BG63424B1 - 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа - Google Patents

4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа Download PDF

Info

Publication number
BG63424B1
BG63424B1 BG102561A BG10256198A BG63424B1 BG 63424 B1 BG63424 B1 BG 63424B1 BG 102561 A BG102561 A BG 102561A BG 10256198 A BG10256198 A BG 10256198A BG 63424 B1 BG63424 B1 BG 63424B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
benzyl
formula
ynyl
piperidine
Prior art date
Application number
BG102561A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102561A (bg
Inventor
Christopher BIGGE
Sui Cai
Eckard Weber
Richard Woodward
Nancy LAN
John Keana
Zhang-Lin Zhou
Jonathan Wright
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Cocensys, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc, Cocensys, Inc. filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102561A publication Critical patent/BG102561A/bg
Publication of BG63424B1 publication Critical patent/BG63424B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 4-заместени пиперидинови аналози, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до метод за приложението им като селективни активни антагонисти на N-метил-D-аспартатни (NMDA) рецепторни подвидове при лечение на удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, потиснатост, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, мигренни главоболия, глаукома, CMV-възпаление на ретината, хронична болка, опиатна зависимост илиневродегенеративни заболявания като lathyrism, болест на Alzheimer, Паркинсон и на Huntington. Изобретението се отнася и до нови методи за получаванена 4-заместени пиперидинови аналози и до техни нови междинни съединения.

Description

Област на изобретението ‘
Изобретението се отнася до 4-заместени пиперидинови аналози, включващи хидроксипиперидинови и тетрахидропиридинови аналози, както и нови междинни съединения на 4-заместени аналози. Аналозите са селективно активни като антагонисти на N-метил-Оаспартатни (NMDA) рецепторни подвидове. Изобретението също е насочено към използване на 4-заместени пиперидинови аналози като неврозащитни агенти за лечение на състояния такива като удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, потиснатост, конвулсии, загуба на слух; предизвикана от аминогликозидни антибиотици, мигренно главоболие, хронична болка, глаукома, CMV възпаление на ретината, психоза, незадържане на урина, опиатна поносимост или отказ от наркотици, или невродегенеративни заболявания такива като lathyrism, болест на Alzheimer, паркинсонизъм и болест на Huntington.
Ниво на техниката свързано с изобретението
Крайна възбуденост чрез невропредаватели може да причини дегенерация и смърт на неврони. Вероятно тази дегенерация в частност се постига чрез усилени токсични действия на възбуждащите глутаматни и аспартатни аминокиселини (ЕАА) при Nметил-О-аспартатен (NMDA) рецептор. Трва усилено токсично действие се счита отговорно за загубата на неврони при цереброваскуларни заболявания такива като церебрална исхемия или церебрален инфаркт резултат от редица състояния, такива Като тромбоемболичен или хеморагичен удар, церебрален спазъм на кръвоносните съдове, хипогликемия, спиране на сърцето, епилептично състояние, перинатално задушаване, аноксия такава като от удавяне, белодробна операция и церебрална травма като белодробна операция и церебрална травма,както и lathyrism, болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington.
Известни са различни класове от заместени пиперидинови аналози.В US 5273977 обширно се разкриват тетрахидропиридинови и хидрокси пиперидинови производни,описани с формулата
Аг’-ОС - (СН2) п — |/ \ където η е цяло число 2,3 или 4; Ζ е
С-Аг2 / или
Аг1 и Аг2 са независимо заместени или незаместени арилова група, хетероароматен пръстен или хетероароматен бицикличен пръстен.
Споменатите тетрахидропиридини и хидроксипиперидини са отбелязани като полезни агенти за централната нервна система, поспециално като допаминергични, антипсихични и антихипертензивни агенти, както и за лечение на заболявания на централната нервна система такива като болест на Parkinson, болест на Huntington и депресия. Специално 4-заместените пиперидини, включващи 4хидроксипиперидините и тетрахидропиридините от това изобретение, не са пояснени с примери. В допълнение, не е разкривано или предлагано лечение на заболявания със селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA , както и предимствата на такова лечение.
В GB 1055548 се описват 1-арил-З-аминопропини притежаващи обща формула:
А /
R-ОС—СН2 -N
А' където R представлява незаместена фенилова група или фенилова група, заместена с метилов радикал, халоген, нитро група, амино група, ( низш алканоил) амино група или низша алкоксилова група; и единият от двата радикала А е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома и А’ е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, бензилова, хлорбензилова или диметоксибензилова група; или А и А’ заедно със съседния азотен атом от един от следните хетероциклични пръстени :пиролидинов, морфолинов, тиоморфолинов, 4фенилпиперидинов, 4-фенил-4-хидроксипиперидинов, Ν’ метилпиперазинов, Ν’ -бензилпиперазинов, N’-фенилпиперазинов, Ν’4 хлорфенилпиперазинов, N’-толилпиперазинов, N’метоксифенилпипераминов, М’-(3-хидроксиетил) -пиперазинов, Ν’-(βацетоксиетил) пиперазинов, М’-(3-ацетоксиетил)пиперазинов, Ν’-(βпропионилоксиетил)-пиперазинов, N’-карбетоксипиперазинов, хексаметилениминов и хептаметилен-иминов; при условие, че когато R е фенилова , р-метоксифенилова, о- или р-нитрофенилова група или оаминофенилова група, не представляват диметиламинова или
-Ν \ А’ диетиламинова група; и техни кисели адитивни соли, по-специално тези , съдържащи физиологично безвредни аниони.Споменатите съединения от тази публикация притежават противоязвена активност.Тази публикация не разкрива или не предлага 4заместените пиперидинови аналози от изобретението или тяхното използване като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA.
В DE 3703435 са описани съединения, притежаващи пиперидинов пръстен заместен с аминотиазолова верига. Споменатите съединения са полезни за лечение болестта на Parkinson, шизофрения и кръвоносни заболявания със специален ефект върху допаминергичната система. Тази публикация не разкрива или не предлага съставите от изобретението ? позволяващи самостоятелно тяхното използване като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA.
В международната публикация РСТ WO 92/02502 са разкрити Nхидрокарбил 4-заместени пиперидини, описани с формулата:
в която
R е алкил(фенил)р, С2.8 алкенил(фенил)р, С2.8 алкинил(фенил)р, Сз.8 циклоалкилова група;
р е 0 до 2; η е 0 до 6;
А е връзка, кислрод, сяра или NR1;
R1 е водород, Cj.8 алкилова или фенилС1Ч алкилова група; те 0 до 3; и
Аг е арилова или хетероарилова група, всяка от които може да бъде по желание заместена; и техните соли.
Тази публикация е пояснена с примери за 4-арилоксиалкилови пиперидини.Заместените пиперидини са споменати като калциеви блокери, средства за които се очаква да бъдат полезни при лечението на аноксия, исхемия^ включваща удар, мигрена, епилепсия, рана при травма на главата, AIDS-свързана деменция, невродегенеративни заболявания и наркомания. Публикацията не разкрива и не предлага специалните 4-заместени пиперидинови аналози от изобретението или тяхното използване като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA за лечение на заболявания,чувствителни спрямо тях.
В международната публикация РСТ WO 93/15052 се описват съединения^ за които е споменато, че са калциеви антагонистични средства.общо представени с формулата:
;снд
R и техните соли, където W е -СН2-, връзка, 0 или S; к е 0 или когато W представлява -СН2- ? к може също да бъде 2, в който случай прекъснатите линии представляват единични връзки;
R е алкил(фенил)р, С2.8 алкенил(фенил)р, С2.8 алкинил(фенил)р, Сз_8 циклоалкилова или Сг8 алкилСз.8 циклоалкилова група, или R може също да представлява водород^когато к е 2; реОдо 2 η е Одоб;
те Одо 6; и
А е връзка, -СН=СН>, -С=С-, кислород, сяра или NR1;
R1 е водород, СЬ8 алкилова или фенилСм алкилова група; и
Аг е арилова или хетероарилова група, всяка от които може да бъде по желание заместена; при условие че ,когато W е връзка страничната верига^е а към пръстена на азотния атом; когато W е СН2, к е нула, страничната верига е на 3- или 4-позиция на пиперидиновия пръстен и А е връзка, кислород, сяра или NR1joraBa Аг е арилова група заместена с фенокси група или заместена фенокси група или е трициклична хетероарилова група,както е определено по-долу; и когато W е СН2 и к е 2 страничната верига -(CHgln A(CH2)m9Ar не е α към азотния атом. Тази публикация пояснява с примери предимно 2 и 3 заместени пиперидини. В допълнение, специалната група на 3 й 4 заместени пиперидини описани в реферата изискват А да бъде СН=СН- или -С=С-. Тази публикация не разкрива и не предлага 4заместените пиперидинови аналози от това изобретение.Също, това не е предложение за използване на 4-заместени пиперидинови аналози като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA.
В ЕР 0235463 се описват N-заместени-арилалкилови и арилалкиленовй аминохетероцикли като коронарни съдоразширяващи, антихипертонични, антиаритмични,антиалергични,антихистаминови и антисекреторни агенти. 4-заместени N-алкенови и алкинови пиперидинови аналози от това изобретение, както и тяхната NMDA антагонистична активност, не са описвани или предлагани.
В US 5169855 обширно са описани дизаместени пиперидинови етерни производни^които се използват като антипсихозни агенти селективни за сигма рецептори. Подобно, в международна публикация РСТ WO 92/18127 и международна публикация РСТ WO 91/06297 обширно са описани N-фталимидоалкилови пиперидини?които са полезни като антипсихозни агенти и които са селективни за сигма рецептори. Обаче, 4-заместените пиперидинови аналози от изобретението не са описани в тази публикация и там не се споменава за NMDA рецепторна активност.
Многобройни публикации описват допълнително пиперидинови производни заместени на 4 и 3 позиция^които се използват при разнобразни лечения. Такива публикации включват, например, US 3255196 ( 3 и 4 заместени пиперидини,които са активни вещества против кашлица и притежават аналгетични, антиеметични и местни упойващи свойства); US 5202346 (4-заместени пиперидини,които са антиаритмични вещества клас III); международна публикация РСТ WO 88/02365 (3 и 4-заместени пиперидини?които могат да бъдат полезни за лечение на психични заболявания,придружени от цереброваскуларно заболяване); BE 860701 (4-заместени пиперидини ,които се използват като съдоразширяващи вещества и β-адренергични инхибитори); FR 2681319 (4-заместени пиперидини - които се използват като невропротектори и антиконвулсанти); и DE 2939292 (4-заместени пиперидини , които се използват като антиалергични и противовъзпалителни агенти). В тези публикации не се разкриват или предлагат 4-заместените пиперидинови аналози от настоящото изобретение или тяхното приложение като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA.
Стимулиращи амино киселинни рецепторни антагонисти които блокират NMDA рецептори ?са познати като полезни при лечение на заболявания. NMDA рецептори са непосредствено включени в явлението усилена токсичност, което може да бъде критичен определител на последицата от няколко неврологични заболявания. Известни заболявания могат да бъдат отговорни за блокиране на NMDA рецептора? включително остра церебрална исхемия (удар или церебрална травма, например), мускулен спазъм, конвулсивни заболявания, невропатично страдание и потиснатост, и могат да бъдат значителен причинен фактор при хронични невродегенеративни заболяванияуакива като болест на Parkinson [Т. Klockgether, LTurski, Ann. Neurol. 34, 585-593 (1993)], вирусна човешка имунна недостатъчност (HIV) свързана с невронно поражение, амиотрофична латерална склероза (ALS), болест на Alzheimer [Р.Т. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589-1604 (1993)] и болест на Huntington. [ S. Lipton, TINS 16 (12), 527-532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); и Csf. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561 (1993) и публикации, цитирани там]. NMDA рецепторни антагонисти могат също да бъдат използвани за предотвратяване поносимостта спрямо опиатна аналгезия или да подпомогнат контрола при отказване от привикване към лекарства (Eur. Pat. Appl. 488.959А).
Отделяне чрез клониране на първата нуклонова група в ядрото на NMDA рецептора NMDAR1 (NR1) в лабораторията на Nakanishi осигурява първоначалния вид на молекулната структура на NMDA рецептора [Nature 354, 31 - 37 ( 1991 )]. Там са няколко други структурно свързани подвида (NMDAR2A през NMDAR2D) , което свързване NR1 в хетеромерни комплекти образува функционалния йон на комплексното средство на рецептора [Annu. Rev. Neurosci. 17, ’Ί’
-108 (1994)]. Молекулната хетерогенност на NMDA рецепторите се подразбира като бъдеща възможност за вещества от подраздел на селективната фармакология..
Много от качествата на природните NMDA рецептори се подразбират от рекомбинантни хомомерни NR1 рецептори. Тези качества се променят чрез подвидовете МП2.Рекомбинантните NMDA рецептори^ извлечени в незрели яйца на Xenopus9ca изучени чрез регистрираща напрежението клема като еволюционно и регионално отделяне на mRNAs енкодиращи NMDA рецепторни подвидове. Електрофизиологични проби са използвани^за да се охарактеризират действията на съединенията при NMDA рецептори ? отделени в незрели яйца на Xenopus. Съединенията са изследвани при три подвидови комбинации на NMDA рецептори на клониран плъх, съответстващи на четири предполагаеми NMDA рецепторни подвидове [Moriyoshi, et al. Nature 1991, 354, 31 - 37; ;Monyer et al, Science 1992, 256,1217 -1221; Kutsuwada et al, Nature 1992, 358,36 - 41; Sugihara et al, Biochem. Biophys Res. Commun. 1992,185,826 - 832].
Цел на изобретението е да осигури нови 4 - заместени пиперидинови аналози, които функционират като подвид - селективни NMDA рецепторни антагонисти.
По-нататъшна цел на изобретението е да осигури фармацевтичен състав?съдържащ ефективно количество от 4 - заместени пиперидинови аналози за лечение на цереброваскуларни заболявания, отговарящи на селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове.
Друга цел на изобретението е да осигури метод за лечение на заболявания^отговарящи на подвида - селективни NMDA рецепторни антагонисти при животни , чрез прилагане на фармацевтично ефективно количество от 4 - заместени пиперидинови аналози.
Друга цел на изобретението е да осигури нови методи за получаване на 4 - заместени пиперидинови аналози.
По-нататъшна цел на изобретението е насочена към нови междинни съединения на 4 - заместени пиперидинови аналози от това изобретение.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови 4 - заместени пиперидинови аналози^ представени с формула (I):
или техна фармацевтично приемлива сол, където
Аг1 и Ar2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкилова група, халоген, нитро, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, - NHAc, - NHSO2Me, - N(SO2Me )2 , CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група;
ζ е единична или двойна връзка;
X е -(CHR2)m-, 0, S или NR3, където всеки R2 независимо е водород, хидроксилна, низша алкокси или низша алкилова група^притежаваща до 6 въглеродни атома и m е 0, 1 или 2 и R3 е водород или низша алкилова групадритежаваща 1 до 6 въглеродни атома, при условие, че когато ζ е двойна връзка ^тогава X не е кислород, сяра или NR3;
R1 е водород или хидрокси група;
η е 0,1 или 2;
Qe-CH=CH- или-С^С-; и
R4 е водород или хидрокси група,когато ζ е единична връзка при условие, че (i) когато η е 0 , тогава ζ е двойна връзка и R4 не присъства, (Н) когато η е 1 или 2 и Q е -С^С- и ζ е двойна връзка или R4 е хидроксилна група, тогава Аг1 е арилова група^заместена с халоген, и (iii) когато R4 е хидроксилна група , тогава R2 не е хидроксилна или низша алкокси група.
Съединенията от настоящото иобретение могат да съществуват като оптични изомери и изобретените съединения включват както рацемичните смеси на такива оптични изомери така и индивидуалните енантиомери.
Примери на фармацевтично приемливи присъединителни соли включват неорганични и органични кисели присъединителни соли такива като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, лактат, тартарат, малеат, фумарат, сол на бадемовата киселина, оксалат и ацетат. «
Халоген е флуор, хлор, бром или йод; предпочитат се флуорни, хлорни и бромни групи.
Алкил означава права или разклонена верига с от един до шест въглеродни атоми или циклична алкилова група с от три до седем въглеродни атоми включват , но не се ограничават до метилова, етилова .пропилова, изопропилова, бутилова, изобутилова, t-бутилова, пентилова, хексилова, циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, и циклохексилова група.
Арил означава моноциклична или бициклична карбоксилна ароматна пръстенна система,които могат да бъдат заместени или незаместени, например, не се ограничават до фенилова , нафтилова или друга подобна група.
Хетероарил, означава моноциклична или бициклична карбоксилна ароматна пръстенна система ? заместена с един или повече хетероатоми, които могат да бъдат еднакви или различни, и включват, например, тиенилова, бензо[Ь]тиенилова, нафто [2,3[Ь]тиенилова, дифенилдисулфидна, фурилова, пиранилова, изобензофуранилова, хроменилова, ксантенилова, феноксантинилова, 2Н-пиролилова, имидазолилова, пиразолилова, пиридилова, пиразинилова, пиримидинилова, пиридазинилова, индолизинилова, изоиндолилова, ЗН-индолилова, инолилова, индазолилова, пуринилова, 4Нхинолизинилова, изохинолилова, хинолилова, фталзинилова, нафтхиридинилова, хинозалинилова, цинолинилова, птеридинилова, 5аН-карбозолилова, карбозолилова, β-карболинилова, фенантридинилова, акриндинилова, перимидинилова, фенантролинилова, феназинилова, изотиазолилова, фенотиазинилова, изоксазолилова, фуразанилова, феноксазинилова, хиноксалинилова,
2,3-диоксохиноксалинилова, бензмидазолилова, 2оксобензимидазолилова, 2-оксиндолилова и 2-тиобензимидазолилова групи.
Аралкил означава всяка от алкиловите групи, определени тук, заместени с всяка от ариловите групи?както са определени тук.
Халогениран означава всяка_от алкиловите групи, определени тук,заместени с една или повече халогенни групи както е определено тук.
Алкилгуанидин означава гуанидин f заместен с една от алкиловите групи,определени тук.
Низш алкил амин означава всяка от алкиловите групи, определени тук,заместени с амино група.
Низш алкокси означава .алкокси група^съдържащи алкилова група, както е определено тук. <
у/г
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състар9 съдържащ съединението, определено с формула Цв количество, ефективно да лекува цереброваскуларни заболявания , отговарящи на селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове и фармацевтично приемлив носител. Примерни заболявания отговарящи на такова лечение ? включват церебрална исхемия, причинена от церебрална травма, удар, хипогликемия, сърдечна атака и операция; потиснатост, психози и шизофрения; глаукома; CMV възпаление на ретината; незадържане на урина; опиатна поносимост или отказ от наркотици; и хронични невродегенеративни заболявания такива като ALS, болест на Alzheimer, паркинсонизъм и болест на НипйпдЮп.фармацевтичният състав от изобретението може също да бъде използван като аналгетик за лечението на епилепсия или мигренни главоболия.
Изобретението също се отнася до метод за получаване на съединението с формула (I),включващ етапите на:
(а) взаимодействие в присъствието на основа на съединение с формула
VII
VII където Ar1,X, R1, R4 и ζ са преди това определени; със съединение с формула IX
L- СН2 - (СН2)П - Q - Н
IX където η и Q са преди това определени и L е отцепваща се групата да се получи съединение с формула X
където Аг1,Х, R1, R4, ζ, η и Q са преди това определени; и (Ь) взаимодействие на съединение с формула X с Ar2 Y, където Аг2 е преди това определено и Y е трансметална група, такава като например Br, I, В(ОН)2 или HgCI, в присъствието на паладиев катализатор,за да се получи съединението с формула I. Отделящата се група L е за предпочитане избрана от групата .съдържаща паратолуенсулфонат, халоген, трифлат и други подобни.
Пара-толуенсулфонатат е най-много предпочитан. Трансметалната група е група;способна на трансметилиране с паладий.
Основата,използвана в етап (а) на гореописания процес^.обикновенно присъствува в най-малко количество. еквивалентно на тозилата с формула IX, за да се осигури отцепената киселина (tosic) по време на реакцията да се охлажда. Такива основи включват , например, триетиламин, калиев карбонат и други подобни. Реакцията от етап (а) се провежда в полярен апротонен разтворител, такъв като, например, тетрахидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и други подобни. Реакцията обикновенно се провежда при температура между стайна температура и 100 °C, въпреки че температурата обикновенно не е критична.
Реакцията от етап (Ь) обикновено се провежда в присъствието на паладиев катализатор такъв като PdCI2(PPh3)2, т.е. бис(трифенилфосфин)паладий(Н)хлорид и основа като, например, триетиламин. Реакцията от този етап обикновено протича при температура от около 60 до около 100°С в полярен разтворител като тетрахидрофуран, метанол, ацетонитрил, t-бутиламин и други подобни. Полученият продукт може да бъде пречистен чрез средства, добре познати на обикновения специалист от областта.
Друг метод от изобретението за получаване на съединението с формула (I) включва етапите на : (а) взаимодействие, в присъствието на паладиев катализатор, на съединение с формула XI
P-O-CH2-(CH2)n-QH XI където Р обикновено е защитна група и η и Q са определени преди това, с Ar2 Υ, където Аг2 е определен преди това и У е трансметална група като например Br, I, В(ОН)2 или HgCI, за да се получи съединение,представено от формула XII
Р-О-СН2-(СНг)п-О-Аг2 XII където Р, п, Q иАг2 са определени преди това;
(b) отнемане защитата на съединението с формула XIIза да се получи съединение,представено с формула XIII
HO-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XIII където n, Q, и Аг2 са определени преди това;
(c) взаимодействие на съединението с формула XIII с активиращо съединение такива като тозилати, например, тозилхлорид, мезилатни трифлати, диетилазадикарбоксилати или подобни в присъствието на основа, за да се получи съединението.представено с формула XIV
A-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XIV където А е активираща група като например, пара-толуенсулфонатна група, и η, Q, и Аг2 са определени преди това; и (d) взаимодействие в присъствието на основа на съединението с формула XIV със съединението с формула VII
където Ar1, X, R1, R4 и ζ са определени преди това, за да се получи съединението с формула I.
Главната защитна група Р от този метод на изобретението е, например, избрана от групата,съдържаща t-бутилдиметилсилилова, метоксиметилова, тетрахидропиранилова, триметилсилилова група и други подобни, с за предпочитане силилови защитни групи. Използваният паладиев катализатор в етап (а) на този метод може да бъде, например, PdCI2(PPh3)2. Обикновено този етап на реакцията се провежда в присъствието на основа, като триетиламин, при температура в граници 60-100°С в полярен разтворител, като тетрахидрофуран, метанол, ацетонитрил, t-бутиламин или други подобни.
Етап (d) от този метод също се извършва в присъствието на основа, като триетиламин или калиев карбонат, за да се осигури охлаждане на отделената по време на реакцията толуолсулфонова киселина. Този реакционен етап (d) се извършва в апротонен полярен разтворител, катотетрахидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил илидруги подобни при температура обикновенно между температура на околната среда и около 100°С. Полученият продукт може да бъде пречистен чрез средства добре познати на специалист от областта.
Изобретението е насочено към нови междинни съединения, които могат да бъдат получени по време на приготвянето на 4заместени пиперидинови аналози от това изобретение.Тези нови междинни съединения също притежават селективна активност на подвида NMDA.
Новите междинни съединения са представени с формулата (X):
р-\
Е 4--или тяхна сол, където
Аг1 е арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкилова група, халоген, нитро, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, NHAc, - NHSO2 Me, - N(SO2 Me)2, -СОИНалкилова, -SO2 NH2, низша алкил амино група или низша алкокси група;
ζ е единична или двойна връзка;
X е -(CHR2)m-, θ» S или NR3, където всеки R2 независимо е водород, хидроксилна, низша алкокси или низша алкилова група^притежаваща 1 до 6 въглеродни атома и m е 0, 1 или 2 и R3 е водород или низша алкилова група7притежаваща 1 до 6 въглеродни атома, при условие, че когато z е двойна връзка,тогава X не е кислород, сяра или NR2;
Q е -СН=СН- или -С^С-;
R1 е водород или хидрокси група; и
R4 е водород или хидрокси група,когато z е единична връзка, при условие, че (i) когато X е -(CHR2)m-, m е 0 и Q е -С^Стогава z не е двойна връзка и (Н) когато R4 е хидроксилна група/ тогава R2 не е хидроксилна или нисша алкокси група.
Изобретението по-нататък се отнася до метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-метил-Оаспартатни рецепторни подвидове при животни «страдащи от тях , който включва прилагане в единична дозова форма най-малко на едно съединение, представено с формулата (I):
(I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
Ar1 и Ar2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкилова група, халоген, нитро, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, - NHAc, - NHSO2 Me, - N(SO2 Me)2, CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група;
е единична или двойна връзка;
X е -(CHR2)m-, 0, S или NR3, където всеки R2 независимо е водород, хидроксилна, низша алкокси или низша алкилова група,притежаваща до 6 въглеродни атома, и m е 0, 1 или 2 и R3 е водород или низша алкилова група^притежаваща 1 до 6 въглеродни атома, при условие, че когато ζ е двойна връзкалогава X не е кислород, сяра или NR3;
R1 е водород или хидрокси група;
η е 0,1 или 2;
Q е-СН-СН-или-CsC-; и
R4 е водород или хидрокси група.когато ζ е единична връзка, при условие, че когато R4 е хидрокси групадогава R2 не е хидрокси или низша алкокси група. Изобретението също се отнася до метод за лечение на заболявания еотговарящи на селективната блокада на Νметил-О-аспартатни рецепторни подвидове при животни;страдащи от тях, който включва прилагане в единична дозова форма най-малко на едно междинно съединение,представено с формула (X).
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Новите 4-заместени пиперидинови аналози от изобретението са представени с преди това определена формула (I). Обикновено, Q е за предпочитане -С=С-. В допълнение , Аг2 за предпочитане е пиридинилова или фенилова група, незаместена или заместена с халоген, амино или низша алкил аминова група. За предпочитане Аг1 е фенилова група, повече се предпочита фенилова заместена група с халогенова група и най-много се предпочита 4-хлорфенилова група.
Предпочитани случаи от новите 4-заместени пиперидинови аналози от изобретението са представени с формула (II - VII). В частност, първият случай е представен с формула (II), както следва:
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси групаг алкилова група, халоген, нитро група, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSO2Me, N(SO2 Ме)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група; и
Q е -CH=CH- или ОС-, при условие, че когато Q е ОС- , тогава Аг1 е арилова група заместена с халоген. За предпочитане, когато Q е -ОС- тогава Аг2 е заместен с амино група.
Друг случай на нови 4-заместени пиперидини са представени с формула (III), както следва:
(III) или техни фармацевтични приемливи соли, където:
Аг1 и Аг2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси група, алкилова група, халоген, нитро група, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSO2Me, N(SO2 Ме)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група; и
Qe-CH=CH- или ОС-, при условие, че когато Q е ОС-/тогава Аг1 е арилова група заместена с халоген. За предпочитане, когато Q е ОС- тогава Аг2 е заместен с амино група или хидроксилна група.
Три допълнителни случаи на нови 4-заместени пиперидини от това изобретение са представени с формула (IV - VI), както следва:
(IV)
или тяхна фармацевтично приемлива сол,
(V) или тяхна фармацевтично приемлива сол, или
(VI) или тяхна фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси група, алкилова група, халоген, нитро група, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSO2Me, N(SO2 Ме)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група; и
Q е -СН=СН- или -С=С-. За формула (VI) X е 0 или S.
Друг случай на изобретението е представен чрез формулата (VII):
\ Кт-СН:-СН2-О-Дг (VII)
Аг 1 \---7 или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Ar1 и Ar2 независимо един от друг са арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, алкилова група, халоген, нитро група, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSO2Me, - N(SO2 Ме)2, CONHalkyl, -SO2NH2, алкилгуанидинова група, низша алкил аминова група или низша алкокси група; и
Qe-CH=CH- или -ОС-; и
R3 е водород или низша алкокси група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми.
Примерни предпочитани съединения с формула I включват, без ограничение:
** 1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил)пиперидин;
** 1-(4-(5- (2-амино) пиридинил)-3-бутинил] -4-хидрокси-4- (4хлорфенил)пиперидин;
* 1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил)пиперидин;
* 1-{5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил)пиперидин;
** 1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
*♦ 1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
тетрахидропиридин;
♦4-бензил-1-{4-(3-аминофенил)-3-бутинил] пиперидин;
4-бензил-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин;
♦*4-(4-хлор)бензил-1-(4-(3-аминофенил)-3-бутинил]пиперидин;
*=*4-(4-хлор)бензил-1-{4-(4-хидроксифенил-3-бутинил]пиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]пиперидин;
*1 -{4-(4-флуорфенил)-3-бутинил] -4-(3-трифлуорметилбензил)пиперидин;
*4-(4-хлорбензил)-1 -{5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-пиперидин; *4-бензил-1-[ 4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-3-хидроксипиперидин; *4-бензил-1-(4-фенил-3-бутинил)-3-хидроксипиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]3хидроксипиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-3хидроксипиперидин;
♦1-{4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(3-трифлуорметилбензил)-3хидрокси-пиперидин;
*4-(4-хлорбензил)-3-хидрокси-1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]пиперидин;
*1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]>4-фенокси-пиперидин;
- (4-фенил~3-бутинил)-4-феноксипиперидин;
**1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин;
♦*1-(4-(5-(2-амино)пиридинил)-4-бутинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин;
*1-[4-(4-флуорфенил)>3-бутинил]-4-(3трифлуорметил)феноксипиперидин;
*1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин;
*1-{4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(фенил)аминопиперидин;
1-(4-фенил-3-бутинил)-4-(фенил)аминопиперидин;
♦*Ц4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)аминопиперидин;
**1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-4-(4хлорфенил)аминопиперидин;
♦1 -[ 4- (4-флуорфенил) -3-бутинил] -4- (3трифлуорметилфенил)аминопиперидин;
♦4-фенил-1 -(4-фенил-З-бутинил) пиперидин;
4-(3-(трифлуорметил)фенил)-3-хидрокси-1-(4-фенил-3- бутинил) пиперидин;
*1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4хидроксипиперидин;
&-п-бутил-М’-(3-(4-(4-(4-хлорфенил)-4хидрокси)пиперидинил)бутинил)фенилгуанидин;
**4-бензил-1 -(4-(3-метилфенил)-3-бутинил) пиперидин;
**1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-бензилпиперидин;
**1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
♦*1-(4-(4-амино-3-флуорфенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин; М-4-(1-(4-(3-аминофенил)бутин-3-ил)пиперидинил)-2оксобензимидазол;
♦*1 -(4-(2-аминофенил)-3-бутинил)-4-фенилпиперидин; и *1-[5-(3-аминофенил)4-пентинил]>4-(4-хлорфенил)аминопиперидин;
4-{4-[4-(4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-иА]-бут-1-иниА}-фениламин; №{4{4-(4-фенокси-птеридин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-ацетамид;
4-{4-[4-(4-метил-бензил)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фениламин;
4-бензил-1-[4-(4-нитро-фенил)-бут-3-иниА]-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(4-метокси-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-{ 4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-фенол;
4-бензил-Н4-(4-флуор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-Н4-(4-хлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1 -[ 4-(3-хлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(2,3-дихлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(3)4-дихлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1-(4-р-толил-бут-3-инил)-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(2,3-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(3>4-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин; 3^4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фениламин;
3-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ИА)-бут-1-инил]-бензиламин; М-{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-ацетамид; {4{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-метиламин;
{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-диметиламин;
N-{4-[ 4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил)-буъ1 -инил] -фенил }метансулфонамид;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-бензамид; М-(метилсулфонил)-Г4-[4-[4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-1бутинил]фенил]-метансулфонамид;
4{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензенсулфонамид;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-Ь1-бутил-бензамид;
-(4-бензо[ 1,3] диоксол-5-ил-бут-3-инил)-4-бензил-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(2,3-дихидро-бензо[ 1,4]диоксин-6-ил)-бут-3-инил]пиперидин;
4- [3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-фениламин; 1Ч-{4-[3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-фенил}метансулфонамид;
М-{4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}ацетамид;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индол;
4- {4-{4-(4-метил-бензил)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фенол;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индазол;
4-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-2-нитро-фениламин;
4- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензен-1,2-диамин;
5- [ 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-1,3-дихидро-бензоимидазол-
2-он;
Б1-(4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}метансулфонамид;
4-{3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-бензамид;
4- [ 3-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-проп-1 -инил]-бензенсулфонамид;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-1 Н-индол-2,3-дион; 4-бензил-4-хидрокси-1-(4-(3-метилфенил)-3-бутинил)пиперидин; 4-бензил-4-хидрокси-1 -(4-фенил-З-бутинил) пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)пиперидин; и 4-(4-метилбензил)-4-хидрокси-1-(4-(4-аминофенил)-3бутинил) пиперидин.
В направения по-горе списък на примерни съединения, попредпочитаните съединения са отбелязани с*, и най-предпочитаните са отбелязани с
Изобретението също е насочено към метод за лечение на заболявания9 отговарящи на селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове при животни.страдащи от тях. Специално предпочитани случаи на 4заместени пиперидинови аналози за използване при метода от изобретението са представени преди това с определена формула (IVVII), както и с формула (П-Ill), където Q може да бъде избрано от СН==СН- и -С=С- без ограничение.
Примерни предпочитани съединения , които могат да бъдат използвани в метода от изобретението?включват , без ограничение:
**1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил)пиперидин;
1-((4-фенил)-3-бутинил)-4-хидрокси-4-фенилпиперидин;
*1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-фенилпиперидин;
**1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил) пиперидин;
*1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-хидрокси-4-(4хлорфенил)пиперидин;
*1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-хидрокси~4-(4хлорфенил) пиперидин;
* * 1 -[ 4- (З-аминофенил)-З-бутинил] -4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
1-((4-фенил)-3-бутинил)-4-фенил-1,2,5,6-тетрахидропиридин;
*1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-фенил-1,2,5,6-тетрахидропиридин;
**1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
*1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
*1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6тетрахидропиридин;
*4-бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил] пиперидин;
4-бензил-1-(4-фенил-3-бутинил) пиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил] пиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(4-хидроксифенил-3-бутинил]пиперидин;
*М-(4-хлор)бензил-1ф4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-пиперидин;
♦1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(3-трифлуорметилбензил)пиперидин;
*4-(4-хлорбензил)-1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-пиперидин;
*4-бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-3-хидроксипиперидин;
4-бензил-1-(4-фенил-3-бутиниА)-3-хидроксипиперидин;
* (4-хлор)бензил-1-[ 4-(3-ами нофенил)-3-бутинил] 3хидроксипиперидин;
**4-(4-хлор)бензил-1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-3хидроксипиперидин;
♦1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(3-трифлуорметилбензил)-3хидрокси-пиперидин;
♦4-(4-хлорбензил)-3-хидрокси-1 -[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]пиперидин;
♦1-{4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-фенокси-пиперидин;
1-(4-фенил-3-бутинил)-4-феноксипиперидин;
**1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин; **1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-4-бутинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин; *1-[4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(3трифлуорметил)феноксипиперидин;
*1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин;
*Н4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(фенил)аминопиперидин;
1-(4-фенил-3-бутинил)-4-(фенил)аминопиперидин;
**1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)аминопиперидин;
**1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]-4-(4хлорфенил)аминопиперидин;
*1 -[ 4-(4-флуорфенил)-3-бутинил]-4-(3трифлуорметилфенил)аминопиперидин;
*4-фенил-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин;
4-(3-(трифлуорметил)фенил)-3-хидрокси-1-(4-фенил-3бутинил)пиперидин;
Н-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4хидроксипиперидин;
Ν-ΓΗ6γτΗΛ-Ν'-(3-(4-(4-(4-ΧΛθρφθΗΠΛ)-4хидрокси)пиперидинил)бутинил)фенилгуанидин; **4-бензил-1-(4-(3-метилфенил)-3-бутинил)пиперидин; **1_(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-бензилпиперидин; **4-бензил-4-хидрокси-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин;
*4-бензил-4-хидрокси-1-(4-(3-метилфенил)-3-бутинил)пиперидин; **1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-бензил-4-хидроксипиперидин;
**1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин; **1-(4-(4-амино-3-флуорфенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин; №4-(1-(4-(3-аминофенил)бутин-3-ил)пиперидинил)-2-оксобензимидазол **1-(4-(2-аминофенил)-3-бутинил)-4-фенилпиперидин;
*1-[5-(3-аминофенил)-4-пентинил]-4-(4-хлорфенил)аминопиперидин;
4-(4-( 4-(4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фениламин;
М-(4-(4-(4-фенокси-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-ацетамид;
4-{4ф4-(4-метил-бензил)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фениламин; 4-бензил-1-[4-(4-нитро-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1 -{4-(4-метокси-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенол;
4-бензил-1-[4-(4-флуор-фенйл)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1 -[4-(4-хлор-фен^-бут-3-инил]-пигцрридин;
4-бензил-1{4-(3-хлор-фенил)-бут-3-инил]-пи1|зридин;
4-бензил-1 -{4-(2,3-дихлор-фенил)-бут-3-инил]1пиперидин;
4-бензил-1-{4-(3,4-дихлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин; 4-бензил-1-(4-р-толил-бут-3-инил)-пиперидин;
4-бензил-1ф4-(2,3-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(3,4-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин;
3-[4-(4-бензил>пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенидамин;
3- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензиламин;
М-[4ф4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-ацетамид;
{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-метил-амин; {4ф4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}-диметил-амин;
М-{4-[4’(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-ин1^]-фенил}метансулфонамид;
4- {4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензамид; №(метилсулфонил)-Щ4-[4ф4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-1бутинил]фенил]-метансулфонамид;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензенсулфонамид;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инид]-М-бутиЛ’бензамид;
1- (4-бензо[ 1,3]диоксоА-5-ил-бут-3-инил)-4-бензил-пиперидин;
4-бензил-1-[4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-бут-3-инил]пиперидин;
4- {3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-фениламин;
М-{4-[3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-фенил}метансулфонамид;
М-(4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}ацетамид;
5- [ 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-1Н-индол;
4- {4-[ 4- (4-метил-бензил)-пипериди н-1 -ил] -бут-1 -инил} -фенол;
5- {4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индазол;
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-2-нитрофениламин;
4- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензен-1,2-диамин;
5- [4-(4_бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1,3-дихидро-бензоимидазол-
2- он;
М-{4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}метансулфонамид;
4-[3-(4-бензил-пиперидин-1-йл)-проп-1-инил]-бензамид;
4- [3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-бензенсулфонамид;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индол-2,3-дион;
4-бензил-4-хидрокси-1-4-(3-метилфенил)-3-бутинил)пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)пиперидин; и
4-(4-метилбензил)-4-хидрокси-1-(4-(4-аминофенил)-3бутинил) пиперидин;
В направения по-горе списък на примерни съединения, попредпочитаните съединения за използване в метода от това изобретение са означени с* и най-предпочитаните са означени с **.
Съединенията от изобретението могат да бъдат приготвени като се използват методи.добре познати на специалиста от областта, такива като описания в US 5273977, разкриването на който е вмъкнато тук чрез цитиране, или чрез новите методи на изобретението. Примерни реакционни схеми I и II илюстрират получаванията на съединенията от изобретението , притежаващи алкинова функционалност. Изходните материали, използвани в схеми !и II, са лесно достъпни или могат да бъдат получени по известни методи.
Q. Ч
X
ο и Η
сч к_ <
ο
Ш
Ο
V)
Η
Методите представени тук^занапред могат също да бъдат използвани за получаване на нови междинни съединения от това изобретение. Получените нови междинни съединения включват;
1-(3-бутинил)-4-хидрокси-4-фенилпиперидин; 1-(3-бутинил)-4-хидрокси-4-((4-хлор)фенил)пиперидин;
1-(3-бутинил)-4-хидрокси-4-((3-трифлуорметил)фенил)пиперидин; 4-хидрокси-4-фенил-1-(2-пропинил) пиперидин;
4-хидрокси-1-(4-пентинил)-4-фенилпиперидин; 1-(3-бутинил)-4-(4-хлор)фенил-1,2,5,6-тетрахидропиридин;
1-(3-бутинил)-4-(4-трифлуорметил)фенил-1,2,5,6-тетрахидропиридин; 4-(4-хлор)фенил-1-(2-пропенил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин;
4-(4-хлор)фенил-1 -(4-пентинил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин;
4-бензил-1-(3-бутинил)пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-1-(3-бутинил) пиперидин; 4-(3-труфлуорметил)бензил-1-(3-бутинил)пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-1 -(2-пропинил) пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-1-(4-пентинил)пиперидин;
4-бензил-1-(3-бутинил)-3-хидрокси-пиперидин; 4-(4-хлор)бензил-1-(3-бутинил)-3-хидрокси-пиперидин;
4-(3-трифлуорметил)бензил-1-(3-бутинил)-3-хидрокси-пиперидин; 4-(4-хлор)бензил-3-хидрокси-1-(2-пропинил)пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-3-хидрокси-1-(4-пентинил) пиперидин; 1-(3-бутинил)-4-феноксипиперидин;
1-(3-бутинил)-4-(4-хлор)феноксипиперидин; 1-(3-бутинил)-4-(3-трифлуорметил)феноксипиперидин;
4-(4-хлор)фенокси-1-(2-пропинил)пиперидин;
-(4-пентинил)4-(4-хлор) феноксипиперидин; 1-(3-бутинил)-4-(фенил)аминопиперидин; 1-(3-бутинил)-4-((4-хлор)фенил)аминопиперидин; 1-(3-бутинил)-4-((3-трифлуорметил)фенил)аминопиперидин; 4-((4-хлор)фенил)амино-1-(2-пропинил)пиперидин; 1-(4-пентинил)4-((4-хлор)фенил)аминопиперидин; 1-(бут-3-инил)-4-(4-хлорбензил) пиперидин;
4-бензил-1-(бут-3-ин-1-ил)-4-хидроксипиперидин; 4-(4-метилбензил)-4- хидрокси-1-(бут-3-ин-1-ил)пиперидин; и
-(4-пентинил)4-((4-хлор)фенил)аминопиперидин.
Съединенията от настоящото изобретение са полезни при лечение или предотвратяване изгубване на неврони, невродегенеративни заболявания и хронична болка. Те също са полезни като антиконвулсанти и за възбуждане на анестезия, както и за лечение на епилепсия и психоза. Терапевтичните и странични профили на ефекта на подвида - селективни NMDA рецепторни антагонисти и агонисти могат да бъдат маркирани различно от повечето неподвидове селективни NMDA рецепторни инхибитори. Предполага се, че подвидовите селективни аналози от настоящото изобретение проявяват малко или не проявяват неблагоприятни ефекти, причинени от неспецифично свързване с други рецептори, в частност РСР и глутаматни свързващи сайтове,присъединени с NMDA рецептор. В допълнение, селективността за различни NMDA рецепторни подвидове ще намали страничните ефекти, такива като успокояване, които са разпространени при неподвидовите селективни NMDA рецепторни антагонисти. Съединенията от настоящото изобретение са ефективни при лечение или предотвратяване неблагоприятните последствия от хиперактивността на стимулиращите аминокиселини, например, тези,които са включени в NMDA рецепторната система, чрез предотвратяване на лиганд - екранираните катионни средства от отваряне и допускане на краен прилив на Са++ в неврони, както се случва по време на исхемия .
Невродегенеративни заболявания, които могат да бъдат лекувани със съединенията от настоящото изобретение,включват тези^избрани от групата,съдържаща болест на Alzheimer, амиотрофична латерална склероза, болест на Huntington , болест на Parkinson и синдром на Down.
Съединенията от настоящото изобретение намират специално приложение при лечението или предотвратяването на загуба на неврони ^свързана с множество удари, които водят до възникване на деменция. След като пациентът бъде диагностициран като страдащ от удар, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани ?за да подобрят непосредствената исхемия и предотвратят по-нататъшни вевронни увреждания, които могат да се случат от рецидивиращи удари.
Освен това, съединенията от настоящото изобретение са способни да хибридизират кръвномозъчната бариера, която ги прави специално полезни за лечение или предотвратяване на състояния ^обхващащи централната нервна система.
Съединенията от изобретението намират специално приложение при лечение или предотвратяване на неблагоприятни неврологични последствия при хирургията. Например, хирургичен коронарен байпас^ изискващ използването на апаратури сърце - бял дроб, които е възможно да въведат въздушни мехурчета в циркулаторната система, които могат да се настанят в мозъка. Присъствието на такива въздушни мехурчета отнема кислорода от невронната тъкан, което резултира в аноксия и исхемия. Преди или след хирургична намеса прилагането на съединенията от настоящото изобретение лекува или предотвратява настъпилата исхемия. В предпочитан случай; съединенията от изобретението се прилагат спрямо пациенти, подложени на сърдечнобелодробна байпасна операция или хирургично премахване на атероматозни плаки от сънна артерия.
Съединенията от настоящото изобретение също намират приложение при лечение или предотвратяване на хронична болка. Такава хронична болка може да бъде причинена при операция, травма, главоболие, артрит, болка от смъртоносен карцином или дегенеративни заболявания. Съединенията от настоящото изобретение също намират специално приложение при лечението на фантомна болка , която се причинява при ампутация на крайник. В допълнение към лечението на болка, съединенията от изобретението, също се предполага, че са полезни при предизвикване на анестезия, една от двете обща или локална анестезия, например, по време на операция.
Селективните NMDA рецепторни подвидови антагонисти, агонисти и модулатори могат да бъдат изследвани in vivo за антиконвулсна активност след интраперитонеално или венозно инжектиране?като се използват редица антиконвулсни тестове при мишка ( модел на звуковогенен припадък в DBA-2 мишка, припадъци, предизвикани от пентилен тетразол в мишки, тест за максимален електрошоков припадък (MES) или смърт, предизвикана от NMDA ). Съединенията също могат да бъдат изследвани с тестове за лекарствено разграничаване при мишки , тренирани да разграничават РСР от физиологичен разтвор. Очаква се, че много от съединенията от настоящото изобретение няма да се въвеждат в употреба спрямо РСР при всяка доза. В допълнение, също се очаква, че никое от съединенията няма да предизвика режим на възбуждане при тестове за двигателна активност в гризачите. Очаква се такива резултати да внушат, че селективните NMDA рецепторни подвидови антагонисти и агонисти от настоящото изобретение не показват РСР - подобен режим на странични ефекти, които са разпространени при NMDA блокерни средства такива като МК -801 и РСР, или при конкурентни NMDA антагонисти такива като CGS19755.
Подвидът - селективни NMDA рецепторни антагонисти и агонисти се очаква да показва потенциална активност in vivo след интраперитонеално или венозно инжектиране, внушавайки, че тези съединения могат да проникнат в кръвномозъчната бариера.
Повишени нива на глутамат се свързват с глаукома. В допълнение, описано е, че справянето с глаукома, по-специално защита на ретинален нервен възел от клетки, може да бъде осъществена чрез прилагане спрямо пациента на съединение,способно да намали повишената токсичност, предизвикана от глутамат, в концентрация, ефективна да намали повишената токсичност. Виж WO94/13275. Така, съединенията от настоящото изобретение, които се очаква да проникнат в кръвномозъчната бариера , също се очаква да бъдат полезни при лечението на глаукома. За предпочитане, изобретението е насочено към лечението на пациенти, които притежават първично отворена глаукома, хронично отворена глаукома, псевдо обелване, или други видове глаукома или очно налягане. За предпочитане съединенията се прилагат продължителен период ( например, наймалко шест месеца и за предпочитане най-малко една година), като през целия период на приложение се наблюдават промените навътреочното налягане на пациентите. Съединенията от настоящото изобретение също са полезни при лечение на CMV ретинит, по специално в комбинация с антивирусни агенти. CMV засяга нервния възел на клетъчния слой, което може да бъде резултат от по-високи глутаматни нива. Така NMDA рецепторни антагонисти могат да блокират ретината чрез блокиране токсичния ефект на високи глутаматни нива.
Аминогликозидни антибиотици се използват успешно при лечението на сериозни грам-отрицателни бактерийни инфекции.Обаче, продължително лечение с тези антибиотици ще доведе до разграждане на сетивни слухови клетки на вътрешното ухо и следователно ще предизвика постоянна загуба на слух. В неотдавнашна студия на Basile, et al. (Nature Medicine, 2: 1338 - 1344, 1996) се отбелязва че аминогликозидите произвеждат полиаминоподобни усилващи глутаматната повишена токсичност чрез тяхното взаимодействие с NMDA рецептор. Така, съединенията от настоящото изобретение с активност на NMDA рецепторен антагонист ще бъдат полезни при предотвратяване загубата на слух ? предизвикана от аминогликозидни антибиотици, чрез предотвратяване на тяхното взаимодействие с рецептора.
Съединенията от настоящото изобретение са полезни при лечение на главоболие, в частност, мигренни главоболия. По време на мигренна атака, сетивно смущение с единични промени на мозъчнокръвния поток ще доведе до развитие на характерната мигренна аура. Докато този единичен феномен се имитира при експериментални животни с кортикално разпространяваща се депресия ( CSD) на Leao, A. A.P.J., Neurophysiol. 7: 359 - 390 ( 1944 ), CSD се счита важен феномен в патофизиологията на мигрена с аура ( Tepley et al., In: Biomagnetism, eds. S. Williamson, LKaufmann, pp. 327 - 330, Plenum Press, New York ( 1990 )). CSD е свързана c разпространението ( 2~6 mm/s) на преходни промени в електрическата активност, която се свързва с недостига на йон homoestatis в мозъка, изтичане на стимулиращи аминокиселини от невроните и увеличена метаболитна енергия (Lauritzen, М., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113 ) : 4 - 40 ( 1987 )).Демонстрирано е, че стимулирането на CSD в разнообразни животни, включително хора, включва освобождаването на глутамат и може да бъде предизвикано чрез NMDA (Curtis et al., Nature 191 :1010 1011 ( 1961 ); and Lauritzen et al., Brain Res. 475: 317 - 327 ( 1988 )). Подвидът селективни NMDA антагонисти е терапевтично полезен за мигренно главоболие, защото от тях се очакват ниски странични ефекти, способност да хибридизират кръвномозгчната бариера и постоянна биологична годност.
Активността на пикочния мехур се контролира чрез парасимпатични предганглионарни неврони в сакралния гръбначен мозък (DeGroat et al.,J. Auton. Nerv. Sys. 3:135-160(1981)). При хората е показано, че повисоката гъстота на NMDA рецепторите в гръбначния мозък са локализирани при сакралното ниво, включващо тези области .които по предположение съдържат парасимпатични предганглионарни неврони (Shaw et al., Brain Research 539: 164-168 (1991)). Понеже NMDA рецепторите са стимулиращи по природа, фармакологичната блокада на тези рецептори забавя активността на пикочния мехур. Показано е, че неконкурентниятNMDA рецепторен антагонист МК801 увеличава честотата на уриниране при плъх (Vera and Nadelhaft, Neuroscience Letters 134: 135-138 (1991)). В допълнение, конкурентните NMDA рецепторни антагонисти също показват, че произвеждат доза? зависима от инхибирането на пикочния мехур и от уретрална сфинктерна активност (US 5192751). Така се предугажда, че подвидът-селективни NMDA рецепторни антагонисти ще бъде ефективен при лечението на незадържане на урина,осъществено чрез тяхното модулиране върху активността на рецепторното средство.
НеконкурентниятИМОА рецепторен антагонист МК801 показва, че е ефективен при редица животински модели на потиснатост, които са много предвидими от човешката потиснатост. ( Clineschmidt, B.V. et al., Drug Dev. Res. 2: 147-163 (1982)). В допълнение, NMDA рецепторни глицинови рецепторни антагонисти са показани като ефективни при плъх, правещи възможен стряскащ тест (Anthony,
E.W., Eur. J. Pharmacol. 250: 317-324 (1993)), както и няколко други животински анксиолитични модели (Winslow, J. et al , Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990) ; Dunn, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 214 : 207 - 214 (1992 ) ; and Kehne, J. H. et al, Eur. J. Pharmacol. 192: 282 ( 1981)).
Глицин рецепторни антагонисти,(+) HA-966 и 5, 7 - дихлоркиноренова киселина са създадени за селективно неутрализиране на d амфетамин,предизвикващ стимулиране , когато се инжектира в ядра на плъх в полегнало положение, но не и в ивичесто тяло (Huston, Р.Н. et al., Br. J.Pharmacol. 103:2037 - 2044 (1991 )). Интересно, (+) HA - 966 също е създаден да блокира РСР и МК801 - да предизвиква режимно събуждане (Bristow, I. J. et al., Br. J. Pharmacol. 108 : 1156 - 1163 (1993 )).Тези изводи подсказват , че се използва потенциалът на NMDA рецепторни модулаторни средства, но не блокерни средства, като атипични невролептици.
Показано е, че при животински модел на Паркинсонова болест - МРР+ или метамфетамина - предизвикал увреждане на допаминергични неврони - може да бъде инхибиран посредством NMDA рецепторни антагонисти (Rojas et al., Drug Dev. Res. 29: 222 - 226 ( 1993 ): and Sonsalla et al. Science 243 : 398 - 400 ( 1989 )). В допълнение, NMDA рецепторни антагонисти показват, че инхибират халоперидола? предизвикал каталепсия ( Schmidt, W.J. et al., Amino Acids 1: 225237(1991)), увеличават активността на моноамини при изтощени гризачи (Carlson et al., Trends Neurosci. 13: 272-176 (1990)) и увеличават хомолатерално въртене след едностранно по същество nigra увреждане при плъхове (Snell, L. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235: 50-57 (1985)). Това са също експериментални животински модели на Паркинсоново заболяване. В студии за животни, антипаркинсоновият агент амантадин и мемантин показва подобна антипаркинсонова активност в животни при плазмени нива на хронично оловно отравяне спрямо NMDA рецепторен антагонизъм! (Danysz, W. et al., J. Neural Trans. 7: 155-166, (1994)). Така възможно е тези антипаркинсонови агенти да действат терапевтично посредством антагонизма NMDA рецептора. Затова, балансът на NMDA рецепторната активност може би е важен за регулацията на извън пирамидалната функция , свързваща появяването на паркинсоновите симптоми.
Добре известно е, че използване на опиати, например, морфин в медицинската област е,за да се облекчи болка. (Както се използва тук, терминът „ опиати“ е предназначен да означи всеки приготвен или всяко производно на опиум и по-специално естествено съдържащи ги алкалоиди , от които тук са около 20, например, морфин, носкапин, кодеин, папаверин и тебаин, и техни производни).
За нещастие, с продължителна употреба, телесното укрепване е с поносимост за опиата, и така за продължително облекчаване пациентът трябва да бъде подлаган на прогресивно по-големи дози. Поносимостта се подобрява както след остро, така и след хронично морфиново прилагане ( Kornetsky et al., Science 162: 1011-1012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167 : 1-8 (1969);
Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 198:318-329 (1976); Lutfy et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 256: 575-580 (1991)). Това само по себе си може да бъде пагубно за здравето на пациентите. Освен това, може да се случи времекогато поносимостта е по същество завършила и свойствата на лекарството^убиващи болката?не са за подълго време ефективни. Допълнително, прилагането на по-високи дози морфин може да доведе до дихателна депресия , причиняваща спиране дишането на пациента. Търсенето на алтернативни лекарства , за да се получи аналгезия без развитие на поносимостта или на допълнителна терапията да се блокира поносимостта без намеса на аналгезия , е активна област на търсене.
Неотдавнашни студии подсказват модулираща роля на рецептора NMDA при морфинова поносимост. (Trujillo et al., Science 251: 85-87 (1991); Marek et al. Brain Res. 547: 77-81 (1991); Tiseo et al, J. Pharmacol. Exp Ther. 264: 1090-1096 (1993); Lutfy et al. Brain Res. 616: 83-88 (1993) ; Herman et al. Neuropsychopharmacology 12: 269294 (1995). По-нататък би трябвало да се отбележи, че NMDA рецепторни антагонисти, са полезни за инхибиране опиатната поносимост и някои от симптомите на отказ от наркотици. Така, настоящото изобретение също е насочено към прилагането на съединенията?описани тук.за инхибиране опиатната поносимост и към лечение или подобрение симптомите на отказ от наркотици чрез блокиране мястото на глициновия съагонист, свързано с рецептора NMDA.
Така, настоящото изобретение е насочено към съединения^ притежаващи висок афинитет спрямо специалния NMDA рецепторен ПОДВИД И НИСЪК афинитет спрямо други рецептори,такива като допамин и други катехинаминови рецептори.Съгласно настоящото изобретение тези съединения притежават стабилна връзка спрямо специалния подвид NMDA, показана при ICso на около 100μΜ или по-малко в проба, свързана с подвид NMDA( виж таблица 1 ). За предпочитане; съединенията от настоящото изобретение показват селективен подвид Юзд при 10 μΜ или по-малко.Повече се предпочитат8 съединенията от настоящото изобретение, показващи селективен подвид ICgo при около 1.0μΜ или по-малко, най-много се предпочита около 0.1 μΜ или по-малко.
Съставите от обхвата на това изобретение включват всички състави, в които съединенията от настоящото изобретение са включени в количество, което е толкова ефективно, че да се постигне предназначената цел. Индивидуалните нужди варират, но определянето на оптимални граници на ефективни количества от всяко съединение е във възможностите на специалиста от областта.Обикновено, съединенията могат да бъдат прилагани спрямо бозайници, например хора, през устата при доза от 0.0025 до 50 mg /kg, или еквивалентно количество от фармацевтично приемлива сол, на ден на телесно тегло от бозайника ? подложен на лечение от заболявания на потиснатост, например, общо заболяване на потиснатост, фобийни заболявания, натрапчиво принудително заболяване, паника и заболявания след травматичен стрес или за шизофрения или други психози. За предпочитане, около 0.01 до около 10 mg/kg се прилагат през устата за лечение или предотвратяване на такива заболявания.За мускулно инжектиране дозата обикновено е около половината от оралната доза. Например, за лечение или предотвратяване на потиснатост, подходяща мускулна доза е около 0.0025 до около 15 mg/kg , и най-много се предпочита от около 0.01 до около 10 mg/kg.
При метода за лечение или предотвратяване на загуба на неврони при исхемия, мозъчна и гръбначномозъчна травма, хипоксия, хипоглекимия и при операция, за лечение или предотвратяване на глаукома или незадържане на урина, както и за лечение на болеста на Alzheimer, амиотрофична латерална склероза, болеста на Huntington, болеста на Parkinson и синдрома на Down, или при метод за лечение на заболяване, при което патофизиологията на заболяването включва хиперактивност на стимулиращите аминокиселини или NMDA рецепторно йонно средство 4 свързано невротоксично, фармацевтичните състави от изобретението включват съединенията от настоящото изобретение при единично дозово ниво от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло, или еквивалентно количество от тяхна фармацевтично приемлива сол, при режим 1 - 4 пъти дневно. Когато се прилагат за лечение на хронична болка, мигренно главоболие, предизвикана анестезия, за лечение или предотвратяване на опиятна поносимост или за лечение при отказ от наркотици, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани при единично дозово ниво от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло, или еквивалентно количество от тяхна фармацевтично приемлива сол, при режим 1 - 4 пъти дневно. Разбира се, че точното ниво за лечение ще зависи от историята на болестта на животното, или човека, който се лекува. Точното ниво за лечение може да бъде определено от един обикновен специалист в областта без експеримент. =
Единичната орална доза може да включва от около 0.01 до около 50 mg, за предпочитане около 0.01 до около 10 mg от съединението. Единичната доза може да бъде прилагана един или повече пъти дневно като една или повече таблетки всяка съдържаща от около 0.01 до около 10, по-удобно около 0.25 до 50 mg от съединението или негови солвати.
В допълнение към прилаганото съединение като обикновен химикал, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани като част от фармацевтичен препарат? съдържащ подходящи фармацевтично приемливи носители, включващи ексципиенти и спомагателни вещества, които улесняват техническия процес на усвояване на съединенията в препаратите, които могат да бъдат използвани фармацевтично.За предпочитане, препаратите, по-специално тези препарати, които могат да бъдат прилагани орално и които могат да бъдат използвани за предпочитан начин на прилагане, такъв като таблетки, дражета и капсули и също препарати, които могат да бъдат прилагани ректално, такива като супозитории, както и подходящи разтвори за прилагане чрез инжектиране или орално, съдържат от около 0.01 до 99 процента, за предпочитане от около 0.25 до 75 процента активно съединение (я), заедно с ексципиент.
Също включени вътре в обхвата на настоящото изобретение са нетоксичните фармацевтично приемливи соли на съединенията от настоящото изобретение. Кисели допълнителни соли се образуват чрез смесване на разтвор на специалния подвид - селективен NMDA рецепторен антагонист или агонист от настоящото изобретение с разтвор на фармацевтично приемлива нетоксична киселина такава като солна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, винена киселина, карбонова киселина, фосфорна киселина, оксалова киселина и други подобни.
фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани спрямо всяко животно, което може да понесе благотворните ефекти на съединенията от изобретението. Голям брой такива животни са бозайници, например, хора, въпреки че изобретението не е предназначено да бъде така ограничено.
фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани по всякакви начини^за да се постигне предназначената цел. Например, прилагането може да бъде парентерално, подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално, подкожно или през бузата. Алтернативно, или конкурентно прилагането може да бъде по орален път. Прилаганата доза зависи от възрастта, състоянието и теглото на получателя, вида на конкурентното лечение, честотата на лечение и естеството на желания ефект.
фармацевтичните препарати от настоящото изобретение се произвеждат по известен начин, например чрез средства за конвенционални процеси на смесване, гранулиране, правене на дражета, разтваряне или лиофилизиране. Така, фармацевтични препарати за орално използване могат да бъдат получени чрез смесване на активните съединения с твърди ексципиенти,по желание смилане на получената смес и обработване сместа на гранули, след добавяне на подходящи спомагателни вещества, ако е желателно или необходимо, за да се получат таблетки или сърцевини на дражета.
Подходящи ексципиенти са, в частност, пълнители -такива като захариди, например лактоза или захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или калциев хидроген фосфат, както и свързващи вещества такива като нишестена паста, като се използва, например, царевично нишесте, пшенично нишесте, оризово нишесте, картофено нишесте, желатин, трагант, метил целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и/или поливинил пиролидон.Ако е желателно, могат да бъдат добавени разпадащи агенти такива като горе споменатите нишестета и също карбоксиметил-нишесте, напречно свързан поливинил пиролидон, агар, или алгинова киселина или нейна сол, като натриев алгинат. Спомагателни вещества включват, без ограничаване, агенти, регулиращи потока,и смазващи вещества, например, силициев двуокис, талк, стеаринова киселина или нейни соли, като магнезиев стеарат или калциев стеарат, и/или полиетилен гликол. Сърцевините на дражетата се осигуряват с подходящи покрития, които. ако е желателно, са устойчиви на стомашни сокове. За тази цел, могат да бъдат използвани концентрирани захарни разтвори, които могат по желание да съдържат гума арабика, талк, поливинил пиролидон, полиетилен гликол и/или титанов диоксид, лакови разтвори и подходящи органични разтворители или смеси от разтворители. В начина на получаване на покритиядстойчиви на стомашни сокове, се използват разтвори на подходящи целулозни препаратитакива като ацетилцелулозен фталат или хидроксипропметил - целулозен фталат. Могат да бъдат добавени багрила или пигменти към таблетките или покритията на дражетата-, например, за идентифициране или при начина за характеризиране на комбинации от дозови активни съединения.
Други фармацевтични препарати, които могат да бъдат използвани орално,включват подходящо твърди капсули,направени от желатин, както и меки затворени капсули,направени от желатин и пластификатор ? като глицерол или сорбитол. Подходящо твърдите капсули могат да съдържат активното съединение под формата на гранули , което може да бъде смесено с пълнители като лактоза, свързващи вещества като нишестета, и/или смазващи вещества като талк или магнезиев стеарат и, по желание, стабилизатори. При меките капсули активните съединения за предпочитане се разтварят или суспендират в подходящи течности, като масла от растителен или животински произход или течен парафин.В допълнение, могат да бъдат добавени стабилизатори.
Възможни фармацевтични препарати, които могат да бъдат използвани ректално, включват, например, супозитории, които съдържат комбинация от едно или повече активни съединения съС супозиторна база. Подходящи супозиторни бази са, например; естествени или синтетични триглицериди, или парафинови въглеводороди. В допълнение, също е възможно да се използват желатинови ректални капсули,които съдържат комбинация от активни съединения с база. Възможни базови материали включват, например, течни триглицериди, полиетилен гликоли, или парафинови въглеводороди.
Подходящи формулировки за парентерално приложение включват водни разтвори на активните съединения във водо-разтворима форма, например, водоразтворими соли и алкални разтвори. В допълнение, могат да бъдат прилагани суспензии на активните съединения като походящи маслено инжекционни суспензии. Подходящи лиофилни разтворители или ексципиенти включват мастни масла, например, сусамово масло, или синтетични естери на мастна киселина, например, етилов олеат или триглицериди или полиетилен гликол-400 (съединенията са разтворими в PEG-400). Водни инжекционни суспензии могат да съдържат вещества които увеличават вискозитета на суспензията * включват например, натриева карбоксиметил целулоза, сорбитол, и/или декстран. По желание суспензията може също да съдържа стабилизатори.
Характеризирането на свързващите рецептори наподвидаИМОА in vitro е трудно,поради липсата на селективни лекарствени лиганди. Така, съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани* за да се охарактеризират NMDA подвидовете и тяхното разпределение. Специално предпочитани селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти и агонисти от настоящето изобретение, които могат да бъдат използвани за тази цел, са изотонично радиоактивно белязани производни, например, където един или повече атоми са заместени с 3Н, 11С, 14С, 15N, или 18F.
Електрофизиологични анализи на NMDA рецепторни подвидове
Получаване на RNA.cDNA клоновеенкодиращи NR1A , NR2A, NR2B, NR2C и NR2D NMDA рецепторни подвидове на плъх са осигурени от
Dr. P . H. Seeburg (Moriyoshi et al., Nature (Lind.) 354 : 31 - 37 (1991 ); Kutsuwada et al., Nature ( Lond. ) 358: 36 - 41 ( 1992 ) Monyer et al., Science (Washington, D. C.) 256:1217 -1221 (1992); Ikeda et al., FEBS
Lett. 313 :34 - 38 (1992); Ishii et al., J.Biol. Chem. 268: 2836 - 2843 (1993) За елементи на тези клонове или техни миши хомолози) .Клоновете се трансформират в подходящи бактерии - домакини които хранят паразити, а плазмидните препарати се произвеждат чрез конвенционални DNA пречистващи техники. Проба от всеки клон се линеализира ( подрежда надлъжно ) чрез ограничаване на ензимното хранене и cRNA се синтезира с ТЗ RNA полимераза. cRNA се разрежда до 400 ng/μΙ и се съхранява в 1 μΙ аликвотни части при - 80°С, дожато се инжектира.
Експресионна система за незряло яйце от Xenopus. Зрели женски Xenopus laevis се упояват (20 - 40 минути );като се използва 0.15 % етилов естер на 3 - аминобензоена киселина (MS - 222) и хирургично се отделят 2 - 4 яйчникови лобове. Незрели яйца във фази на развитие IV - VI (Dumont, J. N., J.Morphol. 136 :153 -180 (1992)), се десектират от яйцата ? все още обградени от обвиващи ги яйчникови тъкани, фоликулно обградени незрели яйца са микроинжектирани със смеси 1:1 на cRNA : NR1A + NR2A, 2В, 2С или 2А; след това се инжектират с ~ 2, 5 или 20 ng RNA енкодиращ всеки рецепторен подвид. NR1A енкодиращ cRNA се инжектира само при ~ 20 ng. Незрелите яйца се съхраняват в среда на Barth,съдържаща ( в mM ): NaCI, 88; KCI, 1; CaCI2, 0.41; Ca(NO3)2, 0.33; MgSO4, 0.82 ; NaHCO3, 2.4; HEPES 5, pH 7.4, с 0.1 mg/ml гентамицинов сулфат. Докато незрелите яйца са все още обградени от обвиващи ги яйчникови тъкани, средата на Barth се допълва с 0.1 % волски серум. Незрелите яйца се дефоликулизират 1-2 дни.последвани от обработване чрез инжектирания с колагеназа (0.5 mg/ml Sigma Type I за 0.5 -1 часа ) (Miledi and Woodward, J. Physiol. (Lond.) 416: 601 - 621 ( 1989 )) и след това съхраняване в серумна свободна среда.
Направени са електрически регистрирания^ като се използва конвенционална двуелектродна волтажна клема ( Dagan TEV - 200 ) през периоди, вариращи между 3 - 21 дни след инжектиране ( Woodward et al., Mol. Pharmacol. 41: 89 -103 (1992)). Незрели яйца се поставят в 0.1 ml регистрираща камера за непрекъснато обливане (515 ml min1) с Ringer разтвор от жаба, съдържащ (в mM): NaCI, 115; KCI, 2 ; CaCI2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Лекарствата се прилагат чрез перфузионна баня. Като се използват незрели яйца,се експресират различни подвидови комбинации на NMDA рецептора, като NMDA потоците се активират чрез съвместно прилагане на глутамат (100 μΜ ) и глицин ( 1 - 100 μΜ ). Инхибиторното действие на новите антагонисти се оценява по отговорите.предизвикани от фиксирани концентрации на глутамат и глицин, чрез измерване пониженията в потока^индуциран от прогресивно увеличаващите се концентрации на антагониста. К/ривите концентрация - инхибиране се получават от уравнение 1.
Иконтрол = 1/(1 + ([ антагонист] / 1О‘р,С50)п) ур. 1 в което Ικοητρολ θ поток? предизвикан чрез самите агонисти, pIC^ = log Oso, Юзд е концентрацията на антагониста, който създава половината от максималното инхибиране, и η е спиращ фактор. ( De Lean et al., Am. J. Physiol. 235: E97 - 102 ( 1978 )). За незавършени криви,анализът чрез приспособяване е несигурен и 1С50 стойностите се изчисляват чрез проста регресия за линейните части на кривите (Origin: Microcal Software).
Припадъци предизвикани от максимален електрошок. Припадъци се предизвикват чрез прилагане спрямо потока (50 mA, 60 импулса/сек, 0.8 сек. ширина на импулса, 1 сек. времетраене, d.c.) на покрити корнеални електроди ? като се използва устройство Ugo Basile ECT (модел 7801). Мишките се ограничават чрез причиняване на гърчове по увредената кожа върху тяхната гръдна повърхност, електродите се държат леко (без усилия) срещу двете роговици, след това се прилага потокът и мишките се наблюдават за период от 30 секунди за явленията - отговор на тонизиращ разтегателен мускул. Тоничен припадък се определя като hindlimb екстензия в повечето от 90 части от повърхността на тялото. Резултатите са обработени по количествен начин. Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, са предназначени за илюстрация на сигурно предпочитани случаи от изобретението, като не се подразбира ограничаване на изобретението.
Пример 1,
- (3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин
Cl
N
Н
С1
Суспензия на NaHCO3 (4 g) и 4-[ (4-хлорфенил)метил] пиперидин ( 18 mmol) в диметилформамид ( DMF ) (25 ml) се разбърква под азотна атмосфера при 0°С, и се обработва на капки с 3-бутинилтозилат ( 20 mmol) като разтвор в DMF (50 ml). Реакционната смес се загрява при 80°С и се разбърква допълнително 18 часа. След охлаждане реакционната смес се разбърква интензивно с добавянето на вода ( 200 ml), и след това се екстрахира с етилов ацетат. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства хроматографски чрез силикагелна колона ( 100: 1 СН2С12 : МеОН )<> за да се получи 1 - ( 3 - бутинил )-4-(4хлорфенил) пиперидин.
Пример 2,
1-(3-бутинил)-4-[(4-трифлуорметилфенил) метил] пиперидин
Смес от 4 - [ (4 - трифлуорметилфенил) метил ] пиперидин (30 mmol), К2СО3 (4.5 g) и 3 - бутинилтозилат (39 mmol) в ацетонитрил (150 ml) се загрява на обратен хладник за 8 часа. След охлаждане, ацетонитрилът се отделя на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между дихлорметан и вода. Събраният органичен разтвор се изсушава над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Продуктът се пречиства хроматографски чрез силикагелна колона. .¾
Алтернативно, реагентите се смесват по идентичен начин, с изключение на това, че се използва ацетон като разтворител, и сместа се загрява на обратен хладник за 16 часа. След охлаждане, реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства хроматографски чрез силикагел.
Пример 3.
4-(4-хлор)бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]-пиперидин
Смес от 1-(3-бутинил)-4[(4-хлорфенил)метил]пиперидин (3.8 mmol), който е получен съгласно пример 1, и т-броманилин (3.8 mmol) в пбутиламин (20 ml) ? под азотна атмосфера се обработва с тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) (0.17 д) и след това се загрява на обратен хладник за 18 часа. След отделяне на разтворителя под вакуум, остатъкът се разтваря в СН2С12 и се промива с наситен NaHCO3. Събраният органичен разтвор се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се исе изпарява. Гореописаният продукт се пречиства хроматографски посредством силикагел.Алтернативно, суспензия на NaHCO3 (1 g) и 4-[(4-хлорфенил)метил]пиперидин (4 mmol) в DMF ( 25 ml) се разбърква под азотна атмосфера при 0°С и се обработва на капки с 1-[(4-метилфенил)сулфонил]окси-4-(3амино)фенил-3-бутин (4 mmol), който се получава съгласно пример 5, като разтвор в DMF (20 ml). Реакционната смес се загрява до 80°С за 12 часа. След охлаждане, реакционната смес се разбърква интензивно при добавяне на вода (200 ml) и след това се екстрахира с етилов ацетат. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства хроматографски посредством силикагелна колона (100: 1 СН2С12 : МеОН ), за да се получи гореописаниятпродукт.
Пример 4.
4-(4-трифлуорметил)бензил-1-[4-(3-аминофенил)-3-бутинил]пиперидин
Смес от 1-(3-бутинил)-4[(4-(трифлуорметил)фенил)метил]пиперидин (4 mmol), който е получен съгласно пример 2, m-йоданилин (4 mmol) и триетиламин (5 ml) в ацетонитрил (50 ml) под азотна атмосфера се обработва с бис (трифенилфосфин) паладий (II) хлорид (0.5 д). След загряване на обратен хладник 16 часа, разтворителят се отделя посредством ротационен изпарител и гореописаният продукт се пречиства хроматографски чрез силикагел (100:1 CH 2С12: МеОН).
Пример 5.
- (t - бутилдиметилсилокси )-4-(3- амино - фенил) - 3 - бутин nh2 сн
Смес от 1 - (t - бутилдиметилсилилокси ) - 3 - бутин (10 mmol) и m броманилин (10 mmol) в η - бутиламин (50 ml) под азотна атмосфера се обработва с тетракис (трифенилфосфин ) паладий (0) ( 0.17 g ) и след това се загрява на обратен хладник 18 часа. След отделяне на разтворителя под вакуум, остатъкът се разтваря в СН2С12 и се промива с наситен NaHCO3. Събраният органичен разтвор се изсушава над магнезиев сулфат , филтрува се и се изпарява, за да се получи гореописаното силилово защитено присъединително съединение.
Пример 6.
- тозил -4-(3- аминофенил) - 3 - бутин
Разтвор на 1 - (t - бутилдиметилсилилокси )4-(3- аминофенил - 3 бутин (3 mmol) , който е получен съгласно пример 5, в СН2С12 (100 ml) се охлажда в ледена баня и след това се обработва с тетрабутиламониев флуорид ( 3.1 mmol ). След разбъркване в продължение на 30 минути , се добавят 100 ml вода, органичният слой се разпределя и изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в THF (50 ml) с триетиламин (2 ml) и след това се обработва с тозилов хлорид ( 3 mmol ). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 часа, се добавя наситен воден разтвор на NaCI (100 ml) и органичната фаза се разпределя. Водният слой се екстрахира обратно с метилен хлорид.Събраните органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват и изпаряват. Гореописаният тозилиран продукт се пречиства посредством колонна хроматография и може да бъде използван по начин?подобен на този,описан за пример 2,за да се получат 4 - заместени пиперидинови аналози от това изобретение.
Пример 7,
-[ 4 - (5 - (2 - амино)пиридинил) - 3 - бутинил] -4- хидрокси -4-(4хлорфенил) пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този, описан за примери 3 или 4.
Пример 8.
- [ 4 - (3 -аминофенил) - 3 -бутинил] - 4 -хидрокси -4-(4- хлорфенил) пиперидин
А) 1 - (3 - бутинил )-4-(4- хлорфенил) - 4 - хидроксипиперидин. Смес от 1 - мезилбут - 3 - ин (1.48 g ,-10.0 mmol), 4-(4- хлорфенил ) - 4 хидроксипиперидин (2.54 g 12.0 mmol) и К2СО3 (4.14 д, 30.0 mmol) I CH3CN ( 25 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 30 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства посредством флаш хроматография. за да се получи продуктгг като безцветно твърдо вещество (2.30 д, 87 %): тт 98 - 100°С ; 1Н NMR (CDCI3) 1.55 (s, 1 Η), 1.74 (m, 2 Η), 1.99 (m, 1 Η ), 2.10 ( m, 2 Η ), 2.42 ( m, 4 Η ), 2.65 (m, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2 Η ), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2 H).
B) 1-(4-(3- аминофенил )-3- бутинил )-4-(4- хлорфенил )-4хидроксипиперидин. Разтвор на 1 - (3 - бутинил )-4-(4- хлорфенил) 4 - хидроксипиперидин ( 263 mg, 1.00 mmol), 3 - йоданилин ( 208 mg, 0.950 mmol) и тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) (46 mg) в η бутиламин (5 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 15 часа. Разтворителят се изпарява под вакуумна да се получи остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продукт под формата на почти бяло твърдо вещество (231 mg, 69 %): тт 139 140°С; 1Н NMR ( CDCI3) 1.71 (m, 3 Η ), 2.12 ( m, 2 Η) , 2.56 ( m, 4 Η ), 2.73 ( m, 2 Η), 2.84 ( m, 2 Η ), 3.60 ( bs, 2 Η ), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H ), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, = J2 = 7.5 Hz, 1 H),
7.33 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 2 H).
Пример 9,
1-(4-(3- аминофенил )-3- бутинил ] - 4 - (4 - хлорфенил) -1, 2, 5,6 тетрахидропиридин
nh2
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 10«
- [ 4 -(5- (2 - амино)пиридинил) - 3 - бутинил ] - 4 - (4 - хлорфенил) -1,
2,5,6 - тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример11«
1-(4-(3- аминофенил) - 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1,2,5,6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 12,
1-(4-(4- метиламинофенил) 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1,2,5,6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин ^подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 13.
1-(4-(4- аминофенил) - 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1, 2,5,6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 14,
1-(4-(5- аминофенил) - 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1, 2,5, 6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин ^подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 15.
1-(4-(5- метиламинофенил) - 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1, 2, 5,6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин7подобен на този*описан за примери 3 или 4.
Пример 16,
1-(4-(4- метоксиаминофенил) - 3 - бутинил ] - 4 - фенил -1,2,5,6 тетрахидропиридин
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този .описан за примери 3 или 4.
Пример 17,
- (4-хлор)бензил-1-[4-(5-(2-амино)пиридинил)-3-бутинил]пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 18.
4-бензил-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин
Смес от 1-мезил-4-фенилбут-3-ин (200 mg, 0.87 mmol ), 4бензилпиперидин (175 mg, 1.00mmol) и К2СО3 (368mg, 2.67 mmol ) в CH3CN (10 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 15 ml ). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът под формата на масло (100 mg, 38%) : 1Н NMR (CDCI3) 1.45 (m, 2Н), 1.52 (m, 1Н), 1.65 (m, 2Н), 2.05 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 2.54 ( m, 2H ), 2.68 ( m, 4H), 2.97 (d, J= 11 Hz, 2H), 7.13-7.36 (m, 10 H).
Пример 19,
4-(4-хлор) бензил -1-(4-(3- аминофенил) - 3 -бутинил ] - 3 - хидроксипиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този.описан за примери 3 или 4.
Пример 20.
4-(4-хлор) бензил -1 - [ 4 -(5- (2 - амино) -пиридинил) 3 -бутинил ] - 3 - хидроксипиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 21,
1-[4- (3 - аминофенил) - 3 -бутинил ] - 4 -(4-хлор) феноксипиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 22,
1-[4- (5 -(2- амино)пиридинил) - 3 -бутинил ] - 4 -(4-хлор) феноксипиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 23 о
1-[4- (3- аминофенил) - 3 -бутинил ] - 4 -(4-хлорфенил) аминопиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за примери 3 или 4.
Пример 24,
1-{4- (5-(2- амино)пиридинил) - 3 -бутинил ] - 4 -(4-хлорфенил) аминопиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този.описан за примери 3 или 4.
Пример 25,
- фенил -1-(4- фенил - 3 - бутинил) пиперидин
А) 1 - мезилбут - 3 - ин. Метансулфонилов хлорид (45.8 g , 400 mmol) се добавят към разбъркан разтвор на 3 - бутин -1 - ол (14.0 д, 200 mmol) в сух СН2С12 (120 ml). съдържащ 148 ml пиридин. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се излива върху лед (50 g). Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с СН2С12 ( 3 х 30 ml ). Събраният органичен екстракт се изпарявала да се отдели повечето от пиридина. Към остатъка се добавя СН2С12 ( 100 ml ). Полученият разтвор се промива с 100 ml 0.5 N разтвор на HCI, 50 ml студен наситен разтвор на NaHCO3 и 30 ml солна луга и след това се изсушава над Na2SO4. Изпаряване на СН2С12 води до получаване на продукта (22 д, 75 %):
1H NMR (CDCI3) 2.06 (t, J= 2.7 Hz, 1 H ), 2.66 (dt, J! == 2.7 Hz, J2 =
6.6 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2 H).
B) 1 - мезил - 4 - фенилбут - 3 - ин. Смес от 1 - мезилбут - 3 - ин (758 mg, 5.10 mmol), йодбензен (1.25 g, 6.00 mmol), мед (I) йодид (40 mg ), PdCI2(PPh3)2 (70 mg) в 12 ml Et3N се разбърква под азот в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува и промива с Et3N (3x15 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства посредством флаш хроматография,,за да се получи продуктът като бледо жълто масло (560 mg, 50 % ):1Н NMR (CDCI3) 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2 Η ), 4.39 ( t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H).
C) 4 - фенил -1-(4- фенил - 3 - бутинил ) пиперидин. Смес от 1 мезил - 4 - фенилбут - 3 - ин (200 mg, 0.870 mmol ),4- фенилпиперидин (120 mg, 0.744 mmol) и К2СО3 (308 mg, 2.23 mmol) в 10 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа . Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 15 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът (104 mg, 41 %): тт65-66°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.81 (m, 4 Н), 2.26(m,2H), 2.65(m,1 H), 2.69(m,2H), 2.76(m,2H), 3.13(d, J = 11 Hz, 2 H), 7.13 - 7.36 (m, 10 H).
Пример 26,
4-(3-( трифлуорметил) фенил) - 3 - хидрокси -1-(4- фенил - 3 бутинил) пиперидин
Смес от 1 - мезил - 4 - фенилбут - 3 - ин (352 mg, 1.57 mmol), 4-(3-( трифлуорметил) фенил) пиперидин - 3 - ол хидрохлорид (530 mg , 1.88 mmol) и К2СО3 (542 mg, 3.93 mmol) в 20 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 20 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът като почти бяло твърдо вещество (120 mg, 21 %): тт 77 - 79°С; 1Н NMR ( CDCI3) 1.71 (m,2Н), 2.15(m,3H), 2.40(bs,1H), 2.62(m,4H), 2.72 (m, 1 H), 2.83 (m, 2H), 7.27 - 7.81 (m, 9 H).
Пример 27,
1-(4-(4- аминофенил )-3- бутинил )-4-(4- хлорфенил )-4хидроксипиперидин
Разтвор на 1 - (3 - бутинил )-4-(4- хлорфенил) - 4 хидроксипиперидин (263 mg, 1.00 mmol), 4 - йоданилин (208 mg, 0.950 mmol) и 50 mg тетракис (трифенилфосфин) паладий в 10 ml бутиламин се загрява на обратен хладник в продължение на 20 часа.
Разтворителят се изпарява под вакуум,за да се получи остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът като почти бяло твърдо вещество (70 mg, 21 %): тт 134 -136 °C; 1Н NMR (CDCf3) 1.59 (m, 2 Н), 1.90 (m,2Н), 2.47(m,6Η), 2.67(m,2 H), 3.59(s,1H), 3.87(bs,2H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H ), 7.02(d,J = 8.1Hz,2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz,2H).
Пример 28;
N - n - бутил -N’- (3-(4-(4-(4- хлорфенил )-4- хидрокси) пиперидинил) бутинил) фенилгуанидин
А) 3 - йодфенилцианамид. Към разтвор на 3 - йоданилин (3.50 д, 16.0 mmol) в 50 ml етер се добавя циан бромид (1.79 д, 16.9 mmol) при 0°С. Получената смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуумна да се получи продуктът като твърдо вещество (3.32 д, 85 %): тт 86 - 88°С (EtOH/H2O); 1Н NMR (DMSO - d6) 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 Η), 7.08 (dd, = 7.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5Hz, 1 H ).
В) N - η - бутил - Ν’ - (3 - (4 - (4 - (4 - хлорфенил )-4- хидрокси) пиперидинил) бутинил) фенилгуанидин. Смес на 1- (3-бутинил)-4-(4хлорфенил)-4-хидроксипиперидин (132 mg, 0.500 mmol), 3йодфенилцианамид(146 mg,0.600 mmol), Pd(PPh3)4 (25mg,0.020 mmol) в 5 ml n - бутиламин се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Изпаряване на разтворителя води до получаване на остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография, за да се получи продуктът като твърдо вещество (90 mg, 40 %): тт 98 - 100°С; 1Н NMR (CDCI3) 0.93 (m, 5 Н), 1.34 (т, 4 Н), 1.48 (т, ЗН) 1.71 (т,ЗН), 2.12(т, 2Н), 2.56(т,ЗН), 2.76(т,1Н), 2.84(т, 1 Н), 3.12 (т, 2 Н), 3.75 (bs, 1 Н), 6.75 - 7.46 (т, 8 Н). Аналитично изчислена за C26H33CIN4O: С, 68.93; Н, 7.34; N, 12.37. Получено: С, 69.30; Н, 7.57; N, 12.00.
Пример 29,
4-бензил-1-(4-(3-метилфенил)-3-бутинил)пиперидин
А) 1 - мезил - 4 -(3-метилфенил) бут - 3 - ин. Смес от 1 - мезилбут - 3 - ин ( 758 mg, 5.10 mmol), 3-йодтолуен (1.31 g, 6.00 mmol), мед (I) йодид (40 mg ), PdCI2(PPh3)2 (70 mg) в 12 ml Et3N се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува и промива с Et3N ( 3 х 15 ml) . филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства посредством флаш хроматография^за да се получи продуктът като бледоюкълто масло ( 565 mg, 47 % ):1Н NMR ( CDCIg) 2.31 (S, 3 Н ), 2.88( t, J = 6.9 Hz, 2 Η), 3.07 (S, 3 Η), 4.38 (t, J =
6.9 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H).
B) 4 - бензил -1-(4 -(3-метилфенил) - 3 - бутинил) пиперидин. Смес от 1 - мезил - 4 -(3-метилфенил) бут - 3 - ин (214 mg, 0.900 mmol ),4бензилпиперидин (189 mg, 1.08 mmol) и К2СО3 (370 mg, 2.67 mmol) в 10 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа . Сместа се филтрува и промива с EtOAc ( 3 х 15 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография;за да се получи продуктът като масло( 90 mg, 31 %): 1 Н NMR (CDCIg)
1.40 (m,2H), 1.51( m, 1 Η ), 1.65 (m, 2 Η ), 2.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 Η ),
2.31 ( s, 3 H), 2.54 ( m, 2 H), 2.68 ( m, 4 H), 2.97 (d, J= 11.4 Hz , 2H) , 7.13-7.28 (m, 9H).
Пример 30.
1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-бензилпиперидин
A) 1-(3- бутинил )-4- бензилпиперидин. Смес от 1 - мезилбут 3 - ин (3.03 g , 20.0 mmol), 4 - бензилпиперидин (4.21 g 24.0 mmol) и К2СО3 ( 8.28 g, 60.0 mmol) в CH3CN ( 50 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 30 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства посредством флаш хроматография^за да се получи продуктеткато бледожълто масло (4.30 g, 95 %): 1Н NMR (CDCI3) 1.32 (m, 2 Η),
1.51 (m, 1 Η), 1.65 (m, 2 Η), 1.94 (m, 3 Η ), 2.36 (m, 2 Η), 2.54 (m, 4 Η), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.12-7.27 (m, 5H).
B) 1-(4-(4- аминофенил )-3- бутинил )-4- бензилпиперидин. Смес на 1 - (бут-З-ин-1-ил )-4- бензилпиперидин (227 mg, 1.00 mmol ), 4 - йоданилин ( 263 mg, 1.20 mmol ), мед (I) йодид (15 mg ), PdCI2(PPh3)2 (28 mg) в 10 ml Et3N се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува и промива с Et3N (3x15 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът като бледоокълто масло ( 50 mg, 16 % ): 1Н NMR ( CDCI3 ) 1.29 (m, 2 Η ),
1.51 (m, 1 Η), 1.66 (m, 2 Η), 1.99 (m, 2 Н), 2.58(m,6H), 2.91 (m,2H), 3.73 (m, 2 H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.13-7.28 (m, 7 H).
Пример 31,
4-бензил-4-хидрокси-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин
Смес от 1-мезил-4-фенилбут-3-ин (300 mg, 1.34 mmol ), 4-бензил-4хидроксипиперидин (307 mg, 1.61 mmol) и К2СО3 (555 mg, 4.02 mmol) в 15 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 20 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът като почти бяло твърдо вещество (130 mg, 30
%): π 80-82 °C; ’Η NMR (CDCI3) 1.50 (m, ЗН). 1.74 ( m, 2H), 2.41 (m,2H), 2.58 (m, 3H), 2.75 (m, 5H), 7.11-7.38 (m, 10 H).
Пример 32,
4-бензил-4-хидрокси-1-(4-(3-метилфенил)-3бутинил)пиперидин
Смес от 1-мезил-4-(3-метилфенил)бут-3-ин (344 mg, 1.45 mmol ), 4бензил-4-хидрокси-пиперидин (332 mg, 1.73 mmol) и K2CO3 (598 mg,
4.34 mmol ) в 15 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 20 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография,за да се получи продуктът като кафяво масло(100 mg, 20 %) : 1Н NMR (CDCIa) 1.37 (s, 1Н), 1.55 ( m, 2Н), 1.75 (m, 2Н) , 2.30 (s, ЗН), 2.41 (m, 2Н ), 2.60 (т, ЗН), 2.75 (т, 5Н), 7.11-7.31 (т, 9 Н).
Пример 33,
1-(4-(4-аминофенил)-3-бутинил)-4-бензил-4-хидроксипиперидин
A) 4 - бензил -1-(3- бутинил )-4- хидроксипиперидин. Смес от 1мезилбут-3-ин (1.63 д, 11.0 mmol ), 4-бензил-4-хидроксипиперидин (1.91 д, 10.0 mmol) и К2СО3 (4.14 д, 30.0 mmol) в 50 ml CH3CN се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и промива с EtOAc (3 х 30 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография^за да се получи продуктът като безцветно твърдо вещество (2.1 д, 86 %): тт 51 - 53°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.50 (m, 2Н), 1.65 (m, ЗН), 1.97 (s,1H), 2.35 ( m, 4H) , 2.62 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 5 Η).
B) 1-(4-(4- аминофенил ) бут-З-ин-1-ил )-4- бензил-4хидроксипиперидин. Смес от 4-бензил- 1 - ( бут-З-ин-1-ил ) - 4 хидроксипиперидин (243 mg, 1.00 mmol), 4 - йоданилин (219 mg, 1.00 mmol), мед (I) йодид (40 mg), PdCI2(PPh3)2 (50 mg, 0.04 mmol) в 10 ml Et3N се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува и промива с Et3N (3x15 ml). филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография^за да се получи продуктът като кафяво масло (100 mg,30%): 1Н NMR (CDCI3) 1.49 (m, ЗН), 1.72 (m, 2Η) , 2.38 (m, 2Η ), 2.55-2.66 (m, 6 Η), 2.74 (s, 2 Η ), 3.75 (s, 2 Η ), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15-7.30( m, 7 H).
Пример 34,
-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил) пиперидин
A) 4-(4-хлорбензил)- 1-(3- бутинил) пиперидин. Смес от 1 - мезилбут - 3 - ин (2.22 g , 15.0 mmol), 4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид (
2.95 g , 12.0 mmol) и К2СО3 (4.97 д, 36.0 mmol) в CH3CN (50 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с EtOAc ( 3 х 30 ml ). Изпаряване на разтворителите води до получаване на остатък, който се пречиства посредством флаш хроматография„за да се получи продукта като бледо жълто масло (2.67 д, 85 %): 1Н NMR (CDCI3) 1.31 (m, 2 Н), 1.50 (т, 1 Н), 1.59 (т, 2 Н ), 1.96 (т, 3 Н ), 2.38 ( т,2Н), 2.48 (т, 2 Н), 2.55 (т,2Н), 2.88 (d, J = 11.1 Hz, 2 Η), 7.04 (d , J = 8.1 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
B) 1-(4-(4- аминофенил )-3- бутинил ) - 4 -(4-хлор бензил)пиперидин. Към разтвор на 4-(4-хлорбензил)-1 - (бут-З-ин-1-ил ) пиперидин (318 mg, 1.21 mmol) и 4 - йоданилин (265 mg, 2.19 mmol) в 10 ml бутиламин се добавят 70 mg Pd(PPh3)4. Полученият разтвор се загрява на обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография ?за да се получи продуктът от заглавието като кафяво масло (50 mg, 12%): 1HNMR(CDCI3) 1.24 (m, 2 Η ), 1.44( m, 1 Η) , 1.58 (m, 2 Η ), 1.96 (m, 3 Η), 2.15 (m, 2 Η ), 2.55 (m, 4 Η ), 2.89 (m, 2 Η), 3.75 (bs, 2H ), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.20 (m, 4H).
Пример 35, 1-(4-(4-Амино-3-флуорфенил)-3-бутинил)-4-(4хлорбензил) пиперидин
Към разтвор на 4-(4-хлорбензил)-1 - ( бут-З-ин-1-ил ) пиперидин ( 400 mg, 1.53 mmol) и 2-флуор- 4 - йоданилин ( 436 mg, 1.84 mmol) в 10 ml бутиламин се добавят 70 mg Pd(PPh3)4 . Полученият разтвор се загрява на обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография?за да се получи продуктът от заглавието като кафяво масло (100mg, 18%): 1Н NMR (CDCI3) 1.25 (m,2Н), 1.46(m,1H), 1.58 ( m, 2 Η ), 1.97 ( m, 2 Η), 2.56 (m, 6 Η ), 2.88 (m, 2 Η ), 3.83 ( bs, 2 Η), 6.62 (m, 1Η), 6.80-7.24 (m, 6 Η).
Пример 36,
4-бензил-1-(бутинил)-4-хидроксипиперидин
OH
Смес от 1 - мезилбут - 3 - ин ( 1.63 g , 11.0 mmol ), 4-бензил-4хидроксипиперидин (1.91 g , 10.0 mmol) и К2СО3 (4.14 д, 30.0 mmol) в CH3CN ( 50 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и се промива с EtOAc (3 х 30 ml).
филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства посредством флаш хроматография, за да се получи продуктгт като безцветно твърдо вещество (2.1 д, 86 %): тт 51-53°С; 'Н NMR (CDCI3) 1.50 (т, 2 Н), 1.65 ( т, 3 Н), 1.97 (S, 1 Н ), 2.35 (т. 4 Н ), 2.62 ( т, 4 Н ), 2.75 (S, 1 Н), 7.21-7.31 (т, 5Н).
Пример 37;
- {4 -[ 4 - (4 - хлор - фенокси) - пиперидин -1 - ил ] - бут -1 - инил } фениламин
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този ^описан за примери 3 или 4.
Пример 38,
N - {4 -[ 4 - (4 - фенокси - пиперидин -1 - ил) - бут -1 - инил ] - фенил}-
ацетамид
NHAc
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 39,
4-(4-(4-(4- метил - бензил) - пиперидин -1 - ил ] - бут -1 - инил} фениламин
Гореописаният продукт се получава по начин „подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 40.
- бензил -1-[4-(4-нитро-фенил)-бут-3-инил] - пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този^описан за примери 3 или 4.
Пример 41.
- бензил -1-[4-(4-метокси-фенил)-бут-3-инил] - пиперидин
ОМе
Смес от 4 - бензил -1 -(бут - 3 - ин -1 - ил) пиперидин (455 mg, 2 mmol ), 4 - йоданизол ( 702 mg, 3 mmol ) и тетракис ( трифенилфосфин ) паладий (0) (116 mg, 0.1 mmol) се разбърква в пиролидин (5 ml) и поглъща кислород чрез барбутиране на азот през разтвора. Сместа се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 20 часа. Пиролидинът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силикагел^ато се елюира с 25 % of 75 % етилов ацетат в хексан4за да се получи продуктът като безцветно масло (286 mg, 43 %). Маслото се разбърква в етанол (10 ml) и се добавя оксалова киселина дихидрат (108 mg) в етанол (2 ml ).Сместа се оставя да престои цяла нощ в камерата за замразяване.Солта кристализира, събира се, промива се със студен етанол и се изсушава при 50°С под висок вакуум ?за да се получи съединението от заглавието като почти бяло твърдо вещество ( 290 mg): тт 158-161 °C.
Пример 42,
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенол он
Пример 43 /
Гореописаният продукт се получава по начин ^одобен на този^описан за пример 41.
4-бензил-1-{4-(4-флуор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за пример 41.
Пример 44,
4-бензил-1 -[ 4-(4-хлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин ^подобен на тоз^ описан за пример 41.
Пример 45,
4-бензил-1 { 4- (З-хлор-фенил)-бут-З-инил] -пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за пример 41.
Пример 46»
4-бензил-1-[4-(2,3-дихлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.,подобен на този^описан за пример 41.
Пример 47,
4-бензил-1-{4-(3,4-дихлор-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
С1
С1
Гореописаният продукт се получава по начин.,подобен на този^описан за пример 41.
Пример 48«
4-бензил-1-(4-р-толил-бут-3-инил)-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин ^подобен на този,описан за пример 41.
Пример 49,
4-бензил-1-[4-(2,3-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на тозирписан за пример 41.
Пример 50»
4-бензил-1-[4-(3,4-диметил-фенил)-бут-3-инил]-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин/тодобен на този,описан за пример 41.
Пример 5Ъ
3-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фениламин л
Гореописаният продукт се получава по начин лодобен на този,описан за пример 41.
Пример 52,
3-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензиламин
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този^описан за пример 41.
Пример 53.
М-{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}ацетамид
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на тозиуописан за пример 41.
Пример 54, {4-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}метил-амин
NHMe
Пример 55,
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този^описан за пример 41.
{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}диметил-амин
Гореописаният продукт се получава по начин .подобен на този,описан за пример 41.
Пример 56»
И-{4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}метансулфонамид
Гореописаният продукт се получава по начин .подобен на този,описан за пример 41.
Пример 57,
4-[ 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-бензамид
Гореописаният продукт се получава по начин/тодобен на този^описан за пример 41.
Пример 58 ₽
М-(метилсулфонил)-1Ч-[4-{4-{4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-1бутинил] фенил]-метансулфонамид
N(SOiMe) 2
Гореописаният продукт се получава по начин ^подобен на този,описан за пример 41.
Пример 59.
4-{ 4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил] бензенсулфонамид
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този?описан за пример 41.
Пример 60.,
4-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-М-бутилбензамид
CONHnBu
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този,описан за пример 41.
Пример 61
1-(4-бензо[ 1,3]диоксоЛ’5-ил-бут-3-инил)-4-бензил-пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начин.подобен на този,описан за пример 41.
Пример 624-бензил-1-{4-(2,3-дихидро-бензо[ 1,4]диоксин-6-ил)-бут-3-инил]пиперидин
Гореописаният продукт се получава по начинщодобен на този,описан за пример 41.
Пример 63,
4-[3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-фениламин
Гореописаният продукт се получава по начин^подобен на този^описан за пример 41.
Пример 64,
N-{ 4-[ 3-(4-бензил-пиперидин-1 -ил),-проп-1 -инил]-фенил}метансулфонамид
NHSO2Me
Гореописаният продукт се получава по начин ?подобен на този^описан за пример 41.
Пример 65.
Ь1-{4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]фенил}-ацетамид
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за пример 41.
Пример 66»
5-{4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-1 Н-индол н
A) 1-бензенсулфонил-5-броминдол. Смес от 5-броминдол (5 д, 25.5 mmol) и тетра-п-бутиламониев хидроген сулфат (866 mg, 2.55 mmol) в 50 % NaOH ( 50 ml ) и толуен ( 200 ml ) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути. Добавя се бензенсулфонилов хлорид (3.57 ml, 28 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се разрежда с вода (500 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml). Екстрактите се промиват със солна луга (250 ml), изсушават над MgSO4, филтруват и изпаряват до жълто масло. Маслото се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при средно налягане като се елюира с 10 % ЕЮАс/хексани .,за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (7.81 g).
B) 1-бензенсулфонил-5-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил) -бут-1-инил]-1 Ниндол. Смес от 1-бензенсулфонил-5-броминдол( 1.34 g, 4 mmol ) , 4бензил-1-(3-бутинил)-пиперидин ( 908 mg, 4 mmol ) и тетракис ( трифенилфосфин ) паладий (0) (600 mg ) се разбърква в пиролидин ( 50 ml) при 50°С под азот цяла нощ. Повечето от пиролидина се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при средно налягане, като се елюира с 50 % увеличаващи се до 100 % ЕЮАс/хексани,за да се получи съединението от заглавието като бледо жълто масло (1.55 g).
С) 5-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индол. Смес от 1бензенсулфонил-5-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индол ( 1.49 д, 3.1 mmol) се разбърква в EtOH (200 ml) и 50 % NaOH (1 ml) при стайна температура в продължение на 3 дни. Повечето от EtOH се изпарява и остатъкът се разрежда с вода ( 200 ml ). Утайката се отфилтрува и се промива обилно с вода. Утайката рекристализира от горещ ЕЮН,за да се получи съединението от заглавието като почти бяло твърдо вещество (854 mg): тт 165 - 166°С.
Пример 67.
4-{4-[4-(4-метил-бензил)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фенол
Ме он
А)
4-(4-метилбензил)-1-(1-бутин-3-ил)пиперидин. Смес от 4 метилбензилпиперидин хидрохлорид (1.129 д, 5.0 mmol), 1-бутин-З-ил метансулфонат (0.888 д, 5.0 mmol ) и калиев карбонат ( 2.48 д, 12.5 mmol ) в 30 ml ацетонитрил се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с етилов ацетат (3 х 30 ml).
Изпаряване на разтворителите води до получаване на остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (50 % EtOAc в хексан), като се получават 0.96 g (80 %) съдинение от заглавието под формата на бледожълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.26 (т, ЗН), 1.50(т, 1Н), 1.61(т, 2Н), 1.96(т, 2Н), 2.31(s,3H), 2.36(т, 2Н), 2.47-2.59 (т, 4Н), 2.86(d,J = 11.4 Hz, 2Н), 7.07(dd, ^=7.8 Hz, J2=10.5 Hz, 4H).
В) 4-(4-( 4-(4-метил-бензил)-пиперидин-1-ил]-бут-1-инил}-фенол. Към разтвор на 4-(4-метилбензил)-1-(1-бутин-3-ил)пиперидин( 400 mg, 1.66 mmol) и 4-йодфенол (347 mg, 1.57 mmol) в 10 ml бутиламин се добавят 80 mg Pd(PPh3)4. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при 55°С в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (20 % EtOAc в хексан );за да се получат 150 mg (27 %) продукт от заглавието като кафяво масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.34 (m, 2Н) 1.50(m, 1Н), 1.65(d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.08(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.47(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68(t, J=7.5 Hz, 2H), 3.02(d, J=11.1 Hz, 2H), 3.49(brs,1H), 6.68(d, J=8.1 Hz,2H), 7.01(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.08(d, J=7.5Hz, 2H), 7.20(d, J=8.1 Hz, 2H).
Пример 68.
5-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индазол
Η
100
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този„описан за пример 41.
Пример 69, 4-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-2-нитро-фениламин
Смес от 4-бензил-1-(3-бутинил)пиперидин (2.27 д, 10 mmol), 4-бром-2нитроанилин( 2.17 д, 10 mmol) и тетракис (трифенилфосфин) паладий ( 0) (600 mg) се разбърква в пиролидин (50 ml) при 50°С под азот цяла нощ. Повечето от пиролидина се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при средно налягане, като се елюира с 40 %, увеличаващи се до 60 % EtOAc/хексани.за да се получи червено масло (3.14 g ). Част от това масло (340 mg ) се разтваря в EtOH (8 ml) и се добавя оксалова киселина дихидрат (126 mg) в EtOH (2 ml ). Оставя се да престои при -20 °C цяла нощ , продуктът от заглавието монооксалатна сол се утаява като оранжево твърдо вещество (200 mg): тт 150 - 153°С.
Пример 70.
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензен-1,2-диамин .NH2
101
4-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-2-нитро-фениламин (суров продукт, пример 69) (2.56 д, 7.0 mmol) се разбърква в EtOH (52 ml ) и вода (8 ml) с концентрирана НС1 (5 капки) и железни пълнители (3.75 g) при 75 °C в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при средно налягане, като се елюира с 200 : 8 : 1 СН2С12: EtOH : NH4OH? за да се получи съединение от заглавието като бежово твърдо вещество (1.82 g): тт 141 -142 °C.
Пример 71.
5-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]-1,3-дихидробензоимидазол-2-он
Смес от 4-[4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-бензен-1,2-диамин ( Пример 70) (333 mg, 1 mmol) и карбонилов диимидазол (243 mg, 1.5 mmol ) в THF ( 5 ml ) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 час. Образува се утайка, сместа се разрежда с етер (10 ml), филтрува се и твърдото вещество се промива с етер^за да се получи съединение от заглавието като бял прах ( 233 mg ) : тт 221 223 °C.
102 Пример 72, 1М-{4-[4-(4-фенилсулфанил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-фенил}метансулфонамид
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този,описан за пример 41.
Пример 73.
4-[3-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]-бензамид
CONH2
Гореописаният продукт се получава по начин/тодобен на този^описан за пример 41.
Пример 74.
4-[ 3-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-проп-1 -инил] бензенсулфонамид so2nh2
103
Гореописаният продукт се получава по начин,подобен на този, описан за пример 41.
Пример 75.
5-{4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил]-1Н-индол-2,3-дион н
Смес от 4-бензил-1-(3-бутинил)пиперидин (904 mg, 4 mmol), Et3N (4 ml), Cui (76 mg, 0.4 mmol) и Pd(PPh3)2CI2 (41 mg, 0.1 mmol) в DMF ( 10 ml ) се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 30 минути. Добавя се 5-йодизатин (546 mg, 2 mmol) и разбъркването продължава цяла нощ. Сместа се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при средно налягане, като се елюира с 50 % EtOAc/хексани (+ 1 % Et3N) .за да се получи оранжево твърдо вещество (238 mg). Твърдото вещество рекристализира от гореща смес 90:10 изопропанол : вода., за да се получи съединението от заглавието като оранжеви кристали ( 152 mg) : тт 140-141 °C.
Пример 76.
4-(4-метилбензил)-4-хидрокси-1-(бут-3-ин-1-ил) пиперидин
Ме
НО
104
Смес от 4-метил-4-хидроксибензилпиперидин хидрохлорид (1.3 д, 5.4 mmol), 1-бутин-4-ил метансулфонат (0.96 д, 6.5 mmol), калиев карбонат (2.5 д, 18 mmol) в 50 ml ацетонитрил се оставя да се загрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с етилов ацетат ( 3 х 30 ml). Изпаряване на разтворителите води до получаване на остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (50 % EtOAc в хексан), като се получават 0.90 g (65 %) съединение от заглавието като бледоткълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.258 (m, 2Н), 1.883 (m, 2Н), 1.962 (m, ЗН), 2.040 (m,2H), 2.342 (S, ЗН), 2.399 (m,2H), 2.611 (m,3H), 2.708 (m,2H), 7.060-7.135 (m, 4H).
Пример 77, 1-(1-(4-аминофенил)-1-бутин-4-ил)-4-хидлокси-4-(4-метилбензил) пиперидин
Me
Към разтвор на 4-хидрокси-4-(4-метилбензил)-1-(1-бут-3-ин-1-ил) пиперидин (450 mg, 1.75 mmol) и 4-йоданилин (383 mg, 1.75 mmol) в 15 ml пиролидин се добавят 75 mg Pd(PPh3)4. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на-24 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (20 % EtOAc в хексан), като се получават 325 mg (54 %) съединение от заглавието като кафяво масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.647 (m, ЗН), 1.880 (m,2H), 2.046 (m,2H), 2.326 (s,3H),
105
2.592 (m, 2H), s.712 (m, 4H), 2.454 (m, 4H), 3.729 (s, 2H), 6.578 (m, 2H), 7.107-7.190 (m,6H).
Чрез следване на общите процедури,поставени отнапред,по-горе, могат да бъдат получени допълнително съединения от изобретението, показани в таблици 1 и 2.
106
Таблица 1,
Ar2
пример RJ X R4 n Ar2
78 Η CH2 H 1
79 F s H o
80 Me 0 H 2 .£!>· »
81 Cl s H 2 ,Ci> H
82 MeO CH2 OH 1 H r^V^· 1 ij / N
107
83 F CH; H 3 H
84 Et 0 i i H 1 0
85 Cl 0 H 2 H / /XX 1 L -N XX/ N
86 Me CH; H 1 H aXz
87 H s H 3 П H
88 MeO < CH; 1 OH i i 2 H XX/4^0 . o H
89 F 0 H 1 H X > , /J J li 0
108
90 F CH2 H 0 /vU,
91 Cl CH2 H 1 9 o At
92 i- Pr CH2 OH 2 ?n ° H 0
93 Me s H 3 H o Xi>
94 OH - H 2 ο ο i
95 H CH2 OH 1 Ο \\ ΠΓ ъ
109
96 Cl 0 H 1 - \ .-NH ,0«
97 F сн2 H 2 s NH,
Таблица 2
пример Ar1 X R4 η R6
98 H J I: >= 0 сн2 Η 1 Η
99 H s Η 1 F
100 μ ! 1! =o ' N Η - Η 2 Me
110
101 xd- Η s Η 2 C1
102 X'd - OH 1 MeO
103 Η - Η 3 F
104 Η 0 0 Η 1 Et
105 Η f Γ ,Ν - Η 2 Cl
106 Η AJbN сн2 Η 1 Me
107 χΑ I Η s Η 3 Η
111
108 Η .0 лл ί Η - OH 2 MeO
109 Η 1 ϊ У V ο 0 H 1 F
110 rA° ζ4Αζ·ιΒ сн2 H 0 F
111 * ζθ Γϊ > / Μ - H 1 Cl
112 ? 0 ί^'7 Ν~^ Η 0 сн2 OH 2 i-Pr
113 Η /0 Α-Λ_7™ s H 3 Me
112
114 н 0 II s. N 0 Η - Η 2 ΟΗ
115 ο - N Γ Й CH, ΟΗ 1 Η
116 0 Η 1 С1
117 /7 s NHj - Η 2 F
118 /kJ - ΟΗ 1 С1
119 /'V 0H ΛΙ сн2 ΟΗ 2 Η
Антагонистичното действие за съединенията от примери 1,7,8,11-16, 18, 25-35 и 37-77/)писани по-горе^в експресираните клонирани NMDA подвидове и тяхната антиконвулсантна активност срещу максимален електрошок са показани по-долу в таблица 3.
113
Таблица 3,
пример подвидове (IC® (μΜ)) MES (ED30) mg/kg
1А/2А 1А/2В 1А/2С 1A/2D
Ех. 1 150 1.3 >300
Ех. 7 >100 3 >100 >100
Ех. 8 .. >100 6. >100 >100 10.0
Ех. 11 >100 8.5 >100 >100
Ех. 12 50 14 >100 >100
Ех. 13 90 22 >100 >100
Ех. 14 40 30 >100 >100
Ех. 15 90 30 >100 >100
Ех. 16 85 45 >100 >100
Ех. 18 >100 3 >100 3.5
Ех. 25 40 14 >100
Ех. 26 21 5
Ех. 27 60 4 >100
Ех. 28 16 2 30 10.0
Ех. 29 >100 1.8 >100
Ех. 30 >100 0.33 >100 1.8
Ех. 31 >100 2 >100
Ех. 32 75 3.4 >100
Ех. 33 100 0.9 >100
Ех. 34 >100 0.6 >100
Ех. 35 >100 0.6 >100
Ех. 37 120 3.30 >300
Ех. 38 >300 35.0 >300
Ех. 39 70.0 0.35 >300 2.5
Ех. 40 120 5.00 >300
ЕХ. 41 130 3.00 250
Ех. 42 >300 0.14 >300 2.5
Ех. 43 100 2.10 >300
Ех. 44 45.0 5.00 105
114
Ex. 45 170 2.60 >300
Ex. 46 >300 6.00 >300
Ex. 47 160 120 >300
Ex. 48 45.0 3.20 >300
Ex. 49 >300 37.0 >300
Ex. 50 300 3.00 >300
EX. 51 >300 1.20 >300
Ex. 52 15.0 0.40 200
Ex. 53 >300 0.45 >300 8.0
Ex. 54 60.0 0.20 >300 6.5
Ex. 55 200 23.0 >300
Ex. 56 150 0.20 150 >5
Ex. 57 150 3.00 300
Ex. 58 >300 40.0 >300
Ex. 59 21.0 0.70 >300 >5
Ex. 60 >300 20.0 >300
Ex. 61 70.0 15.0 >300
Ex. 62 160 18.0 270
Ex. 63 180 12.0 >300
Ex. 64 >300 0.37 >300
Ex. 65 >300 1.40 >300
Ex. 66 170 1.00 180
Ex. 67 70.0 0.70 58.0 6.0
Ex. 68 0.35
Ex. 69 0.25
Ex. 70 0.18
Ex. 71 0.10
Ex. 72 0.40
Ex. 73 30.0
Ex. 74 80.0
Ex. 75 2.00
Ex. 76 280 1.0 >300
Ex. 77 70 0.4 >300 1 0.4
115
5 2.9 3
>100 8.5 >100
* N-4-(1 - (4-(3-аминофенид)бутен-3-ил) пиперидинил)2-оксобензимидазол; -1-(4-(2-аминофенил)-3-бутинил)-4-фенилпиперидин
Данните са средните IC^ стойности (μΜ) на текущи отговори за инхибиране на NMDA - активирана мембрана. Данните показват, че 4заместени пиперидинови аналози от това изобретение показват селективност за 2В подвидови рецептори сравнени с 2А, 2С и 2D подвидови рецептори.
В допълнение, съединения 8,18,28, 30, 39,42, 53,54 и 67 също показват активно действие срещу максимален електрошок (MES), както е показано в таблица 3.
Други варианти и модификации на това изобретение ще бъдат очевидни за квалифицирания специалист в тази област. Това изобретение не се ограничава, с изключение на изложеното в следващите претенции.
I
116

Claims (16)

1. Съединение, представено с общата формула
Ar1- N-CH-- :Н2)п-0-Аг2 или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Аг^ е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил. халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc. -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -СОЬШалкил,
SOoNH9, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова група или нисша алкокL· 2 2 1 си група; ζ е единична връзка; X е -(CHR )т-, като R е водород и ш е 1; R е водород или хидрокси; η е 1 или 2; Q е -С=С-; и R е водород или хидрокси.
2. Съединение съгласно претенция 1, в която Аг^ е заместен или незамест< фенил.
3. Съединение съгласно претенция 2, в която Аг е халофенилова група.
4. Съединение, представено с формулата (IV) или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Аг^ е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил. халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -СОМНалкил, -SC^Nl·^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова група или нисша алкокси група; и Q е -С=С-.
5. Съединение, представено с формулата
НО (V) или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Аг^ е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил. халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSO^Me, -NiSC^Me^, -СОИНалкил, -SC^N^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова група или нисша алкокси група; и Q е -С=С-.
6. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано от групата, включваща следните съединения:
N-4- (1-(4- (3-аминофенил) бутин-3-ил) пилеридинил) -2-оксобензимидазол;
1 - (4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-бут-З-инил) -4-бензил-пиперидин;
4- бензил-1 - [4- (2,3-дихидро-бензо [ 1,4] диоксин-6-ил) -бут-3-инил] -пиперидин;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1 Н-индол;
117
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-бут-1-инил] -1Н-индазол;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1,3-дихидробензоимидазол-2-он;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1 Н-индол-2,3-дион;
и негова фармацевтично приемлива сол.
7. Фармацевтичен състав, полезен за лечение на заболявания, които отговарят на селективната блокада на N-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове, избрани от групата, включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, невродегенеративни заболявания, потиснатост, мигренни главоболия, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, хронична болка, психоза, глаукома, цитомегаловирусен ретинит, опиятна поносимост или отказ от наркотици и незадържане на урина, характеризиращ се с това, че посоченият състав включва фармацевтично приемлив носител или разредител и терапевтично ефективно количество най-малко от едно съединение съгласно претенция 1.
8. Метод за лечение на заболявания, които отговарят на селективната блокада на N-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове при животно, страдащо по тази причина, като споменатите заболявания са избрани от групата, включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, невродегенеративни заболявания, потиснатост, мигренни главоболия, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, хронична болка, психоза, глаукома, цитомегаловирусен ретинит, опиятна поносимост или отказ от наркотици и незадържане на урина, който метод се характеризира с това, че включва прилагането на единична дозова форма най-малко на едно съединение, представено с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Аг е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил, халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -СОЬГНалкил, -SC^NH^ алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова г^упа или нисша алкокси група; ζ е единична връзка; X е -(CHR )т-, като всяко R е водород и ш е 1; R е водород или хидрокси; η е 1 или 2; Q е -С=С-; и R е водород или хидрокси.
9. Метод за лечение на заболявания, които отговарят на селективната блокада на N-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове при животно, страдащо по тази причина, като заболяването е избрано от групата, включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, невродегенеративни заболявания, потиснатост, мигренни главоболия, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, хронична болка, психоза, глаукома, цитомегаловирусен ретинит, опиятна поносимост или отказ от наркотици и незадържане на урина, който метод се характеризира с това, че включва прилагането на единична дозова форма на най-малко едно съединение, предста118 (IV) вено с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Аг е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил. халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -ССЖНалкил, -SC^Nl·^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова група или нисша алкокси група; и Q е -С=С-.
10. Метод за лечение на заболявания, които отговарят на селективната блокада на N-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове при животно, страдащо по тази причини, като заболяването е избрано от групата, включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, невродегенеративни заболявания, потиснатост, мигренни главоболия, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, хронична болка, психоза, глаукома, цитомегаловирусен ретинит, опиятна поносимост или отказ от наркотици и незадържане на урина, който метод се характеризира с това, че включва прилагането на единична дозова форма най-малко на едно съединение, представено с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг е арилова и Кг е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил, халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група. -NHAc. -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -СОМНалкил, SC^Nl·^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова група или нисша алкокси група; и Q е -С=С-.
11. Метод за лечение на заболявания, които отговарят на селективната блокада на N-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове при животно, страдащо по тази причина, като споменатото заболяване е избрано от групата, включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, невродегенеративни заболявания, потиснатост, мигренни главоболия, конвулсии, загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, хронична болка, психоза, глаукома, цитомегаловирусен ретинит, опиятна поносимост или отказ от наркотици и незадържане на урина, който метод се характеризира с това, че включва прилагането на единична дозова форма най-малко на едно съединение, избрано от групата, включваща
N-4- (1 - (4 (3-аминофенил) бутин-3-ил) пиперидинил) -2-оксобензимидазол;
1 - (4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-бут-З-инил) -4-бензил-пиперидин;
4- бензил-1 - [4- (2,3-дихидро-бензо [ 1,4] диоксин-6-ил) -бут-3-инил] -пиперидин;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1 Н-индол;
119
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут— 1 -инил] -1 Н-индазол;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1,3-дихидробензоимидазол-2-он;
5- [4- (4-бензил-пиперидин-1 -ил) -бут-1 -инил] -1 Н-индол-2,3-дион; и негова фармацевтично приемлива сол.
12. Метод за получаване на съединение, представено с формула или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг^ е арилова и Аг е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси, алкил, халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAc, -NHSC^Me, -NiSC^Me^, -СОЬГНалкил, -SC^NI^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова rjDyna или нисша алкокси група; ζ е единична връзка; X е -(CHR ) -, като всяко κ е водород и m е 1; R е водород m или хидрокси; и е 1 или 2; Q е -С==С-; и R е водород или хидрокси, характеризиращ се с това, че методът включва следните етапи:
а) взаимодействие в присъствието на основа на съединение с формула
VII в която Ar\ X, r\ R4 и ζ имат значенията, посочени по-горе, със съедине ние с формула
L-CH2-(CH2)n-Q-H IX в която η и Q имат значенията, посочени по-горе, и L е отцепваща се група, за да се получи съединение с формула в която Ar , X, R , R , ζ, η и Q имат значенията, посочени по-горе, и
Ь) взаимодействие на съединение с формула X с Ar Υ, като Аг има посоченото по-горе значение и Υ е трансметална група, в присъствието на паладиев катализатор, за да се получи съединението с формула I.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че трансметална група е избрана от групата, включваща Br, I, В(ОН)2 и HgCl.
14. Метод за получаване на съединението, ппедставено с формула
I
120 или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Аг^ е арилова и Аг е бициклична хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси; алкил, халоген, нитро, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, -NHAcr -NHSO^Me, -N (SC^Me) -ССЖНалкил, -SC^Nl·^, алкилгуанидинова група, нисша алкил аминова г^упа или нисша алкокси група; ζ е единична връзка; X е -(CHR_) като всяко R е водород и m е 1; R е водород L· m д, или хидрокси; η е 1 или 2; Q е -С=С~; и R е водород или хидрокси, характеризиращ се с това, че методът включва следните етапи:
а) взаимодействие в присъствието на паладиев катализатор на съединение с формула
P-O-CH2-(CH2)n-QH XI в която Р е обща защитна група, а η и Q имат значенията, посочени по-горе, с Ar Υ, като Аг има посоченото по-горе значение и Υ е трансметална група, за да се получи съединение, представено с формула
P-O-CH2-(CH3)n-Q-Ar2 XII в която Р, п, Q и Аг имат посочените по-горе значения;
b) отнемане защитата на съединението с формула XII, за да се получи съединение, представено с формула
НО-СН--(СН?) -Q-Ar2 XIII ί П в която п, Q и Аг имат посочените по-горе значения;
c) взаимодействие на съединението с формула XIII с активиращо съединение в присъствието на основа, за да се получи съединението, представено с формула
A-CH2-(CH2)n-Q-Ar2 XIV в която А е активираща група, и n, Q и Аг имат посочените по-горе значения; и
Ь) взаимодействие в присъствието на основа на съединението с формула XIV със съединението с формула VII
VII
1 14 в която Ar , X, R , R и ζ имат посочените по-горе значения, за да се получи съединението с формула I.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че трансметалната група е избрана от групата, включваща Br, I, В(ОН)2 и HgCl.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че активиращото съединение е избрано от групата, включваща тозилати, трифлати, мезилати и диетилазадикарбоксилат.
BG102561A 1995-12-22 1998-06-19 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа BG63424B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US919295P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020766 WO1997023214A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102561A BG102561A (bg) 1999-04-30
BG63424B1 true BG63424B1 (bg) 2002-01-31

Family

ID=21736135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102561A BG63424B1 (bg) 1995-12-22 1998-06-19 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6130234A (bg)
EP (1) EP0869791B1 (bg)
JP (1) JP2000502352A (bg)
AT (1) ATE239473T1 (bg)
AU (1) AU719430B2 (bg)
BG (1) BG63424B1 (bg)
BR (1) BR9612153A (bg)
CA (1) CA2240038A1 (bg)
CZ (1) CZ177898A3 (bg)
DE (1) DE69628035T2 (bg)
DK (1) DK0869791T3 (bg)
EA (1) EA001133B1 (bg)
ES (1) ES2196196T3 (bg)
IL (1) IL125060A (bg)
MX (1) MX9805032A (bg)
NO (1) NO312028B1 (bg)
NZ (1) NZ325735A (bg)
PL (1) PL327413A1 (bg)
PT (1) PT869791E (bg)
SK (1) SK82398A3 (bg)
WO (1) WO1997023214A1 (bg)
ZA (1) ZA9610741B (bg)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
AU4424697A (en) * 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
PL340080A1 (en) 1997-10-24 2001-01-15 Warner Lambert Co Method of treating disease-related or post-drug dyskinesias
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
AU8356201A (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Agilix Corp Ultra-sensitive detection systems
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
JP2004516295A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗薬としてのピペリジン誘導体
SI1409477T1 (sl) 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
ATE327673T1 (de) * 2001-08-23 2006-06-15 Bayer Cropscience Sa Substituierte propargylamine
WO2003035641A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
US20030124595A1 (en) * 2001-11-06 2003-07-03 Lizardi Paul M. Sensitive coded detection systems
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
EP1851551A2 (en) * 2005-02-03 2007-11-07 Perkinelmer Las, Inc. Ultra-sensitive detection systems using multidimension signals
PT1864666E (pt) * 2005-03-31 2012-09-06 Santen Pharmaceutical Co Ltd Agente protector para célula neuronal retiniana contendo derivado de prostaglandina f2 alfa como ingrediente activo
WO2006112313A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Ube Industries, Ltd. インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
AU2006264043B2 (en) 2005-06-28 2012-04-26 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase
UA93882C2 (ru) 2005-07-26 2011-03-25 Санофи-Авентис Пиперидинил-замещенные производные изохинолона kak ингибиторы rho-киназы
CN101228132B (zh) 2005-07-26 2012-10-10 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物
JP2009511629A (ja) * 2005-10-17 2009-03-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
WO2008077555A2 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and their use as rho-kinase inhibitors
BRPI0720862A2 (pt) 2006-12-27 2014-02-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
MY155009A (en) 2006-12-27 2015-08-28 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
KR20090094338A (ko) 2006-12-27 2009-09-04 사노피-아벤티스 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
KR101494452B1 (ko) 2006-12-27 2015-02-16 사노피 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
RU2532481C2 (ru) 2008-06-24 2014-11-10 Санофи-Авентис Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы
KR101638326B1 (ko) 2008-06-24 2016-07-12 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논
PL2313374T3 (pl) 2008-06-24 2014-03-31 Sanofi Sa 6-podstawione izochinoliny i izochinolinony
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2705024B1 (en) * 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
MX2014004469A (es) 2011-11-22 2014-08-01 Univ California Metodos y composiciones para tratar inflamacion y lesion isquemica.
WO2015103183A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Jasper John P Method for continuously monitoring chemical or biological processes
WO2017041095A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
SI25272A (sl) * 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN108250058B (zh) * 2018-01-19 2022-02-11 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
WO2022251280A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds selective for jak1 and methods of use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255196A (en) 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
CA696999A (en) 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
GB1052302A (bg) * 1963-04-22
GB1055548A (en) 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0235463A3 (en) 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
DE3852551T2 (de) 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
ZA891901B (en) 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
EP0398578B1 (en) 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
EP0497843A4 (en) 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5149817A (en) 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5116846A (en) 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
DK0554247T3 (da) 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
JPH04217945A (ja) 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
IE912759A1 (en) 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH04312572A (ja) 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
EP0524846A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
HUT70528A (en) 1991-07-17 1995-10-30 Pfizer 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof
FR2681319B1 (fr) 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
AU3364493A (en) 1992-01-28 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5202346A (en) 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
CZ280669B6 (cs) 1992-10-30 1996-03-13 Pfizer Inc. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (bg) 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1154640C (zh) * 1993-10-01 2004-06-23 纽约市哥伦比亚大学理事 用标示物编码的多元组合化学库
DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL125060A0 (en) 1999-01-26
US6448270B1 (en) 2002-09-10
EP0869791B1 (en) 2003-05-07
DK0869791T3 (da) 2003-06-10
EA001133B1 (ru) 2000-10-30
ES2196196T3 (es) 2003-12-16
IL125060A (en) 2003-07-31
US20030105133A1 (en) 2003-06-05
NO312028B1 (no) 2002-03-04
AU719430B2 (en) 2000-05-11
BG102561A (bg) 1999-04-30
WO1997023214A1 (en) 1997-07-03
ATE239473T1 (de) 2003-05-15
US6130234A (en) 2000-10-10
CA2240038A1 (en) 1997-07-03
EP0869791A4 (en) 1999-04-28
PL327413A1 (en) 1998-12-07
EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
NO982869L (no) 1998-08-24
MX9805032A (es) 1998-11-30
JP2000502352A (ja) 2000-02-29
BR9612153A (pt) 1999-12-28
ZA9610741B (en) 1997-06-24
NZ325735A (en) 2000-02-28
CZ177898A3 (cs) 1998-12-16
US20030100018A1 (en) 2003-05-29
DE69628035T2 (de) 2004-02-12
DE69628035D1 (de) 2003-06-12
EP0869791A1 (en) 1998-10-14
AU1431097A (en) 1997-07-17
NO982869D0 (no) 1998-06-19
SK82398A3 (en) 1999-03-12
PT869791E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63424B1 (bg) 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа
EP0869792B1 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US6124317A (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
EP1089735B1 (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
JP3940359B2 (ja) 化合物
EP2512241A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
AU2013203941A1 (en) NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用
CZ20004725A3 (cs) 4-Benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a jejich použití jako subtypověselektivních antagonistů NMDA receptorů