TWI462907B - 經取代之異喹啉及異喹啉酮 - Google Patents

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TWI462907B
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Description

經取代之異喹啉及異喹啉酮
本發明係關於經取代之異喹啉及異喹啉酮、其製備以及其於治療及/或預防與Rho-激酶抑制作用及/或Rho-激酶媒介的肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之磷酸化作用有關的疾病之用途。
小GTP酶RhoA因作用劑刺激活化使得RhoA由不活化的GDP-鍵結形式轉變為帶有後續鍵結及活化Rho-激酶之活化的GTP-鍵結形式。已知之二種異構形為Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2係表現在血管平滑肌細胞和內皮細胞。藉由具活性的GTP-鍵結RhoA之Rho-激酶活化作用，經由肌凝蛋白輕鏈磷酸酶活性之磷酸化媒介的抑制作用，使得平滑肌細胞鈣敏感化，並藉此上調肌凝蛋白調節輕鏈之活性(Uehata等人,Nature 1997,389,990-994)。
已知Rho-激酶涉及血管收縮，包括肌源性張力及平滑肌收縮過強之發生(Gokina等人J. Appl. Physiol. 2005,98,1940-1948)、支氣管平滑肌收縮(Yoshii等人,Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999,20,1190-1200)、氣喘(Setoguchi等人，Br. J. Pharmacol. 2001,132,111-118;Nakahara等人,Eur. J. Pharmac. 2000,389,103-106)及慢性阻塞性肺疾病(COPD,Maruoka等人,Nippon Rinsho,1999,57,1982-1987)、高血壓、肺高壓(Fukumoto等人Heart 2005,91,391-392,Mukai等人Nature 1997,389,990-994)及眼壓過高和眼內壓調節(Honjo等人,Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001,42,137-144)、內皮功能障礙(Steioff等人,Eur. J. Pharmacol. 2005,512,247-249)、心絞痛(Masumoto等人,Circulation 2002,105,1545-47,Shimokawa等人,J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002,40,751-761)、腎病變，包括高血壓引起、非高血壓引起和糖尿病腎病變、腎衰竭及周圍動脈阻塞疾病(PAOD)(Wakino等人,Drug News Perspect. 2005,18,639-643)、心肌梗塞(Demiryurek等人,Eur. J. Pharmacol. 2005,527,129-140,Hattori等人,Circulation 2004,109,2234-2239)、心肥大和衰竭(Yamakawa等人,Hypertension 2000,35,313-318;Liao等人,Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006,290,C661-668;Kishi等人,Circulation 2005,111,2741-2747)、冠心病、動脈硬化、再狹窄(Pacaud等人,Arch. Mal. Coeur 2005,98,249-254；Retzer等人,FEBS Lett. 2000,466,70-74;Negoro等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999,262,211-215)、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖利用及代謝症候群(Sandu等人,Diabetes 2000,49,2178-2189;Maeda等人,Cell Metab. 2005,2,119-129)、性功能障礙，例如陰莖勃起功能障礙(Chitaley等人,Nature Medicine 2001,7,119-122)、視網膜病變、發炎、免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆、內分泌功能障礙，例如高醛固酮症、中樞神經系統病症例如神經元退化和脊椎損傷(Hara等人,J. Neurosurg. 2000,93,94-101)、腦缺血(Uehara等人,Nature 1997,389,990-994;Satoh等人,Life Sci. 2001,69,1441-1453;Hitomi等人,Life Sci. 2000,67,1929-1939;Yamamoto等人,J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000,35,203-211)、腦血管痙攣(Sato等人,Circ. Res. 2000,87,195-200;Kim等人,Neurosurgery 2000,46,440-447)、疼痛，例如神經性疼痛(Tatsumi等人,Neuroscience 2005,131,491-498;Inoue等人,Nature medicine 2004,10,712-718)、消化道之細菌感染(WO 98/06433)、癌症發生和惡化、腫瘤(其中抑制Rho激酶已顯現抑制腫瘤生長和轉移)(Itoh等人,Nature Medicine 1999,5,221-225;Somlyo等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,652-659)、血管新生(Uchida等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,633-640;Gingras等人,Biochem. J. 2000,348,273-280)、血管平滑肌細胞增生和運動性(Tammy等人,Circ. Res. 1999,84,1186-1193;Tangki jvanich等人,Atherosclerosis 2001,155,321-327)、內皮細胞增生、內皮細胞收縮和運動性(Oikawa等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,633-640)、壓力纖維形成(Kimura等人,Science 1997,275,1308-1311;Yamashiro等人,J. Cell Biol. 2000,150,797-806)、栓塞病症(Kikkawa等人,FEBS Lett. 2000,466,70-74;Bauer等人,Blood 1999,94,1665-1672;Klages等人,J. Cell Biol. 1999,144,745-754;Retzer等人,Cell Signal 2000,12,645-648)及白血球凝集(Kawaguchi等人,Eur. J. Pharmacol. 2000,403,203-208;Sanchez-Madrid等人,J. Immunol. 2003,171,1023-1034;Sanchez-Madrid,等人,J. Immunol. 2002,168,400-410)、幹細胞及誘發性多功能幹細胞有關的生物學，例如細胞-細胞交互作用、增生作用、細胞週期進程、基因調節、遷移、肌動蛋白細胞骨架調節和相關的應用，生存力、存活、回復、生長、易凋亡性、分化、發育、基因調節、形態發生之調節、寄生和侵入(Krawetz等人,BioEssay 2009,31,336-343;Claassen等人,Mol. Reprod. Dev. 2009,PMID:19235204;Heng Tissue Cell 2009,PMID:19261317;Arnsdorf等人,J. Cell. Sci. 2009,122,546-553,Kim等人,Stem Cells 2009,27,191-199)、上皮間質轉化之調節(Royal等人,Mol. Biol.Cell 2000,11,1709-1725;Zondag等人,J. Cell Biol. 2000,149,775-782;Masszi等人,Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003,284,911-924;Smallhorn等人,Development 2004,131,2641-2651;Wells等人,Cell Motil. Cytoskeleton 2005,62,180-194;Wu等人,Cancer Res. 2006,66,9527-9534;Fan等人,Mol Biol Cell. 2007,18,1083-1097;Cho等人,Cell Biol. Int. 2007,31,1225-1230;Giehl等人,Cells Tissues Organs. 2007,185,123-130;Rodrigues-等人,Pharm. Res. 2008,25,2447-2461),以及骨溶蝕(Chellaiah等人,J. Biol. Chem. 2003,278,29086-29097)。Na/H交換運送系統活化(Kawaguchi等人,Eur. J. Pharmacol. 2000,403,203-208)、阿茲海默症(Zhou等人,science 2003,302,1215-1217)、adducin活化(Fukata等人,J. Biol. Chem.,1998,273,5542-5548)及SREB(固醇回應結合元素)訊號傳遞及其對脂質代謝之效應(Lin等人,Circ. Res. 2003,92,1296-304)。
因此，對Rho-激酶及/或Rho-激酶媒介的肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之磷酸化作用具有抑制效用之化合物可用於治療及/或預防心血管疾病和涉及Rho-激酶為第一或第二病因之非心血管疾病，如高血壓、肺高壓、高眼壓、視網膜病變及青光眼、周圍循環病症、周圍動脈阻塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血疾病、缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變，包括高血壓引起、非高血壓引起及糖尿病腎病變、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球腎硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症、栓塞病症、中風、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛，例如神經性疼痛、神經元退化、脊椎損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群、血管再硬化、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨病變例如骨質疏鬆、消化道之細菌感染、敗血症、癌症生成及惡化，例如乳癌、直腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移。
再者，此化合物亦可用於與幹細胞或誘發性多功能幹細胞治療有關的療法、改善認知或用於治療或預防憂鬱症、癲癇症、心纖維變性、腎乳突壞死、腎小管間質功能障礙、多發性硬化症、血管狹窄例如頸動脈狹窄或脂質病症。
WO 2001/64238描述了可用做神經保護劑之視需要經-(CH2 )1-6 -O-(CH2 )0-6 -、-(CH2 )0-6 -S-(CH2 )0-6 -或-(CH2 )0-6 -連結雜環基團取代之異喹啉-5-磺醯胺衍生物。
WO 2004/106325(先靈(Schering)公司)描述了在異喹啉環之1-位置上帶有醚或酯基團之Rho-激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)。
WO 2001/039726一般描述了可用治療微生物感染之經-O-(C0 -C10 )烷基-雜芳基取代的環己基衍生物。
JP 10087629 A描述了可用於治療由幽門螺旋桿菌(Heliobacter pylori)所造成之疾病例如胃癌或胃潰瘍之異喹啉衍生物。該異喹啉衍生物可在1-位置經OH取代，且較佳的係經X-[(C1 -C6 )伸烷基)]0-1 -Y之5-取代，其中X可為氧且Y可為芳基或雜環基團。
Hagihara等人(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)揭示了用於治療幽門螺旋桿菌所造成的感染之6-苯甲基氧基-異喹啉。
US 5,480,883一般係揭示作為EGF及/或PDGF受體抑制劑用於抑制細胞增生之式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可為(CHR1 )m -Z-(CHR1 )n ，例如Z-CH2 ，其中Z可為O，R1 為氫或烷基，Ar I可為(尤其是)視需要經取代異喹啉酮而Ar II可為(尤其是)視需要經取代C3-7 單環飽和雜環系。
WO 2005/030791(Merck & Co.)一般係描述作為鉀通道抑制劑用於治療心律不整、中風、充血性心衰竭等之異喹啉酮衍生物，其視需要於6-位置經(CRe Rf )p OR43 基團取代，其中p可為零，且R43 為例如(C3 -C10 )環烷基殘基視需要經NR51 R52 取代，其中R51 和R52 可為氫、(C1 -C6 )烷基等；或R43 為R81 基團係定義為帶有1、2、3或4個雜原子之4-6員不飽和或飽和單環雜環基；以及在4-位置經直接鍵結、視需要經取代的芳基或雜芳基環取代。
WO 2005/030130(Merck & Co.)一般係描述作為鉀通道抑制劑用於治療心律不整、中風、充血性心衰竭等之異喹啉衍生物，其可在1-位置經羥基取代並可視需要於6-位置經(CRe Rf )p OR43 基團取代，其中p可為零，且R43 為例如(C3 -C10 )環烷基殘基視需要經NR51 R52 取代，其中R51 和R52 可為氫、(C1 -C6 )烷基等；或R43 為R81 基團係定義為帶有1、2、3或4個雜原子之4-6員不飽和或飽和單環雜環基；以及在4-位置經直接鍵結視需要經取代的芳基或雜芳基環取代。
WO2003/053330(Ube)一般係描述作為Rho-激酶抑制劑之下式異喹啉酮衍生物。
WO 2007/012422(Sanofi-Aventis)一般係描述作為Rho-激酶抑制劑之下式異喹啉和異喹啉酮衍生物。
WO2008/077556(Sanofi-Aventis)進一步係描述作為Rho-激酶抑制劑之6-經取代異喹啉和異喹啉酮衍生物。
WO 2008/020081(Organon)係描述作為Rho-激酶抑制劑之6-經取代異喹啉-1-酮或異喹啉1-胺衍生物。
Iwakubo等人(Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15,No. 1,15. Nov. 2006,p. 350-364)係描述作為Rho-激酶抑制劑之5-經取代異喹啉及吲唑衍生性衍生物。
特言之，對抗其他激酶之選擇性已經確定為使用激酶抑制劑作為治療劑之先決條件。例如，法舒地爾，一種廣效的Rho激酶抑制劑，僅展現適度的對抗其他激酶之選擇性，例如蛋白質激酶A及蛋白質激酶G(參見，例如Tamura等人,Biochimica et Biophysica Acta,Proteins and Proteomics(2005),1754(1-2),245-252)。又，另外的抑制劑Y-27632僅展現20-倍抗蛋白質激酶G之選擇性。
因此，雖然已有描述數種Rho-激酶抑制劑，但仍需要可用於治療Rho-激酶媒介的疾病之另外的化合物，特別是具有改良選擇性之化合物。
本發明一實施例為式(I)化合物
其中R1 為H、OH或NH2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、OH、NH2 或NHR’；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、R’或(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基或R’；R7 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、R′或SO2 -NH2 ；R8 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基, (C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ,(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 ;(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH2 、C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’或C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’；R6 不存在；或為一與環烷基環鍵結之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基與環烷基環之不同的碳原子形成第二鍵而形成雙環系，其中在雙環系中視需要一或二個碳原子係經獨立地由O、N-R15 、S、SO或SO2 選出之基團置換；或若m和s為2，m為3及s為1，或m為4及s為0，則R6 為CH2 -CH-(CH2 )2 ，其係以一CH2 與環烷基環鍵結，且其他二個CH2 與環烷基環之不同的碳原子鍵結；且，若m為3且s為3，則R6 為二個與環烷基環之不同的碳原子鍵結之亞甲基，其中該亞甲基基團或CH2 -CH-(CH2 )2 基團係與環烷基環之碳原子鍵結而使得其形成一個下式之金剛烷系
其中L可與任何二級或三級碳原子鍵結，且其中該雙環系或金剛烷系為未經取代或視需要經R9 取代。R10 為H、(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或經取代。
R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R′、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基；或R11 和R12 與其相連接之碳原子共同形成一(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R12 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，或(C6 -C10 )芳基；或R12 為H，其限制條件為r=2且另一個R12 不為H；或R11 及R12 與其相連接之碳原子共同形成一(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R13 和R14 各自獨立地為H、R’、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、, (C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’,C(O)NH-(C1 -C6 )烷基,C(O)NHR’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’，或R13 和R14 與其相連接之N-原子共同形成一(C3 -C8 )雜環烷基；R15 為H或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；s為0、1、2,或3；r為1或2；L為O(CH2 )p 、S(CH2 )p 、S(O)(CH2 )p 、SO2 (CH2 )p 、NH(CH2 )p 、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p 、N(C3 -C6 )環烷基-(CH2 )p ；或N[(C1 -C3 )伸烷基-R′]-(CH2 )p ；p為0、1、2、3或4；R’為(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，(C6 -C10 )芳基；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基為未經取代或視需要經OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基為未經取代或視需要經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基為未經取代或視需要經鹵素取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或視需要經獨立地由下列選出之基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、 (C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經獨立地由下列選出之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基，或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基在鄰位經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團取代，由此與氧原子連結之碳原子共同形成5-8-員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基基團之芳基取代基不可再經芳基、雜芳基、雜環烷基或含(C3 -C8 )環烷基基團取代；其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
本發明另一實施例亦關於用作醫藥品之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽。其亦關於使用至少一式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽供治療及/或預防Rho-激酶媒介之疾病，例如高血壓、肺高壓、高眼壓、視網膜病變及青光眼、周圍循環病症、周圍動脈阻塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血疾病、缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球腎硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症、栓塞病症、中風、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、神經元退化、脊椎損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病拼發症、代謝症候群、血管再硬化、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨病變、消化道之細菌感染、敗血症、癌症生成及惡化。本發明進一步係關於包含一有效量的至少一式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽之醫藥品。本發明另一主題為製造式(I)化合物之方法。
如(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C6 )烷基中所用之術語烷基及對應的伸烷基取代基應了解係為烴殘基，其可為線性，亦即直鏈或支鏈，並分別具有1、2、3、4、5或6個碳原子。若烷基基團為另一基團上的取代基時亦可使用，例如在烷氧基基團(O-烷基)、S-烷基或-O(C1 -C6 )伸烷基-O-、烷氧基羰基基團或芳基烷基基團。烷基基團之實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有這些基團之正-異構物、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、第二-丁基、第三-丁基或第三-戊基。烷基或伸烷基基團可視需要鹵化一或多次，例如烷基基團可經氟化，例如全氟化。鹵化之烷基基團實例有CH2 F、CHF2 、CF3 及CH2 CF3 、OCF3 、SCF3 或-O-(CF2 )2 -O-。
術語(C2 -C6 )-烯基係指碳鏈為直鏈或支鏈且包括2至6個碳原子之烴基殘基並依照鏈的長度具有1、2或3個雙鍵，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。若可能，雙鍵可具有E或Z之向位。雙鍵可為內雙鍵或末端雙鍵。
(C2 -C6 )-炔基基團係指碳鏈為直鏈或支鏈且包括2至6個碳原子之烴基殘基並依照鏈的長度具有1或2個叁鍵，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或2-丁炔基。叁鍵可為內叁鍵或末端叁鍵。
鹵素係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語(C1 -C8 )雜烷基或對應的(C1 -C8 )雜伸烷基取代基應了解為(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )伸烷基基團，其中至少一個碳原子，較佳地一或二個碳原子，更佳地一個碳原子，經選自O、NH或S之基團置換，且其中該氮或硫原子可視需要經氧化。雜原子可在烷基或伸烷基基團的任何位置經置換。(C1 -C8 )雜烷基基團之實例包括-CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH2 -NH-CH2 -CH3 、-CH2 -N(CH2 -CH3 )2 、-CH2 -CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -S-CH3 、-CH2 -O-CH(CH3 )2 、-CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 或O-CH2 -CH3 。
(C3 -C8 )環烷基基團為含3、4、5、6、7或8個環碳原子之環烷基基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環辛基，其亦可經取代及/或含1或2個雙鍵(不飽和環烷基基團)如，例如環戊烯或環己烯基，其可經由任何碳原子鍵結。
(C6 -C10 )芳基基團係指芳香環或包含二個稠合或為相連或包含二個稠和芳香環其中一個環為飽和或部分飽和，亦即含有至少一C-C單鍵，例如苯基、萘基、聯苯、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮、氫茚基或茚-1-酮-基基團之環系。較佳的(C6 -C10 )芳基基團為苯基。
(C3 -C8 )雜環烷基基團係指含有3、4、5、6、7或8個環原子之飽和的(不含有雙鍵)單環碳環系，其中一或多個碳原子可經一或多個雜原子置換，例如1、2或3個氮原子，1或2個氧原子，1或2個硫原子或不同雜原子之組合。該雜環烷基殘基可鍵結在任何位置，例如於1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置或8-位置。亦包括這些化合物的對應N-氧化物、亞碸或碸。
(C3 -C8 )雜環烷基基團之實例有環氧乙烷基、環氧丙烷、氮元基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基，例如1,3-二氧戊基、二噁烷基，例如1,4-二噁烷基、哌啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、三唑啶基、六氫嘧啶基、哌基、三烷基(triazinanyl)，例如1,3,5-三烷基、1,2,3-三烷基或1,2,4-三烷基、四氫硫苯基、四氫-噻喃基、二硫戊環基,例如1,3-二硫戊環基、二噻烷基、噻唑啶基、唑啶基、氧硫雜環戊烷基，例如1,3-氧硫雜環戊烷基、嗎啉基或噻嗎啉基、二氮基，例如1,4-二氮基。
較佳的(C3 -C8 )雜環烷基基團為嗎啉基、吡咯啶基、哌基、哌啶基、環氧丙烷基或四氫哌喃基。
(C5 -C10 )雜芳基係指單或雙環系，其中一或多個碳原子可經一或多個雜原子置換，例如1、2、3或4個氮原子，1或2個氧原子，1或2個硫原子或不同雜原子之組合。該雜芳基殘基可鍵結在任何位置，例如於1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置或8-位置。(C5 -C10 )雜芳基基團可為一(1)芳香單環或雙環系或(2)雙環系，其中一個環為芳香系而第二個環至少為部分飽和。
亦包括這些化合物的對應N-氧化物、亞碸或碸。
適合的(C5 -C10 )雜芳基基團有苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜吲哚基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔啉基、啈啉基、基、烯基、啶基、呔基、吡啶并咪唑基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、呋喃基、呋呫基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、1H-吲唑基、吡唑基、唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡唑啉基、吡咯基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基。
吡啶基代表2-、3-及4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。亦包括這些化合物的對應N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5 -C10 )雜芳基殘基中之取代可發生在自由碳原子上或氮原子上。
較佳的(C5 -C10 )雜芳基殘基之實例有苯并呋喃基、喹啉基、呋喃基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、嗒基及四唑基。
較佳的(C5 -C10 )雜芳基為(C5 -C6 )雜芳基基團。較佳的(C5 -C6 )雜芳基殘基有呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡基、嘧啶基及嗒基。較佳的(C5 -C6 )雜芳基之實例有2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、1,2,3-二唑-4-或-5-基、1,2,4-二唑-3-或-5-基、1,3,4-二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-嗒基或吡基。
若無特別指出則在殘基R3 至R15 中(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基殘基為未經取代，或係視需要經獨立地由下列選出之基團取代一或多次，較佳地一次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基、SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經獨立地由下列選出之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基，或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基係在鄰位經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團取代，由此與氧原子所連結之碳原子共同形成一個5-8-員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基基團之芳基取代基不可再經含芳基、雜芳基、雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基之基團取代。
較佳的(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基基團之取代基為OH、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)-(C1 -C4 )烷基、鹵素、NO2 、SO2 NH2 、CN、SO2 -(C1 -C4 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-SO2 -(C1 -C4 )烷基、NH2 、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)NH(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、(C5 -C6 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中該(C6 -C10 )芳基可進一步經(較佳地)鹵素、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基取代一或多次，或在鄰位經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團取代，由此與氧原子所連結之碳原子共同形成一個5-8-員環。
更佳的(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基之取代基為OH、鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、C(O)-(C1 -C4 )烷基、C(O)-O(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、CONH2 、SO2 -NH2 、SO2 -(C1 -C4 )烷基或SO2 -N=CH-N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-苯基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基或(C5 -C6 )雜芳基，其中該苯基為未經取代或視需要經OH、鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基取代一至三次，較佳地取代一次。
又更佳的(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基之取代基為OH、鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基，特別是NH-C(O)-CH3 、C(O)-(C1 -C4 )烷基，特別是C(O)-CH3 、C(O)-O(C1 -C4 )烷基，特別是C(O)-OCH3 、(C1 -C4 )烷基，特別是CH3 或CF3 、O-(C1 -C4 )烷基，特別是O-CH3 、CONH2 、SO2 -NH2 、SO2 -(C1 -C4 )烷基，特別是SO2 -CH3 或SO2 -CF3 ；或SO2 -N=CH-N[(C1 -C4 )烷基]2 ，特別是SO2 -N=CH-N[(CH3 )2 ，其中該苯基為未經取代或視需要經OH、鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基取代一至三次，較佳地取代一次。
更特佳的(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基基團之取代基為OH、CN、(C1 -C4 )烷基，特別是CH3 或CF3 、O(C1 -C4 )烷基，特別是O-CH3 、鹵素或苯基，其中該苯基可進一步經OH、鹵素、(C1 -C4 )烷基，特別是CH3 或CF3 或O-(C1 -C4 )烷基，特別是O-CH3 取代一至三次，較佳地係經取代一次。
最佳的(C6 -C10 )芳基和(C5 -C10 )雜芳基基團之取代基為OH、CN、鹵素、(C1 -C4 )烷基，特別是CH3 或CF3 、O(C1 -C4 )烷基，特別是O-CH3 或鹵素。
經單取代之苯基基團可位在2-位置、3-位置或4-位置，以3-位置和4-位置為較佳。若苯基基團帶有二個取代基，則其可位在2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。帶有三個取代基之苯基基團，該取代基可位在2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。
上述有關苯基基團之說明可同樣地應用於衍生自苯基基團的二價基團，亦即伸苯基，其可為未經取代或經取代之1,2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。上述說明亦可同樣應用於芳基伸烷基基團中之芳基亞基團。芳基伸烷基基團之實例(其亦可為未經取代或在伸烷基亞基團中經取代)有苯甲基、1-苯基伸乙基、2-苯基伸乙基、3-苯基伸丙基、4-苯基伸丁基、1-甲基-3-苯基-伸丙基。
若無特別指出則在R3 至R15 殘基中，烷基或伸烷基為未經取代，或視需要經鹵素取代一至三次。若為經取代，烷基或伸烷基較佳的係經選自氯或溴之鹵素取代一至三次，但亦可經氟取代取代一或多次，例如經全氟化。較佳的鹵素為氟。較佳的伸烷基係經鹵化。更佳的烷基或伸烷基係不經鹵化。
若無特別指出則在R3 至R15 殘基中，烷基或伸烷基為未經取代，或視需要經獨立地由下列選出之基團取代一或多次：OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 。若經取代，取代基的數目較佳地係介於1、2、3或4個之間，更佳地1或2個，其中以1個又更佳。較佳地，伸烷基不經這些基團之一取代。更佳地，烷基或伸烷基不經這些基團之一取代。較佳地在R3 、R4 、R5 、R7 和R8 中之烷基或伸烷基為未經取代。在另一實施例中，R4 至R15 中之烷基或伸烷基不經這些基團之一取代。
若無特別指出則在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基為未經取代，或視需要經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次。若經取代，取代基的數目較佳地係介於1、2、3或4個之間，更佳地1或2個其中以1個又更佳。較佳地，R3 至R9 中之環烷基或雜環烷基為未經取代。在另一實施例中，R3 至R15 中之環烷基或雜環烷基為未經取代。在一較佳的實施例中，雜環烷基為未經取代。在另一實施例中，環烷基為未經取代。
如前面定義之(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基和(C3 -C8 )環烷基基團的一般和較佳的取代基可與如下列式(I)化合物的實施例中所述之R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、n、s、m、r、p和L的一般和較佳的定義組合。
下列式(I)化合物的實施例再定性且為本發明之部分。
在一式(I)化合物之實施例中，R1 為H且該化合物其特徵為式(II)
在另一式(I)化合物之實施例中，R1 為OH且該化合物其特徵為式(IIIa)
式(I)之異喹啉衍生物，其中R1 為OH，包括對應的互變異構物1-異喹啉酮衍生物，其特徵為式(IIIb)
此互變異構物形式亦為本發明之實施例。
在另一實施例中R1 為NH2 且該化合物其特徵為式(IV)
下列另外的實施例同樣地係指式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)及(IV)化合物。
在較佳的實施例中R1 為H或OH；更佳地R1 為OH。
在一實施例中R3 較佳地為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或NHR′。在另一更佳的實施例中R3 為H、鹵素、未經取代或經取代NH-(C5 -C6 )雜芳基、未經取代或經取代NH-(C3 -C8 )雜環烷基或未經取代或經取代NH-苯基。又在一更佳的實施例中R3 為和一或多個N原子之未經取代或經取代NH-(C5 -C6 )雜芳基，或未經取代或經取代NH-苯基。在一最佳的實施例中R3 為H。
R3 中NHR′取代基之實例為
星號(*)係指該鍵與環之C-原子相連。
在一實施例中R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C2 )-伸烷基-苯基。在一更佳的實施例中R4 為H、鹵素或未經取代或經取代(C1 -C4 )烷基或(C1 -C2 )-伸烷基-苯基，較佳地未經取代(C1 -C4 )烷基或(C1 -C2 )-伸烷基-苯基。又更佳地R4 為H或鹵素，以H為最佳。
在一較佳的實施例中R5 為H、CN、鹵素、未經取代或經取代(C1 -C6 )烷基、未經取代或經取代(C6 -C10 )芳基、經取代或未經取代(C3 -C8 )環烷基或未經取代或經取代(C5 -C10 )雜芳基。(C6 -C10 )芳基較佳地為苯基。R5 之實例有氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、(對-甲氧基)-苯基、N-苯胺、環丙基、四唑、4一甲氧基-苯胺。在一更佳的實施例中(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C10 )雜芳基為未經取代。又在一更佳的實施例中R5 為H、鹵素、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基，更特而言之為H、鹵素、甲基，或乙基。最佳的R5 為H。
在一較佳的實施例中R7 為H、鹵素、腈、未經取代或經取代(C1 -C6 )烷基、未經取代或經取代O-(C1 -C6 )烷基或未經取代或經取代R’。在一更佳的實施例中R7 為H、鹵素、腈、未經取代或經取代(C1 -C4 )烷基、未經取代或經取代O-(C1 -C4 )烷基、未經取代或經取代苯基、未經取代或經取代(C5 -C6 )雜芳基，或未經取代或經取代(C3 -C6 )環烷基。較佳地烷基、苯基或(C5 -C6 )雜芳基為未經取代。
又在一更佳的實施例中R7 為H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、環丙基或噻吩基。更佳地R7 為H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，特別是H、甲基或氯。最佳地R7 為氯。
在一較佳的實施例中R8 為H、C1 、F、甲基或乙基。在一更佳的實施例中R8 為H。
在一較佳的實施例中R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、COOH、CONH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ；其中烷基、伸烷基及R′為未經取代或經取代。在一更佳的實施例中R9 為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、COOH、CONH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR，或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，其中烷基、伸烷基和R′為未經取代或經取代。更佳地R9 為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、COOH、CONH2 或O-CH3 ，其中烷基為未經取代或經取代。又在一更佳的實施例中R9 為未經取代或經取代(C1 -C6 )烷基，較佳地R9 為未經取代(C1 -C6 )烷基。
R9 可與任何環上的碳原子鍵結，包括與連接基團L鍵結之位置。
如這些實施例之實例，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、
星號(*)係代表該鍵與環上C-原子連接。
在一較佳的實施例中R10 為H、(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C2 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，或(C5 -C6 )雜芳基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C6 )雜芳基為未經取代或經取代。較佳地(C6 -C10 )芳基為苯基。
在一更佳的實施例中R10 為H、苯基、O-苯基或(C5 -C6 )雜芳基，其中苯基或(C5 -C6 )雜芳基為未經取代或經取代。
在一較佳的實施例中R10 為H或苯基視需要經獨立地由下列選出之基團取代1、2或3次，較佳地取代一次：C(O)NH2 、OH、CN、鹵素、(C1 -C6 )烷基或O-(C1 -C6 )烷基，其中烷基為未經取代或視需要經鹵素取代一或多次。
又在一較佳的實施例中R10 為H或視需要經獨立地由(C1 -C6 )烷基、F、Cl、Br、OMe或CF3 選出的基團取代之苯基。
在一最佳的實施例R10 為H。又在另一最佳的實施例中R10 為苯基。R10 殘基實施例之實例為
在一較佳的實施例中R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C6 )雜芳基，較佳地H或(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或經取代，較佳地未經取代。
在一更佳的實施例中R11 為H或(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基為未經取代或經取代，較佳地，未經取代。又更佳地R11 為H或甲基。最佳地R11 為H。
在一較佳的實施例中R12 為(C1-C6)烷基，其中視需要一或多個氫係經氟取代；(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基，或(C6 -C10 )芳基，其中(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基及(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代，較佳地(C3 -C8 )環烷基及(C5 -C6 )雜芳基為未經取代。較佳地(C6 -C10 )芳基為苯基，其為未經取代或視需要經各自獨立地由下列選出之基團取代一或二次：鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基，其中(C1 -C4 )烷基可視需要經氟取代。
在一較佳的實施例中R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、三氟甲基、噻唑基或視需要經(C1 -C4 )烷基或鹵素取代之苯基。更佳的，R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基，或為視需要經甲基或鹵素取代之苯基。
在另一實施例中R10 為H，R11 為H而R12 為苯基視需要經獨立地由下列選出之基團取代1、2或3次，較佳地一次：鹵素、(C1 -C6 )烷基或O-(C1 -C6 )烷基，其中烷基為未經取代或視需要經鹵素取代一或多次。
在另一實施例中R10 為苯基視需要經獨立地由下列選出之基團取代1、2或3次，較佳地一次：鹵素、(C1 -C6 )烷基或O-(C1 -C6 )烷基，其中烷基為未經取代或視需要經鹵素取代一或多次；R11 為H而R12 為未經取代(C3 -C8 )環烷基或(C1 -C6 )烷基，其中烷基中一或多個氫視需要經氟取代；(C3 -C8 )環烷基或苯基。
在另外的實施例中，R11 和R12 於其相連結之碳原子共同形成一個未經取代或經取代之(C3 -C8 )環烷基環，較佳地未經取。較佳的該環為環丙基。
在另外的實施例中R11 和R12 於其相連結之碳原子共同形成一個未經取代或經取代之(C3 -C8 )雜環烷基環。較佳地所形成的雜環為環氧丙烷基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基或哌基。更佳地該雜環基為嗎啉基或哌基。所形成的雜環烷基基團較佳地為未經取代。
在一式(I)化合物之實施例中R13 和R14 各自獨立地為H、R’、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-R′、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，其中R’、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )伸烷基為未經取代或經取代。
在另一實施例中R13 和R14 與其相連結之N-原子共同形成一個未經取代或經取代之(C3 -C8 )-雜環烷基環。較佳地，(C3 -C8 )-雜環烷基為未經取代。
在一較佳的式(I)化合物之實施例中，R13 及R14 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基或R13 和R14 與其相連結之N-原子共同形成一個(C3 -C8 )雜環烷基基團，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代。
較佳地R13 和R14 中所形成地雜環基基團為嗎啉基、哌啶基、吡啶基或哌基。更佳地，該雜環基基團為嗎啉基或哌基。
在一較佳的式(I)化合物之實施例中R13 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基；及R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基或C(O)(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代。
又在一較佳的式(I)化合物之實施例中R13 為H或(C1 -C6 )烷基；及R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代。
更佳地R13 為H、(C1 -C6 )烷基且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基，其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基為未經取代或經取代，較佳地未經取代。
在另一實施例中R13 為H且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基為未經取代。
最佳地R13 和R14 為H。
如前面所提及的實施例之實例，R13 或R14 各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3一甲基-丁基、2一甲基-丙基、丁基、戊基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或由下列組成之群中選出
星號(*)係指該鍵與胺之N-原子相連。
在一實施例中R15 為H或未經取代或視需要經取代之(C1 -C6 )烷基，更佳地R15 為H或(C1 -C4 )烷基，最佳地H。較佳地，該烷基為未經取代。
在一式(I)化合物之實施例中R6 不存在或與R6 形成之雙環或金剛烷基係由下列基團中選出：
(帶有虛線的鍵係指-(CR11 R12 )r NR13 R14 殘基的位置)或
其為未經取代或視需要經R9 取代。在一較佳的實施例中該雙環或金剛烷為未經取代(n為0)或經取代一次(n=1)。
較佳地該未經取代或經取代之金剛烷具有下列結構
這些金剛烷殘基中之順式或反式異構物例如包括下列結構
在一式(I)化合物之實施例中R6 不存在，亦即無雙環或金剛烷基形成。
在一實施例中m為2且s為2產生所有其立體化學形式之下式的式(I)化合物內的殘基。
在另一實施例中，m為3且s為1產生下式的式(I)化合物內的殘基。
在另一實施例中m為2且s為1。又在另一較佳的實施例中m為3且s為0。又在另一較佳的實施例中m為4且s為0。
在一式(I)化合物之實施例中n為0、1或2。較佳地，n為0或1。最佳地n為0。
在一較佳的實施例中r為1。
在另一實施例中L為O(CH2 )p 。在另一實施例中L為S(CH2 )p 、S(O)(CH2 )p 或SO2 (CH2 )p 。在另一實施例中L為NH(CH2 )p 、N[(C1 -C6 )烷基](CH2 )p 、N[(C3 -C6 )環烷基](CH2 )p 、N[(C1 -C3 )伸烷基-芳基](CH2 )p 或N[(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C6 )雜芳基](CH2 )p ，以NH(CH2 )p 、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )為較佳的。較佳的N(C1 -C6 )烷基為N(C1 -C4 )烷基，較佳地NCH3 或NCH2 CN3 ，以NCH3 為較佳。在一較佳的實施例中L為O(CH2 )p。在另一較佳的實施例中L為S(CH2 )p。在另一實施例中L為NH(CH2 )p。最佳地L為O、S或NH，以O為特佳。
較佳地p為0、1、2或3，更佳的0或1，以0為最佳。
更佳地，m為2且s為2而L為O、S或NH，較佳地O。
在另一實施例中，本發明係關於由下列組成之群中選出之式(I)化合物6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{[4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮,6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-(4-[胺基(環丙基)甲基]-4-苯基-環己基}氧基)-7-氯異喹啉-1(2H)-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮；其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-{[4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-(4-[胺基(環丙基)甲基]-4-苯基-環-己基}氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，式(I)化合物係由下列之群中選出：反式-6-[4-((S)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-((R)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[(S)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[(R)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-吡啶-2-基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-鄰-甲苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H異喹啉-1-酮順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-5-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-5,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-4-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-苯甲腈，順式-3-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]苯甲腈,6-[順式-4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基1氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[(1R,4R,5R)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-二乙基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-甲基-6-[4-(1-丙基胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-氯-6-[4-(1-異丁基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-丁基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-氯-6-{4-[1-(環丙基甲基-胺基)-丙基]-4-苯基-環己基氧基}-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,4-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,4-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,4-二氟-苯基)-4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,5-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,5-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺,[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺，和1-胺基-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺，其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，本發明係關於由下列組成之群中選出之式(I)化合物：6-[4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(胺基-對-甲苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或6-[4-(胺基-苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在另一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：6-{4-[1-胺基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[1-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[1-胺基-1-環戊基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[1-胺基-1-乙基-丙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[1-胺基-1-環丙基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-{4-[1-胺基-1-正-丙基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮,6-[4-(1-胺基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，和6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構物及/或互變異構物形式及/或其醫藥上可接受鹽類。
在本發明任何實施例中，一或多個或所有包含在式(I)化合物之基團，彼此獨立地可具有任何較佳的、更佳的或最佳的上例說明之定義，或任一或某些包含在基團或上列說明定義中之特定的標記，所有較佳的、更佳的或最佳的及/或特定的標記之所有組合為本發明之主題。又，有關本發明所有較佳的實施例包括所有立體異構物形式之式(I)化合物或所有比例的立體異構物形式之混合物，及其醫藥上可接受鹽類。
異喹啉取代圖式係根據IUPAC規則編號：
術語異喹啉酮及異喹啉酮使用上係為同義。
本文中所有有關「式(I)化合物」係指如上述之式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)及(IV)，及其醫藥上可接受鹽類，及/或其立體異構物形式、多形物和溶劑化物。亦包括文中所述之生理功能衍生物。
式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類係指如Remington’s Pharmaceutical Sciences(第17版，第1418頁(1985))中所述之有機和無機鹽類二者。因為物理和化學的穩定性及溶解度，較佳的係給與酸性基團，尤其是鈉、鉀、鈣和銨鹽；較佳的係給與鹼性基團，尤其是馬來酸、延胡索酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸之鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽，以及胺基酸、天然的鹼或羧酸之鹽類。可形成鹽，包括其立體異構物形式之式(I)化合物的醫藥上可接受鹽類之製備係以本身已知之方法進行。式(I)化合物與鹼性試劑例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物及氨或有機鹼例如甲基-或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、銨丁三醇或其鹼性胺基酸，例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸形成穩定的鹼金屬、鹼土金屬或視需要經取代銨鹽。當式(I)化合物具有鹼性基團時，穩定的酸加成鹽亦可以強酸來製備。本發明化合物之適合的醫藥上可接受酸加成鹽為無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，和有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳醣酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對一甲苯磺酸及酒石酸之鹽類。鹽酸鹽為較佳的鹽。
帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽類，例如三氟乙酸鹽同樣亦屬於本發明之範圍，可用作為中間物供製備或純化醫藥上可接受鹽類及/或用於非治療上，例如活體外應用。
本發明亦包括式(I)化合物之生理功能衍生物。文中所用之生理功能衍生物係指任何本發明式(I)化合物之生理上可耐受衍生物，例如N-氧化物，其投予哺乳動物，例如人類，可形成(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物。
生理功能衍生物包括本發明化合物之前藥，如，例如H. Okada等人，Chem. Pharm. Bull. 1994,42,57-61中所述。此等前藥可於活體內代謝為本發明化合物。這些前藥本身可具活性或不具活性。
本發明係關於立體異構物形式之式(I)化合物，其包括外消旋混合物、富含鏡像異構物之混合物、純鏡像異構物和非對映混合物及其任何比例之混合物。
本發明化合物亦可以不同的多形物形式存在，例如非晶和晶體多形物形式。本發明化合物之所有多形物形式係屬於本發明範圍且為本發明之另一態樣。
若基或取代基可在式(I)化合物中出現一次以上時，其全部可相互獨立地具有所述之定義且可相同或不同。
本發明亦關於式(I)化合物及/或醫藥上可接受鹽類及/或其前藥供用做醫藥(或醫藥品)，關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽類及/或其前藥於製造醫藥供治療及/或預防與Rho-激酶及/或Rho-激酶媒介的肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之磷酸化作用有關的疾病，亦即供治療及/或預防高血壓、肺高壓、高眼壓、視網膜病變及青光眼、周圍循環病症、周圍動脈阻塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血疾病、缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變，包括高血壓引起、非高血壓引起及糖尿病腎病變、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球腎硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症、栓塞病症、中風、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛，例如神經性疼痛、神經元退化、脊椎損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群、血管再硬化、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨病變例如骨質疏鬆、消化道之細菌感染、敗血症、癌症生成及惡化，例如乳癌、直腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移之用途。
在另一實施例中，本發明亦關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽於治療及/預防高血壓、肺高壓、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腦血管痙攣、疼痛、脊椎損傷、勃起功能障礙、血管再硬化、癌症生成及惡化之用途。
在另一實施例中，本發明亦關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽於與幹細胞或誘發性多功能幹細胞治療有關的療法、改善認知或於治療或預防憂鬱症、癲癇症、心纖維變性、腎乳突壞死、腎小管間質功能障礙、多發性硬化症、血管狹窄例如頸動脈狹窄或脂質病症之用途。
本發明進一步係關於包含有效量之至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽類和醫藥上可接受載劑，亦即一或多種醫藥上可接受載劑物質(或媒劑)及/或添加劑(或賦形劑)之醫藥製備物(或醫藥組合物)。醫藥可經口給藥，例如以丸劑、錠劑、漆錠劑、膜衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、溶液、糖漿、乳化液、懸浮液或霧劑混合物之形式。然而，給藥亦可經直腸進行，例如以栓劑之形式，或非經腸，例如靜脈內、肌肉內、皮下，以注射溶液或輸注溶液、微膠囊、植入物或植入棒，或經皮或局部給藥，例如軟膏、溶液或酊劑之形式或其他方式或鼻噴劑。
本發明之醫藥製備物可以本身已知之方法及熟習本項技術者熟知之方法來製備，除了添加式(I)化合物及/或其(彼等)醫藥上可接受鹽類及/或其(彼等)前藥外，可使用醫藥上可接受惰性無機及/或有機載劑物質及/或添加劑。就丸劑、錠劑、膜衣錠和硬式明膠膠囊之製備，可使用，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或及鹽類等。用於軟式明膠膠囊和栓劑之載劑物質有，例如油脂、臘、半固態及液態多醇、天然或硬化油等等。適合用於製造溶液，例如注射溶液或乳化液或糖漿之載劑物質有，例如水、食鹽水、醇類、甘油、多醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、蔬菜油等。適合用於微膠囊、植入物或植入棒之載劑物質有，例如乙醇酸和乳酸之共聚物。醫藥製備物一般係含有約0.5至約90%重量比之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽類及/或其前藥。醫藥製備物中式(I)之活性成份及/或其醫藥上可接受鹽類及/或其前藥之量一般係從約0.5至約1000毫克，較佳地從約1至約500毫克。
除了式(I)之活性成份及/或其醫藥上可接受鹽類和載體物質外，醫藥製備物可含有一或多種添加物，例如填充劑、崩解劑、結著劑、潤滑劑、濕潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、色素、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、達到儲存效應之試劑、改變滲透壓之鹽類、包膜物質或抗氧化劑。其亦可含二或多種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽類。若醫藥製備物含有二或多種式(I)化合物，則該個別的化合物之選擇可以該醫藥製備物之特定整體的藥理學性質為主。例如，作用短、高效的化合物可與短效、長作用性之化合物組合。有關式(I)化合物中取代基之選擇所容許的彈性使得化合物之生物及物理-化學特性得到較大的控制，而因此選擇了此等所欲的化合物。再者，除了至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受鹽類外，醫藥製備物亦可含有一或多種其他的治療上或預防上活性成份。
當使用式(I)化合物時，劑量可在廣泛的限制中變化，且如習知及醫師所了解，係適合個別案例之個別症狀。其依照，例如所用的特定化合物、所欲治療之疾病的性質和嚴重性、給藥模式和時程，或所治療是否為急性或慢性症狀或是否進行預防而定。適合的劑量可使用醫學技術中熟知的臨床方法來建立。一般而言，約75公斤成人要達到所欲結果之每日劑量係從約0.01至約100毫克/公斤，較佳地從約0.1至約50毫克/公斤，特別是從約0.1至約10毫克/公斤(各案例係以每公斤體重之毫克表示)。每日劑量可分成，特別是較大量給藥的情況下，數個，例如2、3或4個部份給藥。通常，依照個人行為，其需要上調或下調所指之每日劑量。
再者，式(I)化合物可用做合成中間物供製備其他化合物，特別是可由式I化合物得到的其他醫藥活性成份，例如藉由導入取代基或修飾功能基團。
式(I)化合物可用下列方法來製造：通式(I)之化合物可從適當經取代的異喹啉基團及適合的環烷基胺基團來組合。
異喹啉及異喹啉酮如(i)或(ii)，帶有一有用的殘基供於6-位置偶合，可藉由廣泛的各種方法來製得，例如參見文中所引述的Alvarez等人,Science of Synthesis 2005,15,661-838及839-906及參考文獻。異喹啉亦可藉由文獻中所述的方法轉變為異喹啉酮，例如WO 2007/012421或WO 2007/012422，如以氧化劑如過氧化氫或間氯過苯甲酸將適合的異喹啉轉變為對應的N-氧化物，隨後藉由氯化劑如氯氧磷轉變為對應1-氯衍生物，接著以醇於鹼性條件下，如甲醇鈉於甲醇中置換氯，或藉由例如以乙酸銨於乙酸中在升高的溫度下轉變為對應的2H-異喹啉酮。又N-氧化物可藉由將其與適合的氯甲酸於醇溶劑如甲醇中，在鹼(如三乙基胺)的存在下反應，直接轉變為對應的1-烷氧基衍生物。請了解，(ii)之6-位置的羥基-基團可在合成中適當的階段例如將對應的6-甲氧基衍生物以路易斯酸如氯化鋰或三溴化硼處理，而釋出。進一步請了解，2H-異喹啉酮可藉由各種方法例如將對應的2H-異喹啉酮與烷化劑如苯甲基溴或碘甲烷在適合的鹼如碳酸銀或三乙基胺的存在下，於適合的溶劑如甲苯或THF中處理，轉變為1-烷氧基異喹啉酮，或藉由以氯化劑如氧氯化磷處理，將該2H-異喹啉酮轉變為1-氯衍生物，接著以醇例如於鹼性條件下如在甲醇中之甲醇鈉，置換氯。請了解，殘基R3 、R4 、R5 、R7 及/或R8 可併入起始物質用於各別的異喹啉或異喹啉酮之合成或可在適合的後面階段導入，例如藉由鹵化作用，如溴化或氯化，及隨後以文獻中熟知先例之方法，如，例如Suzuki或Hartwig Buchwald偶合使用適合的催化劑和偶合方式如硼酸、胺或苯胺，置換該鹵素。
一L=O之經環烷基胺取代異喹啉酮(v)之可能的合成係以例示方式，描述如下，但並非限制本發明。
經環烷基胺取代異喹啉酮(例如化合物v)可經由各種方法合成。下列通用流程1係說明一些可能得到異喹啉酮之流程，但非限制本發明。
6-氟-異喹啉酮(i)，例如經R3 、R4 、R5 、R7 及/或R8 取代，例如各自獨立地為取代基如氫、烷基、烷氧基或鹵化物，可與適合的經R13 /R14 取代之胺基醇反應，其中R13 /R14 各自獨立地為例如氫、烷基或保護基例如Boc或Cbz，在鹼的存在下(例如DBU、碳酸銫或氫化鈉)，在周圍溫度至100℃的溫度範圍，得到對應的衍生物(iv)。視需要，此轉化可容易在合成的較早期階段進行(例如，與適合的中間物反應)。請了解，若為未保護的喹啉酮，則藉由適合的方法在異喹啉酮基團上之氮或氧加保護可能為需要的，如與適合經取代烷基或苯甲基鹵化物，在鹼的存在下反應。
另外，胺基醇可與6-羥基-異喹啉酮，例如(ii)，於帶有碳中心之化合物如(iii)(經適當的保護基團Q保護或未保護)之羥基反轉作用下，經由Mitsunobu反應使用三苯基膦及二偶氮羧酸二烷基酯，例如偶氮二羧酸乙酯或偶氮羧酸二異丙酯，於適合的溶劑如四氫呋喃或甲苯中偶合。
然後，產物，如經由這些方法所得到的(iv)可釋出，得到(v)類化合物，或若有適合的胺基功能基存在，則與適合的醛或酮在還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之存在下，於退水劑如分子篩或適合的原酸酯的存在下反應。此胺基基團可能必須在起始的步驟中釋出，例如Boc-基團之酸移除。再者，胺基基團可藉由將其與適合的氯酸在鹼(如三乙基胺或亨尼氏鹼(base))存在下反應進行醯化，或藉由將其與適合的羧酸在鹼(如三乙基胺或亨尼氏鹼)以及偶合劑(如EDC、PyBOP或TOTU)存在下反應進行醯化。
若使用保護的異喹啉酮，則需要將所用的保護基團裂解，釋出所欲的異喹啉酮(v)。然而，依照所用的醛/酮及所用的保護基團之性質，此釋放作用可在還原性胺化步驟之前或之後進行。
可得到異喹啉酮衍生物如(v)，為游離鹼或各種鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽或延胡索酸鹽。所得到的鹽類藉由將其進行離子交換層析，或例如以鹼水溶液處理以及隨後以適合的有機溶劑例如甲基第三丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或異丙醇/二氯甲烷混合物萃取，並隨後蒸發至乾，可轉變為對應的游離鹼。
環烷基胺基團如，例如(iii)，可經由各種方法來合成。下列通用流程係說明一些可能得到該胺之方法，但非限制本發明。以適合替代性化合物或試劑替代流程中所示之例示化合物及文中所給予之例示試劑，或若適當刪減或增加合成步驟，係在熟習本項技術者之能力內。
環烷基胺基醇(iii)之合成係以例示描述於流程2及3中，但非限制本發明取代基之範圍。
帶有二級或三級胺亞單位之環烷基胺基團(iii)，可例如以適當經取代的環烷基腈(vi)為起始物來製得，該環烷基腈可經功能基如烷基、烷氧基或縮醛取代。若需要，藉由與如文獻中(Organic Process Research & Development,5(6),587-592；2001)所述之適合的親電子基在α-位置功能化，使用例如適合的氟化芳基化合物及適合的鹼如KHMDS、LiHMDS或氫化鈉於惰性溶劑如甲苯中導入R10 殘基。另外，適合的親核基如芳基鋰試劑，可與適合的酮(xvi)反應，得到對應的醇，其可藉由以如TMSCN之試劑處理，轉變為對應的腈。
另一種選擇為例如以迪克曼縮合，如文獻中所述(Lednicer等人,J. Med. Chem. 1980,23(4),424-30；DeGraffenreid等人,J. Org. Chem. 2007,72(19),7455-7458)，建構環烷基基團，得到酮如(xii)，其可藉由以二醇如乙二醇處理，轉變為縮酮(vii)，或使用適合的還原劑如硼氫化鈉，於適合的溶劑如甲醇、乙醇或THF中，直接轉變為對應的醇。然後所得到的腈可例如如流程2和4中所述進一步轉化。
然後功能化腈(vii或xvii)可例如直接與適合的親核劑，例如鋰有機基或格林納試劑(Grignard reagent)反應，導入功能性基團R11 和R12 ，得到化合物如(viii或iii)。適合的N-保護基團如第三-丁基氧基羰基或苯甲基氧基羰基，在此步驟之後，依照起始腈之性質，可(或不可)連附上。就R11 =R12 ，鋰有機基可用做親核基，藉由添加路易斯酸如異丙醇鈦及氯化鈰活化。
就R11 為H，因添加親核基所形成的該中間物亞胺可分離出，並以適合的還原劑如氰基硼氫化物或硼氫化物，於溶劑例如四氫呋喃或醇中還原。另外，腈(vii)可藉由適合的氫化物給予試劑如二丁基星氫化鋁於冷的有機溶劑例如乙醚或甲苯中還原成醛，並經由與適當功能化胺之路易斯酸催化反應，轉變為適當的亞胺(xi)如苯甲基亞胺或N-第三丁亞磺醯基亞胺。這些亞胺(xi)然後可與適當的親核試劑如鋰有機基、格林納試劑或三甲基矽烷與四烷基氟之組合反應，導入各種取代基如烷基、環烷基或雜環基基團。酮功能基可然後藉由熟習本項技術者熟知之方法釋出，例如藉由以酸水溶液如乙酸或鹽酸於丙酮混合物中處理，及隨後藉由適合的還原劑如硼氫化物，於醇、四氫呋喃或甲苯中在深部溫度，還原成對應的醇(iii)，一般為順式/反式混合物。
然而，依照所用的腈之性質及取代方式，此釋放亦可在腈功能基化步驟(流程4)之後進行。若酮係在腈功能化之前還原，一般僅得到一種高選擇性異構物(順式或反式)。對於由(xiii)類轉變為胺(iii)之腈轉化，在醇功能基上使用適合的保護基團可能證明為有利的。適合的保護基團已為熟習本項技術者所知，且可為醚類如四氫哌喃、甲氧基甲基或矽烷基醚。
為了得到非環烷基胺基醇之環烷基胺基基團，可應用各種方法。下列通用流程(流程4)係說明一些可能得到這些胺之方法，但並非限制本發明。
例如，化合物(iii)之羥基功能基可經由Mitsunobu反應使用硫代乙酸酯轉變為硫醇，及隨後以適合的鹼進行鹼裂解，產生(xiv)類之胺基基團。與適合的異喹啉酮於有用的反應條件例如與上述流程1中(iii)之偶合相類似方法偶合後-然後這些硫醇可用來製得帶有連接單位L=S之式(I)化合物-或視需要經由熟習本項技術者熟知之方法氧化成對應的亞碸或碸(得到帶有連接單位L=SO和SO2 之式(I)化合物)。經由對應的還原性胺化步驟以酮例如化合物(ix或xii)為起始物，使用適合的胺在還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之存在下，於退水劑如分子篩或適合的原酸酯之存在下，可得到對應的胺。
一般而言，可能仍存在於偶合反應所得到的產物中之保護基，然後可藉由標準程序移除。例如，第三-丁基保護基，特別是第三丁氧基羰機基團(其為一種胺基基團的保護形式)，可去保護，亦即藉由以三氟乙酸處理，轉變為胺基基團。如已解釋的，偶合反應後，亦可由適合的前驅基團產生功能基團。此外，然後亦可藉由已知的方法轉變成式(I)化合物之醫藥上可接受鹽或前藥。
一般而言，將含有最終式(I)化合物或中間物之反應混合物進行後續處理，且若需要，然後將此產物以熟習本項技術者已知之習用方法純化。例如，合成的化合物可使用熟知之方法例如結晶、層析或逆相高效液相層析(RP-HPLC)或其他例如以化合物大小、電荷或疏水性為基礎的分離方法來純化。同樣地，熟知的方法例如NMR、IR及質譜可用來定性本發明化合物。
 實例
下列實例係說明本發明各種實施例並為本發明之部分。
個別化合物標題中順式和反式命名法係指環烷基環之[CR11 R12 ]r NR13 R14 殘基及L-殘基的相對構形。對各別的前驅物亦維持此慣例。
順式-4-羥基-1-苯基環己腈(1)
於4-氰基-4-苯基環己酮(25克,125毫莫耳)之無水乙醇(1公升)懸浮液中，於30分鐘內分次加入硼氫化鈉(9.5克,251毫莫耳)。將生成的混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入冰並將粗混合物另再攪拌一小時。於減壓下蒸發乙醇，並將生成的水層以二氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物順式-4-羥基-1-苯基環己腈(25克，含約10%的反式異構物)用於下個步驟毋須任何進一步純化。Rt =3.99分鐘(方法8)。偵測的質量：202(M+H+ ).
順式-4-氰基-4-苯基環己基乙酸酯(2)
於順式-4-羥基-1-苯基環己腈(1,0.2克,1毫莫耳)之無水吡啶(10毫升)之溶液中加入乙酸酐(0.1毫升,1.2毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(0.024克,0.2毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，然後蒸發至乾。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到粗產物中並以二氯甲烷萃取混合物。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(以0至40%乙酸乙酯之環己烷溶液溶離得到39克的順式-4-氰基-4-苯基環己基乙酸酯(含有約10%的反式異構物)。Rt =7.34分鐘(方法9)。偵測的質量：266(M+Na+ ).
順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己基乙酸酯(3)
於設有溫度探針及氬線之250-毫升的三頸圓底燒瓶中裝入順式-4-氰基-4-苯基環己基乙酸酯(2 ,3.39克,13.9毫莫耳)及無水四氫呋喃(140毫升)。將生成的溶液冷卻至-75℃並逐滴加入異丙醇鈦(4.5毫升,15.3毫莫耳)同時將反應溫度維持在-70℃以下。一旦添加完成，加入乙基溴化鎂(3M之乙醚溶液)(10.2毫升,30.6毫莫耳)。將混合物於-70℃攪拌10分鐘，及然後使其緩慢的升至室溫，同時持續另再攪拌30分鐘。在此階段，加入三氟化硼醚化物(3.5毫升,28毫莫耳)，並持續再攪拌1小時。加入水(14毫升)，接著加入10% HCl水溶液(140毫升)及乙醚(100毫升)。將10% NaOH水溶液加到生成的澄清混合物中直到pH變成鹼性。以乙醚萃取產物。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後，將產物於矽膠上以快速層析純化(以0至100%乙酸乙酯之環己烷溶液溶離)得到0.65克的順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己基乙酸酯。Rt =2.72分鐘(方法7)。偵測的質量：274(M+H+ ).
順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己醇(4)
於順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己基乙酸酯(3 ,0.54克,2毫莫耳)之無水甲醇(20毫升)溶液中加入甲醇鈉(0.5N之甲醇溶液)(8.7毫升,4.3毫莫耳)。於室溫攪拌72小時後，將反應混合物冷卻至0℃，加入1M鹽酸之乙醚溶液(10毫升)，並將產生的白色沉澱濾出。將濾液於減壓下濃縮並將生成的粗產物以甲醇/乙醚混合物濕磨。將此褐色固體過濾分離，得到400毫克的順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己醇之鹽酸鹽。
Rt =2.33分鐘(方法8)。偵測的質量：232(M+H+ )。
順式-4-(1-胺基環丙基)-4-(2-氟苯基)環己醇(5)
利用合成4 所述之製程，以4-氰基-4-(2-氟苯基)環己酮為起始物，得到0.219克的順式-4-(1-胺基環丙基)-4-(2-氟苯基)環己醇(5 )為鹽酸鹽(帶有4%反式異構物)。Rt =0.66分鐘(方法7)。偵測的質量：250(M+H+ )。
順式-4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己醇(6)
於順式-4-羥基-1-苯基環己腈(1,1.0克,4.97毫莫耳)之無水甲苯(100毫升)溶液中逐滴加入乙基溴化鎂溶液(3M之乙醚溶液,10毫升,30毫莫耳)。將反應混合物回流至隔夜，然後倒入冰中。將生成的混合物以乙醚萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。於此溶於無水乙醇(100毫升)之粗產物溶液中加入硼氫化鈉(0.257克,7.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入1N HCl水溶液直到pH=1.3。於減壓下蒸發乙醇，將生成的水層以乙醚清洗，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和及最後以乙醚和氯仿萃取。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物溶於15毫升的甲醇並逐滴加入HCl(4N二噁烷溶液)(0.9毫升)。將此懸浮液攪拌30分鐘，然後蒸發至乾，得到0.858克的順式-4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己醇(6 )之鹽酸鹽(帶有10%反式異構物)。Rt =2.59分鐘(方法8)。偵測的質量：234(M+H+ ).
順式-4-(甲氧基甲氧基)-1-苯基環己腈(7)
將經攪拌的第三丁醇鉀(1.6M之第三丁醇溶液,37.3毫升,37.3毫莫耳)冷卻至0℃並加入無水DMF(6毫升)，之後該混合物開始結冷凍。將順式-4-羥基-1-苯基環己腈(1,3克,14.9毫莫耳)之無水DMF(30毫升)溶液加到反應混合物中。然後於2-4℃逐滴加入氯甲基甲基醚(2.83毫升,37.3毫莫耳)並讓混合物逐漸回溫至室溫，同時持續攪拌至隔夜。將混合物倒至冷的碳酸氫鈉溶液中，然後以乙醚萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物於矽膠上以層析純化，得到2.2克的標題化合物。Rt =7.01分鐘(方法9)。偵測的質量：246(M+H+ )。
順式-4-(1-胺基-1-甲基乙基)-4-苯基環己醇(8)
將市售的無水氯化鈰(Alfa Aesar,2克,8.15毫莫耳)之無水THF(12毫升)溶液於劇烈攪拌下加熱至45℃歷時3小時。將此漿液冷卻至室溫並以順式-4-(甲氧基甲氧基)-1-苯基環己腈(7,1克,4.08毫莫耳)處理。冷卻至-10℃，於20分鐘內逐滴加入1.5M的MeLi‧LiBr(6.79毫升,10.2毫莫耳)之乙醚溶液，然後將生成的棕色漿液另再攪拌20分鐘。於10分鐘內加入濃NH4 OH(2.6毫升)進行驟冷。讓所得到的黃色懸浮液升溫至室溫，攪拌30分鐘，以THF稀釋及然後過濾。將濕濾餅以THF沖洗數次。然後將組合的濾液濃縮幾乎乾，以二氯甲烷稀釋並以0.1N NaOH清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。
將粗混合物旋浮於甲醇(20毫升)和2N HCl水溶液(20毫升)之混合物中，然後於室溫攪拌至隔夜。蒸發甲醇和過濾後，將濾液濃縮至亁，得到0.38克的標題化合物之粗混合物(8 )。Rt =2.43分鐘(方法9)。偵測的質量：234(M+H+ )。
6,7-二氟-5-甲基-異喹啉(43) a)[1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-亞甲基]-2,2-二甲氧基胺(40)
將3,4-二氟-2-甲基苯甲醛(26克,166毫莫耳)溶於甲苯(182毫升)並與2-胺基乙醛二甲基縮醛(19.3克,183毫莫耳)及甲苯磺酸(3.2克)於迪安斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)中反應2小時。讓溶液冷卻，以飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到40.4克的深黃色油狀物，其不需進一步純化。
b)3,4-二氟-2-甲基苯甲基-2,2-二甲氧基乙基胺(41)
將[1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-亞甲基]-2,2-二甲氧基胺(40 ,40.4克)溶於乙醇(225毫升)。逐滴加入硼氫化鈉(4.8克,124毫莫耳)。持續攪拌至隔夜。就後續處理係加入乙酸直到不再觀察到氣體產出。然後，將溶液蒸發至乾，以二氯甲烷處理並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗及以水清洗二次。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。使用此粗產物(37.8克)毋須純化。
c)N-(3,4-二氟-2-甲基苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺醯胺(42)
將3,4-二氟-2-甲基苯甲基-2,2-二甲氧基乙基胺(41 ,37.8克)溶於二氯甲烷(100毫升)。加入吡啶(42毫升)。於0℃逐滴加入對甲苯磺醯氯(36.8克,193毫莫耳)之二氯甲烷溶液。讓反應回溫至室溫並持續攪拌直到轉化完全。就後續處理係將反應混合物以二氯甲烷(100毫升)稀釋並以1.5M鹽酸萃取二次，以碳酸氫鈉溶液萃取二次及以鹽水萃取一次。將有機層以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾，得到粗產物之橙色油狀物(68.3克)。使用此粗產物毋須進一步純化。
d)6,7-二氟-5-甲基-異喹啉(43)
於0℃將三氯化鋁(112克,838毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(250毫升)。加入N-(3,4-二氟-2-甲基苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺醯胺(42 ,68.3克)之二氯甲烷(250毫升)溶液。將反應混合物於50℃加熱2小時，之後冷卻至0℃並到在冰上。將有機層分離，並以二氯甲烷/異丙醇(3:1)再萃取水層二次。將組合的有機層以飽和的碳酸氫鈉溶液萃取二次，並以硫酸鎂乾燥，之後過濾並蒸發，得到63.5克的粗深棕色半固體產物。將其於矽膠上以層析純化。以乙酸乙酯/庚烷(5%:95%至35%:65%)溶離，得到11.3克的標題化合物43 為褐色固體。Rt =0.86分鐘(方法10)。偵測的質量：180.1(M+H+ )。
下表之異喹啉係由如用於43 合成之下列類似的反應程序所製得。
7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(9)
將50克的7-氯-6-氟-異喹啉(根據WO 2007/012422製備)溶於二氯甲烷並冷卻至5℃。逐滴加入69.6克的間-氯-過苯甲酸(70%)。將混合物於室溫下攪拌。當轉化完全，將混合物以1.5公升的二氯甲烷稀釋並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗三次。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到47.6克的所欲產物9。Rt =0.98分鐘(方法5)。偵測的質量：198.1(M+H+ )。
7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10)
將10克的7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(9 )溶於100毫升的無水甲醇中。於-10℃逐滴加入12毫升的氯甲酸乙酯。將混合物攪拌15分鐘及然後於-20℃，一小時的時間內逐滴加入溶於55毫升甲醇的28毫升三乙基胺。
加入100毫升的2N氫氧化鈉水溶液並將形成的沉澱過濾。將2N氫氧化鈉水溶液及水加至母液中而有另外的產物沉澱出。將組合的固體乾燥，得到7.8克的所欲產物(10 )。Rt =3.75分鐘(方法1)。偵測的質量：212.0(M+H+ )。
下列化合物係以類似合成10 所述之方法，以各別的異喹啉為起始物所製得。
1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(38)
將7-氯-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(根據WO 2007/012422所製備；52.2克)溶於THF(1公升)。加入碳酸銀(145.5克)及苯甲基溴(40.6毫升)後，將於室溫下攪拌至隔夜。另再加入6.2毫升的苯甲基溴並將混合物於70℃攪拌2小時。冷冷卻至室溫，添加1公升的乙酸乙酯稀釋反應混合物並以矽藻土過濾。將濾餅充份清洗，蒸發有機層並進行矽膠層析(正庚烷：甲基第三丁基醚)，得到27.8克的標題化合物(38 ). Rt =3.73分鐘(方法1)。偵測的質量：288.1(M+H+ )。
1-苯甲基氧基-4-苯甲基-7-氯-6-氟-異喹啉(55)
8.45克的1-苯甲基氧基-4-苯甲基-7-氯-6-氟-異喹啉(55 )為製備1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(38 )之副產物，可藉由矽膠層析分離。Rt =4.04分鐘(方法1)。偵測的質量：378.1(M+H+ )。
1-苯甲基氧基-7-甲基-6-氟-異喹啉(39)
1-苯甲基氧基-7-甲基-6-氟-異喹啉(39 )係根據合成(38 )所述之製程，以7-甲基-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(根據WO 2007/012421或WO 2007/012422中所述之方法製備)為起始物所製備。Rt =4.00分鐘(方法1)。偵測的質量：268.1(M+H+ )。
1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己烷甲腈(12) a)5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-酮基-環己烷羧酸甲酯(11)
將70毫升的丙烯酸甲酯及50克的4-氟苯基乙腈溶於200毫升的THF及50毫升的無水甲醇之混合物。逐滴加入150毫升的甲醇鈉(30%之甲醇溶液)，同時將溫度維持在40℃以下。將混合物於室溫下攪拌15小時並於50℃另再加熱4小時。當反應完成，讓混合物冷卻至室溫並倒入冷的2N鹽酸水溶液中。以乙酸乙酯萃取水層三次，並將組合的有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發，得到101.5克的所欲產物。Rt =1.59分鐘(方法5)。偵測的質量：276.2(M+H+ )。
b)1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己烷甲腈(12)
將101.5克的5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-酮基-環己烷羧酸甲酯(11 )溶於680毫升的乙醇並加入171毫升的濃鹽酸水溶液。將混合物加熱回流40小時，然後蒸發。將殘餘物置於水中處理並以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到95.2克的粗產物，將其以矽膠過濾純化(庚烷：乙酸乙酯)得到50.4克的所欲產物12 。Rt =1.26分鐘(方法1)。偵測的質量：218.2(M+H+ )。
1-(4-甲氧基-苯基)-4-酮基-環己烷甲腈(56)
56 係由丙烯酸甲酯及4-甲氧基苯基乙腈以類似合成(12 )所述之方法製得。Rt =4.24分鐘(方法3)。偵測的質量：230.1(M+H+ )。
1-氰基-1-(3-氟苯基)環己-4-酮(58) a)1-氰基-1-(3-氟苯基)-3-甲氧基羰基環己烷-4-酮(57)
將第三丁醇鉀(62.3克,555毫莫耳)逐滴加入3-氟苯基乙腈(56 ,25克,185毫莫耳)之THF(500毫升)溶液中。將反應混合物攪拌至隔夜。將反應混合物以鹽酸(3M)酸化並以二氯甲烷萃取。將有機萃取液蒸發，得到57.2克的橙色油狀物。Rt =3.39分鐘(方法3)。偵測的質量：275.1(M+H+ )。
b)1-氰基-1-(3-氟苯基)環己烷-4-酮(58)
將1-氰基-1-(3-氟苯基)-3-甲氧基羰基環己烷-4-酮(57 ,51克,185毫莫耳)、水(54.8毫升)和DMSO(840毫升)加熱並於150℃加熱3小時，接著於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物蒸發並於矽膠上以層析純化。以乙酸乙酯/庚烷(5%:95%至30%:70%)溶離得到，28克的所欲物質之固體產物。Rt =3.89分鐘(方法3)。偵測的質量：218.2(M+H+ )。
下列環己烷酮係使用如58 所述之相同的製程，以各別的苯基乙腈為起始物所製備。
1-氰基-1-(2,4-二氟苯基)環己烷酮(65)
於室溫將第三丁醇鈉(55克,489毫莫耳)加到經攪拌的2,4-二氟苯基乙腈(25克,163毫莫耳)及丙烯酸甲酯(28.1克,29.4毫升,326毫莫耳)之THF(475毫升)溶液中。攪拌一小時後，加入水(2.4公升)並將混合物於68℃攪拌2小時。冷卻後以甲基第三丁基醚萃取混合物。以硫酸鈉乾燥後，將有機層蒸發，得到34.7克的橙色油狀物，將其於矽膠上以層析純化。以乙酸乙酯/庚烷(5%:95%至35%:65%)溶離，蒸發後得到所欲的產物為19克的無色結晶固體。Rt =3.84分鐘(方法3)。偵測的質量：236.3(M+H+ )。
下列環己烷酮係使用如65 所述之相同的製程，以各別的苯基乙腈為起始物所製備：
順式-4-羥基-1-(4-氟-苯基)-環己烷甲腈(13)
將20克的1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己烷甲腈(12 )溶於300毫升的無水乙醇並冷卻至-20℃。加入3.83克的硼氫化鈉並讓混合物緩慢地回溫至室溫。當轉化完全，加入150毫升的水並加入2N鹽酸將pH調整至2。將混合物以乙酸乙酯萃取三次並將組合的有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥及蒸發至乾。將生成的殘餘物以正庚烷結晶：乙酸乙酯，得到11.9克的所欲產物。Rt =2.78分鐘(方法1)。偵測的質量：220.1(M+H+ )。
順式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己烷-甲腈(78)
30克的順式-4-羥基-1-(4-氟-苯基)-環己烷甲腈(13 )溶於350毫升的無水二氯甲烷。加入39.8毫升的2,6-二甲基吡啶(lutidine)並將混合物冷卻至0℃。37.7毫升的第三-丁基二甲基矽烷基三氟甲磺醯酯並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水、0.1N鹽酸萃取二次及以飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取一次，以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾，及以矽膠層析純化，得到43.8克的所欲產物。Rt =3.21分鐘(方法12)。偵測的質量：334.2(M+H+ )。
順式-4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(14)
於氬氣下，將2克的順式-4-羥基-1-(4-氟-苯基)-環己腈(13 )在冷卻下溶於的1M的乙基溴化鎂之THF(或乙醚，替代地)溶液。將反應混合物回流14小時，冷卻至室溫並以600毫升的THF稀釋。加入最少量的甲醇將混合物進行驟冷，以矽藻土過濾並蒸發至乾。將生成的泡沫溶於300毫升的乙醇並於冷卻下逐滴加入690毫克的硼氫化鈉。攪拌混合物質到反應完全，蒸發至乾並將生成的殘餘物置於1N HCl水溶液及乙酸乙酯間分溶。將有機層以1N HC萃取一次，及將組合的水層以乙酸乙酯清洗，並隨後加入5N氫氧化鈉溶液調整至pH 12。以二氯甲烷萃取水層二次，將組合的二氯甲烷層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到1.72克的所欲產物。Rt =2.25分鐘(方法1)。偵測的質量：252.2(M+H+ )。
另一種選擇，14 可應用78 以類似的反應來製得：將18.3克的78 溶於183毫升的無水甲苯並加入36.6毫升的乙基溴化鎂溶液(3M之乙醚溶液)。將混合物於80℃攪拌16小時，以THF稀釋，冷卻至5℃並加入數毫升的乙醇進行驟冷。將混合物以矽藻土過濾，將溶液蒸發至乾並將殘餘物置於100毫升的乙醇中處理。逐滴加入4.15克的硼氫化鈉並持續攪拌至隔夜。將混合物蒸發至乾，將混合物置於二氯甲烷中處理並以2N HCl和鹽水萃取。蒸發有機層，將殘餘物置於甲基第三丁基醚中處理並以2N HCl萃取數次。將組合的HCl層加入5N氫氧化鈉調整至pH 12並以二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層以MgSO4 乾燥及蒸發，得到13.0克的所欲產物。
順式-4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(79)
300毫克的78 溶於10毫升的無水乙醚。然後加入0.3毫升的甲基溴化鎂(3M之乙醚溶液)。將混合物冷卻至0℃並加入0.85毫升的甲基鋰(1.6M)溶液。1小時後，加入255毫克的異丙醇鈦(IV)。10分鐘後加入1.4毫升的甲基鋰(1.6M)之乙醚溶液。將混合物攪拌至隔夜。然後於0℃緩慢地加入5毫升的2N氫氧化鈉，加入30毫升的甲基第三丁基醚並以甲基第三丁基醚萃取NaOH層數次。將組合的有機層乾燥並蒸發。將生成的殘餘物溶於5毫升的甲基第三丁基醚，冷卻至0℃並加入5毫升的2N鹽酸。持續攪拌至隔夜，再次以2N鹽酸萃取醚層並將組合的水層冷卻至0℃及加入4毫升的5N氫氧化鈉溶液。以二氯甲烷萃取水層數次，將組合的二氯甲烷層乾燥並蒸發，得到80毫克的所欲產物。Rt =2.33分鐘(方法3)。偵測的質量：217.2(M+H+ )。
8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧代-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15)
將15克的1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己腈(12 )溶於500毫升的甲苯，然後加入900毫克的對甲苯磺酸，並將反應混合物於迪安斯塔克裝置中加熱6小時。將混合物冷卻至室溫並以飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗二次，以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾，得到17.9克的所欲產物。Rt =1.47分鐘(方法5)。偵測的質量：262.2(M+H+ )。
{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(16)
將1.5克的8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15)溶於2.9毫升的2M丙基氯化鎂之乙醚溶液中。將混合物加熱回流至隔夜。另加入一當量的丙基氯化鎂並另再持續加熱一天。將混合物以乙醚稀釋(另可使用THF替代)及加入最少量的飽和硫酸鈉溶液。將混合物以矽藻土過濾並以乙醚清洗沉澱。將490毫克的硼氫化鈉加到組合的有機層並攪拌混合物直到轉化完全。加入2N HCl、鹽水及水(1:3:6)之混合物。進行分層，將有機層以2N HCl、鹽水及水(1:3:6)之混合物萃取二次。加入2M氫氧化鈉水溶液將組合的水層調整至鹼性pH並以二氯甲烷萃取二次。將組合的二氯甲烷層以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。將5毫升的三乙基胺和5.86克的二碳酸二第三丁基酯加到二氯甲烷層並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。以1N氫氧化鈉、2N HCl、鹽水及水(1:3:6)之混合物和鹽水清洗混合物，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到1.22克的所欲產物。Rt =5.18分鐘(方法3)。偵測的質量：815.4(2M+H+ )。
{1-[1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(17)
將1.22克的{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(16 )溶於42毫升的丙酮並加入3毫升的1N鹽酸。將混合物於室溫下攪拌，直到轉化完全。加入40毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取反應混合物三次。將組合的有機層以鹽水萃取，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到966毫克的粗(17 )，其具足夠的純度做另外的轉化。Rt =1.72分鐘(方法5)。偵測的質量：308.2(M-異丁烯+H+ )。
反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-4-羥基-環己基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(18)
0.97克的{1-[1-(4-氟-苯基)-4-酮基-環己基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(17 )溶於14毫升的乙醇並於-20℃加入119毫克的硼氫化鈉。讓混合物回溫至室溫並攪拌至隔夜。蒸發混合物，將殘餘物溶於乙酸乙酯並以2N鹽酸清洗二次及以鹽水清洗一次。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到粗產物，將其以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到619毫克的(18 )。Rt =3.46分鐘(方法1)。偵測的質量：366.3(M+H+ )。
反式-4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(19)
將619毫克的反式-{1-[1-(4-氟-苯基)-4-羥基-環己基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯(18 )溶於2毫升的異丙醇及2毫升的2N鹽酸水溶液。將混合物攪拌至隔夜。加入水並真空移除異丙醇。將殘餘物置於水中處理並另凍乾二次，得到1.64克的(19 )之鹽酸鹽。
Rt =2.27分鐘(方法1)。偵測的質量：266.2(M+H+ )。
[1-甲基-1-(4-酮基-環己基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯 (20)
將市售無水氯化鈰(ABCR,8.8克)之無水THF(62毫升)懸浮液於60℃劇烈攪拌下加熱4小時。將漿液冷卻至室溫並以3克的4-氰基環己烷酮環縮乙醛處理。冷卻至-20℃後，逐滴加入35毫升的1.5M MeLi‧LiBr之乙醚溶液。將混合物於-10℃攪拌1小時，然後加入20毫升的THF並於10分鐘內加入濃NH4 OH(10毫升)將反應進行驟冷。讓混合物回溫至室溫，攪拌30分鐘，以甲基第三丁基醚稀釋然後過濾。以甲基第三丁基醚沖洗濾餅數次。然後將組合的濾液真空濃縮。
將粗產物溶於二氯甲烷並以0.1N HCl萃取二次。將組合的HCl層以二氯甲烷清洗，冷卻並加入5N氫氧化鈉水溶液將pH調整至12。以二氯甲烷萃取水層二次。將二氯甲烷層組合，以鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。
加入1.82克的三乙基胺及2.74克的二碳酸二第三丁基酯。將混合物於室溫攪拌二天，以1N氫氧化鈉水溶液清洗，以0.1N鹽酸和水清洗二次，以鹽水清洗一次，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到3.0克的粗產物。
將粗產物溶於100毫升的丙酮並加入10毫升的1N HCl及於室溫攪拌。另再加入HCl並持續攪拌直到轉化完全。加入氫氧化鈉水溶液及甲基第三丁基醚，將水層分離，並以甲基第三丁基醚萃取。將組合的醚層以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到2.4克的(20 )。Rt =3.08分鐘(方法1)。偵測的質量：256.2(M+H+ )。
[1-甲基-1-(4-羥基-環己基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯(21)
將2.91克的[1-甲基-1-(4-酮基-環己基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯(20 )溶於60毫升的乙醇並於-20℃加入473毫克的硼氫化鈉。讓混合物回溫至室溫並攪拌3.5小時。蒸發混合物，將殘餘物溶於乙酸乙酯並以2N鹽酸清洗二次及以鹽水清洗一次。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到2.74克的(21 )。Rt =1.27分鐘(方法5)。偵測的質量：194(M-異丁烯-H2 O+H+ )。
4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-環己醇(22)
將580毫克的[1-甲基-1-(4-羥基-環己基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯(21 )溶於10毫升的異丙醇並加入10毫升的2N鹽酸。將混合物攪拌至隔夜。加入水並真空移除異丙醇。將殘餘物置於水中處理並另凍乾二次，得到515毫克的(22 )之鹽酸鹽。
Rt =0.18分鐘(方法5)。偵測的質量：158.2(M+H+ )。
實例1：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)順式-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-丙基胺(23)
1.7克的順式-4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(14 )於氬氣壓下溶於50毫升的無水二甲基乙醯胺。冷卻下逐滴加入513毫克的氫化鈉(95%)並將混合物攪拌10分鐘。加入1.57克的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )並將混合物於50℃加熱3小時。於室溫持續攪拌至隔夜。將反應混合物於冰浴中冷卻並小心地加入50毫升的水。以二氯甲烷：異丙醇(3:1)萃取混合物四次並將組合的有機層以水清洗三次，及以鹽水清洗一次，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。加入水並將混合物凍乾。將粗產物進行矽膠層析(二氯甲烷：甲醇)得到1.66克的所欲產物。Rt =3.45分鐘(方法1 )。偵測的質量：443.2(M+H+ )。
b)順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例1)
將1.66克的順式-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-丙基胺(23 )溶於16毫升的異丙醇和1N鹽酸(1:1)混合物並於微波爐中以120℃加熱20分鐘。加入水並真空移除異丙醇以及將剩餘的溶液凍乾。將殘餘物置於水中處理並從水中另凍乾二次，得到1.64克的所欲產物實例1 為鹽酸鹽。Rt =2.67分鐘(方法1)。偵測的質量：429.2(M+H+ )。
實例2：順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)順式-1-[4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-環丙基胺(24)
於無水的順式-4-(1-胺基環丙基)-4-苯基環己醇(4 ,0.2克,0.75毫莫耳)之無水N ,N -二甲基乙醯胺(5毫升)的溶液中於0℃逐滴加入氫化鈉(60%之礦物油溶液,0.12克,3毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌10分鐘，然後加入1-(苯甲基氧基)-7-氯-6-氟異喹啉(38 ,0.28克,0.97毫莫耳)並持續攪拌至隔夜。將懸浮液倒在冰上，將生成的沉澱過濾並乾燥。將粗產物於矽膠上以層析純化(以含1%氨之0至5%甲醇的二氯甲烷溶液溶離)得到0.252克的所欲產物。Rt =6.21分鐘(方法9)。偵測的質量：499(M+H+ )。
b)順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例2)
於順式-1-[4-[[7-氯-1-(苯基甲氧基)-6-異喹啉基]氧基]-1-苯基環己基]-環丙胺(24 ,0.24克,0.48毫莫耳)之異丙醇(2.5毫升)溶液中加入4N鹽酸水溶液(2.5毫升,10毫莫耳)，接著加入2.5毫升的異丙醇、2.5毫升的4N鹽酸水溶液(10毫莫耳)及最後加入2.5毫升的甲醇。將生成的懸浮液攪拌至隔夜，於減壓下蒸發並與甲醇/甲苯混合物共蒸發。將粗產物以甲醇/乙醚濕磨，得到0.18克的標題化合物為其鹽酸鹽。Rt =4.83分鐘(方法9)。偵測的質量：409(M+H+ )。
實例3：順式-6-{[4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)順式-1-(4-{[1-(苯甲基氧基)-7-氯異喹啉-6-基]氧基}-苯基環己基)-丙胺(25)
於順式-4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己醇(6 ,0.39克,1.48毫莫耳)之無水N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)溶液中逐滴加入氫化鈉(60%之礦物油溶液,0.24克,5.92毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌10分鐘，然後加入1-(苯甲基氧基)-7-氯-6-氟異喹啉(38 ,0.42克,1.48毫莫耳)並持續攪拌72小時。將懸浮液倒在冰上，將生成的水層以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下蒸發。將粗產物於矽膠上以層析純化(以0至10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離)得到0.604克的順式-1-(4-{[1-(苯甲基氧基)-7-氯異喹啉-6-基]氧基}-1-苯基環己基)丙胺(25 )。Rt =4.18min(方法8)。偵測的質量：501(M+H+ )。
b)順式-6-{[4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例3)
於順式-1-(4-{[1-(苯甲基氧基)-7-氯異喹啉-6-基]氧基}-1-苯基環己基)丙胺(25 ,0.604克,1.21毫莫耳)之異丙醇(6.3毫升)溶液中加入1N鹽酸水溶液(7毫升,7毫莫耳)。將生成的懸浮液攪拌至隔夜並於減壓下蒸發。將粗產物以逆相管柱層析純化(以0至30% CH3 CN水溶液溶離)得到標題化合物(0.32克)。Rt =5.00分鐘(方法9)。偵測的質量：411(M+H+ )。
下列實例係如類似實例1 所述之方法，以適當經保護的異喹啉酮及各別的胺基醇為起始物所製備。胺基醇係由對應的苯甲腈及格林那試劑所合成：反式-胺基醇係以如產生(19 )的反應程序中所述之類似方法製得，順式-胺基係以如產生(14 )的反應程序中所述之類似方法製得。二甲基化胺基醇係以如(22 )的類似方法製得。得到之所有描述的產物為鹽酸鹽。
實例33：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
將100毫克的實例3 溶於3毫升的氯仿。加入100微升的三乙基胺及268微升1M溴之氯仿溶液。將反應於室溫下攪拌直到轉化完全。加入11毫升的飽和硫代硫酸鈉溶液將混合物進行驟冷。加入5毫升的2N氫氧化鈉水溶液並以二氯甲烷：異丙醇(3:1)萃取水層三次。將組合的有機層以2N NaOH和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發。以HPLC將混合物純化並將得到的產物溶於1毫升的異丙醇：1N HCl及於微波爐中以100℃加熱20分鐘。將混合物蒸發至乾，置於水中處理並凍乾，得到29毫克的所欲產物為鹽酸鹽。Rt =2.77分鐘(方法1)。偵測的質量：491.1(M+H+ )。
順式-{1-[1-(4-溴-苯基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基}-胺甲酸第三丁酯(81)
將1.11克的實例6 溶於100毫升的無水二氯甲烷。加入1.2毫升的三乙基胺及1.44克的二碳酸二第三丁酯。轉化完全後，以1N氫氧化鈉水溶液、0.2N鹽酸、水及鹽水萃取混合物，乾燥並蒸發。以矽膠過濾將粗產物純化，得到886毫克的所欲產物。Rt =4.00分鐘(方法1)。偵測的質量：533.0(M+H-異丁烯+ ).
實例97：順式-4-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-苯甲腈
將200毫克的81 溶於10毫升的脫氣二甲基甲醯胺並於氬氣下加入50毫克的氰化鋅及18毫克的肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物於微波爐中以150℃加熱30分鐘。以甲基第三丁基醚稀釋混合物及以矽藻土過濾。將有機層以水清洗二次及以鹽水清洗一次，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化及隨後置於2毫升的異丙醇和2毫升的1N鹽酸中處理並於微波爐中以100℃加熱1小時。加入水並將混合物凍乾。將殘餘物置於水中處理並再次凍乾，得到65毫克的所欲產物為鹽酸鹽。
Rt =2.55分鐘(方法2)。偵測的質量：436.2(M+H+ )。
實例98：順式-3-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]苯甲腈
實例98 可依照如用於合成實例97 之類似反應程序，以實例16 為起始物來製得。Rt =2.98分鐘(方法3)。偵測的質量：436.2(M+H+ ).
實例99：6-[順式-4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)順式-{1-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基]-丙基-胺甲酸第三丁酯(82)
將330毫克(559微莫耳)的順式-{1-[1-(3-溴-苯基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基}-胺甲酸第三丁酯(如合成81 所述，由實例29 所製得)、213毫克(1.1毫莫耳)CuI及114毫克(1.1毫莫耳)甲磺酸鈉鹽溶於10毫升的無水NMP。將混合物於微波照射下於150℃攪拌1小時，然後倒入100毫升的飽和NaHCO3 -水溶液並各使用30毫升的乙酸乙酯萃取三次。然後各使用20毫升的水清洗有機層五次，以MgSO4 乾燥並於減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯進行快速層析，得到143毫克的82 為黏稠油狀物。Rf (乙酸乙酯)：0.33
b)實例99：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
將140毫克(238微莫耳)的順式-{1-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基]-丙基-胺甲酸第三丁酯(82 )溶於3毫升的異丙醇並加入3毫升的2N HCl水溶液。將混合物於周圍溫度下攪拌20小時，以30毫升的水稀釋並冷凍乾燥，得到120毫克的實例99 之其鹽酸鹽為非晶固體。Rt =0.66分鐘(方法18)。偵測的質量：489.2(M+H+ )
實例100：6-[(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)5-酮基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(83)
將9.0克(71毫莫耳)的2-環戊-1-酮乙縮醛、11.4克(214毫莫耳)的丙烯腈及150毫克(1.4毫莫耳)的對苯二酚混合並於微波照射下加熱150℃歷時1小時。於減壓下移除過量的丙烯腈及將殘餘物使用150毫升的乙醚溶解。將此溶液各使用50毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液清洗三次，以MgSO4 乾燥並蒸發。將生成的油狀物溶於200毫升的環己烷及100毫升的乙醚中，使用50毫升的0.1N NaOH水溶液清洗三次，使用100毫升的飽和NaCl-水溶液清洗二次。將有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發溶劑，得到7.3克的83 為無色油狀物。
b)(1S,2S,4S)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(1R,2R,4R)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(84及85)
將7.5克(42毫莫耳)的5-酮基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(83 )及4.4克(46毫莫耳)的氟苯溶於10毫升的無水甲苯。將混合物於65℃攪拌20小時，然後倒入300毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液，及各使用100毫升的乙酸乙酯萃取二次。將有機層使用MgSO4 乾燥並蒸發。以逆相層析(乙腈/水)產生3.4克的外消旋混合物為單一非對映異構物之無色油狀物。
以對掌層析(Chiralpak AD-H,250x4,6mm)使用正庚烷：甲醇5:1:1，產生1.4克的84 (Rt =7.4分鐘)及1.4克的85 (Rt =9.3分鐘)。Rt =1.44分鐘(方法5)。偵測的質量：256.3(M+H+ )。
絕對立體化學係隨意分派。
c)(1S,2S,4S)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(86)
將1.3克的(1S,2S,4S)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(84 )溶於30毫升THF及30毫升的5% HCl-水溶液並維持在周圍溫度30小時。使用100毫升的NaCl飽和水溶液及100毫升的乙酸乙酯稀釋混合物。分層後，各使用50毫升的乙酸乙酯萃取水層二次。將有機層使用MgSO4 乾燥並蒸發，得到1.2克的(86 )為無色油狀物。[α]D =+5.6°(c=0.013於甲醇中)，Rt =1.27分鐘(方法5)。
d)(1S,2S,4S)-5-羥基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(87)
將0.9克(4.3毫莫耳)的(1S,2S,4S)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(86 )使用20毫升的乙醇溶解並於-70℃加入161毫克(4.3毫莫耳)的NaBH4 。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，加入100毫升的NaCl飽和水溶液並使用HCl-水溶液將pH調整至2-3。將各使用50毫升的乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層使用MgSO4 乾燥並蒸發，得到0.9克的(87 )為單一非對映異構物之無色油狀物。Rt =0.76分鐘(方法18)。偵測的質量：214.1(M+H+ )。
e)(1S,2S,4S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(88)
將0.9克(4.2毫莫耳)的(1S,2S,4S)-5-羥基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(87 )及1.1克(10.6毫莫耳)的2,6-二甲基吡啶溶於40毫升的二氯甲烷。於-10℃加入1.3克(5.1毫莫耳)的第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯。將混合物於環境溫度下攪拌17小時。之後，於-10℃另再加入500毫克的2,6-二甲基吡啶及600毫克的第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯，並將混合物於環境溫度攪拌48小時。之後，於-10℃另再加入1.1克的2,6-二甲基吡啶及1.3克的第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯，並將混合物於環境溫度攪拌24小時。蒸發混合物，將殘餘物使用100毫升的乙酸乙酯溶解並各使用50毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液清洗三次，各使用50毫升的0.5N-水溶液清洗三次，及最後使用50毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液清洗一次。將有機層使用MgSO4 和K2 CO3 之混合物乾燥，過濾並蒸發。於矽膠上使用乙酸乙酯/正庚烷1:2進行快速層析，得到970毫克的(88 )無色油狀物。Rf (乙酸乙酯/n-庚烷1:2)=0.8. Rt =1.32分鐘(方法18)
f)(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-醇(89)
將930毫克(2.8毫莫耳)的(1S,2S,4S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(88 )溶於10毫升的無水甲苯。之後，5.7毫升的1M乙基溴化鎂之THF溶液並將混合物加熱回流12小時。然後將混合物以3毫升的乙醇處理並蒸發。將殘餘物溶於20毫升的乙醇並加入215毫克(5.7毫莫耳)的NaBH4 。將混合物於周圍溫度攪拌3小時並然後蒸發。使用100毫升的水溶解殘餘物，使用HCl-水溶液將pH調整至3以移除過量的NaBH4 ，然後使用飽和Na2 CO3 -水溶液調整至pH=12。各使用30毫升的第三丁基甲基醚將混合物萃取三次。之後，各使用20毫升的1N HCl-水溶液萃取有機層二次，使用飽和Na2 CO3 -水溶液調整水層至pH>11並各使用30毫升的第三丁基甲基醚萃取三次。將有機層使用MgSO4 乾燥並蒸發，得到200毫克的所欲產物89 ，使用時不需進一步純化。Rt =0.58分鐘(方法18)。
g)1-[(1S,2S,4S)-5-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-2-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基]-丙基胺(90)
將200毫克(0.82毫莫耳)的(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-醇(89 )溶於5毫升無水二甲基乙醯胺。之後，加入39毫克(1.63毫莫耳)的NaH，接著加入173毫克(0.82毫莫耳)的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )。將混合物於環境溫度攪拌20小時。之後，加入50毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液並將混合物各使用30毫升的乙酸乙酯萃取三次。將有機層使用MgSO4 乾燥並蒸發。將殘餘物使用逆相層析純化(乙腈/水)。將含產物的溶離份蒸發至原體積的一半，加入10毫升的飽和Na2 CO3 -水溶液並將混合物各使用20毫升的乙酸乙酯萃取三次。將有機層使用MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，得到34毫克的所欲產物90 。Rt =0.86分鐘(方法18)。偵測的質量：437.3(M+H+ )
h)6-[(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例100)
將35毫克的1-[(1S,2S,4S)-5-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-2-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基]-丙基胺(90 )使用1毫升的2-丙醇及1毫升的1N HCl-水溶液溶解。將混合物於微波照射下加熱至100℃歷時1小時。之後，加入20毫升的水並將混合物凍乾。將殘餘物以20毫升的水再處理一次，得到34毫克的所欲產物為其鹽酸鹽。Rt =0.75分鐘(方法18)。偵測的質量：423.2(M+H+ )
實例101：6-[(1R,4R,5R)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
以類似實例100 之合成，由7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )及(1R,2R,4R)-5-酮基-2-苯基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲腈乙縮醛(85 )為起始物，合成實例101 鹽酸鹽。Rt =0.75分鐘(方法18)。偵測的質量：423.2(M+H+ )
實例102：順式-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1- 酮
將60毫克的實例11 溶於850微升的甲醇，然後加入39微升的三乙基胺、80微升的乙酸、50毫克的粉狀分子篩及43微升的苯甲醛並將混合物攪拌1小時。加入26毫克的氰基硼氫化鈉溶於200微升的甲醇溶液並將混合物於40℃攪拌5分鐘。將反應混合物過濾並將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶於50毫升的二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。以二氯甲烷萃取水層二次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，蒸發並將粗物質以逆相HPLC純化(乙腈/水)，得到27毫克的所欲產物為三氟乙酸鹽。Rt =2.94分鐘(方法2)。偵測的質量：481.4(M+H+ )。
下列實例係以類似實例102 所述之方法以各別的異喹啉及醛為起始物所製得：
順式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己烷甲醛(91)
於9.74克(29.2毫莫耳)的順式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己烷-甲腈(78 )之290毫升的二氯甲烷溶液於-70℃、20分鐘的期間加入73毫升(73毫莫耳)的二異丁基氫化鋁之二氯甲烷溶液(1M)。將反應混合物於-70℃攪拌1小時，之後加入250毫升的10%酒石酸鉀鈉溶液並將生成的二相系統於室溫劇烈攪拌2小時。加入200毫升的乙酸乙酯並進行相分離。以150毫升的乙酸乙酯萃取水層並將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將生成的油狀物以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到8.38克的所欲產物。Rt =1.09分鐘(方法17)。偵測的質量：337.2(M+H+ )。
順式-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-乙腈(92)
於冰冷的6.60克(19.6毫莫耳)順式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己烷甲醛(91 )之50毫升的無水甲醇溶液中逐滴加入1.48克(39.2毫莫耳)的硼氫化鈉。將反應混合物於0℃攪拌1小時，然後於室溫攪拌16小時，之後加入70毫升的水進行驟冷。將溶液以乙酸乙酯(各100毫升)萃取三次。將有機層組合，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。
將生成的醇(6.17克粗物質)溶於50毫升的無水二氯甲烷並冷卻至0℃。加入2.56毫升(1.84克,18.2毫莫耳)的三乙基胺並將混合物攪拌5分鐘。然後逐滴加入3.53毫升(5.22克,45.6毫莫耳)的甲磺醯基氯並將溶液於0℃攪拌2.5小時。將反應混合物以50毫升的水處理並於室溫攪拌30分鐘。進行相分離並以100毫升的二氯甲烷萃取水層二次。將有機層組合以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到5.20克的所欲的甲磺酸酯，將其溶於200毫升的無水二甲基甲醯胺並以4.06克(62.4毫莫耳)的氰化鉀及6.60克(25.0毫莫耳)18-冠醚-6處理。將橙色溶液加熱至155℃歷時36小時並於室溫攪拌16小時，之後倒入200毫升的水和冰的混合物。將混合物以乙酸乙酯萃取二次。將有機層組合，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到1.22克的所欲產物92 。Rt =1.04分鐘(方法17)。偵測的質量：348.2(M+H+ ).
順式-4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(93)
於氬氣下，將260毫克(0.75毫莫耳)的順式-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-乙腈(92 )溶於5毫升的無水甲苯。然後，逐滴加入500微升的甲基溴化鎂(3M之乙醚溶液)並將反應混合物加熱至80℃歷時2小時。冷卻至室溫後，加入3毫升的無水甲醇。10分鐘後，加入28.3毫克(1.45毫莫耳)的硼氫化鈉並將混合物於室溫攪拌3小時。加入1M氫氧化鈉水溶液將反應進行驟冷並以乙醚萃取三次(各100毫升)。
將組合的有機相濃縮至約80毫升的體積並加入50毫升的2N鹽酸水溶液。將此二相系統於室溫劇烈攪拌3小時。進行分層，加入5N氫氧化鈉水溶液將水層調整至pH 12並以3:1之二氯甲烷和2-丙醇(各80毫升)混合物萃取三次。將組合的有機層蒸發，得到92毫克的所欲產物，將其直接用於下個步驟。Rt =0.64分鐘(方法18)。偵測的質量：252.2(M+H+ )。
順式-4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(94)
355毫克的順式-4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(94 )係類似順式-4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(93 )之製備，以500毫克(1.44毫莫耳)的順式-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-乙腈(92 )、960微升(2.88毫莫耳)的乙基溴化鎂(3M乙醚溶液)及54.4毫克(2.88毫莫耳)的硼氫化鈉為起始物所製備。Rt =0.66分鐘(方法18)。偵測的質量：266.2(M+H+ )。
實例109：順式-6-[4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
實例109 係使用如合成實例1 所述之反應程序所合成。使用90毫克的順式-4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(93 )和79.6毫克的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10) ，得到35毫克的實例109 之鹽酸鹽。Rt =1.31分鐘(方法16)。偵測的質量：429.2(M+H+ )。
實例110：順式-6-[4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
實例110 係依照用於合成實例109 之反應程序，以順式-4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(94 )和7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )為起始物所製得之鹽酸鹽。Rt =1.45分鐘(方法16)。偵測的質量：443.2(M+H+ )。
第三丁基-(7-氯-6-氟-異喹啉-1-基)-胺(95)
將5.0克(25.3毫莫耳)的7-氯-6-氟-異喹啉-2-氧化物(9 )之120毫升的三氟甲苯以15.9毫升(11.1克,152毫莫耳)的第三丁基胺並冷卻至0℃。然後，在溫度控制下(<10℃)分次加入17.3克(53.1毫莫耳)的對甲苯磺酸酐。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，之後冷卻至0℃並另再加入8.0毫升(76.1毫莫耳)的第三丁基胺及8.26克(25.3毫莫耳)的對甲苯磺酸酐。將反應混合物於室溫攪拌24小時，然後濃縮並置於120毫升的水及150毫升的二氯甲烷間分溶。進行相分離並將有機層以3N氫氧化鈉水溶液清洗八次，萃取過量的對甲苯磺酸，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化二次(二氯甲烷：甲醇)得到277毫克純的所欲產物(95 )及714毫克的略帶有對甲苯磺酸之產物。Rt =2.35分鐘(方法2)。偵測的質量：253.1(M+H+ ).
實例111：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺
58毫克的實例111 係依照NaH-媒介的偶合反應程序及於微波中之酸性去保護，類似用於合成實例1 之反應，以102毫克(0.44毫莫耳)的順式-4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己醇(6 )和100毫克(0.40毫莫耳)的第三-丁基-(7-氯-6-氟-異喹啉-1-基)-胺(95 )為起始物所製得。Rt =0.84分鐘(方法11)。偵測的質量：410.3(M+H+ )。
{1-[8-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(96)
將5.0克(18.3毫莫耳)的8-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(由1-(4-甲氧基-苯基)-4-酮基-環己腈，以類似15 所述之方法所合成)溶於20毫升的無水甲苯中。然後，逐滴加入12.2毫升(36.6毫莫耳)的乙基氯化鎂(3M之THF溶液)並將反應混合物加熱至90℃歷時5小時。冷卻至-15℃後，加入10毫升的無水甲醇。10分鐘後，於0℃分次加入1.37克(36.3毫莫耳)的硼氫化鈉並將混合物於室溫攪拌16小時。加入1M氫氧化鈉水溶液(100毫升)將反應進行驟冷並以乙醚萃取三次(各150毫升)。將組合的有機層使用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。
將粗胺(4.90克)溶於55毫升的無水二氯甲烷，冷卻至-78℃並加入2.46毫升(1.79克，17.6毫莫耳)的三乙基胺及2.71毫升(2.74克,16.0毫莫耳)的苯甲基氯甲酸酯。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後，加入100毫升的水並以乙酸乙酯萃取混合物三次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(96) ，將其直接用於下個步驟。Rt =1.09分鐘(方法18)。偵測的質量：440.4(M+H+ )。
{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-4-酮基-環己基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(97)
將534毫克的{1-[8-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(96 )溶於1毫升的2:1丙酮和6N鹽酸水溶液之混合物。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後滴入150毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液。進行相分離並以二氯甲烷(各100毫升)萃取水層三次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到酮97 。Rt =1.58分鐘(方法19)。偵測的質量：396.3(M+H+ )。
{1-[4-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(98)
將200毫克(0.51毫莫耳)的酮(97 )溶於1.5毫升的無水甲醇，然後加入390毫升(5.06毫莫耳)的乙酸銨及31.8毫克(0.51毫莫耳)的氰基硼氫化鈉並將混合物於室溫下攪拌2小時。
蒸發反應混合物，將殘餘物溶於50毫升的1N氫氧化鈉水溶液並以100毫升的二氯甲烷萃取二次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到150毫克的標題化合物98 ，純度足以直接用於下個步驟。Rt =1.18分鐘(方法19).偵測的質量：397.3(M+H+ )。
{1-[4-(異喹啉-6-基胺基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(99)
將1毫升的無水甲苯溶於66.0毫克(0.32毫莫耳)的6-溴-異喹啉、151毫克(380微莫耳)的{1-[4-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(98 )及155毫克(476微莫耳)的碳酸銫。將溶液脫氣二次，然後加入2.14毫克(9.5微莫耳)的乙酸鈀和8.89毫克(14.3微莫耳)的2,2’-雙(聯苯腈基)-1,1’-聯萘並將反應混合物加熱至100℃直到可觀察到轉化完全。將混合物蒸發，然後溶於50毫升的二氯甲烷並以50毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮並以矽膠層析純化(二氯甲烷：甲醇)得到48毫克純的所欲產物。Rt =1.38分鐘(方法19)。偵測的質量：524.4(M+H+ )。
實例112：[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺
將48毫克(91.7微莫耳)的{1-[4-(異喹啉-6-基胺基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-丙基}-胺甲酸苯甲基酯(99 )溶於300微升無水甲醇並加入9.7微克的鈀活性碳(10%)。將混合物於氫氣壓下攪拌，直到轉化完全。將晶體濾出並反應混合物蒸發至乾，得到標題化合物。Rt =0.89分鐘(方法19)。偵測的質量：390.3(M+H+ )。
1-(二第三丁基氧基羰基)-胺基-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺(100)
30毫克(83.5微莫耳)的1-(二第三丁基氧基羰基)-胺基-異喹啉-6-胺溶於135微升無水甲醇，然後加入23微升(16.9毫克,167微莫耳)的三乙基胺、47.7微升(50.1毫克,835微莫耳)的乙酸，20毫克的分子篩粉末及99毫克(250微莫耳)的(97 )並將混合物攪拌1小時。加入15.7毫克(250微莫耳)氰基硼氫化鈉之50微升甲醇溶液並將混合物於70℃攪拌10小時。然後，另再加入50毫克(125微莫耳)的(97 )，接著一次加入15.7毫克(250微莫耳)的氰基硼氫化鈉之50微升的甲醇溶液並將混合物於70℃攪拌1小時。將反應混合物過濾並將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶於50毫升的二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。以二氯甲烷再萃取水層三次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發並將粗物質以逆相HPLC純化(乙腈/水)，得到5毫克的所欲產物為三氟乙酸鹽。Rt =1.65分鐘(方法19)。偵測的質量：739.3(M+H+ )。
實例113：1-胺基-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺
將5毫克(6.77微莫耳)的1-(二第三-丁基氧基羰基)-胺基-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺(100) 溶於500微升無水甲醇並加入5.0毫克的鈀-活性碳(10%)。將混合物於氫氣壓下攪拌直到轉化完全。將結晶濾出並將反應混合物蒸發至乾。將固體殘餘物以500微升的4N鹽酸之二噁烷溶液處理並於室溫攪拌直到可觀察到去保護完全。蒸發反應混合物，並加入水，將混合物凍乾。將殘餘物置於水中處理並再次凍乾，得到1.2毫克的所欲產物為鹽酸鹽。Rt=0.98分鐘(方法19)。偵測的質量：405.3(M+H+ )。
順式-2-甲基-丙烷-2-磺酸-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-亞甲基醯胺(101)
於3.0克(8.92毫莫耳)的順式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己烷甲醛(91 )之26毫升的四氫呋喃溶液中加入1.19克(9.81毫莫耳)的2-甲基-2-丙亞磺醯胺及4.31毫升(4.69克,13.4毫莫耳)的乙醇鈦(IV)。將生成的混合物回流下攪拌16小時，之後以30毫升的水處理。將生成的懸浮液經由矽藻土過濾。以200毫升的乙酸乙酯及60毫升的水沖洗濾餅。進行相分離並以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以快速層析純化(SiO2 ,0%→100%乙酸乙酯之庚烷溶液)得到1.64克的標題化合物(101 )。Rt =1.15分鐘(方法17)。偵測的質量：440.2(M+H+ )。
順式-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯酸{2-[苯磺醯基-1-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-2-氟-乙基}-醯胺(102)
將1.75克(3.98毫莫耳)的順式-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯酸1-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-亞甲基醯胺(101 )及693毫克(3.98毫莫耳)的氟甲基-苯基-碸之40毫升的無水四氫呋喃溶液冷卻至-78℃並加入4.17毫升(4.17毫莫耳)的1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之四氫呋喃溶液。將混合物攪拌於-78℃攪拌1小時，之後加入飽和的氯化銨溶液進行驟冷並以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到2.45克的粗標題化合物(102 )為非對映異構物之混合物。Rt =3.31分鐘(方法12)。偵測的質量：614.3(M+H+ )
順式-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯酸{1-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-2-氟-乙基}-醯胺(103)
1.70克(2.77毫莫耳)的順式-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{2-苯磺醯基-1-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-2-氟-乙基}-醯胺(102 )溶於30毫升的無水甲醇並加入1.57克(11.1毫莫耳)的磷酸氫二鈉。將懸浮液冷卻至-20℃並以2.48克的鈉汞齊(5%汞)處理。將反應混合物於0℃攪拌16小時並另加入620毫克的鈉汞齊。於室溫攪拌24小時後，將溶液之上層液由固體倒出，蒸發至乾並將殘餘物置於50毫升的鹽水及100毫升的乙醚間濕磨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以快速層析純化(SiO2 ,0%→100%乙酸乙酯之庚烷溶液)得到300毫克的標題化合物(103 )。Rt =1.07分鐘(方法17)。偵測的質量：474.4(M+H+ ).
順式-4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(104)
將300毫克(0.63毫莫耳)的順式-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-環己基]-2-氟-乙基}-醯胺(103) 之3毫升的2-丙醇溶液以3毫升的6N鹽酸水溶液處理並於室溫攪拌18小時。將混合物以50毫升的乙醚清洗並凍乾，然後置於水中處理並再次凍乾，得到標題化合物(104 )為其鹽酸鹽。Rt =0.49分鐘(方法18)。偵測的質量：256.3(M+H+ )。
實例114：順式-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
實例114 係使用如合成實例1 所述之反應程序來合成。使用209毫克的順式-4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(104) 及158毫克的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )得到132毫克的實例114 為其鹽酸鹽。Rt =1.79分鐘(方法12)。偵測的質量：433.2(M+H+ )
2-甲基-丙烷-2-亞磺酸8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基伸甲基醯胺(105)
於10.0克(38.3毫莫耳)的8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15) 之44毫升的四氫呋喃於-78℃緩慢地加入76.5毫升(76.5毫莫耳)1M的二異丁基氫化鋁之甲苯溶液並讓反應於3小時的時間內升溫至0℃。將混合物再冷卻至-78℃，逐滴加入10%檸檬酸水溶液中和，並於15小時內升溫至室溫。將混合物以甲基第三丁基醚(各50毫升)萃取三次，將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲醛。
將粗醛溶於113毫升的四氫呋喃並加入5.09克(42.0毫莫耳)的2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺及12.0毫升(13.1克,57.3毫莫耳)的乙醇鈦(IV)。將生成的混合物回流攪拌3小時並於室溫攪拌16小時，之後以30毫升的水處理並經由矽藻土過濾。以200毫升的乙酸乙酯及60毫升的水清洗濾餅，進行相分離並以乙酸乙酯萃取水層二次。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以快速層析純化(SiO2 ,0%→ 100%乙酸乙酯之庚烷溶液)得到3.20克的標題化合物(105 )。Rt =1.01分鐘(方法18)。偵測的質量：368.3(M+H+ )。
2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-烯丙基}-醯胺(106)
於氬氣壓下，2.00克(5.44毫莫耳)的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基伸甲基醯胺(105 )溶於27毫升的無水四氫呋喃。然後，於0℃逐滴加入5.99毫升(5.99毫莫耳)的乙烯基溴化鎂(1M之四氫呋喃溶液)並將反應混合物於室溫攪拌17小時。另再加入3毫升(3.00毫莫耳)的乙烯基溴化鎂(1M之四氫呋喃溶液)並將混合物於室溫攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃並加入15毫升的飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液以矽藻土過濾，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以快速層析純化(SiO2 ,0%→100%乙酸乙酯之庚烷溶液)得到1.09克的106 。Rt =0.96分鐘(方法18)。偵測的質量：396.4(M+H+ )。
2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲氧基-丙基}-醯胺(107)
將16.5毫升(8.23毫莫耳)0.5M的9-BBN之四氫呋喃溶液，於0℃加到1.09克(2.74毫莫耳)的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-烯丙基}-醯胺(106 )之5毫升THF溶液中。將反應混合物升溫至室溫至隔夜，之後冷卻至0℃。然後，緩慢地加入20毫升的3M氫氧化鈉水溶液及7.5毫升的30%過氧化氫水溶液，並將混合物於室溫攪拌16小時。將混合物以50毫升的乙酸乙酯萃取二次，以水及飽和的氯化鈉溶液清洗，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。將粗醇溶於5毫升的四氫呋喃並於0℃緩慢地加到131毫克(4.46毫莫耳)的氫化鈉(60%)之5毫升四氫呋喃懸浮液中。加入515微升(8.20毫莫耳)的碘甲烷，並於室溫攪拌16小時後，另再加入50毫克的氫化鈉(60%)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後加入30毫升的甲醇和15毫升的氫氧化銨水溶液(33%)。將反應混合物蒸發至乾並將水凍乾，得到1.17克的標題化合物107 ，純度足以進一步轉化。Rt =0.93分鐘(方法18)。偵測的質量：428.2(M+H+ )。
順式-4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(108)
將1.16克(2.71毫莫耳)的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲氧基-丙基}-醯胺(107 )溶於5毫升的乙酸和1.25毫升的水之混合物的溶液於微波爐中以100℃加熱5分鐘。將混合物冷卻至室溫並緩慢地倒至100毫升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以3:1的二氯甲烷和乙醇混合物萃取三次(各50毫升)。將有機層真空濃縮移除二氯甲烷並加入203毫克(5.37毫莫耳)的硼氫化鈉。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜，同時加入203毫克(5.37毫莫耳)的硼氫化鈉。於室溫攪拌18小時後，將反應混合物以水進行驟冷，真空濃縮並從水冷凍乾燥二次，得到標題化合物(108 )，將此粗物質用於下個步驟。Rt =1.95分鐘(方法2)。偵測的質量：282.2(M+H+ )。
實例115：順式-6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
實例115 係使用如合成實例1 所述之反應程序來合成。使用414毫克的順式-4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己醇(108 )及283毫克的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10 )得到66.6毫克的實例115 為其鹽酸鹽。Rt =1.88分鐘(方法12)。偵測的質量：459.3(M+H+ )
1-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-乙基胺(26)
於氬氣下，將苯基溴化鎂(3M)之乙醚(6.7毫升,20毫莫耳)溶液加到1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.34克,20毫莫耳)之乙醚(60毫升)溶液中。將混合物攪拌30分鐘。然後加入異丙醇鈦(IV)(5.7克,20毫莫耳)。攪拌5分鐘後，加入甲基鋰(1.6M之乙醚溶液,31.2毫升,50毫莫耳)並將反應加熱回流10小時。於冰/水中冷卻後，將此棕色混合物小心地逐滴以2M NaOH溶液(30毫升)處理(放熱)。將混合物第三丁基甲基醚萃取並以硫酸鈉乾燥。過濾後將有機層蒸發，得到5克的淡黃色油狀物，將其用於下個步驟不需進一步純化。Rt =2.10分鐘(方法2)。偵測的質量：261.2(M+H+ )。
4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己烷酮(27)
將粗-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-乙基胺(26 ,2.5克)溶於丙酮(40毫升)並以6M鹽酸水溶液(21.1毫升)處理。攪拌5小時後將混合物於20℃以下蒸發，得到殘餘物，將其以二氯甲烷處理，以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥及過濾得到粗產物之溶液，將其立即使用。Rt =0.7分鐘(方法5).偵測的質量：218.3(M+H+ )。
[1-(4-酮基-環己基)-1-苯基-乙基]-胺甲酸第三丁酯(28)
將冷卻的二碳酸二第三丁基酯(3.46克,10.6毫莫耳)及三乙基胺(1.47毫升,10.6毫莫耳)加到前面階段所得來的4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己烷酮(27 )之粗溶液。攪拌至隔夜後，將反應以二氯甲烷萃取進行後續處理，以1M NaOH溶液清洗及然後以0.05M鹽酸水溶液清洗(三次直到清洗液的pH為pH4)。將有機層以鹽水清洗後，將其以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物28 之無色油狀物，其使用時毋須進一步純化。Rt =0.14分鐘(方法5)。偵測的質量：318.4(M+H+ )
[1-(4-羥基-環己基)-1-苯基-乙基]-胺甲酸第三丁酯(29)
將由前面階段所得來之[1-(4-酮基-環己基)-1-苯基-乙基]-胺甲酸第三丁酯(28 )(2.7克)溶於THF(60毫升)並冷卻至-70℃。加入硼氫化鈉(356毫克)並將反應混合物攪拌至隔夜並逐漸升溫至室溫。加入水並以第三丁基甲基醚萃取。將有機層以鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。蒸發得到1.24克的白色泡沫為粗產物。Rt =1.41分鐘(方法5)。偵測的質量：246.3(M-C4 H8 -H2 O+H+ )。
4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己醇(30)
將三氟乙酸(8毫升)加到由前面階段得來之[1-(4-羥基-環己基)-1-苯基-乙基]-胺甲酸第三丁酯(29 )的二氯甲烷(75毫升)溶液中。攪拌4小時後，將反應混合物加入2M鹽酸水溶液(39毫升)進行後續處理，接著蒸發。冷凍乾燥至隔夜得到淡棕色半固體殘餘物。將其以水和乙腈之混合物處理，再次冷凍乾燥得到1.24克的粗產物為鹽酸烷，將其用於下個階段，毋須進一步純化。Rt =0.58分鐘(方法5)。偵測的質量：185.15(M-NH3 -H2 O+H+ )。
1-[4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-1-苯基-乙基胺(31)
將4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己醇(30 ,404毫克,1.6毫莫耳)由甲苯蒸發二次至乾。將殘餘物溶於二甲基乙醯胺(3毫升)並將溶液於氬氣下逐滴加到氫化鈉(114毫克,4.1毫莫耳,60%之礦物油溶液)之二甲基乙醯胺(8毫升)懸浮液。攪拌1小時，逐滴加入1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38 ,0.31克,1.09毫莫耳)之二甲基乙醯胺(6毫升)並將混合物攪拌至隔夜。然後將混合物於60℃加熱1小時，之後冷卻並加入水(30毫升)將反應進行驟冷。以二氯甲烷/異丙醇(3:1)萃取，分離產物並於減壓下蒸發有機層。以管柱層析純化(矽膠,2%甲醇之二氯甲烷溶液)得到所欲產物(67毫克)為無色固體。Rt =4.3分鐘(方法3)。偵測的質量：487.3(M+H+ )。
實例34：6-[4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
將鹽酸(6.6毫升的2M水溶液)加到1-[4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-1-苯基-乙基胺(31 ，67毫克,0.14毫莫耳)之異丙醇(7毫升)溶液中。將反應混合物攪拌至隔夜。於減壓下移除異丙醇並將剩餘的水溶液冷凍乾燥，得到粗產物為非晶粉末。
以乙腈/水處理二次並冷凍乾燥，得到57毫克的所欲產物為無色鹽酸鹽。Rt =2.83分鐘(方法3)。偵測的質量：380.3(M-NH3 +H+ )。
實例116：6-{4-[1-胺基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物1)
6-{4-[1-胺基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例116 )係由如合成實例34 所描述之相同製程，使用1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38 )及4-[胺基-4-氟-苯基-甲基]-環己醇(類似30 由1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈、4-氟苯基-溴化鎂及甲基鋰所製備)製得。Rt =1.74分鐘(方法20)。偵測的質量：398.2(M-NH3 +H+ )。
實例117：6-{4-[1-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)1-[4-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環己基]-1-(4-甲氧基苯基)-乙基胺(109)
將4-[1-胺基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基)-環己醇(如合成30 所述來製備,400毫克,1.4毫莫耳)由甲苯中蒸發二次至乾。將殘餘物溶於二甲基乙醯胺(3毫升)並將溶液於氬氣下逐滴加到氫化鈉(147毫升,3.7毫莫耳,60%之礦物油液)之二甲基乙醯胺(6毫升)溶液中。攪拌1小時後，然後逐滴加入7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(0.3克,1.4毫莫耳)之二甲基乙醯胺(6毫升)溶液並將混合物攪拌至隔夜。然後將混合物加熱並於60℃攪拌1小時，之後冷卻並加入水(30毫升)將反應進行驟冷。以二氯甲烷/異丙醇(3:1)萃取分離產物，並於減壓下蒸發有機層。以管柱層析純化(矽膠，二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇=98:2至MeOH)得到所欲的產物(30毫克)為無色固體。Rt =3.84分鐘(方法3)。偵測的質量：441.4(M+H+ )。
b)6-{4-[1-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例117)
將鹽酸(0.4毫升的1M水溶液)加到1-[4-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環己基]-1-(4-甲氧基苯基)-乙基胺(109 ,30毫克,0.07毫莫耳)之異丙醇(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中以100℃加熱30分鐘。減壓下移除異丙醇並將剩餘的水溶液凍乾，得到粗產物為非晶粉末。將其以乙腈/水處理二次並凍乾得到29毫克的所欲產物實例117 為無色鹽酸鹽。Rt =2.60分鐘(方法2)。偵測的質量：410.1(M-NH3 +H+ )。
下列外消旋產物係藉由合成實例117 所述之相同製程，使用7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(10 )及對應的胺基醇(類似30 由各別的甲腈、格林納試劑及甲基或乙基鋰試劑製備)所製得。可分離出一立體異構物(命名為異構物1)；相對的立體化學並無指出。
實例122：6-{4-[1-胺基-1-乙基-丙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物2) a)7-氯-6-羥基-1-甲氧基異喹啉(110)
將三甲基矽醇鈉(149.2毫升,1M之THF溶液)於氬氣下加到7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(10 ,10克,47.2毫莫耳)之DMA(200毫升)溶液中。於60℃攪拌24小時後，減壓蒸發溶液，然後凍亁，得到粗產物(20.4克)。將其溶於水，並調整pH至pH=6.5。過濾收集淡棕色沉澱並以逆相層析純化(0至4分鐘,15%乙腈/水,4至24分鐘15至90%乙腈/水，然後100%乙腈)，得到7克的所欲產物。Rt =2.60分鐘(方法2)。偵測的質量：210.0(M+H+ )。
b)1-(4-[7-氯-1-甲氧基異喹啉-6基氧基-環己基)-1-乙基-丙基]-胺甲酸第三丁酯(111)
將[1-(4-羥基環己基)-1-乙基-丙基]-胺甲酸第三丁酯(來自製備119 )由甲苯中蒸發二次乾燥。將乾燥的物質溶於無水THF(2.5毫升)並加入三苯基膦(0.63克,2.42毫莫耳)及7-氯-6-羥基-1-甲氧基異喹啉(110 ,0.39克,1.86毫莫耳)。加入亨尼氏鹼(Hunig’s base)(0.24克,0.32毫升,1.86毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃並於1小時期間逐滴加入DEAD(0.49克,434微升,2.79毫莫耳)。將反應混合物升溫至25℃並攪拌至至隔夜。
將反應混合物置於二氯甲烷中處理，以2M NaOH水溶液清洗二次及以鹽水清洗一次。以硫酸鈉乾燥接著過濾並蒸發，得到1.7克的粗產物，將其與5%乙酸乙酯/95%庚烷攪拌三次純化。將組合的有機萃取液蒸發，得到棕色殘餘物，將其於矽膠上以層析純化。以庚烷/乙酸乙酯(95:5)溶離，得到113毫克的所欲化合物。Rt =1.54分鐘(方法11)。偵測的質量：476.2(M+H+ )。
c)6-{4-[1-胺基-1-乙基-丙基]-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，異構物2(實例122)
將1-(4-[7-氯-1-甲氧基異喹啉-6基氧基-環己基)-1-乙基-丙基]-胺甲酸第三丁酯(111 ,113毫克,0.24毫莫耳)溶於異丙醇(1.5毫升)並以鹽酸(1M,1.5毫升)處理。將反應混合物於微波爐中以100℃加熱30分鐘。蒸發得到粗產物，將其以乙腈/水處理二次並凍亁，得到63毫克的所欲產物為無色鹽酸鹽。Rt =2.45分鐘(方法2)。偵測的質量：363.3(M+H+ )。
下列二項外消旋產物係藉由合成實例122 所述之相同製程，使用7-氯-6-羥基-1-甲氧基異喹啉(110 )及對應的，-(4-羥基環己基)-1-乙基]-胺甲酸第三丁酯(類似30 所製備)所製得。
相較於實例34 和實例121 ，分離的產物為不同的立體異構物，命名為“異構物2”，然而其相對立體化學並無指出。
實例125及126：6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)3-氰基-3-(4-氟苯基)環丁-1-醇(112)
將甲基鋰-溴化鋰複合物(123毫升,185毫莫耳)於-70℃逐滴加到4-氟乙腈(22毫升,25克,185毫莫耳)之THF(550毫升)溶液中。於-70℃攪拌1小時後，逐滴加入表溴醇(epibromhydrin)(15.8毫升,25.3克,185毫莫耳)之THF(125毫升)溶液。將反應混合物另再攪拌一小時。然後，於-70℃逐滴加入甲基碘化鎂之乙醚溶液(3M,61.7毫升,185毫莫耳)並讓反應混合物緩和地於攪拌下升溫至室溫至隔夜。然後將反應混合物置於冰浴上冷卻並逐滴加入水(30毫升)然後加入鹽酸(5M)。以氯化鈉使該酸性溶液成飽和，並以甲基第三丁基醚萃取。然後以硫代硫酸鈉溶液及鹽水清洗有機層。以硫酸鈉乾燥後，接著過濾，於減壓下移除溶劑，得到粗產物(33.5克)為橙色油狀物。於矽膠上以層析純化，以庚烷/乙酸乙酯溶離得到19.8克的所欲化合物。Rt =3.33分鐘(方法3)。偵測的質量：192.1(M+H+ ).
b)3-氰基-3-(4-氟苯基)環丁-1-基第三丁基二甲基矽烷基醚(113)
將3-氰基-3-(4-氟苯基)環丁-1-醇(112 ,19.8克,103.6毫莫耳)於氬氣下溶於二氯甲烷(200毫升)，然後加入2,6-二甲基吡啶(27.78克,30.1毫升,259毫莫耳)並將溶液冷卻至0℃。逐滴加入第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(32.9克,28.6毫升,124.3毫莫耳)然後讓經攪拌的反應混合物升溫至室溫至隔夜。將反應混合物連續以水、鹽酸(0.1M)、飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，之後以硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發，得到32.9克的黃色油狀物，將其用於下個步驟毋須進一步純化。Rt =1.30分鐘(方法18)。偵測的質量：306.3(M+H+ )。
c)1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環丁-3-醇(114)
將3-氰基-3-(4-氟苯基)環丁-1-基-第三丁基二甲基矽烷基醚(113 ,1.55克,5.1毫莫耳)溶於甲苯(4毫升)並逐滴加入乙基溴化鎂(3.4毫升,10.2毫莫耳,3M之乙醚溶液)。然後將反應混合物於90℃攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，加入甲醇(20毫升)將反應進行驟冷接著加入硼氫化鈉(384毫克,10.2毫莫耳)。攪拌至隔夜後，加入稀氫氧化鈉(50毫升,1M水溶液)並以甲基第三丁基醚萃取混合物。將有機層與鹽酸(2N,100毫升)攪拌4小時。然後以甲基第三丁基醚清洗水層，之後以氫氧化鈉水溶液(5M)使其成鹼性並以二氯甲烷/異丙醇(3/1)萃取。蒸發有機層，得到900毫克的(114 )為黃色油狀物。Rt =1.04分鐘(方法10)。偵測的質量：224.2(M+H+ )。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(115及116)
1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(2種異構混合物)係由1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環丁-3-醇(114 )及7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(10 )如(109 )之描述所製備。二種立體異構物可用矽膠層析分離，相對的立體化學並指出。
115： Rt =1.50分鐘(方法10)。偵測的質量：415.2(M+H+ )
116： Rt =1.55分鐘(方法10).偵測的質量：415.2(M+H+ )
e)6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例125及126)
6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟苯基)-環丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例125及126 )係由1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺115 和116 如實例117 之描述所製備。
實例125： Rt =0.94分鐘(方法11)。偵測的質量：401.1(M+H+ )。
實例126： Rt =1.34分鐘(方法10)。偵測的質量：401.1(M+H+ )。
實例127：6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)1-氰基-1-(4-氟苯基)環戊-3-烯(117)
於氬氣下將氫化鈉(14.4克,0.36莫耳,60%油溶液)加到以冰冷卻的DMSO(500毫升)並攪拌10分鐘。將4-氟乙腈(22.4克,0.16莫耳)溶於DMSO(200毫升)，然後於15分鐘期間添加至經攪拌、冷卻地氫化鈉混合物。逐滴加入順式-1,4-二氯丁烯(17.7克,14.9毫升)後，讓混合物升溫至室溫，然後攪拌至隔夜。緩慢加入1000毫升的冰水將反應進行驟冷，接著以二氯甲烷萃取。蒸發得到粗產物，將其置於庚烷/乙酸乙酯(1/1)中處理並以水清洗三次。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到33.7克紅色油狀物。將其於矽膠上以層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(1/2)溶離，得到10.1克的所欲化合物117 。
b)1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環戊-3-烯(118)
將1-氰基-1-(4-氟苯基)環戊-3-烯(117,1.4克,7.48毫莫耳)溶於甲苯(3.5毫升)並加入乙基溴化鎂(5毫升,15毫莫耳,3M之乙醚溶液)。攪拌2.5小時後，將反應混合物逐滴加到冰冷的甲醇(50毫升)中，接著加入硼氫化鈉(560毫克,15毫莫耳)。將混合物升溫至室溫並攪拌至至隔夜。以氫氧化鈉水溶液(水溶液,1M,125毫升)處理此白色懸浮液，及然後以二氯甲烷/異丙醇(3/1)萃取。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到1.2克的黃色油狀物。將其置於二氯甲烷中處理並以稀鹽酸(2M)萃取。將組合的水層以氫氧化鈉水溶液(5M)變成鹼性並以二氯甲烷/異丙醇(3/1)再萃取。以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到348毫克的所欲產物。Rt =2.37分鐘(方法2)。偵測的質量：220.1(M+H+ )。
c)1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環戊-3-醇(119)
將1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環戊-3-烯(118 ,348毫克,1.6毫莫耳)於0℃氬氣下溶於THF。於10分鐘的期間逐滴加入硼烷(1.75毫升,1.75毫莫耳,1M之THF溶液)。讓反應混合物升溫至室溫之後攪拌至隔夜。冷卻至0℃，加入水(4毫升)，接著加入過氧化氫(0.61毫升,30%水溶液)及氫氧化鈉水溶液(1.75毫升,1M水溶液)。攪拌5分鐘後，乙酸乙酯萃取混合物，以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到458毫克的所欲產物，將其與鹽酸(10毫升,2M水溶液)攪拌15分鐘。蒸發接著冷凍乾燥，得到514毫克的所欲產物為四種立體異構物之混合物的無色鹽酸鹽。Rt =1.83,1.99,2.36,2.86分鐘(方法2)。偵測的質量：203.1(M-NH3 -H2 O+H+ )。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120)
1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120 )係由1-(1-胺基丙基)-1-(4-氟苯基)環戊-3-醇(119 )及7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(10 )如109 之描述所製備。Rt =1.11分鐘(方法11)。偵測的質量：429.3(M+H+ )。所得到的產物為立體異構物之混合物，其相對立體化學並未指出。
e)6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟苯基)-環戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例127)
6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟苯基)-環戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例127 )係由1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120 )如實例117 之描述所製備。所得到的物質為立體異構物之混合物，其相對立體化學並未指出。Rt =1.34，1.37分鐘(方法10)。偵測的質量：415.1(M+H+ )。
C-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(32)
於氬氣下，將4-甲氧基-苯基溴化鎂(0.5M之THF溶液,24毫升,12毫莫耳)加到1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.0克,6毫莫耳)之THF(100毫升)溶液中。將混合物回流攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至0℃。逐滴加入飽和的硫酸鈉溶液直到不再有沉澱形成。過濾移除沉澱並以THF清洗。將組合的有機層與硼氫化鈉(452毫克,12毫莫耳)於25℃攪拌至隔夜。然後將反應混合物以第三丁基甲基醚(100毫升)稀釋並以0.05M鹽酸水溶液處理(以100毫升進行三次)。將組合的水層以6M氫氧化鈉水溶液冷卻下調整至鹼性pH，之後以二氯甲烷萃取，得到所欲產物，將其直接使用於下個階段。Rt =0.74分鐘(方法5)。偵測的質量：278.2(M+H+ ).
[(4-甲氧基-苯基)-(4-酮基-環己基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯(33)
冷卻下將二碳酸二第三丁基酯(1.31克,6毫莫耳)及三乙基胺(0.83毫升,6毫莫耳)加到由前面階段得來之粗C-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(32 )溶液中。攪拌至隔夜後，將反應以二氯甲烷萃取進行後續處理並以1M HCl清洗。將水層以1M NaOH溶液處理至鹼性pH並以二氯甲烷萃取。清洗後，將組合的有機層以鹽水清洗，及以硫酸鈉乾燥，將有機層蒸發，得到粗產物，將其於矽膠上以層析純化。以乙酸乙酯/己烷(30/70)溶離，得到110毫克的所欲產物。Rt =4.42分鐘(方法6)。偵測的質量：278.1(M-異丁烯+H+ )。
[(4-羥基-環己基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯(34)
將硼氫化鈉(12毫克,0.34毫莫耳)及2滴甲醇加到[(4-甲氧基-苯基)-(4-酮基-環己基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯(33 ,110毫克)之THF(5毫升)溶液中。攪拌7小時後，將反應以飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗進行後續處理。以硫酸鈉乾燥有機層後，接著過濾，蒸發，得到101毫克的所欲順式/反式異構物混合物(34 )為無色固體，將其直接用於下個階段。Rt =1.36,1.39分鐘(方法5)。偵測的質量：219.2(M-C4 H8 -CO2 -H2 O+ )。
4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己醇(35)
將三氟乙酸(0.31毫升)加到[(4-羥基-環己基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯(34 ,101毫克)之二氯甲烷(6毫升)溶液中。攪拌2小時候，加入2M鹽酸(3毫升)。蒸發得到粗產物為無色固體。加入水及乙腈並將混合物濃縮，然後冷凍乾燥得到83毫克的4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己醇(35 )為鹽酸鹽。Rt =0.71分鐘(方法5)。偵測的質量：219.2(M-NH2 + )。
C-[4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(36及37).
將4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己醇(35 ,83毫克,0.3毫莫耳)由甲苯中蒸發二次至乾。將殘餘物溶於二甲基乙醯胺(1毫升)並將溶液於氬氣下逐滴加到氫化鈉(37毫克,0.92毫莫耳,60%之礦物油溶液)之二甲基乙醯胺(2毫升)懸浮液。攪拌1小時後，然後逐滴加入1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38 ,62毫克,0.21毫莫耳)之二甲基乙醯胺(2毫升)溶液並將混合物攪拌至隔夜。然後將混合物以水(6毫升)處理將反應進行驟冷。以二氯甲烷/異丙醇(3:1)萃取分離產物，並於減壓下蒸發有機層，得到將粗產物。以管柱層析純化(矽膠,5%甲醇之二氯甲烷溶液)得到40毫克的較早的溶離異構物1(36 )及40毫克後來的溶離異構物2(37 )，二者為無色固體。相對立體化學並未指出。
36 ：Rt =1.46分鐘(方法5)。偵測的質量：503.2(M+H+ )。
37 ：Rt =1.51分鐘(方法5)。偵測的質量：503.2(M+H+ )。
實例35及實例36：6-{4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
將2M的鹽酸(3.8毫升)水溶液加到C-[4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(36 ,40毫克,0.08毫莫耳)之異丙醇(4毫升)溶液中。將反應混合物攪拌至隔夜。於減壓下移除異丙醇並將剩餘的水溶液冷凍乾燥，得到粗產物為非晶粉末。將其以乙腈/水處理二次並冷凍乾燥，得到所欲產物為無色鹽酸鹽。相對立體化學並未指出。
實例35： Rt =2.56分鐘(方法1)。偵測的質量：396.2(M-NH2 + )
實例36 係以37 為起始物類似地合成：Rt =2.86分鐘(方法1)。偵測的質量：396.2(M-NH3 +H+ )
下列四項產物係藉由合成實例35 及實例36 所述之相同製程，使用1-苯甲基氧基-7-氯-6-氟異喹啉及對應的4-[胺基-苯基-甲基]-環己烷醇，使用各別的苯基格林納試劑和1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲腈所製得。
實例40之另一種合成：6-[4-(胺基-苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮 a)4-羥基-環己烷甲腈(121)
將10.0克(59.8毫莫耳)的4-氰基環己烷酮環乙縮醛基溶於80毫升乙酸和20毫升水的混合物之溶液於微波爐中以130℃加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫並緩慢的倒至2.2公升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中。以二氯甲烷萃取混合物，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，加入毫升的乙醇並真空移除二氯甲烷。然後於溶液中加入2.0克(52.9毫莫耳)的硼氫化鈉並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物以水進行驟冷，及以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機層真空濃縮，得到6.4克的4-羥基-環己腈為順式/反式異構物之混合物，純度足以進一步轉化。Rt =0.14分鐘(方法18)。偵測的質量：126.1(M+H+ )。
b)4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己烷-甲腈(122)
將6.4克(51.1毫莫耳)的4-羥基-環己腈(121 )溶於120毫升的二氯甲烷，冷卻至0℃並加入14.9毫升(13.7克,128毫莫耳)的2,6-二甲基吡啶及15.4毫升(14.9克,56.2毫莫耳)的第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後另加入5.0毫升的第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯並持續攪拌1小時。將反應混合物以100毫升的二氯甲烷稀釋並以100毫升的水，80毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液及50毫升的鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮並以矽膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)得到9.76克的所欲產物。Rt =0.95分鐘(方法18)。偵測的質量：240.1(M+H+ )。
c)4-(胺基-苯基-甲基)-環己醇(123)
417毫克的4-(胺基-苯基-甲基)-環己醇(123 )之非對映異構物之混合物係使用合成93 描述之程序，以700毫克的4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己腈(122) 及2.09毫升(5.85毫莫耳)的苯基溴化鎂為起始物所合成。Rt =0.43分鐘(方法18)。偵測的質量：206.1(M+H+ )。
d)6-[4-(胺基-苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實例40)
實例40 係使用合成實例1 描述之反應程序所合成。使用240毫克的4-(胺基-苯基-甲基)-環己醇(123) 及272毫克的7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(10) 而得到51毫克的實例40為其鹽酸鹽。Rt =1.34分鐘(方法10)。偵測的質量：383.1(M+H+ )。又將28毫克的另一種異構物4-(胺基-苯基-甲基)-環己醇(實例128) 分離為其鹽酸鹽。Rt =1.31分鐘(方法10)。偵測的質量：383.1(M+H+ )。異胺醇123 及10 偶合後，以矽膠層析進行二種異構物之分離。相對的立體化學並指出。
下列實例係藉由如另一種製備實例40 描述之類似方法，使用對應的異喹啉及4-(胺基-甲基)-環己烷醇(依照合成123 描述之程序所製備)為起始物質所製得：
下列外消旋物可用HPLC，使用對掌性管柱分離。並未決定絕對立體化學，較早溶離的鏡像異構物分派為鏡像異構物一。在實例41 和實例42 情形下，鏡像異構物分離係在外消旋經鄰-苯甲基保護的前驅物(1-[反式-4-(1-苯甲基氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-1-苯基-甲基胺)之階段進行，最終的產物則在使用上述標準製程分離後釋出。就實例41 及實例42 之情況，所給予滯留時間之數據為該經保護的化合物之數據。
係由這些實例將外消旋物分離所製得之立體異構物有：反式-6-[4-((S)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-((R)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[(S)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[(R)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-氟苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮及順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-氟苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮。(鏡像異構物並無個別指出“鏡像異構物1”或“鏡像異構物2”)
LC/MS-方法 方法1：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.05% TFA:H2 O+0.05% TFA
5:95(0分鐘)至5:95(0.3分鐘)至95:5(3.5分鐘)至95:5(4分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法2：
靜止相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1
梯度：ACN+0.05% TFA:H2 O+0.05% TFA
2:98(0分鐘)至2:98(1分鐘)至95:5(5分鐘)至95:5(6.25分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法3：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.1% FA:H2 O+0.1% FA
3:97(0分鐘)至60:40(3.5分鐘)至98:2(4.0分鐘)至98:2(5.0分鐘)至3:97(5.2分鐘)至3:97(6.5分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法4：
靜止相：YMCJsphere H80,33x2
梯度：H2 O+0.1% FA:ACN+0.08% FA
95:5(0分鐘)至5:95(2.5分鐘)至5:95(3分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法5
靜止相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
4:96(0分鐘)至95:5(2.0分鐘)至95:5(2.4分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法6：
靜止相：WatersXBridge C18
梯度：H2 O+0.1% FA:ACN+0.08% FA
97:3(0分鐘)至40:60(3.5分鐘)至2:98(4分鐘)至2:98(5分鐘)至97:3(5.2分鐘)至97:3(6.5分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法7:
靜止相：Column Acquity BEH C18,50x2.1mm,1.7μm
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.035% TFA
98:2(0分鐘)至0:100(1.6分鐘)至0:100(2.1分鐘)至98:2(3分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法8：
靜止相：Column Gemini C18,30x4.6mm,3μm
梯度：H2 O+0.1% FA:ACN+0.1% FA
95:5(0分鐘)至0:100(5.5分鐘)至0:100(7.5分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法9：
靜止相：Column Gemini C18,30x4.6mm,3μm
梯度：H2 O+0.1% FA:ACN+0.1% FA
95:5(0分鐘)至95:5(1分鐘)至0:100(9分鐘)至0:100(12分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法10:
靜止相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.035% TFA
98:2(0分鐘)至98:2(0.2分鐘)至2:98(2.4分鐘)至2:98(3.2分鐘)至98:2(3.3分鐘)至98:2(4分鐘)
流速：2毫升/分鐘
方法11:
靜止相：Waters Aquity SDS
梯度：H2 O+0.1% FA:ACN+0.08% FA
95:5(0分鐘)至5:95(1.1分鐘)至5:95(1.7分鐘)至95:5(1.8分鐘)至95:5(2.0分鐘)
流速：0.9毫升/分鐘
方法12:
靜止相：WatersXBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.05% TFA
95:5(0分鐘)至95:5(0.2分鐘)至5:95(2.4分鐘)至5:95(3.5分鐘)至95:5(3.6分鐘)至95:5(4.5分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法13：
靜止相：WatersXBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.05% TFA
95:5(0分鐘)至95:5(0.2分鐘)至5:95(2.4分鐘)至5:95
(3.2分鐘)至95:5(3.3分鐘)至95:5(4.0分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法14:
靜止相：WatersXBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.05% TFA
95:5(0分鐘)至95:5(0.1分鐘)至5:95(3.3分鐘)至95:5(3.85分鐘)至95:5(4.3分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法15：
靜止相：Luna 3μ C18(2)10 x 2.0mm
梯度：ACN:H2 O+0.05% TFA
7:93(0分鐘)至95:5(1.2分鐘)至95:5(1.4分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法16：
靜止相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2 O+0.05% TFA:ACN+0.05% TFA
98:2(0分鐘)至98:2(0.2分鐘)至2:98(2.4分鐘)至2:98(3.2分鐘)至98:2(3.3分鐘)至98:2(4分鐘)
流速：2.4毫升/分鐘
方法17:
靜止相：Luna 3μ C18(2)10 x 2.0mm(????)
梯度：ACN:H2 O+0.05% TFA
20:80(0分鐘)至95:5(0.8分鐘)至95:5(1.4分鐘)至20:80(1.45分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法18:
靜止相：Luna 3μ C18(2)10 x 2.0mm
梯度：ACN:H2 O+0.05% TFA
7:93(0分鐘)至95:5(1.2分鐘)至95:5(1.4分鐘)至7:93(1.45分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法19:
靜止相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：ACN:H2 O+0.05% TFA
4:96(0分鐘)至95:5(2.0分鐘)至95:5(2.4分鐘)至4:96(2.45分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法20:
靜止相：WatersXBridge C18,4.6,6 x 50 2.5μ
梯度：Water+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分鐘)至5:95(2.6分鐘)至5:95(3.0分鐘)至95:5(3.10分鐘)至95:5(4分鐘)
流速　1.7毫升/分鐘
方法21：
靜止相：WatersXBridge C18,4.6,6 x 502.5μ
梯度：Water+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分鐘)至95:5(0.2分鐘)至5:95(2.4分鐘)至5:95(3.5分鐘)至95:5(3.6分鐘)至95:5(4.5分鐘)
流速　1.7毫升/分鐘
對掌性解析之方法 方法A：
靜止相：Chiralpak AD-H,250x4.6mm
溶離劑：MeOH:iPrOH 2:1+0.1%二乙基胺
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
方法B：
靜止相：Chiralpak AD-H,250x4.6mm
溶離劑：庚烷：EtOH:MeOH(5:1:1),管柱先以0.1%二乙基胺潤濕
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
方法C：
靜止相：Chiralpak AD-H,250 x 4,6mm.
溶離劑：MeOH:EtOH(1:1)+0.1%二乙基胺.
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
測定Rho激酶抑制作用
根據下列方法測定IC50 值以測量Rho-激酶抑制作用：活化的人類重組ROCK II(N-端組胺酸6-標籤重組人類ROCK-II殘基11-552)係購自德國Schwalbach之Millipore公司。胜肽基質Fluorescein-AKRRRLSSLRA-COOH係得自德國柏林之JPT胜肽技術公司。腺核苷-5’-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基碸(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫蘇糖醇(DTT)及Pluronic F-68係購自德國慕尼黑之Sigma-Aldrich公司。叁(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1M HCl及EDTA係得自德國達姆斯塔克之默克生物科技公司。"完全"蛋白酶抑制劑係來自德國曼海姆之羅氏醫學公司(Roche Diagnostics)。
將試驗化合物於緩衝液1(25mM Tris-HCl、pH 7.4、5mM MgCl2、2mM DTT、0.02%(重量/體積)BSA、0.01% Pluronic F-68及3% DMSO)中稀釋成適當的濃度。將ROCK II酵素於緩衝液2(25mM Tris-HCl、pH 7.4、5mM MgCl2、2mM DTT及0.02%(重量/體積)BSA)中稀釋成100奈克/毫升之濃度。將胜肽基質及ATP於緩衝液2中分別稀釋成3uM及120μM之濃度。將二微升的化合物溶液與2微升的稀釋酵素於384-孔小體積的微量滴定盤中混合(德國福利肯豪森Greiner,Bio-One公司)及加入2微升含胜肽受質和ATP之溶液，以引發激酶反應。於32℃培養60分鐘後，加入20微升含100mM Hepes-NaOH，pH 7.4、0.015%(體積/體積)Brij-35、45mM EDTA及0.227%晶片塗覆物質試劑1(麻州霍金頓之Caliper Lifescience公司)之溶液，讓反應停止。然後於Caliper 3000儀器上，實質上如Pommereau等人所述(J. Biomol. Screening 9(5),409-416,2004)，偵測基質胜肽之磷酸化。分離條件如下：壓力-1.3psi，上游電壓-1562V，下游電壓-500V，樣本sip時間200分鐘。於各盤上並列進行正性對照(以緩衝液1取代化合物)及負性對照(以緩衝液1取代化合物及以緩衝液2取代ROCK II)。
於該分析，使用上述實例中所得到的各別的形式(鹽或游離鹼)來試驗下列產物/化合物，並測量出下列活性：
所給予的活性係指如下IC50 (pIC50)之負十進位對數：
+:
++:
+++:
++++:
+++++:
++++++:
+++++++:
測定蛋白質激酶A及蛋白質激酶G抑制作用
根據下列方法測定IC50 值以測量PKA及PKG1-抑制作用：活化的重組人類PKG1-β(全長，具N-端組胺酸標籤(His-tag))係購自德國Schwalbach之Millipore公司。活化的重組人類PKA(殘基1-351,N-端組胺酸標籤)係得自德國喀斯魯Invitrogen公司。胜肽基質Fluorescein-AKRRRLSSLRA-COOH係得自德國柏林之JPT胜肽技術公司。腺核苷-5’-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基碸(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫蘇糖醇(DTT)及Pluronic F-68係購自德國慕尼黑之Sigma-Aldrich公司。叁(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1M HCl及EDTA係得自德國達姆斯塔克之默克生物科技公司。"完全"蛋白酶抑制劑係來自德國曼海姆之羅氏醫學公司。
將試驗化合物於緩衝液1(25mM Tris-HCl、pH 7.4、5mM MgC12、2mM DTT、0.02%(重量/體積)BSA、0.01% Pluronic F-68及3% DMSO)中稀釋成適當的濃度。將PKG1-β及PKA於緩衝液2中分別稀釋成150奈克/毫升及30奈克/毫升之濃度。將胜肽受質及ATP於緩衝液2中分別稀釋成3μM及120μM之濃度。將二微升的化合物溶液與2微升的稀釋酵素於384-孔小體積的微量滴定盤(德國福利肯豪森Greiner,Bio-One公司)中混合，及加入2微升含胜肽受質和ATP之溶液，以引發激酶反應。於32℃培養60分鐘後，加入20微升含100mM Hepes-NaOH，pH 7.4、0.015%(體積/體積)Brij-35、45mM EDTA及0.227%晶片塗覆物質試劑1(麻州霍金頓之Caliper Lifescience公司)之溶液，讓反應停止。然後於Caliper 3000儀器上，如Pommereau等人所述(J. Biomol. Screening 9(5),409-416,2004)，實質上偵測受質胜肽之磷酸化。分離條件如下：壓力-1.3psi，上游電壓-1562V，下游電壓-500V，樣本sip時間200分鐘。於各測定盤上並列進行正性對照(以緩衝液1取代化合物)及負性對照(以緩衝液1取代化合物及以緩衝液2取代ROCK II)。
於該分析，使用上述實例中所得到的各別形式(鹽或游離鹼)來試驗下列產物/化合物，並測量出下列活性。

Claims (52)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 為H、OH或NH2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、OH、NH2 或NHR’；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、R’，或(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基，或R’；R7 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、R′，或SO2 -NH2 ；R8 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、 (C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 ；(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH2 、C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’或C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’；R6 不存在；或為一與環烷基環鍵結之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基與環烷基環之不同的碳原子形成第二鍵而形成雙環系， 其中在雙環系中視需要一或二個碳原子係經獨立地由O、N-R15 、S、SO或SO2 選出之基團置換；或若m及s為2，m為3及s為1，或m為4及s為0，則R6 為CH2 -CH-(CH2 )2 ，其係以一CH2 與環烷基環鍵結，且其他二個CH2 與環烷基環之不同的碳原子鍵結；且，若m為3及s為3，則R6 為二個與環烷基環之不同的碳原子鍵結之亞甲基，其中該亞甲基基團或CH2 -CH-(CH2 )2 基團係與環烷基環之碳原子鍵結而使得其形成一個下式之金剛烷系 其中L可與任何二級或三級碳原子鍵結，且其中該雙環系或金剛烷系為未經取代或視需要經R9 取代；R10 為H、(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，或(C5 -C10 )雜芳基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或經取代；R11 為H、 (C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R′、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，(C6 -C10 )芳基；或R11 和R12 與其相連接之碳原子共同形成一(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R12 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，或(C6 -C10 )芳基；或R12 為H，其限制條件為r=2且另一個R12 不為H；或R11 及R12 與其相連接之碳原子共同形成一(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R13 及R14 各自獨立地為H、R’、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、 (C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ,(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 ,(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’,C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’，或R13 和R14 與其相連接之N-原子共同形成一(C3 -C8 )雜環烷基；R15 為H或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；s為0、1、2，或3；r為1或2；L為O(CH2 )p、S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、SO2 (CH2 )p、NH(CH2 )p、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p、N(C3 -C6 )環烷基-(CH2 )p；或N[(C1 -C3 )伸烷基-R′]-(CH2 )p； p為0、1、2、3或4；R’為(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基為未經取代或視需要經OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基為未經取代或視需要經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基為未經取代或視需要經鹵素取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或視需要經獨立地由下列選出之基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、 (C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 ) 烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經獨立地由下列選出之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基，或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基在鄰位經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團取代，由此與氧原子連結之碳原子共同形成5-8-員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基基團之芳基取代基不可再經芳基、雜芳基、雜環烷基或含(C3 -C8 )環烷基基團取代；其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽 類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為H且其特徵為式(II)
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為OH且其特徵為式(IIIa) 或式(IIIb)
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為NH2 。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或NHR’，其中R’為(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C6 -C10 )芳基； 其中(C1 -C6 )烷基為未經取代或視需要經OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；及在R3 中，環烷基或雜環烷基為未經取代或視需要經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次；(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或視需要經獨立地由下列選出之基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、 (C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基， (C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 為H。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C2 )伸烷基-苯基，其中(C1 -C6 )烷基或苯基為未經取代或經取代。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4 為H或鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C10 )雜芳基，其中(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C10 )雜芳基為未經取代或經取代。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 為H。
  11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R7 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基或R’，其中(C1 -C6 )烷基或R’為未經取代或經取代。
  12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R7 為H、甲基或氯。
  13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R8 為H。
  14. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9為 R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)NH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’，或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ；其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基或R′為未經取代或經取代。
  15. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9 為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)NH2 或O-CH3 ，其中(C1 -C6 )烷基為未經取代或經取代。
  16. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9 為未經取代或經取代(C1 -C6 )烷基。
  17. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R10 為H、苯基、O-苯基或(C5 -C6 )雜芳基，其中苯基或(C5 -C6 )雜芳基為未經取代或經取代。
  18. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 R10 為H或視需要經(C1 -C6 )烷基、F、Cl、Br、OMe或CF3 取代之苯基。
  19. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R10 為H。
  20. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R11 為H或甲基。
  21. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R12 為(C1 -C6 )烷基，其中視需要一或多個氫係經氟取代；(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基，或(C6 -C10 )芳基，其中(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基或(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代。
  22. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、噻唑基或為未經取代或經(C1 -C4 )烷基或鹵素取代之苯基。
  23. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R11 和R12 形成一為未經取代或經取代(C3 -C8 )環烷基環。
  24. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 和R14 各自獨立地為H、R’、(C1 -C6 )烷基、 (C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’，或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-R′C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、其中R’、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )伸烷基為未經取代或經取代，或R13 和R14 與其相連接之N-原子共同形成一未經取代或經取代之(C3 -C8 )雜環烷基環。
  25. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 和R14 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基，或R13 和R14 與其相連接之N-原子共同形成一(C3 -C8 )雜環烷基基團；其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基，或(C6 -C10 )芳基為 未經取代或經取代。
  26. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 為H或(C1 -C6 )烷基；及R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，或(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基或(C6 -C10 )芳基為未經取代或經取代。
  27. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 為H、(C1 -C6 )烷基且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基，其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基為未經取代或經取代。
  28. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 和R14 為H。
  29. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R6 不存在或與R6 形成的該雙環或金剛烷係選自 或 其為未經取代或視需要經R9 取代。
  30. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R6 不存在。
  31. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中m為2且s為2。
  32. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中m為3且s為1。
  33. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中n為0、1，或2。
  34. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中n 為0。
  35. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中r為1。
  36. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p或SO2 (CH2 )p。
  37. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為NH(CH2 )p或N(C1 -C6 )烷基)-(CH2 )p。
  38. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為O(CH2 )p。
  39. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中p為0。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{[4-(1-胺基丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮，6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-環己基氧 基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-[胺基(環丙基)甲基]-4-苯基-環己基}氧基)-7- 氯異喹啉-1(2H)-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-{[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基環己基]氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7- 氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-環己基氧 基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-環丙基)-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-苯基-環-己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-(4-[胺基(環丙基)甲基]-4-苯基-環-己基}氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)- 環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：反式-6-[4-((S)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，反式-6-[4-((R)-胺基-苯基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-氟苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-氟苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((S)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-乙基)-4-苯基-環己基氧 基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[(S)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[(R)-胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及順式-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其醫藥上可接受鹽類。
  43. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-吡啶-2-基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-鄰-甲苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-三氟-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-5-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3,5-二氟-苯基)-環己基氧基]-5,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮， 順式-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-4-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-苯甲腈，順式-3-[1-(1-胺基-丙基)-4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-環己基]苯甲腈，6-[順式-4-(1-胺基-丙基)-4-(3-甲磺醯基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[(1S,4S,5S)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[(1R,4R,5R)-5-(1-胺基-丙基)-5-苯基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 順式-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-二乙基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-甲基-6-[4-(1-丙基胺基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-氯-6-[4-(1-異丁基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-丁基胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-7-氯-6-{4-[1-(環丙基甲基-胺基)-丙基]-4-苯基-環己基氧基}-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(2-胺基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(2-胺基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，順式-6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環丁基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及6-[3-(1-胺基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-環戊基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 及其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  44. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,4-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,4-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,5-二氟-苯基)-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[1-(3,4-二氟-苯基)-4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,5-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(3,5-二氟-苯基)-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺， 順式-1-[4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-1-[4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-丙基胺，順式-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯基-環己基氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺，[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺，及1-胺基-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-異喹啉-6-基-胺，及其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：6-[4-(1-胺基-1-苯基-乙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[胺基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[胺基-(4-氟-苯基)-甲基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(胺基-對-甲苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或6-[4-(胺基-苯基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 及其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  46. 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選出：6-{4-[1-胺基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[1-胺基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[1-胺基-1-環戊基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[1-胺基-1-乙基-丙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[1-胺基-1-環丙基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{4-[1-胺基-1-正-丙基-乙基]-環己基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-(1-胺基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，及其立體異構物或互變異構物形式或其醫藥上可接受鹽類。
  47. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，及/或其醫藥上可接受鹽，係作為醫藥品之用。
  48. 至少一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造供治療 及/或預防與Rho-激酶及/或經Rho-激酶媒介之肌凝蛋白輕鏈磷酸化有關之疾病的醫藥品。
  49. 至少一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造供治療及/或預防高血壓、肺高壓、高眼壓、視網膜病變及青光眼、周圍循環病症、周圍動脈阻塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血疾病、缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球腎硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症、栓塞病症、中風、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、神經元退化、脊椎損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群、血管再硬化、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨病變、消化道之細菌感染、敗血症或癌症生成及惡化之醫藥品。
  50. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造供治療及/或預防高血壓、肺高壓、肝纖維變性、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腦血管痙攣、疼痛、脊椎損傷、勃起功能障礙、血管再硬化或癌症生成及惡化之醫藥品。
  51. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造用於與幹細胞或誘發性多功能幹細胞治療有關的療法、改善認知 或用於治療或預防憂鬱症、癲癇症、心纖維變性、腎乳突壞死、腎小管間質功能障礙、多發性硬化症、血管狹窄或脂質病症之醫藥品。
  52. 一種醫藥品，其包含一有效量之至少一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽、醫藥上可耐受賦形劑及載劑，及若適當另包含添加劑及/或其他活性成份。
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