JPH0770135A - 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）の縮合型チオフェン化合物およ
び当該化合物を有効成分として含有する医薬用組成物。 （式中、環Ｓは縮合チオフェンを、Ｒ¹ は水素、ハロゲ
ン、アルキルなどを、Ｒ ² は水素、アルキル、アシルな
どを、Ｇは−ＣＨ₂ −，−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−，
−Ｓ−などを、Ｑはアルキレンを、Ｔは第３級アミノ
を、Ｄは−ＣＨ₂ −または−Ｓ−などを示し、Ａ，Ｂは
カルボニルなどを、ｍ，ｎはそれぞれ０、１〜４を示
す。） 【効果】 本化合物はドーパミン（Ｄ₂ ）受容体、セロ
トニン（５−ＨＴ₂ ）受容体に高い親和性を有し、副作
用の少ない抗精神病薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
な縮合型チオフェン化合物またはその塩、その医薬用途
およびその合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】 ケミカルアブストラクツ、第５５巻、カラム２３４８
８（１９６１年）、日本化学雑誌、第８３巻、第３号
３４３−３４７頁（１９６２年）〔ケミカルアブストラ
クツ、第５９巻、カラム３８６２（１９６３年）〕、
ケミカルアブストラクツ、第６４巻、カラム５８６（１
９６６年）、ケミカルアブストラクツ、第６９巻、１
８５６５ｘ（１９６８年）、米国特許第４，７３５，
９４０号明細書、カラム３９、５０−５１行、ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.He
terocyclic Chem.) 第１３巻、１３４７−１３４９頁
（１９７６年）により、それぞれ次式で表される化合物
の製造方法が示されている。

【０００３】

【化５】

【０００４】一方、特開昭６０−８４２８２号、同５９
−２２７８８２号、同５８−９０５８３号、同６３−１
３２８８７号、同６３−１８３５７６号、特開平１−１
９９９６７号、同４−３０８５８４号などの各公報によ
り、抗精神病活性を有する化合物が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】１９５０年代に精神科
治療に導入された抗精神病薬は、今日では精神分裂病治
療の中心的役割を担っている。１９６０年代半ばに精神
分裂病に関する「ドーパミン仮説」が提唱され、抗精神
病薬の臨床用量とドーパミン（Ｄ₂ ）受容体遮断作用と
の間に高い相関性が報告されて以来、抗精神病薬の開発
はＤ₂ 受容体遮断薬に焦点を当てて進められてきた。し
かしながら、現在の抗精神病薬（＝定型的抗精神病薬）
は急性期に特徴的な幻覚・妄想などを中心とした陽性症
状に対しては有効性を示すが、慢性期に特徴的な感情鈍
麻や無為、自閉などの陰性症状にはほとんど効果を示さ
ないことが指摘されている。また、抗精神病薬による治
療開始当初および長期間の服用時にみられる錐体外路症
状（急性ジストニア、アカシジアおよび遅発性ジスキネ
ジアなど）や内分泌異常（血清プロラクチンレベルの上
昇）は、治療上忌避し難い副作用として大きな問題とな
っている。このような観点から、定型的抗精神病薬のも
つ問題点を改善した非定型的抗精神病薬の開発が望まれ
ている。

【０００６】非定型的抗精神病薬の具備すべきプロフィ
ール 陽性症状だけでなく陰性症状に対しても改善作用を示
す。 錐体外路系副作用が弱い。 内分泌系副作用が弱い。 １）セロトニン２（５−ＨＴ₂ ）受容体遮断作用付加に
よるメリット 臨床において５−ＨＴ₂ 受容体遮断薬であるリタンセリ
ン(ritanserin)を定型的抗精神病薬に上乗せすると、陰
性症状や不安などの感情障害が改善され、出現していた
錐体外路症状も軽減されることから、５−ＨＴ₂ 受容体
遮断薬は従来の抗精神病薬の欠点を補うことが明らかに
されている。また、前臨床試験においても、５−ＨＴ₂
受容体遮断薬はハロペリドール(haloperidol) により惹
起されるカタレプシー（錐体外路症状の動物モデル）を
減弱させることが知られている。一方、抗精神病薬によ
り出現する副作用のうち、発生率（１．４％程度）は低
いものの最も重篤かつ致死的な疾患である悪性症候群で
は、体温調節中枢におけるドーパミン／セロトニン神経
機能バランスの不均衡が原因とする仮説が提唱されてお
り、５−ＨＴ₂ 受容体遮断作用の付加による発症抑制が
期待される。

【０００７】現在、開発中のリスぺリドン(risperidon
e) はハロぺリドールなみのＤ₂ 受容体遮断作用に加え
て極めて強力な５−ＨＴ₂ 受容体遮断作用を併せ持ち、
臨床においては陽性症状に加えて陰性症状にも有効であ
り、錐体外路系副作用の発生頻度が低いことが報告され
ている。しかしながら、増量すれば錐体外路症状が発現
し、内分泌系副作用については改善されておらず、必ず
しも満足できる非定型的抗精神病薬としての性質を持つ
には至っていない。 ２）セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容体刺激作用付加
によるメリット 臨床において５−ＨＴ_1A受容体刺激作用を有するブスピ
ロン(buspirone) をハロぺリドールに上乗せすると抑う
つ症状が改善され、錐体外路症状も軽減されることか
ら、５−ＨＴ_1A受容体刺激薬が従来の抗精神病薬の欠点
を補う可能性が報告されている。また、５−ＨＴ_1A受容
体刺激作用を有する８−ＯＨ−ＤＰＡＴやブスピロンが
ハロぺリドールにより惹起されるカタレプシーを減弱さ
せるという前臨床試験成績も上記の可能性を支持してい
る。さらに、８−ＯＨ−ＤＰＡＴはＤ₂ 受容体遮断薬に
併用すると、臨床での抗精神病作用と高い相関性が認め
られている条件回避反応抑制作用を増強させることか
ら、５−ＨＴ_1A受容体刺激作用の付加により抗精神病作
用の増幅も期待される。 ３）５−ＨＴ_1A受容体と５−ＨＴ₂ 受容体との機能的連
関 電気生理学的および生化学的研究により、５−ＨＴ_1Aお
よび５−ＨＴ₂ 受容体はＫ⁺ イオンチャネル（→細胞内
二次伝達情報系）を介してセロトニン神経活動を調節し
ていることが明らかにされている。５−ＨＴ_1A受容体刺
激は神経の活動性を低下させる方向に、一方、５−ＨＴ
₂ 受容体刺激は上昇させる方向に作用するため、セロト
ニン神経活動に対して５−ＨＴ_1A受容体刺激および５−
ＨＴ₂ 受容体遮断はどちらも抑制的に作用することにな
る。したがって、５−ＨＴ_1A受容体刺激と５−ＨＴ₂ 受
容体遮断が同時に起こればセロトニン神経伝達遮断作用
は増幅されることになる。このことは、前臨床で５−Ｈ
Ｔ_1A受容体刺激に基づく抗不安／賦活作用が５−ＨＴ₂
受容体遮断作用の付加により増強されるという薬理試験
成績からも支持される。

【０００８】以上のように、従来の抗精神病薬（＝定型
的抗精神病薬；Ｄ₂ antagonist) に５−ＨＴ₂ 受容体遮
断作用あるいは５−ＨＴ_1A受容体刺激作用を付加するこ
とにより、定型的抗精神病薬の問題点が改善され、非定
型的抗精神病薬に近いプロフィールを示すことが報告さ
れている。特に、陰性症状については抑うつ症状と区別
されるべきものではあるが、治療のうえで求められる薬
理効果はどちらも賦活作用であり、抑うつ症状を緩解す
る５−ＨＴ_1A受容体刺激作用の付加が５−ＨＴ ₂ 受容体
遮断作用と同様に陰性症状の改善につながる可能性が考
えられる。

【０００９】さらに、前述のように５−ＨＴ_1A受容体刺
激および５−ＨＴ₂ 受容体遮断作用に基づく抗セロトニ
ン作用の増幅効果が期待されることから、Ｄ₂ 受容体遮
断作用に５−ＨＴ₂ 受容体遮断作用および５−ＨＴ_1A受
容体刺激作用を付加した場合の方が、両者をそれぞれ単
独で付加した場合に比べ、陰性症状に対してより効果的
な改善作用を発揮することが期待される。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは新規な縮合
型チオフェン化合物がセロトニン受容体およびドーパミ
ン受容体に高い親和性を有し、前記目的に合致する強力
な抗精神病薬として有用であることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りであ
る。

【００１１】１．一般式

【００１２】

【化６】

【００１３】により表される縮合型チオフェン化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩。式中、環Ｓは次の縮合チ
オフェンを示す。

【００１４】

【化７】

【００１５】Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキル、アシル
またはヒドロキシアルキルを示す。Ｒ² は水素、アルキ
ル、アシル、アリールまたはアリールアルキルを示す。
Ｇは−ＣＨ₂ −，−ＣＨ（ＯＲ³ ）−（Ｒ³ は水素、ア
ルキルまたはアシルを示す）、−ＣＯ−または−Ｓ
（Ｏ）ｔ−（ｔは０，１または２を示す）を示す。Ｑは
直鎖アルキレンまたは分枝鎖状アルキレンを示す。

【００１６】Ｔは第３級アミノを示す。Ｄは−ＣＨ₂ −
または−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ｕは０，１または２を示す）を
示す。Ａ，Ｂは、(i) 一方が存在せず、他方がカルボニ
ル基またはチオカルボニル基を示す、または、(ii)共に
存在しない。Ａ、Ｂが前記(i) のとき、ｍは０または１
を示し、ｎは０，１または２を示す。Ａ、Ｂが前記(ii)
のとき、ｍ、ｎは同一または異なって０または１から４
の整数を示す。ただし、ｍ＋ｎは４以下の整数を示す。

【００１７】２．Ｔが−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〔式中、Ｒ
ｂ，Ｒｃは同一または異なってアルキルを示すか、また
はＲｂ，Ｒｃは結合して隣接する窒素原子とともに式：

【００１８】

【化８】

【００１９】により表される環状アミノを形成すること
もできる。式中、ｑは１〜４の整数を示し、Ｚはメチレ
ンまたはＮ−Ｒ⁵ （Ｒ⁵ はアリール、ジアリールアルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示
す。）を示す。置換基のＶは水素、水酸基、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキルまたはビスアリールメチ
レンであって、Ｖは同一または異なって１〜４個が置換
することができる。式（１）の環状アミノは環中にカル
ボニル基を含むことができ、さらにアリールまたはヘテ
ロアリールと縮合していてもよい。式（２）の環Ａｍは
環中にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫黄原子、
カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁶ （Ｒ⁶は水素、アル
キルまたはフェニルを示す）を有していてもよい。〕に
より表される第３級アミノである前記１記載の化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩。

【００２０】３．好ましい化合物として、２−（２−
（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン、３−（２−（４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−２−メチル−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン、２−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン、２
−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン、６−アセチル−３
−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−アセチル−２−エチル−
３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン、６−アセチル−２−（２−（４−（６−
フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−３−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン、６−アセチル−２−（４−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、３−（２−（４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２−メチル−６−プロピオニルチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−シクロプロピルカルボ
ニル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）
エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、３，６−ジアセチル−
２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン、６−アセチル−３−（２−（４−（６−
フルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−ア
セチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピぺリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−アセチル−３−エチル−
２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−
３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、
および６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンから選
ばれる前記１記載の化合物またはその医薬上許容しうる
塩。 ４．好ましい化合物として、６−アセチル−３−エチル
−２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、
２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン、２−（２−（４−（５−メチルベン
ゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、６−アセチル−３
−エチル−２−（２−（４−（５，６−ジメチルベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン、３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、７−アセチル−
３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン、６−アセチル−３−エチル−
２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン、６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６
−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジル−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−アセチル−３−エチ
ル−２−（２−（４−（７−メチルベンゾ（ｂ）フラン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン、２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン、２−（２−（４−（４−メチ
ルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−
チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、２−（２−
（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）−４，６，７，８−テト
ラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−
オン、２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオ
フェン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２
−ｂ〕アゼピン−５−オン、６−アセチル−３−エチル
−２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン、６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６
−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−アセチル−３−
エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）
フラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン、６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−
（４−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、６−アセチル−３−
エチル−２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フ
ラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン、および６−アセチル−３−エチル−２−（２−
（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンから選ば
れる前記１記載の化合物またはその医薬上許容しうる
塩。

【００２１】５．一般式

【００２２】

【化９】

【００２３】により表される縮合型チオフェン化合物。
式中、Ｘは水酸基または水酸基から誘導される反応性の
原子または基（ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、パ
ラトルエンスルホニルオキシなど）を示し、他の各記号
は前記１に記載の通りである。

【００２４】６．前記１記載の化合物と医薬用添加剤と
からなる医薬用組成物。 ７．前記１記載の化合物を有効成分として含有してなる
抗精神病薬。

【００２５】上記一般式における各記号および本明細書
において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとは、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ヘキサデシル、オクタデシルなどを、アリールアル
キルとは、たとえばベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−
ナフチルプロピル、４−ナフチルブチル、ジフェニルメ
チル、ビス（４−フルオロフェニル）メチルなどを、ア
シルとは、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、オクタノイルなどのアルカノイル、ベンゾイル、
ナフトイルなどのアロイルおよびニコチノイル、テノイ
ル、フロイルなどのヘテロアリールカルボニル、シクロ
プロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シク
ロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルなど
のシクロアルキルカルボニルを示す。

【００２６】ヒドロキシアルキルとは、たとえばヒドロ
キシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−，
２−または３−ヒドロキシプロピル、１−，２−，３−
または４−ヒドロキシブチルなどを、アリールとはフェ
ニル、ナフチルなどを、直鎖アルキレンとは、たとえば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ぺンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オ
クタメチレン、デカメチレンなどを、分枝鎖状アルキレ
ンとは少なくとも１個の、好ましくは１〜４個のアルキ
ルにより置換されているアルキレン、たとえばプロピレ
ン、１−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレ
ン、１−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチ
レン、１，４−ジメチルテトラメチレン、６−メチルヘ
キサメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレンなどを
示す。

【００２７】一般式（Ｉ）において、Ｔは−Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｃ）で表わされる第３級アミノを示す。ここで、Ｒ
ｂ，Ｒｃは同一または異なってアルキル（前記と同
義）、であり、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）の例としてはジア
ルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジヘキシルアミノ、ジオクチルアミノなど）を示
す。またはＲｂ，Ｒｃは結合して隣接する窒素原子とと
もに式：

【００２８】

【化１０】

【００２９】により表わされる環状アミノを形成するこ
ともできる。式中、ｑは１〜４の整数を示し、Ｚはメチ
レン、またはＮ−Ｒ⁵ を示す。置換基のＶは水素、水酸
基、ヘテロアリール（ピリジル、チエニル、フリル、ピ
リミジニル、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、ベンゾ
チオフェン−２−または３−イル、ベンゾフラン−２ま
たは３−イル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサ
ゾール−２−イル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダ
ゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、チエノ〔３，
２−ｃ〕ピリジン−４−イル、フロ〔３，２−ｃ〕ピリ
ジン−４−イル、２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ル、２−チオキソ−１−ベンズイミダゾリル、２，４−
ジオキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヒダント
イン−１−イルなど）、ヘテロアリールアルキル（水素
添加されていてもよく、たとえばピリジルメチル、フリ
ルメチル、チエニルメチル、（１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−イル）メチルなど）、ビスアリールメチレン
（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン、ビス（４−
クロロフェニル）メチレンなど）などがあげられ、Ｖは
同一または異なって１〜４個が置換することができる。

【００３０】Ｎ−Ｒ⁵ のＲ⁵ としては、アリール（前記
と同義）、ジアリールアルキル（ジフェニルメチル、ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ルなど）、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリ
ールアルキル（前記と同義）があげられる。

【００３１】式（１）の環状アミノは環中にカルボニル
基を含むことができ、さらにアリールまたはヘテロアリ
ールと縮合していてもよく、それらはベンゼン、ナフタ
レン、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリンなどと
の縮合環状アミノであり、たとえば１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル、フタルイミドなど
があげられる。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらに酸素原子、硫黄原子、カルボニルおよび／
またはＮ−Ｒ⁶ （Ｒ⁶ は水素、アルキルまたはフェニル
を示す）を有していてもよい。環中にアミド結合を有す
る環Ａｍとしてはチアゾリジノン、イミダゾリジノン、
ピラゾリジノン、ピロリジノンなどがあげられる。

【００３２】上記定義中、アリール、ヘテロアリールに
あっては１〜３個の置換基（ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、ハロアルキル、水酸基、アルキル、アルコ
キシ、アルケニルなど）をその芳香環上に有していても
よい。

【００３３】なお、Ｔの好ましい態様としては、一般式

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中、Ｒ⁷ は置換基としてハロゲン、Ｃ
_1-4 アルキル（メチル、エチルなど）、Ｃ_1-4 アルコキ
シ（メトキシ、エトキシなど）、Ｃ_2-4 アルカノイル
（アセチル、プロピオニルなど）および４−フルオロフ
ェニルから選ばれる１〜２個を有していてもよい１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル、ベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル、１，１−ジオ
キソベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イルまたは１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イルを示すか、置換基としてハロゲ
ン、水酸基、Ｃ_1-4 アルキルおよびＣ_1-4 アルコキシか
ら選ばれる１〜３個を有していてもよいベンゾイルを示
すか、あるいはビス（４−フルオロフェニル）メチレン
を示す。Ｒ⁸ は置換基としてハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル
およびＣ_1-4 アルコキシから選ばれる１〜２個を有して
いてもよい１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、
１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル、ベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルを示す。）に
より表される基があげられ、Ｔの具体例としては、４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル、４−（５−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル、４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−３−イル）ピぺリジン−１−イル、４−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−
１−イル、４−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル、４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）ピぺリジン−１−イル、４−（６−フルオロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、
４−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（２，４−ジフルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル、４−（２−アセチル−６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル、
４−（２−エチル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（２−メチ
ル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
ピペリジン−１−イル、４−（２−エチル−６−フルオ
ロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル、４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
ピペラジン−１−イル、４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（６−
クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−
イル、４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（４，６−ジクロロベ
ンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、
４−（６−フルオロ−１，１−ジオキソベンゾ（ｂ）チ
オフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（６
−フルオロ−２−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（５−クロロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（５−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（５−メトキシベンゾ（ｂ）フラ
ン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（５−ブロ
モベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル、４−（５，６−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−
イル）ピペリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル
ベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル、４−（５，７−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−
イル）ピペリジン−１−イル、４−（ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル、４−
（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾイル）ピペ
リジン−１−イル、４−（５−クロロ−６−メチルベン
ゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４
−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（５−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル、４−（７−メチルベ
ンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、
４−（５，７−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（４，６−ジメチルベ
ンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、
４−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（ベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（４−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル、４−（５−メチルベンゾ（ｂ）チオ
フェン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（６−
メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン
−１−イル、４−（７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フルオ
ロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル、４−（５−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル、４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−
（７−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル、４−（４−メチルベンゾ（ｂ）フラン
−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（５−メチル
ベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル、４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）
ピペラジン−１−イル、４−（７−メチルベンゾ（ｂ）
フラン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−
フルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル、４−（５−フルオロベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン
−１−イル、４−（７−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチ
ルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−１
−イル、４−（５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メチルベン
ゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル、４−（７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル、、４−（６−メチルベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（７−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イルなどが挙げられる。

【００３６】一般式（Ｉ）の化合物の塩とは塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩または置
換基としてカルボキシルを有する場合には、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの
金属塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、リジン
などの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。これら塩
は、医薬上許容されるものが好ましい。また、本発明は
一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物も含む。

【００３７】本発明の一般式（Ｉ）および(II)の化合物
が不斉炭素原子を有する場合にはラセミ体混合物または
光学異性体の形で存在することができ、さらに少なくと
も２個の不斉原子を有する場合には、個々のジアステレ
オマーまたはそれらの混合物として得られる。本発明は
これらの混合物および個々の異性体をも包含する。ま
た、本発明は立体異性体をも包含する。

【００３８】本発明化合物の合成法は次の通りである。 方法（１） 一般式（Ｉ）の化合物は一般式(II)の化合物と一般式 Ｈ−Ｔ (III) （式中、Ｔは前記と同義である。）により表される化合
物またはその酸付加塩とを反応させることによって得ら
れる。

【００３９】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱
酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウムなど）の存在下、２０〜１５０℃にて３０
分間から３０時間反応させることにより進行する。

【００４０】なお、一般式(II)のＸが水酸基である場
合、反応は適当な溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ベンゼンなどの反応を阻害しない溶媒中、アミノホ
スホニウム試薬（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノトリフ
ェニルホスホニウム ヨーダイドなど）の存在下、２０
〜１５０℃にて３０分間から５時間反応させることによ
り進行する。

【００４１】方法（２） 一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【００４２】

【化１２】

【００４３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｘ−Ｒ² （Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させることによって得られる。

【００４４】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンなどの反
応を阻害しない溶媒中、適当な塩基、たとえばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの適当な塩基の存在下、−２０℃から１５
０℃で３０分から５時間で進行する。

【００４５】方法（３） 一般式(II)で表される合成中間体のうち、Ｇが−ＣＯ−
である化合物は一般式

【００４６】

【化１３】

【００４７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｚ¹ −ＣＯ−Ｑ−Ｘ (VII) （式中、Ｚ¹ はハロゲンを示し、他の各記号は前記と同
義である。）により表される化合物とを反応させること
によって得られる。

【００４８】反応は適当な溶媒、たとえばクロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの反応を阻害
しない溶媒中、適当なルイス酸（塩化スズ、塩化アルミ
ニウム、塩化鉄、塩化亜鉛など）の存在下、−１０℃か
ら１００℃にて、３０分から１０時間で行われる。

【００４９】方法（４） 一般式(II)で表される合成中間体のうち、Ｇが−Ｓ−で
ある化合物は一般式(VI)の化合物を適当なアルキルリチ
ウムによってリチエーションした後、硫黄の存在下、一
般式 Ｘ¹ −Ｑ−Ｘ² (VIII) （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² は前記Ｘと同義であるが、同時に水
酸基ではない。）により表される化合物と反応させるこ
とによって得ることができる。

【００５０】反応は適当な溶媒、たとえばジエチルエー
テル、テトラヒドロフランなど、反応を阻害しない溶媒
中、適当なアルキルリチウム、たとえば第１級ブチルリ
チウム、第２級ブチルリチウムなどと、−７８℃からそ
の溶媒の沸点にてリチエーションを行ったのち、硫黄お
よび一般式(VIII)で表される化合物と反応させることに
よって得られる。

【００５１】方法（５） 一般式(II)で表される合成中間体のうち、Ｇが−ＳＯ−
または−ＳＯ₂ −である化合物は方法（４）で合成され
る化合物を適当な溶媒中、適当な酸化剤（メタ過ヨウ素
酸ナトリウムなど）で酸化することによって得ることが
できる。

【００５２】方法（６） 一般式(II)で表される合成中間体のうち、Ｇが−ＣＨ
（ＯＨ）−である化合物およびＧが−ＣＨ₂ −である化
合物は方法（３）によって得られるＧが−ＣＯ−である
化合物を水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤で
還元することによって得ることができる。

【００５３】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン
などの反応を阻害しない溶媒中、適当な還元剤（リチウ
ムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノボロハイドライド、トリフルオロホウ
素ジエチラート、トリエチルシランなど）の存在下、−
１０℃から１００℃にて３０分から１０時間で行われ
る。

【００５４】一般式（Ｉ）の化合物において、Ｇが−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−である化合物およびＧが−ＣＨ₂ −である
化合物は、一般式（Ｉ）においてＧが−ＣＯ−である化
合物を上記と同様の方法により、還元することによって
得ることができる。

【００５５】方法（７） 一般式（Ｉ）の化合物においてＧが−ＣＨ（ＯＲ³ ’）
−（Ｒ³ ’はアルキルまたはアシルを示す）である化合
物は、Ｇが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物と一般式 Ｒ³ ’−Ｚ² (IX) （式中、Ｚ² はハロゲンを示し、Ｒ³ ’は前記と同義で
ある。）により表される化合物を反応させることによっ
て得られる。

【００５６】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、脱酸剤たとえば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどの存在下、室温から１５０℃にて１時
間から２０時間反応させることにより進行する。

【００５７】一般式(VI)の化合物において、Ａ，Ｂの一
方が存在せず、他方がカルボニル基の場合である化合物
は、たとえば以下の方法によって合成することができ
る。

【００５８】方法（８） 一般式

【００５９】

【化１４】

【００６０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物をシュミット(Schmidt) 転位させる
方法。反応は適当な溶媒、たとえばクロロホルム、塩化
メチレン、トルエン、ベンゼンなどの反応を阻害しない
溶媒中、あるいは無溶媒で、適当な酸（トリフルオロ酢
酸、ポリリン酸、硫酸など）の存在下、アジ化ナトリウ
ムを０℃から１５０℃で３０分間から１０時間反応させ
ることによって進行する。

【００６１】方法（９） 一般式

【００６２】

【化１５】

【００６３】（式中、Ｒ⁵ は水素、アルキル、メタンス
ルホニル基、パラトルエンスルホニル基などを示し、他
の各記号は前記と同義である。）により表される化合物
をベックマン(Beckmann)転位させる方法。反応は適当な
溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、ジエチルエーテルなどの反応を阻害しない溶媒
中、あるいは無溶媒で、適当な酸（リン酸、オキシ塩化
リン、五塩化リン、五酸化リン、ポリリン酸、硫酸な
ど）の存在下、アジ化ナトリウムを０℃から１５０℃で
３０分間から１０時間反応させることにより進行する。

【００６４】一般式（ＶＩ）の化合物において、Ａ，Ｂ
が共に存在しない場合である化合物は、たとえば以下の
方法によって合成することができる。

【００６５】方法（１０） 一般式

【００６６】

【化１６】

【００６７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を還元する方法。反応は適当な溶
媒、たとえばエーテル、テトラヒドロフランなどの反応
を阻害しない溶媒中、三フッ素化ホウ素−エーテル錯体
および水素化ホウ素ナトリウムを用いて０℃から溶媒の
沸点付近まで、３０分から１０時間反応させることによ
り進行する。

【００６８】方法（１１） 合成中間体である一般式

【００６９】

【化１７】

【００７０】（式中、Ｒ¹ は前記と同義である。）によ
り表される化合物は次の方法により得られる。

【００７１】

【化１８】

【００７２】一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、
相当するアルデヒド体およびアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールとを脱水縮合させることによって得ら
れる。この反応は、反応を阻害しないような適当な溶媒
中、たとえばテトラヒドロフラン、エーテル、塩化メチ
レン、ベンゼン、トルエン、望ましくは無溶媒にて−１
０℃から１００℃で３０分から１０時間反応させること
により得られる。

【００７３】一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物
は、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物をエタノー
ル、ブタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフランのような反応を阻害しないような溶媒中、望ま
しくはメタノール中にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤、
望ましくは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、−２０℃
から１００℃で３０分から１５時間反応させることによ
り得られる。

【００７４】一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、
一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を反応を阻害し
ないような溶媒、たとえば水、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、ジオキサンなどの溶媒中、望ましくは水中に
て、硫酸、パラトルエンスルホン酸、リン酸等の酸、望
ましくは塩酸の存在下、０℃から１２０℃で３０分から
１５時間反応させることによって得られる。

【００７５】一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、一
般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物（この化合物は単離
精製されていなくてもよい）を、たとえば水、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、望ま
しくは水中にて、硫酸、パラトルエンスルホン酸、リン
酸等の酸、望ましくは塩酸の存在下、塩化第一スズのよ
うな適当な還元剤を用い、０℃から１２０℃で３０分か
ら１５時間反応させることによって得られる。

【００７６】このようにして得られる本発明化合物は、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー法などの常法によ
り単離精製することができる。得られる生成物がラセミ
体であるときは、たとえば光学活性な酸との分別再結晶
により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通
すことにより所望の光学活性体に分割することができ
る。個々のジアステレオマーは分別再結晶化、クロマト
グラフィーなどの手段によって分離することができる。
これらは光学活性な原料化合物を用いることによっても
得ることができる。また、立体異性体は再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー法などによって単離することがで
きる。

【００７７】本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合型チ
オフェン化合物としては、実施例中に示した化合物およ
び次の表に掲げる化合物またはその塩が含まれる。表
中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｃ₆ Ｈ₅ はフェニル
を示し、Ｔにおける記号Ｉ〜Ｘは次に示すアミンを意味
する。

【００７８】

【化１９】

【００７９】

【表１】

【００８０】

【表２】

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】

【表５】

【００８４】

【表６】

【００８５】

【表７】

【００８６】

【表８】

【００８７】

【表９】

【００８８】

【表１０】

【００８９】

【表１１】

【００９０】

【表１２】

【００９１】

【表１３】

【００９２】

【表１４】

【００９３】

【表１５】

【００９４】

【表１６】

【００９５】

【表１７】

【００９６】

【表１８】

【００９７】

【表１９】

【００９８】

【表２０】

【００９９】

【表２１】

【０１００】

【表２２】

【０１０１】

【表２３】

【０１０２】

【表２４】

【０１０３】

【表２５】

【０１０４】

【表２６】

【０１０５】

【表２７】

【０１０６】

【表２８】

【０１０７】

【表２９】

【０１０８】

【表３０】

【０１０９】

【表３１】

【０１１０】

【表３２】

【０１１１】

【表３３】

【０１１２】

【表３４】

【０１１３】

【表３５】

【０１１４】

【表３６】

【０１１５】

【表３７】

【０１１６】

【表３８】

【０１１７】

【表３９】

【０１１８】

【表４０】

【０１１９】

【表４１】

【０１２０】

【表４２】

【０１２１】

【表４３】

【０１２２】

【表４４】

【０１２３】

【表４５】

【０１２４】

【表４６】

【０１２５】

【作用】一般式（Ｉ）の化合物の薬理活性を、以下に示
す一連の受容体結合力試験および抗アポモルヒネ作用、
抗エルゴメトリン作用により評価した。 実験例１：ドーパミンＤ₂ 受容体への親和性 特異的ドーパミンＤ₂ 受容体結合試験を、ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Pharmac
ol.)、第４６巻、３７７頁（１９７７年）に記載の方法
に準じて行った。

【０１２６】９〜１０週令のウィスターラット線条体よ
りシナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリ
ウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１
ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭパージリンおよび０．
１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．１）に懸濁して実験に用いた。次にシナプト
ソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム
化したスピペロン（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃
で２０分間反応させた。反応後、反応液をワットマン(W
hatman) GF/Bグラスフィルターで吸引ろ過し、５０ｎＭ
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗っ
た後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。非特異的結合を１０ ^-4Ｍ
（±）−スルピリド存在下で決定する。５０％制御濃度
（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を
求めた。結果を第１表に示す。

【０１２７】実験例２：セロトニン２受容体への親和性 特異的セロトニン２（５−ＨＴ₂ ）受容体結合試験を、
モレキュラー・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、第
２１巻、３０１頁（１９８１年）に記載の方法に準じて
行った。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シ
ナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む
５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）に懸濁して
実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃
度の試験化合物とトリチウム化したケタンセリン（終濃
度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で２０分間反応させた。
反応後、反応液をホワットマン(Whatman) GF/Bグラスフ
ィルターで吸引ろ過し、５０ｎＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った後、フィルターに
残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。非特異的結合を１０^-5Ｍ mianserin 存在下
で決定する。５０％制御濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決
定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を第１表に示
す。

【０１２８】実験例３：セロトニン１Ａ受容体への親和
性 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容体結合試験
を、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.Neuro
chem.)、第４４巻、１６８５頁（１９８５年）に記載の
方法に準じて行った。９〜１０週令のウィスターラット
海馬より粗シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マ
ンガンを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁
液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で
１２分間反応させた。反応後、反応液をホワットマン(W
hatman) GF/Bグラスフィルターで吸引ろ過し、５０ｎＭ
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗っ
た後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。非特異的結合を１０^-5Ｍ
セロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定する。５０％制御
濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ
値）を求めた。結果を第１表に示す。

【０１２９】 第 １ 表 ─────────────────────────────────── 試験化合物 Ki(nM) （実施例番号） ───────────────────── Ｄ₂ ５−ＨＴ₂ ５−ＨＴ_1A ─────────────────────────────────── １５ 0.065 0.32 1.6 ２２ 0.52 0.21 15 ２４ 0.46 0.062 32 ３２ 0.10 0.086 54 ４２ 0.23 0.20 1.1 ４３ 1.5 0.11 87 ５３ 0.15 0.043 3.7 ７３ 0.25 0.082 0.16 ８４ 0.21 0.18 0.13 ８５ 0.52 0.38 0.31 ８６ 0.17 0.092 0.59 １４５ 3.8 2.8 0.14 １４７ 0.4 0.86 0.32 １４８ 2.3 8.6 0.24 ────────────────────────────────

【０１３０】実験例４：抗アポモルヒネ作用（マウス） ｄｄ系雄性マウスを１群３匹として使用した。試験薬を
経口投与して６０分後に、塩酸アポモルヒネ０．５ｍｇ
／ｋｇを皮下投与し、直後から２０分間の運動量をヴァ
リメックス（米国コロンバス社製）を用いて測定した。
各群４回の繰り返しを行い、対照群の運動量を５０％低
下させる試験薬用量を、ＥＤ₅₀値としてグラフ的に求め
た。結果を第２表に示す。

【０１３１】実験例５：抗エルゴメトリン作用 ｄｄＹ系雄性マウスを１群１２匹として使用した。試験
薬を経口投与して６０分後に、マレイン酸エルゴメトリ
ン２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、直後から１０分間の
head-twitch 反応を消失させる試験薬用量をＥＤ₅₀値と
してプロビット法により算出した。結果を第２表に示
す。

【０１３２】 第 ２ 表 ───────────────────────────────── 試験化合物 ＥＤ₅₀（ｍｇ／ｋｇ，p.o.) （実施例番号） ───────────────────── 抗アポモルヒネ 抗エルゴメトリン ───────────────────────────────── １５ 0.063 0.089 ２２ 1.1 1.5 ２４ 0.39 0.37 ４２ 0.20 0.19 ７３ 0.25 0.35 ８４ 0.73 0.95 ８５ 0.79 0.52 ８６ 0.54 0.27 ───────────────────────────────── 実験例６：カタレプシー試験 カタレプシーはサイモン(Simon) らの方法(J.Pharm.Pha
rmacol.22,546,1970）を一部改変して測定した。高さ７
ｃｍの位置に取り付けたバーを用いて被検薬を経口投与
した後、一定時間後にカタレプシーを測定した。ラット
前肢をバーに静かにのせ、その状態を３０秒以上維持し
た場合をカタレプシー陽性と判定した。１群１０匹を用
い、カタレプシー陽性動物数からＥＤ₅₀値を算出した。

【０１３３】実験例７：急性毒性 体重２０〜２８ｇの雄性ｄｄＹマウスを一群１０匹とし
て用い、実施例２４の化合物を経口投与して５日間観察
したところ、ＬＤ₅₀（５０％致死量）は２０５ｍｇ／ｋ
ｇであった。

【０１３４】一般式（Ｉ）の化合物は自発運動抑制作
用、抗アポモルヒネ作用、メタンフェタミン拮抗作用、
テトラベナジン誘発眼瞼下垂増強作用などの抗精神病薬
として必要な薬理作用を有するほかに、特にエルゴメト
リンで誘発したhead-twitch に対し、強い抑制作用を示
した。また、トリチウムラベルしたリガンドを用い、受
容体に対する親和性を測定したところドーパミン
（Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５−ＨＴ₂ ）受容体に高
い親和性を示した。さらに、錐体外路系副作用を知る上
での指標となるラットのカタレプシー惹起作用を検討し
たところ、非常に弱い作用を示したことから、本発明化
合物は陽性症状に加えて陰性症状改善作用が期待され、
錐体外路症状の頻度が低く、内分泌系副作用が弱く安全
性の高い抗精神病薬として有用である。また、一般式
（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体
として有用である。

【０１３５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を医薬とし
て用いる場合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許
容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤とを
混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射
剤、坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は
たとえば経口投与の場合、通常成人１日当たり５〜５０
０ｍｇ程度であり、これを１回または数回に分けて投与
することができる。

【０１３６】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。以下に得られる化合物は、ＮＭＲ、ＩＲ、元素分
析、マススペクトル等の各種分析手段により同定され
る。

【０１３７】参考例１ ２−メチルチオフェン１７１ｇ、メチレンジクロライド
１５００ｍｌの混合溶液に冷却下、塩化スズ(IV)５００
ｇを滴下したのち、エチルサクシニルクロライド３００
ｇを滴下し、１．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、
クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査にイソプロピルエ
ーテルを加え、析出した結晶を濾過して、白色結晶２９
９ｇを得た。得られた結晶をジエチレングリコール１６
００ｍｌに溶解させ、室温にて１００％ヒドラジン１水
和物２６４ｇを加え、１１０℃で４５分間攪拌した。６
０℃まで冷却したのち、水酸化カリウム４４５ｇを加
え、１４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水にあ
け、塩酸酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査
を無水酢酸５００ｍｌに溶解させ、リン酸５ｍｌを加え
たのち、８０分間攪拌還流した。反応液を水にあけ、炭
酸カリウムでアルカリ性にしたのち、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残査１６４ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩
１０３ｇ、炭酸水素ナトリウム１２４ｇ、エタノール５
００ｍｌの混合溶液を１．５時間攪拌還流した。反応液
を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残査をエタノールから
再結晶して、白色結晶１５２ｇを得た。得られた結晶を
６０℃に加熱したポリリン酸に徐々に加えた。反応液を
水にあけクロロホルムで抽出、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、２−メチル−４，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン
（融点１３３〜１３５℃）３０ｇおよび２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン（融点１１９〜１２０℃）９
３ｇを得た。

【０１３８】参考例２ チオフェン６１ｇ、テトラヒドロフラン８００ｍｌの混
合溶液に、−２５℃にてｎ−ブチルリチウム５００ｍｌ
を滴下し、１時間攪拌した。反応液に−２５℃にて硫黄
２４．４ｇを加え、１．５時間攪拌したのち、３−ブロ
モプロピオン酸１１１．１ｇの炭酸カリウム（５０．１
ｇ）水溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。水層を
分取したのち、トルエンで洗浄後、塩酸酸性にしたの
ち、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、
濃縮して淡黄色油状物１３５ｇを得た。得られた油状物
１２５ｇ、トルエン１２００ｍｌの混合溶液に、無水ト
リフルオロ酢酸１５３．６ｇを滴下し、室温で１時間攪
拌後、４０℃でさらに２時間攪拌した。反応液を氷水中
にあけ、水酸化ナトリウム水で中和した。トルエン層を
水洗、乾燥後、減圧濃縮し、褐色油状物１０３ｇを得
た。得られた油状物１０３ｇをエタノール１０００ｍｌ
に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４９．９ｇ、炭
酸水素ナトリウム６０．３ｇを加えたのち、２時間攪拌
還流した。無機物を濾過して除いた後、濾液を濃縮し
た。残査にイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取
し、白色結晶７７ｇを得た。得られた結晶を７０℃に加
温した１００％ポリリン酸に少量ずつ加えた後、８０℃
で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を
濾取したのち、エタノールから再結晶して、淡褐色結晶
の２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チ
アゼピン−５（４Ｈ）−オン６３ｇを得た。融点１５７
〜１５８℃

【０１３９】実施例１ ２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン１３ｇ、クロロブチリルクロ
ライド２１．５ｇ、ジクロロエタン２００ｍｌの混合溶
媒に冷却下、塩化アルミニウム２１．５ｇを加え、３時
間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残査をエタノールから再結晶し、白
色結晶の７−（４−クロロブチリル）−２，３−ジヒド
ロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５（４
Ｈ）−オン１２ｇを得た。融点１２４〜１２５℃

【０１４０】実施例２ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン５ｇ、クロロブ
チリルクロライド５ｇ、ジクロロエタン５０ｍｌの混合
溶媒に冷却下、塩化アルミニウム８．６ｇを加え、３時
間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残査をエタノールから再結晶し、白
色結晶の３−（４−クロロブチリル）−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン１．２ｇを得た。融点１１３
〜１１５℃

【０１４１】実施例３ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン５ｇ、クロロプ
ロピオニルクロライド４．５ｇ、ジクロロエタン５０ｍ
ｌの混合溶媒に冷却下、塩化アルミニウム９．２ｇを加
え、３時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残査をエタノールから再結
晶し、白色結晶の３−（３−クロロプロピオニル）−２
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン５．６ｇを得た。
融点８６〜８７℃

【０１４２】実施例４ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン塩酸塩１．０ｇ、７−（４−クロロブチリル）−
２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン１．５ｇ、炭酸カリウム２．
５ｇ、ヨウ化カリウム０．８ｇ、ジメチルホルムアミド
２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混合溶媒を１００℃で２
４時間攪拌した。反応液を水で冷却したのち、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製後、イソプロピルアル
コールに溶かし、シュウ酸を加えてシュウ酸塩とし、こ
れをイソプロピルアルコールから再結晶し、白色結晶の
７−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）−２，３−
ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−
５（４Ｈ）−オン・シュウ酸塩１／２水和物０．１２ｇ
を得た。融点１１８〜１２０℃

【０１４３】実施例５ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン塩酸塩２．０ｇ、３−（４−クロロブチリル）−
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン２．０ｇ、炭酸
カリウム２．１ｇ、ヨウ化カリウム１．２ｇ、ジメチル
ホルムアミド１５ｍｌ、トルエン１５ｍｌの混合溶媒を
６０℃で３時間攪拌した。反応液を水で冷却したのち、
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、イソプロ
ピルアルコールに溶かし、エタノール−マレイン酸を加
えてマレイン酸塩とし、これをエタノールから再結晶
し、白色結晶の３−（４−（４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチリ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オンマレイン
酸塩０．９０ｇを得た。融点１５０〜１５２℃

【０１４４】実施例６ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン塩酸塩２．１ｇ、３−（３−クロロプロピオニ
ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン２．０
ｇ、炭酸カリウム２．２ｇ、ヨウ化カリウム１．２ｇ、
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、トルエン１５ｍｌの混
合溶媒を６０℃で５時間攪拌した。反応液を水で冷却し
た後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、イ
ソプロピルアルコール−イソプロピルエーテルで結晶化
させ、エタノールから再結晶し、白色結晶の３−（３−
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピオニル）−２−メチル−
４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２
−ｂ〕アゼピン−５−オン１．３０ｇを得た。融点１４
６〜１４７℃

【０１４５】実施例７ ４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン
２．４ｇ、７−（４−クロロブチリル）−２，３−ジヒ
ドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５
（４Ｈ）−オン２．０ｇ、炭酸カリウム１．９ｇ、ヨウ
化カリウム１．２ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、
トルエン１５ｍｌの混合溶媒を６０℃で５時間攪拌し
た。反応液を水で冷却した後、水を加え析出した結晶を
濾別し、濾液をトルエンで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、イソ
プロピルアルコール−イソプロピルエーテルで再結晶
し、白色結晶の７−（４−（４−（ビス（４−クロロフ
ェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）−
２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン−５（４Ｈ）−オン０．１８ｇを得た。融点１８
５〜１８７℃（分解）

【０１４６】以下、同様にして次の化合物が得られる。 実施例８ ２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチリル−４，６，７，８−テトラヒドロ
−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、融
点１６１〜１６２℃ 実施例９ ２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル）ブチリル）−４，６，７，
８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピ
ン−５−オン、融点１９２〜１９４℃ 実施例１０ ２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピオニル）−４，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オ
ン、融点１６１〜１６２℃ 実施例１１ ２−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピオニル）−４，６，７，
８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピ
ン−５−オン、融点１３７〜１３８℃ 実施例１２ ７−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチリル）−２，３−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−５（４Ｈ）−オ
ン、融点１９７〜１９８℃

【０１４７】実施例１３ ２−メチル−３−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチリル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン塩酸塩、融点２２０〜２２２℃ 実施例１４ ７−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン−５（４Ｈ）−オン、融点１８６〜１８
７℃ 実施例１５ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、融点２１０〜２１
２℃（分解） 実施例１６ ２，４−ジメチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ
−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン塩酸
塩、融点２５０℃（分解） 実施例１７ ３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、シュウ
酸塩３／２水和物の融点１１５〜１１８℃

【０１４８】実施例１８ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−３−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、融点１
７２〜１７５℃ 実施例１９ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン塩酸塩、
融点１８４〜１８６℃（分解） 実施例２０ ３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、シュウ
酸塩の融点１１４〜１１７℃ 実施例２１ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセチ
ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン塩酸塩１
／２水和物、融点２０８〜２１０℃（分解） 実施例２２ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、融点１
６５〜１６７℃ 実施例２３ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン、融点１８２〜１８
４℃

【０１４９】◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）ブチリル）−４，６，７，８−テトラヒド
ロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ７−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン−５（４Ｈ）−オン ◎ ７−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−３，４−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕チアゼピン−２（１Ｈ）−オン ◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−
１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン

【０１５０】◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ア
セチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ア
セチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン

【０１５１】◎ ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ブチリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル）
−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，
２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル）
−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，
２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン

【０１５２】◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）プロピルスルフィニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン
−４−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルチオ）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−
チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルスルフィニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ
−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−
５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン

【０１５３】◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）ブチリル）−４，５−ジヒドロチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−６（７Ｈ）−オン ◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−７（６Ｈ）−オン ◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−６−オン ◎ ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−５−オン ◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ア
セチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−６−オン

【０１５４】◎ ２−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）アセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピぺリジン−１−イル）プ
ロピルチオ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−オン ◎ ２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プ
ロピルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−オン

【０１５５】参考例３ ５−メチル−２−チオフェンアルデヒド５０ｇと、アミ
ノアセトアルデヒドジメチルアセタール４２ｇの混合液
を６０〜７０℃にて１時間攪拌した。反応液を蒸留し
て、油状物７１ｇを得た。得られた油状物をメタノール
４５０ｍｌに溶解し、冷却下水素化ホウ素ナトリウム２
５ｇを加え、１０〜２０分間攪拌した。反応液を濃縮
し、水を加え、クロロホルムにて抽出し、水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水２６４
ｍｌ、濃塩酸１３２ｍｌを加え、５０℃にて２時間攪拌
した。冷却後さらに、濃塩酸５０ｍｌ、塩化第一スズ・
２水和物２６５ｇを加え、６０℃にて２時間攪拌した。
反応液を水にあけ、４０％水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、冷
却下トリエチルアミン８０ｍｌ、無水酢酸４０ｍｌを加
え、１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出後、水洗、乾燥し溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付し、６−アセチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン２７ｇを得た。

【０１５６】参考例４ 公知の方法にて得られた４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの油状物２０ｇをテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、冷却下トリエチルア
ミン３０ｍｌ、無水酢酸１５ｍｌを加え、１時間攪拌し
た。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、水洗、乾
燥し溶媒を留去し、５−アセチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン１０ｇを得
た。

【０１５７】原料調製例１ ６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メ
チルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン２７ｇ、アセチルク
ロライド１６ｇ、ジクロロエタン２５０ｍｌの混合溶液
に冷却下、塩化アルミニウム４２ｇを加え、３０分間攪
拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をメタノール３００ｍｌに溶解し、３０℃にて
臭素２０ｇを加え、２時間攪拌した。反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、
濃縮して、６−アセチル−３−ブロモアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン２８ｇを得た。

【０１５８】原料調製例２ ６−アセチル−３−ブロモアセチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン２８ｇ、トリエチルシラン４２ｍｌ、トリフルオロ酢
酸１４０ｍｌの混合溶液を室温にて５時間攪拌した。反
応液を水にあけ、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮した。残渣にイソ
プロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、白色結晶の６
−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン１４ｇを得た。融点９３〜９５℃

【０１５９】以下、同様にして次の化合物を得た。数値
は ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）のδ値を示す。 ◎ ５−アセチル−２−（２−ブロモエチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン 6.66(s,1H), 4.60(d,2H), 4.00-3.00(m,6H), 2.80(b,2
H), 2.15(s,3H) ◎ ６−アセチル−３−（３−クロロプロピル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン 4.66(d,2H), 4.00-3.30(m,4H), 2.50(b,4H), 2.33(s,3
H), 2.15(s,3H), 1.50(m,2H) ◎ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン 4.60(d,2H), 4.00-3.40(m,4H), 3.15(t,2H), 2.50(b,4
H), 2.15(s,3H), 2.05(s,3H) ◎ ６−アセチル−３−（４−クロロブチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン 4.66(d,2H), 4.00-3.40(m,4H), 2.70-2.30(b,4H), 2.33
(s,3H), 2.15(s,3H), 2.00-1.30(m,4H),

【０１６０】◎ ６−アセチル−２−（２−ブロモエチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン 6.70(s,1H), 4.60(d,2H), 4.00-3.00(m,6H), 2.66(b,2
H), 2.10(s,3H) ◎ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン 4.65(d,2H), 4.05-3.40(m+t,4H), 2.95(t,2H), 2.65(b,
2H), 2.40(s,3H), 2.20(s,3H) ◎ ３，６−ビスアセチル−２−（２−クロロエチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン 4.66(d,2H), 4.00-3.50(m+t,4H), 3.40(t,2H), 2.85(b,
2H), 2.50(s,3H), 2.15(s,3H) ◎ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−プロピルチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン 4.66(d,2H), 4.00-3.33(m+t,4H), 3.00-2.33(m,6H), 2.
15(s,3H), 1.65(m,2H),1.00(t,3H) ◎ ６−アセチル−３−クロロアセチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン 4.75(d,2H), 4.50(s,2H), 3.75(t,2H), 2.65(t,2H), 2.
50(s,3H), 2.20(s,3H)

【０１６１】実施例２４ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン５．９ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩５
ｇ、炭酸カリウム６．７ｇ、ヨウ化カリウム３．２ｇ、
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ、トルエン５０ｍｌの混
合溶液を５０℃で７時間攪拌した反応液を水にあけ、ト
ルエン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製後、イソプロピルエーテルを加え結晶化したのち、ア
セトニトリルから再結晶することによって、白色結晶の
６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを得た。融点７
０〜７５℃

【０１６２】実施例２５ ６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン４ｇ、濃硫酸４
ｍｌ、水８０ｍｌの混合溶液を３時間加熱還流した。反
応液を水にあけ、アルカリ性とした後、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、結
晶を濾取して、３−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを得た。融点８
８〜９０℃

【０１６３】実施例２６ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピぺリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．５ｇ、トリエチルアミン
０．５ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌの混合溶液に、冷却
下ベンゾイルクロライド０．１８ｇを加え、１時間攪拌
した。反応液を水にあけたのち、有機層を水洗、乾燥
後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精
製して、油状の６−ベンゾイル−３−（２−（４−（６
−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン０．４ｇを得た。シュウ酸塩１／４水和物の融点１
９２〜１９５℃

【０１６４】実施例２７ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン０．４８ｇ、４−（（６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル）
ピペリジン塩酸塩０．５ｇを用いて、実施例２４と同様
にして、油状の６−アセチル−３−（２−（４−
（（６，７−ジメトキシ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．４ｇを得た。シュウ酸塩
の融点１９７〜２００℃

【０１６５】実施例２８ ベンゾイルクロライドの代わりに、シクロヘキサンカル
ボニルクロライド０．１９ｇを用いて、実施例２６と同
様にして、油状の６−シクロヘキシルカルボニル−３−
（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン０．０６ｇを得た。シュウ酸塩
１／２水和物の融点２０５〜２０８℃

【０１６６】実施例２９ ６−アセチル−３−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．４ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．３ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン１．４ｇを得
た。

【０１６７】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.85-2.30(m,8H), 2.15
(s,3H), 2.30-2.70(m,2H), 2.60(s,3H), 2.70-3.30(m,5
H), 3.65(m,4H), 4.60(d,2H), 7.05(dt,1H), 7.25(dd,1
H),7.70(dd,1H)

【０１６８】実施例３０ ６−アセチル−３−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−エチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．２ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−エチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．７ｇを得
た。シュウ酸塩１／４水和物の融点９３〜９５℃

【０１６９】実施例３１ ６−アセチル−２−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
４．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩３．０ｇを用い
て、実施例２４と同様にして、白色結晶の６−アセチル
−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン３．３ｇを得た。融点１３０〜１３２℃

【０１７０】実施例３２ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−２−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン２．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩２．０
ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６−アセ
チル−２−エチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン２．２ｇを得た。シュウ
酸塩１／２水和物の融点１９１〜２０１℃

【０１７１】実施例３３ ５−アセチル−２−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
０．７ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．６１ｇを用
いて、実施例２４と同様にして、油状の５−アセチル−
２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン０．７ｇを得た。シュウ酸塩の融点１７０
〜１７２℃

【０１７２】実施例３４ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン０．７ｇ、４−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン）ピペリジン０．６ｇを用いて、実施例
２４と同様にして、油状の６−アセチル−３−（２−
（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．
５ｇを得た。シュウ酸塩の融点２０９〜２１１℃

【０１７３】実施例３５ ６−アセチル−３−クロロアセチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン１．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．９５ｇを
用いて、実施例２４と同様にして、油状の６−アセチル
−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１
−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．９ｇを得
た。３／２シュウ酸塩１／２水和物の融点９２〜９４℃

【０１７４】実施例３６ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−プロピルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．７ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．０ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−２−プロピル−３−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．７ｇを得
た。シュウ酸塩１／２水和物の融点１７８〜１８０℃
（分解）

【０１７５】実施例３７ ６−アセチル−３−（４−クロロブチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
０．９ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−
メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．５ｇを得た。
３／２シュウ酸塩の融点１５８〜１６０℃

【０１７６】実施例３８ ６−アセチル−３−（３−クロロプロピオニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン２．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
２．０ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−３−（３−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．５ｇを
得た。シュウ酸塩の融点１８０〜１８２℃

【０１７７】実施例３９ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩０．５ｇをエタノール
に溶解したのち、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．３
ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。さらに、水素化
シアノホウ素ナトリウム０．２ｇを加え、１時間攪拌し
たのち溶媒を留去した。水を加えクロロホルムで抽出
し、水洗、乾燥したのち減圧濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにて精製したのち、イソプロピルエー
テルから結晶化して白色結晶の２，６−ジメチル−３−
（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン１／２水和物を得た。融点１００〜１０３℃

【０１７８】実施例４０ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン０．８ｇ、１６．８％ジメチルアミン・エ
タノール溶液２０ｍｌを耐圧ビンに入れ、８０℃にて５
時間反応させたのち、溶媒を留去した。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、水洗、乾燥したのち減圧濃縮して、油状
の６−アセチル−３−（２−ジメチルアミノエチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン０．４ｇを得た。

【０１７９】¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.17(s,3H), 2.30(s,6
H), 2.40(s,3H), 2.50-2.80(m,6H),3.80(m,2H), 4.66
(d,2H)

【０１８０】実施例４１ ５−アセチル−２−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
２．３ｇを用いて、実施例４０と同様にして、５−アセ
チル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩
酸塩１／４水和物を得た。融点２０１〜２０３℃（分
解）

【０１８１】実施例４２ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．０ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６
−アセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを得た。

【０１８２】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.80-3.50(m,15H), 2.1
0(s,3H), 2.25(s,3H), 3.80(m,2H),4.70(d,2H), 7.10(d
t,1H), 7.30(dd,1H), 7.75(dd,1H)

【０１８３】実施例４３ ６−アセチル−２−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
２．２ｇ、４−（６−（フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩２．０ｇを用
いて、実施例２４と同様にして、白色結晶の６−アセチ
ル−２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン１．３ｇを得た。融点１４５〜１４７
℃

【０１８４】実施例４４ ベンゾイルクロライドの代わりに、プロピオニルクロラ
イド０．１２ｇを用いて、実施例２６と同様にして、油
状の３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−
６−プロピオニルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．４
ｇを得た。シュウ酸塩１／２水和物の融点１９２〜１９
５℃（分解）

【０１８５】実施例４５ ベンゾイルクロライドの代わりに、イソブチリルクロラ
イド０．１５ｇを用いて、実施例２６と同様にして、油
状の３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−イソブチ
リル−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．４
ｇを得た。シュウ酸塩１／２水和物の融点２００℃（分
解）

【０１８６】実施例４６ ベンゾイルクロライドの代わりに、シクロプロピルカル
ボニルクロライド０．１４ｇを用いて、実施例２６と同
様にして、油状の６−シクロプロピルカルボニル−３−
（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン０．４ｇを得た。シュウ酸塩１
／４水和物の融点１８８〜１９０℃（分解）

【０１８７】実施例４７ ３，６−ジアセチル−２−（２−クロロエチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン１．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．３ｇを用
いて、実施例２４と同様にして、油状の３，６−ジアセ
チル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）
エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジンを得た。

【０１８８】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.80-2.60(m,7H), 2.20
(s,3H), 2.50(s,3H), 2.60-3.40(m,8H), 3.65(m,2H),
4.60(d,2H), 7.05(dt,1H), 7.25(dd,1H), 7.70(dd,1H)

【０１８９】実施例４８ ５−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン２．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．０ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の５
−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−
メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．２５ｇを得
た。

【０１９０】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.60-2.50(m,8H), 2.20
(s,3H), 2.40(s,3H), 2.50-2.90(m,4H), 3.16(m,3H),
3.80(m,2H), 4.50(d,2H), 7.05(dt,1H), 7.25(dd,1H),
7.70(dd,1H)

【０１９１】実施例４９ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．０ｇ、４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン０．９ｇを用いて、実施
例２４と同様にして、油状の６−アセチル−３−（２−
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン１．
０ｇを得た。シュウ酸塩の融点１９０〜１９２℃（分
解）

【０１９２】実施例５０ ５−アセチル−３−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン１．６ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．４ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の５
−アセチル−３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．６ｇを得
た。

【０１９３】¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.80-3.30(m,16H), 2.0
2(s,3H), 2.18(s,3H), 3.75(m,3H),4.70(d,2H), 7.04(d
d,2H), 7.70(dd,1H)

【０１９４】実施例５１ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン３３４ｍｇ、４−（６−フルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン塩酸塩４２０ｍｇ、炭酸カリウム５０
０ｍｇ、ヨウ化カリウム２１６ｍｇ、ジメチルホルムア
ミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌの混合液を８５℃で８
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、その残渣に酢酸エ
チルと水を加え、分液した。酢酸エチル層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−アセチ
ル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン３６
０ｍｇを油状物として得た。シュウ酸塩の融点１９３〜
１９６℃

【０１９５】実施例５２ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン３３４ｍｇ、４−（５−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
３０８ｍｇ、炭酸カリウム５００ｍｇ、ヨウ化カリウム
２２０ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、トルエン
１０ｍｌの混合液を９０℃で２５時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液
した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、６−アセチル−３−（２−（４
−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１００ｍｇを油状物として得た。シュウ酸
塩の融点１６７〜１７２℃

【０１９６】実施例５３ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン２１０ｍｇ、４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩２００
ｍｇ、炭酸カリウム２５０ｍｇ、ヨウ化カリウム１４０
ｍｇ、ジメチルホルムアミド５ｍｌ、トルエン５ｍｌの
混合液を９０℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。酢酸
エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して、６−アセチル−３−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン１６０ｍｇ
を油状物として得た。

【０１９７】¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.20(s,3H), 2.40(s,3
H), 3.10(m,2H), 1.8-2.8(m,13H),3.75(m,2H), 4.60(d,
2H), 7.02(s,1H), 7.10(dt,1H), 7.50(dd,1H), 7.70(d
d,1H) シュウ酸塩の融点２２３〜２２５℃

【０１９８】実施例５４ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン５１４ｍｇ、４−（６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩５１１ｍ
ｇ、炭酸カリウム６９０ｍｇ、ヨウ化カリウム３６５ｍ
ｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌ
の混合液を９０℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。酢
酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製後、ジイソプロピルエーテル−イソプロピルア
ルールの混合溶媒から再結晶することによって、白色結
晶の６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−
１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メ
チルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・１水和物１７０ｍ
ｇを得た。融点１１６〜１１９℃

【０１９９】実施例５５ ６−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン５９０ｍｇ、４−（６−フルオロ−１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン５８
０ｍｇ、炭酸カリウム７８０ｍｇ、ヨウ化カリウム４１
５ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０
ｍｌの混合液を９０℃で２２時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液し
た。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、６−アセチル−３−（２−（４
−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−
３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン５４０ｍｇを油状物として得た。シュウ酸
塩の融点２１３〜２１６℃

【０２００】実施例５６ ４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３
−ｃ〕アゼピン−８−オン２ｇ、アセチルクロライド２
ｇ、ジクロロメタン２５ｍｌの混合溶液に冷却下、塩化
アルミニウム４．８ｇを加え、３０分間攪拌した後、１
時間加熱還流した。反応液を水にあけたところ、結晶が
析出した。結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、２−クロロアセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン
２ｇを得た。融点２２１〜２２３℃（分解）

【０２０１】実施例５７ ２−クロロアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン１．９
ｇ、トリエチルシラン５．４ｍｌ、トリフルオロ酢酸１
５ｍｌの混合溶液を５０℃にて１２時間攪拌した。反応
液を水にあけ、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色結晶の２
−クロロエチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ
−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン０．８５ｇ
を得た。融点１５６〜１５８℃

【０２０２】実施例５８ ２−クロロエチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン８００ｍ
ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）ピペリジン塩酸塩９２０ｍｇ、炭酸カリ
ウム１．４５ｇ、ヨウ化カリウム５８０ｍｇ、ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌの混合液を９
０℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、その残
渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。酢酸エチル層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
酢酸エチルから再結晶して、２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−
オン０．６５ｇを得た。融点１９２〜１９４℃

【０２０３】実施例５９ ４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３
−ｃ〕アゼピン−８−オン２ｇ、４−クロロブチリルク
ロライド２．５ｇ、ジクロロメタン２５ｍｌの混合溶液
に冷却下、塩化アルミニウム４．８ｇを加え、３０分間
攪拌した後、３０分間加熱還流した。反応液を水にあ
け、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルより結晶化し、白色結晶の２−（４−クロロ
ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン１．２ｇを得
た。融点１６３〜１６５℃

【０２０４】実施例６０ ２−（４−クロロブチリル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オ
ン１．１ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．１ｇ、炭
酸カリウム１．６８ｇ、ヨウ化カリウム６７０ｍｇ、ジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌの混合
液を９０℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。酢酸エチ
ル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
て、２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブ
チリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン・１／２水和物
０．５５ｇを得た。融点１８６〜１８７℃

【０２０５】実施例６１ ４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３
−ｃ〕アゼピン−８−オン６．７ｇ、水素化ホウ素ナト
リウム４．５ｇ、テトラヒドロフラン７０ｍｌの混合液
に氷冷下、三フッ化ホウ素−エーテル錯体を滴下し、１
時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロホルムで
洗浄した後、１０％水酸化カリウムにてアルカリ性と
し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後
濃縮し、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン４．１ｇを油状物として得た。

【０２０６】実施例６２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｃ〕アゼピン４ｇ、ピリジン４ｇ、クロロホルム２０
ｍｌの混合物に無水酢酸４．１ｇを氷冷下に加え、室温
にて１時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルム
で抽出し、有機層を水洗後、乾燥、濃縮することにより
７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン４ｇを油状物として得
た。

【０２０７】実施例６３ ７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン２ｇ、アセチルクロライ
ド１．７ｇ、ジクロロメタン２５ｍｌの混合溶液に冷却
下、塩化アルミニウム４．８ｇを加え、３０分間攪拌し
た後、１時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、７−アセチル−２−クロロアセチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｃ〕アゼピン２．２ｇを油状物として得た。

【０２０８】実施例６４ ７−アセチル−２−クロロアセチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン
２．１ｇ、トリエチルシラン５．４ｍｌ、トリフルオロ
酢酸１５ｍｌの混合溶液を室温にて１２時間攪拌した。
反応液を水にあけ、アルカリ性とした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−アセ
チル−２−クロロエチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン１．８ｇを油
状物として得た。

【０２０９】実施例６５ ７−アセチル−２−クロロエチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン１．
６ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．８ｇ、炭酸カリ
ウム２．６ｇ、ヨウ化カリウム１ｇ、ジメチルホルムア
ミド１５ｍｌ、トルエン１５ｍｌの混合液を９０℃で５
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、その残渣に酢酸エ
チルと水を加え、分液した。酢酸エチル層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−アセチ
ル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン１．５ｇを油状物として得た。
それを塩酸−イソプロピルアルコールで処理し、エタノ
ール−イソプロピルエーテルより再結晶し、７−アセチ
ル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン塩酸塩３／２水和物を得た。融
点２１０℃（分解）

【０２１０】実施例６６ ７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン２．５ｇ、４−クロロブ
チリルクロライド２．７ｇ、ジクロロメタン２５ｍｌの
混合溶液に冷却下、塩化アルミニウム６．０ｇを加え、
３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、７−アセチル−２−（４−クロロブチリ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン２．９ｇを油状物として得た。

【０２１１】実施例６７ ７−アセチル−２−（４−クロロブチリル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ア
ゼピン２．８ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩２．６
ｇ、炭酸カリウム３．９ｇ、ヨウ化カリウム１．５５
ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ、トルエン３０ｍｌ
の混合液を７０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、その残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。酢
酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、７−アセチル−２−（４−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）ブチリル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン３．
０ｇを油状物として得た。それを塩酸−イソプロピルア
ルコールで処理し、エタノール−酢酸エチルより再結晶
し、７−アセチル−２−（４−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）ブチリル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン塩酸塩を得
た。融点２３０℃（分解）

【０２１２】実施例６８ ５−アセチル−３−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン１．６ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．４ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の５
−アセチル−３−（４−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジン−１−
イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．６ｇを得
た。シュウ酸塩１水和物の融点１１６〜１１８℃

【０２１３】実施例６９ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１．０ｇ、１−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン０．８８ｇを用いて、実
施例２４と同様にして、油状の６−アセチル−３−（２
−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
１．０ｇを得た。シュウ酸塩１／２水和物の融点１９０
〜１９２℃（分解）

【０２１４】実施例７０ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
０．９ｇ、４−（５−クロロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．０ｇを用い
て、実施例２４と同様にして、油状の６−アセチル−２
−（２−（４−（５−クロロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン０．７ｇを得た。塩酸塩の融点１２２〜１２４℃
（分解）

【０２１５】実施例７１ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン０．２ｇ、１−（６−クロロベンゾチアゾ
ール−２−イル）ピペラジン０．２ｇを用いて、実施例
２４と同様にして、油状の６−アセチル−３−（２−
（４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．
０４ｇを得た。シュウ酸塩の融点１８０℃（分解）

【０２１６】実施例７２ ５−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン２．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．０ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の５
−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−
メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．２５ｇを得
た。シュウ酸塩の融点１９８〜２００℃（分解）

【０２１７】実施例７３ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．７ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．６
７ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６−ア
セチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−３−エチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．５ｇを得た。塩
酸塩２水和物の融点１６５〜１６７℃（分解）

【０２１８】実施例７４ ５−アセチル−２−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
１．８ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．６ｇを用い
て、実施例２４と同様にして、油状の５−アセチル−２
−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン１．０ｇを得た。塩酸塩１／２水和物の融
点２３５℃

【０２１９】実施例７５ ２−（４−クロロブチリル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オ
ン１．１ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．０ｇを用
いて、実施例２４と同様にして、２−（４−（４−（６
−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）ブチリル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピ
ン−４−オン０．２１ｇを得た。融点１４２〜１４３℃

【０２２０】実施例７６ ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセチ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン（シュウ
酸塩の融点１７５〜１７６℃）０．４ｇをメタノール２
０ｍｌに溶解した後、冷却下水素化ホウ素ナトリウム
０．５ｇを加え、１０分間攪拌した後、反応溶液を濃縮
した。水を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をエタノールに溶解しフマル酸とし
た後、エタノールから再結晶して、３−（２−（４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕アゼピン−４−オン２フマル
酸塩１水和物０．２２ｇを得た。融点１１６〜１１８℃

【０２２１】実施例７７ ６−アセチル−３−ブロモ−２−（２−クロロエチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．４
ｇを用いて、実施例２４と同様にして、油状の６−アセ
チル−３−ブロモ−２−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン０．０５ｇを得た。シュ
ウ酸塩の融点１１４〜１１７℃

【０２２２】実施例７８ ２−（２−クロロエチル）−４，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン
０．５ｇ、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．５ｇを用いて、実施
例２４と同様にして、２−（２−（４−（６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ
−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン０．２ｇを
得た。融点１９１〜１９３℃

【０２２３】実施例７９ ６−アセチル−３−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−エチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩を用いて、実施例２
４と同様にして、６−アセチル−３−（２−（４−（６
−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２−エチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを得
る。

【０２２４】実施例８０ ６−アセチル−２−（４−クロロブチリル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、
４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン塩酸塩を用いて、実施例２４と同様にし
て、６−アセチル−２−（４−（４−（６−フルオロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジンを得る。

【０２２５】実施例８１ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３−メチルチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩を用いて、実施例２
４と同様にして、６−アセチル−２−（２−（４−（６
−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−３−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを得
る。

【０２２６】実施例８２ ２−（（３−クロロプロピル）チオ）−４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
０．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．５ｇ、炭酸
カリウム０．６ｇ、ヨウ化カリウム０．４ｇ、ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌの混合溶液を
１００℃で４時間攪拌した後、反応液を水にあけ、トル
エン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）プロピルチオ）−４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン０．５ｇを得た。得
られた化合物をエタノール２０ｍｌに溶解したのち、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩０．１ｇ、炭酸水素ナトリウム
０．１２ｇを加え、３時間還流した。溶媒を減圧濃縮し
たのち、水を加え酢酸エチルにて抽出後、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にイソプロピル
エーテルを加え結晶化して、オキシム体０．３５ｇを得
た。オキシム体０．３５ｇ、１１５％ポリリン酸３．５
ｇの混合溶液を１００℃で５時間攪拌したのち、反応液
を水にあけ、クロロホルムで抽出後、水洗、乾燥した後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて分離精製したのち、それぞれイソプロピルエーテル
より再結晶して、融点１１９〜１２１℃の２−（３−
（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロピルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕アゼピン−４−オン０．０６ｇ、融点１２５〜１
２７℃の２−（３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）プロピルチオ）−４，６，７，８−テトラヒドロ−
５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン０．０
１９ｇを得た。

【０２２７】実施例８３ ２−（２−クロロエチル）−３−エチル−４，６，７，
８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピ
ン−５−オン１．０ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
１．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ、ヨウ化カリウム１．
５ｇ、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、トルエン２５ｍ
ｌの混合溶液を１００℃で３時間攪拌した後、反応液を
水にあけ、トルエン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、イソプロピルアルコールより再結晶
して、３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ
−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン３／
４水和物０．４５ｇを得た。融点１１５〜１１７℃

【０２２８】実施例８４ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．７ｇ、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．７ｇ、炭酸
カリウム１．８ｇ、ヨウ化カリウム０．６ｇ、ジメチル
ホルムアミド２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混合溶液を
７０℃で７時間攪拌した後、反応液を水にあけ、トルエ
ン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
後、エタノールに溶解し塩酸塩とした後、メタノールよ
り再結晶して、６−アセチル−３−エチル−２−（２−
（４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩
０．４５ｇを得た。融点２４０℃（分解）

【０２２９】実施例８５ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン１．０ｇ、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フ
ラン−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．９５ｇ、炭酸カ
リウム３．０ｇ、ヨウ化カリウム１．０ｇ、ジメチルホ
ルムアミド２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混合溶液を７
０℃で７時間攪拌した後、反応液を水にあけ、トルエン
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、
エタノールに溶解し塩酸塩とした後、イソプロピルアル
コールより再結晶して、６−アセチル−３−エチル−２
−（２−（４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩
酸塩０．５ｇを得た。融点２０５℃（分解）

【０２３０】実施例８６ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．５ｇ、４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．５
ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ、
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混
合溶液を７０℃で７時間攪拌した後、反応液を水にあ
け、トルエン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して、油状の６−アセチル−３−エチル−２−
（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン０．５ｇを得た。

【０２３１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10(t,3H), 2.00-
2.40(m,4H), 2.20(d,3H), 2.50(q,2H),2.60-2.70(m,4
H), 3.00(m,2H), 3.15(m,1H), 3.20(m,4H), 3.80(dt,2
H), 4.50(d,2H), 7.20(dt,1H), 7.60(dd,1H), 7.95(dd,
1H) シュウ酸塩の融点１５６〜１６０℃（１／３水和物）

【０２３２】以下、同様にして次の化合物が得られる。 実施例８７ ６−ホルミル−３−イソブチル−２−（２−（４−（６
−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ
酸塩１／４水和物、融点１６５〜１６７℃

【０２３３】実施例８８ ６−ホルミル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩１／２水和物、融点２２
０℃（分解）

【０２３４】実施例８９ ３−エチル−６−ホルミル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１
／４水和物、融点１８８〜１９０℃

【０２３５】実施例９０ ６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１／３水和物、
融点２１０〜２１２℃

【０２３６】実施例９１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−フ
ルオロ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点１３４〜１
３６℃

【０２３７】実施例９２ ６−アセチル−２−（３−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジン−１
−イル）プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２１５℃
（分解）

【０２３８】実施例９３ ６−アセチル−２−（４−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１／４水和物、
融点１８６〜１８８℃

【０２３９】実施例９４ ６−アセチル−２−（３−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点１５０
〜１５２℃

【０２４０】実施例９５ ６−アセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、融点１４１〜１４４℃

【０２４１】実施例９６ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２，４
−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１／２シュウ酸塩１／２水和物、融点１２
８〜１３１℃

【０２４２】実施例９７ ６−アセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−プロピルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・フマル酸
塩、融点１９７〜１９９℃（分解）

【０２４３】実施例９８ ６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン３／２シュウ酸
塩、融点２１８℃（分解）

【０２４４】実施例９９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、シュウ酸塩の融点１２９
〜１３１℃

【０２４５】実施例１００ ６−アセチル−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン、シュウ酸塩水和物の融点１６８〜１７０℃

【０２４６】実施例１０１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−ア
セチル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、シュウ
酸塩の融点２３２℃（分解）

【０２４７】実施例１０２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−エ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.10(t,3H), 1.30(t,3H), 1.60-2.0
0(m,4H), 2.10(s,3H),2.20-3.40(m,14H), 3.50-3.90(m,
3H), 4.63(d,2H), 7.00(dt,1H), 7.36(dd,1H),7.80(dd,
1H)

【０２４８】実施例１０３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−エ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、シュウ酸塩の
融点２３２℃（分解）

【０２４９】実施例１０４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−メ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５０】実施例１０５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−メ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩２水和
物、融点２０５℃（分解）

【０２５１】実施例１０６ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−エ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２５２】実施例１０７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１水和物、融点１
５２〜１５５℃

【０２５３】実施例１０８ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン

【０２５４】実施例１０９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５５】実施例１１０ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−ヒ
ドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５６】実施例１１１ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−メ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２５７】実施例１１２ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−メ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２５８】実施例１１３ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２５９】実施例１１４ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６０】実施例１１５ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６１】実施例１１６ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（２−エ
チル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６２】実施例１１７ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン

【０２６３】実施例１１８ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６４】実施例１１９ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−ヒ
ドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６５】実施例１２０ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６６】実施例１２１ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ク
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２６７】実施例１２２ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ベンゾ
〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン

【０２６８】実施例１２３ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）
エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
２−ｃ〕ピリジン

【０２６９】実施例１２４ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２１８℃（分
解）

【０２７０】実施例１２５ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２７１】実施例１２６ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−ブ
ロモ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン

【０２７２】実施例１２７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ベンゾ
〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン

【０２７３】実施例１２８ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）
エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン

【０２７４】実施例１２９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２７５】実施例１３０ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２７６】実施例１３１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−ブ
ロモ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２７７】実施例１３２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６，７
−ジフルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２７８】実施例１３３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５，６
−ジフルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２７９】実施例１３４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
チル−１，２−ベンズイソイキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２８０】実施例１３５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−ヒ
ドロキシ−１，２−ベンズイソイキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２８１】実施例１３６ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６，７
−ジヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２８２】実施例１３７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５，６
−ジヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２８３】以下に示した実施例化合物は、強いセロト
ニン５−ＨＴ₂ 受容体遮断作用と強いセロトニン５−Ｈ
Ｔ_1A受容体作動作用を有し、かつ弱いＤ₂ 受容体遮断作
用を有していることから、Ｄ₂ 受容体遮断作用により発
現する錐体外路系副作用が軽減されている。さらに、本
化合物は血中安定性に優れ、その結果、強力かつ持続的
な抗精神病作用を有している。 実施例１３８ Ｎ−エチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボキサ
ミド・シュウ酸塩１／２水和物、融点１５９〜１６２℃ 実施例１３９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，１−ジオキソベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩
酸塩２水和物、融点２４０℃（分解） 実施例１４０ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン・２塩酸塩１／４水和物、融点２４０〜２
４３℃ 実施例１４１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
トキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例１４２ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１４３ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−４−メチ
ルチエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１４４ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン 実施例１４５ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン５．０ｇ、４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラ
ン−３−イル）ピペリジン塩酸塩４．９ｇ、炭酸カリウ
ム２．５ｇ、ヨウ化カリウム３．０ｇ、ジメチルホルム
アミド３０ｍｌ、トルエン３０ｍｌの混合溶液を７０℃
で７時間攪拌したのち、反応液を水にあけ、トルエン層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
後、エタノールに溶解し塩酸塩としたのち、イソプロピ
ルアルコールより再結晶して、６−アセチル−３−エチ
ル−２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ン塩酸塩を得た。融点２２２〜２２５℃ 実施例１４６ ６−アセチル−２−（２−クロロエチル）−３−エチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．９ｇ、４−（４，６−ジクロロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．０ｇ、
炭酸カリウム０．５ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ、ジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ、トルエン２５ｍｌの混合溶
液を８０℃で６時間攪拌したのち、反応液を水にあけ、
トルエン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製後、エタノールに溶解し塩酸塩としたのち、イ
ソプロピルアルコールより再結晶して、６−アセチル−
２−（２−（４−（４，６−ジクロロベンゾ（ｂ）フラ
ン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−
エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン塩酸塩を得た。融点２６０℃（分解） 実施例１４７ ２−（２−クロロエチル）−４，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン
２．０ｇ、４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペリジン塩酸塩２．２ｇ、炭酸カリウム２．
６ｇ、ヨウ化カリウム１．４４ｇ、ジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌ、トルエン２０ｍｌの混合溶液を８０℃で８
時間攪拌したのち、反応液を水にあけ、トルエン層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣
を酢酸エチルより再結晶して、２−（２−（４−（６−
フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−
５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オンを得
た。融点１７６〜１７８℃ 実施例１４８ ２−（２−クロロエチル）−４，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン
２．０ｇ、４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−
イル）ピペリジン塩酸塩２．１ｇ、炭酸カリウム２．６
ｇ、ヨウ化カリウム１．５ｇ、ジメチルホルムアミド２
０ｍｌ、トルエン２０ｍｌの混合溶液を８０℃で８時間
攪拌したのち、反応液を水にあけ、トルエン層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
酢酸エチルより再結晶して、２−（２−（４−（５−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ
−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オンを得た。融
点１５６〜１５８℃ 実施例１４９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−１，１−ジオキソベンゾ（ｂ）チオフェン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩
酸塩２水和物、融点２４０℃（分解） 実施例１５０ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２
−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
・シュウ酸塩１／２水和物、融点１５９〜１６２℃ 実施例１５１ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン・２塩酸塩１／４水和物、融点２４０〜２
４３℃ 実施例１５２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロ−２−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩２水和
物、融点２０５℃（分解） 実施例１５３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（１，２
−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン シュウ酸塩１水和物、融点１
５２〜１５５℃ 実施例１５４ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ
〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、融点１６０〜１６
２℃ 実施例１５５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ク
ロロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩２水和物、融点２０９〜
２１１℃（分解） 実施例１５６ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１／２水和物、
融点１４８〜１５１℃ 実施例１５７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
トキシベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１／２水和物、
融点１０９〜１１２℃ 実施例１５８ ５−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２１８℃（分
解） 実施例１５９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ブ
ロモベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点１２４〜１
２６℃ 実施例１６０ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５，６
−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩１／４水和物、融
点２１０℃（分解） 実施例１６１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点２１２〜２
１３℃ 実施例１６２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−ヒ
ドロキシ−２，６−ジメチルベンゾイル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１／２水和
物、融点１９８〜２００℃ 実施例１６３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ク
ロロ−６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩１／２水和
物、融点２３０℃以上（分解） 実施例１６４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩１／４水和物、融点２
００℃（分解） 実施例１６５ ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｃ〕アゼピン−４−オン塩酸塩、融点２６０℃以上（分
解） 実施例１６６ ７−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン塩酸塩１水和物、融
点２０１〜２０３℃ 実施例１６７ ７−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ク
ロロ−６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン塩酸塩１
／２水和物、融点２０３〜２０５℃ 実施例１６８ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
トキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）ピペリジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩１水和物、融点２１５
〜２１８℃ 実施例１６９ ６−アセチル−３−エチル−２−（４−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩３／２水和物¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.20-1.40(m,3H), 2.05-2.50(m,6
H), 2.50-3.18(m,13H),3.64-3.92(m,5H), 4.60-4.83(m,
2H), 7.05(dd,1H), 7.19(d,1H), 7.48(s,1H), 7.65-7.8
0(b,1H) 実施例１７０ ３，６−ジアセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ
ベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２３３〜２３５℃
（分解） 実施例１７１ ６−アセチル−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−
イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１９３〜１９６℃ 実施例１７２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２５５℃以上（分
解） 実施例１７３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・シュウ酸塩１水和物、融点１
７２〜１７５℃実施例１７４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２２９〜２３１℃ 実施例１７５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５，７
−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２４２〜２
４５℃ 実施例１７６ ６−アセチル−３−エチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２−（２−（４−（４，６−ジメチルベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩１／４水和
物、融点２３０℃以上 実施例１７７ ６−アセチル−３−エチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２−（２−（４−（２−ヒドロキシ−５−メチル
ベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エチル）チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン・フマル酸塩１／２水和物、融
点２１８〜２２０℃（分解） 実施例１７８ ２−（２−（４−（７−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン、融点１８８〜１９０℃ 実施例１７９ ２−（２−（４−（ベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）エチル）−４，６，７，８−テト
ラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−
オン 実施例１８０ ２−（２−（４−（４−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１８１ ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１８２ ２−（２−（４−（４−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１８３ ２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１８４ ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１８５ ２−（２−（４−（７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１８６ ２−（２−（４−（４−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１８７ ２−（２−（４−（５−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１８８ ２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１８９ ２−（２−（４−（７−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１９０ ２−（２−（４−（４−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１９１ ２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１９２ ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１９３ ２−（２−（４−（７−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
ゼピン−５−オン 実施例１９４ ２−（２−（４−（４−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１９５ ２−（２−（４−（５−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１９６ ２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１９７ ２−（２−（４−（７−フルオロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１９８ ２−（２−（４−（４−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例１９９ ２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例２００ ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例２０１ ２−（２−（４−（７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
ｂ〕アゼピン−５−オン 実施例２０２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（ベンゾ
（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン 実施例２０３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０６ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０８ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２０９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１０ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−フ
ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１４ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１５ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−メ
チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１６ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１７ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１８ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２１９ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−フ
ルオロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２２０ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２２１ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２２２ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン 実施例２２３ ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−メ
チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２８４】製剤処方例１ 一般式（Ｉ）の化合物１０ｍｇを含有する錠剤は、以下
の処方により調製される。 一般式（Ｉ）の化合物 １０．０ｍｇ 乳糖 ５８．５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ 結晶セルロース ２０．０ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ２．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １２０．０ｍｇ 一般式（Ｉ）の化合物をアトマイザーで粉砕し、平均粒
子径が１０μ以下の微粉末にし、これと、乳糖、トウモ
ロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で十分
に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用いて練合す
る。練合物を２００メッシュの篩に通し、５０℃で乾燥
し、さらに２４メッシュの篩に通す。タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムを混合し、直径８ｍｍの杵を用い
て重量１２０．０ｍｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に
より糖衣またはフィルムコート処理することができる。

【０２８５】

【発明の効果】一般式（Ｉ）の化合物は、トリチウムラ
ベルしたリガンドを用いた受容体結合試験によりドーパ
ミン（Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５−ＨＴ_1A、５−Ｈ
Ｔ₂ ）受容体に対して高い親和性を有することを確認し
た。さらに各受容体に対する作用態度について、各々ア
ポモルヒネ誘発運動亢進抑制作用、フォルスコリン拮抗
作用、エルゴメトリン誘発head-twitch 抑制作用によ
り、Ｄ₂ 受容体および５−ＨＴ₂ 受容体に対しては遮断
作用、５−ＨＴ_1A受容体に対しては作動作用を有するこ
とを確認した。この他、抗精神病作用の指標となる自発
運動抑制作用、メタンフェタミン拮抗作用、条件回避反
応抑制作用も有していることから、本化合物は精神分裂
病、すなわち幻覚、妄想といったいわゆる陽性症状に対
して有用である。

【０２８６】また、本発明化合物は賦活作用の指標とな
る強制水泳試験に対して有効性を示し、かつ錐体外路系
副作用の指標であるカタレプシー惹起作用は弱かった。
以上の結果から本発明化合物は精神分裂病のうち自閉、
社会的引きこもりといった、いわゆる陰性症状に対して
も有用であり、かつ錐体外路症状の発現頻度が低く、安
全性の高い抗精神病薬として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３０１ ３７１ ３９１ 519/00 //(Ｃ０７Ｄ 519/00 495:00 471:00） (72)発明者 森本 保人 大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号 吉富製薬株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表される縮合型チオフェン化合物またはその医薬
   上許容しうる塩。式中、環Ｓは次の縮合チオフェンを示
   す。 【化２】 Ｒ¹ は水素、ハロゲン、アルキル、アシルまたはヒドロ
   キシアルキルを示す。Ｒ² は水素、アルキル、アシル、
   アリールまたはアリールアルキルを示す。Ｇは−ＣＨ₂
   −，−ＣＨ（ＯＲ³ ）−（Ｒ³ は水素、アルキルまたは
   アシルを示す）、−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ｔは
   ０，１または２を示す）を示す。Ｑは直鎖アルキレンま
   たは分枝鎖状アルキレンを示す。Ｔは第３級アミノを示
   す。Ｄは−ＣＨ₂ −または−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ｕは０，１
   または２を示す）を示す。Ａ，Ｂは、(i) 一方が存在せ
   ず、他方がカルボニル基またはチオカルボニル基を示
   す、または、(ii)共に存在しない。Ａ、Ｂが前記(i) の
   とき、ｍは０または１を示し、ｎは０，１または２を示
   す。Ａ、Ｂが前記(ii)のとき、ｍ、ｎは同一または異な
   って０または１から４の整数を示す。ただし、ｍ＋ｎは
   ４以下の整数を示す。
2. 【請求項２】 Ｔが−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〔式中、Ｒ
   ｂ，Ｒｃは同一または異なってアルキルを示すか、また
   はＲｂ，Ｒｃは結合して隣接する窒素原子とともに式： 【化３】 により表される環状アミノを形成することもできる。式
   中、ｑは１〜４の整数を示し、ＺはメチレンまたはＮ−
   Ｒ⁵ （Ｒ⁵ はアリール、ジアリールアルキル、ヘテロア
   リールまたはヘテロアリールアルキルを示す。）を示
   す。置換基のＶは水素、水酸基、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキルまたはビスアリールメチレンであっ
   て、Ｖは同一または異なって１〜４個が置換することが
   できる。式（１）の環状アミノは環中にカルボニル基を
   含むことができ、さらにアリールまたはヘテロアリール
   と縮合していてもよい。式（２）の環Ａｍは環中にアミ
   ド結合を有し、さらに酸素原子、硫黄原子、カルボニル
   および／またはＮ−Ｒ⁶ （Ｒ⁶は水素、アルキルまたは
   フェニルを示す）を有していてもよい。〕により表され
   る第３級アミノである請求項１記載の化合物またはその
   医薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）エチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
   Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、 ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
   キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
   ル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−５
   Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕アゼピン−５−オン、 ２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
   キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
   ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
   〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン、 ２−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
   キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブチリ
   ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
   〔２，３−ｃ〕アゼピン−８−オン、 ６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
   −メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−２−エチル−３−（２−（４−（６−フ
   ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピ
   ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
   ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
   −メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−２−（４−（４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
   エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ３−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
   キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
   ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−６
   −プロピオニルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−シクロプロピルカルボニル−３−（２−（４−（６
   −フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
   ル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７
   −テトラヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
   ジン、 ３，６−ジアセチル−２−（２−（４−（６−フルオロ
   −１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジ
   ン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒド
   ロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
   （ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）
   エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル
   チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
   ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピぺリジン
   −１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
   チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
   ルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
   ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、および６−アセチル−３−
   エチル−２−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
   ンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
   ル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   〔２，３−ｃ〕ピリジンから選ばれる請求項１記載の化
   合物またはその医薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−
   （４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピ
   ペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テト
   ラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
   ３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
   ７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
   ゼピン−５−オン、 ２−（２−（４−（５−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
   −イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４，６，
   ７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
   ゼピン−５−オン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５，６
   −ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン
   −１−イル）エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
   エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ３−エチル−２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ
   （ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−
   ｃ〕アゼピン−４−オン、 ７−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
   ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８
   Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕アゼピン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（４−（４−（６−フ
   ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１
   −イル）ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
   エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
   チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
   イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（７−メ
   チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペリジン−１−
   イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ２−（２−（４−（６−フルオロベンゾ（ｂ）フラン−
   ３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
   ７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
   ゼピン−５−オン、 ２−（２−（４−（４−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
   −イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
   ７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
   ゼピン−５−オン、 ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）フラン−３
   −イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，６，
   ７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕ア
   ゼピン−５−オン、 ２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
   −３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４，
   ６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−
   ｂ〕アゼピン−５−オン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（５−メ
   チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
   １−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
   エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
   チルベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）ピペリジン−
   １−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
   エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−フ
   ルオロベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１
   −イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
   ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（４−メ
   チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
   イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   〔２，３−ｃ〕ピリジン、 ６−アセチル−３−エチル−２−（２−（４−（６−メ
   チルベンゾ（ｂ）フラン−３−イル）ピペラジン−１−
   イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
   〔２，３−ｃ〕ピリジン、および６−アセチル−３−エ
   チル−２−（２−（４−（６−メチルベンゾ（ｂ）チオ
   フェン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
   ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピ
   リジンから選ばれる請求項１記載の化合物またはその医
   薬上許容しうる塩。
5. 【請求項５】 一般式 【化４】 により表される縮合型チオフェン化合物。式中、Ｘは水
   酸基または水酸基から誘導される反応性の原子または基
   を示し、他の各記号は請求項１に記載の通りである。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物と医薬用添加剤と
   からなる医薬用組成物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を有効成分として
   含有してなる抗精神病薬。