HRP20040534A2 - Hiv integrase inhibitors - Google Patents

Hiv integrase inhibitors

Info

Publication number
HRP20040534A2
HRP20040534A2 HR20040534A HRP20040534A HRP20040534A2 HR P20040534 A2 HRP20040534 A2 HR P20040534A2 HR 20040534 A HR20040534 A HR 20040534A HR P20040534 A HRP20040534 A HR P20040534A HR P20040534 A2 HRP20040534 A2 HR P20040534A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
compound
image
aryl
benzyl
Prior art date
Application number
HR20040534A
Other languages
English (en)
Inventor
Banville Jacques
Plamondon Serge
Remillard Roger
A. Walker Michael
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Oration
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp, Oration filed Critical Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Publication of HRP20040534A2 publication Critical patent/HRP20040534A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C207/04—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/64—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Pozadina izuma
Virus humane imunodeficijencije (human immunodeficiency virus, HIV) identificiran je kao etiološko sredstvo odgovorno za sindrom stečene imunodeficijencije (acquired immune deficiency syndrome, AIDS), fatalno oboljenje koje se karakterizira oštećenjem imunog sustava i nesposobnošću suprotstavljanja oportunističkim infekcijama opasnim po život. Noviji statistički podaci (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998), pokazuju da je čak 33 milijuna ljudi širom svijeta inficirano virusom. Pored velikog broja već inficiranih pojedinaca, virus se nastavlja širiti. Procjene iz 1998. god. govore o blizu 6 milijuna novoinficiranih samo u toj godini. Iste godine zabilježeno je približno 2.5 milijuna smrtnih slučajeva povezanih sa HIV-om i AIDS-om.
Trenutno na raspolaganju stoji veliki broj antivirusnih lijekova za borbu protiv infekcije. Ovi lijekovi se mogu podijeliti na tri klase prema ciljnom virusnom proteinu i načinu djelovanja. Osobito, sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir i amprenavir su kompetitivni inhibitori aspartil-proteaze koju HIV eksprimira. Zidovudin, didanozin, stavudin, lamivudin, zalcitabin i abakavir su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze koji se ponašaju kao mimetici supstrata za zaustavljanje sinteze virusne cDNK. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, nevaripin, delavaridin i efavirenz inhibiraju sintezu virusne cDNK putem nekompetetivnog (ili akompetetivnog) mehanizma. Kada se koriste sami, ovi lijekovi učinkovito reduciraju replikaciju virusa. Učinak je samo privremen jer virus lako razvija rezistenciju na sva poznata sredstva. Međutim, kod velikog broja pacijenata, kombinacijska terapija se pokazala kao vrlo učinkovita u redukciji virusa i suzbijanju pojave rezistencije. U SAD, gdje se kombinacijska terapija Široko primjenjuje, opada broj smrtnih slučajeva vezanih za HIV (Palella, F. J.; Delanv, K. M.; Moorman, A, C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschrnan, D, J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853).
Na nesreću, na terapiju ne odgovaraju svi pacijenti i kod velikog broja njih terapija ne uspijeva. U stvari, kod približno 30-50% pacijenata krajnji ishod kombinirane terapije je neuspješan. U većini slučajeva neuspjeh terapije prouzrokovan je pojavom virusne rezistencije, Virusna rezistencija je prouzrokovana brzim prometom HIV-1 za vrijeme tijeka infekcije u kombinaciji sa visokom stopom mutacije virusa. Pod ovim okolnostima nepotpuna supresija virusa prouzrokovana insuficijentnom potencijom lijeka, loše pridržavanje kompliciranog režima uzimanja lijeka kao i unutrašnje farmakološke barijere izlaganju, stvaraju pogodno tlo za nastanak rezistencije. Još više uznemiravaju nedavna otkrića koja sugeriraju da se nizak nivo replikacije nastavlja čak i kada nivoi virusa u plazmi padnu ispod nivoa detekcije (< 50 kopija/ml) (Carrpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M, S.; Jacobsen, D, M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J, S.; Richrnan, D. D.; Saag, M. S.; Schecter, M.; Schoolerv, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Veni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381). Jasno je da postoji potreba za novim antivirusnim sredstvima, koja su poželjno usmjerena na druge virusne enzime kako bi se reducirala stopa rezistencije i još dalje suprimirala virusna replikacija.
HIV eksprimira tri enzima, reverznu transkriptazu, aspartil-proteazu i integrazu, koji su svi potencijalni antivirusni ciljevi za razvoj lijekova za liječenje AIDS-a. Integraza se međutim, ističe kao jedini virusni enzim prema kojem nije usmjerena danas postojeća terapija. Enzim integraza odgovoran je za umetanje virusne cDNK u genom stanice domaćina, što je kritičan korak u životnom ciklusu virusa. Postoje brojni odvojeni koraci uključeni u ovaj proces koji podrazumijevaju obradu virusne cDNK uklanjanjem dvije baze sa svakog 3'-terminusa i povezivanje mjesta prekida za DNK domaćina. Studije su pokazale da u odsustvu funkcionalnog enzima integraze, HIV nije infektivan. Prema tome, inhibitor integraze bio bi koristan kao terapija za AIDS i HIV infekcije.
Zabilježen je veliki broj inhibitora enzima. Oni uključuju nukleotid-bazirane inhibitore, poznate DNK-vezioce, derivate koji sadrže katehole i hidrazid (Neamati, N.; Saunder, S.; Pommier, Y. Drug. Diše. Today, 1997, 2, 487). Međutim, ovi nalazi nisu rezultirali klinički aktivnim spojem. Tako, ono što je potrebno je klinički učinkovit inhibitor enzima HIV-integraze.
Sažetak izuma
Predstavljeni izum se odnosi na spoj Formule , ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
[image]
U Formuli I, R1 je
-aril,
-C1-C6alkil-aril,
-C1-C6 alkil-S(O),-aril,
-C1-C5alkil-O-aril; ili
gdje je R1 nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 R3;
Svaki R3 je nezavisno odabran između
-H,
-halogena,
-CN,
-C1-C6 alkil,
-C3-C6, cikloalkil,
-OR4,
-C1-C10 alkil-O-R4,
-CO2R5,
-C1-C10alkil-CO2R5,
-N(R6)(R7),
-C1-C10alkil-N(R6)(R7),
-CON(R6)(R7),
-C1-C10alkil-CON(R6)(R7),
-S(O)nR8,
-C1-C10alkil-S(O)nR8
-S(O)nN(R9)(R10),
-C1-C10alkil-S(O)nN(R9)(R10),
-aril,
-O-aril,
-heteroartl,
-O-heteroaril,
-C1-C6 alkil-aril,
-C1-C6 alkil-heteroaril,
-C(O)-heterociklični radikaL
-C1-C10 alkil-C(O)-heterociklični radikal, ili
-C1-C6 haloalkii;
R2 je
-H,
-C1-C10alkil,
-C3-C6cikloalkil,
-C1-C10haloatki,
-aril,
-heteroaril,
-C1-C6 alkil-aril,
-C1-C5 alkil-O-aril,
-C1-C6 alkil-heteroaril,
-C1-C5alkil-O-heteroaril,
-C1-C10alkil-OR4,
-C1-C10alkil-CO2R5)
-C1-C10alkil-N(R6)(R7):
-C1-C10alkil-CON(R6)(R7),
-C1-C10 alkil-S(O)nR8,
-C1-C10 alkil-S(O)nN(R9)(R10), ili
-C1-C10 alkil-C(O)-heterocikiični radikal;
Svaki R4 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-C3-C6 cikloalkil,
-C1-C9 alkil-CO2R5,
C1-C9alkil-N(R6)(R7),
-C1-C9a1kil-CON(R6)(R7),
-C1-C9 alkil-S(O)nR8, ili
-C1-C9alkil-S(O)nN(R9)(R10);
Svaki R5 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-C3-C6 cikloalkil ili
-C1-C6 alkil-aril;
Svaki R6 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-aril,
-heteroaril
-C1-C6 alkil-aril,
-C1-C6 alkil-heteroaril,
-C(O)-C1-C6 alkil,
-C(O)-aril,
-C(O)-C1-C6 alkil-aril,
-C(O)-heteroaril,
-C(O)-C1-C6 alkil-heteroaril,
-C(NH)NH2,
-S(O)n-R8, ili
-C1-C6alkil-CO2R5;
Svaki R7 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-aril, ili
-heteroaril;
Svaki R8 je nezavisno odabran između
-C1-C6 alkil,
-aril, ili
-heteroaril;
Svaki R9 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-C1-C6 alkil-aril,
-C1-C6 alkil-heteroaril,
-C(O)-C1-C6 alkil,
-C(O)-aril
-C(O)-C1-C6 alkil-aril,
-C(O)-heteroaril,
-C(O)-C1-C6 alkil-heteroaril,
-aril, ili
-heteroaril;
Svaki R10 je nezavisno odabran između
-H,
-C1-C6 alkil,
-C1-C6 alkil-aril,
-C1-C6 alkil-heteroaril,
-aril, ili
-heteroaril;
R11 je
-H,
-aril,
-heteroaril,
-C3-C6 cikloalkil,
-C1-C6 alkil,
-C1-C6 alkil-aril,
C1-C6 alkil-heteroaril,
-C1-C6 alkil-CO2R5, ili
-C1-C6 alkil-N(R6)(R7);
R12 je
-H,
-C1-C6 alkil,
-aril, ili
-heteroaril;
R13 je
-H,
-C1-C6 alkil,
-aril, ili
-heteroaril;
B1 je odabran iz grupe koja sadrži
[image]
n je 0, 1 ili 2.
Predstavljeni izum se također odnosi na postupak inhibiranja HIV-integraze primjenom kod pacijenta efikasne količine spoja strukturne Formule Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka.
[image]
U Formuli a, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 su kako je definirano za Formulu , a B2 je
[image]
Predstavljeni izum se dalje odnosi na postupak za liječenje pacijenata inficiranih HIV virusom, ili liječenje AIDS-a ili ARC-a, primjenom kod pacijenta efikasne količine spoja strukturne Formule Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka.
Slijedeće ostvarenje uključuje farmaceutsku smjesu, korisnu za inhibiranje HIV-integraze, ili za liječenje pacijenata inficiranih HIV virusom, ili onih koji pate od AIDS-a ili ARC-a, koja podrazumijeva terapijski efikasnu količinu jednog ili više spoja Formule Ia, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili prolijekove, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Detaljan opis izuma
U predstavljenom izumu, ukoliko nije drugačije naznačeno, primjenjuju se slijedeće definicije.
Broj u subskriptu poslije simbola "C" definira broj ugljikovih atoma koje određena grupa može sadržavati. Na primjer, "C1-C6" znači da supstituent sadrži od jednog do šest ugljikovih atoma.
Kako se ovdje koristi, pojam "alkil" označava zasićeni, linearni lanac ili granati monovalentni ugljikovodični radikal sa spomenutim brojem ugljikovih atoma. Primjeri ovakvih alkil radikala uključuju metil, etil n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butit-, t-butil i, gdje je naznačeno, više hornologe i izomere kao što su n-pentil, n-heksil, 2-metilpentil i slično. Haloalkil se odnosi na alkil radikal koji je supstituiran sa jednim ili više halo radikala, kao što je trifluorometil.
Kako se ovdje koristi, pojam "cikloalkil" označava nearomatični 3-6-eročlani prsten. Primjeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Halo označava kloro, bromo, jodo ili fluoro.
"Aril" označava aromatični ugljikovodik koji ima od šest do četrnaest ugljikovih atoma; primjeri uključuju fenil i naftil, indenil, azulenil, fluorenil i antracenil.
Pojam "heterociklični radikal" odnosi se na radikale izvedene iz monocikličnih zasićenih heterocikličnih jezgara sa 3-6 atoma koji sadrže 1-3 heteroatoma odabrana između dušika, kisika ili sumpora. Heterociklični radikali uključuju, na primjer, piperidinil, piperazinil, pirolidinil i morfolinil.
"Heteroaril" označava pet- ili šest-eročlani aromatični prsten koji sadrži bar jedan i do četiri atoma različita od ugljika odabrana između kisika, sumpora i dušika. Primjeri heteroarila uključuju 2-furil, 3-furil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazinil, 2-tienil, 3-tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazotil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, 1,3,5-triazinil i 1,3,5-tritianil.
U poželjnom ostvarenju, spojevi predstavljenog izuma koji su korisni za liječenje AIDS-a imaju strukturu Formule II.
[image]
U Formuli II. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 su kako je definirano za Formulu , dok je B2 definiran kao u Formuli Ia,
U slijedećem ostvarenju predstavljenog izuma, spojevi koji imaju strukturu Formule III, kako slijedi, poželjni su kemijski intermedijeri od kojih se formiraju spojevi, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolijekovi, korisni za liječenje AIDS-a. Još poželjnije, spojevi Formule III korisni su, sami po sebi, kao prolijekovi i mogu se primijeniti kod pacijenta kao prolijekovi u obliku spoja ili u farmaceutskoj formulaciji.
[image]
U formuli III, R1, R2, R3, R4, R5, R6. R7, R6, R3, R10, R12 i R13 su kako je definirano za Formulu I.
U poželjnijem ostvarenju, spojevi predstavljenog izuma imaju strukturu Formule IV, pokazano dolje
[image]
gdje:
Svaki R14 je nezavisno odabran između
-CN,
-H, ili
-halo; R1sje
-CH2C(O)N(CH3)2 ili
-C1-C2 alkil; i ET je kako je definiran za Formulu Ia.
Preko svog kiselog ostatka, kada je primjenljiv, spoj Formule Ia formira soli adicijom farmaceutski prihvatljive baze. Takve bazno-adicijske soli uključuju one koje su izvedene iz anorganskih baza, obuhvaćajući, na primjer, soli alkalnih metala (e.g. natrij i kalij), soli zemnoalkalnih metala (e.g. kalcij i magnezij), soli aluminija i amonijum soli. Pored toga, pogodne bazno-adicijske soli uključuju soli fiziološki prihvatljivih organskih baza kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N.N-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil)amin, prokain, dibenzilpiperidin, N-benzil-fenetilamin, dehidroabietilamin, N,N-bishidroabieti[amin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, kinin, kinofin, etilendiamin, ornitin, kolin, N.N-benzilfenetilamin, kloroprokain, dietanolamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan i tetrametilamonij-hidroksid i baznih amino-kiselina kao lizin, arginin i N-metilglutamin. Ove soli se mogu pripremiti postupcima koji su poznati stručnjacima u tom području.
Soli aminske grupe mogu također uključivati kvaternerne amonijum soli u kojima amino dušik nosi pogodnu organsku grupu kao što je alkil, alkenil, alkinil ili arilalkil.
Spojevi Formule I koji su supstituirani sa baznom grupom, mogu postojati kao soli formirane adicijom kiseline. Kiselinsko-adicijske soli se formiraju od spoja Formule I i farmaceutski prihvatljive anorganske kiseline, uključujući, ali se ne ograničavajući na klorovodićnu, bromovodičnu, jodovodičnu, sumpornu, fosfornu, ili organsku kiselinu kao p-toluensulfonska, rnetansulfonska, octena, benzojeva, limunska, malonska, fumarna, maleinska: oksalna, jantarna, sulfamska, ili vinska. Tako, primjeri ovakvih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju klorid, brornid, jodid, sulfat, fosfat, rnetansulfonat, citrat, acetat, malonat, fumarat sulfamat, i tartarat.
Neki spojevi Formule I, i njihove soli, mogu također postojati u formi solvata sa vodom, na primjer hidrati, ili sa organskim otapalima kao što su metanol etanol ili acetonitril da formiraju, respektivno, metanolat. etanolat ili acetonitrilat. Predstavljeni izum uključuje pojedinačne solvate, i njihove mješavine.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutski prihvatljive prolijekove spojeva Formule I. Prolijekovi su derivati spojeva izuma koji imaju kemijskim ili metaboličkim putem odvojivu grupu i koji mogu postati, putem otapanja ili pod fiziološkim uvjetima, spojevi izuma farmaceutski aktivni in vivo. Prolijek spoja strukturne Formule I može se formirati na uobičajen način sa funkcionalnom grupom spojeva, npr. sa amino, hidroksi ili karboksi grupom. Forma prolijek-derivata obično nudi prednost topljivosti, tkivne kompatibilnosti, ili produženog oslobađanja u organizmu sisavca (vidi, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prolijekovi uključuju kiselinske derivate dobro poznate stručnjaku, kao što su, na primjer, esteri pripremljeni reakcijom matičnog kiselinskog spoja sa pogodnim alkoholom, iti amidi pripremljeni reakcijom matičnog kiselog spoja sa pogodnim aminom. Poželjni prolijekovi su jednostavni alifatični ili aromatični esteri izvedeni iz kiselinskih grupa na spojevima ovog izuma. U nekim slučajevima želja je napraviti prolijekove dvostruko-esterskog tipa kao (aciloksi) alkil esteri ili (alkoksikarbonil)alkil esteri. Primjeri prolijekova spojeva predstavljenog izuma uključuju spojeve 1-A, 2-A: 3-C, 4-B, 5-B, 6-C, 7-C, 8-C, 9-C, 10-A, 11-C, 12-C, 13-C, 14-C, 15-C, 16-C, 17-C, 18-C, 19-C, 20-C, 21-C, 22-A, 22-B, 23-C, 25-C, 26-C, 27-C, 28-C, 29, 30-C, 31-C, 32-D, 32-E, 33: 34-C, 35-C, 36, 37-D, 38-61.
Pored toga, spoj strukturne Formule I, ili njegova sol, solvat ili prolijek, može pokazivati polimorfizam. Predstavljeni izum obuhvaća svaku takvu polimorfnu formu.
Neki spojevi strukturne Formule I mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati u različitim optički aktivnim formama. Kada spojevi Strukturne Formule I sadrže jedan kiralni centar, spojevi postoje u dvije enantiomerne forme. Predstavljeni izum uključuje oba enantiomera i mješavine enantiomera kao što su racemske smjese. Enantiomeri se mogu razdvojiti postupcima poznatim stručnjacima u području, na primjer, formiranjem dijastereoizornernih soli koje se mogu odvojiti kristalizacijom, plinsko-tekućom ili tekućom kromatografijom. selektivnom reakcijom jednog enantiomora sa enantiorner-specifičnim reagensom. Razumije se da je, kada se željeni enantiomer separacijskom tehnikom konvertira u drugi kemijski entitet, potreban dodatni korak da bi se formirala željena enantiomerna forma. Alternativno, specifični enantiomeri mogu se sintetizirati asimetričnom sintezom uz korištenje optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili otapala, ili konvertiranjem jednog enantiornera u drugi asimetričnom transformacijom.
Neki spojevi Strukturne Formule I također mogu postojati u različitim stabilnim konformacijskim formama koje su razdvojive. Torzijska asimetrija uslijed ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primjer uslijed sterične opstrukcije napona prstena, može omogućiti separaciju različitih konformera. Predstavljeni izum uključuje svaki konformacijski izomer spojeva Strukturne Formule I i njihove mješavine.
Neki spojevi Strukturne Formule I mogu postojati u zwitter-ionskoj formi i predstavljeni izum uključuje svaku zwitter-ionsku formu spojeva Strukturne Formule I i njihove mješavine.
Spojevi ovog izuma mogu također postojati kao tautomeri; tako, predstavljeni izum uključuje i sve tautomerne forme.
Spojevi Formule Ia su korisni za inhibiciju HIV-integraze, prevenciju ili liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije i liječenje konsekventnih patoloških stanja kao što su AIDS ili ARC. Liječenje uključuje primjenu kod pacijenta, kome je takvo liječenje potrebno, spoja Formule Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka, ili farmaceutske smjese koja uključuje farmaceutski nosač i terapijski efikasnu količinu spoja predstavljenog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka.
Stručnjaci u ovom području će razumjeti da se ovdje, kada se govori o liječenju, podrazumijeva i profilaksa kao i liječenje uspostavljenih infekcija ili simptoma. Ovo uključuje otpočinjanje liječenja prije i poslije izlaganja virusu. Pored toga, predstavljeni izum može se primijeniti zajedno sa drugim anti-HIV sredstvima (inhibitonma HIV-proteaze, nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze: nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, i inhibitorima ulaska HIV-a), imunomodulatorima, antiinfektivnim sredstvima i/ili vakcinama.
Spojevi predstavljenog izuma su također korisni za pripremanje i izvršavanje trijažnih proba za antivirusne spojeve. Dalje, spojevi predstavljenog izuma korisni su za utvrđivanje ili određivanje mjesta vezanja drugih antivirusnih spojeva za HIV-integrazu, na primjer, kompetitivnorn inhibicijom.
Spojevi predstavljenog izuma mogu se primjeniti oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcijske ili infuzijske tehnike), inhalacijom spreja ili rektalno, u dozno-jediničnim formulacijama koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prijenosnike.
Ovaj izum također omogućuje farmaceutsku smjesu za korištenje u gore opisanim terapijskim postupcima. Farmaceutska smjesa predstavljenog izuma uključuje efikasnu količinu spoja Formule I udruženu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom ili diluentom.
Aktivni sastojak u takvim formulacijama predstavlja od 0.1 % do 99.9 % po težini formulacije. Pod "farmaceutski prihvatljivim" misli se na to da nosač, diluent ili ekscipijent moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da ne budu štetni za primaoca.
Predstavljene farmaceutske smjese se pripremaju poznatim postupcima u kojima se koriste dobro znani i lako dostupni sastojci. Smjese ovog izuma mogu biti formulirane tako da osiguravaju brzo, produženo ili odgođeno oslobađanje aktivnog sastojka poslije primjene kod pacijenta korištenjem postupaka dobro poznatih u struci. U pripremi smjesa predstavljenog izuma, aktivni sastojak će obično biti pomiješan sa nosačem, ili razrijeđen nosačem, ili obavljen nosačem koji može biti u formi kapsule, vrećice, papira ili drugo. Kada nosač služi kao diluent, on može biti čvrst, polučvrst ili tekući materijal koji može djelovati kao prijenosnik, ekscipijent ili medij za aktivni sastojak, Tako: smjese mogu biti u formi tableta, pilula, praškova, zrnaca, pastila, vrećica, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosoia, (kao čvrste ili u tekućom mediju), mekih i čvrstih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektabilnih otopina, sterilnih pakiranih praškova i slično.
Spojevi se mogu primjenjivati različitim putevima, uključujući oralni, rektalni, transderrnalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni.
Kada se primjenjuju oralno, ove smjese se pripremaju tehnikama dobro poznatim u području farmaceutskih formulacija. Za orainu primjenu, spoj je tipično formuliran s ekscipijentima kao što su povezivači, potporna sredstva, lubrikanti, ekstenderi, diluenti, dezintegranti i slično, kako je poznato u praksi.
Za parenteralnu primjenu, spoj je formuliran u farmaceutski prihvatljivim netoksičnim, parenteralno-prihvatljivim diluentima ili otapalima, kao što su manitof, 1,3,-butandiol, voda, 5-% dekstroza, Ringerova otopina ili izotonična otopina natrij-klorida, ili pogodnim dispergirajućim ili vlažećim i suspendirajućim sredstvima kao sterilna, blaga, fiksirana ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Spoj predstavljenog izuma, ili njegova sol ili solvat, mogu biti formulirani u jediničnim doznim formulacijama koje uključuju dozu između oko 0.1 mg i oko 1000 mg: ili više, u skladu sa određenim tretmanom. Primjer jedinične dozne formulacije uključuje 5 mg spoja predstavljenog izuma u 10 ml-skoj sterilnoj staklenoj ampuli. Drugi primjer jedinične dozne formulacije uključuje oko 10 mg spoja predstavljenog izuma u vidu farmaceutski prihvatljive soli u 20 ml izotonične slane otopine u sterilnoj ampuli.
Spojevi predstavljenog izuma mogu se također primijeniti kod ljudi u dozi u opsegu od 1do 100 mg / kg tjelesne težine u podijeljenim dozama. Jedan poželjni dozni opseg je 1 do 20 mg / kg tjelesne težine, oralno, u podijeljenim dozama. Razumije se, međutim, da specifični dozni nivo i učestalost doziranja za svakog posebnog pacijenta mogu varirati i zavise od raznih faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog spoja, metaboličku stabilnost i dužinu učinka tog spoja, put primjene, starost, tjelesnu težinu, opće stanje zdravlja, spol, dijetu, način i vrijeme primjene, stopu ekskrecije, kombinaciju sa drugim lijekovima, ozbiljnost određenog stanja i terapiju kojoj je podvrgnut domaćin.
Opći postupci korisni za sintezu spoja materijaliziranih u ovom izumu pokazani su dolje. Preparati dolje prikazani otkriveni su u svrhu ilustracije i ne trebaju biti shvaćeni kao ograničenja procesa pripreme spojeva bilo kojim drugim postupcima.
Stručnjaci u ovom području će razumjeti da postoje brojni postupci pripreme spojeva predstavljenog izuma kako je dato Strukturnom Formulom I. Spoj Strukturne Formule I može se pripremiti postupcima koji uključuju procese za proizvodnju strukturno analogih spojeva poznate u kemijskoj struci ili novim procesima koji su ovdje opisani. Postupak za pripremanje spoja Strukturne Formule (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i novi intermedijeri za izradu spojeva Formule I, kako je definirano gore, predstavljaju dalje odlike izuma i ilustrirani su slijedećim procedurama u kojima je značenje generičkih radikala kako je definirano gore, ukoliko nije drugačije naznačeno. Biti će prepoznatljivo da može biti poželjno ili neophodno pripremiti spoj Formule I u kojem je funkcionalna grupa zaštićena, korištenjem konvencionalnih proteklivnih grupa, i zatim uklanjanje protektivne grupe kako bi se dobio spoj Formule I.
Prema tome, omogućuje se proces za pripremanje spoja Formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), kako je dano u bilo kojem od gornjih opisa, koji je odabran između bilo kojeg opisanog u primjerima, uključujući slijedeće.
Sheme I i II ilustriraju sintezu komercijalno nedostupnih N-,O-disupstituiranih hidroksilamina I-C i II-C. Na Shemi l benzaldehid, I-A, supstituiran sa 1-3 R3 grupe kondenziran je sa hidroksilaminom ili O-supstituiranim hidroksilaminskim derivatom. U slučaju da je hidroksilna grupa nesupstituirana (R2=H), ova pozicija može se funkcionalizirati preko nukleofilnog napada na pogodno supstituirani R2-X elektrofil (X-Cl, Br, I, -OTs, -OMs ili OTf). Stručnjak će razumijeti da se ova reakcija može provesti na veći broj različitih načina. Nastali oksim I-B može se lako reducirati do odgovarajućeg N-,O-disuspstituisanog hidroksilamina korištenjem natrij-cijanoborohidrida, ili sličnog reducirajućeg sredstva kao što je trietilsilan, pod kiselim uvjetima. Na Shemi , O-supstituirani hidroksilamin je aciliran sa Boc-anhidridom da formira intermedijer l I-A. On može reagirati sa pogodno supstituiranim R1CH2-X elektrofilom (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs ili OTf) pod baznim uvjetima da se dobije Boc-zaštićeni N-,O-disupstituirani hidroksilamin II-B. Boc-protektivna grupa se uklanja da se dobije N-,O-disupstituirani hidroksilamin II-C.
Stručnjak će razumjeti da se druge zaštitne grupe ili alkilirajuća sredstva mogu koristiti umjesto Boc-grupe za ostvarivanje iste transformacije.
[image]
Kako je pokazano na Shemi III, N,O-disupstituirani hidroksilamini se zatim spajaju sa dioksolanorn III-A ili III-B uz korištenje standardne kemije formiranja amidnih veza. Sinteze dioksolana III-A i III-B opisane su u odjeljku s primjerima. Nastali intermedijeri III-C i III-D saponificiraju se sa NaOH ili LiOH dajući inhibitore integraze III-E i III-F.
[image]
Alternativni postupci sinteze korisni za proizvodnju spojeva opisanih u ovom izumu ilustrirani su na Shemi IV. Acilirani N,O-disupstituirani hidroksilamin IV-A može se sintetizirati polazeći direktno od II-C, sintetiziranog kako je pokazano ranije ili drugim putem koji počinje od spoja IV-C. IV-C može reagirati sa N,O-bis-Boc-hidroksilaminom dajući intermedijer IV-D. Poslije uklanjanja Boc-protektivnih grupa, ovo se acilira acetil-kloridom ili anhidridom octene kiseline pod standardnim uvjetima formiranja amidnih veza da se proizvede IV-F. Hidroksil-grupa se onda funkcionalizira preko nukleofilne supstitucije pogodno aktiviranog R2-X (X-Cl, Br I, -OTs, -OMs ili OTf) dajući IV-A. Ovaj intermedijer se kondenzira sa dimetil-oksalatom u Claisen-ovoj reakciji koja se provodi korištenjem litij-bis(trimrtilsilil)amida. Ester IV-B se saponificira korištenjem NaOH ili LiOH da se dobije inhibitor integraze III-F.
[image]
Počevši od intermedijera 20-C, Shema V ilustrira sintezu spojeva 20, 22-A, 22-B, 22 i 24.
[image]
Na Shemi VI spoj 22-A se konvertira u odgovarajući klorid kiseline, spoj 38-A, korištenjem oksalil-klorida. Ovo subsekventno reagira sa aminom VI-A uz korištenje pogodnog baznog katalizatora da se dobije intermedijer VI-B, Ovaj intermedijer se hidrolizira u baznim uvjetima (LiOH) da se proizvedu inhibitori VI-C.
[image]
Primjeri
Specifični primjeri koji slijede ilustriraju sinteze spojeva sadašnjeg izuma, i ne trebaju se tumačiti kao ograničenje sfere ili okvira izuma. Postupci se mogu prilagoditi varijacijama sa ciljem proizvođenja spojeva obuhvaćenih ovim izumom koji nisu specifični otkrivena. Dalje, varijacije postupaka za proizvođenje istih spojeva na nešto drugačiji način, također će biti očigledne stručnjaku u području.
U slijedećim eksperimentalnim postupcima, sve temperature su izražene u stupnjevima Celzija (C) kada nije naznačeno. Spektralne karakteristike nuklearno-magnetne rezonance (NMR) ukazuju na kemijske pomake (δ) izražene u dijelovima po milijunu (ppm) prema tetrametilsilanu (TMS) kao referentnom standardu. Relativno područje zapaženo za različite pomake u proton-NMR-spektralnim podacima odgovaraju broju vodikovih atoma određenog funkcionalnog tipa u molekuli. Priroda pomaka u pogledu multipliciteta data je kao široki singlet (bs ili br s), široki dublet (bd ili br d), široki triplet (bt ili br t), široki kvartet (bq ili br q), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kvartet (g), triplet (t), dublet dubleta (dd), dublet tripleta (dt), i dublet kvarteta (dq). Otapala koja se koriste za dobivanje NMR spektra su aceton-d6 (deuterizirani aceton), DMSO-d6 (perdeuterodimetilsulfoksid), D2O (deuterizirana voda), CDCl3 (deuterokloroform) i druga uobičajena deuterizirana otapala.
Skraćenice koje se ovdje koriste široko se upotrebljavaju u struci. Neke od njih su: calcd (izračunato); DMSO (dimetilsulfoksid); EtOAc (etil-acetat); HPLC (tekuća kromatografija pod visokim pritiskom); LC/MS (tekuća kromatografija, masena spektroskopija); LDA (litij-diizopropil-amid); LiHMDS (litij-bis(trimetilsilil)amid); SiO2 (silika gel); THF (tetrahidrofuran), TFA (trifluorooctena kiselina), Me (metil), Et (etil), Ph (fenil), tBuOK (kalij-tert-butoksid), NaOMe (natrij-metoksid), NaOEt (natrij-etoksid), Boe (tert-butoksikarbonil) i DEAD (dietilazo-dikarboksilat).
Postupak A
Spoj A-1: tert-butildifenilsilil-ester (S)-(+)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline
[image]
Otopina (S)-(+)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline (2.08 g, 11.9 mmol) u suhom diklorometanu (20 ml) tretira se trietilaminom (1.83 ml, 13.1 mmol) praćeno dodavanjem otopine t-butilklorodifenilsilana (3.44 g, 12,5 mmol) u diklorometanu (5 ml), u kapima, tijekom 5 minuta, Poslije 3 sata na 22°C, reakcijska smjesa se razrijedi toluenom (250 ml), ispere vodom, zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i suši preko magnezij-sulfata. Evaporacija otapala pod sniženim pritiskom i kromatografija ostatka na silika gelu (4x12 cm) uz korištenje mješavine toluena i etil-acetata (0-2%) kao eluenta daju 4.90 g (99% prinos) materijala iz naslova u obliku bistrog ulja. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 9), 1.58 (s, 3), 3.05 (m, 2), 4.79 (dd, 1, J=4.7), 7.4-7.8 (m, 10).
Spoj A-2: tert-butildifenilsilil-ester 4-bromo-2.2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline
[image]
Otopina tert-butildifenilsilil-estera (S)-(+)-2,2-dimetil-5-okso-l,3-dioksolan-4-octene kiseline (21.65 g, 52.4 mmol) u ugljik-tatrakloridu (160 ml) tretira se N-bromosukcinimidom (9.35 g, 52.4 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitrilom (200 mg) i nastala mješavina se zagrijava na refluksu (temperatura kupelji 85°C) dok se zrači lampom od 500 vati. Poslije 10 minuta, reakcijska smjesa se ohladi i sukcinimid se filtrira. Otapalo ispari pod vakuumom da bi se dobio bromid iz naslova u obliku svjetlo žutog ulja (-26 g) koje se odmah koristi u slijedećem koraku. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.12 (s, 9), 1.41 (s, 3), 1.80 (s. 3), 3.80 (m. 2), 7.3-7.7 (m, 10).
Spoj A-3: (Z)-2,2-dimetil-5-(tert-butildifenilsililoksikarbonil-metilen)-1,3-dioksolan-4-on
[image]
Otopina tert-butildifenilsilil-estera 4-bromo-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline (-26 g, 52.4 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (160 ml) ohladi se na 0°C i tretira kapima sa 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeo7-ena (12.7 g, 78.8 mmol) tijekom 5 minuta i dobivena smjesa se miješa na 5°C 1.5 sat. Formirana čvrsta supstanca se filtrira i ispere malom količinom tetrahidrofurana. Filtrat se koristi kao takav u slijedećem koraku.
Alternativno, reakcijska smjesa može se razrijediti toluenom, isprati vodom,zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i sušiti (magnezij-sulfat), Evaporacija otapala daje ulje koje se kromatografira na silika gelu uz korištenje mješavine toluena i etil-acetata (0-2%) kao eluenta. Ester iz naslova se dobije kao ulje sa prinosom od 30-50%. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 9), 1.76 (s, 6), 5.97(s, 1), 7.4-7.8 (m, 10).
Spoj III-A: (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-octena kiselina
[image]
Otopina čistog (Z)-2,2-dimetil-5-(t-butildifenilsililoksikarbonilmetilen)-1,3-diokso-lan-4-ona (2.80 g, 6.82 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) tretira se na 22°C octenom kiselinom (2 ml), praćeno sa 6.8 ml 1M otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu. Poslije 15 minuta na 22°C, reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom: ispere vodom, slanom vodom i suši (magnezij-sulfat). Otapalo se koncentrira pod reduciranim pritiskom i ostatak se triturira toluenom dajući 1.00 g (85% prinos) spoja iz naslova u obliku bijelog kristalinskog materijala: mp 203-204°C (dec). IR (KBr) v max (cm-1): 1805, 1707 i 1662. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (s, 6), 5,89 (s, 1). Anal. calcd. za C7H8O5: C, 48.84; H, 4.68; nađeno: C, 48.84; H, 4.65.
Priprema (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-octene kiseline od sirovog A-3
Otopina sirovog (Z)-2,2-dimetil-5-(tert-butildifenilsililoksikarbonil-metilen)-1,3-dioksolan-4-ona (52.4 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) tretira se octenom kiselinom (13 ml), pa sa 50 ml 1M otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu. Poslije 15 minuta na 22°C, reakcijska smjesa se filtrira i filtrat koncentrira in vacuo. Trituriranje ostatka sa toluenom daje 6.3 g (70% prinos za tri koraka) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (>95% čistoće, po 1HNMR)
Postupak B
Spoj B-1: tert-butildimetilsilil-ester (+)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline
[image]
Otopina (S)-(+)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline (13.20 g,75.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) tretira se na 22°C imidazolom (10.56 g, 0.155 mmol), praćeno tert-butildimetilsilil-kloridom (12.0 g, 79.6 mmol) i dobivena smjesa se miješa na 22°C, 18 sati, Reakcijska smjesa se zatim razrijedi toluenom (500 ml), ispere vodom (3 puta), zasićenim natrij-bikarbonatom i slanom vodom. Poslije sušenja (magnezij-sulfat) otapalo ispari pod sniženim pritiskom dajući ulje. Destilacija pod vakuumom daje 20.9 g (96% prinos) materijala iz naslova u obliku bistrog ulja; Bp 80-90°C / 0.1 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.33 (s, 3), 0.36 (s, 3), 1.00 (s. 9), 1.11 (s, 3), 1.37 (s, 3), 2.72 (m, 2), 4.35 (dd, 1, J=4,6).
Spoj B-2: tert-butildimetilsilil-ester 4-bromo-2,2~dimetil-5-okso-1.3-dioksolan-4-octene kiseline
[image]
Otopina t-butildimetilsilil-estera (S)-(+)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octene kiseline (20.9 g: 72.4 mmol) u ugljik-tetrakloridu (200 ml) tretira se N-bromosukcinimidom (14.18 g, 79.6 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitrilom (0.30 g) i nastala smjesa se zagrijava na refluksu uz zračenje lampom od 500 vati. Poslije ~5 minuta, zapaža se blaga egzotermna reakcija i mješavina se zagrijava dodatnih 5 minuta. Reakcijska smjesa se tada ohladi u ledenoj kupelji i plutajući sukcinimid se filtrira i ispere malom količinom ugljik-tetraklorida. Filtrat se koristi odmah kao takav u slijedećem koraku. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.27 (s, 3), 0.28 (s, 3), 0.94 (s, 9), 1.66 (s, 3), 1.84 (s, 3), 3,62 (m, 2).
Spoj B-3: (Z)-2.2-dimetil-5-(tert-butildimetilsililoksikarbonil-metilenV1,3-dioksolan
[image]
Otopina sirovog tert-butildimetilsilil-estera 4-bromo-2!2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-octone kiseline (72.4 mmol) u ugljik-tetrakloridu (-220 ml) ohladi se na 0-5°C i tretira tijekom 10 minuta i uz dobro miješanje, kapima otopine 1,8-diazabiciklo [5,4,0]undec-7-ena (12.1 g, 79.6 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (125 ml). Formira se gusti precipitat koji postepeno postaje granularna čvrsta supstanca. Poslije 1 h, dobivena čvrsta supstanca se filtrira i ispere malom količinom tetrahidrofurana. Filtrat se koncentrira pod reduciranim pritiskom dajući svijetlo-narančasto ulje koje se koristi kao takvo u slijedećem koraku.
Spoj III-A: (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-octena kiselina
[image]
Otopina sirovog (Z)-2,2-dimetil-5-(tert-butildimetilsililoksikarbonilmetilen)-13-dioksolan-4-ona (72.4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) tretira se na 22°C octenom kiselinom (13 ml, 0.227 mmol), praćeno sa 73 ml (73.0 mmol) 1M otopine tetrabutilamonij-fluorida u tetrahidrofuranu. Poslije 1 h na 22°C, reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom (500 ml), ispere vodom, slanom vodom, suši (bezvodni magnezij-sulfat), Evaporacija otapala pod reduciranim pritiskom i trituriranje zaostale čvrste supstance toluenom (50 ml) daju 7.70 g (62% prinos za tri koraka) Z-izomera iz naslova u obliku bijele kristalinske čvrste supstance. Koncentriranjem matičnih tekućina dobije se još 0.2 g 75:25 smjese Z i E izomera; Z-izomer: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (s, 3), 5.89 (s, 1) E-izorner: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80 (s, 3), 6.03 (s, 1).
Postupak C Spoj III-B: (2,2-dimetil-5-okso-[1,31-dioksolan-4-iliden)-acetil-klorid
[image]
Mješavina (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-octene kiseline (0.50 g: 2.9 mmol) u suhom diklorometanu (10 ml) tretira se na 22°C oksalil-kloridom (0.5 ml, 5.8 mmol), praćeno tragovima (kapilarno) N,N-dimetilformamida. Poslije 1 h na 22°C, bistra otopina se koncentrira in vacuo dajući 0.55 g (kvantitativno) klorida kiseline u obliku bijele kristalinske čvrste supstance.
PRIMJER 1
Spoj 1-A: N-benzil-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1.3]-dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Otopina (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida (033 g, 1.74 mmol) u diklorometanu (5 ml) dodaje se u kapima u hladnu (0-5°C) mješavinu N-benzil-O-metil-hidroksilamina (0.288 g, 2.1 mmol) (Keck, G. E.. Wager, T T., McHardy, S. F. Tetrahedron, 55, 1999, 11755-11772) i piridina (0.21 ml, 2.6 mmol) u diklorometanu (10 ml). Hladna kupelj se zatim ukloni i otopina se miješa na 22°C, 1,5 sat. Reakcijska smjesa se zatim gasi dodavanjem vode i etil-acetata. Organska faza se ispere sukcesivno sa 0.1N klorovodičnom kiselinom, zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i suši (magnezij-sulfat), Evaporacija otapala i kromatografija ostatka na silika gelu (toluen -etil-acetat, 75:25) daju 0.482 g (94% prinos) amida iz naslova u obliku bijelih kristala; mp 109-110CC (etil-acetat -heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.80 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.84 (2H,s), 6.41 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m). Anal. calcd. za Ci5H17NO5: C 61.84, H 5.88, N 4.80; nađeno: C 61.74, H 5.94, N 4.76.
Spoj 1: 3-(benzil-metoksi-karbamoil)-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Otopina N-benzil-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acet-amida (0.267 g, 0.917 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) tretira se na 22°C sa 2 ml (2 mmol) 1M vodenog natrij-hidroksida. Poslije 1 h, reakcijska smjesa se zakiseli sa 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahira etil-acetatom. Organska faza se ispere slanom vodom, suši (magnezij-sulfat) i otapalo ispari in vacuo dajući 0.220 g (95% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.70 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.32-7.37 (5H, m).
PRIMJER 2
Spoj 2-A: N-benzil-N-benziloksi-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acet-amid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N,O-dibenzil-hidroksilaminom (Bhat, J. I., Clegg, W., Maskill, H., Elsegood, M. R. J., Menner I. D., Miatt, P. C. J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2000, 1435-1446) kako je opisano u pripremi spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (92% prinos): mp 107-108°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.72 (6H, s), 4.76 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.28-7.38 (10H, m). HRMS (MAB N2) izračunato za C21H21NO5 [M+]:367.141973: nađeno: 367.140292.
Spoj 2: 3-(benzil-benziloksi-karbamoil)-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-benzil-N-benziloksi-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (93% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 4,80 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.19-7.43 (10H, m).
PRIMJER 3
Spol 3A: 4-fluoro-benzaldehid-O-metil-oksim
[image]
Otopina metoksilamin-hidroklorida (13.4 g, 0.16 mol) u mješavini vode (150 ml) i tetrahidrofurana (50 ml) tretira se natrij-acetatom (11.2 g, 0.136 mol), praćeno 4-fluorobenzaldehidom (11.57 g, 93.2 mmol) i nastala smjesa se miješa na 22°C, 4 sata. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi eterom, ispere slanom vodom i suši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Evaporacija otapala pod reduciranim pritiskom daje 14.3 g sirovog materijala iz naslova u obliku bistrog ulja koje se koristi kao takvo u slijedećem koraku. Destilacija alikvota in vacuo daje bistro ulje; bp 45-50°C / 0.5 torr. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3,99 (3H, s). 7.09 (2H, m), 7.6 (2H, m), 8.06 (1H, s).
Spoj 3-B: N-(4-fluoro-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Otopina 4-fluorobenzaldehid-O-metil-oksima (93.2 mmol) u diklorometanu (150 ml) tretira se natrij-cijanoborohidridom (9.18 g, 0.146 mol) praćeno sa 120 ml 2N klorovodične kiseline u metanolu koja se dodaje u kapima tijekom 30 minuta. Poslije 96 h na 22°C, otapalo ispari pod reduciranim pritiskom i ostatak se prevede u pastu, sa vodom i pH se podesi na 9 sa 2N vodenim natrij-hidroksidom. Vodena faza se dva puta ekstrahira diklorometanom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanom vodom, suše (magnezij-sulfat) i koncentriraju pod reduciranim pritiskom. Ostalo ulje se kromatografira na silika gelu (elucija toluen - etil-acetat 0-10%) i dobiva se 5.92 g (41% prinos) amina iz naslova u obliku bistrog ulja. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.49 (3H, s). 4.01 (2H, s), 5.69 (1H, široko s), 7.01 (2H, m), 7,31 (2H, m). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance; mp 170-171°C. Anal, calcd za C8H10CFNO-HCl: C, 50.14; H, 5.78; N, 7.31. Nađeno: C, 50,31; H, 5.80; N, 7.26.
U alternativnom postupku otopina 4-fluorobenzaldehid O-metiloksima (0.82 g, 5.35 mmol) u octenoj kiselini (8 ml) tretira se na 10°C natrij-cijanoborohidridom (0.67 g, 10.7 mmol) dodavanim u malim porcijama tijekom 10 minuta i nastala otopina se miješa na 25°C, 18 h. Otapalo ispari pod reduciranim pritiskom (koevaporacija sa toluenom dva puta), ostatak se prevede u pastu sa vodom i pH se podesi na 9 sa 2N vodenim natrij-hidroksidom. Vodena faza se dva puta ekstrahira eterom i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanom vodom, suše (magnezij-sulfat) i koncentriraju pod reduciranim pritiskom. Ostalo ulje se kromatografira na silika gelu (elucija heksan -etil-acetat 8:2) i destilira in vacuo dajući 0.62 g (75% prinos) amina iz naslova u obliku bistrog ulja.
Spoj 3-C: 2-(2.2-dimetil-5-okso-n .31dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-N-met-oksi-acetamid
[image]
Otopina (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida (2,45 g, 12.9 mmol) u diklorometanu (15 ml) dodaje se u kapima tijekom 10 minuta u hladnu (0-5°C) smjesu N-4-fluorobonzil-O-metil-hidroksilamina (2,0 g, 12.9 mmol) i piridina (2,1 ml, 25.7 mmol) u diklorometanu (50 ml). Hladna kupelj se zatim ukloni i otopina se miješa na 22°C, 30 minuta. Reakcijska smjesa se onda gasi dodavanjem vode i etil-acetata. Organska faza se sukcesivno ispire sa 0.1 N klorovodičnom kiselinom, zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i suši (magnezij-sulfat). Evaporacija otapala i kromatografija ostatka na silika gelu (toluen - etil-acetat, 8:2) daju 3.72 g (93% prinos) amida iz naslova u obliku bijelih kristala, poslije rekristalizacije iz etil-acetata / heksana. Diferencijalna skening kalorimetrija pokazuje oštru endotermiju na 107°C. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H: s), 3.68 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.0 (2H, m), 7.34 (2H, m). 13CNMR 100 MHz (CDCl3) δ (ppm): 26.81, 48.43, 63.03. 94.48, 114.22, 115.31, 115.56, 130.47, 132.03, 146.95, 161,21, 162.46: 163.65, 164.43. 19FNMR 377 MHz (CDCl3) δ (ppm): 114.97. Anal. calcd za C15H16FNO5: C, 58.25; H, 5.21; N, 4,52; nađeno: C, 58.33; H, 5.38; N, 4.51.
Spoj 3: 3-[(4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Otopina 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-N-metoksi-acetamida (3.65 g, 11.8 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) tretira se na 15°C sa 35 ml (35 mmol) 1M vodenog natrij-hidroksida. Poslije 30 minuta, reakcijska smjesa se zakiseli sa 1N klorovodičnom kiselinom (65 ml) i ekstrahira etil-acetatom. Organska faza se ispere slanom vodom, suši (magnezij-sulfat) i ispari in vacuo dajući bijelu čvrstu supstancu. Rekristalizacija iz etil-acetata i heksana daje 3.04 g (96% prinos) materijala iz naslova u obliku bijelih iglica; mp 129°C (dec,). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.73 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.57 (1 H, s), 7.07 (2H, m), 7.34 (2H, m). 13CNMR (enolna forma) 125 MHz (DMSO-d.) δ (ppm): 47.08, 63.05, 93.35, 130,61, 130.83, 130.90, 132.86, 132.89, 133.14, 133.16, 161.02, 161.38, 163.32, 163.81, 170.97. Anal. calcd. za C12Hi2FNO6: C, 53,53; H, 4.49; N, 5.20; nađeno: C, 53,78; H, 4.30; N, 4.90.
PRIMJER 4
Spoj 4-A: N-(3,4-dikloro-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Reakcija 3,4-diklorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom, praćena redukcijom natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spojeva 3-A i 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) 6 (ppm):3.48(3H, s), 3.99 (2H, s), 5,74 (1H, široko s), 7.20 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz).
Spoj 4-B: N-(3,4-dikloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-3,4-diklorobenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (94% prinos): mp 119-120°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s), 3.71 (3H, s). 4.72 (2H, s). 6.38 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 7,46 (1H, d, J=2.0 Hz). Anal. calcd za Ci5H-5CI2NOfi: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89. Nađeno: C, 50.12; H, 4.12; N, 3.80.
Spoj 4: 3-[(3,4-dikloro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(3,4-dikloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1, daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (96% prinos). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): mješavina rotamera i keto-enolnih formi: 3.75 (3H, s): 4.90 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=2.0 Hz i J= 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.5 Hz). HRMS (MAB N2) izračunato za C12H11CI2NO5 [M+]: 319.001428: nađeno: 319.001699.
PRIMJER 5
Spoj 5-A: N-(3-kloro-4-fluoro-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Reakcija 3-kloro-4-fluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom, praćena redukcijom natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spojeva 3-A i 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.72 (1H, široko s), 7.10 (1H, t), 7.22 (1H, m), 7.42 (1H, m).
Spoj 5-B: N-(3-kloro-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,31dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(3-kloro-4-fluorobenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremi spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (91% prinos): mp 110-111ºC (etil-acetat-heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s), 3.71 (3H, s). 4.75 (2H, s). 6.38 (1H, s), 7.09 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=2.4 Hz i J-6.8 Hz). Anal. calcd za C15H15ClFNO5: C, 52.41; H, 4,39; N, 4.07, Nađeno: C, 52.25; H, 4.36; N, 3.87.
Spoj 5: 3-[(3-kloro-4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(3-kloro-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (99% prinos). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): mješavina rotarnera i keto-enolnih formi: 3.75 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.29-7.53 (3H, m). HRMS (MAB N2) izračunato za C12H11CIFNO5[M+]: 303.030979; nađeno: 303.032401.
PRIMJER 6
Spoj 6-A: 3,4-dikiorobenzaldehid O-benzil-oksim
[image]
Otopina hidroksilamin-hidroklorida (2.73 g, 39.3 mmol) u vodi (35 ml) tretira se natrij-acetatom (2.74 g, 33.4 mmol), pa otopinom 3,4-diklorobenzaldehida (4.0 g, 22.8 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i nastala smjesa se miješa na 22°C, 2 h. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi eterom (250 ml), ispere vodom, slanom vodom i suši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Poslije evaporacije otapala dobije se 4.3 g 3,4-diklorobenzaldehid-oksima u obliku bijele čvrste supstance.
Natrij-hidrid (1.05 g, 60% suspenzija u mineralnom ulju, 0.63 g, 26.3 mmol) ispere se heksanom, suspendira u tetrahidrofuranu (10 ml) i zatim tretira benzil-bromidom (2.7 ml, 22.8 mmol). Otopina gornjeg oksima u tetrahidrofuranu (10 ml) se zatim dodaje u kapima i nastala smjesa se miješa na 22°C, 18 h. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi diklorometanom, ispere vodom, slanom vodom i suši. Evaporacija otapala i kromatografija ostatka na silika gelu (elucija heksan - toluen 8:2 do 1:1) daju 4.30 g (67% prinos) oksim-etera iz naslova u obliku bistrog ulja, 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 5.12 (2H, s, OCH2), 7.3-7.44 (7H, m, aromatici), 7.68(1 H, d, aromatik), 8.04(1 H, s, CH).
Spoj 6-B: O-benzil-N-(3,4-diklorobenzil)-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3,4-diklorobenzaldehid O-benzil-oksima kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja.
Hidrokloridna sol je dobivena kao bijela čvrsta supstanca. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 4,20 (2H, s. NCH2), 4.83 (2H, s, OCH2), 7.3-7,45 (6H, m, aromatici), 7.63(1 H, d, J~8.2 Hz, aromatik), 7.63(1 H, s, aromatik).
Spoj 6-C: N-benziloksi-N-(3,4-dikloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa O-benzil-N-(3,4-diklorobenzil)-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (78%): mp 113-116°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.73 (6H, s, CH3), 4,73 (2H, s, CH2),4.82 (2H, s, CH2), 6.34 (1H, s, CH), 7.18-7.41 (8H, m, aromatici). Anal. calcd. za C21H19Cl2NO5: C, 57.81; H, 4.39; N, 3.21. Nađeno: C, 57.92; H, 4.21; N, 3.12.
Spoj 6: 3-[benziloksi-(3,4-dikloro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-benziloksi-N-(3,4-dikloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1, daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (91% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 4.72 (2H, s, CH2), 4.73 (2H, s, CH2), 6.56 (1H, s, CH), 7,12-7.52 (8H, m, aromatici). HRMS (MAB N2) izračunato za C18H15Cl2NO5 [M+]: 395.032728; nađeno: 395.033590.
PRIMJER 7
Spoj 7-A: 3-fluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3-fluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (94% prinos). HPLC ukazuje na 88:12 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.98 (3H, s, OCH3), 7.03-7.08 (2H, m, aromatici), 7.26-7.36 (2H, m, aromatici), 8.02 (1 H, s, CH).
Spoj 7-B: N-3-fluorobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3-fluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (60% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.50 (3H, s, OCH3), 4.04 (2H, s, NCH2), 5,75 (1H, široko s, NH), 6.95-7.32 (4H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 130-131°C (dec.). Anal. calcd. za C8H10FNO-HCl: C, 50.14, H, 5.78; N, 7.31. Nađeno: C, 50.10; H, 5.73; N, 7.38.
Spoj 7-C: 2-(2.2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(3-fluoro-benzil)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(3-fluorobenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (94% prinos): mp 110-111°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.70 (3H, s, OCH3), 4.82 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH), 6.96-7,32 (4H, m, aromatici). Anal. calcd. za C15H16FNO5: C, 58.25; H, 5,21; N, 4.52. Nađeno: C, 58.00; H, 5.30; N, 4,49.
Spoj 7: 3[(3-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kisetina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (97% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.73 (3H, s, OCH3), 4.84 (2H, s, NCH2), 6.57 (1H, s, CH), 7.0-7.35 (4H, m, aromatici). HRMS calcd. za C12H12FNO5 [M+]: 269.069951. Nađeno: 269.070091.
PRIMJER 8
Spoj 8-A: 2-fluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 2-fluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (98%prinos). HPLC ukazuje na mješavinu 91:9 E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.99 (3H, s, OCH3), 7.07 (1H, m, aromatik), 7.14 (1H, m, aromatik), 7.34 (1H, m, aromatik), 7.82 (1H, m, aromatik): 8,31 (1H. s, CH).
Spoj 8-B: N-2-fluorobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 2-fluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (74% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3,52 (3H, s, OCH3), 4.11 (2H, s, NCH2), 5.78 (1H, široko s, NH), 7.05 (1H, m, aromatik), 7.11 (1H, m, aromatik), 7.27 (1H, m, aromatik), 7.38 (1H, m, arornatik). Hidrokloridna sol je dobivena u obliku bijele čvrste supstance: mp 138-143°C (dec.). Anal. calcd za C8H10FNO-HCl: C, 50.14; H, 5.78; N, 7.31. Nađeno: C, 50.37; H, 5,71; N, 7.18.
Spoj 8-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-(2-fluoro-benzin-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(2-fluorobenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (84% prinos): mp 109-111°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s. CH3), 3.72 (3H, s, OCH3), 4.92 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH), 7.03-7.12 (2H, m, aromatici), 7.24-7.30 (1H, m, aromatik), 7.4 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C15H16FNO5: C, 58.25; H, 5.21; N, 4.52. Nađeno: C, 58.47; H, 5.16; N, 4.66.
Spoj 8: 3-[(2-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-(2-fluoro-benzil)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (60% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) 5 (ppm): 3.73 (3H, s, OCH3), 4.84 (2H, s, NCH2), 6.57 (1H, s. CH), 7.0-7.35 (4H, m, aromatici), HRMS (MAB N2) izračunato za C12H12FNO5 [M+]: 269.069951: Nađeno: 269.070089.
PRIMJER 9
Spoj 9-A: 4-fluorofenilacetaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 4-fluorofenilacetaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (43% prinos), 1HNMR ukazuje na 1:1 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.51 (2H, d, J=6.7 Hz: CH2), 3.66 (2H, d, J=5.5 Hz, CH2), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz. CH), 7.03 (2H, m, aromatici), 7,19 (2H, m, aromatici), 7.45 (1H, t, J=6.7 Hz, CH).
Spoj 9-B: N-[2:(4-fluorofenil)-etil]-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluorofenilacetaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (62% prinos). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 2.64 (2H, t, J=7.1 Hz, CH2), 2.97 (2H, t, J=7.1 Hz, CH2), 3.53 (3H, s, OCH3), 5.24 {široko, NH), 6.9 (4H, m, aromatici).
Spoj 9-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-[2-(4-fluorofenil)-etil]-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (86% prinos): mp 106-107°C (etil-acetat- heksan). 1HNMR400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 2.95 (2H, m, CH2), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.87 (2H, m, NCH2), 6.38 (1H, široko s, CH), 6.99 (2H, m, aromatici), 7.20 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H18FNO5: C, 59.43; H, 5.61; N, 4.33. Nađeno: C, 59,39; H, 5.43; N, 4.13.
Spoj 9: 3-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-metoksi-karbamoil}-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (92% prinos): mp 107-108°C (dec) (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.88 (2H, t, J=7.1 Hz, CH2), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.90 (2H, t, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.25 (1 H, s, CH), 7.11 (2H, m, aromatici), 7.28 (2H, m, aromatici), 13.27 (1H, široko, OH), 13.75 (1H, široko, OH). Anal. calcd. za C13H14FNO5: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Nađeno: C, 55.05; K 4.85; N, 4.91.
PRIMJER 10
Spoj 10-A: N-(4-kloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(4-klorobenzil)-O-metil-hidroksilaminom (Kawase, M,; Kikugawa. Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 643-645) kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (prinos 95%); mp 129-130°C (etil-acetat -heksan), 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 4.79 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH), 7.4 (4H, s, arornatici). Anal. calcd. za C15H16ClNO5: C, 55.31; H, 4.95; N. 4.30. Nađeno: C, 55.32; H, 4.95; N, 4.27.
Spoj 10: 3-[(4-kloro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(4-kloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (74% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.71 (3H, s, OCH3), 4.81 (2H, s, NCH2), 6.55 (1H, s, CH), 7.26-7.34 (4H, m, aromatici). HRMS (MAB N2) izračunato za C12H12ClNO5 [M+]: 285.040400; nađeno: 285.039996.
PRIMJER 11
Spoj 11-A: 3,4-difluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3,4-difluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (100% prinos). 1HNMR pokazuje 85:15 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.97 (3H, s, OCH3), 7.12-7.26 (2H, m, aromatici), 7,44-7.52(1 H, m, aromatici), 7.97(1 H, s, CH).
Spoj 11-B: N-3,4-difluorobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3,4-difluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (82% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s, OCH3), 3.98 (2H, s, NCH2), 5.73 (1H, široko s, NH), 7.04-7.23 (3H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije kao bijela čvrsta supstanca: mp 139-142°C (dec). Anal, calcd. za C8H9F2NO2-HCl: C, 45.83; H, 4.80; N, 6.68. Nađeno: C, 45.96; H, 4.93; N, 6.67.
Spoj 11-C: N-(3,4-difluoro-benzin-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-3,4-difluorobenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (96% prinos): mp 110-111°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.71 (3H, s, OCH3), 4.72 (2H, s, NCH2): 6.38 (1H, s, CH), 7.05-7,22 (3H, m, aromatici). Anal. calcd. za C15H15NO5: C, 55.04; H, 4.62; N, 4.28. Nađeno: C, 54.99; H, 4.55; N. 4.22.
Spoj 11: 3-[(3,4-difluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(3,4-difluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (95% prinos): mp 127-129°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.73 (3H, s, OCH3), 4.78 (2H, s, NCH2), 6.55 (1H, s, CH), 7.04-7.19 (3H, m, aromatici). Anal. calcd. za C12H11F2NO5, 50.18; H 3.86; N, 4.88. Nađeno: C, 49.98; H, 3.91; N, 4.64.
PRIMJER 12
Spoj 12-A: 4-fluorobenzaldehid O-etiloksim
[image]
Reakcija 4-fluorobenzaldehida sa etoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja poslije kromatografije na silika gelu (elucija toluen - etil-acetat 95:5) i destilacije (58% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (3H, t, J=7.07 Hz, CH3), 4.24 (2H, q, J=7.07 Hz, OCH2), 7,08 (2H, m, aromatici), 7.59 (2H, m, aromatici). 8.07 (1H, s, CH).
Spoj 12-B: O-etil-N-4-fluorobenzil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluorobenzaldehid O-etiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije (74% prinos). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz, CH3), 3.70 (2H, q, J=7.1 Hz. OCH2), 3.78 (2H, d, J=5.4 Hz: NCH2), 5.20 (2H, široko t, NH), 6.89 (2H, m, aromatici) 7.09 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C9H12FNO: C, 63,88; H, 7.14; N, 8.27. Nađeno: C, 63.68; H, 7.08; N, 8.46.
Spoj 12-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-etoksi-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa O-etil-N-4-fluorobenzil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (92% prinos): mp 95-96°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J=7.07 Hz, CH3), 1.77 (6H s, CH3), 3.90 (2H, q, J-7.07 Hz, OCH2), 4.81 (2H, s, NCH2), 6.41 (1H, s, CH), 7.03 (2H, m, aromatici), 7.37 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H18FNO5: C, 59,43; H, 5.61: N, 4.33, Nađeno: C, 59.50; H, 5.60; N, 4.17.
Spoj 12: 3-[Etoksi-(4-fluoro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-etoksi-N-(4-fluoro-benzil)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (96% prinos): mp 120-121 °C (dec.), (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): (mješavina enolne i keto forme, 78:22); enolna forrna: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz, CH3), 3,98 (2H, t, J=7.0 Hz, OCH2), 4.87 (2H, s, NCH2), 6.32 (1H, s, CH), 7.19 (2H, m, aromatici), 7.36 (2H, m, aromatici), 13.3 (1H, široko s, CH), 13.8 (1H, široko s, OH). Anal. calcd. za C13H14FNO5: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Nađeno: C, 54.96; H, 4.80: N, 4.88.
PRIMJER 13
Spoj 13-A: 4-fluorobenzaldehid O-izobutiloksim
[image]
Reakcija 4-fluorobenzaldehida sa O-izobutil-hidroksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija toluen - etil-acetat 95:5), (77% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.98 (6H, d, J-6.5 Hz, CH3), 2.07 (1H, m, CH), 3.95 (2H, d, J=7.18 Hz, OCH2), 7.08 (2H, m, aromatici), 7.59 (2H, m, aromatici), 8.08 (1H, s, CH). Anal. calcd. za C11H14FNO: C, 67.67; H, 7,22; N, 7.17. Nađeno: C, 67.71; H, 7.32; N, 7.38.
Spoj 13-B: N-(4-fluorobenzil)-O-izgobutil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluorobenzaldehid O-izobutiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksitamin iz naslova kao bistro ulje, poslije kromatografije (65% prinos). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 0.87 (6H, d, J-6.75 Hz, CH3), 1.88 (1H, m, CH), 3,46 (2H, d, J=6.41 Hz, OCH2), 4.05 (2H, s, NCH2), 7.04 (2H, m, aromatici), 7.37 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C11H16FNO: C, 66.98; H, 8.17; N, 7.10. Nađeno: C, 66.88; H, 7.97; N, 7.32.
Spoj 13-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-N-izobutoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(4-fluorobenzil)-O-izobutil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (91% prinos): mp 105-106°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.98 (3H, d, J=6.45 Hz, CH3), 1.77 (6H, s, CH3), 1.95 (1H, m, CH), 3.64 (2H, d, J=6.63 Hz, OCH2): 4,80 (2H, s, NCH2), 6.41 (1H, s, CH), 7.03 (2H, m, aromatici), 7.36 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C18H22FNO5: C, 61.53; H, 6.31; N, 3.98. Nađeno: C, 61.47; H, 6.39; N, 3.97.
Spoj 13: 3-[(4-fluoro-benzil)-izobutoksi-karbarnoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-N-izobutoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (96% prinos): mp 100-101°C (etil-acetat - heksan). 1NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): (mješavina enolne i keto forme, 8:2); enoina forma: 0.91 (3H, d, J=6.49 Hz, CH3), 1.47 (1H, m, CH), 3.74 (2H, d, J=5.84 Hz, OCH2), 4.86 (2H, s, NCH2), 6.35 (1H, s, CH), 7.18 (2H, m, aromatici), 7.36 (2H, m, aromatici), 13.2 (1H, široko s, OH). Anal. calcd. za C15H18FNO5: C, 57.87; H, 5,82; N, 4.50. Nađeno: C, 57.88; H, 5,84; N, 4.30.
PRIMJER 14
Spoj 14-A: 3-bromo-4-fluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3-bromo-4-fluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (95% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izornera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.97 (3H, s, OCH3), 7.12 (1H, m, aromatici), 7,48 (1H, m, aromatik), 7.82 (1H, m, aromatik), 7.97 (1H, s, CH).
Spoj 14-B: N-3-bromo-4-fluorobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3-bromo-4-fluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (83% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s, OCH3), 3.99 (2H, s, NCH2), 7.08 (1H, m, aromatik), 7.27 (1H, m, aromatik), 7.57 (1H, m, aromatik). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 150-151 °C. Anal. calcd. za C8H9BrFNO-HCl: C, 35.52; H, 3.73; N, 5.18. Nađeno: C, 35.54; H, 3.61; N, 5.12.
Spoj 14-C: N-(3-bromo-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksotan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-3-bromo-4-fluorobenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (100% prinos): mp 117-119°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H. s, CH3), 3.71 (3H, s, OCH3), 4.76 (2H, s, NCH2), 6.38 (1H, s, CH), 7.07 (1H, m, aromatik), 7.28 (1H, m, aromatik), 7.56 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C15H15BrFNO5: C, 46.41; H, 3.89; N, 3.61. Nađeno: C, 46.43; H, 4.01; N, 3.53.
Spoj 14: 3-[(3-bromo-4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(3-bromo-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (88% prinos): mp 140-141°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3,74 (3H, s, OCH3), 4.78 (2H, s, NCH2), 6.56 (1H, s, CH), 7.10 (1H, m, aromatik), 7.26 (1H, m, aromatik), 7.53 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C12H11BrFNO5: C, 41.40; H, 3,18; N, 4.02. Nađeno: C, 41.53: H, 3.26: N, 3.94.
PRIMJER 15
Spoj 15-A: 2-metilbenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 2-metilbenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (96% prinos). HPLC ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izornera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izorner) 2,44 (3H, s. CH3), 4.01 (3H, s, OCH3), 7.19-7.28 (3H, m, aromatici), 7.73 (1H, m, arornatik), 8.36 (1H, s, CH).
Spoj 15-B: N-2-metilbenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 2-metilbenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (83% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.42 (3H, s, CH3), 3.55 (3H, s, OCH3), 4,11 (2H, s, NCH2), 5.64 (1H, s, NH), 7-19-7.32 (4H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance:mp 148-150°C. Anal. calcd. za C9H13NO-HCl: C, 57.60; H, 7.51: N, 7.46. Nađeno: C, 57.59; H, 7.69: N, 7.52.
Spoj 15-C: 2-(2.2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(2-metil-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(2-metilbenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (100% prinos): mp 96-97°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.78 (6H, s, CH3), 2.4 (3H, s, CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 4.89 (2H, s, NCH2), 6.44 (1H, s, CH), 7.2-7.28 (4H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H19NO5: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. Nađeno: C, 62.90; H. 6.21; N, 4.52.
Spoj 15: 2-hidroksi-3-[metoksi-(2-metil-benzil)-karbamoil]-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(2-metil-benzil)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (100% prinos): mp 85-87°C (dec.) (etil-acetat -heksan). 1NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.39 (3H, s, CH3), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.9 (2H, s, NCH2), 6.6 (1H, s, CH), 7.22-7.28 (4H, rn, aromatici). Anal. calcd. za C13H15NO5: C, 58.86: H, 5,70; N, 5.28. Nađeno: C, 58.59; H, 5.67; N, 5.14.
PRIMJER 16
Spoj 16-A: 4-metoksibenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 4-metoksibenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (100% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.83 (3H, s, OCH3), 3.94 (3H, s, OCH3), 6.89 (2H, m, aromatici), 7.52 (2H, m, aromatici), 8,05 (1H, s, CH).
Spoj 16-B: M-4-metoksibenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-metoksibenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (96% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.49 (3H, s, OCH3), 3.79 (3H, s, OCH3). 3,98 (2H, s. NCH2), 5.62 (1H, široko s, NH), 6.86 (2H, m, aromatici), 7.25 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 157-158°C (dec.). Anal. calcd. za C9H13NO2-HCl: C, 53.03; H, 6.92; N, 6.87. Nađeno: C, 53.14; H, 6.76; N, 6.80.
Spoj 16-C: 2-(2:2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(4-metoksibenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 113-114°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 3.66 (3H, s. OCH3), 3.79 (3H, s, OCH3), 4.77 (2H, s, NCH2), 6.38 (1H, s, CH), 6.85 (2H, m, aromatici), 7.29 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H19NO6: C, 59.80; H, 5.96; N, 4.35. Nađeno: C, 59.87; H, 5.76; N, 4.17.
Spoj 16: 2-hidroksi-3-[metoksi-(4-metoksi-benzil)-karbamoil]-1-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metokshN-(4-metoksi-benzil)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (95% prinos): mp 83-86°C (dec.) (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.69 (3H, s, OCH3), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.78 (2H, s, NCH2), 6.54 (1H: s, CH), 6.88 (2H, m, aromatici), 7.27 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C13H15NO6: C, 55.51; H, 5.37; N, 4.98. Nađeno: C, 55.45; H, 5.31; N, 4.79.
PRIMJER 17
Spoj 17-A: 2,4-difluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 2,4-difluorobenzaldehida sa metoksiiamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (80% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.98 (3H, s, OCH3), 6.79-6.91 (2H, m, aromatici), 7.79-7.85 (1H, m, aromatik), 8.24(1 H, s, CH).
Spoj 17-B: N-2,4-difluorobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 2,4-difluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (72% prinos). ]HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.51 (3H, s, OCH3), 4.07 (2H, s, NCH2), 6.78-6.88 (2H, m, aromatici), 7.32-7.38 (1H, m, aromatik). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 154-158°C (dec.).
Anal. calcd. za C8H9NO2-HCl: C, 45.83; H, 4.80; N, 6.68. Nađeno: C, 45.81; H, 4.84; N, 6.59.
Spoj 17-C: N-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-2,4-difluorobenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (97% prinos): mp 120-125°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H. s, CH3), 3.73 (3H, s, OCH3), 4.86 (2H, s, NCH2), 6.38 (1H, s, CH), 6.78-6.87 (2H, m, aromatici), 7.37-7.43 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C15H15F2NO5: C, 55.04; H, 4.62; N, 4.28. Nađeno: C, 55.03; H, 4.43; N, 4.1 7.
Spoj 17: 3-[(2,4-difluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (100% prinos): mp 131-132°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.74 (3H, s, OCH3), 4.88 (2H, s, NCH2), 6.55 (1H, s, CH), 6.81-6.90 (2H, m, aromatici), 7.31-7.37 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C1225H11F2NO5: C, 50.18; H, 3.86; N, 4,88. Nađeno: C, 50.19; H, 3,87; N, 4.83.
PRIMJER 18
Spoj 18-A: 4-karbometoksibenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija metil-4-formilbenzoata sa metoksiamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova (96% prinos) u obliku bijele čvrste supstance (mješavina E- i Z-izomera). E-izomer se dobije u obliku bijelih kristala iz heksana: mp 66-67°C (Lit. mp 65-66°C, Cooks, R. G,; Varvoglis, A. G. Org. Mass Spectrum., 5, 1971, 687), 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): (E-izomer) 3.86 (3H, s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 7,75 (2H, d, aromatici), 7,98 (2H, d, aromatici), 8.32 (1H, s, CH).
Spoj 18-B: N-4-karbometoksibenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-karbometoksibenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku ulja (53% prinos). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 166-169°C. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.75 (3H, s, OCH3)( 3.86 (3H, s, OCH3), 4.39 (2H, s, NCH2), 7.65 (2H, d, aromatici), 7.97 (2H, d, aromatici). Anal. calcd. za C10H13NO3-HCl: C, 51.84: H, 6.09; N, 6.04. Nađeno: C, 51.74; H, 6.01; N, 5,50.
Spoj 18-C: Metil-ester 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-ilidon)-acetil]-metoksi-amino}-metil)benzojeve kiseline
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-4-karbometoksibenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (83% prinos): mp 120°C (diklαrornetan - heksan). 1HNMR 400 MHz(CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 3.67 (3H, s. OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.88 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH), 7.42 (2H, d, aromatici), 8.0 (2H, d, aromatici). Anal, calcd. za C17H19NO7: C, 58.45; H, 5.48; N, 4.01. Nađeno: C, 58.54; H, 5.55; N, 3.61.
Spoj 18: Metil-ester 4-{[(3-karboksi-3-hidroksi-akriloil)-metoksi-amino]-metil}-benzojeve kiseline
[image]
Saponifikacija metil-estera 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)benzojeve kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (72% prinos): mp 110-111°C (diklorometan - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.72 (3H, s, OCH3), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.90 (2H, s, NCH2), 6.58 (1H, s. CH), 7.39 (2H, d. aromatici), 8.02 (2H, d, aromatici). Anal. calcd. za C14H15NO7: C, 53.74; H, 4.96: N. 4.48. Nađeno: C, 53.61; H, 4.78; N, 4.44.
PRIMJER 19
Spoj 19-A: 3-cijano-4-fluorobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3-cijano-4-fluorobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat 8:2) (94% prinos). 1HNMR ukazuje na 93:7 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 4,02 (3H, s, OCH3), 7.26 (1H, m, aromatik), 7.85 (2H, m, aromatici), 8.03 (1H, s, CH).
Spoj 19-B: N-(3-cijano-4-fluorobenzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3-cijano-4-fluorobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatograsfije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat 8:2) (73% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.46 (3H, s, OCH3), 4.02 (2H, s, NCH2), 7.18 (1H, t, aromatik), 7.58-7.66 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 152-158°C. Anal. calcd. za C9H9FN2O-HCl: C, 49.89; H, 4.65; N, 12.93. Nađeno: C, 50.04; H, 4.64; N, 12.84.
Spoj 19-C: N-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(3-cijano-4-fluorobenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 119-120°C (etil-acetat- heksan). 1HNMR400 MHz(CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 3.75 (3H, s, OCH3), 4.78 (2H, s, NCH2), 6.36 (1H, s, CH), 7.17 (1H, t, aromatik), 7.58-7.64 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H15F2NO5: C, 57.48; H, 4.52; N, 8.38. Nađeno: C, 57.39; H, 4,61: N, 8.32
Spoj 19: 3-[(3-ciiano-4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(3-cijano-4-fluorobenzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (93% prinos): mp 144-151°C (dec) (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): (mješavina enolne i keto forme, 7:3); enolna forma: 3.75 (3H, s, OCH3), 4.92 (2H, s, NCH2), 6,31 (1H, s, CH), 7.53 (1H, m, aromatik), 7.68-7.87 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C13H11FN2O5: C, 53.07; H, 3,77; N, 9.52. Nađeno: C, 52.93; H, 3.85; N, 9.45.
PRIMJER 20
Spoj 20-A: tert-butil-ester (4-fluorobenzilidenaminooksi)-octene kiseline
[image]
Kondenzacija 4-fluorobenzaldehida sa hidroksilamin-hidrokloridom, praćena reakcijom sa tert-butil-bromoacetatom uz korištenje iste procedure kao što je opisana za spoj 6-A daje oksim-eter iz naslova kao bistro ulje (84% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.52 {9H, s, t-Bu), 4.61 (2H, s, OCH2), 7.08 (2H, m, aromatici), 7.59 (2H, m, aromatici), 8.19 (1H, s, CH),
Spoj 20-B: tert-butil-ester [N-(4-fluorobenzil)aminooksi]-octene kiseline
[image]
Redukcija tert-butil-estera (4-fluorobenzilidenaminooksi)-octene kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova kao bistro ulje (65% prinos). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 1.43 (9H, s, t-Bu), 3.84 (2H, d, J=5.6 Hz, NCH2), 4.17 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, široko t, NH), 6.86 (2H, m, aromstici). 7.05 (2H, m, aromatici).
Spoj 20-C: tert-butil-ester [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-(4-fluoro-benzil)-aminooksi]-octene kiseline
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa tert-butil-esterom [N-(4-fluorobenzil)aminooksi]-octene kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (85% prinos): mp 119-120°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s, t-Bu), 1.74 (6H, s, CH3), 4.30 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, s, CH), 7.0 (2H, m, aromatici), 7.38 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C20H24FNO7: C, 58.67; H, 5.91; N, 3.42. Nađeno: C, 58.83; H, 5.92; N, 3.31.
Spoj 20: 3-[tert-butoksikarbonilmetoksi-(4-fluoro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina.
[image]
Otopina tert-butil-estera [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluorobenzil)-aminooksi]-octene kiseline (0.10 g, 0.24 mmol) u teterahidrofuranu (3 ml) tretira se na 0°C sa 0.48 ml (0.48 mmol) 1M vodenog litij-hidroksida. Poslije 1 h, reakcijska smjesa se zakiseli sa 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahira etil-acetatom. Organska faza se ispere slanom vodom, suši (magnezij-sulfat) i ispari in vacuo. Kromatografija čvrstog ostatka na Premispherc 5 μ C-8 (gradijent acetonitrila u vodi) daje 0.037 g (41% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance: mp 73°C (dec). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.51 (9H, s t-Bu), 4.36 (2H, s, CH2), 4.95 (2H, s, CH2), 6.66 (1H, široko s, CH), 7,05 (2H, m, aromatici), 7.39 (2H, m, aromatici). HRMS (ES'} izračunato za C17H21FNO7[M+H]+: 370.130206. Nađeno: 370.129173.
PRIMJER 21
Spoj 21-A: 4-cijanobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 4-cijanobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (96% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 4.02 (3H, s, OCH3), 7,07 (4H, m, aromatici), 8.06 (1H, s, CH).
Spoj 21-B: N-4-cijanobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-cijanobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (75% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s, OCH3), 4.09 (2H, s, NCH2), 7.48 (2H, m, aromatici), 7.63 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 168°C (dec). Anal. calcd. za C9H10FN2OHCl: C, 54.41; H, 5.58; N, 14.10. Nađeno: C, 54.44; H, 5.62; N, 13.94.
Spoj 21-C: N-(4-cijano-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,31dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-4-cijanobenzil-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1 -A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (99% prinos): mp 148-149°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 3.72 (3H, s. OCH3). 4.86 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH), 7.46 (2H, m, aromatici), 7.63 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H16N2O5: C, 60.75; H, 5.10; N, 8.86. Nađeno: C, 60.60; H, 4,91; N, 8.78.
Spoj 21: 3-[(4-cijano-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(4-cijano-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (92% prinos): mp 135-137°C (dec.) (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.75 (3H, s, OCH3), 4.89 (2H, s, NCH2), 6.58 (1H, s. CH), 7.43 (2H, m, aromatici), 7.66 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C13H12N2O5: C, 56,52; H, 4.38; N, 10.14. Nađeno: C, 56.70; H, 4,38; N, 10.07.
PRIMJER 22
Spoj 22-A: [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluorobenzil)-aminooksil-octena kiselina
[image]
Otopina tert-butil-estera [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluorobenzil-aminooksi]-octene kiseline (0.60 g, 1.46 mmol) u diklorometanu (15 ml) tretira se na 22°C trifluorooctenom kiselinom (4 ml) i dobivena smjesa se miješa 2 h. Evaporacija otapala in vacuo daje 0.517 g (100% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.79 (6H, s, CH,), 4.41 (2H, s, CH2), 4,88 (2H, s, CH,), 6.4 (1H, široko. CH), 7.09 (2H, m, aromatici), 7.35 (2H, m, aromatici). HRMS (ES+) izračunato za C16H17FNO7 [M+H]+: 354.098905. Nađeno: 354.098878.
Spoj 22-B: N-dimetilkarbamoilmetoksi-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksoian-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid
[image]
Otopina [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluorobenzil)-aminooksi]-octene kiseline (0.681 g, 1.93 mmol), u diklorometanu (20 ml) tretira se na 22°C oksalil-kloridom (0.34 ml, 3.9 mmol) i tragovima N,N-dimetilformamida, i nastala smjesa se miješa 1 h. Otapalo i višak reagensa zatim ispare in vacuo. Ostali materijal se otopi u suhom diklorometanu (10 ml) i u kapima dodaje u hladnu (0°C) otopina dimetilamina (0.18 g, 4.0 mmol) i piridina (0.25 ml, 3.2 mmol) u diklorometanu. Poslije 2 h reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom: ispere zasićenim natrij-bikarbonatom i slanom vodom i suši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Evaporacija otapala in vacuo i kristalizacija ostatka iz mješavine etil-acetata i haksana daju 0.370 g (50% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.77 (6K s, CH3), 2.91 (3H, s, CH3), 2.97 (3H, s, CH3), 4.53 (2H, s, CH2), 4.93 (2H, s, CH2), 6.43 (1H, s, CH), 7,03 (2H, m, aromatici), 7.41 (2H, m, aromatici). HRMS (ES+) izračunato za C18H22FN2O6[M+H]+: 381.146190. Nađeno: 381.146382.
Spoj 22: 3-[dimetilkarbamoilmetoksi-(4-fluoro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Otopina N-dimetilkarbamoilmetoksi-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluorobenzil)-acetamida (0.065 g, 0.17 mmol) u teterahidrofuranu (3 ml) tretira se na 0°C sa 0.34 ml (0.34 mmol) 1M vodenog litij-hidroksida. Poslije 1 h, reakcijska smjesa se zakiseli sa 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahira etil-acetatom. Organska faza se ispere slanom vodom, suši (magnezij-sulfat) i ispari in vacuo. Kristalizacija čvrstog ostatka iz smjese etil-acetata i heksana daje 0.043 g (74% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance: mp 118-120°C. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm); (mješavina enolne i keto forme, 7:3); enolana forma: 2.83 (3H, s, NCH3), 2.88 (3H, s, NCH3), 4.79 (2H, s, CH2), 4.94 (2H, s, CH2), 6.47 (1H, s, CH), 7.18 (2H, m, aromatici), 7,38 (2H, m, aromatici), 13.2 (1H, široko, OH), 13.7 (1H, široko, OH). HRMS (ES+) izračunato za C15H18FN2O6 [M+H]+: 341.114890. Nađeno: 341.115095.
PRIMJER 23
Spoj 23-A: 4-acetamidobenzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 4-acetamidobenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (98% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- J Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 2.19 (3H, s, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 7.22 (1H, široko s, NH), 7.53 (4H, m, aromatici}, 8.01 (1H, s, CH).
Spoj 23-B: N-4-acetamidobenzil-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-acetamidobenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku voštane čvrste supstance (100% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.16 (3H, s, CH3), 3.49 (3H, s, OCH3), 4.00 (2H, s, NCH2), 7.26 (1H, široko s, NH), 7.29 (2H, m, aromatici), 7.46 (2H, m, aromatici) Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 186-188°C (dec,). Anal. calcd. za C10H14N2O2-HCl-H2O: C, 50.87; H, 6,66; N._ 11.87. Nađeno: C, 50.77; H, 6.44; N, 12.16.
Spoj 23-C: N-(4-acetilamino-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-4-acetamidobenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (92% prinos): mp 212-215°C (dec.) (diklorometan - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.73 (6H, s, CH3), 2.16 (3H, s, CH3), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.78 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH), 7.32 (3H, m, aromatici i NH), 7.45 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C17H20N2O6: C, 57.87; H, 5.86; N, 7.94. Nađeno: C, 57.76; H, 5.68; N, 8.51.
Spoj 23: 3-[(4-acetilaniino-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(4-acetilamino-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1:3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (83% prinos): mp 155°C (dec.) (etil-acetat). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): mješavina rotamera i keto-enolnih izomera; 2.02 (3H, s, CH3), 3.71 (3H, s, OCH3), 4.8 (2H, s, NCH2), 6.30 (1H, s, CH), 7.2 (2H, m, aromatici), 7,52 (2H, m, aromatici), 9.93 (OH). Anal. calcd. za C14H16N2O6: C, 54.54; H, 5.23; N, 9.09. Nađeno: C, 54.06; H, 5.57; N, 8.39.
PRIMJER 24
Spoj 24: 3-[karboksimetoksi-(4-fluoro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Otopina [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluorobenzil)-aminooksi]-octene kiseline (0.20 g, 0.56 mmol) u teterahidrofuranu (5 ml) tretira se na 0°C sa 1,7 ml (1.7 mrnol) 1M vodenog litij-hidroksida. Poslije 2 h, reakcijska smjesa se zakiseli 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši (magnezij-sulfat) i ispari in vacuo. Kristalizacija čvrste ostatka iz smjese etil-acetata i heksana daje 0.083 g (47% prinos) materijala iz naslova u obliku bijele čvrste supstance: mp 135-138°C, HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm); (mješavina enolne i keto forme, 7:3); enolna forma: 4.65 (2H, s, CH2), 4.92 (2H, s. CH2), 6.51 (1H, s, CH), 7.18 (2H, m, aromatici), 7.37 (2H, m, aromatici), 13.17 (1H, široko, OH). Anal. calcd. za C13H12FNO7: C, 49.85, H, 3.86; N, 4.47. Nađeno: C, 49.83; H, 3,90; N, 4.37.
PRIMJER 25
Spoj 25-A: 4-metil-benzaldehid O-metil-oksim
[image]
Reakcija 4-metilbenzaldehida sa metoksilamirvhidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim iz naslova u obliku bistrog ulja (95% prinos), bp 80-85°C / 4 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). HPLC ukazuje na 94:6 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 2.39 (3H, s, CH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 7.2 (2H, d, J=8.1 Hz, aromatici), 7.5 (2.5 (2H, d, J=8.1 Hz, aromatici), 8.07 (1 H, s, CH).
Spoj 25-B: O-metil-N-4-(metil-benzil)-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-metilbenzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (76% prinos): bp 70-80°C / 3.5 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji).. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.36 (3H, s, CH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 4.04 (2H, s, NCH2), 5.7 (široko, NH), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz, aromatici), 7.26 (2H, d, J-8.1 Hz, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 162-164°C (dec.). Anal. calcd. za C9H13NO-HCl: C, 57.60; H, 7.51; N, 7.46. Nađeno: C, 57.87; H, 7.45; N, 7.25.
Spoj 25-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(4-metil-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-4-metilbenzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (78% prinos): mp 108-110°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.92 (6H, s. CH3), 2.5 (3H. s, CH3), 3.84 (3H: s, OCH3), 4.97 (2H, s, NCH2), 6.57 (1H, s, CH), 7.31 (2H, d, J-8.1 Hz: aromatici), 7,42 (2H, d, J-8.1 Hz, aromatici). Anal. calcd. za C16H19NO5: C, 62.94; H, 6.27; N, 4,59. Nađeno: C, 63.14; H, 5.93; N, 4.34.
Spoj 25: 2-hidroksi-3-[metoksi-(4-metil-benzil)-karbarnoil]-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(4-metil-benzil)-acetannida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (95% prinos): mp 108-111 °C (dec) (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2,37 (3H, s, CH3), 3.72 (3H, s, OCH3), 4.83 2H, s, NCH2), 6.59 (1 H, s, CH), 7.18 (2H, d, J=8.1 Hz, aromatici), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz, aromatici) Anal. calcd. za C13H15NO5: C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28. Nađeno: C, 58.66; H, 5.71; N, 5.23.
PRIMJER 26
Spoj 26-A: 4-fluoro-3-metil-benzaldehid O-metil-oksim
[image]
Reakcija 4-fluoro-3-metil-benza!dehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat, 8:2) (100% prinos). 1HNMR ukazuje na 9:1 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 2.29 (3H, široko s, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 7.0 (1H, m , aromatik), 7.34(1 H, m, aromatik), 7.4(1 H, m, aromatik), 8,0(1 H, s, CH).
Spoj 26-B: N-(4-fluoro-3-metil-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluoro-3-metil-benzaldehid O-metiloksima sa natrij-cijano-borohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan -etil-acetat, 8:2) (94% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.27 (3H, široko s, CH3), 3.50 (3H, s, OCH3), 3.97 (2H, široko s, NCH2), 5.67 (1H, široko, NH), 6.95 ((1H, m, aromatik), 7.11-7.17 (2H, m, arornatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 162°C. Anal. calcd. za C9H12FNO-HCl: C, 52.56; H, 6.37; N, 6.81. Nađeno: C, 52.80; H, 6.33; N, 6.70.
Spoj 26-C: 2-(2.2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-3-metil-benzil)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(4-fluoro-3-metil-benzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (95% prinos): mp 107-108°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, ST CH3), 2.26 (3H, široko s, CH3): 3.69 (3H, s, OCH3), 4.75 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH), 6.95 (1H, m, aromatik), 7.13-7.19 (2H, m, arornatici). Anal. calcd. za C16H18FNO5: C, 59.43; H, 5.61; N, 4,33. Nađeno: C, 59.24; H, 5.47; N, 4.29.
Spoj 26: 3-[(4-fluoro-3-metil-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimeti1-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-3-metil-benzil)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (96% prinos): mp 120-122°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.27 (3H, široko s, CH3)S 3.71 (3H, s. OCH3), 4.77 (2H, s, NCH2), 6.56 (1H, s, CH), 6.97 (1H, m, aromatik), 7.1-7,15 (2H? m, arornatici). Anal. calcd. za C13H14FNO5: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Nađeno: C, 55.06; H, 4.91; N, 4.83.
PRIMJER 27
Spoj 27-A: 3-fluoro-4-metil-benzaldehid O-metil-oksim
[image]
Reakcija 3-fluoro-4-metil-benzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (94% prinos). 1HNMR ukazuje na 9:1 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 2.28 (3H, široko s, CH3), 3.97 (3H, s. OCH3), 7.15-7.29 (3H, m, aromatici), 7.99 (1H, s, CH).
Spoj 27-B: N-(3-fluoro-4-metil-benzil)-O-metil-hidroksil amin
[image]
Redukcija 3-fluoro-4-metil-benzaldehid O-metil-oksima natrij-cijanoboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat, 8:2) (57% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.25 (3H, široko s, CH3), 3.50 (3H, s, OCH3), 3.99 (2H, široko s, NCH2), 5.71 (1H, široko, NH), 7.01 (2H, m, aromatici), 7.13 (1H, m, aromatik). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 140-142°C. Anal. calc. za C9H12FNO-HCl: C, 52.56; H, 6.37; N, 6.81. Nađeno: C, 52.63; H, 6.30; N, 6.78.
Spol 27-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(3-fluoro-4-metil-benzil)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(3-fluoro-4-metil-benzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (100% prinos): mp 131°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (6H, s, CH3), 2.25 (3H, široko s, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 4,77 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH), 7.0-7.03 (2H, m, aromatici), 7.13 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C16H18FNO5: C, 59.43; H, 5.61; N, 4.33. Nađeno: C, 59.51; H, 5.60; N, 4.24.
Spoj 27: 3-[(3-fluoro-4-metil-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(3-fluoro-4-metil-benzil)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (100% prinos): mp 99°C (etil-acetat -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.26 (3H, široko s, CH3), 3.72 (3H, s, OCH3), 4.79 (2H, s, NCH2), 6.56 (1H, s, CH), 7.0 (2H, m, aromatici), 7.16 (1H, m, aromatik). Anal. calcd. za C13H14FNO5: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Nađeno: C, 54.82; H, 4.90; N, 4.80.
PRIMJER 28
Spoj 28-A: 4-trifluorometil-henzaldehid_O-metil-oksim
[image]
Reakcija 4-trifluorometilbenzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (100% prinos). 1HNMR ukazuje na 9:1 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 4.00 (3H, s, OCH3), 7.62 (2H, m, aromatici), 7.69 (2H, m, aromatici), 8.08 (1H, s, CH).
Spoj 28-B: O-metil-N-(4-trifluorometil-benzil)-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-trifluorometil-benzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (73% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.49 (3H. s, OCH3), 4.09 (2H, s, NCH2), 5.80 (1H, široko s, NH), 7.48 (2H, m, aromatici), 7.60 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 132-133°C. Anal. caicd. za C9H10F3NO-HCl: C, 44.74; H, 4.59; N, 5.80. Nađeno: C, 44.71; H, 4.53; N, 5.68.
Spoj 28-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(4-trifluoro-metil-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa O-metil-N-(4-trifluorometil-benzil)-hidroksilaminorn kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 110°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.71 (3H, s, OCH3), 4.87 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH), 7.47 (2H, m. aromatici), 7.59 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C16H16F3NO5: C, 53.49; H, 4.49; N, 3.90, Nađeno: C, 53.48; H, 4.53; N, 3.83.
Spoj 28: 2-hidroksi-3-[metoksi-(4-trifluorometil-benzil)-karbamoil]-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-N-(4-tnfluorometil-benzil)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (94% prinos): mp 108-110°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.74 (3H, s, OCH3), 4.90 (2H, s, NCH2), 6.58 (1H, s, CH), 7.45 (2H, m, aromatici), 7.62 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C13H12F3NO5: C, 48.91; H, 3.78; N, 4.38. Nađeno: C, 48.96; H, 3.79; N, 4.29.
PRIMJER 29
Spoj 29-A: 4-fluoro-2-trifluorometil-benzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 4-fluoro-2-trifluoromotil-benzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (93% prinos). 1HNMR ukazuje na 92:8 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 4.00 (3H, s, OCH3), 7.25 (1H, m, aromatik), 7.37(1 H, m, aromatik), 8.08(1 H, m, aromatik), 8.36(1 H, široko s, CH).
Spoj 29-B: N-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluoro-2-trifluorometil-benzaldehid O-metil-oksiina natrij-cijano-borohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografijc na silika gelu (elucija heksan -etil-acetat, 8:2) (35% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.55 (3H, s,OCH3), 4.21 (2H, s, NCH2), 5.76 (1H, široko s, NH), 7.26 (1H, m, aromatik), 7.38 (1H, m, aromatik), 7.64 (1H, m, aromatik). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 138-140°C. Anal. calcd. za C9H9F4NO-HCl: C, 41,64; H, 3.88; N, 5.39. Nađeno: C, 41.49; H, 3.68; N, 5.26.
Spoj 29: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (98% prinos): mp 129-130°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 5.04 (2H, s, NCH2), 6.45 (1H, s, CH), 7.21 (1H, m, aromatik), 7.37 (1 H, m, aromatik), 7.47 (1H, m, aromatik). Anal, calcd. za C16H15F4NO5: C, 50.94; H, 4.01; N. 3.71. Nađeno: C, 50.96; H, 4.07; N, 3.66.
PRIMJER 30
Spoj 30-A: 2-kloro-4-fluoro-benzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 2-kloro-4-fluoro-benzaldehida sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (93% prinos). HNMR ukazuje na 9:1 mješavinu E- i Z-izomera. 1NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 3.99 (3H, s, OCH3), 6.99 (1H, m, aromatik), 7.12 (1H, m, aromatik), 7.87 (1H, m, aromatik), 8.41 (1H, s, CH).
Spoj 30-B: N-(2-kloro-4-fluoro-benzil)-O metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 2-kloro-4-fluoro-benzaldehid O-metiloksima natrij-cijanoboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija diklorometan - etil-acetat 95:5) (54% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.55 (3H, s, OCH3), 4.16 (2H, s, NCH2), 6.99 (1H, m, arornatik), 7.15 (1H, dd, J=2.5 Hz i J=8.6 Hz, aromatik), 7.41 (1H, dd, J=6.0 Hz i J-8.6 Hz, aromatik). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 159°C. Anal. calcd. za C8H9ClFNO-HCl: C, 42.50; H, 4.46; N, 6.20. Nađeno: C, 42.50; H, 4.36; N, 5.98.
Spoj 30-C: N-(2-kloro-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksoian-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(2-kloro-4-fluoro-benzil)-O-metil-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 127-128°C (etil-acetat- heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.70 (3H, s, OCH3), 4.95 (2H, s, NCH2), 6.41 (1H, s, CH), 6.96 (1H, m, aromatik), 7.13 (1H, dd, J=2.5 Hz i J=8.7 Hz, aromatik), 7.38 (1 H, dd, J=6.1 Hz i J=8.6 Hz, aromatik) Anal. kalk. za C15H15ClFNO5: C, 52.41; H, 4.39; N, 4.07. Nađeno: C, 52.49; H, 4.15; N, 3.76.
Spoj 30: 3-[(2-kloro-4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(2-kloro-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (98% prinos): mp 140-143°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): mješavina keto-enolnih formi 25:75; enol: 3.72 (3H, s, OCH3), 4.96 (2H, s, NCH2), 6.33 (1H, s, CH), 7.25 (1H, m, aromatik), 7.41 (1H, m, aromatik), 7.50 (1H, m, aromatik); keto: 3.64 (3H, s, OCH3), 3.98 (2H, s, CH2), 4.84 (2H, s, CH2). Anal. calcd. za C12H11ClFNO5: C, 47.46; H, 3,65; N, 4.61. Nađeno: C, 47.45; H, 3.61; N, 4.56.
PRIMJER 31
Spoj 31-A: 2-izopropoksi-benzaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 2-izopropoksibenzaldehida (Hach, Collect. Czech. Commun,, 23, 1958, 1902-1907) sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat 8:2) (96% prinos). 1HNMR ukazuje na 95:5 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): (E-izomer) 1,33 (6H, d, J=6.1 Hz, CH3), 3.97 (3H, s, OCH3), 4.56 (1H, m, CH), 6,90 (2H, m, aromatici), 7.30 (1H, m, aromatik), 7.79 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=7.δ Hz, aromatik), 8.47 (1H, s, CH).
Spoj 31-B: N-(2-izopropoksi-benzil)-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 2-izopropoksi-benzafdehid O-metiloksima natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan -etil-acetat8:2) (83% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J=6.1 Hz, CH3), 3.56 (3H, s, OCH3), 4.07 (2H, široko s, NCH2), 4.59 (1H, m, CH), 6.08 (1H, široko s, NH), 6.86-6.91 (2H, m, aromatici), 7.20-7.24 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 90°C. Anal. calcd. za C11H17NO2-HCl: C, 57.02; H, 7.83; N, 6.04. Nađeno: C, 56.93; H, 7.64; N, 5.96.
Spoj 31-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(2-izopropoksi-benzil)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-(2-izopropoksi-benzil)-O-metil-hidroksilaminorn kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (93% prinos): mp 103°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) 5 (ppm): 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz, CH3), 1.75 (6H, s. CH3), 3.68 (3H, s, OCH3). 4.60 (1H, m, CH), 4.95 (2H, široko s, NCH2), 6.44 (1H, s, CH), 6.89 (2H, m, aromatici), 7.2-7.3 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C18H23NO6: C, 61.88; H, 6.64; N, 4.01. Nađeno: C, 61.22; H, 6,33; N, 3.87.
Spoj 31: 2-hidroksi-3-[(2-izopropoksi-benzil)-metoksi-karbamoil]-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N~(2-izopropoksi-benzil)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelog sirupa (92% prinos): 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (6H, d, J=6.1Hz, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 4.60 (1H, m, CH), 4.91 (2H, s, NCH2), 6.60 (1H, s, CH), 6.87-6.92 (2H, m, aromatici), 7.21-7.28 (2H, m, aromatici). HRMS (MAB N2) izračunato za C15H19NO6 [M+]: 309.121238: nađeno: 309.120947.
PRIMJER 32
Spoj 32-A: tert-butil-ester 4-formil-benzojeve kiseline
[image]
Suspenzija 4-karboksibenzaldehida (5,2 g, 34.6 mmol) u teterahidrofuranu (130 ml) tretira se pod argonom di-tert-butil-dikarbonatom (15.3 g, 70.0 mmol) i 4-dimetil-aminopiridinom (1.28 g, 10.0 mmol) i nastala smjesa se miješa na 22°C, 72 h. Poslije razrjeđivanja diklorometanom, reakcijska smjesa se ispere sukcesivno sa 5% limunskom kiselinom, zasićenim natrij-bikarbonatom i slanom vodom i suši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Evaporacija otapala pod sniženim pritiskom i kromatografije ostatka na silika gelu (elucija toluen - otil-acetat, 95:5) daju 2.43 g (34% prinos) ester iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.61 (9H, s, t-Bu), 7.92 (2H, d, J=8,3 Hz, aromatici), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz: aromatici), 10.09 (1 H, s, CH).
Spoj 32-B: tert-butil-ester 4-(metoksiimino-metil)-benzojeve kiseline
[image]
Reakcija fe/t-butil-estera 4-formil-benzojeve kiseline sa metoksilamin hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etila acetat 96:4) (79% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.60 (9H, s, t-Bu), 4.00 (3H, s, OCH3), 7.62 (2H, d, J=8.0 Hz, aromatici), 7.97 (2H, d, J=8.0 Hz, aromatici), 8,08 (1H, s, CH).
Spoj 32-C: tert-butil-ester 4-(metoksiamino-metil)-benzojeve kiseline
[image]
Redukcija tert-butil-estera 4-(metoksiimino-metil)-benzojeve kiseline natrij-cijanoborohidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (eluacija heksan -etil-acetat 8:2) (56% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.59 (9H, s, t-Bu), 3.49 (3H, s, OCH3), 4.09 (2H, s, NCH2), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz, aromatici), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 130-132°C. Anal. calcd. za C13H19NO3-HCl: C, 57.04; H, 7.36; N, 5.12. Nađeno: C, 56.90; H, 7.27; N, 5.00.
Spoj 32-D: tert-butil-ester 4-({[2-(2,2-dimetil-5okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-aminol-metin-benzojeve kiseline
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa tert-butil esterom 4-(metoksiamino-metil)-benzojeve kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (93% prinos): mp 137-138°C (diklorometan - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.58 (9H, s, t-Bu), 1.76 (6H, s, CH3), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.87 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH), 7.39 (2H, d, J=8.2 Hz, aromatici), 7.95 (2H, d, J=8.2 Hz, aromatici). Anal, calcd. za C20H25NO7: C, 61.37; H, 6.44; N, 3.58. Nađeno : C, 61.23, H, 6.25; N, 3.52.
Spoj 32-E: 4-({[2-(2,2-dimetil:5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)-benzojeva kišelina
[image]
Otopina tert-butil-estera 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)-benzojeve kiseline (0.60 g. 1.53 mmol) u diklorometanu (25 ml) tretira se na 22°C trifluorooctenorn kiselinom (6 ml) i nastala smjesa se miješa 1 h. Evaporacija otapala in vacuo i rekristalizacija čvrstog ostatka daju 0.457 g (89% prinos) materijala iz naslova u obliku bijelih kristala: mp 217-219°C (diklorometan - heksan). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.70 (6H, s, CH3), 3.72 (2H, s, OCH3), 4.89 (2H, s, NCH2), 6.18 (1H, s, CH), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz, aromatici), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz, aromatici), 12.9 (1H, široko s, OH). Anal. calcd. za C16H17NO7: C, 57.31; H, 5.11; N, 4.18. Nađeno : C, 57.33, H, 5.08; N, 4.25.
Spoj 32: Metilni ester 4-{[(3-karboksi-3-hidroksi-akhloil)-metoksi-amino]-metil}-benzojeve kiseline
[image]
Saponifikacija 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)-benzojeve kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijeie čvrste supstance (66% prinos): mp 123-125°C. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): mješavina enolne i keto forme, 7:3; enofna forma, 3.75 (3H, s, OCH3), 4.97 (2H, s, NCH2), 6.34 (1H, s, CH), 7.4 (2H, d, J=8.3 Hz, aromatici), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz, aromatici), 13.2 (2H, široko, OH); keto forma, 3.65 (3H, s, OCH3), 3,97 (2H, s, CH2), 4.87 (2H, s, NCH2). Anal. calcd. za C13H13NO7-0.2 H2O: C, 52,25; H, 4.52; N, 4.69. Nađeno: C, 52.17, H, 4,42; N, 4.64.
PRIMJER 33
Spoj 33: 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,31dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)-N-metil-benzamid
[image]
Otopina 4-({[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-metoksi-amino}-metil)-benzojeve kiseline (0.150 g, 0.45 mmol) u diklorometanu (2 ml) tretira se na 22°C oksalil-kloridom (0.08 ml) i tragovima (kapilarno) N,N-dimetilformamida i nastala smjesa se miješa 2 h. Otapalo i višak reagensa ispare in vacuo i ostatak se otopi u diklorometanu (2 ml). Ova otopina se u kapima dodaje u hladnu (5°C) otopinu metilamina (0.5 mmol, 0.25 ml 2M otopine u teterahidrofuranu) i piridina (0.01 ml) u diklorometanu (2 ml). Poslije 1 h na 22°C, reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom, ispere sukcesivno sa 0.1 N klorovodičnom kiselinom, zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i suši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Evaporacija otapala pod reduciranim pritiskom i kromatografija ostatka na silika gelu (elucija etil-acetat i acetonitril, 0 do 5%) daje 0.060 g (38% prinos) amida iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.69 (6H, s, CH3), 2.77 (3H, d, J=4.5 Hz, NCH3), 3.72 (2H, s, OCH3), 4.85 (2H, s, NCH2), 6.18 (1H, s, CH), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz, aromatici), 7,79 (2H, d, J=8.2 Hz, aromatici), 8.41 (1H, širokog, NH).
PRIMJER 34
Spoj 34-A: 3-(4-fluorofenil)-propionaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3-(4-fluorofenil)-propionaldehida (Dickinson, R, P.; Dack, K. N.; Steele, J.; Tute, M. S. Bioorg. Med. Chem. Leti, 6, 14, 1996, 1691-1696) s metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (97% prinos), bp 65-75°C / 1.5 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). 1HNMR ukazuje na 6:4 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.51 i 2.65 (2H, 2 m, CH2), 2.8 (2H, m, CH2), 3.84 i 3.88 (3H, 2 s, OCH3), 6.67 (t, J=5.5 Hz, CH), 7.0 (2H, m, aromatici), 7.16 (2H, m, aromatici), 7.40 (t, J=4.2 Hz, CH).
Spoj 34-B: N-[3-(4-fluorofenil)-propil]-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3-(4-fluorofenil)-propionaldehid O-metiloksima natrij-cijancboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja poslije kromatografije na silika gelu i destilacije in vacuo (75% prinos): bp 70-75°C / 0.7 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.85 (2H, m, CH2), 2.68 (2H, t, J=7.9 Hz, CH2), 2.95 (2H, t, J=7.1 Hz, CH2), 3.56 (3H, s, OCH3), 5.58 (1H, široko, NH), 6.99 (2H, m, aromatici), 7.17 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 97-100°C. Anal. calcd. za C10H14FNO-HCl: C, 54.67; H, 6.88; N, G.33. Nađeno: C, 54.72; H, 6,71; N, 6.42.
Spoj 34-C: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-[3-(4-fluoro-fenil)-propil]-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-[3-(4-fluorofenil)-propil]-O metil-hidroksitaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 90-91°C (etil-acetat - heksan), 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.77 (6H, s, CH3), 1.98 (2H, m, CH2), 2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.71 (2H, t, J=7.6 Hz, NCH2), 3,73 (3H, s, OCH3), 6.41 (1H, široko s, CH), 6.98 (2H, m, aromatici), 7.16 (2H, m, aromatici) Anal, calcd. za C17H20FNO5: C, 60.53; H, 5.98; N, 4.15. Nađeno: C, 60.43; H, 5.99; N, 4.09.
Spoj 34: 3-{[3-(4-fluorofenil)-propin-metoksi-karbamoil}-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-itiden)-N-[3-(4-fluoro-fenil)-propil]-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (98% prinos): mp 86°C (dec) (eter -heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.0 (2H, m, CH2), 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz, CH?), 3.72 (2H, t, J=7.1 Hz, NCH2), 3.75 (3H, s, OCH3), 6.57 (1H, s, CH), 7.0 (2H, m, aromatici), 7.17 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C14H16FNO5: C, 56.56; H, 5.43; N, 4.71. Nađeno: C, 56.78, H, 5.49; N, 4.69.
PRIMJER 35
Spoj 35-A: 3-(3,4-diklorofenil)-propionaldehid O-metiloksim
[image]
Reakcija 3-(3,4-diklorofenil)-propionaldehida (Heck, J. Amer. Chem. Soc,, 90, 1968, 5526} sa metoksilamin-hidrokloridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja (91% prinos), bp 80-90°C / 0.5 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). 1HNMR ukazuje na 55:45 mješavinu E- i Z-izomera. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.63 i 2.76 (2H, 2 m, CH2), 2.9 (2H, m, CH2), 3.96 i 4.01 (3H, 2 s, OCH3), 6.77 (t, J=5.5 Hz, CH), 7.16-7.5 (3H, m, aromatici i CH).
Spoj 35-B: N-[3-(3,4-diklorofenin-propin-O-metil-hidroksilamin
[image]
Redukcija 3-(3,4-diklorofenil)-propionaldehid O-metiloksima natrij-cijanoboro-hidridom kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja poslije kromatografije na silika gelu i destilacije in vacuo (48% prinos): bp 75-80°C / 0.3 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura zračne kupelji). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.81 (2H, m, CH2), 2.63 (2H, t, J=7.8 Hz, CH2), 2.90 (2H, t, J=7.1 Hz, CH2), 3.52 (3H, s, OCH3), 5.55 (široko, NH), 7.01 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=8.1 Hz, aromatik), 7.27 (1H, široko d, aromatik), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz, aromatik).. Hidrokloridna sol se dobije u obliku bijele čvrste supstance: mp 81-83°C. Anal. calcd. za C10H13Cl2NO-HCl: C, 44.39; H, 5.22; N, 5.18. Nađeno: C, 44.57; H, 5.05; N, 5.18.
Spoj 35-C: N-[3-(3,4-dikloro-fenil)-propil]-2-(2.2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa N-[3-(3,4-diklorofenil)-propil]-O-metil-hidroksilaminorn kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (95% prinos): mp 105-106°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.91 (6H, s, CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 2.77 (2H, t, J=7.9 Hz, CH2), 3.86 (2H, t, J=7.0 Hz, NCH2), 3.88 (3H, s, OCH3), 6,54 (1H, široko s, CH), 7.2 (H, široko dd, aromatik), 7.44 (1H, široko d, J=2 Hz, aromatik), 7.50 (1H, d, J=8.1 Hz, aromatik). Anal. calcd. za C17H19Cl2NO5: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61. Nađeno: C, 52.68; H, 5.08; N, 3.50.
Spoj 35: 3-{[3-(3,4-diklorofenil)-propil]-metoksi-karbamoil}-2-hidroksi-aknlna kiselina
[image]
Saponifikacija N-[3-(3,4-dikloro-fenil)-propil]-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]diokso-lan-4-iliden)-N-metoksi-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelih kristala (97% prinos): mp 106°C (dec) (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.97 (2H, m, CH2), 2.61 (2H, t, J=7,7 Hz, CH2), 3,71 (2H, t, J=6,9 Hz, NCH2), 3.73 (3H, s, OCH3), 6.54 (1H, s, CH), 7.03 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=8.24 Hz, aromatik), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz. aromatik), 7.35 (1H, d, J=8.24 Hz, aromatik). Anal. calcd. za C17H19Cl2NO5: C, 48.29; H, 4.34; N, 4.02. Nađeno: C, 48.34, H, 4.24; N, 3.98.
PRIMJER 36
Spoj 36-A: tert-butil-ester (3,4-diklorobenzilidenaminooksi)-octene kiseline
[image]
Kondenzacija 3,4-diklorobenzaldehida sa hidroksilamin-hidrokloridom, praćena reakcijom sa tert-butil-bromoacetatom uz korištenje postupka sličnog opisanom za pripremanje spoja 6-A daje oksim-eter iz naslova u obliku bistrog ulja, poslije kromatografije na silika gelu (elucija diklorometan - heksan 1:1) (94% prinos). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.52 (9H, s, t-Bu), 4.63 (2H, s, OCH2), 7.41 (1H, dd, J=1.9 Hz i J=8.6 Hz, aromatik), 7,47(1 H, d, J=8.6 Hz, aromatik), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz, aromatik), 8.13 (1H, s, CH).
Spoj 36-B: tert-butil-ester [N-(3,4-diklorobenzil)aminooksi]-octene kiseline
[image]
Redukcija tert-butil-estera (3,4-diklorobenzilidenaminooksi)-octene kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksilamin iz naslova u obliku bistrog ulja (50% prinos). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 1.4 (9H, s, t-Bu), 3.6 (2H, široko s, NCH2), 4.1 (2H, s, OCH2), 6.35 (1H, široko, NH), 6.75 (1H, dd, J=2.0 Hz i J=8.1 Hz, aromatik), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz, aromatik), 7.24 (H, d, J=2.0 Hz, aromatik).
Spol 36: tert-butil-ester {(3,4-diklorobenzil)-[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-acetil]-aminooksi}-octene kiseline
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa tert-butil-esterom [N-(3,4-dikiorobenzil)aminooksi]-octene kiseline kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (49% prinos): mp 127-129°C (etil-acetat - heksan). 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.51 (9H, s, t-Bu), 1.78 (6H, s, CH3), 4.38 (2H, s, CH2), 4.90 (2H, s, CH2), 6.49 (1H, s, CH), 7.28 (1H, dd, J=2.5 Hz, i J=8.0 Hz, aromatik), 7.41 (1H, d, J=8.0 Hz, aromatik), 7.53 (1H, d, J=2.5 Hz, aromatik). Anal. calcd. za C20H23Cl2NO7: C, 52.19; H, 5.04; N, 3.04. Nađeno: C, 52.25; H, 5.11; N, 2.93.
PRIMJER 37
Spoj 37-A: 4-fluorobenzaldehid O-(2-kloroetil)-oksim
[image]
Suspenzija natrij-hidrida (10.0 mmol, 0.40 g 60% suspenzija u mineralnom ulju) u suhom teterahidrofuranu (20 ml) tretira se na 25°C 1-bromo-2-kloroetanom (2 ml, 23.8 mmol), praćeno otopinom 4-fluorobenzaldehid-oksima 81,39 g, 10,0 mmol) u teterahidrofuranu (20 ml) dodavanim u kapima tijekom 10 minuta. Nastala smjesa se zatim zagrijava na refluksu 16 h. Ohlađena smjesa se razrijedi etil-acetatom, ispere slanom vodom i suši preko bezvodnog natrij-sulfata. Evaporacija otapala pod reduciranim pritiskom i kromatografija ostatka na silika gelu (elucija heksan - etil-acotat, 8:2) daju 0.80 g (40% prinos) oksima iz naslova u obliku bistrog ulja. 1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.81 (2H, t, J=6.0 Hz: CH2), 4.4 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.10 (2H, m, aromatici), 7.60 (2H, m, aromatici), 8.13 (1H, s, CH).
Spoj 37-B: O-(2-kloroetil)-N-(4-fluorobenzil)-hidroksilamin
[image]
Redukcija 4-fluorobenzaldehid O-(2-kloroetil)-oksima kako je opisano u pripremanju spoja 3-B daje hidroksitamin iz naslova u obliku bistrog ulja (65% prinos), poslije kromatografije na silika gelu (elucija heksan - etil-acetat, 7:3). 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 3.31 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 3.65 (2H, s, NCH2), 5.14 (1H, široko s, NH), 6.87 (2H, m, aromatici), 6.98 (2H, m, aromatici). Hidrokloridna sol se dobije kao bijela čvrsta supstanca. Anal. calcd. za C9H11ClFNO-HCl: C, 53.08; H, 5,44; N, 6.88. Nađeno: C, 53.17; H, 5.31; N, 7.07.
Spoj 37-C: O-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-fluorobenzil)-hidroksilamin
[image]
Otopina O-(2-kloroetil)-N-(4-fluorobenzil)-hidroksilamina (0.327 g, 1.6 mrnol) u acetonitrilu (2 ml) tretira se otopinom dimetilamina (16 mmol, 8 ml 2M otopine u teterahidrofuranu). Zatim se doda natrij-jodid (0.06 g) i nastala smjesa se zatvori i zagrijava na 55°C, 16 h. Ohlađena smjesa se razrijedi etil-acetatom, ispere zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom i suši preko bezvodnog natrij-sulfata. Evaporacija otapala pod reduciranim pritiskom daje 0.310 g (91% prinos) sirovog hidroksilamina iz naslova u obliku svijetlosmeđeg ulja koje se koristi kao takvo u slijedećem koraku. 1HNMR 400 MHz (C6D6) δ (ppm): 2.19 (6H, s: NCH3), 2.47 (2H, t, J=6.1 Hz, CH2), 3.82 (2H, s, NCH2), 3.84 (2H, t, J=6.1 Hz, CH2), 6.9 (2H, m, aromatici), 7.11 (2H, m, aromatici).
Spoj 37-D: N-(2-dimetilamino-etoksi)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid
[image]
Reakcija (2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil-klorida sa O-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-fluorobenzil)-hidroksilaminom kako je opisano u pripremanju spoja 1-A daje amid iz naslova u obliku bijelih kristala (30% prinos): mp 95-96°C (eter- heksan). 1HNMR 400 MHz(DMSO-d6) δ (ppm): 1.70 (6H, s, CH3), 2.16 (6H, s, NCH3), 2.44 (2H, t, J=5.3 Hz, CH2), 3.97 (2H, t, J=5.3 Hz, CH2), 4.79 (2H, s, NCH2), 6.52 (1H, s, CH), 7.18 (2H, m, aromatici), 7.34 (2H, m, aromatici). Anal. calcd. za C18H23FN2O5: C, 59.00; H, 6.32; N, 7.64. Nađeno: C, 58,73; H, 6.13; N, 7.40.
Spoj 37: 3-[(2-dimetilamino-etoksi)-(4-fluorobenzoil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilna kiselina
[image]
Saponifikacija N-(2-dimetilamino-etoksi-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]-dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluorobenzil)-acetamida kako je opisano u pripremanju spoja 1 daje materijal iz naslova u obliku bijelog praha, poslije podešavanja pH na 5 (1N HCl), kromatografije na reverzno-faznom silika gelu (Waters, C-18, 125 A) i sušenja zamrzavanjem (68% prinos). 1HNMR 400 M Hz (DMSO-d6) δ (ppm): uglavnom koto forma 2.73 (6H, s, NCH3), 3.22 (2H, široko s, CH2), 3.72 (2H, široko s, CH2), 4.18 (2H, široko s, OCH2), 4.81 (2H, s, NCH2), 7.17 (2H, m, aromatici), 7.38 (2H, m, aromatici). HRMS (MAB N2) izračunato za C15H19FN2O5 [M+]: 326.127800: nađeno: 326.127864. Anal. calcd. za C15H19FN2O5-H2O: C, 52.32; H, 6.15; N, 8.14. Nađeno; C, 52.80; H, 5.79; N, 8.02.
PRIMJER 38
Spol 38-A: [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluoro-benzil)-aminooksil-acetil-klorid
[image]
Spoj 38-A priprema se od spoja 22-A korištenjem postupka opisanog za pripremanje spoja 22-B.
Postupak za pripremanje spojeva 38-61
Amin (0,165 mmol), VI-A na Shemi VI, kombinira se sa 2-(2-piridil)etil-funkcionaliziranim silika gelom (0.38 mmol ekvivalenata) u 1 ml 1,2-dikloroetana na 5°C. Ovome se doda [[2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-acetil]-(4-fluoro-benzil)-aminooksi]-acetil-klorid (0,165 mmol) otopljen u 1 ml 1,2-dikloroetana. Poslije 1 h na 25°C reakcijska smjesa se filtrira i pročisti na Shimadzu automatiziranom sustavu za preparativnu HPLC (Waters Xterra™ C-8. 5 μ, 19x100 mm, Otapalo A: Water 5mM NH4OAC; Otapalo B: acetonitril).
Sakupljeni spojevi se analiziraju korištenjem slijedećih LC/MS uvjeta.
Kolona: X Terra 5 μC-8, 4.6x30 mm
Otapalo: Otapalo A 10% CH3CN - 90% H20, 5 mM NH4Oac
Otapalo B: 90% CH3CN - 10% H2O, 5 mM NH4Oac
Gradijent: 100% Otapalo A/0% Otapalo B do 0% Otapalo A/100%
Otapalo B
Vrijeme gradijenta: 2 minute, vrijeme zadržavanja 1 minuta.
Stopa protoka: 4 ml / min.
Valna dužina detektora 220 nm.
Vremena retencije spojeva (RT) zabilježena su u tablici dolje. Spektrometrijski (MS) podaci su određivani sa Micrornass ZMD Platform TSQ 7000 LC / MS u pozitivnom elektrosprej modalitetu. Rezultati su prikazani u donjoj tablici.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 39
Postupak za pripremanje spojeva 62-79
Spojevi 38-61 (0.05 mmol) se svaki otopi u 2 ml 1:1 THF / H2O i tretira sa 0.15 ml 1M LiOH (u vodi) na 5°C, 1.5 sat. Reakcija se gasi sa 0.25 ml 1M HCl. Poslije evaporacije otapala spojevi se individualno pročišćavaju filtracijom kroz Varian Bond Elute C-18 kertridž (Varian Inc. Palo Alto California) uz korištenje H2O praćeno 1:1-H2O / acetonitril za eluiranje proizvoda. Spektrometrijski podaci (MS) su određeni sa Micrornass ZMD Piatform TSQ 7000 LC / MS u negativnom elektrosprej modalitetu.
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 40
Aktivnost u inhibiciji HIV-integraze
Donja tablica pokazuje postotak inhibicije HIV-integraze u pristnosti 50 μM spojeva 1-24 i 62-79. Za svaku reakciju, 5 prnola biotinom obilježene supstratne DNK bilo je vezano za 100 ug Streptavidin-obloženih PVT SPA perlica (Amersham Pharmacia Biotech). 0.26 ng rekombinantne integraze inkubirano je sa perlicama 90 min na 37°C. Nevezani enzim je uklonjen ispiranjem kompleksa, stoje praćeno dodavanjem inhibitora i 0.1 fmol P33 obilježene ciljne DNK. Reakcija je zaustavljena dodavanjem EDTA do finalne koncentracije od 10 m M. Uzorci su brojani pomoću TopCountNXT (Packard) i CPM je korišten kao mjera integracije. Uvjeti reakcije su bili kako je opisano u A. Engelman i R. Craigie, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995), Sekvence supstrata i ciljne DNK su opisane u Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994). Spojevi ovog izuma testirani na ovaj način imaju IC50 približno 0.01-50 μM.
[image]
Inhibicija replikacije HIV-a
Probe u kulturi stanica provođene su korištenjem jednocikličnog, rekombinantnog HIV virusa koji eksprimira Renella luciferazu. Antivirusna aktivnost je ispitivana mjerenjem produkcije luciferaze u inficiranim stanicama 5 dana poslije infekcije. Podložnost virusa spojevima određivana je inkubacijom u prisutnosti serijski razrjeđivanog spoja. Koncentracija koja je pokazivala 50% učinkovitosti (EC50) izračunavana je korištenjem eksponencijalne forme jednadžbe efekta medijana gdje (Fa) = 1 / [1+(ED50 / konc. lijek.)m]. Spojevi ovog izuma testirani na ovaj način imali su EC50 približno 0.02 do 50 μM. Donja tablica pokazuje & inhibicije virusa pri koncentraciji spoja od 1.6 μM za izložene reprezentativne spojeve.
[image]
PRIMJER 41
Hidroliza prolijekova pod fiziološkim uvjetima
Kako je pokazano na Shemi VI , spojevi Formule VII-A gdje su R1 i R2 kako je definirano za Formulu I, hidroliziraju se na pH 7 (37°C) dajući odgovarajuću hidroksiakrilnu kis., VII-B, i korisni su tako kao prolijekovi.
[image]
U eksperimentu za mjerenje hidrolize spojeva kao VII-A, spoj 3-C se dodaje u 25 mM fosfat ni pufer (pH 7) u koncentraciji od 0.03 mg/ml, Reakcija se inkubira na 37°C tijekom 24 sata. U određenim vremenskim intervalima HPLC analizom identificiraju se i spoj 3-C i spoj 3, matična kiselina. Rezultati su pokazani u tablici.
Hidroliza spoja 3-C na pH 7 (37°C)
[image]

Claims (19)

1. Spoj formule I, [image] naznačen time, što je R1 -aril, -C1-C6alkil-aril, -C1-C6 alkil-S(O),-aril, -C1-C5alkil-O-aril; ili gdje je R1 nesupstituiran ili supstituiran sa 1-3 R3; Svaki R3 je nezavisno odabran između -H, -halogena, -CN, -C1-C6 alkil, -C3-C6, cikloalkil, -OR4, -C1-C10 alkil-O-R4, -CO2R5, -C1-C10alkil-CO2R5, -N(R6)(R7), -C1-C10alkil-N(R6)(R7), -CON(R6)(R7), -C1-C10alkil-CON(R6)(R7), -S(O)nR8, -C1-C10alkil-S(O)nR8 -S(O)nN(R9)(R10), -C1-C10alkil-S(O)nN(R9)(R10), -aril, -O-aril, -heteroartl, -O-heteroaril, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, -C(O)-heterociklični radikaL -C1-C10 alkil-C(O)-heterociklični radikal, ili -C1-C6 haloalkii; R2 je -H, -C1-C10alkil, -C3-C6cikloalkil, -C1-C10haloatki, -aril, -heteroaril, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C5 alkil-O-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, -C1-C5alkil-O-heteroaril, -C1-C10alkil-OR4, -C1-C10alkil-CO2R5) -C1-C10alkil-N(R6)(R7): -C1-C10alkil-CON(R6)(R7), -C1-C10 alkil-S(O)nR8, -C1-C10 alkil-S(O)nN(R9)(R10), ili -C1-C10 alkil-C(O)-heterocikiični radikal; Svaki R4 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -C3-C6 cikloalkil, -C1-C9 alkil-CO2R5, C1-C9alkil-N(R6)(R7), -C1-C9a1kil-CON(R6)(R7), -C1-C9 alkil-S(O)nR8, ili -C1-C9alkil-S(O)nN(R9)(R10); Svaki R5 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -C3-C6 cikloalkil ili -C1-C6 alkil-aril; Svaki R6 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -aril, -heteroaril -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-aril, -C(O)-C1-C6 alkil-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-C6 alkil-heteroaril, -C(NH)NH2, -S(O)n-R8, ili -C1-C6alkil-CO2R5; Svaki R7 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -aril, ili -heteroaril; Svaki R8 je nezavisno odabran između -C1-C6 alkil, -aril, ili -heteroaril; Svaki R9 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-aril -C(O)-C1-C6 alkil-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-C6 alkil-heteroaril, -aril, ili -heteroaril; Svaki R10 je nezavisno odabran između -H, -C1-C6 alkil, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, -aril, ili -heteroaril; R11 je -H, -aril, -heteroaril, -C3-C6 cikloalkil, -C1-C6 alkil, -C1-C6 alkil-aril, C1-C6 alkil-heteroaril, -C1-C6 alkil-CO2R5, ili -C1-C6 alkil-N(R6)(R7); R12 je -H, -C1-C6 alkil, -aril, ili -heteroaril; R13 je -H, -C1-C6 alkil, -aril, ili -heteroaril; B1 je odabran iz grupe koja sadrži [image] n je 0, 1 ili 2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, stoje R1 -fenil ili -C1-C2 alkil-fenil gdje je fenil nesupstituiran ili nezavisno supstituiran sa 1-3 R3; Svaki R3 je nezavisno odabran između -H, -halo, -CN, -C1-C6 alkil, -OC1-C6 alkil, -CO2R5, -N(R6)(R7), -CON(R6)(R7) -trifluorometil; R2 je -C1-C6 alkil, -CH2-fenil, -CH2-CO2R5, -C1-C2-alkil-N(R6)(R7), -CH2-CON(R6)(R7), -CH2-C(O)-heterociklični radikal; R11 je R5; R12 i R13 su C1-C6 alkil ili zajedno mogu formirati ciklični alkil-ketal; B1 je odabran iz grupe koja sadrži [image]
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, što je R1 [image] gdje su R14, R14' i R14'' , svaki nezavisno, odabrani između cijano, vodik ili halo; R2 je C1-C2 alkil ili -CH2C(O)N(CH3)2; i B1 je [image]
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, stoje odabran iz grupe koja sadrži: 3-[(4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu; 3-[(3,4-difluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu; 3-[(3-bromo-4-f!uoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu; 3-[(3-cijano-4-fluoro-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu; 3-[(4-fluoro-3-metil-benzil)-metoksi-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu; 3-[etoksi-(4-fluoro-benzil)-karbamoil]-2-hidroksi-akrilnu kiselinu.
5. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
6. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
7. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
8. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
9. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
10. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
11. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
12. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, što je R1 [image] gdje su R14, R14' i R14", svaki nezavisno, odabrani između cijano, vodik ili halo; R2 je C1-C2 alkil ili -CH2C(O)N(CH3)2; i B1 je [image] gdje su R12 i R13 svaki nezavisno C1-C6 alkil ili zajedno formiraju ciklični alkil-ketal.
13. Spoj iz zahtjeva 12, naznačen time, što su R12 i R13 metil.
14. Spoj iz zahtjeva 13, naznačen time, što je odabran iz grupe koja sadrži: 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-benzil)-N-metoksi-acetamid; N-(3,4-difluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid; N-(3-bromo-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid; N-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-metoksi-acetamid; 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-(4-fluoro-3-metil-benzil)-N-metoksi-acetamid; 2-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-iliden)-N-etoksi-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid.
15. Spoj, naznačen time, što ima formulu [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
16. Smjesa korisna za liječenje HIV- infekcija, naznačena time, što uključuje terapijsku količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
17. Farmaceutska smjesa iz zahtjeva 16, naznačena time, što dalje uključuje terapijski učinkovitu količinu jednog ili više drugih sredstava za liječenje od HIV-a odabranih između (a) inhibitora HIV-proteaze, (b) nukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze, (c) nenukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze, (d) inhibitora ulaska HIV-a, (e) imunomodulatora, ili njihove kombinacije.
18. Postupak za inhibiranje HIV-integraze, naznačen time, što uključuje primjenu, kod sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno, terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
19. Postupak za liječenje HIV-infekcije kod pacijenta kojemu je to potrebno, naznačen time, što uključuje primjenu kod takvog pacijenta terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
HR20040534A 2001-12-12 2004-06-11 Hiv integrase inhibitors HRP20040534A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33967401P 2001-12-12 2001-12-12
PCT/US2002/039092 WO2003049690A2 (en) 2001-12-12 2002-12-06 Hiv integrase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040534A2 true HRP20040534A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=23330105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040534A HRP20040534A2 (en) 2001-12-12 2004-06-11 Hiv integrase inhibitors

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6777440B2 (hr)
EP (1) EP1467695A2 (hr)
JP (1) JP2005515206A (hr)
KR (1) KR20040065251A (hr)
CN (1) CN1617849A (hr)
AR (1) AR037770A1 (hr)
AU (1) AU2002366604A1 (hr)
BR (1) BR0214842A (hr)
CA (1) CA2469592C (hr)
CO (1) CO5590909A2 (hr)
HR (1) HRP20040534A2 (hr)
HU (1) HUP0402675A2 (hr)
IL (1) IL162325A0 (hr)
IS (1) IS7305A (hr)
MX (1) MXPA04005623A (hr)
NO (1) NO20042916L (hr)
NZ (1) NZ533413A (hr)
PE (1) PE20030763A1 (hr)
PL (1) PL370664A1 (hr)
RU (1) RU2284315C2 (hr)
TW (1) TWI252757B (hr)
UY (1) UY27577A1 (hr)
WO (1) WO2003049690A2 (hr)
ZA (1) ZA200404628B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
CA2513141A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
MXPA06012342A (es) 2004-04-26 2007-01-17 Pfizer Inhibidores de la enzima integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US7507838B2 (en) * 2004-09-01 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
PT2364293E (pt) * 2008-12-05 2013-04-26 Syngenta Participations Ag Novas pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas como microbiocidas
US20120316161A1 (en) 2009-12-23 2012-12-13 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
EP2640705A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
CN104245660A (zh) * 2012-04-26 2014-12-24 拜尔农科股份公司 制备n-(5-氯-2-异丙基苄基)-环丙胺的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029304A1 (es) * 1998-06-26 2003-06-25 Daiichi Seiyaku Co DERIVADOS DE PROPIONILO SUSTITUIDOS, PRODUCTO FARMACEUTICO, USO PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERLIPEMIA O ARTERIOESCLEROSIS, COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042916L (no) 2004-09-10
CA2469592A1 (en) 2003-06-19
ZA200404628B (en) 2005-09-01
CO5590909A2 (es) 2005-12-30
IL162325A0 (en) 2005-11-20
US20030176495A1 (en) 2003-09-18
WO2003049690A3 (en) 2004-01-22
EP1467695A2 (en) 2004-10-20
MXPA04005623A (es) 2004-12-06
CN1617849A (zh) 2005-05-18
AU2002366604A1 (en) 2003-06-23
CA2469592C (en) 2005-08-23
BR0214842A (pt) 2005-01-11
UY27577A1 (es) 2003-07-31
RU2004119963A (ru) 2006-01-10
NZ533413A (en) 2006-09-29
PL370664A1 (en) 2005-05-30
US6777440B2 (en) 2004-08-17
KR20040065251A (ko) 2004-07-21
TW200301105A (en) 2003-07-01
PE20030763A1 (es) 2003-09-13
WO2003049690A2 (en) 2003-06-19
TWI252757B (en) 2006-04-11
JP2005515206A (ja) 2005-05-26
IS7305A (is) 2004-06-10
HUP0402675A2 (hu) 2005-03-29
AR037770A1 (es) 2004-12-01
RU2284315C2 (ru) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2469592C (en) Hiv integrase inhibitors
US7109186B2 (en) HIV integrase inhibitors
JP4528918B2 (ja) カルボキサミド誘導体
US20170326104A1 (en) Ire-1alpha inhibitors
JP2011523956A (ja) 癌の治療のために用いることができる化合物
US20070299114A1 (en) Biaryl Derivatives
AU2001269895B2 (en) Hiv integrase inhibitors
CN102123763A (zh) 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法
CA2838703C (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
AU2001269895A1 (en) HIV integrase inhibitors
CA2702536A1 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
JP2007501280A (ja) 新規医薬組成物を用いた免疫調節
JPH0322869B2 (hr)
SK4132003A3 (en) Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them
US6890942B2 (en) Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
JPH07138214A (ja) 置換アミド酸誘導体
JPH10251224A (ja) 新規なチオカルバミン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051115

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn