JPH02279659A - ビスフエネタノールアミン類 - Google Patents

ビスフエネタノールアミン類

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JPH02279659A
JPH02279659A JP2049658A JP4965890A JPH02279659A JP H02279659 A JPH02279659 A JP H02279659A JP 2049658 A JP2049658 A JP 2049658A JP 4965890 A JP4965890 A JP 4965890A JP H02279659 A JPH02279659 A JP H02279659A
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bis
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hydroxy
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JP2049658A
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Leo Alig
レオ・アリグ
Marcel Mueller
マルセル・ミユラー
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ビスフェネタノールアミン類、その製造方
法及びこれらの化合物に基づく薬剤調製品、並びに病気
の制御又は予防におけるこれらの化合物の使用に関する
。
本発明を要約すれば、４−　［２−［ビス［（Ｒ）−β
−ヒドロキシ−３−クロロフェネチル］アミノ］エチル
］フェノキシエタノール及ヒ生理学的に適合するその塩
は肥満症、糖尿病及び高蛋白質分解に関連する状態の治
療のため、あるいは動物の肥育のための飼料添加剤とし
て、使用することができる。それらは上記のエステルに
相当するフェノールから出発して製造することができる
。
上記のビス７エネタノールアミン類は４−［２−［ビス
［（Ｒ）−β−ヒドロキシ−３−クロロフェネチル〕ア
ミノ］エチル】フェノキシエタノール（以下ＢＡＰと記
す）及び生理学的に適合するその塩類である１、かかる
塩類の例は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はりん
酸のような無機酸あるいはしゅう酸、メタンスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、くえん酸、マレイン酸、こはく
酸、りんご酸、フマル酸、フエニシレ酢酸又はサリチル
酸のような有機酸とのＢＡＰの塩である。ＢＡＰマレイ
ン酸塩が好適である。
フェノールエーテルＢＡＰ及びその塩は相当するフェノ
ール、４−　［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシ−
３−クロロフェネチル１アミノ］エチル］フエノールを
、２−ヒドロキシエチル基を導入する試剤によってエー
テル化し、所望するならば、取得したＢＡＰを塩に転化
させることによって製造することができる。
２−ヒドロキシエチル基を導入する試剤の例は２−ヒド
ロキシエチルハロゲニド、たとえばクロリド又はプロミ
ド及び２−ヒドロキシエチルスルホナート、たとえば２
−ヒドロキシエチルメタンスルホナートである。このよ
うな試剤と上記のフェノール出発物質との反応は、公知
の方式でたとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　
、アセトン、テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）　又はｎ−
プロパツールのような溶剤中で、たとえば水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブチラード又はトリエ
チルアミンのような塩基の存在において、場合によって
はアルゴン下に、反応混合物の還流温度に至るまで、好
ましくは約１２０℃の温度で、行なうことができる。
フェノール出発物質は、実施例ＩＢ）に記すようにして
、チラミンと（Ｒ）−ｍ−クロロスチレンオキシドを、
たとえばＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン又はエタノールのような溶剤中で、６０℃から溶剤の
沸点に至るまでの温度で反応させることによって製造す
ることができる。
ＢＡＰ及びその塩は肥満症及び／又は糖尿病、特に肥満
した成人の糖尿病の治療のための薬剤調製品中の作用成
分として用いることができる。動物試験において、該化
合物の投与により、主として脂肪の、増大した異化が認
められた。その上、これらの化合物は、ラット及び肥満
高血糖マウス中の褐色の脂肪組織の生成を刺激すること
が認められた。褐色脂肪組織の不足は肥満症の原因とし
て大きな役割を果すことが知られている。肥満高血糖マ
ウス及びストレプトシトシン糖尿ラットにおいて、上記
の化合物は、低血糖作用を有しており、血糖値を低下さ
せることによって、顕著な抗糖尿効果を有している。こ
れらの化合物は、心臓の働きや循環に対しては、はとん
ど作用を示さない。投与量は側々の患者の要件に依存し
て、成人に対して１日当り０．５〜１０００■、好まし
くは２〜６０　ｏｗの量とすることができるが、その際
、投与量を一回の用量として又は１日数回に分けた用量
として投与することができる。
その上、ＢＡＰ及びその塩を用いる動物試験において、
体蛋白質含量の増大と体脂肪含量の低下が認められた。
それ故、該化合物は脂肪の消費のもとて体中の無脂肪構
成物の増大をみちびく。
それ故、これらの化合物は、ヒトの医療において、たと
えば手術後の回復期における、高蛋白質分解に関連する
状態の治療のためにも使用することができる。この場合
には、投与量は肥満症及び／又は糖尿病の治療における
と同様である。
ＢＡＰ及びその塩は、たとえば肉牛、豚、羊及び家禽の
ような肥育動物の維持においても使用することができる
。この場合には、投与量及び投与形態はビタミンの場合
と同様とすることができる。
該化合物は、物質、動物の種類と年令に依存して、０．
０１−１００■／檀の用量で飼料添加物として使用する
こともできる。
薬剤調製品は、たとえば、水、ゼラチン、アラビアゴム
、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなど
のような適合する製薬用の有機又は無機担体材料と共に
、作用成分を含有している。薬剤調製品は、たとえば錠
剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒、液剤、噴霧剤、エリ
キシル剤などの形態で経口的に投与することが好ましい
。
しかしながら、無菌溶液、懸濁液又は乳濁液の形態で、
非経口的に投与を行なうこともできる。薬剤調製品は殺
菌することができ且つ／又は、たとえば、防腐剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩類及び緩
衝物質のような成分を含有することができる。
ＢＡＰの活性は以下の試験結果から明白である。
酸素消費に対する作用 体重１６０〜１８０２の６匹のアルピノラットのグルー
プを２４時間の絶食後に代謝かご中に入れた。かごを１
１”Ｏの露点で平衡化した１分間当り６リツトルの一定
の室内空気で換気した。消費した空気の試料を、それぞ
れの場合の時間にわたって、再平衡化の１４分後に収集
して、酸素含量とＣＯ！含量を分析した。４時間の適応
時間後に動物に偽薬（５％アラビアゴム）又は試験物質
、すなわちＢＡＰ（５％アラビアゴム中に懸濁させた）
、を経口的に又は腹腔内に投与した。そののちに、１２
時間にわたって測定を行なった。薬物投与後最初の３時
間及び全試験時間（１２時間）の平均酸素消費を、偽薬
グループにおける変動に対する相当する補正を考慮に入
れて、適応時間の酸素消費の百分率として下表に示す。
表 １Ｏ経口　　　　　１９１ ３経口　　　　　１７９ １経口　　　　　１５６ ０．３経口　　　　　１１４ １Ｏ腹腔口　　　１８６ ３腹腔口　　　　１７４ １腹腔口　　　１７２ ０．３腹腔口　　　１３４ 以下実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例　ｌ Ａ）　　１８６■の水酸化カリウムと６５０■の２−ブ
ロモエタノールを７−のｎ−プロパツール中の５２０■
の４−［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシ−３−ク
ロロフェネチル］アミノ］エチル１フェノールの溶液に
加え、その混合物を１２０℃で２時間加熱する。精製処
理のため、混合物を氷水中に注下し、酢酸エチルで抽出
する。水洗後に、Ｎａ！ＳＯ，上で乾燥し、抽出溶剤を
蒸発させて６００■の粗製油を取得する。クロロホルム
／ｎ−プロパツール／アンモニア水（１０００：１０：
ｌ）を用いる４０２のシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー後に、２９０■のＢＡＰを取得する：　［ａｌ！−−
６６″（ｃ−１，０、溶剤メタノール）　；　ｔ　ｚ＊
＊−１４０８０゜ Ｂ）　フェノール出発材料の製造のために、１０６０Ｉ
のチラミンと８．８２の（Ｒ）−ｍ−クロロスチレンオ
キシドを３００−のＤＭＳＯ中で１００℃で２４時間加
熱する。次いでさらに１７．５２の（Ｒ）−ｍ−クロロ
スチレンオキシドを加え、その混合物を１００℃でさら
に２４時間加熱する。
次いで溶剤を高真空での蒸発によって陣去し、残留物を
ｉｋｇのシリカゲル上でクロロホルム／　ｎ　−プロパ
ツール／飽和アンモニア（１０００：５：０．２）を用
いてクロマトグラフィーにかける。
均一画分を合わせる。１３２の所望のフェノールを取得
する：［ｇｌｔ？＝−２２’（ｃ＝０．８、メタノール
中）。
常法により下記組成の錠剤を製造する：ＢＡＰ　　　　
　　　　　　　　　　２５０■ラクトース　　　　　　
　　　　　２００■とうもろこし澱粉　　　　　　　　
３００Ｗ１ｇとうもろこし澱粉のり　　　　　　　５０
ｉｌ！ｊステアリン酸カルシウム　　　　　　　５■り
ん酸二カルシウム　　　　　　　　４５■本発明の主な
特徴および態様を記すと次のとおりである。
１．４−　［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシ−３
−クロロフェネチル］アミノ］エチル］フエノキシエタ
ノール及びその生理学的に適合する塩類。
２、特に肥満症、糖尿病及び高蛋白質分解に関連する状
態の治療のための治療的に活性な物質としての上記第１
項記載の化合物。
３、特に肥満症、糖尿病及び高蛋白質分解に関連する状
態の治療のための、上記第１項記載の化合物を含有する
薬剤調製品。
４、上記第１項記載の化合物を含有する肥育動物のため
の飼料。
５、フェノール、４−　［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒ
ドロキシ−３−クロロフェネチル］アミン］エチル］フ
ェノールを２−ヒドロキシエチル基ヲ導入する試剤によ
って相当する４−［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキ
シ−３−クロロフェネチル１アミノ］エチル］フェノキ
シエタノールとエーテル化し且つ所望に応じ、取得した
化合物を塩に転化させる、上記第１項記載の化合物の製
造方法。
６．肥満症、糖尿病及び高蛋白質分解に関連する状態の
治療のための薬剤調製品の製造のための上記第１項記載
の化合物の使用。
７、上記第５項記載の方法又はその明白な化学的同効物
によって製造した上記第１項記載の化合物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、４−［２−［ビス［（Ｒ）−β−ヒドロキシ−３−
    クロロフェネチル］アミノ］エチル］フェノキシエタノ
    ール及びその生理学的に適合する塩類。 ２、肥満病、糖尿病及び高蛋白質分解に関連する状態の
    治療のための薬剤調製品の製造に対する特許請求の範囲
    第１項記載の化合物の使用。
JP2049658A 1989-03-07 1990-03-02 ビスフエネタノールアミン類 Pending JPH02279659A (ja)

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CH00841/89-4 1989-03-07
CH84189 1989-03-07

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