EA001133B1 - Аналоги 4-замещенных пиперидинов и их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов nmda - Google Patents

Аналоги 4-замещенных пиперидинов и их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов nmda Download PDF

Info

Publication number
EA001133B1
EA001133B1 EA199800591A EA199800591A EA001133B1 EA 001133 B1 EA001133 B1 EA 001133B1 EA 199800591 A EA199800591 A EA 199800591A EA 199800591 A EA199800591 A EA 199800591A EA 001133 B1 EA001133 B1 EA 001133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
EA199800591A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800591A1 (ru
Inventor
Кристофер Ф. Бидж
Суи Ксионг Кай
Экард Вебер
Ричард Вудвард
Нэнси К. Лан
Джон Ф.В. Кина
Занг-Лин Зоу
Джонатан Райт
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Кокенсис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани, Кокенсис, Инк. filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800591A1 publication Critical patent/EA199800591A1/ru
Publication of EA001133B1 publication Critical patent/EA001133B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Description

Данное изобретение относится к 4замещенным пиперидиновым аналогам, включая гидроксипиперидиновые и тетрагидропиридиновые аналоги, а также новые промежуточные соединения 4-замещенных аналогов. Эти аналоги обладают селективной активностью в качестве антагонистов субтипов рецепторов Νметил-Э-аспартата (ΝΜΌΆ). Данное изобретение также относится к применению 4замещенных пиперидиновых аналогов в качестве нейрозащитных средств для лечения таких заболеваний, как удар, церебральная ишемия, травма центральной нервной системы, гипогликемия, тревога, судороги, потеря слуха, вызванная аминогликозидными антибиотиками, головная боль, вызванная мигренью, хроническая боль, глаукома, ретинит, вызванный цитомегаловирусом, психоз, недержание мочи, опиоидная толерантность или абстиненция, или нейродегенеративные расстройства, такие как латиризм (1а±ул8т), болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и болезнь Гентингтона (Хантингтона).
Предшествующий уровень техники
Чрезмерное возбуждение, передаваемое нейромедиаторами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Предполагают, что такую дегенерацию частично вызывает возбуждающетоксическое действие глютамата и аспартата возбуждающих аминокислот (ЕАА) в рецепторе Ν-метил-Э-аспартата. Считается, что такое возбуждающе-токсическое действие отвечает за потерю нейронов при церебрально-сосудистых нарушениях, таких как церебральная ишемия или церебральный инфаркт, образующийся в результате тромбоэмболического или геморрагического удара, церебральных вазоспазмов, гипогликемии, остановки сердца, эпилептического статуса, перинатальной асфиксии, аноксии, возникающей при утоплении, операциях на легких и церебральных травмах, а также латиризм, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона.
Известны различные классы аналогов замещенных пиперидинов. Например, патент США № 5 273 977 в общем описывает производные тетрагидропиридина и гидроксипиперидина, имеющие формулу
где η - целое число, равное 2, 3 или 4;
\ он
Ζ представляет С - Аг2 или С
Ζ 4 Аг2
Аг1 и Аг2 каждый независимо представляет замещенный или незамещенный арил, гетероароматическое кольцо или гетероароматическое бициклическое кольцо. В данной ссылке указано, что тетрагидропиридины и гидроксипиперидины могут быть использованы в качестве лекарственных средств для центральной нервной системы, в частности, как допаминергические, антипсихотические и противогипертонические средства, а также для лечения нарушений центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и депрессия. Примеры конкретных 4-замещенных пиперидинов, включая 4-гидроксипиперидины и тетрагидропиридины, в данном изобретении не приведены. Кроме того, отсутствует описание или упоминание лечения нарушений с помощью антагонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ и преимуществ такого лечения.
ОБ 1055548 описывает 1-арил-3-аминопропины, имеющие общую формулу
А
К —С = С - СН2 - N А' / где К представляет незамещенный фенил или фенил, замещенный метилом, галогеном, нитро, амино, (низший алканоил)амино или низшим алкоксилом; и либо А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и А' представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, бензил, хлорбензил или диметоксибензил; либо А и А' вместе с соседним атомом азота из одного из следующих гетероциклических колец: пирролидино, морфолино, тиоморфолино, 4-фенилпиперидино, 4-фенил-4гидроксипиперидино, Ν'-метилпиперазино, Ν'бензилпиперазино, Ν'-фенилпиперазино, Ν'хлорфенилпиперазино, Ν'-толилпиперазино, Ν'метоксифенилпиперамино, Ν'-φ-гидроксиэтил)пиперазино, №-(р-ацетоксиэтил)пиперазино, Ν'(в-пропионилоксиэтил)пиперазино, Ν'-карбэтоксипиперазино, гексаметиленимино и гептаметиленимино; при условии, что когда К представляет собой фенил, п-метоксифенил, о- или п-нитрофенил или о-аминофенил, ζΑ
- N
X
А' не представляет собой диметиламино или диэтиламино; и их кислых аддитивных солей, особенно солей, содержащих физиологически безопасные анионы. Указывается, что соединения, описанные в данной ссылке, обладают противоязвенной активностью. Эта ссылка не содержит описания или упоминания об аналогах 4замещенных пиперидинов, раскрываемых в данном изобретении, или об их применении в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ.
ΌΕ 3703435 описывает соединения, имеющие пиперидиновое кольцо, замещенное аминотиазольным остатком. Указано, что эти соединения могут применяться для лечения болезни Паркинсона, шизофрении и нарушений кровообращения, оказывая особое действие на допаминергическую систему. Данная ссылка не описывает или упоминает соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, не говоря уже об их антагонистах субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ.
Международная публикация РСТ № Ж.) 92/02502 в общем раскрывает Ν-гидрокарбил 4замещенные пиперидины, имеющие формулу ССНг)пА(СНг)тАг ό
I Р где
К представляет С1-8алкил (фенил )р, С2-8 алкенил (фенил)р, С2-8алкинил (фенил)р, С3-8 циклоалкил;
р = 0-2; η = 0-6;
А представляет связь, кислород, серу или ΝΚ1;
К1 представляет водород, С1-8алкил или фенил С1-4алкил;
т = 0-3; и
Аг представляет арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; и их соли.
В этой ссылке приведены примеры 4арилоксиалкил пиперидинов. Указано, что замещенные пиперидины являются блокаторами кальциевых каналов, которые могут быть использованы при лечении аноксии, ишемии, включая удары, мигрень, эпилепсию, травматические повреждения головы, слабоумие, связанное со СПИДом, нейродегенеративные нарушения и наркоманию. В этой ссылке отсутствует описание или упоминание о конкретных аналогах 4-замещенных пиперидинов, раскрываемых в данном изобретении, или об их применении в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ для лечения поддающихся расстройств.
Международная публикация РСТ № Ж.) 93/15052 в целом описывает соединения, заяв ляемые как антагонисты кальциевых каналов, широко представленные формулой
я и их соли, где представляет -СН2-, связь, О или 8; к = 0, или когда представляет -СН2-, к тоже может быть равно 2, в этом случае пунктирные линии представляют простые связи;
К представляет С1-8алкил (фенил )р, С2-8 алкенил (фенил)р, С1-8алкинил (фенил)р, С3-8 циклоалкил или С1-8алкил С3-8циклоалкил, или К может также представлять собой водород, когда к = 2; р = 0-2, η = 0-6; т=0-6; и
А представляет связь, -СН=СН-, -ЖС-, кислород, серу или ΝΚ1; К1 представляет водород, С1-8алкил или фенил С1-4алкил; и
Аг представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; при условии что: когда представляет собой связь, боковая цепь нахо дится в α-позиции к атому азота кольца; когда представляет СН2, к = 0, боковая цепь находится в 3- или 4-позиции пиперидинового кольца, и А представляет собой связь, кислород, серу или ΝΒ.1, то Аг представляет собой арил, замещенный фенокси или замещенным фенокси, или представляет собой трициклическую гетероарильную группу, как указано ниже; и когда представляет СН2 и к = 2, боковая цепь -(СН2)пА(СН2)тАг не находится в α-позиции к атому азота. Данная ссылка иллюстрирует главным образом 2- и 3-замещенные пиперидины. Кроме того, конкретная группа 3- и 4замещенных пиперидинов, описываемых в данной ссылке, требует, чтобы А представляло СН=СН- или -С=С-. Эта ссылка не описывает или упоминает аналоги 4-замещенных пиперидинов, раскрываемых в данном изобретении. Более того, она не содержит упоминания о применении аналогов 4-замещенных пиперидинов в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ.
ЕР 0235463 описывает Ν-замещенныеарилалкиловые и арилалкиленовые аминогетероциклические соединения как коронарные сосудорасширяющие, противогипертонические, антиаритмические, антиаллергические, антигистаминные и антисекреторные средства. Аналоги 4-замещенных Ν-алкенов и алкинпиперидинов, раскрываемые в данном изобретении, а также их ΝΜΌΆ-антагонистическая активность не описываются и не упоминаются.
Патент США № 5 169 855 в общем описывает производные дизамещенных пиперидиновых эфиров, которые могут быть использованы в качестве антипсихотических средств, селективных для сигма-рецепторов. Подобным образом международные публикации РСТ № Ж.) 92/18127 и № Ж.) 91/06297 в общем описывают Ν-фталимидоалкил пиперидины, которые могут быть использованы как антипсихотические средства и которые являются селективными для сигма-рецепторов. Однако эти ссылки не раскрывают аналоги 4-замещенных пиперидинов, описываемые в данном изобретении, и не упоминают об активности рецепторов ΝΜΌΆ.
Многочисленные ссылки описывают дополнительные производные пиперидинов, замещенных в 4 и 3 позициях, которые могут быть использованы для различных видов лечения. Такими ссылками являются, например, патент США № 3 255 196 (3- и 4-замещенные пиперидины, которые являются сильными противокашлевыми средствами и обладают аналгезирующими, противорвотными и местными обезболивающими свойствами); патент США № 5 202 346 (4-замещенные пиперидины, которые являются антиаритмическими средствами III класса); Международная публикация РСТ № Ж.) 88/02365 (3- и 4-замещенные пиперидины, которые могут быть использованы при лечении психических расстройств, сопровождающих церебро-сосудистые заболевания); ВЕ 860701 (4-замещенные пиперидины, которые могут быть использованы как сосудорасширяющие средства и β-адренергические ингибиторы); ЕР 2681319 (4-замещенные пиперидины, которые могут быть использованы в качестве нейрозащитных и противосудорожных средств); и ΌΕ 2939292 (4-замещенные пиперидины, которые могут быть использованы как антиаллергические и противовоспалительные средства). Ни одна из этих ссылок не описывает или упоминает аналоги 4-замещенных пиперидинов, раскрываемых в данном изобретении, или их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ.
Полезность антагонистов, возбуждающих аминокислотные рецепторы, блокирующие рецепторы ΝΜΌΆ, для лечения расстройств общеизвестна. Рецепторы ΝΜΌΆ тесно связаны с явлением возбуждающей токсичности, которая может оказаться решающей детерминантой исхода некоторых неврологических расстройств. Расстройства, отвечающие на блокаду рецептора ΝΜΌΆ, включают острую церебральную ишемию (например, удар или церебральная травма), мышечные спазмы, судороги, невропатические боли и тревогу, и могут явиться важным причинным фактором при хронических нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона (Т. К1оск§е1Еег, Е.Тиг§к1, Апп. №иго1. 34, 585-593 (1993)), нейронное повреждение, связанное с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера (Р.Т. ЕгапсН, Ν.Β. 81ш§, А.Ж Ргос!ег, Ό.Μ. Вотеп, 1. Мп'осЬет. 60 (5), 1589-1604 (1993)) и болезнь Гентингтона. (См. 8. ЫрЮп, ΤΙΝ8 16, (12), 527-532 (1993); 8.А. Пр^оп, Р.А. ВозепЬегд, №\ν Епд. 1. Μеά. 330, (9), 613-622 (1994); и С.Е. Вщде, ВюсЬет РЕагтасок 45, 1547-1561 (1993) и приводимые ссылки). Антагонисты рецептора ΝΜΌΑ могут также быть использованы для предотвращения толерантности к опиатной аналгезии или для контроля над абстинентными симптомами, возникающими в результате приема лекарственных препаратов, вызывающих привыкание (Еиг. Ра!.Арр1.488, 959А).
Экспрессирующее клонирование первой подъединицы рецептора NΜ^Α NΜ^ΑΚЛ (ΝΒ1) в лаборатории №каш§Ы в 1991 г. позволило получить первоначальный вид молекулярной структуры рецептора ΝΜΙΜ (№1иге 354, 31-37 (1991)). Существует несколько других структурно связанных подъединиц (NΜ^ΑВ2Α через NΜ^ΑΚ2^), соединяющих ΝΒ1 в гетеромерические сборки для образования функционального ионного канального комплекса рецептора (Аппи. Веу. №иго§с1 17, 31-108 (1994)). Молекулярная гетерогенность рецепторов NΜ^Α предполагает будущий потенциал для средств с селективной фармакологией подтипа.
Многие свойства нативных рецепторов NΜ^Α видны в рекомбинантных гомомерических рецепторах ΝΒ1. Эти свойства изменяются подъединицами ΝΒ2. Рекомбинантные рецепторы NΜ^Α, экспрессируемые в ооцитах Хепориз, изучаются с помощью записей, сделанных с использованием электрического зажима, а также эволюционное и региональное экспрессирование мРНК, кодирующих подъединицы рецепторов NΜ^Α. Для характеристики действия соединений в рецепторах NΜ^Α, экспрессируемых в ооцитах Хепориз, используют электрофизиологические анализы. Соединения анализи руют в трех сочетаниях подъединиц клонированных рецепторов NΜ^Α крыс, соответствующих четырем предполагаемым субтипам рецептора NΜ^Α (Μо^^уо8Ы, е! а1. №1иге 1991, 354, 31-37; Μоηуе^ е! а1. 8с1епсе 1992, 256, 12171221; КШзитаба е! а1. №111 ге 1992, 358, 36-41; 8идШага е! а1, ВюсЕет. ВюрЕуз.Вез.Соттип., 1992, 185, 826-832).
Целью данного изобретения является разработка новых аналогов 4-замещенного пиперидина, действующих в качестве антагонистов субтипов селективного рецептора NΜ^Α.
Другой целью данного изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество аналогов 4-замещенного пиперидина для лечения церебро-сосудистых расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора NΜ^Α.
Следующей целью данного изобретения является разработка способа лечения расстройств, отвечающих на антагонисты субтипов селективных рецепторов NΜ^Α у животных, путем введения фармацевтически эффективного количества аналогов 4-замещенного пиперидина.
Очередной целью данного изобретения является разработка новых способов получения аналогов 4-замещенного пиперидина.
Другой целью данного изобретения является разработка новых промежуточных соединений аналогов 4-замещенного пиперидина, описываемых в данном изобретении.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым аналогам 4-замещенного пиперидина, представленных формулой (I):
или их фармацевтически приемлемой соли, где
Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую или гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галоидированной алкильной группой, -ХНАс, -ΝΗ8Ο2Μο, -Ν(8Ο2Μο)2, -СОХН алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой;
Ζ представляет одинарную связь;
Х представляет -(СНК2)т-, в котором каждый К2 представляет водород, а т=1;
К1 представляет водород или гидроксил; п=1 или 2;
Р представляет -С=С-; и
К4 представляет водород или гидроксил.
Соединения по данному изобретению могут существовать в виде оптических изомеров и включать рацемические смеси таких оптических изомеров, а также отдельные энантиомеры.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают неорганические и органические кислые соли присоединения, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, оксалат и ацетат.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, при этом фтор, хлор и бром являются предпочтительными группами.
Алкил означает прямую или разветвленную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, или циклический алкил, имеющий 3-7 атомов углерода, включающий (но не ограничивающийся) метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Арил означает моноциклическое или бициклическое карбоциклическое ароматическое кольцо, которое может быть замещено или не замещено, например (но не ограничивающийся) фенил, нафтил или т.п.
Гетероарил означает бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, замещенную одним или более гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, и включает, например, бензо[Ь]тиенил, нафто [2,3[Ь]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, индолизинил, изоиндолил, 3Ниндолил, индолил, индазолил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, 5аН-карбозолил, карбозолил, βкарболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хиноксалинил, 2,3диоксохиноксалинил, бензимидазолил, 2оксобензимидазолил, 2-оксиндолил и 2тиобензимидазолилгруппы.
Аралкил означает любые алкильные группы, указанные в данном описании, замещенные любыми арильными группами, указанными в данном описании.
Галогенированный алкил означает любые алкильные группы, указанные в данном описании, замещенные одной или более галогенными группами, как указано в данном описании.
Алкилгуанидин означает гуанидин, замещенный одной из алкильных групп, указанных в данном описании.
Низший алкил амино означает любые ал кильные группы, указанные в данном описании, замещенные аминогруппой.
Низший алкокси означает алкоксигруппу, содержащую алкильную группу, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I в количестве, эффективном для лечения церебрососудистых расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора ΝΜΌΆ, и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры расстройств, отвечающих на такое лечение, включают церебральную ишемию, вызванную церебральной травмой, удар, гипогликемию, сердечный приступ и операцию на сердце; тревогу, психоз и шизофрению; глаукому; ретинит, вызванный цитомегаловирусом; недержание мочи; опиоидную толерантность или абстиненцию; и хронические нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, паркинсонизм и болезнь Альцгеймера. Фармацевтическая композиция по данному изобретению также может быть использована как анальгетик или для лечения эпилептической головной боли или мигрени.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии:
(а) реакции, в присутствии основания, соединения формулы VII:
где Аг1, X, К1, К4 и ζ имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы IX:
Г-СИ2-(СИ2)п-Р-И IX где п и 0 имеют вышеуказанные значения, а Г представляет собой отщепляемую группу, для получения соединения формулы X:
где Аг1, X, К1, К4, ζ, п и 0 имеют вышеуказанные значения; и (Ь) реакции соединения формулы Х с Аг2У, где Аг2 имеет вышеуказанные значения, а Υ представляет собой металлозамещаемую группу, такую как, например, Вг, I, В(ОН)2 или НдС1 в присутствии палладиевого катализатора, для получения соединения формулы I. Отщепляемую группу I. предпочтительно выбирают из группы, состоящей из паратолуолсульфоната, галогена, трифлата и т.п. Наиболее предпочтительным является паратолуолсульфонат. Металлозамещающая группа
- это группа, способная к замещению палладием.
Основание, используемое на стадии (а) вышеописанного процесса, обычно присутствует, по крайней мере, в количестве, эквивалентном тозилату формулы IX для обеспечения гашения тозиковой кислоты, выделяющейся во время реакции. Такие основания включают, например, триэтиламин, карбонат калия и т.п. Реакцию стадии (а) проводят в полярном апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил или т.п. Реакцию обычно можно проводить при температуре между температурой окружающей среды и 100°С, хотя обычно температура не имеет значения.
Реакцию стадии (Ь) обычно проводят в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12(РР11з)2, т.е. бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорид, и основания, такого как, например, триэтиламин. Реакцию данной стадии обычно проводят при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 100°С в полярном растворителе, таком как тетрагидро фуран, метанол, ацетонитрил, трет-бутиламин или т.п. Образующийся продукт может быть очищен способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Очередной способ по данному изобретению для получения соединения формулы (I) включает следующие стадии:
(a) реакцию, в присутствии палладиевого катализатора, соединения формулы XI:
Р-О-СН2-(СН2)П-РН XI где Р представляет собой общую защитную группу, а η и () имеют вышеуказанные значения, с Αγ2Υ, в котором Аг2 имеет вышеуказанные значения, а Υ представляет собой металлозамещаемую группу, такую как, например, Вг, I, В(ОН)2 или Н§С1, для получения соединения, представленного формулой XII:
Р-О-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XII где Р, и, () и Аг2 имеют вышеуказанные значения;
(b) снятие защиты с соединения формулы XII для получения соединения, представленного формулой XIII:
НО-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XIII где и, () и Аг2 имеют вышеуказанные значения;
(c) реакцию соединения формулы XIII с активирующим соединением, таким как тозилаты, например, тозилхлорид, мезилаты, трифлаты, диэтилазадикарбоксилаты или т.п., в присутствии основания, для получения соединения, представленного формулой XIV:
А-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XIV где А представляет собой активирующую группу, такую как, например, паратолуолсульфонатная группа, а и, () и Аг2 имеют вышеуказанные значения; и (ά) реакцию, в присутствии основания, соединения формулы XIV с соединением формулы VII:
где Аг1, X, К1, К4 и ζ имеют вышеуказанные значения, для получения соединения формулы I.
Общую защитную группу Р этого способа по данному изобретению, например, выбирают из группы, состоящей из т-бутилдиметилсилила, метоксиметила, тетрагидропиранила, триметилсилила и т.п., с предпочтительной силильной защитной группой. Палладиевым катализатором, используемым на стадии (а) данного способа, может быть, например, РбС12(РР11з)2. Обычно эту стадию реакции проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, в интервале температур 60-100°С в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, трет-бутиламин или т.п.
Стадию (ά) данного способа также проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, для обеспечения гашения тозиковой кислоты, выделяющейся во время реакции. Эту стадию (ά) реакции проводят в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидро фуран, диметилформамид, ацетонитрил или т.п., при температуре обычно между температурой окружающей среды и приблизительно 100°С. Образующийся продукт может быть очищен способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Данное изобретение далее касается новых промежуточных соединений, которые могут быть получены во время получения аналогов 4замещенного пиперидина по данному изобретению. Эти новые промежуточные соединения также обладают селективной активностью субтипа ΝΜΌΑ.
Новые промежуточные соединения представлены формулой (X):
К\ /—\ СХ1
ΑΓχ-Χ·//ζ К-СНг~ (СНг ) п“О“Н
Ϊ? 4---/ или их соль, где
Аг1 представляет собой арильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΗΑο, -ΝΗ8Ο2Με, -М(8О2Ме)2, -ССЖНалкилом, -8Ο2ΝΗ2, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой;
ζ представляет собой одинарную связь;
Х=-(СНК2)т-, где К2 представляет собой водород, и т=1;
() представляет -С=С~,
К1 представляет собой водород или гидроксил; и
К4 представляет собой водород или гидроксил.
Данное изобретение далее касается способа лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метилΌ-аспартата у животных, страдающих от таких расстройств, включающего введение, в виде разовой лекарственной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой (I):
АГ-Х-^ Ν-ΟΗ2-(ΟΗ2)η-0-ΑΓ2 ” р/ X----/ или его фармацевтически приемлемой соли, где
Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, алкилом, галогеном, гидроксилом, нитро, арилом, аралкилом, амино, галоидированной алкильной группой,
-ΝΗΑο, -ΝΗ8Ο2Μ^ -М^МеД, -СО^алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой;
ζ представляет собой одинарную связь;
Х представляет -(СНК2)т-, где каждый К2 представляет собой водород, и т=1;
К1 представляет собой водород или гидроксил;
п=1 или 2;
Р представляет собой -С=С-; и
К4 представляет собой водород или гидроксил. Данное изобретение также касается способа лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Νметил-Э-аспартата у животных, страдающих от таких расстройств, включающего введение, в виде разовой лекарственной формы, по крайней мере, одного промежуточного соединения, представленного формулой (X).
Подробное описание изобретения
Новые аналоги 4-замещенного пиперидина по данному изобретению представлены вышеприведенной формулой (I). Предпочтительно, Аг1 представляет собой фенил, более предпочтительно - фенил, замещенный галогеном, и наиболее предпочтительно - 4-хлорфенил.
Предпочтительные варианты новых аналогов 4-замещенного пиперидина по данному изобретению представлены формулами (П-У). В частности, первый вариант представлен формулой (II): ноХЗН'СН2’СНг'°‘Аг2 (11) или его фармацевтически приемлемой солью, где Аг1 представляет арил, замещенный галогеном, и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой,
-ΝΗΑο, ^Н8О2Ме, -М^МеД, -СО^алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой; и
Р представляет собой -С=С-.
Другой вариант новых 4-замещенных пиперидинов по данному изобретению представлен формулой (III):
или его фармацевтически приемлемой солью, где: 1
Аг1 представляет арил, замещенный галогеном, и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΗΑο, -ΝΗ8Ο2Μ^ -М^МеД, -СО^алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой; и
Р представляет собой -С=С-.
Два дополнительных варианта новых 4замещенных пиперидинов по данному изобретению представлены формулами ДУ-У):
1Ζ--ζ \-СН2-СН2-С!-Аг2(Г7) или его фармацевтически приемлемой солью, НО .(V)
Ν-СНг-СНг-О-Аг2' или его фармацевтически приемлемой солью,
где 1 2
Аг1 представляет арильную группу, и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, которая может быть независимо заме щена водородом, гидроксилом, алкилом, гало геном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΗΑο, -ΝΗ8Ο^, -Ν(8Ο^)2, -СО^алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкил аминогруппой или низшей алкоксигруппой; и
Р представляет собой -С=С-.
Примеры предпочтительных соединений формулы I включают следующие:
Ν-4-( 1 -(4-(3 -аминофенил)бутин-3 -ил)пиперидинил)-2-оксобензимидазол;
1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-бут-3-инил)-4бензил-пиперидин;
4-бензил-1 -[4-(2,3 -дигидробензо [ 1,4] диоксин-6-ил)-бут-3 -инил] пиперидин;
5-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н -индол;
5-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индазол;
5-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] -1,3-дигидробензимидазол-2-он;
5-[4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индол-2,3-дион.
Данное изобретение также касается способа лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора ΝΜΌΆ у животных, страдающих от таких расстройств. Особенно предпочтительные варианты аналогов 4-замещенного пиперидина, используемых в способе по данному изобретению, представленных формулами (1У-У), а также формулами (IIIII), имеющими вышеуказанные значения.
Иллюстративные предпочтительные соединения, которые могут быть использованы в способе по данному изобретению, включают:
Ν-4-( 1 -(4-(3 -аминофенил)бутин-3 -ил)пиперидинил)-2-оксо-бензимидазол;
1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-бут-3-инил)-4бензил-пиперидин;
4- бензил-1-[4-(2,3-дигидро-бензо[ 1,4] диоксин-6-ил)-бут-3-инил] пиперидин;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индол;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индазол;
5- [4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] -1,3-дигидробензимидазол-2-он;
5-[4-(4-бензил-пиперидин- 1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индол-2,3-дион.
Соединения по данному изобретению могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, как, например, способ, описанный в патенте США № 5273977, приводимый в данном описании в качестве ссылки, или новыми способами, описываемыми в данном изобретении. Иллюстративные схемы реакции I и II показывают получение соединений по данному изобретению, обладающих функциональностью алкина. Исходные материалы, используемые в реакциях схем I и II, существуют в готовом виде или могут быть приготовлены известными способами.
Схема I
Χν т,°^“ х
Основание: (ΝΕΤ3, К2СО3 и т.д.) Растворитель: тетрагидрофуран, диметилформамид, СН3СН и т.д. Температура: комнатная - Ю0°С АГ2Вг £ АГ г1 рас|2(ррн3)2 ΝΕΙ3, 60 - 100· С
ТНР (МвОН, СН3СЫ И Т.Д.)
ТНГ = Тетрагидрофуран
Схема II
ΘΧ
Аг2Вг (Аг2!)
РйС12(РРМ3)г
ΝΕΙ3, 60 - 100“С
ТНЕ (ΜβΟΗ, ΟΗ3ΘΝπ т.д.)
ТНГ = Тетрагидрофуран ©О'
Чч г
Аг
1. Снятие защиты Та СК
2. ТзС1, ΝΕ13 'Аг2
Аг'^Х'
Основание: (ΝΕϊ3, К2СО3 и т.д.) Растворитель: тетрагидрофуран, диметилформамид, СН3СН и т.д. Температура: комнатная - Ю0 С
Способы, раскрываемые в данном описании, могут быть также использованы для полу чения новых промежуточных соединений по данному изобретению. Предпочтительные новые промежуточные соединения включают: 4-бензил-1 -(3 -бутинил)пиперидин; 4-(4-хлор)бензил-1 -(3 -бутинил)пиперидин;
4-(3-трифторметил)бензил-1 -(3 -бутинил) пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-1 -(2-пропинил)пиперидин; 4-(4-хлор)бензил-1 -(4-пентинил)пиперидин; 4-бензил-1 -(3 -бутинил)-3 -гидроксипиперидин;
4-(4-хлор)бензил-1 -(3 -бутинил)-3 -гидроксипиперидин;
4-(3-трифторметил)бензил-1 -(3 -бутинил)3-гидроксипиперидин;
4-(4-хлор)бензил-3 -гидрокси-1 -(2-пропинил)пиперидин;
4-(4-хлор)бензил-3 -гидрокси-1 -(4-пентинил)пиперидин;
-(бут-3 -инил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
4-бензил-1 -(бут-3 -ин-1 -ил)-4-гидроксипиперидин;
4-(4-метилбензил)-4-гидрокси-1 -(бут-3-ин1-ил)пиперидин.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения или предотвращения нейронных потерь, нейродегенеративных заболеваний и хронической боли. Они также могут быть использованы как противосудорожные средства и для стимулирования обезболивания, а также для лечения эпилепсии и психоза. Терапевтический профиль и профиль побочного действия антагонистов и агонистов субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ должны значительно отличаться от других ингибиторов несубтипа селективного рецептора ΝΜΌΆ. Селективные аналоги подтипа по данному изобретению вероятнее всего имеют незначительное или вовсе не имеют неблагоприятного побочного действия, вызываемого неспецифическим связыванием с другими рецепторами, в частности, РСР (1-(1-фенилциклогексил)пиперидин гидрохлорид) и сайты связывания глутаматов, ассоциируемые с рецептором ΝΜΌΆ. Кроме того, селективность различных субтипов рецептора ΝΜΌΆ снижает побочное действие, такое как седативный эффект, свойственный антагонистам несубтипа селективного рецептора ΝΜΌΆ. Соединения по данному изобретению эффективны при лечении или предупреждении нежелательных последствий гиперактивности возбуждающих аминокислот, т.е. кислот, присутствующих в системе рецептора ΝΜΌΆ, предотвращая открытие каналов катионов, закрываемых лигандами, и обеспечивая дополнительный приток Са++ в нейроны, как это происходит во время ишемии.
Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают заболевания, выбранные из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона и синдрома Дауна.
Соединения по данному изобретению особенно полезны при лечении или предупреждении нейронных потерь, ассоциируемых с множественными ударами, вызывающими слабо умие. После того как у пациента был диагностирован удар, соединения по данному изобретению могут быть введены для уменьшения развития ишемии и предотвращения дальнейших нейронных повреждений, которые могут возникнуть в результате повторных ударов.
Более того, соединения по данному изобретению способны преодолевать кровяной/ мозговой барьер, что делает их особенно полезными для лечения или предупреждения заболеваний, затрагивающих центральную нервную систему.
Соединения по данному изобретению особенно полезны при лечении или предупреждении нежелательных неврологических последствий после операций. Например, операция по коронарному шунтированию требует использования аппарата сердце-легкие, имеющего тенденцию к образованию воздушных шариков в кровеносной системе, которые могут попасть в мозг. Присутствие таких воздушных шариков лишает нейронные ткани кислорода, приводя к аноксии и ишемии. До- или послехирургическое введение соединений по данному изобретению обеспечивает лечение или предупреждение возникающей ишемии. В предпочтительном варианте соединения по данному изобретению вводят пациентам, переносящим операцию по экстрапоральному кровообращению или каротидной эндартерэктомии.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения или предупреждения хронической боли. Такая хроническая боль может возникнуть в результате операции, травмы, головной боли, артрита, болей от смертельного рака или дегенеративных заболеваний. Соединения по данному изобретению также особенно полезны при лечении фантомных болей, возникающих после ампутации конечности. Помимо снятия боли, предполагается, что соединения по данному изобретению могут быть использованы для стимулирования анестезии, общей или местной, например, во время операций.
Антагонисты субтипа селективного рецептора ΝΜΌΆ, а также агонисты и модуляторы, могут быть исследованы на антисудорожную активность ίη νίνο после внутрибрюшинной или внутривенной инъекции с помощью ряда антисудорожных тестов у мышей (аудиогенная модель припадка у мышей ΌΒΆ-2; припадки, вызванные пентилентетразолом у мышей; припадки, вызванные максимальным электрошоком (ΜΕ8), или смерть, вызванная ΝΜΌΆ). Данные соединения также могут быть исследованы в тестах по распознаванию лекарственных препаратов с использованием мышей, обученных распознавать РСР в слюне. Ожидается, что большая часть соединений по данному изобретению не может быть обобщена с РСР ни при каких дозах. Кроме того, также ожидается, что ни одно из данных соединений не вызовет поведенче ского возбуждения во время теста на двигательную активность у грызунов. Ожидается, что такие результаты предполагают, что антагонисты и агонисты субтипов селективных рецепторов ΝΜΌΆ по данному изобретению не оказывают РСР-подобного поведенческого побочного действия, обычного для блокаторов канала ΝΜΌΆ, таких как МК-801 и РСР, или для конкурирующих антагонистов, таких как ООБ 19755.
Ожидается, что антагонисты и агонисты субтипа селективных рецепторов ΝΜΌΆ проявят потенциальную активность ίη νίνο после внутрибрюшинной или внутривенной инъекции при условии, что эти соединения способны проникать через кровяной/мозговой барьер.
Повышенный уровень глутамата связывают с глаукомой. Кроме того, было установлено, что лечение глаукомы, в частности, защита ретинальных ганглиозных клеток, может быть осуществлена путем введения пациенту соединения, способного снизить возбуждающую токсичность, вызванную глутаматом, имеющего эффективную концентрацию (см. \УО 94/13275). Таким образом, соединения по данному изобретению вероятно обладающие способностью проникать через барьер крови и ретины, также вероятно могут быть использованы для лечения глаукомы. Предпочтительно, данное изобретение касается лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, хронической закрытоугольной глаукомой, псевдодоэксфолиацией или другими видами глаукомы или глазной гипертензией. Предпочтительно вводить данное соединение в течение длительного периода (например, по крайней мере, шести месяцев, предпочтительно, по крайней мере, в течение года), невзирая на изменения внутриглазного давления пациента, происходящие в период введения. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения ретинита, вызванного цитомегаловирусом, особенно в сочетании с противовирусными средствами. Цитомегаловирус поражает ганглиозный клеточный слой, что может привести к повышенному уровню глутамата. Таким образом, антагонисты рецептора могут блокировать ретинит, блокируя токсичное действие высокого уровня глутамата.
Аминогликозидные антибиотики успешно применяются для лечения серьезных грамотрицательных бактериальных инфекций. Однако длительное лечение этими антибиотиками приводит к разрушению афферентных слуховых нейронов внутреннего уха и, следовательно, вызывает постоянную потерю слуха. Исследования, недавно проведенные Вакйе, с1 а1. (№11игс Мебюте, 2: 1338-1344, 1996), показывают, что аминогликозиды вызывают полиаминоподобное усиление возбуждающей токсичности глутаматов посредством взаимодействия с рецептором ΝΜΌΆ. Таким образом, соединения по данному изобретению с активностью антагониста рецептора ΝΜΌΑ могут быть использованы для предупреждения потери слуха, вызванной аминогликозидными антибиотиками, препятствуя их взаимодействию с рецептором.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения головных болей, в частности, вызванных мигренью. Во время приступа мигрени сенсорные нарушения с уникальными изменениями мозгового кровотока приводят к возникновению характерных аур мигрени. Поскольку это уникальное явление может быть воспроизведено в экспериментах с животными с корковой распространяющейся депрессией, описанной Ьеао, Ά.Ά.Ρ.Ι., №игорйу8ю1. 7:359 390 (1944), такая депрессия считается важным явлением в патофизиологии мигрени с аурой (Тер1еу е! а1., 1п: Вютадиебкт, ебк. 8. ХУШтъоп. Ь. КаиГтаии, рр.327-330, Р1еиит Ргекк, Νον Уогк (1990)). Указанную депрессию связывают с распространением (2~6 мм/с.) проходящих изменений электрической активности, связанных с недостаточностью ионного гомеостаза в мозгу, оттоком возбуждающих аминокислот из нейронов и повышенным метаболизмом энергии (Ьаигб/ец М., Ас!а ΝοιιιόΙ 8саиб. 76 (8ирр1. 113):4-40 (1987)). Было показано, что возникновение корковой распространяющейся депрессии у различных животных, включая людей, влечет за собой освобождение глутамата и может быть вызвано ΝΜΌΑ (Сигйк е! а1., Ыа!иге 191:1010-1011 (1961); и Бангй/еи е! а1., Вташ Век. 475:317-327 (1988)). Антагонисты субтипа селективной ΝΜΌΑ могут быть использованы для лечения головных болей, вызванных мигренью, из-за ожидаемого незначительного побочного действия, способности преодолевать кровяной/мозговой барьер и системной биодоступности.
Действие мочевого пузыря контролируется парасимпатическими преганглиозными нейронами в сакральном спинном мозге (ПеСгоа! е! а1., 1.Аи!ои.№гу.8ук. 3:135-160 (1981)). Было показано, что у людей наивысшая плотность рецепторов ΝΜΌΑ в спинном мозге наблюдается на сакральном уровне, включая участки, предположительно содержащие парасимпатические преганглиозные нейроны мочевого пузыря (811а\у е! а1., Втат Векеагсй 539:164-168 (1991)). Поскольку рецепторы ΝΜΌΑ являются возбуждающими по своей природе, фармакологическая блокада этих рецепторов подавляет активность мочевого пузыря. Было показано, что неконкурентный антагонист МК801 рецептора ΝΜΌΑ увеличивает частоту мочеиспускания у крыс (Уега аиб ЫабеШаГ!, №игокс1еисе Ье!!егк 134:135-138(1991)). Кроме того, было обнаружено, что конкурентные антагонисты рецептора ΝΜΌΑ вызывают зависимое от дозы ингибирование мочевого пузыря и действия уретрального сфинктера (патент США 5 192 751). Таким образом, ожидается, что антагонисты субтипа се лективных рецепторов ΝΜΌΑ окажутся эффективными при лечении недержания мочи посредством модулирования активности канала рецептора.
Неконкурентный антагонист МК801 рецептора ΝΜΌΑ показал свою эффективность на различных животных моделях тревоги, в большой степени предсказывающих человеческую тревогу (Сйиексйтй!, Β.ν. е! а1., Όπΐβ Эе ν. Век. 2:147-163 (1982)). Кроме того, антагонисты глицинового сайта рецептора ΝΜΌΑ показали свою эффективность в тестах на испуг с использованием крыс (Αώ^^, Е.^., Еиг ТР11агтасо1. 250:317-324 (1993), а также на некоторых других животных анксиотических моделях ^тк1о\\; 1. е! а1., Еиг. ТРйагтасок 190:11-22. (1990): Оиии, В. Е! а1., Еиг ТРйагтасок 214:207-214 (1992); аиб Кейие, 1.Н. е! а1., ЕигЛ.Рйагтасок 193:282-292 (1981)).
Было обнаружено, что антагонисты глицинового сайта, (+) НА-966 и 5,7-дихлоркинмочевой кислоты, после инъекции в ядро асситЬеик крысы, а не в полосатое тело, селективно противодействуют стимуляции, вызванной бамфетамином (Ни!кои Р.Н. е! а1., Вг. ТРйагтасок 103:2037-2044 (1991)). Интересно, что НА-966 также обнаружил способность блокировать РСР и поведенческий подъем, индуцированный МК801 (Впк1о\\; Ь.1. е! а1., ВгЛ.Рйагтасок 108:11561163 (1993)). Эти результаты дают возможность предположить, что модуляторы канала рецептора ΝΜΌΑ могут быть потенциально использованы в качестве атипичных нейролептиков, а не блокаторов канала.
Показано, что на животной модели болезни Паркинсона - МРР+ или повреждение допаминергических нейронов, вызванное метамфетамином - может быть ингибировано антагонистами рецептора ΝΜΌΑ (Во)ак е! а1., Эгид Эеу. Век. 29:222-226 (1993); и 8оика11а е! а1., 8с1еисе 243:398-400 (1989)). Кроме того, было обнаружено, что антагонисты рецептора ΝΜΌΑ ингибируют каталепсию, вызванную галоперидолом (8с111шб1 XV.! е! а1., Аминокислоты (Атто Α^ 1бк) 1:225-237 (1991); увеличивают активность грызунов с недостатком моноаминов (Саг1ккои е! а1., Тгеибк №игокск 13:272-276 (1990)), и увеличивают ипсилатеральную ротацию после одностороннего поражения черного вещества у крыс (8ие11, Ό.Ό. е! а1., ТРйагтасок Ехр. Тйег. 235:5057 (1 985)). Существуют также экспериментальные животные модели болезни Паркинсона. В исследованиях на животных антипаркинсоновские средства амантадин и мемантин проявляют антипаркинсоновскоподобную активность у животных на уровне плазмы, ведущую к антагонизму рецептора ΝΜΌΑ (Панук/, V. Е! а1., 1№ига1 Тгаик. 7:155-166 (1994). Таким образом, возможно, что эти антипаркинсоновские средства действуют терапевтически через антагонизм рецептора ΝΜΌΑ. Поэтому равновесие активности рецептора ΝΜΌΑ может оказаться важным для регулирования экстрапирамидальной функции, связанной с появлением симптомов Паркинсона.
В медицине хорошо известно применение опиатов, например, морфина, для снижения боли. В данном описании термин «опиаты» означает любой препарат или производное опиума, особенно природно содержащихся алкалоидов в нем, которых насчитывается около 20, например морфин, носкапин, кодеин, папаверин и тебаин, а также их производные. К сожалению, при продолжительном применении организм вырабатывает толерантность к опиату, таким образом, для поддержания облегчения пациент должен получать постоянно увеличивающиеся дозы. Толерантность развивается как после острого, так и хронического введения морфина (Когпе!кку е! а1., 8с1епсе 162:1011-1012 (1968); XV ау е! а1., ГРйагтасок Ехр. Тйег. 167:1-8 (1969); НшбоЬго е! а1., 1.Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 198:318329 (1976); Ьи11у е! а1., ТРйагтасок Ехр. Тйег. 256:575-580 (1991)). Это само по себе может нанести вред здоровью пациента. Кроме того, может наступить время, когда толерантность по существу исчерпывается и болеутоляющие свойства лекарственного препарата более не эффективны. Кроме того, введение больших доз морфина может привести к угнетению дыхания и его прекращению у пациента. Поиск альтернативных лекарственных средств для осуществления аналгезии без возникновения толерантности или в виде дополнительной, блокирующей толерантность терапии без взаимодействия с аналгезией, представляет собой активную область исследований.
В недавних исследованиях высказывается предположение о модулирующей роли для рецептора ΝΜΌΆ в морфинной толерантности. (Тгур11о е! а1., 8с1еисе 251:85-87 (1991); Магек е! а1., Вгаш Век. 547:77-81 (1991); Т1кео е! а1., ТРйагтасок Ехр.Тйег. 264:1090-1096 (1993); Ьц11у е! а1., Вгаш Век. 616:83-88 (1993);
Негтап е! а1., №игоркусйорйагтасо1о§у 12:269-294 (1995). Далее говорится о том, что антагонисты рецептора ΝΜΌΆ могут быть использованы для ингибирования опиоидной толерантности и некоторых симптомов опиоидной абстиненции. Таким образом, настоящее изобретение также относится к введению соединений, раскрываемых в данном описании, с целью ингибирования опиатной толерантности и устранения или снижения симптомов опиатной абстиненции, блокируя сайт коагониста глицина, ассоциируемый с рецептором ΝΜΌΆ.
Таким образом, данное изобретение касается соединений, имеющих высокую аффинность по отношению к конкретной подъединице (субтипу) рецептора ΝΜΌΆ и низкую аффинность по отношению к другим сайтам, таким как допамин и другие рецепторы катехоламина. В соответствии с данным изобретением, соединения, имеющие высокое связывание с конкрет ной подъединицей ΝΜΌΆ, по результатам анализа связывания подъединицы ΝΜΌΆ имеют 1С50 приблизительно 100 рм или менее (см. Таблицу 1 ). Предпочтительно, соединения по данному изобретению имеют 1С50 селективной подъединицы, равное 10 рм или менее. Более предпочтительно, соединения по данному изобретению имеют 1С50 селективной подъединицы, приблизительно равный 1,0 рм или менее, наиболее предпочтительно - приблизительно 0,1 рм или менее.
Композиции, подпадающие под объем данного изобретения, включают все композиции, содержащие соединения по данному изобретению в количестве, эффективном для осуществления его назначения. Несмотря на различие конкретных случаев, оптимальные интервалы эффективного количества каждого компонента могут быть определены специалистом в данной области. Обычно соединения могут быть введены млекопитающим, например, людям, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг/кг, или эквивалентное количество их фармацевтически приемлемой соли, в сутки массы тела млекопитающего, проходящего лечение от тревоги, например, генерализованной тревоги, фобий, навязчивого компульсивного состояния, паники и посттравматического стресса или от шизофрении или других психозов. Обычно для лечения или предупреждения таких расстройств предпочтительно перорально вводят от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг. Для внутримышечной инъекции доза приблизительно составляет половину пероральной дозы. Например, для лечения или предупреждения тревоги подходящая внутримышечная доза составляет приблизительно от 0,0025 до приблизительно 1 5 мг/кг, а наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг.
В способе лечения или предупреждения нейронных потерь при ишемии, травме головного и спинного мозга, гипоксии, гипогликемии и операциях, лечении или предупреждении глаукомы или недержания мочи, а также при лечении болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона и синдрома Дауна, или в способе лечения заболевания, в котором патофизиология расстройства включает гиперактивность возбуждающих аминокислот или нейротоксичность, связанную с ионным каналом рецептора ΝΜΌΆ, фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать соединения по изобретению на уровне единичной дозы в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, или эквивалентное количество их фармацевтически приемлемой соли, по схеме: 1 -4 раза в сутки. При лечении хронической боли, мигрени, стимуляции анестезии, лечении или предупреждения опиатной толерантности или лечении опиатной абстиненции соединения по данному изобретению могут быть введены на уровне единичной дозировки, составляющей от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, или эквивалентного количества их фармацевтически приемлемой соли, по схеме: 1-4 раза в сутки. Конечно, следует понимать, что точный уровень лечения зависит от истории болезни животного, например, человека, проходящего лечение. Точный уровень лечения может быть определен специалистом в данной области без излишних экспериментов.
Единичная пероральная доза может включать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 0 мг соединения. Единичная доза может быть введена один или несколько раз в сутки в виде одной или нескольких таблеток, каждая из которых содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг, обычно приблизительно 0,25-50 мг данного соединения или его сольватов.
Помимо введения соединения в виде необработанного химического вещества, соединения по данному изобретению могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие переработку соединений в препараты, которые могут быть использованы в фармацевтике. Предпочтительно, препараты, в частности, препараты, которые могут быть введены перорально и которые могут быть использованы для предпочтительного способа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем инъекции или перорально, содержат приблизительно 0,01-99%, предпочтительно, приблизительно, 0,25-75% активного соединения (соединений), вместе с наполнителем.
В объем данного изобретения также входят нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению. Кислые соли присоединения получают, смешивая раствор конкретного антагониста или агониста субтипа селективного рецептора ΝΜΌΆ с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, лимонная, винная, угольная, фосфорная, щавелевая и т.п. кислота.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены любому животному, которое может ощутить полезное действие соединений по данному изобретению. Прежде всего, такими животными являются млекопитающие, например люди, хотя данное изобретение ими не ограничивается.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены любыми способами, обеспечивающими выполнение их назначения. Например, введение может осуществляться парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным или трансбуккальным способом. Альтернативно или одновременно введение также может осуществляться пероральным способом. Вводимая дозировка зависит от возраста, здоровья и веса реципиента, вида сопутствующего лечения, при наличии такового, частоты лечения и природы желаемого действия.
Фармацевтические препараты по данному изобретению изготавливают известным способом, например, используя обычные процессы смешивания, гранулирования, изготовления драже, растворения или лиофилизирования. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления, при желании или необходимости, подходящих вспомогательных веществ для получения ядер таблеток или драже.
Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кальций водород фосфат, а также связующие, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного, пшеничного, рисового и картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинил пирролидон. При желании могут быть добавлены расщепители, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметил крахмал, поперечно-сшитый поливинил пирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как натрий альгинат. Вспомогательные вещества включают, без ограничения, средства, регулирующие текучесть и замасливатели, например, двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как магний стеарат или кальций стеарат, и/или полиэтилен-гликоль. При желании на ядра драже наносят подходящие покрытия, резистентные к желудочным сокам. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинил пирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или их смеси. Для получения покрытий, резистентных к желудочным сокам, могут быть использованы растворы подходящих целлюлозных препаратов, такие как ацетилцеллюлоза фталат или гидроксипропилметилцеллюлоза фталат. К покрытиям таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для их идентификации или для различия сочетаний доз активного соединения.
Другие фармацевтические препараты для перорального использования включают легко проглатываемые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие закрытые капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Удобные для проглатывания капсулы могут содержать активные соединения в виде гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или замасливателями, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, к ним могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, содержащие сочетание одного или нескольких активных соединений с суппозиторной основой. Подходящими суппозиторными основами являются, например, натуральные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, можно применять желатиновые ректальные капсулы, включающие сочетание активных соединений с основанием. Подходящие материалы для основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Подходящие составы для парентерального введения включают жидкие растворы активных соединений в водорастворимом виде, например, водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть введены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или полиэтиленгликоль-400 (данные соединения растворимы в полиэтиленгликоле-400). Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, и включают, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. Суспензия может также необязательно содержать стабилизаторы.
Охарактеризовать сайты связывания подъединицы ΝΜΟΑ ίη νίΐτο нелегко из-за отсутствия селективных лигандов лекарственного средства. Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть использованы для характеристики подъединиц ΝΜΌΆ и их распределения. Особенно предпочтительными антагонистами и агонистами субтипа селективных рецепторов ΝΜΌΆ по данному изобретению, которые могут быть использованы для этой цели, являются меченые радиоизотопами производные, например, такие производные, в которых атомы замещены 3Н, С. 15Ν, 18Ρ или 14С.
Электрофизиологические анализы подъединиц рецепторов ΝΜϋΑ
Получение РНК. Клоны кДНК, кодирующие ΝΚ1Ά, ΝΒ2Α, ΝΚ2Β, ΝΚ2Ο и ΝΚ2Ό субтипов рецепторов ΝΜΌΆ крыс получены д-ром Р.Н. 8ееЬигд. Подробное описание этих клонов или их мышиных гомологов дают Μοιϊνοδίιί е! а1., ХаИче (Ьопб.) 354: 31-37 (1991);
Ки18и^аба е! а1., Ыа1иге (Ьопб.) 358:36-41 (1992); Мопуег е! а1., 8е1епее (^акЫпдоп, Ό.Ο.) 256:1217-1221 (1992); 1кеба е! а1., ΡΕΒ8 ЬеР. 313-34-38 (1992); ΙηδΗίί е! а1., ТВю1. Сйет. 268:2836-2843 (1993). Эти клоны трансформируют в соответствующие бактерии-хозяева и плазмидные препараты получают, используя обычные способы очистки ДНК. Образец каждого клона линеаризуют путем рестрикционной гидролизации фермента и кРНК синтезируют с помощью полимеразы РНК ТЗ. кРНК разбавляют до 400 нг/рл хранят в аликвотных порциях по 1 цл при -80°С до инъецирования.
Система экспрессии ооцитов Хепорих
Взрослые женские особи Хепорих 1ае\ах анестизируют (20-40 мин), используя 0,15% этиловый эфир 3-аминобензойной кислоты, и хирургическим путем удаляют 2-4 дольки яичников. Ооциты в 1У-У1 стадии развития (Эитоп!, Ι.Ν., 1. Могрйо1.136:153-180 (1972)), отсекают от яичника вместе с покрывающими его овариальными тканями. В ооциты, заключенные в фолликулы, вводят с помощью микроинъекции 1:1 смеси ΚΡΗΚ:ΝΚ1Α + ΝΚ2Α, 2В, 2С или 2Ό; инъецируя ~ 2,5 или 20 нг РНК, кодируя каждую подъединицу рецептора. ~20 нг ΝΚ1Α, кодирующей кРНК, вводят отдельно. Ооциты хранят в среде Барта, содержащей (в мм): ХаС1 88; КС1 1, СаС12 0,41; Са(ЫО3)2 0,33; Мд§О4 0,82; ХаНСО; 2,4; ΗΕΡΕ8 5; рН 7,4, с 0,1 мг/мл гентамицин сульфата. К среде Барта, в которой находятся ооциты, покрытые овариальными тканями, добавляют 0,1% бычью сыворотку. Фолликулы на ооцитах удаляют через 1-2 дня после инъекций, обрабатывая их коллагеназой (0,5 мг/мл, Сигма, тип 1, в течение 0,5-1 ч) (М11еб1 апб ХУооФгагТ 1. Р11ухю1. (Ьопб.) 416:601-621 (1989), а затем хранят в бессывороточной среде.
Электрозаписи делают, используя обычный двухэлектродный электрический зажим (Эарап ТЕУ-200) в течение 3-21 дней после инъекции. (\Уооб\\агб е! а1., Мо1.Рйагтаео1. 41: 89-103 (1992)). Ооциты помещают в 0,1 мл записывающую камеру, постоянно перфузируемую (5-15 мл мин-1) лягушачьим раствором Рингера, содержащим (в мм): №1С1 115; КС1 2; СаС12 1,8; НЕРЕ8 5; РН 7,4. Лекарственные препараты вводят, используя душевую перфузию.
Применяя ооциты, экспрессирующие различные сочетания подъединиц рецептора ΝΜΌΆ, токи ΝΜΌΆ активируют совместным действием глутамата (100μ м) и глицина (1-100цм). Ингибиторную активность новых антагонистов определяют по реакции, даваемой определенными концентрациями глутамата и глицина, измеряя уменьшение токов, вызванное все увеличивающимися концентрациями антагониста. Кривые ингибирования концентрации согласуются с уравнением 1 .
^контроль = 1/(1 + ([антагонистую-^50)^ Уравн. 1, где Тко1проль представляет собой ток, вызванный только агонистами, ρΚ.\0 = - 1од Κ,\0. Κ.\0 представляет собой концентрацию антагониста, вызывающую половину максимального ингибирования, а п - коэффициент наклона. (Ие Ьеап е1 а1., АтД. Рйуыо1.235:Е97-102 (1978)). Для неполных кривых анализ путем согласования является неточным, и величину Κ.\0 подсчитывают путем простой регрессии линейных участков кривых (источник: математическое обеспечение М1сгоса1).
Максимальные припадки, вызванные электрошоком
Припадки вызывают, пропуская электрический ток (50 мА, 60 импульсов/с, широта импульса - 0,8 с, продолжительность 1 с/постоянный ток) через покрытые слюной корнеальные электроды, используя прибор Идо Ваы1е ЕСТ (модель 7801). Мышей удерживают, захватывая кожу на дорсальном участке, к двум роговицам слегка прижимают электроды, затем включают ток и в течение 30 с наблюдают экстензорную реакцию тонической задней конечности мышей. Тонический припадок определяют как выпрямление задней конечности более чем на 90° по отношению к плоскости тела. Результаты обрабатывают квантовым способом.
Приводимые ниже примеры предназначены для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов изобретения, не предполагая никаких его ограничений.
Пример 1. 1-(3-Бутинил)-4-(4-хлорбензил)
хлорфенил)метил] пиперидина (18 ммол ) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при 0°С и по каплям обрабатывают 3бутинилтозилатом (20 ммол ) в виде раствора в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С и перемешивают в течение еще 1 8 ч. После охлаждения реакционную смесь энергично перемешивают с добавлением воды (200 мл), а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100:1 СН2С12:МеОН), получая 1-(3бутинил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин.
Пример 2. 1 -(3-Бутинил)-4-[(4-трифторметилфенил)метил]пиперидин.
Смесь 4-[(4-трифторметилфенил)метил]пиперидина (30 ммол ), К2СО3 (4,5 г) и 3бутинилтозилит (39 ммол ) в ацетонитриле (1 50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения ацетонитрил удаляют в роторном испарителе, а остаток разделяют между дихлорметаном и водой. Объединенный органический раствор высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
В качестве альтернативы реагенты смешивают подобным образом, за исключением того, что растворителем является ацетон, а смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Пример 3. 4-(4-Хлор)бензил-1 -[4-(3 -аминофенил)-3-бутинил] пиперидин.
Смесь 1-(3-бутинил)-4-[(4-хлорфенил)метил] пиперидина (3,8 ммол ), получаемого в соответствии с примером 1, и м-броманилина (3,8 ммол ) в н-бутиламине (20 мл) обрабатывают в атмосфере азота тетракис(трифенилфосфин) палладием (0) (0,1 7 г), а затем нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 1 8 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в СН2С12 и промывают насыщенной №НСО3. Объединенный органический раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Вышеописанный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
В качестве альтернативы суспензию №НСО3 (1 г) и 4-[(4-хлорфенил)метил]пиперидина (4 ммол ) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при 0°С и по каплям обрабатывают 1 -[(4-метилфенил)сульфонил] окси-4-(3 -амино)фенил-3 -бутином (4 ммол), получаемым в соответствии с примером 5, в виде раствора в диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 1 2 ч. После охлаждения реакционную смесь энергично перемешивают с добавлением воды (200 мл), а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100:1 СН2С12:МеОН), получая вышеописанный продукт.
Пример 4. 4-(4-Трифторметил)бензил-1-[4(3-аминофенил)-3-бутинил]пиперидин.
Смесь 1-(3-бутинил)-4-[(4-трифторметил) фенил)метил]пиперидина (4 ммол ), получаемого в соответствии с примером 2, м-иоданилина (4 ммол ) и триэтиламина (5 мл) в ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота обрабатывают бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлоридом (0,5 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч, растворитель удаляют роторным выпариванием, а вышеописанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (100:1 С^С^МеОН).
Пример 5. 1-(т-Бутилдиметилсилокси)-4(3-аминофенил)-3-бутин.
Смесь 1 -(т-Бутилдиметилсилилокси)-3бутина (1 0 ммол) и м-броманилина (1 0 ммол) в н-бутиламине (50 мл) в атмосфере азота обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,17 г), а затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в СН2С12 и промывают насыщенным №НСХ')3. Объединенный органический раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая вышеописанный аддукт, защищенный силилом.
Пример 6. 1 -Тозил-4-(3-аминофенил)-3бутин.
Раствор 1 -(т-Бутилдиметилсилилокси)-4(3-аминометил-3-бутина (3 ммол ), получаемого в соответствии с примером 5, в СН2С12 (100 мл) охлаждают в ледяной бане, а затем обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом (3,1 ммол). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1 00 мл воды, органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) с помощью триэтиламина (2 мл), а затем обрабатывают тозилхлоридом (3 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляют насыщенный водный №С1 (100 мл), а орга нический слой разделяют. Водный слой повергают обратному экстрагированию метиленхлоридом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Вышеописанный тозилированный продукт очищают колоночной хроматографией, и он может быть использован в процедуре, описанной в примере 2, для получения аналогов 4замещенного пиперидина по данному изобретению.
Пример 7. 1-[4-(5-(2-Амино)пиридинил)-3бутинил]-4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 8. 1 -[4-(3-Аминофенил)-3-бутинил]-4-гидрокси-4-(4-хлорфенил) пиперидин.
A) 1-(3-Бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин.
Смесь 1-мезилбут-3-ина (1,48 г, 10,0 ммол), 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (2,54 г, 12,0 ммол ) и К2СО3 (4,14 г, 30,0 ммол ) в СН3СХ (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАе (3х30 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого бесцветного вещества (2,30 г, 87%): т.пл. 98-100°С;
’Н ЯМР (СЭС13) 1,55 (8, 1Н), 1,74(т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 2,10 (т, 2Н), 2,42 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 7,32 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,42 (ά, I =7,2 Гц, 2Н).
B) 1 -(4-(3 -Аминофенил)-3-бутинил)-4-(4хлорфенил)-4-гидроксипиперидин.
Раствору 1 -(3 -бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидина (263 мг, 1,00 ммол ), 3иоданилина (208 мг, 0,950 ммол ) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (46 мг) в нбутиламине (5 мл) позволяют кипеть с обратным холодильником в течение 1 5 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который очищают флэш-хроматографией для получения продукта в виде твердого беловатого вещества (231 мг, 69%): т.пл. 139-140°С;
’Н ЯМР (СБС13) 1,71 (т, 3Н), 2,12 (т, 2Н),
2,56 (т, 4Н), 2,73 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 3,60 (Ьз, 2Н), 6,59 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (з, 1Н), 6,79 (ά, I =7,5 Гц, 1Н), 7,07 (άά, 11=^=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=9,7 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=9,7 Гц, 2Н).
Пример 9. 1-[4-(3-Аминофенил)-3-бутинил]-4(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 10. 1-[4-(5-(2-Амино)пиридинил)-3бутинил]-4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 11. 1-[4-(3-Аминофенил)-3-бутинил]-4-фенил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 12. 1-[4-(4-Метиламинофенил)-3бутинил]-4-фенил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 1 3. 1 -[4-(4-Аминофенил)-3-бутинил]-4-фенил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 1 4. 1 -[4-(5-Аминофенил)-3-бутинил]-4-фенил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 1 5. 1 -[4-(5-Метиламинофенил)-3бутинил]-4-фенил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 1 6. 1 -[4-(4-Метоксиаминофенил)3-бутинил]-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 17. 4-(4-Хлор)бензил-1-[4-(5-(2амино)пиридинил)-3-бутинил] пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 18. 4-Бензил-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин.
Смесь 1-мезил-4-фенилбут-3-ина (200 мг, 0,87 ммол ), 4-бензилпиперидина (175 мг, 1,00 ммол ) и К2СО3 (368 мг, 2,67 ммол ) в ΟΠ^Ν (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮ Ас (3 х 15 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде масла (100 мг, 38%):
1Н ЯМР (СРС13) 1,45 (т, 2Н), 1,52 (т, 1Н),
1,65 (т, 2Н), 2,05 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,97 (ά, 1=11 Гц, 2Н), 7,13-7,36 (т, 10 Н).
Пример 19. 4-(4-Хлор)бензил-1 -[4-(3аминофенил)-3-бутинил]-3-гидроксипиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 20. 4-(4-хлор)бензил-1 -[4-(5-(2амино)пиридинил)-3-бутинил]-3-гидроксипипе-
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 и 4.
Пример 21. 1-[4-(3-Аминофенил)-3бутинил]-4-(4-хлор)феноксипиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 22. 1-[4-(5-(2-Амино)пиридинил)3-бутинил] -4-(4-хлор)феноксипиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 23. 1-[4-(3-Аминофенил)-3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)аминопиперидин
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 24. 1-[4-(5-(2-Амино)пиридинил)3-бутинил]-4-(4-хлорфенил)аминопиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 25. 4-Фенил-1-(4-фенил-3-бутинил) пиперидин.
A) 1-Мезилбут-3-ин.
Метансульфонил хлорид (45,8 г, 400 ммол) добавляют к перемешиваемому раствору 3бутин-1-ола (14,0 г, 200 ммол ) в сухом СН2С12 (120 мл), содержащем 148 мл пиридина. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь выливают в лед (50 г). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (3 х 30 мл). Объединенный органический экстракт выпаривают для удаления большей части пиридина. К остатку добавляют СН2С12 (100 мл). Полученный раствор промывают 1 00 мл 0,5Ν НС1 (раствор), 50 мл холодного насыщенного раствора №НСО3 и 30 мл рассола, а затем высушивают над №28О4. Выпаривая СН2С12, получают продукт (22 г, 75%):
1Н ЯМР (СЭС13) 2,06 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 2,66 (άΐ, 11=2,7 Гц, 12=6,6 Гц, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н).
B) 1-Мезил-4-фенилбут-3-ин. Смесь 1мезилбут-3-ина (758 мг, 5,10 ммол), иодбензола (1,25 г, 6,0 ммол ), иодида меди (1) (40 мг), РбС12(РРЕ3)2 (70 мг) в 12 мл ΕΐΝ3 перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Смесь фильтру ют и промывают ΕΐΝ3 (3 х 1 5 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде светложелтого масла (560 мг, 50%):
1Н ЯМР (СОС13) 2,91 (ΐ, >6,6 Гц, 2Н), 4,39 (ΐ, 11=6,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 3Н), 7,38 (т, 2Н).
С) 4-Фенил-1-(4-фенил-3-бутинил)пиперидин.
Смесь 1 -мезил-4-фенилбут-3-ина (200 мг, 0,870 ммол ), 4-фенилпиперидина (120 мг, 0,744 ммол ) и К2СО3 (308 мг, 2,23 ммол ) в 10 мл СН3СN кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАс (3х15 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт (104 мг, 41%): т.пл. 65-66°С;
1Н ЯМР (СЭС13) 1,81 (т, 4Н), 2,26 (т, 2Н), 2, 65 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 3,13 (ά, 1=11 Гц, 2Н), 7,13-7,36 (т, 10 Н).
Пример 26. 4-(3-(Трифторметил)фенил)-3гидрокси- 1 -(4-фенил-3 -бутинил) пиперидин.
Смесь 1 -мезил-4-фенилбут-3-ина (352 мг,
1,57 ммол ), 4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-ол гидрохлорида (530 мг, 1,88 ммол ) и К2СО3 (542 мг, 3,93 ммол ) в 20 мл СН3СЫ кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАс (3 х 20 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого беловатого вещества (120 мг, 21%): т.пл. 77-79°С;
1Н ЯМР (СЭС13) 1,71 (т, 2Н), 2,15 (т, 3Н), 2,40 (Ь§, 1Н), 2,62 (т, 4Н), 2,72 (т, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 7,27-7,81 (т, 9Н).
Пример 27. 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин.
Раствор 1-(3-бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидина (263 мг, 1 ,00 ммол ), 4иоданилина (208 мг, 0,950 ммол ) и 50 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 1 0 мл бутиламина подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который очищают флэш хроматографией для получения продукта в виде твердого беловатого вещества (70 мг, 21%): т.пл. 134-136°С;
1Н ЯМР (СЭС13) 1,59 (т, 2 Н), 1,90 (т, 2Н), 2, 47 (т, 6Н), 2,67 (т, 2Н), 3,59 (§, 1Н), 3,87 (Ь§, 2Н), 6,46 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1=8,1 Гц, 2 Н), 7,14 (ά, 1=8,4 Гц, 2 Н), 7,33 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 28. Н-н-Бутил-Н'-(3-(4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси)пиперидинил)бутинил)фенилгуанидин.
Г Ί Ь·
A) 3-Иодфенилцианамид.
К раствору 3-иоданилина (3,50 г, 16,0 ммол) в 50 мл эфира при 0°С добавляют цианоген бромид (1,79 г, 16,9 ммол ). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая продукт в виде твердого вещества (3,32 г, 85%): т.пл. 86-88°С (ЕЮН/Н2О);
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66) 6,93 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (бб, 1=7,5 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,34 (б, 1=7,5 Гц, 1Н).
B) Н-н-Бутил-Н'-(3-(4-(4-(4-хлорфенил)-4гидрокси)пиперидинил)бутинил)фенилгуанидин.
Смесь 1-(3-бутинил)-4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидина (132 мг, 0,500 ммол ), 3иодфенилцианамида (146 мг, 0,600 ммол ), Рб(РРГ3)4 (25 мг, 0,020 ммол ) в 5 мл н-бутиламина кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Выпаривая растворитель, получают остаток, который очищают флэш-хроматографией для получения продукта в виде твердого вещества: (90 мг, 40%): т.пл. 98-100°С;
1Н ЯМР (СЭС13) 0,93 (т, 5Н), 1,34 (т, 4Н), 1,48 (т, 3Н), 1,71 (т, 3Н), 2,12 (т, 2 Н), 2,56 (т, 3Н), 2,76 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 3,12 (т, 2Н), 3,75 (Ьз, 1 Н), 6,75-7,46 (т, 8Н), Анал.
Подсчитано для С26Н33СШ4О: С 68,93, Н 7,34, Ν 12,37.
Найдено: С 69,30, Н 7,57, Ν 12,00.
Пример 29. 4-Бензил-1-(4-(3-метилфенил)3-бутинил)пиперидин.
A) 1 -Мезил-4-(3 -метилфенил)бут-3 -ин. Смесь 1-мезилбут-3-ина (758 мг, 5,10 ммол ), 3иодтолуола (1,31 г, 6,00 ммол ), иодида меди (1) (40 мг), РбС12(РРГ3)2 (70 мг) в 12 мл Εΐ3Ν перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Смесь фильтруют и промывают Εΐ3Ν (3 х 15 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде бледножелтого масла (565 мг, 47%):
1Н ЯМР (СОС13) 2,31 (8, 3Н), 2,88 (I, >6,9 Гц, 2Н), 3,07 (8, 3Н), 4,38 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,20 (т, 4Н).
B) 4-Бензил-1 -(4-(3 -метилфенил)-3 -бутинил)пиперидин.
Смесь 1-мезил-4-(3-метилфенил)бут-3-ина (214 мг, 0,900 ммол ), 4-бензилпиперидина (189 мг, 1,08 ммол ) и К2СО3 (370 мг, 2,67 ммол ) в 10 мл С113ΓΝ кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАс (3 х 15 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде масла (90 мг, 31%):
1Н ЯМР (СЭС13) 1,40 (т, 2 Н), 1,51 (т, 1Н),
1,65 (т, 2Н), 2,05 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,31 (8, 3Н), 2,54 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,97 (б, 1=11,4 Гц, 2Н), 7,13-7,28 (т, 9Н).
Пример 30. 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-бензилпиперидин.
A) 1-(3-Бутинил)-4-бензилпиперидин.
Смесь 1-мезилбут-3-ина (3,03 г, 20,0 ммол), 4-бензилпиперидина (4,21 г, 24,0 ммол) и К2СО3 (8,28 г, 60,0 ммол ) в 50 мл СН3СН кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАс (3 х 30 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде бледно-желтого масла (4,30 г, 95%):
1Н ЯМР (СЭС13) 1,32 (т, 2Н), 1,51 (т, 1Н),
1,65 (т, 2Н), 1,94 (т, 3 Н), 2,36 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,86 (б, 1=11,4 Гц, 2Н), 7,12-7,27 (т, 5Н).
B) 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4бензилпиперидин.
Смесь 1 -(бут-3 -ин-1 -ил)-4-бензилпиперидина (227 мг, 1 ,00 4-иоданилина (263 мг, 1 ,20 ммол ), иодида меди (1) (15 мг), РбС12(РРГ3)2 (28 мг) в 1 0 мл Εί3Ν перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Смесь фильтруют и промывают Εί3Ν (3 х 1 5 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде бледно-желтого масла (50 мг, 16%):
1Н ЯМР (СЭС13) 1,29 (т, 2Н), 1,51 (т, 1Н), 1, 66 (т, 2Н), 1,99 (т, 2 Н), 2,59 (т, 6Н), 2,91 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 6,55 (б, 1= 7,8 Гц, 2Н), 7,137,28 (т, 7Н).
Пример 31. 4-Бензил-4-гидрокси-1 -(4фенил-3-бутинил)пиперидин.
Смесь 1-мезил-4-фенилбут-3-ина (300 мг, 1,34 ммол), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (307 мг, 1,61 ммол ) и К2СО3 (555 мг, 4,02 ммол) в 15 мл СН3СН кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮАс (3 х 20 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого беловатого вещества (130 мг, 30%): т.пл. 80-82°С;
1Н ЯМР (СБС1з) 1,50 (т, 3Н), 1,74 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,58 (т, 3Н), 2,75 (т, 5Н), 7,11-7,38 (т, 10 Н).
Пример 32. 4-Бензил-4-гидрокси-1-(4-(3метилфенил)-3-бутинил)пиперидин.
Смесь 1-мезил-4-(3-метилфенил) бут-3-ина (344 мг, 1,54 ммол ), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (332 мг, 1,73 ммол ) и К2СО3 (598 мг, 4,34 ммол ) в 15 мл СН3СИ кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮ Ас (3 х 20 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде коричневого масла (100 мг, 20%):
1Н ЯМР (СБС13) 1,37 (8, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,75 (т, 2 Н), 2,30 (8, 3Н), 2,41 (т, 2Н), 2,60 (т, 3Н), 2,75 (т, 5Н), 7,11-7,31 (т, 9Н).
Пример 33. 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-бензил-4-гидроксипиперидин.
А) 4-Бензил-1-(3-бутинил)-4-гидроксипиперидин.
Смесь 1-мезилбут-3-ина (1,63 г, 11,0 ммол), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (1,91 г, 10,0 ммол ) и К2СО3 (4,14 г, 30,0 ммол ) в 50 мл СН3СИ кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮ Ас (3 х 30 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого бесцветного вещества (2,1 г, 86%): т.пл. 51-53°С;
1Н ЯМР (СЭСЬ) 1,50 (т, 2Н), 1,65 (т, 3Н), 1, 97 (8, 1 Н), 2,35 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н), 2,75 (δ, 1Н), 7,21-7,31 (т, 5 Н).
В) 1 -(4-(4-Аминофенил)бут-3 -ин-1 -ил)-4бензил-4-гидроксипиперидин.
Смесь 4-бензил-1 -(бут-3-ин-1 -ил)-4-гидроксипиперидина (243 мг, 1,00 ммол ), 4иоданилина (21 9 мг, 1 ,00 ммол ), иодида меди (I) (40 мг), РйС12 (РРй3)2 (50 мг, 0,04 ммол ) в 10 мл 1ΑΝ перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Смесь фильтруют и промывают Ε13Ν (3 х 15 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде коричневого масла (100 мг, 30%):
1Н ЯМР (СЭС13) 1,49 (т, 3Н), 1,72 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 2,55 -2,66 (т, 6Н), 2,74 (8, 2Н), 3,75 (8, 2Н), 6,52 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,15-7,30 (т, 7Н).
Пример 34. 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин.
А) 4-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -бутинил)пиперидин.
Смесь 1-мезилбут-3-ина (2,22 г, 15,0 ммол), 4-(4-хлорбензил)пиперидин гидрохлорида (2,95 г, 12,0 ммол ), К2СО3 (4,97 г, 36,0 ммол ) в 50 мл СН3СN кипятят с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Неорганическую соль удаляют через короткую колонку с силикагелем и промывают ЕЮАс (3 х 30 мл). Выпаривая растворители, получают остаток, который очищают флэш-хроматографией для получения продукта в виде бледно-желтого масла (2,67 г, 85%):
1Н ЯМР (СБС13) 1,31 (т, 2Н), 1,50 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,96 (т, 3Н), 2,38 (т, 2Н), 2,48 (т, 2 Н), 2,55 (т, 2Н), 2,88 (ά, 1=11,1 Гц, 2Н), 7,04 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
В) 1-(4-(4-Аминофенил)-3-бутинил)-4-(4хлорбензил)пиперидин.
К раствору 4-(4-хлорбензил)-1-(бут-3-ин-1ил)пиперидина (318 мг, 1,21 ммол ) и 4иоданилина (265 мг, 2,19 ммол ) в 10 мл бутиламина добавляют 70 мг Ρά(ΡΡΕ3)4. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор выпаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая целевой продукт в виде коричневого масла (50 мг, 12%):
1Н ЯМР (СБС13) 1,24 (т, 2Н), 1,44 (т, 1Н),
1,58 (т, 2Н), 1,96 (т, 3Н), 2,15 (т, 2Н), 2,55 (т, 4Н), 2,89 (т, 2Н), 3,75 (Ь8, 2Н), 6,53 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 7,20 (т, 4Н).
Пример 35. 1-(4-(4-Амино-3-фторфенил)-3бутинил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин.
С1
К раствору 4-(4-хлорбензил)-1-(бут-3-ин-1ил)пиперидина (400 мг, 1,53 ммол ) и 2-фторо-4иоданилина (436 мг, 1,84 ммол ) в 10 мл бутиламина добавляют 70 мг Ρά(ΡΡΕ3)4. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая целевой продукт в виде коричневого масла (100 мг, 18%).
1Н ЯМР (СБС13) 1,25 (т, 2Н), 1,46 (т, 1Н),
1,58 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 2,56 (т, 6Н), 2,88 (т, 2Н), 3,83 (Ь8, 2Н), 6,62 (т, 1Н), 6,80-7,24 (т, 6Н).
Пример 36. 4-Бензил-1-(бутинил)-4-гидро ксипиперидин.
он
Смесь 1-мезилбут-3-ина (1,63 г, 11,0 ммол), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (1,91 г, 10,0 ммол ) и К2СО3 (4,14 г, 30,0 ммол ) в 50 мл С113СХ кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь фильтруют и промывают ЕЮ Ас (3 х 30 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают флэш-хроматографией, получая продукт в виде твердого бесцветного вещества (2,1 г, 86%): т.пл. 51-53°С;
1Н ЯМР (СПС13) 1,50 (т, 2Н), 1,65 (т, 3Н), 1,97 (8, 1 Н), 2,35 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н), 2,75 (δ, 1Н), 7,21-7,31 (т, 5 Н).
Пример 37 4-{4-[4-(4-Хлорофенокси)пиперидин-1 -ил]-бут-1 -инил } фениламин
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 38. №{4-[4-(4-Феноксипиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил]фенил} ацетамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 39. 4-{4-[4-(4-Метилбензил)пиперидин-1 -ил]-бут-1 -инил } фениламин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 40. 4-Бензил-1-[4-(4-нитрофенил)бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примерах 3 или 4.
Пример 41. 4-Бензил-1 - [4-(4-метоксифенил)-бут-3-инил]пиперидин.
Смесь 4-бензил-1-(бут-3-ин-1-ил)пиперидина (455 мг, 2 ммол), 4-иоданизола (702 мг, 3 ммол) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (116 мг, 0,1 ммол) перемешивают в пирролидине (5 мл) и деоксигенируют, барботируя азот через раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Пирролидин выпаривают и остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, элюируя 25-75% этилацетатом в гексане, получая продукт в виде бесцветного масла (286 мг, 43%). Масло перемешивают в этаноле (10 мл) и добавляют дигидрат щавелевой кислоты (1 08 мг) в этаноле (2 мл).
Смесь оставляют на ночь в морозильнике. Кристаллизовавшуюся соль собирают, промывают холодным этанолом и высушивают при 50°С в глубоком вакууме, получая целевое соединение в виде твердого беловатого вещества (290 мг): т.пл. 158-151°С.
Пример 42. 4-[4-(4-Бензил-пиперидин-1 ил)-бут-1-инил]фенол.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 43. 4-Бензил-1 -[4-(4-фторфенил)бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 44. 4-Бензил-1-[4-(4-хлорфенил)бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 45. 4-Бензил-1-[4-(3-хлорфенил)бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 46. 4-Бензил-1-[4-(2,3-дихлорфенил)-бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 47. 4-Бензил-1-[4-(3,4-дихлорофенил)-бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 48. 4-Бензил-1-(4-п-толил-бут-3инил)пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 49. 4-Бензил-1 -[4-(2,3-диметилфенил)-бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41.
Пример 50. 4-Бензил-1-[4-(3,4-диметилфенил)-бут-3 -инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 51. 3 -[4-(4-Бензилпиперидин-1 ил)-бут-1 -инил]фениламин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 58. П-(Метилсульфонил)-П-[4-[4[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-1 -бутинил] фенил]метансульфонамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 59. 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]бензолсульфонамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 52. 3-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1 -инил]бензиламин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 53. П-{4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил) -бут-1 -инил] фенил } ацетамид.
ЦНАс
Пример 60. 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1 ил) -бут-1 -инил]-П-бутилбензамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 61. 1-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илбут-3 -инил)-4-бензилпиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 54. {4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил] фенил} метиламин.
ИНМе
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 62. 4-Бензил-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-бут-3-инил]пиперидин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 55. {4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1 -инил] фенил} диметиламин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 63. 4-[3-(4-Бензилпиперидин-1ил)-проп-1-инил]фениламин.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 56. П-{4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]фенил)метансульфонамид.
ЫНЗО2Ме
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 64. П-{4-[3-(4-Бензилпиперидин-1ил)-проп-1-инил]фенил}метансульфонамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 57. 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1 -инил]бензамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 65. №{4-[4-(4-Фенилсульфанилпиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил] фенил } ацетамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41.
Пример 66. 5-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1 -инил] - 1Н-индол.
н
A) 1 -Бензолсульфонил-5 -броминдол.
Смесь 5-броминдола (5 г, 25,5 ммол ) и тетра-н-бутиламмония водород сульфата (866 мг, 2,55 ммол ) в 50% ΝαΟΗ (50 мл) и толуоле (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют бензолсульфонилхлорид (3,57 мл, 28 ммол ) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют ЕЮЛс (3 х 100 мл). Экстракты промывают рассолом (250 мл), высушивают над Мц8О4. фильтруют и выпаривают до желтого масла. Масло очищают колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле, элюируя 10% ЕЮЛс/гексанами для получения целевого соединения в виде твердого белого вещества (7,81 г).
B) 1-Бензолсульфонил-5-[4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил] - 1Н-индол.
Смесь 1 -бензолсульфонил-5-бороминдола (1,34 г, 4 ммол ), 4-бензил-1-(3-бутинил) пиперидина (908 мг, 4 ммол ) и тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) (600 мг) перемешивают в течение ночи в пирролидине (50 мл) при 50°С в атмосфере Ν2. Большую часть пирролидина выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮЛс/гексанами с концентрацией, возрастающей от 50 до 100%, для получения целевого продукта в виде бледно-желтого масла (1,55 г).
C) 5-[4-(4-Бензил-пиперидин-1 -ил)-бут-1 инил] - 1Н-индол.
Смесь 1-бензолсульфонил-5-[4-(4-бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]-1Н-индола (1,49 г, 3,1 ммол ) перемешивают в ЕЮН (200 мл) в 50% ΝαΟΗ (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть ЕЮН выпаривают, а остаток разбавляют водой (200 мл). Осадок отфильтровывают и обильно промывают водой. Остаток, перекристаллизовывают из горячего этанола, получая целевое соединение, в виде твердого беловатого вещества (854 мг): т.пл. 165-166°С.
Пример 67. 4-{4-[4-(4-Метилбензил)пиперидин-1 -ил] -бут-1 -инил} фенол.
A) 4-(4-Метилбензил)-1-(1-бутин-3-ил) пиперидин.
Смесь 4-метилбензилпиперидин гидрохлорида (1,129 г, 5,0 ммол ), 1-бутин-3илметансульфоната (0,888 г, 5,0 ммол ) и карбоната калия (2,48 г, 12,5 ммол ) в 30 мл ацетонитрила нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Неорганическую соль удаляют через короткую колонку с силикагелем и промывают этилацетатом (3 х 30 мл). Выпаривая растворители, получают остаток, который очищают флэш-хроматографией (50% ЕЮ Ас в гексане) для получения 0,96 г (80%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (СЭС13) 1,26 (т, 3Н), 1,50 (т, 1 Н), 1,61(т, 2Н), 1,96 (т, 2Н) 2,31 (8, 3Н), 2,36 (т, 2Н), 2,47-2,59 (т, 4Н), 2,86 (ά, 1=11,4 Гц, 2Н), 7,07 (ά, 1=7,8 Гц, 1=10,5 Гц, 4Н).
B) 4- {4-[4-(4-Метилбензил)-пиперидин-1 ил] -бут-1 -инил } фенол.
К раствору 4-(4-метилбензил)-1-(1-бутин-
3-ил)пиперидина (400 мг, 1 ,66 ммол ) и 4иодфенола (347 мг, 1,57 ммол ) в 10 мл бутиламина добавляют 80 мг Рб(РРЬ3)4. Полученный раствор перемешивают при 55°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (20% ЕЮАс в гексане), получая 150 мг (27%) целевого продукта в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (СЭС13) 1,34 (т, 2Н), 1,50 (т, 1Н),
1,65 (ά, 1= 11,7 Гц, 2Н), 2,08 (ΐ, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,33 (8, 3Н), 2,47 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,60 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,02 (ά, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,49 (Ьг8, 1Н), 6,68 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,01 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,08 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,20 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 68. 5-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1 -инил] -1 Н-индазол.
н
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 69. 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]-2-нитрофениламин.
Смесь 4-бензил-1-(3-бутинил)пиперидина (2,27 г, 10 ммол ), 4-бромо-2-нитроанилина (2,17 г, 10 ммол ) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (600 мг) перемешивают в течение ночи в пирролидине (50 мл) при 50°С в атмосфере Ν2. Большую часть пирролидина выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс/гексаны с концен трацией, возрастающей с 40 до 60%, для получения красного масла (3,14 г). Часть этого масла (340 мг) растворяют в ΕΐΟΗ (8 мл) и добавляют дигидрат щавелевой кислоты (126 мг) в ΕΐΟΗ (2 мл). После отстаивания при -20°С в течение ночи, соль монооксалата целевого продукта выпадает в осадок в виде твердого вещества, имеющего оранжевую окраску (200 мг), т.пл. 150153°С.
Пример 70. 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]-бензол-1,2-диамин.
4-[4-(4-Бензилпиперидин-1 -ил)-бут-1 инил]-2-нитрофениламина (сырой продукт, пример 69) (2,56 г, 7,0 ммол ) перемешивают в ΕΐΟΗ (52 мл) и воде (8 мл) с концентрированной НС1 (5 капель) и железными опилками (3,75 г) при 75°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле, элюируя 200:8:1 СΗ2С12:ΕЮΗ:NΗ4ΟΗ для получения целевого продукта в виде твердого вещества, имеющего бежевую окраску (1,82 г): т.пл. 141-142°С.
Пример 71. 5-[4-(4-Бензилпиперидин-1ил)-бут-1-инил]-1,3-дигидробензоимидазол-2 он.
Смесь 4-[4-(4-Бензилпиперидин-1 -ил)-бут1-инил]-бензол-1,2-диамина (пример 70) (333 мг, 1 ммол ) и карбонил диимидазола (243 мг, 1 ,5 ммол) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образуется осадок; смесь разбавляют эфиром (1 0 мл), фильтруют и твердое вещество промывают эфиром для получения целевого соединения в виде белого порошка (233 мг): т.пл. 221223°С.
Пример 72. №{4-[4-(4-Фенилсульфанилпиперидин-1 -ил)-бут-1 -инил] фенил }метансульфонамид.
ЦНЗОгМе
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 73. 4-[3-(4-Бензилпиперидин-1 ил)-проп-1 -инил]бензамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 74. 4-[3-(4-Бензилпиперидин-1 ил)-проп-1 -инил]бензолсульфонамид.
Вышеописанный продукт получают способом, описанным в примере 41 .
Пример 75. 5-[4-(4-Бензилпиперидин-1 ил)-бут-1 -инил] - 1Н-индол-2,3 -дион.
н
Смесь 4-бензил-1 -(3 -бутинил)пиперидина (904 мг, 4 ммол ), Εΐ3Ν (4 мл), С сП (76 мг, 0,4 ммол ) и Рб(РРЬ3)2С12 (41 мг, 0,1 ммол ) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Добавляют 5-иодизатин (546 мг, 2 ммол ) и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле, элюируя 50% ΕЮΑс/гексаны (+ 1% Εΐ3Ν) для получения твердого вещества, имеющего оранжевую окраску (238 мг). Твердое вещество перекристаллизовывают из горячей смеси 90:1 0 изопропанол:вода, получая целевое соединение в виде оранжевых кристаллов (152 мг): т.пл. 140-141°С.
Пример 76. 4- (4-Метилензил)-4-гидрокси1 -(бут-3 -ин-1 -ил] пиперидин
Смесь 4-метил-4-гидроксибензилпиперидин гидрохлорида (1,3 г, 5,4 ммол), 1-бутин-4ил метансульфоната (0,96 г, 6,5 ммол), карбоната калия (2,5 г, 1 8 ммол) в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Неорганическую соль удаляют через короткую колонку на силикагеле и промывают этилацетатом (3 х 30 мл). Выпаривая растворители, получают остаток, который очищают флэш-хроматографией (50% ΕΐΟΑο в гексане) для получения 0,90 г (65%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
1Η ЯМР (СЭС13) 1,258 (т, 2Н), 1,883 (т, 2Н), 1,962 (т, 3Н), 2,040 (т, 2Н), 2,342 (§, 3Н), 2,399 (т, 2Н), 2,611 (т, 3Н), 2,708 (т, 2Н), 7,060-7,135 (т, 4Н).
Пример 77. 1-(1-(4-Аминофенил)-1-бутин4-ил)-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин.
К раствору 4-гидрокси-4-(4-метилбензил)1-(1-бут-3-ин-1-ил)пиперидина (450 мг, 1,75 ммол ) и 4-иоданилина (383 мг, 1,75 ммол ) в 15 мл пирролидина добавляют 75 г Рб(РРЬ3)4. Полученный раствор перемешивают при комнат45 ной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (20% Е!ОАс в гексане), получая 325 мг (54%) целевого соединения в виде коричневого масла.
‘Н ЯМР (СОС13) 1,647 (т, 3Н), 1,880 (т, 2Н), 2,046 (т, 2Н), 2,326 (з, 3Н), 2,592 (т, 2Н), 2,712 (т, 4Н), 2,454 (т, 4Н), 3,729 (з, 2Н), 6,758 (т, 2Н), 7,107-7,190 (т, 6Н).
Используя вышеописанные общие процедуры, могут быть получены дополнительные соединения по данному изобретению, показанные в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
В.4
Таблица 2
санных соединений из примеров 1, 7, 8, 11-16, 18, 25-35 и 37-77 в экспрессируемых клонированных субтипах ΝΜΌΑ и их противосудорожная активность против максимального электрошока показаны ниже в таблице 3.
Таблица 3
Соединение Субъединицы (ГС50 (Цм)) ΜΕ8 (ЕП50) мг/кг
1А/2А 1А/2В 1А/2С 1Ά/2Ώ
Пр. 1 150 1,3 >300
Пр. 7 >100 3 >100 >100
Пр. 8 >100 6 >100 >100 10,0
Пр. 11 >100 8,5 >100 >100
Пр. 12 50 14 >100 >100
Пр. 13 90 22 >100 >100
Пр. 14 40 30 >100 >100
Пр. 15 90 30 >100 >100
Пр. 16 85 45 >100 >100
Пр. 18 >100 3 >100 3,5
Пр. 25 40 14 >100
Пр. 26 21 5
Пр. 27 60 4 >100
Пр. 28 16 2 30 10,0
Пр. 29 >100 1,8 >100
Пр. 30 >100 0,33 >100 1,8
Пр. 31 >100 2 >100
Пр. 32 75 3,4 >100
Пр. 33 100 0,9 >100
Пр. 34 >100 0,6 >100
Пр. 35 >100 0,6 >100
Пр. 37 120 3,30 >300
Пр. 38 >300 35,0 >300
Пр. 39 70,0 0,35 >300 2,5
Пр. 40 120 5,00 >300
Пр. 41 130 3,00 250
Пр. 42 >300 0,14 >300 2,5
Пр. 43 100 2,10 >300
Пр. 44 45,0 5,00 105
Пр. 45 170 2,60 >300
Пр. 46 >300 6,00 >300
Пр. 47 160 120 >300
Пр. 48 45,0 3,20 >300
Пр. 49 >300 37,0 >300
Пр. 50 300 3,00 >300
Пр. 51 >300 1,20 >300
Пр. 52 15,0 0,40 200
Пр. 53 >300 0,45 >300 8,0
Пр. 54 60,0 0,20 >300 6,5
Пр. 55 200 23,0 >300
Пр. 56 150 0,20 150 >5
Пр. 57 150 3,00 300
Пр. 58 >300 40,0 >300
Пр. 59 21,0 0,70 >300 >5
Пр. 60 >300 20,0 >300
Пр. 61 70,0 15,0 >300
Пр. 62 160 18,0 270
Пр. 63 180 12,0 >300
Пр. 64 >300 0,37 >300
Пр. 65 >300 1,40 >300
Пр. 66 170 1,00 180
ПР. 67 70,0 0,70 58,0 6,0
Пр. 68 0,35
Пр. 69 0,25
Пр. 70 0,18
Пр. 71 0,10
Пр. 72 0,40
Пр. 73 30,0
Пр. 74 80,0
Пр. 75 2,00
Пр. 76 280 1,0 >300
Пр. 77 70 0,4 >300 0,4
+ 5 2,9 3
++ >100 8,5 >100
+ Ν-4-(1 -(4-(3-аминофенил)бутин-3-ил)пиперидинил)-2оксобензимидазол ++ -1 -(4-(2-аминофенил)-3-бутинил)-4-фенилпиперидин
Эти данные представляют собой средние величины 1С50 (рм) для имеющихся реакций мембраны, активированных ΝΜΌΆ. Данные показывают, что аналоги 4-замещенного пиперидина проявляют селективность по отношению к рецепторам субтипа 2В по сравнению с рецепторами субтипа 2А, 2С и 2Ό.
Кроме того, соединения 8, 18, 28, 30, 39, 42, 53, 54 и 67 также продемонстрировали потенциальную активность против максимального электрошока (ΜΕ8), как показано в таблице 3.
Другие вариации и модификации данного изобретения очевидны для специалистов в данной области. Настоящее изобретение не ограничивается нижеизложенной формулой изобретения.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I):
    А Аг1’ХХЛ’снг-Сснг:>»-О-Агг (1> •н* '—' или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΗΛο, -ΝΗ8Θ2Μο, -Ν(8Θ2Μο)2, -СО^алкилом, -8Θ2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет собой одинарную связь;
    Х представляет -(СНК2)т-, в котором каждый К2 представляет водород, а т = 1;
    К1 представляет водород или гидроксил; η = 1 или 2;
    9 представляет -С=С-; и
    К4 представляет водород или гидроксил.
  2. 2. Соединение по п.1, где Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
  3. 3. Соединение по п.1, где Аг1 представляет собой галогенфенильную группу.
  4. 4. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из
    Ν-4-( 1 -(4-(3 -аминофенил)бутин-3-ил)пиперидинил)-2-оксобензимидазола;
    1 -(4-бензо [ 1,3] диоксол-5-ил-бут-3-инил)-4бензилпиперидина;
    4- бензил-1 - [4-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-6-ил)бут-3-инил] пиперидина;
  5. 5- [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил]-1 Н-индола;
    5-[4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] -1 Н-индазола;
    5-[4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] -1,3-дигидробензимидазол-2-она;
    5-[4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1инил]-1Н-индол-2,3-диона; и их фармацевтически приемлемая соль.
    5. Фармацевтическая композиция, полезная при лечении расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Νметил-Б-аспартата, таких как удар, церебральная ишемия, травма центральной нервной системы, гипогликемия, нейродегенеративные расстройства, тревога, головные боли, вызванные мигренью, судороги, потеря слуха, вызванная аминогликозидными антибиотиками, хроническая боль, психоз, глаукома, ретинит, вызванный цитомегаловирусом, опиоидная толерантность или абстиненция, или недержание мочи, при этом указанная композиция включает фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения по п.1.
  6. 6. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 представляет арил, замещенный галогеном, и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -ЛН8О2Ме, ^(8О2Ме)2, -С( )\1 (алкилом. -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    О представляет -С=С-.
  7. 7. Соединение, представленное формулой АГ1—\-СН2-СН2-0-Аг2 (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг1 представляет арил, замещенный галогеном, и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -ЛН8О2Ме, ^(8О2Ме)2, -С( )\1 (алкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С=С-.
  8. 8. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где:
    Аг представляет арильную группу и Аг представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -ЛН8О2Ме, ^(8О2Ме)2, -С( )\1 (алкилом, -8О^Н2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
  9. 9 представляет -С=С-.
    9. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Аг представляет арильную группу и Аг представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -\Н8ОЛ1е, -\(8ОЛ1еК -С( )\1 (алкилом, -8()2ΝΙΙ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С=С-.
  10. 1 0. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-В-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение, в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -\Н8ОЛ1е, -\(8ОЛ1еК -С( )\1 (алкилом, -8()2ΝΙΙ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет одинарную связь;
    Х представляет -(СНК2)т-, где каждый К2 представляет водород, а т = 1 ;
    К1 представляет водород или гидроксил;
    п = 1 или 2;
    О представляет -С=С-; и
    К4 представляет водород или гидроксил.
  11. 11. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-В-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой \-СН2-СН2-О-Аг2 (11) или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ЛНАс, -\Н8ОЛ1е, -\(8ОЛ1еК -С( )\1 (алки53 лом, -8Θ2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С^С-.
  12. 12. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ы-метил-Б-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -КНЛс, -КНЗО^е, ^(ЗО^е^, -СОКНалкилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С^С-.
  13. 1 3. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-О-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где:
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть незави симо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΙΙΑο, -ННЗО^е, ^(ЗО^е^, -СОННалкилом, -8О2ХН2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С=С-.
  14. 1 4. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-О-аспартата у животного, страдаю щего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть незави симо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ИНАс, -ИН^О^е, ^(ЗО^е^, -СОЯН алкилом, -8О2ХН2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой; и
    9 представляет -С=С-.
  15. 1 5. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-О-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей
    Ν-4-(1 -(4-(3-аминофенил)бутин-3ил)пиперидинил)-2-оксобензимидазол;
    1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-бут-3-инил)-4бензилпиперидин;
    4- бензил-1 -[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)бут-3-инил]пиперидин;
    5- [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] -1 Н-индол;
    5- [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] -1 Н-индазол;
    5- [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] -1,3-дигидробензимидазол-2-он;
    5- [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бут-1 инил] - 1Н-индол-2,3-дион;
    и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
  16. 16. Способ получения соединения, представленного формулой I:
    или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΉΑ^ -NН8Ο2Μе, -N(ЗΟ2Μе)2, -СОХНал™лом, -ЗΟ2NН2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет собой одинарную связь;
    Х представляет -(СНВ2)т-, в котором каждый В2 представляет водород, а т = 1;
    В1 представляет водород или гидроксил;
    п = 1 или 2;
    9 представляет -С^С-; и
    В4 представляет водород или гидроксил, при этом указанный способ включает следующие стадии:
    (а) реакцию, в присутствии основания, соединения формулы VII:
    где Аг1, X, К1, К4 и ζ имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы IX:
    Ь-СИ2-(СИ2)П-Р-И IX, где η и С имеют вышеуказанные значения, а Р представляет собой отщепляемую группу, для получения соединения формулы X:
    где Аг1, X, К1, К4, ζ, η и С имеют вышеуказанные значения; и (Ь) реакцию соединения формулы Х с Аг2У, где Аг2 имеет вышеуказанные значения, а Υ представляет собой трансметаллозамещаемую группу, в присутствии палладиевого катализатора для получения соединения формулы I.
  17. 17. Способ по п.16, в котором указанную трансметаллозамещаемую группу выбирают из группы, состоящей из Вг, I, В(ОН)2 и НдС1.
  18. 1 8. Способ получения соединения, представленного формулой I:
    или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет арильную группу и Аг2 представляет бициклическую гетероарильную группу, каждая из которых может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΗΛο, -ΝΗ8Θ2Μϋ, -Ν(8Θ2Μϋ)2, -СОХНалкилом, -8Θ2ΝΗ2, алкилгуанидиновой группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет одинарную связь;
    Х представляет -(СНК2)т-, в котором каждый К2 представляет водород, а т = 1;
    К1 представляет водород или гидроксил;
    η = 1 или 2;
    Р представляет -С=С-; и
    К4 представляет водород или гидроксил, включающий следующие стадии:
    (а) реакцию в присутствии палладиевого катализатора соединения формулы XI:
    Р-О-СН2-(СН2)п-РН XI где Р представляет собой общую защитную группу, а η и С имеют вышеуказанные значения, с Аг^, в котором Аг2 имеет вышеуказанные значения, а Υ представляет собой трансметалло замещаемую группу для получения соединения, представленного формулой XII:
    Р-О-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XII где Р, η, С и Аг2 имеют вышеуказанные значе ния;
    (Ь) снятие защиты с соединения формулы XII для получения соединения, представленного формулой XIII:
    НО-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XIII где η, С и Аг2 имеют вышеуказанные значения;
    (с) реакцию соединения формулы XIII с активирующим соединением в присутствии основания для получения соединения, представленного формулой XIV:
    А-СН2-(СН2)п-Р-Аг2 XIV где А представляет собой активирующую группу, а η, С и Аг2 имеют вышеуказанные значения; и (б) реакцию, в присутствии основания, соединения формулы XIV с соединением формулы VII:
    где Аг1, X, К1, К4 и ζ имеют вышеуказанные значения, для получения соединения формулы I.
  19. 19. Способ по п.18, в котором указанную трансметаллозамещаемую группу выбирают из группы, состоящей из Вг, I, В(ОН)2 и НдС1.
  20. 20. Способ по п.19, в котором указанное активирующее соединение выбирают из группы, состоящей из тозилатов, трифлатов, мезилатов и диэтилазадикарбоксилата.
  21. 21 . Соединение, представленное формулой (X):
    или его соль, где
    Аг1 представляет собой арильную группу, которая может быть независимо замещена водородом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нитро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΙI Ас, -ХН8О2Ме, -Ν(8Ο2Μϋ)2, -СОХНалкилом, -8О2ХН2, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет одинарную связь;
    Х представляет -(СНК2)т-, в котором каждый К2 представляет водород, а т = 1 ;
    Р представляет -С=С-;
    К1 представляет водород или гидроксил; и К4 представляет водород или гидроксил.
  22. 22. Соединение по п.21, выбираемое из группы, включающей
    4-бензил-1 -(3-бутинил)пиперидин; 4-(4-хлор)бензил-1 -(3-бутинил)пиперидин;
    4-(3-трифторметил)бензил- 1 -(3-бутинил) пиперидин;
    4-(4-хлор)бензил-1 -(2-пропинил)пиперидин;
    4-(4-хлор)бензил-1 -(4-пентинил)пиперидин; 4-бензил-1 -(3-бутинил)-3-гидроксипиперидин;
    4-(4-хлор)бензил-1 -(3-бутинил)-3-гидроксипиперидин;
    4-(3-трифторметил)бензил- 1 -(3-бутинил)3-гидроксипиперидин;
    4-(4-хлор)бензил-3-гидрокси-1 -(2-пропинил)пиперидин;
    4-(4-хлор)бензил-3-гидрокси-1 -(4-пентинил)пиперидин;
    1 -(бут-3 -инил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин;
    4-бензил-1 -(бут-3 -ин-1 -ил)-4-гидроксипиперидин;
    4-(4-метилбензил)-4-гидрокси-1-(бут-3-ин1 -ил)пиперидин;
    и его соль.
  23. 23. Способ лечения расстройств, отвечающих на селективную блокаду субтипов рецептора Ν-метил-О-аспартата у животного, страдающего от таких расстройств, включающий введение в виде разовой дозированной формы, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой (X):
    или его фармацевтически приемлемой соли, где
    Аг1 представляет собой арильную группу, которая может быть независимо замещена водо родом, гидроксилом, алкилом, галогеном, нит ро, арилом, аралкилом, амино, галогенированной алкильной группой, -ΝΙΙΑ^ -ΝΙΙ802Μο, -Х^О^е)^ -СОКНалкилом, -802ΝΗ2, низшей алкиламиногруппой или низшей алкоксигруппой;
    ζ представляет одинарную связь;
    Х представляет -(СНВ2)т-, в котором каждый В2 представляет водород, а т = 1;
    Р представляет -С^С-;
    В1 представляет водород или гидроксил; и В4 представляет водород или гидроксил.
  24. 24. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой удар, церебральную ишемию, травму центральной нервной системы или гипогликемию.
  25. 25. Способ по любому из пп. 10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой тревогу, судороги или хроническую боль.
  26. 26. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой потерю слуха, вызванную аминогликозидными антибиотиками.
  27. 27. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
  28. 28. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой головную боль, вызванную мигренью.
  29. 29. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой глаукому или ретинит, вызванный цитомегаловирусом.
  30. 30. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой психоз.
  31. 31. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой недержание мочи.
  32. 32. Способ по любому из пп.10-15 и 23, в которых указанное расстройство представляет собой опиоидную толерантность или абстиненцию.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800591A 1995-12-22 1996-12-20 Аналоги 4-замещенных пиперидинов и их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов nmda EA001133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US919295P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020766 WO1997023214A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800591A1 EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
EA001133B1 true EA001133B1 (ru) 2000-10-30

Family

ID=21736135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800591A EA001133B1 (ru) 1995-12-22 1996-12-20 Аналоги 4-замещенных пиперидинов и их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов nmda

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6130234A (ru)
EP (1) EP0869791B1 (ru)
JP (1) JP2000502352A (ru)
AT (1) ATE239473T1 (ru)
AU (1) AU719430B2 (ru)
BG (1) BG63424B1 (ru)
BR (1) BR9612153A (ru)
CA (1) CA2240038A1 (ru)
CZ (1) CZ177898A3 (ru)
DE (1) DE69628035T2 (ru)
DK (1) DK0869791T3 (ru)
EA (1) EA001133B1 (ru)
ES (1) ES2196196T3 (ru)
IL (1) IL125060A (ru)
MX (1) MX9805032A (ru)
NO (1) NO312028B1 (ru)
NZ (1) NZ325735A (ru)
PL (1) PL327413A1 (ru)
PT (1) PT869791E (ru)
SK (1) SK82398A3 (ru)
WO (1) WO1997023214A1 (ru)
ZA (1) ZA9610741B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
WO1998010757A2 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
IL134363A0 (en) 1997-10-24 2001-04-30 Warner Lambert Co Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6824981B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-30 Agilix Corporation Ultra-sensitive detection systems using alterable peptide tags
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
WO2002050070A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
EP1409477B1 (en) 2001-07-24 2008-09-17 Richter Gedeon NYRT Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
EP1420644B1 (de) * 2001-08-23 2006-05-31 Bayer CropScience S.A. Substituierte propargylamine
WO2003035641A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
JP2005514603A (ja) * 2001-11-06 2005-05-19 アジリックス・コーポレイション 高感度コード化検出システム
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CA2596117A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Perkinelmer Las, Inc. Ultra-sensitive detection systems using multidimension signals
EP1864666B1 (en) * 2005-03-31 2012-08-15 Asahi Glass Company, Limited Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2 alpha derivative as active ingredient
JPWO2006112313A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 宇部興産株式会社 インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
SI1899322T1 (sl) 2005-06-28 2010-01-29 Sanofi Aventis Izokinolinski derivati kot inhibitorji Rho-kinaze
PL1912949T3 (pl) 2005-07-26 2012-01-31 Sanofi Sa Pochodne cykloheksyloaminoizochinolonu jako inhibitory kinazy RHO
BRPI0613861B8 (pt) 2005-07-26 2021-05-25 Sanofi Aventis derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase
JP2009511629A (ja) * 2005-10-17 2009-03-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CN101578266B (zh) 2006-12-27 2013-10-30 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
MX2009005966A (es) 2006-12-27 2009-06-15 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolona sustituidos con cicloalquilamina.
AU2007338410B2 (en) 2006-12-27 2012-08-16 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
RU2009128690A (ru) 2006-12-27 2011-02-10 Санофи-Авентис (Fr) Новые замещенные производные изохинолина и изохинолинона
MX2009006517A (es) 2006-12-27 2009-06-26 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CN102131785B (zh) 2008-06-24 2014-10-29 赛诺菲-安万特 6-取代的异喹啉和异喹啉酮
MX2010013867A (es) 2008-06-24 2011-02-24 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos.
CA2728137C (en) 2008-06-24 2016-10-18 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012151139A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
CN108042517A (zh) 2011-11-22 2018-05-18 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺
EP3090260A1 (en) * 2014-01-02 2016-11-09 John P. Jasper Method for continuously monitoring chemical or biological processes
US11066366B2 (en) 2015-09-03 2021-07-20 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
SI25272A (sl) * 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN108250058B (zh) * 2018-01-19 2022-02-11 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
WO2022251280A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds selective for jak1 and methods of use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA696999A (en) 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
US3255196A (en) 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
GB1052302A (ru) * 1963-04-22
GB1055548A (en) 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0235463A3 (en) 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
HUT58275A (en) 1987-12-11 1992-02-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing amines and pharmaceutical compositions containing them
ZA891901B (en) 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
ES2098248T3 (es) 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
WO1991006297A1 (en) 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5149817A (en) 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5116846A (en) 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH0699423B2 (ja) 1990-05-10 1994-12-07 フアイザー・インコーポレイテツド 神経保護性インドロン及び関連誘導体
JPH04217945A (ja) 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
IE912759A1 (en) 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH04312572A (ja) 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
EP0524846A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH06509069A (ja) 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
RU2065859C1 (ru) 1991-07-17 1996-08-27 Пфайзер Инк. Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
FR2681319B1 (fr) 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
JPH07503461A (ja) 1992-01-28 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物
US5202346A (en) 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
DK0666854T3 (da) 1992-10-30 1997-04-28 Pfizer Neurobeskyttende 3,4-dihydro-2(1H)-quinolon forbindelser
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (ru) 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1154640C (zh) * 1993-10-01 2004-06-23 纽约市哥伦比亚大学理事 用标示物编码的多元组合化学库
DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239473T1 (de) 2003-05-15
EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
NO982869D0 (no) 1998-06-19
MX9805032A (es) 1998-11-30
DE69628035T2 (de) 2004-02-12
WO1997023214A1 (en) 1997-07-03
DK0869791T3 (da) 2003-06-10
US6130234A (en) 2000-10-10
SK82398A3 (en) 1999-03-12
ES2196196T3 (es) 2003-12-16
EP0869791A1 (en) 1998-10-14
PT869791E (pt) 2003-08-29
US20030105133A1 (en) 2003-06-05
AU719430B2 (en) 2000-05-11
PL327413A1 (en) 1998-12-07
IL125060A0 (en) 1999-01-26
CA2240038A1 (en) 1997-07-03
NO982869L (no) 1998-08-24
AU1431097A (en) 1997-07-17
IL125060A (en) 2003-07-31
NO312028B1 (no) 2002-03-04
BG63424B1 (bg) 2002-01-31
BR9612153A (pt) 1999-12-28
US20030100018A1 (en) 2003-05-29
US6448270B1 (en) 2002-09-10
BG102561A (en) 1999-04-30
JP2000502352A (ja) 2000-02-29
ZA9610741B (en) 1997-06-24
NZ325735A (en) 2000-02-28
DE69628035D1 (de) 2003-06-12
CZ177898A3 (cs) 1998-12-16
EP0869791A4 (en) 1999-04-28
EP0869791B1 (en) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001133B1 (ru) Аналоги 4-замещенных пиперидинов и их применение в качестве антагонистов субтипов селективных рецепторов nmda
EP0869792B1 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US6534525B1 (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
EP1089735B1 (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
US7067534B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
EA005934B1 (ru) Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AU2002316531B8 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
AU2002316531A1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
MXPA00010169A (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU