ６−［４−（アミノ−チアゾール−５−イル−メチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  41. ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ブチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  42. ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
    ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  43. ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−５，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［−４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシ−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−シクロヘキシル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−メチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エトキシメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛４−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−４−エチル−シクロヘキシルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−７−クロロ−６−［４−エチル−４−（１−イソブチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−ブチルアミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−エチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−プロピル−シクロペントキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
    ６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  44. ｃｉｓ−１−［４−（５，７−ジメチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
    ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
    ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
    ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
    ｃｉｓ−１−［１−エチル−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−エチルアミン、
    ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
    ｃｉｓ−１−［４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
    ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−エチル−シクロヘキシル］−エチルアミン、
    ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−プロピル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン、及び
    ［４−（１−アミノ−プロピル）−４−メチル−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン
    から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、及びその立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  45. 医薬として使用するための請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩。
  46. 医薬を製造するための請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  47. 高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の、処置及び／又は予防のための請求項１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  48. 高血圧、肺高血圧、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがん発生及び進行の、処置及び／又は予防のための請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  49. 幹細胞又は人工多能性幹細胞処置、認知改善に関連する治療アプローチ、又は線維化心、うつ病、てんかん、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄又は脂質障害の処置又は予防のための請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  50. 有効量の少なくとも一つの請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容される賦形剤及び担体、及び必要に応じて更に添加剤及び／又は他の活性成分を含む医薬。
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