CN101717407B - 高度取代的α-胺基膦酸衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高度取代的α-胺基膦酸衍生物、其制备方法及其医药用途。具体地说，本发明提供了通式I所表示的化合物、其衍生物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，含它们的药物组合物、其制备方法，以及所述的化合物在制备用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的药物中的应用，或作为工具药用于研究与免疫系统功能或其功能紊乱相关的疾病的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及如通式I所示的具有免疫调节活性的α-胺基膦酸、其衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物的制备，及其在预防或治疗免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病中的应用，或作为工具药用于研究免疫系统功能或其功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术：
自身免疫性疾病是严重危害人类健康的重大疾病，是常见的多发性慢性病。慢性肾炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及胰岛素依赖型糖尿病等均属于自身免疫性疾病，一般认为其发病机理与机体的免疫功能紊乱有关，目前临床上通常采用激素类药物(如可的松和皮质酮等)与免疫抑制药物(如环胞菌素A、环磷酰胺和FK506等)来缓解病情。为了控制病情的发展，病人往往需要长期甚至终生服用上述药物。但是激素类药物和免疫抑制药物的长期应用易导致免疫功能低下，出现诸如柯兴氏综合征，甚至发生严重的感染和肿瘤等副作用。因此，自身免疫性疾病目前尚缺乏有效的预防和/或治疗手段。
现代免疫学认为，自身免疫性疾病的发生并不是由于免疫能力过强，而是由于免疫系统功能紊乱所引起，且常伴随着免疫缺陷的产生。自身免疫性疾病可能因免疫缺陷经多种途径引发，其中因免疫缺陷不能及时有效清除抗原或病原体而引起持续感染是最主要的原因；而且多种免疫缺陷直接与自身免疫疾病相关。因此，用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病只是治标不治本，长期应用反而会出现严重副作用；只有应用免疫调节剂将失衡免疫系统功能调节至正常，才是对自身免疫性疾病标本兼治的有效方法。
目前已报道的小分子非肽类免疫调节剂包括核苷类似物(如咪喹莫特 等)、沙利度胺类似物、4-羟基-2-氧代喹啉-3-酰胺(如Linomide，FR137316和ABR-215062)、4-羟基喹啉-3-酰胺，及其它酰胺类化合物如来米氟特和阿克他利等[贺俊峰，恽榴红.中国新药杂志，2005，14(5)：547-50；He J-F，Yun L-H，Yang，R-F，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(12)：2980-5.]。
杨日芳等在前期的研究中设计合成了一系列的α-胺基膦酸衍生物，并发现α-胺基膦酸衍生物具有调节血管内皮细胞功能的作用，可用于动脉粥样硬化及血栓等疾病的防治[杨目芳，等.01137268.0//CN1415619；汪海，杨日芳，等.01137272.9//CN1415617；01137273.7//CN1415618；赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41：342-5；Yang Rifang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(12)：3017-3025；Yang Rifang，et al.Synthesis 2003，(6)：887-893.]。
发明内容：
本发明的目的在于寻找并开发新的具有调节免疫系统功能作用，可预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病的药物，尤其是预防或治疗如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的药物。
本发明人经广泛深入研究，现已发现具有优良的调节免疫系统功能作用的式I所示的化合物，该类化合物可用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病。研究表明，式I所示的化合物具有调节免疫系统功能的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节免疫系统功能的作用。本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状 腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的药物中的用途或作为用于研究免疫系统功能或与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病的工具药的用途，
其中：
R1、R2和R3各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代 基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
R6和R7各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；
X和γ各自独立地代表O、NH或NR8，其中R8的定义同R6或R7。
本发明第二方面涉及可用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的通式Ia所示的新化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，
其中：
R1‘、R2‘和R3’各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳巯基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；或
R1’与R2’或R3’形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、 CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4’与R5’各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
R6’和R7’各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；
X和Y各自独立地代表O、NH或NR8’，其中R8’的定义同R6’或R7’。
本发明再一方面涉及可用于预防或治疗如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
R6和R7各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；
X和Y各自独立地代表O、NH或NR8，其中R8的定义同R6或R7。
本发明再一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式Ia或式I所示的化合物、其衍生物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病，尤其是预防或治疗如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的方法，其包括对患有与免疫系统功能紊乱的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、 慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病等的患者给予预防或治疗有效量的式I或式Ia的化合物、其衍生物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物。
本发明还涉及制备上述式Ia化合物的方法，即本发明人发现了一类新型的类Mannich反应(Yang Rifang，et al.Synthesis 2003，(6)：887-893.)，即当R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时，
酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1’、R2’和R3’同如上所定义，R与R’为氢或C1-10烃基；所述的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；催化剂可选自酸或/和碱催化剂，酸催化剂可选自路易斯酸包括但不限于有机酸或无机酸，碱催化剂可选自路易斯碱包括但不限于有机碱叔胺与无机碱。该反应的发现与应用使本发明人得以大量制备高活性的新型α-胺基膦酸及其衍生物。
式Ia化合物的酰胺可按本领域公知的方法，由相应的酸制备酰卤，再与相应的胺缩合而得，或由相应的酸与相应的胺在缩合剂存在下反应制备。
式Ia化合物还可由相应的胺与相应的卤代烃或磺酸酯通过烷基化制备，其制备流程可以如下所示：
上述方法还可以包括将所述的反应得到的产物经不对称反应或进一步拆分获得同分异构体或光学异构体的步骤；还可以包括将反应所得到的 产物与无机酸或有机酸反应，形成药学上可接受的盐，即无机酸的包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐；或有机酸的盐包括但不限于乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和马来酸的盐；还可以包括将反应所得的产物与无机碱或有机碱反应所形成的药用盐，例如与碱金属包括但不限于如Li、Na和K形成的盐；例如与碱土金属包括但不限于Ca和Mg形成的盐；例如与有机碱包括但不限于二乙醇胺、胆碱等形成的盐；或例如与手性碱包括但不限于烷基苯基胺等形成的盐特别是药用盐。
根据本发明，本发明中所用术语“与免疫系统功能紊乱相关的疾病”是指与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病。
根据本发明通式I的化合物，R1、R2或R3优选各自独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊基、己基、环己基、烯丙基、2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基；或者，
R2R3N-L-N(R1)优选为哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；
L优选为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2；
R4或R5优选各自独立地代表羟基、氯、溴、氰基，硝基，C1-6烃基， C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一-、二-或三-卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基，可相同或不同；
R6X或R7Y优选各自独立地代表羟基或C1-10烷氧基，可相同或不同。
在本发明的两个优选实施方案中，所述的化合物为α-[3-(环己基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯或α-(2-二甲胺基乙基)-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单甲酯。
根据本发明，式I或式Ia化合物的酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙醇。
本发明进一步涉及新的用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病，或作为工具药用于研究与免疫系统功能或其功能紊乱相关的疾病的通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，
其中：
R1‘、R2‘和R3’各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃 基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；或
R1‘与R2’或R3‘形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4‘与R5’各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
R6‘和R7‘各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基 C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；
X和Y各自独立地代表O、NH或NR，其中R8’的定义同R6’或R7’。
优选地，本发明的式Ia化合物可选自下面化合物组成的组中的任一种：
α-[3-(环己基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-[3-(环己基胺基)丙基胺基]-α-(2，4-二羟基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-(2-二甲胺基乙基)-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单甲酯；
α-(2-二甲胺基乙基)-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯。
根据本发明，式Ia所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，也具有调节免疫系统功能的作用；可用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的疾病。其中式Ia胺衍生物的酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐或3-羟基-3-甲基戊二酸盐。优选式Ia胺衍生物的盐酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐和3-羟基-3-甲基戊二酸盐。此外，式Ia化合物与碱形成的盐和其溶剂化物如上文对式I化合物定义。
更具体讲，本发明通式I衍生物中，R1、R2和R3各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧 基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
R6和R7各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-10芳酰 胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基；
X和Y各自独立地代表O、NH或NR8，其中R8的定义同R6或R7。
在本发明通式I化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物的一个实施方案中，其中：
R1、R2和R3各自独立地代表氢原子、C1-6的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-6的环烷烃基、取代C3-6环烷烃基、C4-6的芳香烃基、取代C5-7芳香烃基、C3-6杂环烃基、取代C3-6杂环烃基、β-羟基C2-6烃基、β-C1-4烷羰氧C2-6烃基、β-C5-7芳羰氧基C2-6烃基、β-取代C5-7芳羰氧基C2-6烃基、β-C1-6烷氧基C2-6烃基、β-C4-7芳氧基C2-6烃基、β-取代C4-7芳氧基C2-6烃基、β-巯基C2-6烃基、β-C1-7烷硫基C2-7烃基、β-C4-7芳硫基C2-7烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-7烃基、β-氨基C2-7烃基、β-C1-7烷胺基C2-7烃基、β-C4-7芳胺基C2-6烃基、β-取代C4-7芳胺基C2-6烃基、β-C1-6烷酰胺基C2-6烃基、β-C5-7芳酰胺基C2-6烃基、β-取代C5-7芳酰胺基C1-6烃基、γ-羟基C2-6烃基、γ-C1-6烷羰氧C2-6烃基、γ-C5-7芳羰氧基C2-7烃基、γ-取代C5-7芳羰氧基C2-6烃基、γ-C1-6芳氧基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳氧基C2-6烃基、γ-巯基C2-6烃基、γ-C1-6烷硫基C2-6烃基、γ-C4-7芳硫基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳硫基C2-6烃基、γ-氨基C2-6烃基、γ-C1-6烷胺基C2-6烃基、γ-C4-6芳胺基C2-6烃基、γ-取代C4-7芳胺基C2-6烃基、γ-C1-6烷酰胺基C2-6烃基、γ-C5-7芳酰胺基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳酰胺基C2-6烃基；或
R1与R2或R3形成3-9元环状结构，特别是哌嗪环、高哌嗪环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代哌啶基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-5烷基、氨基、C1-6烃胺基、C1-6烃酰氧基、C6-7芳酰氧基或C1-6烃酰胺基；
L代表CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、(CH2)5或CH2CH2OCH2CH2；
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烃胺基、C1-6烃酰氧基、C6-7芳酰氧基或C1-6烃酰胺基；
R6和R7各自独立地代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-6的环烷烃基、取代C3-6环烷烃基、C4-6的芳香烃基、取代C5-7芳香烃基、C3-106杂环烃基、取代C3-6杂环烃基、β-羟基C2-6烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-6芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-6烷氧基C2-6烃基、β-C4-10芳氧基C2-6烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-6烃基、β-巯基C2-6烃基、β-C1-6烷硫基C2-6烃基、β-C4-6芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-6烃基、β-氨基C2-6烃基、β-C1-6烷胺基C2-6烃基、β-C4-6芳胺基C2-6烃基、β-取代C4-6芳胺基C2-6烃基、β-C1-6烷酰胺基C2-6烃基、β-C5-7芳酰胺基C2-6烃基、β-取代C5-7芳酰胺基C1-6烃基、γ-羟基C2-6烃基、γ-C1-6烷羰氧C2-6烃基、γ-C5-7芳羰氧基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳羰氧基C2-6烃基、γ-C1-6芳氧基C2-7烃基、γ-取代C5-7芳氧基C2-6烃基、γ-巯基C2-6烃基、γ-C1-6烷硫基C2-6烃基、γ-C4-7芳硫基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳硫基C2-6烃基、γ-氨基C2-6烃基、γ-C1-6烷胺基C2-6烃基、γ-C4-7芳胺基C2-6烃基、γ-取代C4-7芳胺基C2-6烃基、γ-C1-6烷酰胺基C2-6烃基、γ-C5-7芳酰胺基C2-6烃基、γ-取代C5-7芳酰胺基C2-6烃基；
X和Y各自独立地代表O、NH或NR8，其中R8的定义同R6或R7。
进一步，式Ia化合物若存在可修饰基团，还可与适当的衍生化试剂反应，制备相应的衍生物。如酚羟基的烷基化(如甲基化、羧甲基化与烷氧羰基甲基化)、酯化、酯水解等。
根据本发明，式Ia化合物的通用的制备方法为本发明人所发现的新型类Mannich反应[赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41：342-5；YangRifang，et al.Synthesis 2003，(6)：887-893.]，其通用条件一般为：酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂存在下加热反应制备，与以往反应不同，该反应不需要酰氯作催化剂。
通式I所代表的化合物还可经由本领域公知的烷基化方法制备，即由 相应的仲胺或酚与适当的卤代物或磺酸酯制备，参见Org Synth，1955，Coll Vol 3：256-258。
根据本发明，式I或式Ia化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有R构型或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
术语“卤”、“卤素”、“Hal”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。
本发明中所采用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。
本发明中所采用的短语“C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃”表示具有指定数目的脂肪烃基，例如烷基、烯基、和炔基，它们可以是饱和的或者是不饱和的，同时它们可以是直链的或支链的。本领域技术人员清楚，对于烯基和炔基，该短语“C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃”应确切地分别表示为“C2-10直链或支链烯基”和“C2-10直链或支链炔基”。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当 改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
根据本发明，式I或Ia化合物及其立体异构体可调节免疫系统功能，在预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病中显示优良效果。因此可作为预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性疾病的药物，此类药物可用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I或式Ia化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I或式Ia化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I或式Ia化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的 适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I或式Ia化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂 醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I或式Ia化合物，或其药用盐或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
具体实施方式：
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：α-[3-(环己基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯-化合物1的制备
称取9.60g(0.052mol)5-硝基水杨醛即2-羟基-5-硝基苯甲醛、7.85g(0.050mol)N-(3-氨基丙基)环己基胺即[3-(环己基胺基)丙胺]与7.80g(0.056mol)亚磷酸二乙酯，加入50ml无水乙醇溶解，于60℃左右浴温中搅拌2.5天，冷却，析出黄色结晶，干燥得19.20g，产率92.4％，mp 192-194℃(dec.)。
1H-NMR(D2O，ppm)0.922(t，J＝7.00Hz，3H)，0.92-1.22(m，5H)，1.430(m→d，J＝11.76Hz，1H)，1.588(br-s，2H)，1.795(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.82-2.92(m→d，J＝9.38Hz，3H)，3.563(m，2H)，4.204(d，J＝17.85Hz，1H)，6.548(d，J＝8.96Hz，1H)，7.995(dd，J1＝8.96Hz，J2＝2.94Hz，1H)，7.970(d，J＝2.94Hz，1H)。
实施例2：α-[3-(环己基胺基)丙基胺基]-α-(2，4-二羟基苯基)甲基膦酸单乙酯-化合物2的制备
按实施例1的方法，以2，4-二羟基苯甲醛代替5-硝基水杨醛制备，得黄色针状结晶，产率91.9％，mp＞300℃。
1H-NMR(D2O，ppm)0.916(t，J＝7.00Hz，3H)，0.92-1.14(m，5H)，1.423(m→d，J＝12.32Hz，1H)，1.52-1.68(m，4H)，1.791(br-s，2H)，2.40-2.49(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.515(m，2H)，3.821(d，J＝18.21Hz，1H)，6.17(d，J＝2.52Hz，1H)，6.220(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.52Hz，1H)，6.840(dd，J1＝8.40Hz，J2＝1.96Hz，1H)。
实施例3：α-[2-(二甲胺基)乙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单甲酯-化合物3的制备
按实施例1的方法，以2-二甲胺基乙胺代替N-(3-氨基丙基)环己基胺，并以亚磷酸二甲酯代替亚磷酸二乙酯反应制备，得黄色簇针状结晶，产率93.1％，mp 176-178℃。
1H-NMR(D2O，ppm)2.070(m，2H)，2.753(s，6H)，2.84-2.96(m，2H)，3.325(d，J＝10.08Hz，3H)，3.937(d，J＝20.59Hz，1H)，6.869(d，J＝8.96Hz，1H)，7.985(dd，J1＝8.96Hz，J2＝2.66Hz，1H)，8.305(d，J＝2.66Hz，1H)。
实施例4：α-[2-(二甲胺基)乙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯-化合物4的制备
按实施例1的方法，以2-二甲胺基乙胺代替N-(3-氨基丙基)环己基胺反应制备，得黄色簇针状结晶，产率95.6％，mp 175-177℃。
1H-NMR(D2O，ppm)0.918(t，J＝7.14Hz，3H)，2.646(s，6H)，2.60-2.74(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.50-3.64(m，2H)，4.146(d，J＝20.16Hz，1H)，6.767(d，J＝8.97Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.97Hz，J2＝2.38Hz，1H)，8.069(d，J＝2.38Hz，1H)。
实施例5：α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物5的制备
称取26.60g(0.146mol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、23.20g(0.141mol)1-(2-吡啶基)哌嗪与21.10g(0.153mol)亚磷酸二乙酯，加入50ml无水乙醇溶解，于60℃左右浴温中搅拌5天，蒸除溶剂，硅胶柱层析，先以氯仿洗去过量的原料，再以氯仿-乙醇(4∶1)洗脱，回收溶剂，再以异丙醇-1，4-二氧六环结晶，得无色结晶51.8g，产率79.0％，mp 125-127℃。元素分析C22H32N3O6P(％)计算值C 56.76，H6.93，N 9.02，实测值C 56.80，H 6.92， N 8.88。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.785 3.821(d，J＝20.33Hz，1H)，3.902(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.542(s，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.739(s，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。MS(m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。
以异丙醇溶解化合物1，再以HCl-Et2O成盐，即得盐酸盐：mp135-136℃。
1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.20(m，6H)，3.40-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，16H)，4.3855.007(dd，J＝11-15Hz，1H)，6.726(d，J＝2.20Hz，1H)，6.874(s，1H)，7.021(t，J＝6.59Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.013(d，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m→d，J＝2.20Hz，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例6：α-(4羟基-3-甲氧基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯及其L-酒石酸盐-化合物6的制备
按实施例5的方法，以香草醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛制备，以异丙醇-环己烷重结晶，得白色粒状结晶，产率74.9％，mp 130-132℃。元素分析C21H30N3O5P(％)计算值C 57.92，H 6.94，N 9.65；实测值C57.86，H 7.01，N 9.48。
1H-NMR(CO(CD3)2，ppm)0.97-1.00(t，J＝7.17Hz，3H)，1.27-1.30(t，J＝7.02Hz，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.071(s，1H)，3.45-3.49(t，J＝5.04Hz，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.785(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.9403.978(d，J＝23.19Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.6686.683(d，J＝8.85Hz，1H)，6.7576.770(d，J＝7.94Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，7.138(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.00-8.02(dd，1H).MS(EI，m/z)435.1(M+)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。
盐酸盐：mp 208-209℃。
1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.25(m，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，13H)，4.4055.004(dd，J＝11-14Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.774(m→s，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m，1H)；MS(FAB+，m/z)436.2(M+1)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。
L-酒石酸盐：mp 118-121℃.
实施例7：α-[3，5-二甲氧基-4-(甲氧羰基甲基)苯基]-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物7的制备
分别称取化合物2g(4.43g，0.01mol)、碳酸钾(1.66g，0.012mol)和氯乙酸甲酯(1.3g，0.012mol)，加入丙酮中，加热回流3d，蒸干溶剂，用水溶解，二氯甲烷萃取，萃取液干燥，过滤，蒸干溶剂，用异丙醇和石油醚结晶，得晶体4.80g，产率93.0％，mp 110-113℃。
1HNMR(CDCl3，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7104Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.82-3.85(d，J＝17.50Hz，1H)，3.92(s，9H)，3.93-3.98(m，2H)，4.18-4.32(m，2H)，4.63(s，2H)，6.60(m，2H)，6.75(s，2H)，7.45(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。
实施例8：α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物8的制备
称取3，4-二羟基苯甲醛13.80g(0.10mol)溶于150mLDMF，搅拌下加入碳酸钾15.20g(0.11mol)，搅拌约30分钟后，滴加入14.50g(0.106mol)碘甲烷，室温下反应3天，然后旋转蒸发去DMF，加入水，以二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，趁热加入石油醚结晶，得棒状晶体14.80g，产率97.4％，mp 112-115℃，为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
按实施例5的方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率78.1％，mp 135-136℃。元素分析理论值：C 57.92，H 6.94，N 9.65；实测值：C 57.94，H6.90，N9.59。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.92-0.95(t，J＝6.96Hz，3H)，3.16-3.24(m，2H)，3.32-3.52(br，2H)，3.52-3.60(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.72-3.90(br，6H)，4.45(d，J＝16.85Hz，1H)，6.64-6.68(t，J＝8.106Hz，1H)，6.68-6.71(dd，J1＝5.78Hz，J2＝5.31Hz，1H)，6.76-6.78(dd，J1＝7.69Hz，J2＝11.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.42Hz，1H)，7.46-7.48(m，1H)，8.10-8.13(dd，1H)；FAB+：436.1(M+H)+，298.1(100％，M-PO(OEt)2)+。
实施例9：α-(2，3-二羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物9的制备
按实施例5的方法，以2，3-二羟基苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率65.1％，mp＞280℃。
实施例10：α-(3，4-二羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物10的制备
按实施例5的方法，以3，4-二羟基苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率79.1％，mp 110-112℃。元素分析理论值：C 54.96，H 6.15，N 10.68；实测值：C 54.92，H 6.25，N 10.65。
1H-NMR((d6-DMSO，ppm)：0.92-0.95(t，J＝6.96Hz，3H)，3.16-3.24(m，2H)，3.32-3.52(br，2H)，3.52-3.60(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.72-3.90(br，6H)，4.45(d，J＝16.85Hz，1H)，6.64-6.68(t，J＝8.06Hz，1H)，6.68-6.71(dd，J1＝5.78Hz，J2＝5.31Hz，1H)，6.76-6.78(dd，J1＝7.69Hz，J2＝1.10Hz，1H)，6.86(d，J＝8.42Hz，1H)，7.46-7.48(m，1H)，8.10-8.13(dd，1H)；FAB+：394.1(M+H)+，284.0(M-PO(OEt)(OH))+，164.0(100％，PP+H)+。
实施例11：α-(4-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物11的制备
按实施例5的方法，以对羟基苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率85.2％，mp 163-164℃。
实施例12：α-(3，5-二溴-2-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物12的制备
按实施例5的方法，以3，5-二溴水杨醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率93.1％，mp 81-82℃。
实施例13：α-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物13的制备
按实施例5的方法，以3，5-二氯水杨醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯 甲醛反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率92.8％，mp 182-183℃。
实施例14：α-(2-氯苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸单异丙酯-化合物14的制备
于反应瓶中称取三氯化磷2.80g(0.020mol)，在搅拌及冷水冷却下，缓慢滴加入1.26g(0.21mol)异丙醇，滴毕，继续搅拌反应2小时，然后在室温下减压脱气约10分钟，再加入0.38g(0.020mol)水，于室温下旋转脱气反应2小时，即得亚磷酸单异丙酯。
按实施例5的方法，将制得的亚磷酸单异丙酯与2-氯苯甲醛2.80g(0.020mol)和1-(2-吡啶基)哌嗪3.20g(0.20mol)于50mL异丙醇反应制备，以乙醚-乙醇结晶，得浅黄色簇针状晶体6.58g，产率81.8％，mp124-126℃。
实施例15：α-(4-羟基苯胺基)-α-(2，4-亚甲二氧基苯基)甲基膦酸二乙酯-化合物15的制备
按实施例5的方法，以胡椒醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，并以对氨基酚代替1-(2-吡啶基)哌嗪反应制备，以乙醇结晶，产率90.5％，mp 176-178℃。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ：1.15-1.30(m，6H)，1.762(br，1H)，3.70-4.20(m，4H)，4.580(d，J＝23.6Hz，1H)，5.28(br，1H)，5.925(s，2H)，6.67(d，J＝8.0Hz，2H)，6.32(d，J＝8.0Hz，2H)，6.755(d，J＝8.0Hz，1H)，6.868(d，J＝8.0Hz，1H)，6.930(s，1H).
实施例16：α-(4-溴苯胺基)-α-[3，4-亚甲二氧基苯基]甲基膦酸二乙酯-化合物16的制备
按实施例5的方法，以胡椒醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，并以对溴苯胺代替1-(2-吡啶基)哌嗪反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率90.2％，mp 135-137℃。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ：1.16-1.30(m，6H)，3.70-4.20(m，4H)，4.594(d，J＝24.0Hz，1H)，5.944(s，2H)，6.466(d，J＝8.8Hz，2H)，6.766d，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.921(s，1H)，7.176(d，J＝8.8Hz，2H).
实施例17：α-(3，4-亚甲二氧基苯基)-α-(2，2，3-三甲基丙基胺基)甲基膦酸二乙酯-化合物17的制备
按实施例5的方法，以胡椒醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，并以2，3-二甲基-2-丁胺代替1-(2-吡啶基)哌嗪反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率81.2％，mp 75-76℃。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ：0.93-0.98(d，J＝8.0Hz，3H)，1.00-1.05(d，J＝8.0Hz，3H)，1.20(s，3H)，1.15-1.25(m，3H)，1.28-1.35(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.00-4.50(m，4H)，6.02(s，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(br，1H)，7.60(br，1H)，11.80(br，2H)；31P-NMR(ppm，CDCl3)δ：16.90.
下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验1：α-胺基膦酸酯类化合物对小鼠脾细胞增殖反应的影响
雌性Balb/c小鼠断头处死后，无菌取脾制备单细胞悬液，低渗处理破坏红细胞，台盼蓝染色证明细胞存活率＞95％。调细胞浓度至5×106/ml，取100uL细胞悬液加入96孔培养板，并加入50uL相应浓度的化合物溶液及50uL Con A(终浓度1ug/mL)或LPS(终浓度10ug/mL)，对照孔以RPMI 1640培养液代替，置37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中孵育56h，每孔加入20uL 3[H]-TdR(比活性20Ci/mmol，10u Ci/mL)，继续培养至72h。以96型细胞收集仪收集细胞于玻璃纤维滤纸上，干燥后加入闪烁液，于微量液体闪烁计数仪上测cpm值，结果以抑制率表示，抑制率＝(对照孔cpm值-实验孔cpm值)/对照孔cpm值×100％。
结果表明，α-胺基膦酸酯类化合物对Con A及LPS诱导的增殖反应均具有明显的抑制作用(结果见表1)。
表1α-胺基膦酸酯类化合物对脾细胞增殖反应的影响
注：n＝3，＊p＜0.05，＊＊p＜0.01.
生物效应实验2：化合物1对小鼠脾细胞抗体生成的影响
雌性Balb/c小鼠断头处死后，无菌取脾制备单细胞悬液，低渗处理破坏红细胞，台盼蓝染色证明细胞存活率＞95％。调细胞浓度至5×106/mL，取100uL细胞悬液加入96孔培养板，并加入50uL相应浓度的化合物溶液及50uL的LPS(终浓度5ug/mL)，对照孔以RPMI 1640培养液代替，置37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中孵育5d，收集上清，-20℃冻存。以1ug/mL羊抗小鼠IgG包被酶联板，4℃过夜。PBS-T液洗板3次，5％FCS封闭酶联板1h，每孔加入100uL 1∶10稀释的待测样品，37℃温育45min。每孔加入100uL 1∶1000稀释的HRP标记羊抗小鼠IgG抗体，37℃温育30min。以上每次孵育后，用PBS-T液洗板3次，甩干。每孔加入100uL 0.1mg/mL的TMB溶液，37℃显色10-15min，待显色满意后，每孔加入50uL H2SO4(2M)以终止显色。酶联仪(λ＝450nm)测定光密度值(用试剂空白孔调零)，根据标准曲线计算样品中IgG水平。结果表明，部分化合物能显著降低脾细胞培养上清IgG水平，对于抗体生成反应有明显的抑制作用(结果见表2)。
表2化合物1对脾细胞培养上清IgG水平的影响
注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，与对照组比较；n＝3。
生物效应实验3：化合物1对小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞炎性细胞因子分泌的影响
RAW264.7细胞以含10％FBS的RPMI 1640于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱培养。取对数生长期细胞，0.25％胰蛋白酶消化，接种于96孔板(2×104/孔)，置37℃、5％CO2培养箱培养6h。待细胞贴壁良好后，加入等体积RPMI 1640或LPS(终浓度为1μg/mL)及不同浓度药物，继续培养24h。收集上清，-20℃冷冻保存，用于细胞因子测定。TNF-α测定采用商品化ELISA试剂盒，按说明书进行操作。结果表明，部分化合物能显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞TNF-α分泌，对巨噬细胞功能具有显著的抑制作用(结果见表3)。
表3化合物1对RAW264.7细胞TNF-α分泌的影响
注：＊＊P＜0.01，与对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与LPS组比较；n＝3。
生物效应实验4：化合物1对小鼠迟发性超敏反应的影响
雄性Balb/c小鼠，实验d1按体重随机分组，并用褪毛器祛除腹部毛发，用浓度为5％的DNCB丙酮-花生油溶液20μL涂小鼠腹部皮肤以诱导DTH反应；实验d8，用浓度为2.5％的DNCB丙酮-花生油溶液10μL涂抹小鼠右侧双面耳部，对侧涂相同体积丙酮-花生油溶液。各组小鼠致敏后立即给药，1次/日，连续给药至实验d10处死小鼠。小鼠脱臼处死后剪下双侧耳片，用直径为7mm的打孔器于固体石蜡板上取耳片称重。实验结果以耳肿胀度表示，耳肿胀度＝攻击侧耳片重量-对照侧耳片重量。结果表明，部分化合物能显著减轻小鼠耳肿胀，对迟发性超敏反应有明显的抑制作用(结果见表4)。
表4化合物1对迟发性超敏反应小鼠耳肿胀度的影响
注：＊＊P＜0.01，与对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与模型组比较；n＝10。
Claims (11)
1.化合物，选自
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2，4-二羟基苯基)甲基膦酸单乙酯；
或其异构体、消旋体、其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自与手性碱形成的盐。
5.权利要求1的化合物，其是α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯。
6.化合物，其选自：
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2，4-二羟基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-[3，5-二甲氧基-4-(甲氧羰基甲基)苯基]-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(2-氯苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸单异丙酯；
或其异构体、消旋体、其药用盐。
7.权利要求1或6所述的化合物，其中所述的异构体为光学异构体。
8.权利要求1至7任一项所述的化合物、其异构体、消旋体或其药用盐在制备用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8的用途，其中，所述的用途是指在制备预防或治疗慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮，及器官移植和过敏性疾病的药物中的用途。
10.药物组合物，其含有至少一种权利要求1至7任一项所述的化合物、其互变异构体、消旋体、药用盐，及药用载体或赋形剂。
11.化合物在制备用于预防或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病、器官移植或过敏性疾病的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病为慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮，其中所述的化合物选自：
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2-羟基-5-硝基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-[3-(环已基胺基)丙基胺基]-α-(2，4-二羟基苯基)甲基膦酸单乙酯；
α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-[3，5-二甲氧基-4-(甲氧羰基甲基)苯基]-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(2，3-二羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(3，4-二羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(4-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(3，5-二溴-2-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
α-(2-氯苯基)-α-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸单异丙酯；
α-(4-羟基苯胺基)-α-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基膦酸二乙酯；
α-(4-溴苯胺基)-α-[3，4-亚甲二氧基苯基]甲基膦酸二乙酯；和
α-(3，4-亚甲二氧基苯基)-α-(2，2，3-三甲基丙基胺基)甲基膦酸二乙酯，
或其异构体、消旋体、其药用盐。
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