TWI252757B - HIV integrase inhibitors - Google Patents

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TWI252757B
TWI252757B TW091135471A TW91135471A TWI252757B TW I252757 B TWI252757 B TW I252757B TW 091135471 A TW091135471 A TW 091135471A TW 91135471 A TW91135471 A TW 91135471A TW I252757 B TWI252757 B TW I252757B
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Roger Remillard
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1252757 A7 B7 __ 五、發明説明（1 ) 背景 人類免疫不全病毒（HI V)已經確認是後天免疫缺乏症候 群（AIDS)的病原劑，彼爲致死的疾病’其特徵在於免疫系 統遭到破壞而無法對抗可能的致命性感染。最近的統計結 果（UNAIDS · Report on the GlobalHIV/AIDS Epidemic, December 1 998)指出世界各地有多達3仟3百萬人感染此病 毒。除了有大量的人受感染之外’此病毒正在繼續散佈 中。估計僅僅在1 998年新感染者即接近6百萬人。同年中 大約有2.5百萬人之死因與人類免疫不全病毒及愛滋病相 關。 目前有許多抗病毒性藥物可對抗感染。基於彼所標定 的病毒性蛋白質及其作用模式，此類藥物可分成三類。特 定言之，沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、那非那韋以及 安普那韋可競爭性抑制人類免疫不全病毒中天冬胺醯基蛋 白酶的表現。齊多夫定、地丹諾辛、斯噠夫定、拉米夫 定' 扎西他賓以及阿伯卡韋是核苷反轉錄酵素抑制劑，彼 爲受質模仿劑，可抑制病毒性的互補脫氧核糖核酸合成。 非核苷反轉錄酵素抑制劑包括：衛滋（nevaripine)、得勒凡 定（(^13¥31*丨心1^)以及希寧（6〖37丨^1^)可經非競爭性（或未競爭 性）的機制抑制病毒性互補脫氧核糖核酸的合成。單獨使用 此類藥物可有效的降低病毒的複製。但此僅爲暫時的效 應，病毒可立即對所有習知的藥劑發展出抗性。然而，在 許多病患中已證實組合治療在降低病毒以及抑制抗性產生 上非常的有效。在美國，已廣汎的應用組合治療，相關於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ7Ί ' "" I-------0^------、w-------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1252757 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人類免疫不全病毒的死亡數目已減少（Palella，F. h ; Delany， Κ. Μ. ； Moorman, A. C. » Loveless, M.〇· ； Furher, J. ； Satten, G. A. ； Aschman, D. J. » Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853)。 不幸的是，並非所有病人都有反應，且有許多人治療 失敗。事實上，組合治療大約有30-50%的病人最後失敗。 大多數治療失敗的案例是因爲出現病毒抗性。病毒的抗性 起因於感染期間HIV-1快速的轉換率與高病毒突變率。在 此情況下，藥物藥效不足、對複雜藥物療程之順服性差以 及內在藥理暴露障礙造成病毒不完全的抑制，是出現抗性 的溫床。更困擾的是最近的發現顯示即使在血漿中病毒含 量降至可偵測値以下時（<50套/毫升）仍有低含量的病毒繼續 複製（Carpenter，C. C. J· ; Cooper，D· A· ; Fischl，Μ. A.; Gatell，J. Μ· ; Gazzard，B. G. ; Hammer, S. Μ· ; Hirsch，Μ· S. ; Jacobsen, D. M. ; Katzenstein，D. A. ; Montaner，J. S.; Richman, D. D. ； Saag, M. S. » Schecter, M. ； Schoolery, R. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T. ； Thompson, M. A. » Vella, S. » Yeni, P. G. » Volberding, P. A. JAMA 2000，283，381)。因此須要新的抗病毒藥劑，較佳 者標定其它病毒的酵素以降低抗性率以及更進一步的抑制 病毒的複製。 人類免疫不全病毒表現三種酵素，反轉錄酶、天冬胺 醯基蛋白酶以及整合酶，所有酵素都是發展治療愛滋病藥 物的可能抗病毒目標。然而，整合酶是現行的治療中唯一 未被標定的病毒酵素。整合酶負責將病毒的互補脫氧核糖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 核酸插入宿主細胞基因組，此爲病毒生命期中關鍵性的步 驟。此過程涉及許多獨立的步驟，包括加工病毒的互補脫 氧核糖核酸，自各3’-端去除二個鹼基並將此凹陷端與宿主 脫氧核糖核酸聯結。硏究展示缺少功能性的整合酶，HIV 無感染性。因此，整合酶抑制劑將適用於治療愛滋病以及 人類免疫不全病毒感染。 許多酵素的抑制劑已經被報導。此類抑制劑包括：核 苷酸抑制劑、習知的脫氧核糖核酸結合劑、兒茶酚及內含 醯肼之衍生物（Neamati，N. ; Sunder，S· ; Pommier，Y·，Drug Disc. Today, 1997,2,487)。然而，此類抑制劑並未產生臨床 的活性化合物。因此，須要臨床上有效的HIV整合酶抑制 劑。 發明摘要 本發明係關於式I之化合物、或其醫藥學上可接受的 鹽類或溶劑化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式I 在式I中， R1爲 -芳基， -Cl-C6院基-方基’ -Cl_C6院基_S(〇）n-方基’或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x297公釐） -7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1252757 A7 B7五、發明説明（4 ) -ChCs烷基-0-芳基； 其中R1爲未經取代或經1-3個R3取代； 各R3係獨立選自 -H， _鹵素， -CN， -(：卜(：6烷基， -C3-C6環烷基， -〇R4， -CVCi。烷基-OR4， -C〇2R5， -CVC1Q 烷基-CChR5， -N(R6)(R7)， -CVC!。烷基-N(R6)(R7)， -C〇N(R6)(R7)， -CVCio 烷基-c〇n(r6)(r7) -S(〇）nR8， -CVCio 烷基-S(〇)nR8 -S(〇）nN(R9)(R10)， -CVCu 烷基-S(〇）nN(R9)(R1Q)， _芳基， _〇-芳基， -雜芳基， -〇-雜芳基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) -cvc6烷基-芳基， -Ci-C6烷基-雜芳基， -C (〇）-雜環的自由基， -CVC!。烷基-c(〇）-雜環的自由基，或 -CVC6鹵芳基； R2爲 -H， -CVC!。烷基， -C3-C6環芳基， -Cl-Cl。歯院基， _芳基， -雜芳基， -Ci-C6烷基-芳基， -Ci-Cs-烷基-0-芳基， -Ci-C6烷基-雜芳基， -(:丨-(:5烷基-〇-雜芳基， -CVCi。烷基-0R4， -Ci-Ci〇 ^ m -CO2R5 ^ -Ci-Ci。烷基-N(R6)(R7)， -ChCu 烷基-CON(R6)(R7)， -C1-C1。烷基-S(〇)nR8， -CVCio 烷基-S(〇）nN(R9)(R1Q)，或 -CVC1Q烷基-C(〇）-雜環的自由基； 各R4係獨立選自 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9- 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) -H， -cvc6烷基， -C3-C6環烷基， -C卜c9 烷基-C〇2R5， -Ci-C9 烷基-N(R6)(R7)， -CVC9 烷基-CON(R6)(R7)， -CVC9 烷基-S(0)nRs，或 -CVC9 烷基-S(〇）nN(R9)(Ri0); 各R5係獨立選自 -H， -cvc6烷基， -C3-C6環烷基，或 -c!-c6烷基-芳基； 各R6係獨立選自 -H， -CVC6烷基， -芳基， -雜芳基， -c!-c6烷基-芳基， -(:卜匕烷基-雜芳基， -C(〇）-CVC6 烷基，-c(〇）-芳基，-c(〇）-c!-c6烷基-芳基， -c(o)-雜芳基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 烷基-雜芳基， -C(NH)NH2， -S(〇）n-R8，或 -Ci-C6 烷基-c〇2r5 ; 各R7係獨立選自-H， -CVC6烷基， -芳基，或 -雜芳基； 各R8係獨立選自 -Ci-C6 烷基， -芳基，或 -雜芳基； 各R9係獨立選自 -H， -cvc6烷基， -cvc6烷基-芳基， -ChC%烷基-雜芳基， 烷基， -c(〇）-芳基， -c(o)-c!-c6 烷基-芳基， -c(o)-雜芳基， -c(o)-cvc6烷基-雜芳基， -芳基，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) -雜芳基； 各係獨立選自 -H， -CVC6烷基， -cvc6烷基-芳基， -(：1-(：6烷基-雜芳基， -芳基，或 -雜芳基； R11爲 -H， _芳基， -雜芳基， -C3-C6環烷基，-c!-c6 烷基， -CVC6烷基-芳基， -Ci-G烷基-雜芳基， -CVC6 烷基-CChR5，或 -CVC6 烷基-N(R6)(R7); η -Η， -cvc6烷基， -芳基，或 -雜芳基； R13爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -12 - Γ252757 A7 B7 五、發明説明（9 ) -H， -C 1 - C 6 院基’ -芳基，或 -雜芳基； B1係選自：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 η爲0、1或2。 本發明亦關於抑制HIV整合酶之方法，其係對病患投 用有效量之結構式la化合物，或其醫藥學上可接受的鹽 類、溶劑化物或前藥。
RiArB2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式la 在式 la 中，Ri、R2、R3、r4、r、R6、R7、r8、R9 以及 R1Q如式I之定義，而B2爲
本發明進一步的係關於治療病人感染人類免疫不全病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 13 _ 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（1〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毒、或治療愛滋病或ARC的方法，其係對病患投用有效量 之結構式la化合物，或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑化 物或前藥。 另一具體實施例包括用於抑制HIV整合酶，以治療感 染人類免疫不全病毒、或患有愛滋病或ARC之病人的藥學 組成物，其係包含有效治療量之一個或多個式la之化合 物，其係包括醫藥學上可接受的鹽類、其溶劑化物或前驅 藥物，以及醫藥學上可接受的載體。 發明之詳細描述 在本發明中，除非另行說明否則適用下列之定義。 符適 C後下標之數目係定義特定的基團含有之碳原 子數目。例如，"C1-C6"係指內含一至六個碳原子之取代 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之"烷基π係指陳述數目之碳原子的飽和、直 鏈或分支的一價烴自由基。該烷基自由基之實施例包括： 甲基、乙基、η-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基以及如指示之較高碳數的同質物以及同分異 構物，例如：η-戊基、η-己基、2-甲基戊基等。鹵烷基意指 院基自由基’其可經一個或多個_素自由基取代，例如三 氟甲基。 本文術語之"環烷基”係指非芳香族的3-6員環。實施 例包括：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 鹵素係指：氯、溴、碘或氟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 14 _ 1252757 A7 B7 五、發明説明（11 ) "芳基"係指具有六至十四個碳原子之芳烴；其實施例 包括：苯基及萘基、茚基、葜基、蒔基及蒽基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之"雜環的自由基"意指源自具有3 - 6個原子之 單環飽和的雜環核心之自由基，其中內含1-3個雜原子，其 係選自氮、氧或硫。雜環的自由基包括，例如：六氫吡啶 基、哌嗪基、吡咯啶基及嗎啉基。 "雜芳基”係指內含至少一個及多至四個非碳原子的五-或六員芳環，其中非碳原子係選自：氧、硫以及氮。雜芳 基之實施例包括：2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基、吡啡基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯基、噚 唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、 1，2,3-噚二唑基' 1，2,3-三唑基、1，3,4-噻二唑基、噠畊基、 嘧啶基、1，3,5-三啡基以及1，3,5-三噻烷基。 較佳的具體實施例中，用於治療愛滋病之本發明化合 物具有式II之結構 R1 AyB2 〇、R2
式II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式 II 中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 以及 R1Q如式I之定義，而B2之定義如式la ° 本發明另一具體實施例中，具有如下式ΠΙ結構之化合 物爲較佳的化學中間物，以形成用於治療愛滋病之化合 物，或醫藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或前驅藥物。更 佳者，式III化合物本身即適於作爲前驅藥物以及以化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（12 ) 或藥學調配物的型式作爲前藥投用至病患。 R:V3
式III 在式 III 中，Ri、R2、R、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R1()、R12以及R13之定義如式I。 更佳的具體實施例中，本發明之化合物具有展示於下 之式IV結構 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式IV 其中： 各R14係獨立選自 CN， -H，或 -鹵素； R15爲 -CH2C(〇）N(CH3)2 或 -CVC2烷基；以及 B2之定義如式I a。 由於具有酸性的部份，式I化合物可藉由加入醫藥學 上可接受的鹼而形成鹽類。該鹼式加成鹽包括源自無機鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 1252757 A7 B7 五、發明説明（13 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的鹼式加成鹽，其係包括例如：鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀）、 鹼土金屬鹽類（例如鈣及鎂）、鋁鹽類以及銨鹽。此外，適當 的鹼性加成鹽類包括生理上可接受的有機鹼加成鹽類，例 如：三曱胺、三乙胺、嗎福琳、卩比卩定、六氫吡U定、甲基吡 啶、二環己胺、N，N，-二苄基乙二胺、2-羥基乙胺、雙-(2-羥 基乙基）胺、三-(2-羥基乙基）胺、普魯卡因、二苄基六氫吡 啶、N -苄基吩乙胺、去氫松香胺、N，Nf -二氫松香胺、葡 胺、N-甲基葡胺、可力丁、奎寧、喹啉、乙二胺、鳥胺 酸、膽鹼、N，N，-苄基吩乙胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、二 乙胺、哌嗪、三（羥甲基）胺基甲烷以及四甲基氫氧化銨以及 鹼性的胺基酸，例如：離胺酸、精胺酸以及N-甲基麩胺醯 胺酸。此類鹽類可用熟悉此技藝的專業人士習知的方法製 備。 胺基團之鹽類亦可包含四級銨鹽，其中胺基氮帶有適 當的有機的基團，例如：烷基、烯基、炔基或芳基烷基部 份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經鹼性基團取代的式I化合物，在加入酸後可以鹽類 的形式存在。從式I化合物與醫藥學上可接受的無機酸， 包括（但非限於）：氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸， 或有機酸例如：P-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、檸 檬酸、丙二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸 '琥珀 酸、胺磺酸、或酒石酸可形成酸加成鹽。因此，該醫藥學 上可接受的鹽類之實施例包括：氯化物、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、丙 ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ — 1252757 A7 B7 五、發明説明（14 ) 二酸酯、反丁烯二酸鹽、胺磺酸鹽、及酒石酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些式I之化合物及其鹽類，亦可以水之溶劑化物（例 如水合物）的形式存在，或與有機溶劑，例如：甲醇、乙醇 或乙腈分別地形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物。本發 明包括各溶劑化物及其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦包含式I化合物醫藥學上可接受的前驅藥 物。前驅藥物是本發明化合物之衍生物，其帶有在溶劑分 解或生理的狀況下可化學或代謝水解的基團，因此在活體 內可轉變成具有醫藥學上活性的本發明化合物。可用習見 的方法將帶有官能基（例如胺基、羥基或羧基）之化合物形成 結構式I之前藥物化合物。前藥物衍生物形式經常可提供 溶解度、組織相容性、或在哺乳動物中延釋等多方面的優 點（參閱 Bundgaard，H·，Design of Prodrugs，PP.7-9，21-24, Elsevier，Amsterdam 1 9 85)。前驅藥物包括熟悉此技藝之專 業人士所熟知之酸衍生物，例如將母體的酸性化合物與適 當的醇反應製備成酯類，或將母體的酸性化合物與適當胺 反應製備成醯胺。源自本發明化合物上之酸性基團的簡單 脂肪族或芳香族的酯類爲較佳的前驅藥物。在一些案例 中，最好是製備雙酯類型之前驅藥物例如（醯氧基）烷基酯類 或（烷氧羰基）氧基）烷基酯類。本發明化合物之前驅藥物的 實施例包括：化合物14、2-八、3-(：、心：8、5-：6、6-(：、7-C、8-C、9-C、10-A、11-C、12-C、13-C、14-C、15_C、16-C、17-C、18-C、19-C、20-C、21-C、22-A、22-B、23-C、 25-C、26-C、27-C、28-C、29、30-C、3 卜C、32-D、32-E、 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A7 ___B7 五、發明説明（15 ) 33 、 34-C 、 35-C 、 36 ' 37-D 、 38-61 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，結構式I化合物，或其鹽類、溶劑化物或前 藥，可具有多形性。本發明亦包含任何該多形的形式。 某些結構式I之化合物可含有一個或多個非對稱式中 心以及存在著不同旋光的形式。當結構式I之化合物含有 一個非對稱式中心，化合物存在二種鏡像異構的形式。本 發明包括鏡像異構物以及鏡像異構物混合物，例如外消旋 混合物。鏡像異構物可用熟悉此技藝的專業人士習知的方 法解析，例如形成非鏡像異構的鹽類後用結晶分離、氣體-液體或液相色層分析法、一種鏡像異構物與鏡像異構物-專 一的試劑之選擇性反應。欲將鏡像異構物以分離技術轉換 成另一化學成分時，即須要用額外的步驟以形成所要求的 鏡像異構的形式。此外，旋光的試劑、底物、催化劑或溶 劑可用非對稱式合成法合成特定的鏡像異構物，或用非對 稱式轉形將一個鏡像異構物轉換成另一種鏡像異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 某些結構式I之化合物亦可具有可分離的不同穩定構 像形式。由於在單鍵上的限制性非對稱式旋轉（例如因爲位 阻或環之限制）而產生之扭轉型非對稱，可藉以分離不同構 像物。本發明包括結構式I化合物之各構像的同分異構物 及以上之混合物。 某些結構式I之化合物可存在兩性形式，本發明包括 結構式I化合物的各個兩性形式及其混合物。 本發明之化合物亦可存在互變異構物；因此本發明亦 包括所有互變異構形式。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 -19- 1252757 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式la之化合物可用於抑制HIV整合酶、預防或治療人 類免疫不全病毒感染及治療後續的病理狀況，例如愛滋病 或ARC。本治療包含對需要該治療的病患投用式Ia化合 物' 或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥物、或 包含醫藥學載體之藥學組成物以及有效治療量之本發明化 合物、或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥物。 熟悉此技藝的專業人士參考本文後可預防並治療感染 症或症狀。該治療包括暴露於病毒之前及之後的起始治 療。此外，本發明可合倂投用其它抗—人類免疫不全病毒藥 劑（人類免疫不全病毒蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酵素抑制 劑、非核苷反轉錄酵素抑制劑、及人類免疫不全病毒-入口 抑制劑）、免疫調節劑、抗傳染菌及/或疫苗。 本發明之化合物亦用於製備及執行抗病毒化合物的篩 選測定。此外，本發明之化合物可用於建立或決定其它抗 病毒化合物在HIV整合酶上的結合部位，例如競爭性抑 制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物可經口服、非經腸（包括皮下注射劑、 靜脈內、肌肉內、胸腔內注射或灌入技藝）、吸氣噴灑或直 腸式投用內含習見無毒的醫藥學上可接受的載體、佐劑以 及載劑的劑量單位調配物。 本發明亦提供應用於上述治療方法的藥學組成物。本 發明之藥學組成物包含有效量之式I化合物與醫藥學上可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑。 該調配物之有效成份包含〇.1百分比至99.9百分比之 ____一 —________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ 297公釐） -20 _ 1252757 A7 ___ B7 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 調配物重量。本文術語之”醫藥學上可接受的"係指載體、稀 釋劑、或賦形劑必須與調配物的其他成分相容，並對其接 受者無害。 本藥學組成物可使用習知的方法及立即可得到的成分 加以製備。本發明組成物可使用已知的技藝調製成可對病 患投藥而迅速、長效或延發釋放有效成份的製劑。製作本 發明組成物時，通常將有效成份與載體混合、或用載體稀 釋、或用載體封包，其可爲膠囊、藥袋、紙或其它容器的 形式。當以載體作爲稀釋劑時，彼可爲固體、半固體或液 體材料，以作爲有效成份之載劑、賦形劑或培養液。因 此，組成物的形式可爲：藥片、藥丸、粉末、小圓珠、錠 劑、藥袋、香酒、懸浮液、乳狀液、溶液、糖漿、氣溶 膠、（作爲固體或液體基質）、軟式及硬式明膠膠囊、栓劑、 滅菌之注射溶液、滅菌之包裝粉末等。 化合物可用各種路徑，包括：口服的、直腸的、經皮 的、皮下的、靜脈內的、肌肉內的以及鼻腔內的路徑投 用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以口服投用時，此類組成物可依據藥學上已知的調配 技藝製備。口服投藥時，此化合物一般是與技藝上已知的 賦形劑調製，例如：結合劑、塡充劑、潤滑劑、增量劑、 稀釋劑、崩解劑及其類似者。 以不經腸道的方法給藥時，本化合物是用醫藥學上可 接受的無毒、非經腸可接受的稀釋劑或溶劑，例如：甘露 糖醇、1，3-丁烷二醇、水、百分之5的葡萄糖、林格氏溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 或等張的氯化鈉溶液，或適當的分散劑或溼化劑以及懸浮 劑’例如··不易揮發的無刺激性滅菌油，包括合成的單-或 甘油二醋、及脂肪酸，包括油酸加以調製。 本發明化合物，或其鹽類或溶劑化物，可調製成單位 劑量形式，涉及的特定治療包含之劑量介於約〇. 1毫克至約 1000毫克，或更多。單位劑量形式之實施例包含5毫克本 發明化合物之1 0毫升滅菌玻璃安瓿。另一單位劑量形式之 實施例包含約丨〇毫克本發明化合物之醫藥學上可接受的鹽 類’內含於20毫升的等張生理食鹽水之滅菌的安瓿。 本發明之化合物可亦投用至人類，劑量範圍爲1至1 〇〇 毫克/公斤體重之分劑量。較佳的劑量範圍是1至20毫克/ 公斤體重口服分劑量。然而，任何特定的病患特定劑量水 準及投用頻率取決於各種因素，包括：使用之特定化合物 活性、代謝的穩定性及化合物之作用長度、投藥路徑、年 齡、體重、一般的健康狀況、性別、膳食、投藥之模式以 及時間、排泄速率、藥物組合、特定症狀的嚴重性、及進 行治療之宿主而變化。 合成本發明化合物實體的一般方法將展示於下。下列 製作方法旨於說明而非限制任何用於製作本化合物之其它 方法。 熟悉此技藝的專業人士將認知有許多方法可製備本發 明之化合物並提供結構式I。結構式I化合物可用包括化學 技藝上習知可產生結構上同功化合物的方法或在此描述的 新穎方法製備。製備結構式I化合物（或其醫藥學上可接受 ：tr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐） -22- 1252757 A7 B7 ________ 五、發明説明（19 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的鹽類）之方法及製作式I化合物（定義如上）新穎中間物’ 提供本發明進一步的特色以及用下列程序說明，其中除非 另行說明，否則一般自由基之定義如上。據確認爲了製備 式I化合物，其中官能基較宜或必須使用習見的保護基保 護，之後再去除保護基以提供式I化合物。 因此，提供上述任何式I化合物（或其醫藥學上可接 受的鹽類）之製備方法，其係選自下列任何實施例。 圖解I以及II說明合成非市售之N-、0-二取代的羥胺 Ι-C以及II-C。在圖解I中，經1-3個R3取代之苯甲醛（I-A) 係與羥胺或經〇_取代的羥胺衍生物縮合。在此事件中，羥 基係未經取代（R2 = H)，此位置可經親核性攻擊以適當R2-X 親電子劑（X = C1、Br、I、-〇Ts、-OMs或-OTf)取代而功能 化。熟悉此技藝的專業人士將認知此反應可用許多不同方 法進行。產生的肟I-B可容易地使用氰基硼氫化鈉、或相關 還原劑’例如三乙基矽烷在酸性的條件下還原成對應的N-、〇-二取代的羥胺。在圖解II中，經〇-取代的羥基胺可用 Boc-酐醯化以形成中間物Π-A。 經W部智慧財產局員工消費合作社印製 此可在鹼性的條件下與適當之經取代RtHhX親電子 劑（X = C1、Br、I、-〇Ts、-OMs或-〇Tf)反應以產生經Boc-保 護的N-、〇二取代羥胺π_Β。移除Boc保護基可產生N-、 〇-二取代羥胺II-C。熟悉此技藝的專業人士將認知可用它 保護基或醯化劑代替Boc-基團而得到相同的轉形效應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 _ 1252757 五、發明說明（2〇 圖解τ Α7 Β7 R3
Ι-Α
CHO
HN"°^R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
圖解II n b〇c2〇 H2N 从 R2 -*
Hy〇、R2 BOC ll-A R1八X base
R1 八 l^〇、R2 BOC ll-B 經濟部智慧財產局s工消費合作社印製
TFA
R1 NH ll-C 如圖解III，然後N-、〇-二取代羥胺可使用標準醯胺鍵 結形成之化學技藝耦合至二鳄茂烷ΙΠ_Α或III-B。合成二 嘴茂院ΙΙΙ-Α以及ΙΙΙ-Β方法描述於實施例的部份。產生的 中間物III-C以及III-D可用Na〇H或Li〇H皂化以產生整合 酶抑制劑III-E以及III-F。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（21 圖解ΙΠ
\7
方法A - C
III-B (Y = CI)
NaOH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一用於產生描述於本發明化合物的合成方法說明於 圖解IV。醯化的N，〇-二取代羥胺IV-Α可直接自II-C合 成’合成方法如前述或經不同路徑起始自化合物IV — C。IV· C可與N、〇-雙-Boc-羥胺反應產生中間物IV-D。於去除 Boc-保護基之後，與乙醯氯或乙酸酐在標準醯胺鍵結的形 成條件下醯化產生IV-F。然後羥基經適當活化的R2· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（22 x(x=cu、Br、〗、_0ts、_0Ms或0Tf)進行親核取代功能化產 生IV-A。此中間物可與二甲基草酸鹽使用雙（三甲基砂院 基）醯胺鋰在Claisen反應中進行縮合。使用NaOH或Li〇H 將酯IV-B皂化產生整合酶抑制劑πι-p。 圖解IV BocNHOBoc iv-c
Boc
TFA
、Boc IV-D
"NH OH IV-E
、N OH 又 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 八 N，〇、R2
H ll-C
IV-A
O OH
V^V 〇、r2 IV-B
O
NaOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 OHΛΑ,
"Ν 〇、r2 lll-F
COoH 起始自中間物20-C，圖解V闡明化合物20、22-A、22 B、22及24之合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（23 )
圖解V
22-B 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在圖解VI中，使用草醯氯將化合物22-A轉換成對應 的醯基氯（化合物38-A)。接著使用適當的鹼催化劑與胺VI-A反應產生中間物VI-B。中間物在鹼性的條件下（LiOH)水 解產生抑制劑VI-C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 1252757 A7 B7 五、發明説明（24 )
圖解VI
Η r6/N、r7
Vl-A
Li〇H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 以下之彳寸疋貫施例係I兌明合成本發明之化合物，而並 非限制本發明之範疇或範圍。該方法可經本發明未特別揭 示之方式變化以產生化合物實體。此外，產生相同化合物 的一些不同的變化方法對熟悉此技藝的專業人士而言將亦 是顯而易見的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 下列的實驗方法中，當未特別說明時，所有溫度均爲 攝氏溫度（°C )。核磁共振（NMR)光譜之特徵化學位移（S)係參 照標準四甲基矽（烷）（TMS)的百萬分之一（ppm)表示。質子 NMR光譜數據中各位移的相對面積係對應於分子中特定功 能型態的氫原子數。位移本質與多重性之報導分爲寬廣單 峰（bs或br s)、寬廣雙重峰（bd或br d)、寬廣三重峰（bt或 br t)、寬廣四重峰（bq或br q)、單峰（s)、多重峰（m)、雙重 峰（d)、四重峰（q)、三重峰（t)、雙重峰之雙重峰（dd)、三重 峰之雙重峰（dt)、及四重峰之雙重峰（dq)。進行NMR光譜使 用之溶劑爲丙酮-cU(氘化的丙酮）、DMSO-d6(過氘二甲（基）亞 礪）、D2〇(氘化的水）、CDCh(氘化氯仿）及其它習見的氘化 溶劑。 本文之縮寫爲在此技藝中廣汎使用的習見縮寫。某些 縮寫爲·· calcd(計算値）；DMSO(二甲基亞礪）；EtOAc(乙酸 乙酯）；HPLC(高壓液相層析法）；LC/MS(液相色層分析法， 質譜分析）；LDA(二異丙基醯胺鋰）；LiHMDS(雙（三甲基矽 烷基）醯胺鋰）；Si〇2(矽膠）；THF(四氫呋喃）、TFA(三氟乙 酸）、Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基）、tBu〇K(第三丁氧化 鉀）、Na〇Me(甲醇鈉）、Na〇Et(乙醇鈉）、Boc(第三丁氧基羰 基）、及DEAD (二乙基偶氮基二羧酸酯）。
方法 A 化合物A-1 : (S)-( + )-2,2-二甲基-5-嗣基-1，3-二腭茂烷- 4-乙酸，第三丁基二苯基矽烷基酯 衣 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（26 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（S)-( + )- 2,2-二甲基-5-酮基-1，3 -二 Π萼茂院-4-乙酸（2·08 克’ 11·9毫莫耳）於乾燥二氯甲烷（2〇毫升）溶液用三乙胺 (1·83毫升’ 13.1毫莫耳）處理，接著在5分鐘內逐滴加入t-丁基氯二苯基矽烷（3·44克，12· 5毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升） 溶液。於22°C下3小時之後，反應混合物用甲苯（250毫升） 稀釋’以水、飽和的碳酸氫鈉 '濃鹽水淸洗以及硫酸鎂乾 燥。在減壓下蒸乾溶劑並將殘餘物用矽膠（4χ 12公分）進行 色層分析法，使用甲苯以及乙酸乙酯（0-2%)之混合物作爲溶 析液，產生4.90克（產率99%)標題材料的澄淸油狀物。 !H NMR(400 MHz, CDCh) 5 ： 1.13(s, 9), 1.58(s, 3), 3.05(m, 2)，4.79(dd，1，j = 4, 7)，7.4_7.8(m，10)。 化合物 A-2: 4-溴-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二噚茂烷-4- 乙酸，第三-丁基二苯基矽烷基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（S)-( + )-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二腭茂烷-4-乙酸，第 三丁基二苯基矽烷基酯（21.65克，52.4毫莫耳）之四氯化 碳（160毫升）溶液用N-溴琥珀醯亞胺（9.35克，52.4毫莫耳） 以及2,2’-偶氮基雙異丁腈（200毫克）處理，產生的混合物在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） -30 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（27 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 回流下加熱（85°C溫度浴）同時用500瓦的燈泡照射。於1〇 分鐘之後，冷卻反應混合物，過瀘琥珀醯亞胺。在真空下 蒸乾溶劑得到標題溴化物之淡黃色油狀物（約26克），此可 立即於下一步驟中使用。4 NMR(400 MHz，CDCh) 5 : 1.12(s，9)，1.41(s，3)，1.80(s，3)，3.80(m，2)，7.3-7.7(m，10) 〇 化合物A-3 : (Z)-2,2-二甲基-5-(第三丁基二苯基矽烷基 氧基羰基亞甲基）-1,3-二噚茂烷-4-酮
將4-溴-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二噚茂烷-4-乙酸、第三 丁基二苯基矽烷基酯（約26克，52·4毫莫耳）於無水四氫呋 喃（160毫升）溶液冷卻至0°C，並在5分鐘內逐滴加入υ-二吖雙環[5,4,0]十一基-7-烯（12.7克，78_8毫莫耳）進行處 理，產生的混合物在5°C下攪拌1.5小時。過濾形成之固體 並用少量的四氫呋喃淸洗。此濾液可用於下一步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，反應混合物可用甲苯稀釋，以水、飽和的碳酸 氫鈉、濃鹽水淸洗並以硫酸鎂乾燥。蒸乾溶劑產生油狀 物，使用矽膠進行色層分析，以甲苯及乙酸乙酯（0-2%)之混 合物作爲溶析液。得到標題酯類之油狀物，產率爲so-so% 。 4 NMR(400 MHz, CDCh) 5 : 1.16(s，9)，1.76(s，6)， 5.97(s，1)，7.4-7.8(m，10) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（28 ) 化合物ΙΙΙ-Α: (2,2-二甲基-5-酮基-[1，31二噚茂烷-4-亞 基l·乙酸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將純（Z)-2,2-二甲基- 5-(第三丁基二苯基矽烷基氧基-羰基亞甲基）-1，3-二腭茂烷-4-酮（2.80克，6.82毫莫耳）於四 氫呋喃（40毫升）溶液在22°C下依序用乙酸（2毫升）、6.8毫 升1莫耳濃度四丁基氟化銨於四氫呋喃溶液處理。於22°C 下、15分鐘之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，水、濃鹽 水淸洗及以硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，殘餘物用甲苯 硏碎以生成1.00克（產率85%)標題化合物之白色結晶材 料：mp 203-204°C (dec.)。 IR(KBr)v max(cm .1) : 1 805,1 707 以及 1 662· 4 NMR(400 MHz，CDCl3)5 : 1.78(s，6)，5.89(s， 1)。C?H8〇5 之分析値爲：C，48·84 ; H，4.68 ;實際値爲：C， 48.84 ; H， 4·65 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從粗A-3製備（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷_4_亞 基）-乙酸 將粗（Z)-2,2-二甲基-5-(三級-丁基二苯基矽烷基氧基 羰基亞甲基）-1，3-二鳄茂烷-4-酮（52.4毫莫耳）於四氫咲喃 (200毫升）溶液依序用乙酸（13毫升）、50毫升1莫耳濃度四 丁基氟化銨於四氫呋喃溶液處理。於22°C、15分鐘之彳轰， 過濾反應混合物，在真空下濃縮濾液。殘餘物用甲^ w @ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 1252757 A7 ___ B7 五、發明説明（29 ) 得到6.3克（三個步驟之產率爲70%)的標題材料之白色固體 ^ NMR測定顯示>95%之純度）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
方法B 化合物B-1 : ( + )-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二噚茂烷-4-乙 酸，三級丁基二甲基矽烷基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在22°〇下將（3)-( + )-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二腭茂烷-4-乙酸（13.20克，75.8毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（25毫升） 溶液依序用咪唑（10.56克，0.155毫莫耳）、三級-丁基二甲 基矽烷基氯（12.0克，79.6毫莫耳）處理，產生的混合物在 22°C下攪拌18小時。然後將反應混合物用甲苯（500毫升）稀 釋，以水（三次）、飽和的碳酸氫鈉及濃鹽水淸洗。於以硫酸 鎂乾燥之後，在減壓下蒸乾溶劑以生成油狀物。在真空下 蒸餾得到20.9克（產率96%)之標題材料的澄淸油狀物：沸 點80-90°C /0.1托（球對球蒸餾，空氣浴溫度）。4 NMR(400 MHz，CDCh)5 : 〇.33(s，3)，0.36(s，3)，1.00(s，9)，l.ll(s，3)， 1.37(s，3)，2.72(m，2)，4.35(dd，1，j = 4, 6)。 化合物B-2: 4-溴-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二腭茂烷-4 乙酸，第三丁基二甲基矽烷基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（3〇 )
將（S)-( + )-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二噚茂烷-4-乙酸，第 三丁基二甲基矽烷基酯（20.9克，72.4毫莫耳）於四氯化碳 (200毫升）溶液用N-溴琥珀醯亞胺（14.18克，79.6毫莫耳） 以及2,2’-偶氮基雙異丁腈（0.30克）處理，產生的混合物在 回流下加熱，同時用500瓦的燈泡照射。於5分鐘之後， 觀察到輕微放熱反應，並將混合物再加熱5分鐘。然後在 冰浴中冷卻反應混合物，過濾漂浮的琥珀醯亞胺，用少量 的四氯化碳淸洗。此濾液可立即於下一步驟使用。1Η NMR(400 MHz，CDCh)5 : 0.27(s，3)，0.28(s，3)，0.94(s，9)， 1.66(s，3)，1.84(s，3)，3.62(m，2)。 化合物B-3 : (Z)-2,2-二甲基-5-(第三丁基二甲基矽烷基 氧基羰基亞甲基）-1，3-二噚茂烷
將粗4-溴-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二噚茂烷-4·乙酸， 第三丁基二甲基矽烷基酯（72.4毫莫耳）之四氯化碳（〜220毫 升）溶液冷卻至0-5°C，在10分鐘內、良好的攪拌下逐滴加 入1,8-二吖雙環（5,4,0)十一基-7-烯（12.1克，79.6毫莫耳）於 無水四氫呋喃（125毫升）溶液進行處理。形成的重沉澱物逐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!ox297公釐） -34 - --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1252757 A7 _ B7 五、發明説明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 漸變成顆粒狀固體。於1 h之後，過濾所得到之固體，用少 量的四氫呋喃淸洗。在減壓下濃縮濾液以生成淡橙色之油 狀物，並用於下一步驟。 化合物III-A: (2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞 基）-乙酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將粗（Z)-2,2-二甲基-5-(三級-丁基二甲基矽烷基氧基 羰基亞甲基）-1,3-二腭茂烷-4-酮（7 2.4毫耳）於四氫呋喃（50 毫升）在22°C下依序用乙酸（13毫升，0.227毫莫耳）、73毫 升（73.0毫莫耳）於1莫耳濃度四丁基氟化銨於四氫呋喃溶液 處理。於22°C下、1小時之後，反應混合物用乙酸乙酯（500 毫升）稀釋，以水、濃鹽水淸洗及乾燥（無水的硫酸鎂）。在 減壓下蒸乾溶劑，殘餘的固體用甲苯（50毫升）硏碎得到 7.70克（3步驟之產率62%)之標題的Z-同分異構物之白色 結晶體。濃縮母液產生之額外的〇· 2克75 : 25的Z及E同 分異構物混合物。Z-同分異構物；4 NMR(400 MHz， CDCh)5 ： 1.78(s, 3)，5.89(s， 1)。E-同分異構物：1H NMR(400 MHz，CDCh)5 ·· 1.80(s，3)，6.03(s，1)。
方法C 化合物III-B: (2,2-二曱基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐^ -35- 1252757 A7 B7 五、發明説明（32 ) 基）-乙醯氯
將（2,2-二甲基-5-酮基-[13]二腭茂烷-4-亞基）-乙酸（0·50 克’ 2·9毫莫耳）之乾燥二氯甲烷（1〇毫升）混合物在22°C下 依序用乙酸草醯氯（〇·5毫升，5.8毫莫耳）、微量之N，N-二 甲基甲醯胺處理。於22°C下、1小時之後，在真空下濃縮 澄淸的溶液以生成0.55克（定量的）之標題醯基氯之白色的 結晶體。 實施例1 化合物1-A: N-苄基-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二腭 茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄茂烷-4-亞基）-乙醯氯 (0.33克，1.74毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）溶液逐滴加入冷 卻之（0-5 °C )N-苄基·〇-甲基-羥胺（0.288克，2.1毫莫 耳）（Keck，G.E· Wager, Τ· T. ; McHardy，S· F. Tetrahedron，55, 1 999，1 1 755- 1 1 772)以及吡啶（0.21毫升，2.6毫莫耳）於二氯 甲烷（10毫升）混合物中。然後移除冷卻浴，溶液在22°C下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（33 ) 攪拌1 · 5小時。然後在反應混合物中添加水及乙酸乙酯終止 反應。有機相連續用0.1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉、濃鹽水 淸洗以及以硫酸鎂乾燥。蒸乾溶劑，殘餘物進行矽膠色層 分析法（甲苯-乙酸乙酯，75 : 25)得到0.482克（94%產率）之 標題醯胺的白色結晶：mp 109-1 10°C (乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： 1.80(6H, s), 3.67(3H, s), 4·84(2Η，s)，6·41(1Η，s)，7·29-7·37(5Η，m)。分析値爲 CuHuNCh : C 61.84，Η 5.88，N 4.80 ;實際値爲：C 61.74， Η 5.94，N4.76。 化合物1 : 3-(苄基-甲氧基-胺甲醯基）-2-羥基-丙烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將屮苄基-2-(2,2_二甲基-5-酮基-[1，3]-二鳄茂烷-4-亞 基）-N-甲氧基-乙醯胺（0.267克，0.917毫莫耳）於四氫呋喃 (10毫升）溶液在22下用2毫升（2毫莫耳）之1莫耳濃度氫氧 化鈉水溶液處理。於1小時之後，反應混合物用1當量濃 度鹽酸予以酸化，並用乙酸乙酯萃取。有機相用濃鹽水淸 洗，以硫酸鎂乾燥，在真空下蒸乾溶劑以生成0.220克（95% 產率）之標題材料的白色固體。NMR 400 MHz(CDCh) ά (PPM) ： 3.70(3H, s)，4·85(2Η, s)，6.57(1H，s)，7·32-7·37(5Η， m) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 1252757 A7 B7 五、發明説明（34 ) 實施例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物2-A: N -节基-N -节氧基- 2- (2,2 - —^甲基-5 -嗣基-[1，3]二哼茂烷-4-亞基）-乙醯胺。
依製備化合物1- A所述將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 D等茂烷-4-亞基）_乙醯氯與n，0-二苄基-羥胺反應（Bhat，J.I·， Clegg, W. ； Maskill, Η. ； Elsegood, M. R. J. ； Menner, I. D· ; Miatt, P. C. J. Chem. Soc. Perkin Trans.2, 2000, 1435-1446)，得到標題醢胺之白色結晶（92%產率）：mp 107- 108°C (乙酸乙酯-己烷）。 j NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) ·· 1.72(6H，s)，4.76(2H，s)，4.84(2H，s)，6.36(lH,s)，7.28-7.38(10H，m)。 HRMS(MAB N〇 之計算値爲 CnHnNOs [M + ]: 367.141973;實際値爲：367.140292。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2 : 3-(苄基-苄氧基-胺甲醯基）-2-羥基-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化（N-苄基-N-苄氧基-2-(2,2-二甲 基-5-酮基-Π，3]二噚茂烷-4-亞基）-乙醯胺得到標題材料之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） -38 — 1252757 A7 B7 五、發明説明（35 ) 白色固體（93%產率）。NMR 400 MHz(CDCh) ά (ppm): 4·80(2Η，s)，4·83(2Η，s)，6.57(1H，s)，7·19-7·43(10Η，m)· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 化合物3-A : 4-氟-苯甲醛-〇-甲基-肟
將鹽酸甲氧基胺（13.4克，0·16莫耳）於水（150毫升）與 四氫呋喃（50毫升）之混合溶液依序用乙酸鈉（11.2克，0.136 莫耳）、4-氟苯甲醛（11.57克，93.2毫莫耳）處理，產生的混 合物在22°C下攪拌4小時。然後反應混合物用醚稀釋，濃 鹽水淸洗及無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸乾溶劑得到14.3 克之粗標題材料的澄淸油狀物，其可用於下一步驟。在真 空下蒸餾等量樣品而得到澄淸的油狀物；45-50°C /0.5托。 NMR 400 MHz(CDCl3)5 (ppm) : 3.99(3H，s)，7.09(2H，m)， 7·6(2Η，m)，8·06(1Η，s)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3-B : N-(4-氟-苄基）-〇-甲基-羥胺
將4-氟苯甲醛-〇-甲基肟（93.2毫莫耳）於二氯甲院（15〇 毫升）溶液用氰基硼氫化鈉（9.18克，0.146莫耳）處理，接著 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39 - 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 在30分鐘內逐滴加入120毫升2當量鹽酸於甲醇溶液。於 22 C、96小時之後，在減壓下蒸乾溶劑，殘餘物用水淤漿 化’酸鹼度用2當量氫氧化鈉水溶液調至9。水相用二氯甲 院卒取兩次，並用濃鹽水淸洗合倂的有機萃取液，以硫酸 鎂乾燥，在減壓下濃縮。殘餘的油狀物用矽膠進行色層分 析（甲苯-乙酸乙酯〇_1〇%溶析），得到5.92克（產率41%)之標 題胺的澄淸油狀物。4 NMR 400 MHz(CDCh) Mppm): 3.49(3H, s), 4.0K2H, s), 5.69(1H, broad s), 7.01(2H, m), 7·31(2Η，m)。得到白色固體狀的鹽酸鹽：mp 170-17TC。分 析値爲 C8H1QFN〇-HC1 : C，50·14 ; Η，5·78 ; Ν，7·31。實際値 爲：C，50.31 ; Η，5_80 ; Ν，7.26。 在另一程序中，將4-氟苯甲醛-〇-甲基肟（0·82克，5.35 毫莫耳）於乙酸（8毫升）溶液在10°C下、1〇分鐘內分批加入 用氨基棚氨化納（0.67克’ 10.7毫旲耳）進行處理，生成的溶 液在25 °C下攪拌18 h。在減壓下蒸乾溶劑（與甲苯共蒸發兩 次）’殘餘物用水淤漿化，酸鹼度用2當量氫氧化鈉水溶液 調至9。水相用乙醚萃取兩次，用濃鹽水淸洗合倂的有機萃 取液，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。殘餘的油狀物用石夕 膠進行色層分析（己烷-乙酸乙酯，8 : 2溶析），在真空下蒸 餾以生成0.62克（產率75%)之標題胺的澄淸油狀物。 化合物3-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二哼茂烷-心亞 基）_N-(4氟-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40 _ I 衣 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1252757 A7 B7 五、發明説明（37 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄茂烷-4-亞基）-乙醯氯 (2·45克，12.9毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）溶液在分鐘 內逐滴加入Ν-4-氟苄基〇-甲基-羥胺（2.0克，12.9毫莫耳） 和啦陡（2.1毫升，25.7毫莫耳）於二氯甲烷（5〇毫升）之冷卻 (〇-5°C)混合物中。然後移除冷卻浴，溶液在22它下攪拌3〇 分鐘。然後在反應混合物中添加水及乙酸乙酯終止反應。 有機相連續用0· 1當量鹽酸、飽和的碳酸氫鈉、濃鹽水淸洗 並以硫酸鎂乾燥。蒸乾溶劑，殘餘物進行矽膠色層分析法 (甲苯-乙酸乙酯，8 : 2)得到3.72克（93%產率）之檩題醯胺， 自乙酸乙酯/己烷中再結晶之後爲白色結晶。其微差掃描熱 分析圖顯示在107°C有吸熱尖峰。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 1.75(6H，s)，3·68(3Η，s)，4·79(2Η，s)，6.38(1H，s)， 7.0(2Η, m), 7.34(2Η, m). 13C NMR 100 MHz(CDCh) (5 (PPM)： 26.81， 48.43， 63.03， 94.48， 114.22， 115.31， 115.56， 130.47, 1 32.03，146.95，161.21，1 62.46，1 63.65，1 64.43 o 19F NMR 377 MHziCDCh) 5 (PPM) ： 114.97。分析値爲 CuHwFNOs : C， 5 8.25 ; H，5.21 ; N，4.52 ;實際値爲：C，5 8.33 ; H，5.38 ; N， 4.51。 化合物3 : 3-[(4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Α7 Β7 —~~^ : ~ ----- 五、發明説明（38 ) 丙烯酸
將2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄茂烷-4-亞基）_N_(4 氟-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺（3.65克，11·8毫莫耳）於四氯咲 喃（150毫升）溶液在15°C下用35毫升（35毫莫耳）之1莫耳 濃度氫氧化鈉水溶液處理。於30分鐘之後，反應混合物用 1當量濃度鹽酸（65毫升）酸化並用乙酸乙酯萃取。有機相用 濃鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，在真空下揮發以生成白色固 體。自乙酸乙酯和己烷中再結晶得到3.04克（產率96%)之 標題材料的白色針狀物；mp 129 °C (降解）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) ά (PPM) : 3·73(3Η，s)，4· 84(2Η, s)，6· 57( 1Η，s)， 7.07(2H，m)，7·34(2Η，m). 13C NMR(烯醇式）125 MHz(DMS〇_ d6) 5 (ppm) ： 47.08,63.05,93-35,1 30.6 1, 1 30.83， 1 30.90, 1 32.86， 1 32.89, 1 33.1 4， 1 33.1 6, 1 61.02, 1 6 1.38， 1 63.32, 163.81，170.97。分析値爲：CuHuFNOs : C，53.53 ; H， 4.49; N，5.20;實際値爲：C，53.78; H，4.30; N，4.90。 實施例4 化合物4-A : N-(3,4-二氯-苄基）-〇-甲基-羥胺
Cl Cl I ^^衣 ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ΰ4規格(210 X 297公釐） 42 _ 1252757 A7 r_____B7__ 五、發明説明（39 ) 將3,4-二氯苯甲醛與鹽酸甲氧基胺反應，接著用氰基 硼氫化鈉還原’如同製備化合物3-A及3-B，產生標題羥胺 之澄淸的油狀產物。NMR 400 MHz(CDCh) Mppm): 3.48(3H, s)，3.99(2H，s)，5·74(1Η，broad s)，7.20(1H，dd， j = 2.0 Hz 以及 >8」Hz), 7.40(lH，d，J = 8.1Hz)， 7.47 (lH，d，J = 2.0Hz)。 化合物4-B : N-(3,4-二氯-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[l，3]二腭茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二哼 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-3，4-二氯苄基-〇-甲基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色固體（產率94%) : mp 119-1 20 °C (乙酸乙 酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 6 (ppm) : 1.76(6H，s)， 3·71(3Η，s)，4·72(2Η，s)，6·38(1Η，s)，7.20(lH，dd，J = 2.0 Hz 以 及 J=8.5Hz)，7.40(lH，d，J = 8.5Hz)，7.46(lH，d，j = 2.0 Hz)。分析 値爲：C15Hi5Cl2N〇5 : C，50.02 ; H，4.20 ; N，3.89。實際値 爲：C，50.12 ; H，4·12 ; N，3.80。 化合物4: 3-[(3,4-二氯-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]_2-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -43 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 基丙烯酸
Ο OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物1，皂化N-(3,4-二氯-苄基）-2-(2,2-二 甲基-5-酮基[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到標 題材料之白色固體（96%產率）。iH NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 6 (ppm):旋轉子（rotamers)與酮-儲醇式之混合物：3·75(3Η， s)，4·90(2Η，s)，6·31(1Η，s)，7·28(1Η，dd，j = 2.0 Hz 以及 J = 8.5 Hz,), 7.57(1H, d, j = 2.0 Hz), 7.62(1H, d, j = 8.5 Hz)。 HRMS(MAB N2)計算値爲 C12HhC12N〇5 [M + ] : 3 19.001428 :實 際値爲：3 19.001 699。 實施例5 化合物5-A: N-(3-氯-4-氟-苄基）-〇-甲基-羥胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CI F 將3-氯-4-氟苯甲醛與鹽酸甲氧基胺反應’接著用氰基 硼氫化鈉還原，如同製備化合物3_A及3_B ’產生標題羥胺 之珍貴的油狀產物。NMR 400 MHz(CDCl3)5 (ppm) ·· 3·48(3Η， s)， 3·98(2Η， s), 5.72(1H，broad s)，7.10(1H，t)， 7.22(1H，m)，7·42(1Η，m) ° 用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） - 44- 1252757 A7 B7 五 、發明説明（41 化合物5-B: N-(3-氯-4-氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基 二喟茂烷_4_亞基）-N-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂院-4-亞基）-乙醯氯與N-(3-氯-4-氟苄基）-0-甲基-羥胺反應 而得到標題醯胺之白色固體（產率91%) ·· mp 110-111°C (乙酸 乙酯-己烷）。/ H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1.76(6H，s)， 3.7l(3H，s)，4.7 5(2H，s)，6.3 8(lH，s)，7.09(lH，t，J = 8.8Hz)，7.23(lH， m)，7.4l(iH，dd，J = 2.4HzandJ = 6.8Hz)。分 析値爲 ： C15H15C1FNO5 ： C，5 2.41 ; H，4·39 ; N，4.07。實際値爲·· C， 52.25 ; H，4.36 ; N，3·87 〇 in am· i^m mu 1_1>1 ϋ—ϋ ml ϋϋ· —>1ϋ_·- ϋ·— 111 eimmme ml·— 1 、 mejatam lam in ml ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 基-丙儲酸 3 - [(3-氯-4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-类
〇 OH co2h 如同製備化合物1，皂化N-(3-氯-4-氟-苄基）-2-(2,2-二 甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 45 _ 1252757 A7 B7 五、發明説明（42 ) 標題材料之白色固體（99%產率）。NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 5 (ppm):旋轉子（r〇tamers)與酮-烯醇式之混合物： 3·75(3Η，s)，4·88(2Η，s)，6.31(1H，s)，7.29-7.53，(3H，m)。 HRMS(MAB N2)計算値爲·· C12HhC1FN〇5 [M + ] ·· 303.030979 ; 實際値爲：303.032401。 實施例6 化合物6-A : 3,4-二氯苯曱醛〇-苄基肟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將鹽酸羥胺（2.73克，39.3毫莫耳）之水溶液（35毫升）依 序用乙酸鈉（2.74克，33.4毫莫耳）、3,4-二氯苯甲醛（4.0 克，22.8毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）溶液處理，產生的混 合物在22°C下攪拌2 h。然後將反應混合物用乙醚（250毫升) 稀釋，經水、濃鹽水淸洗及無水硫酸鎂乾燥。蒸乾溶劑得 到4.3克3,4-二氯苯甲醛肟之白色固體。 將氫化鈉（1.05克之60%礦物油懸浮液，0.63克，26.3 毫莫耳）用己烷淸洗，懸浮於四氫呋喃（10毫升），然後用苄 基溴（2.7毫升，22.8毫莫耳）處理。然後逐滴加入上述肟於 四氫呋喃（10毫升）溶液，產生的混合物在22t下攪拌18 h。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物，以水、濃鹽水淸洗及 乾燥。蒸乾溶劑，殘餘物進行矽膠色層分析法（己烷-甲苯， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 46 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 : 2至1 : 1溶析）得到4.30克（產率67%)之標題肟醚之澄 清油狀物。4 NMR 400 MHz(CDCh) δ (PPM) : 5.12(2H，s， 〇CH2)，7.3-7.44(7H，m，芳香族），7.68(1H，d，芳香族）， 8·04(1Η，s，CH)。 化合物6-B :〇-苄基_N-(3,4-二氯苄基）-羥胺
如同製備化合物3-B，還原3,4-二氯苯甲醛0-苄基肟得 到標題羥胺之澄淸的油狀物。得到氯化氫鹽之白色固體。 'H NMR 400 MHz(DMSO-d6) 5 (ppm) ： 4.20(2H, s, NCH2), 4·83(2Η，s，〇CH2)，7.3-7.45(6H，m，芳香族），7·63(1Η，d， j = 8.2 Hz，芳香族），7.63(1H，s，芳香族）。 化合物6-C·· N-苄氧基-N-(3,4-二氯-苄基）_2-(2,2-二甲 基-5酮基-[i，3]-二nf茂烷-4-亞基）-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物卜A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二嘴 茂烷-4-亞基）_乙醯氯與〇-苄基- N-(3,4-二氯苄基）-羥胺反應 得到標題醯胺之白色結晶（產率78%) : mp 11 3-11 6°C (乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（44 ) 酯-己烷）。]Η NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1·73(6Η，s， CH〇，4·73(2Η，s，CH2)，4_82(2H，s，CH2)，6.34(1H，s，CH)， 7·18、7·41(8Η，m，芳香族）。分析値爲：C2iHi9Cl2N〇5 : C， 57·81 ; H，4.39 ; N，3.21。實際値爲：C，57.92 ; H，4.21 ; N， 3.12。 化合物 基丙烯酸 3-[苄 氯-节基）-胺甲醯基]-2 -經
Ο OH co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化N-苄氧基-N-(3,4-二氯-苄基）-2-(2,2-二甲基_5_酮基-[丨，3]_二腭茂烷-4-亞基）-乙醯胺得到 標題材料之白色固體（91%產率）。iH NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) ： 4.72(2H, s, CH2), 4.73(2H, s, CH2), 6.56(1H, s, CH), 7·12 - 7·52(8Η，m，芳香族）· HRMS(MAB N2)計算値爲： Ci8Hi5ChN〇5 [M + ] : 395.03 27 28 ;實際値爲：395.033590。 實施例7 化合物7-A:3-氟苯甲醛〇-甲基肟
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -48 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物3-A，將3-氟苯甲醛與鹽酸甲氧基胺反 應得到標題肟醚之澄淸的油狀物。（產率94%)。HPLC指出 爲88 : 12之E-及Z-同分異構物之混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： (E-同分異構物）3·98(3Η，s, OCIL·)， 7·03-7·〇8(2Η，m，芳香族），7.26-7.36(2H，m，芳香族）， 8.02(1H，s，CH” 化合物7-B : N-3 -氟节基甲基-經胺
如同製備化合物3-B，將3-氟苯甲醛〇-甲基肟以氰基 硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率60%)。 !H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 3·50(3Η，s，OCH3)， 4.04(2H，s，NCH2)，5·75(1Η，broad s，NH)，6·95-7·32(4Η，m， 芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 130-131°C (降解）。 分析値爲：C8Hi〇FN〇-HC1 : C，50.14 ; Η，5·78 ; Ν，7·31。實 際値爲·· C，50.10 ; Η，5.73 ; Ν，7.38。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物7-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二Π等茂烷-4-亞 基）-Ν-(3-氟-苄基）-Ν-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二口等 茂烷-4-亞基）_乙醯氯與Ν-(3-氟苄基）-〇-甲基-羥胺反應得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -49 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（46 ) 標題醯胺之白色固體（產率94%) ·· mp 110- Π 1 °C (乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh)5 (PPM) : 1.76(6H，s，CH3)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·70(3Η，s，〇CH3)，4.82(2 H，s，NCH2)，6·40(1Η，s，CH)，6.96- 7·32(4Η，m，芳香族）。分析値爲：CuHmFNOs : C，5 8· 25 ; Η，5.21 ; Ν，4.52。實際値爲：C，58.00; Η，5·30; Ν，4.49。 化合物7: 3[(3 -氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]羥基-丙 烯酸
如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二 噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到標題材料之白色固體 (97%產率）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 3·73(3Η，s， 〇CH〇，4·84(2Η，s，NCH2)，6·57(1Η，s，CH)，7·0-7·35(4Η，m， 芳香族）。HRMS 計算値爲：Ci2H12FN〇5 [M + ] : 269.06995 1。 實際値爲：269.070091。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 8 化合物8-A : 2-氟苯甲醛〇-甲基肟
F 如同製備化合物3-A將2-氟苯甲醛與鹽酸甲氧基胺反 應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率98%)。HPLC指出爲 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 : 9之E-及Z-同分異構物的混合物。NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : (E-同分異構物）3.99(3H, s，〇CH3)， 7·〇7(1Η，m，芳香族），7·14(1Η，m，芳香族），7·34(1Η，m ’ 芳 香族），7.82(1H, m，芳香族），8·31(1Η，s，CH)。 化合物8-B : N-2-氟苄基-0-甲基-羥胺
如同製備化合物3-Β將2-氟苯甲醛〇-曱基肟以氰基硼 氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率74%)。 iH NMR 400 MHz(CDCh)5 (ppm) : 3.52(3H, s，OCH3)，4·11(2Η，s, NCH2)，5.78(1Η，broad s，ΝΗ)，7.05(1Η，m，芳香族），7·11(1Η, m，芳香族），7.27( 1Η，m，芳香族），7.38( 1Η，m，芳香族）。 得到氯化氫鹽之白色固體：mp 1 3 8- 1 43 °C (降解）。分析値 爲：CsHtoFNO-HCl : C，50.14 ; H，5.78 ; N，7.31。實際値 爲：C，50·37 ; Η，5·71 ; N，7.18。 化合物8-C : 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞 基）-Ν-(2 -氣-节基）-Ν -甲氧基-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-(2-氟苄基）-0-甲基-羥胺反應得到 標題醯胺之白色固體（產率84%) : mp 109-111 °C (乙酸乙酯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - !252757 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh)5 (PPM) : 1·75(6Η，s，CH3)， 3·72(3Η，s，〇CH3)，4·92(2Η，s，NCH2)，6·40(1Η，s，CH)，7·03_ 7*12(2H，m，芳香族），7·24-7·30(1Η，m，芳香族），7.4(1H， m ’ 芳香族）。分析値爲：C15H16FN〇5 : C，58.25 ; H，5.21 ; N， 4·52。實際値爲：c，58.47 ; H，5.16 ; N，4.66。 化合物8 : 3-[(2-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二 喂茂烷-4-亞基）-N-(2-氟-苄基）-N-甲氧基乙醯胺得到標題 材料之白色固體（60%產率）。NMR 400 MHz(CDCh) 5 (Ppm) : 3·73(3Η，s，〇CH3)，4·84(2Η，s，NCH2)，6·57(1Η，s， CH)，7.0-7.35(4H，m，芳香族）· HRMS(MAB N2)計算値爲： Ci2Hi2FN〇5 [M + ] 269.069951 :實際値爲：269.070089。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 化合物9-A:4-氟苯基乙醛〇-甲基肟
如同製備化合物3-A將4-氟苯基乙醛與鹽酸甲氧基胺 反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率43%)。4 NMR指 出爲1 ·· 1之E-及Z-同分異構物的混合物。1H NMR 4〇〇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） 1252757 A7 -^_ B7 五、發明説明（49 ) MHz(CDCl3)5 (ppm) : 3·51(2Η，d，j = 6.7 Hz，CH2)，3·66(2Η，d， j = 5_5 Hz， CH2)， 3.88(3H， s，〇CH3)， 3.96(3H， s，〇CH3)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·79(1Η，t，j = 5.5 Hz，CH)，7.03(2H，m，芳香族），7.19(2H， m ’ 芳香族），7.45(1H，t，j = 6.7 Hz，CH)。 化合物9-B : N-[2-(4-氟苯基）-乙基]-〇-甲基-羥胺
Η 如同製備化合物3-Β將4-氟苯基乙醛0-甲基肟以氰基 W氫化鈉還原於矽膠色層分析之後得到標題羥胺之澄淸的 油狀物（產率 62%)。 4 NMR 400 MHz(C6D6) 5 (ppm): 2.64(2H, t, j = 7.1 Hz, CH2), 2.97(2H, t, j = 7.1 Hz, CH2), 3·53(3Η，s，〇CH3)，5.24(broad，NH), 6.9(4H, m，芳香族）。 化合物9-C: 2-(2,2-二甲基-5·酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞 基）-Ν-[2-(4氟-苯基）-乙基]-Ν-甲氧基-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-[2-(4-氟苯基）-乙基]-0-甲基-羥胺 反應得到標題醯胺之白色固體（產率86%) : mp 106- 1 07°C (乙 酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1·76(6Η， s，CH3)，2.95(2H，m，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，3·87(2Η，m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 53 · 1252757 A7 _____B7 五、發明説明（5〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NCH〇，6·38(1Η，broad s，CH)，6·99(2Η，m，芳香族），7.20(2H， m ’ 芳香族）。分析値爲：C16H18FN〇5 : C，59.43 ; H，5.61 ; N， 4·33。實際値爲：c，59.39 ; H，5.43 ; N，4.13。 化合物9: 3-{[2-(4-氟-苯基）-乙基]-甲氧基-胺甲醯基卜 2 -經基-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 噂茂烷—4-亞基）-N- [2-(4-氟-苯基）-乙基]-N-甲氧基-乙醯胺 得到標題材料之白色結晶（92%產率）：mp 107- 1 08 °C (降 解）（乙酸乙酯-己烷）。 4 NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 6 (Ppm) : 2·88(2Η， t， j = 7.1 Hz， CH2)， 3·72(3Η， s， 0CH3)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·90(2Η，t，j = 7.1 Hz，NCH2)，6·25(1Η，s，CH)，7·11(2Η，m，芳 香族），7.28(2H，m，芳香族），13.27(1H，broad，OH)，13·75(1Η， broad，〇H)。分析値爲·· CuHwFNOs : C，55.12 ; H，4.98 ; N， 4.94。實際値爲：C，55.05 ; H，4· 85 ; N，4.91。 實施例10 化合物10-人：1^-(4-氯-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（51 ) 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂院-4-亞基）_乙醯氯與N-(4-氯苄基）-〇-甲基-羥胺（Kawase， Μ· ’ Kikugawa，Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans.l，1 979，643-645)反應得到標題醯胺之白色結晶（產率95%) : mp 129-130 °c (乙酸乙酯-己烷）。iH NMR 400 MHz(CDCl3) δ (PPM): k75(6H， s， CH3)， 3·69(3Η， s，〇CH3)， 4.79(2H， s， NCH2)， 6·39(1Η，s，CH)，7·4(4Η，s，芳香族）。分析値爲： Ci5Hi6C1N〇5 ： C，55.31; H，4.95; N，4.30。實際値爲：C， 55.32 ； H，4·95 ; N，4.27。 化合物1 0 : 丙烯酸 >-[(4-氯-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-
〇 OH co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化〜（4-氯-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到標題 材料之白色結晶（74%產率）。1H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 3·71(3Η，s，〇CH〇，4.81(2H, s，NCH2)，6·55(1Η，s， CH)，7·26-7·34(4Η，m，芳香族）。HRMS(MAB 計算値爲： CuHuCINOs [M + ] ·· 28 5·040400 ;實際値爲：285.039996。 實施例11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（52 ) 化合物11-A : 3,4-二氟苯甲醛〇-甲基肟
胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率100%)。4 NMR 指出爲85 : 15之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 4〇〇 MHz(CDCh) δ (ppm) : (E-同分異構物）3.97(3H，s，OCH3)， 7·12-7·26(2Η，m，芳香族），7.44-7.52( 1H，m，芳香族）， 7·97(1Η，s，CH)。 化合物11-B : N-3,4-二氟苄基-〇-甲基-羥胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 η 社 印 製 如同製備化合物3-Β，將3,4-二氟苯甲醛 0-甲基肟以 氰基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率 82%)。 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 3·48(3Η，s， 〇CH3)， 3·98(2Η， s， NCH2)， 5·73(1Η， broad s， NH)， 7·04_ 7·23(3Η，m，芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 139-142 °C (降解）。分析値爲：c8H9F2N〇2-HC1 : C，45.83 ; H， 4· 8〇 ; N，6.68。實際値爲：C，45.96; H，4.93, N, 6.67。 化合物11_C: N-(3,4-二氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二D等茂烷-4_亞基）_N_甲氧基-乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-56 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) F 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二口琴 茂烷·4-亞基）_乙醯氯與N-3,4-二氟苄基-〇-甲基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色固體（產率96%) : mp 110-111 °C (乙酸乙 酯-己烷）。j NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 1·76(6Η，s， CH3)，3·71(3Η，s，〇CH3)，4·72(2Η，s，NCH2)，6·38(1Η，s，CH)， 7·05-7·22(3Η，m，芳香族）。分析値爲：Ci5H】5N〇5 : C， 55.04 ; H，4.62 ; N，4.28。實際値爲·· C，54.99 ; H，4· 55 ; N， 4.22。 化合物11 : 3-[(3,4-二氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥 基丙烯酸
〇 OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化N-(3,4-二氟-苄基）-2-(2,2-二 甲基-5-酮基[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到標 題材料之白色結晶（95%產率）：mp 1 27- 1 29 °C (乙酸乙酯-己 烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 3·73(3Η，s，OCH3), 4·78(2Η，s，NCH2)，6·55(1Η，s，CH)，7·04-7·19(3Η，m，芳香 族）。分析値爲：C12HhF2N〇5 : C，50.18 ; H，3·86 ; N，4.88。 實際値爲·· C，49.98 ; H，3·91 ; Ν，4·64。 實施例12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2][0Χ297公釐） -57- 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（54 ) 化合物12-A : 4-氟苯曱醛〇-乙基肟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Fj〇rw 如同製備化合物3-A，將4-氟苯甲醛與鹽酸乙氧基胺反 應於矽膠色層分析（甲苯-乙酸乙酯95 : 5溶析）以及蒸餾之 後得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率58%)。 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 1.35(3H, t5 j = 7.07 Hz, CHs), 4.24(2H, q, j = 7.07 Hz, OCHO，7.08(2H，m，芳香族），7.59(2H, m，芳香 族），8.07(1H，s，CH)。 化合物12-B: 0-乙基-N-4-氟苄基-羥胺 FJ〇T^ 如同製備化合物3-B將4-氟苯曱醛 〇-乙基肟以氰基硼 氫化鈉還原於色層分析之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物 (產率 74%)。 4 NMR 400 MHz(C6D6) ά (ppm) : 1.13(3H，t， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j = 7.1 Hz，CH3)，3·70(2Η，q，J = 7.1 Hz，〇CH2)，3·78(2Η，d， j = 5.4 Hz，NCHU)，5.20(2H，broad t，NH)，6·89(2Η，m，芳香 族），7·09(2Η，m，芳香族）。分析値爲：CMi^FNO : C， 63.8 8 ; Η，7· 14 ; N，8.27。實際値爲：C，63.68 ; H，7.08 ; N， 8·46。 化合物12-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞 基）-Ν -乙氧基- -氟-节基）-乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )八4規格（21 〇X 297公董） 58 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（55 )
如同製備化合物1-A，將（2,2-二曱基-5-酮基-[l，3]二噚 戊院-4 -亞基）-乙醯氯與0 -乙基-N-4 -氟节基-經胺反應得到標 題醯胺之白色結晶（產率92%) : mp 95-96 °C (乙酸乙酯-己 烷）。NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 1 ·27(3Η，t，j = 7.07 Hz，CH3)，1.77(6H，s, CHs), 3.90(2H，q，j = 7.07 Hz，〇CH〇, 4·81(2Η，s，NCH2)，6.41(1H，s，CH)，7.03(2H，m，芳香族）， 7·37(2Η, m，芳香族）。分析値爲：Ci6Hi8FN〇5 : C，59.43 ; H， 5.61 ; N，4.33。實際値爲：C，59.50 ; Η, 5.60 ; N，4.17。 化合物12: 3-[乙氧基- (4 -氟-节基）-胺甲醯基]-2-經基_ 丙烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 0H
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-π，3]二 腭茂院-4-亞基）-Ν -乙氧基-Ν-(4-氟节基）-乙醯胺得到標題材 料之白色結晶（96%產率）：mp 120-121 °C (降解）（乙酸乙酯_ 己院）。NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 6 (ppm) ··(烯醇及酮式 混合物，78 : 22);烯醇式：1.18(3H，t，j = 7.0 Hz，CH3)， 3·98(2Η，t，j = 7.0 Hz，〇CH2), 4·87(2Η，s，NCH2)，6·32(1Η，s， CH)，7.19(2H，m，芳香族），7.36(2H，m，芳香族），13.3(ih 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） -59 - 1252757 A7 _ __ B7 五、發明説明（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) broad s, OH), 13.8(1H， broad s，〇H)。分析値爲： CisHmFNOs ： C，55.12 ; H，4·98 ; N，4.94。實際値爲：C， 54.96 ; H，4.80 ; N，4.88 〇 實施例13 化合物13-A : 4-氟苯甲醛〇-異丁基肟
如同製備化合物3-A，將4-氟苯曱醛與鹽酸0-異丁基-羥胺反應於矽膠色層分析（甲苯-乙酸乙酯 95 ·· 5溶析）之後 得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率77%)。 4 NMR 400 MHz(CDCh)5 (PPm) : 0.98(6H，d，j = 6.5 Hz，CH3)，2.07(1H，m， CH)，3·95(2Η，d，j = 7.18 Hz，〇CH〇，7·08(2Η，m，芳香族）， 7·59(2Η，m，芳香族），8·08(1Η，s，CH)。分析値爲： CuHwFNO ： C，67.67 ; H，7.22 ; N，7.17。實際値爲：C， 67.71 ; H，7.32 ; N，7.38。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物13-B ·· N-(4-氟苄基）-0異丁基-羥胺
如同製備化合物3-B，將4-氟苯甲醛0-異丁基肟以氰 基硼氫化鈉還原，於色層分析之後得到標題羥胺之澄淸的 油狀物（產率 65%)。 NMR 400 MHz(C6D6) 5 (ppm): 0·87(6Η，d，j = 6.75 Hz，CH3)，1.88(1H，m，CH)，3.46(2H，d， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1252757
五、發明説明（57 ) j="6_4l Hz，〇CH2)，4.05(2H，s，NCH2)，7·04(2Η，m，芳香族）， 7,37(2Η，m，芳香族）。分析値爲：CnHwFNO : C，66.98 ; Η， 8·Π ; Ν，7·10。實際値爲：C，66.88 ; Η, 7·97 ; Ν，7.32。 化合物13-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-Π 基(4-氟-苄基）-Ν-異丁氧基-乙醯胺 噚茂烷-4-亞
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-(4-氟苄基）-0-異丁基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色結晶（產率91%) ·· mp 105-106 °C (乙酸乙 酉旨-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 0·9 8(3Η，d， j = 6.45 Hz，CH3)，1.77(6H, s，CH〇，1.95(lH，m，CH)，3·64(2Η，d: j = 6.63 Hz，〇CH2)， 4.80(2H， s， NCH2)， 6.41(1H， s， CH)， 7.03(2H，m，芳香族），7.36(2H，m，芳香族）。分析値爲·· C18H22FNO5 ： C, 61.53 ; H，6.31 ; H，3.98。實際値爲：C， 61.47 ; Η，6·39 ; Ν，3·97 0 化合物13: 3-((4-氟-苄基）-異丁氧基-胺甲醯基）-2-羥基 丙烯酸 〇〇H ^^^c〇2h
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐） -61 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（58 ) 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 嗜茂烷-4_亞基）-N-(4-氟苄基）·Ν-異丁氧基-乙醯胺得到標題 材料之白色結晶（96%產率）：mp 100-101 °C (降解）（乙酸乙 酯-己烷）。j NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 5 (ppm):(烯醇及酮 式混合物，8 : 2);烯醇式：〇·91(3Η，d，j = 6.49 Hz，CH3)， m, CH), 3.74(2H, d? j = 5.84 Hz, OCH2), 4.86(2H, s, NCH2)，6.35(1H，s，CH)，7·18(2Η，m，芳香族），7.36(2H，m， 芳香族），13.2(1H，broad s，OH)。分析値爲：C15H18FN〇5 : C， 57· 87 ; H，5.82 ; N，4.50。實際値爲：C，57.88 ; H，5.84 ; N， 4.30。 I-------Φ衣—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT 實施例14 化合物14-A: 3-溴-4-氟苯甲醛〇-甲基肟
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-A，將3-溴-4-氟苯甲醛與鹽酸甲氧 基胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率95%)。4 NMR指出爲95 : 5之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : (E-同分異構物）3.97(3H，s， OCH3)，7·12(1Η，m，芳香族），7·48(1Η，m，芳香族），7·82(1Η， m，芳香族），7.97(1Η，s，CH)。 化合物14-B : N-3-溴-4-氟苄基-0-甲基-羥胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 1252757 A7 B7 五、發明説明（59 )
如同製備化合物3-B，將3-溴-4-氟苯甲酸〇 -甲基肟以 氰基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率 83%)。 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 3.48(3H，s，〇CH3) 3·99(2Η，s，NCHO，7.〇8(lH，m，芳香族），7.27(1H，m，芳香 族），7.57(1H，m，芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mP 。(：。分析値爲：C8H9BrFN〇-HCl : C，35.52 ; H， 3.73; N，5.18。實際値爲：C，35.54; Η，3·61 ; N，5.12。 化合物14-C : Ν-(3 -溴-4-氟-节基 二 噂茂烷-4-亞基 ）-Ν-甲氧基 - 乙醯胺 甲基-5-酮基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-3-溴-4-氟苄基-0-甲基-羥胺反應 得到標題醯胺之白色固體（產率100%) : mp 11 7-11 9°C (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 1·75(6Η，s， CH3)，3·71(3Η，s，〇CH3)，4.76(2H，s，NCH2)，6·38(1Η，s，CH)， 7.07(1H，m，芳香族），7.28(1H，m，芳香族），7.56(1H，m，芳 香族）。分析値爲：Ci5Hi5BrFN〇5 : C，46.41 ; H，3·89 ; N， 3.61。實際値爲：C，46.43 ; H，4·01 ; N，3·53。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐） -63 - 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 化合物14: 3-[(3-溴-4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2- 羥基-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化N-(3-溴-4-氟-苄基）-2-(2,2-二 甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（88%產率）：mp 140-141 °C (乙酸乙酯-己 烷）。NMR 400 MHz(CDC13) 5 (ppm) : 3.74(3H，s，OCH3)， 4·78(2Η，s，NCH2)，6.56(1H，s，CH)，7.10(1H，m，芳香族）， 7·26(1Η，m，芳香族），7·53(1Η，m，芳香族）。分析値爲： Ci2HuBrFN〇5 ： C，41 ·40 ; Η，3· 1 8 ; N，4.02。實際値爲：C， 41·53 ; Η，3.26 ; Ν，3.94。 實施例15 化合物15-Α ·· 2-甲基苯甲醛〇-甲基肟 如同製備化合物3-Α，將2-甲基苯甲醛與鹽酸甲氧基胺 反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率96%)。HPLC指出 爲95 : 5之Ε-及Ζ-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) ： (E-同分異構物）2·44(3Η，s，CHs)， 4·01(3Η，s，〇CH3)，7.19-7.28(3H，m，芳香族），7·73(1Η，m， 芳香族），8·36(1Η，s，CH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 - -------------：---訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1252757 A7 B7 五、發明説明（61 ) 化合物15-B : N-2-甲基苄基-〇-甲基-羥胺 如同製備化合物3-B，將2-甲基苯甲醛〇-甲基肟以氰 基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率83 %)。 NMR 400 MHz(CDCh)5 (ppm) ： 2.42(3H, s, CHs), 3.55(3H, s, OCH3), 4.1K2H, s, NCH2), 5.64(1H, s, NH), 7.19-7.32(4H, m’芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mP 148-150 °C。 分析値爲：CqHuNO-HCI : C，57.60 ; Η, 7·51 ; N，7·46。實際 値爲：C，57.59 ; Η，7.69 ; Ν，7.52。 化合物15-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二聘茂烷-4-亞 基）-Ν -甲氧基- Ν- (2 -甲基-节基）-乙釀胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1,3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-(2-甲基苄基）-〇-甲基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色結晶（產率100%) : mp 96-971：(乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 1.78(6H，s，CH3), 2.4(3H, s, CH3)， 3·59(3Η， s，〇CH3)， 4.89(2H， s， NCH2)， 6.44(1H，s，CH)，7·2-7·28(4Η，m，芳香族）。分析値爲： C16H19NO5 ： C，62.94 ; H，6.27 ; N，4.59。實際値爲：C, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 1252757 A7 __ B7 * ------ - ----------- 五、發明説明（62 ) 62·90 ; Η，6·21 ; N，4.52。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物15 : 2-羥基-3-[甲氧基- (2-甲基-苄基）-胺甲醯 基]-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 鳄茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-Ν-(2-甲基-苄基）-乙醯胺得到標題 材料之白色結晶（100%產率）：mp 85- 87 °C (降解）（乙酸乙酯-己烷）。NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 2·39(3Η，s，CH3)， 3·63(3Η，s，〇CH3)，4.9(2H，s，NCH2)，6·6(1Η，s，CH)，7.22-7.28(4H，m，芳香族）。分析値爲：C13H15NO5: C，58·86; H， 5.70 ; N，5.28。實際値爲：C，5 8.59 ; Η, 5·67 ; N，5.14。 實施例16 化合物16-A: 4-甲氧基苯甲醛〇-甲基肟
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如同製備化合物3-A將4-甲氧基苯甲醛與鹽酸甲氧基 胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率1〇〇%)。屮NMR 指出爲95 : 5之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : (E-同分異構物）3.83(3H，s, OCH3), 3.94(3H，s,〇CH3), 6.89(2H, m，芳香族），7·52(2Η, m，芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（63 ) 族），8.05(1H，s，CH)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物16-B : N-4-甲氧基苄基-〇-甲基-羥胺
如同製備化合物3-B將4-甲氧基苯甲醛〇-甲基肟以氰 基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率96%)。 !H NMR 400 MHz(CDC13) 5 (ppm) : 3·49(3Η， s, OCHs), 3·79(3Η，s，〇CH3)，3.98(2H，s，NCH〇，5·62(1Η，broad s，NH)， 6.8 6(2H，m，芳香族），7.25(2H，m，芳香族）。得到氯化氫鹽 之白色固體：mp 157_158°C (降解）。分析値爲：〇9：^以〇2-HC1 : C，53.03 ; H，6.92 ; N，6.87。實際値爲：C，53.14 ; H， 6.76 ; N，6.80 〇 化合物16-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞 基）-N-甲氧基-N-(4-甲氧基-苄基）-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物卜A’將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-(4-甲氧基苄基）-〇-甲基-羥胺反應 得到標題醯胺之白色結晶（產率97%) : mp 11 3-114°C (乙酸乙 酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1.75(6H，s， CH3)， 3.66(3H， s，〇CH3)， 3·79(3Η， s，〇CH3)， 4·77(2Η， s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -67 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) NCH2)，6.38(1H，s，CH)，6·85(2Η，m，芳香族），7.29(2H，m， 芳香族）。分析値爲：C16H19N〇6 : C，59·80 ; H，5·96 ; N， 4.35。實際値爲：C，59.87 ; Η, 5.76; Ν，4.17。 化合物16 : 基]-丙烯酸 羥基-3-[甲氧基-(4-甲氧基-苄基）-胺甲醯
〇 0H co2h 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 腭茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-N-(4-甲氧基-苄基）-乙醯胺得到標 題材料之白色結晶（95%產率）：mp 83_86 °C (降解）（乙酸乙 酯-己烷）。NMR 400 MHz(CDCh) 5(PPm) : 3·69(3Η，s， 〇CH3)，3·80(3Η，s，〇CH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.54(1H，s，CH)， 6·88(2Η，m，芳香族），7.27(2H，m，芳香族）.分析値爲： Ci3HisN〇6 ： C，55.51 ; H，5·37 ; N，4.98。實際値爲：C， 55·45 ; H，5·31 ; N，4·79。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例17 化合物17-A : 2,4-二氟苯甲醛〇-甲基肟
如同製備化合物3-Α，將2,4-二氟苯甲醛與鹽酸甲氧基 胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率80%)。4 NMR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -68- 1252757 A7 B7 「一—^ 1 1 1 ---— 五、發明説明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 指出爲95 : 5之E-及Z-同分異構物的混合物。NMR 400 MHz(CDCh)5 (PPM) : (Ε·同分異構物）3·98(3Η，s，OCH3)， 6·79-6·91(2Η，m，芳香族），7·79-7·85(1Η，m，芳香族）， 8·24(1Η，s，CH)。 化合物17-B ·· N-2.4-二氟苄基-〇-甲基-羥胺
F
如同製備化合物3-B將2,4-二氟苯甲醛〇-甲基肟以氰 基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率72%)。 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 3·51(3Η， s， OCHs), 4·07(2Η，s，NCH2)，6·78-6·88(2Η，m，芳香族），7·32·7·38(1Η， m ’芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 1 54- 1 58 °C (降 解）。分析値爲：C8H9N〇2-HC1 : C，45.83 ; H，4.80 ; N， 6.68。實際値爲：C，45.81; Η，4.84; N，6.59。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物17-C : N-(2,4-二氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基· [1,3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-2,4-二氟苄基-0-甲基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色固體（產率97%) : mp 120- 1 25 °C (乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -69 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（66 ) 酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : i.7 5(6H，s， CH3)，3·73(3Η，s，OCHh)，4·86(2Η，s, NCH2)，6.38(1H，s，CH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·7 8-6.87(2Η，m，芳香族），7·37-7·43(1Η，m，芳香族）。分析 値爲：C"Hi5F2N〇5 : C，55.04 ; H，4.62 ; N，4.28。實際値 爲：C，55.03 ; H，4.43 ; Ν，4·17。 化合物17: 3-[(2,4 -二氟-节基）-甲氧基-胺甲醯基]_2-經 基丙烯酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化Ν-(2,4-二氟-苄基）-2-(2,2-二 甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（100%產率）：mp 131-132°C (乙酸乙酯-己烷）。iH NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) ： 3.74(3H, s， OCHs), 4.88(2H, s, NCH2), 6.55(1H, s, CH), 6.81-6.90(2H, m，芳香族），7.31-7.37(1H，m，芳香族）。分析値爲： Ci 2H1 iF2N〇5 : C，50.18; Η，3·86; N，4.88。實際値爲：C， 50.19 ; H，3.87 ; N，4.83 0 實施例18 化合物18-A : 4-甲氧茚基苯甲醛〇-甲基肟 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 7〇 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（67 ) 如同製備化合物3-A將4-甲醯基苯甲酸甲酯與鹽酸甲 氧基胺反應得到標題肟醚之白色固體（E-及Z同分異構物混 合物）（產率96%)。自己烷中結晶得到E-同分異構物之白色 結晶；mp 66-67 °C (Lit· mp 65-66 °C ，Cooks，R. G·，· Varvoglis，a. G·〇rg. Mass Spectrum·，5,1971，687 )。 NMR 400 MHz(DMS〇-d〇 5 (ppm) : (E-同分異構物 3.86)(3H，s， 〇CH3)，3·93(3Η，s，〇CH〇，7.75(2H，d，芳香族），7·98(2Η， d ’ 芳香族），8·32(1Η，s，CH)。 化合物18-B : N-4-甲氧羰基苄基-〇-甲基-羥胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-B將4-甲氧羰基苯甲醛〇-甲基肟以 氰基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之油狀物（產率53%)。得到 氯化氫鹽之白色固體：mp 1 66- 1 69 °C 。4 NMR 400 MHz(DMS0-d6) 5 (ppm) ： 3·75(3Η， s，〇CH〇， 3· 86(3H， s， 〇CH3)，4.39(2H，s，NCH2)，7·65(2Η，d，芳香族），7·97(2Η， d，芳香族）。分析値爲：C1qH13N〇3-HC1 : C，51.84 ; H， 6.09 ; N，6.04。實際値爲：C，51.74 ; H，6.01 ; N，5.50。 化合物 18-C : 4-({[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1,3]二腭茂 烷-4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）苯甲酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（68 )
如同製備化合物1-八，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-4-甲氧羰基苄基-〇_甲基-羥胺反應 得到標題醯胺之白色固體（產率83%) : mp 120°C (二氯甲烷_ 己烷）。NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 1.75(6H，s，CH3)， 3·67(3Η， s，〇CH3)， 3·91(3Η， s，〇CH3)， 4·88(2Η, s， NCH2)， 6·40(1Η，s，CH)，7.42(2H，d，芳香族），8.0(2H，d，芳香族）。 分析値爲：CwHi9N〇7 : C，58.45 ; H，5.48 ; N，4·01。實際値 爲：C，58.54 ; H，5.55 ; N，3.61。 化合物18: 4-{[(3-羧基-3-羥基-丙烯醯基）_甲氧基-胺 基]-甲基卜苯甲酸甲酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化4(丨[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3] 二腭茂烷-4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）苯甲酸甲酯 得到標題材料之白色結晶（72%產率）：mp 110-111 °C (降 解）（二氯甲烷-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) ·· 3·72(3Η， s，〇CH3)， 3·92(3Η， s， OCH3)， 4·90(2Η， s， NCH2)， 6·58(1Η，s，CH)，· 7·39(2Η，d，芳香族），8·02(2Η，d，芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（69 ) 族）。分析値爲：C!4H15N〇7 : C，53.74 ; H，4.96 ; H，4.48。 實際値爲：C，53.61 ; Η，4.78; N，4.44。 實施例19 化合物19-Α: 3-氰基-4-氟苯甲醛〇-甲基肟
CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
F 如同製備化合物3-Α，將3-氰基-4-氟苯甲醛與鹽酸甲 氧基胺反應於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2溶析）之後 得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率94%)。4 NMR指出爲 93 : 7之Ε-及Ζ-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCl3) ά (PPM) ： (E-同分異構物）4·02(3Η，s，〇CH3)， 7·26(1Η，m，芳香族），7·85(2Η，m，芳香族），8.03(1H，s， CH)。 化合物19-B: N-(3-氰基-4-氟苄基）-〇-甲基-羥胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-B，將3-氰基-4-氟苯甲醛〇-甲基肟 與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2 溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率73%)。 ]H NMR 400 MHzCCDCh) 5 (ppm) ： 3.46(3H, s? OCHs), -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·〇2(2Η，s，NCH2)，7.18(1H，t，芳香族），7.5 8-7.66(2H，m， 力*萄"族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 1 52- 1 5 8 °C。分析 値爲：C9H9FN2〇-HC1 : C，49.89 ; H，4.65 ; N，12.93。實際値 爲：c，50.04 ; H，4.64 ; N，12.84。 化合物19-C: N-(3-氰基-4-氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮 基-[1，3]二腭茂烷_4_亞基）-N-甲氧基-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂院-4-亞基）-乙醯氯與N-(3-氰基-4-氟苄基）-〇-曱基-羥胺反 應得到標題醯胺之白色結晶（產率97%) : mp 11 9-1 20°C (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 1.75(6H，s， CH3)，3·75(3Η，s，〇CH〇, 4.78(2H，s，NCH2)，6·36(1Η，s，CH)， 7·17(1Η，t，芳香族），7·58-7·64(2Η，m，芳香族）。分析値 爲：C16H15F2N〇5 : C，57.48 ； H, 4.52; N，8.38。實際値爲： C，57.39 ; Η，4·61 ; N，8.32。 化合物19: 3-[(3-氰基-4-氟-苄基）-甲氧基-胺曱醯基]-2-羥基-丙烯酸
-74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（71 ) 如同製備化合物1，皂化N-(3-氰基-4-氟苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基_[1，3]二鳄茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得 到標題材料之白色結晶（93%產率）：mp 144-151°C (乙酸乙酯-己烷）。j NMR 400 MHz(DMS〇-cU) 5 (PPM):(烯醇及酮式 混合物，7 : 3);烯醇式：3·75(3Η，s，OCH3)，4·92(2Η，s， NCH〇，6.31(1H，s，CH)，7·53(1Η，m，芳香族），7·68-7·87(2Η， m，芳香族）。分析値爲：: C，53.07 ; Η，3.77 ; Ν，9.52。實際値爲：C，52.93 ; Η，3·85 ; Ν，9·45。 實施例20 化合物20-A : (4-氟亞苄基胺氧基）-乙酸第三丁基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮合4-氟苯甲醛與鹽酸羥胺，接著使用與描述於化合 物6-A相同之程序與溴乙酸第三丁酯反應得到標題肟醚之 澄淸油狀物（產率 84%)。 ！H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 1·52(9Η，s，t-Bu)，4·61(2Η，s，〇CH2)，7·08(2Η，m，芳 香族），7.59(2H，m，芳香族），8·19(1Η，s，CH)。 化合物20-B : [N-(4-氟苄基）胺氧基]-乙酸第三丁酯
如同製備化合物3-B將（4-氟亞苄基胺氧基）-乙酸第三 丁酯還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率65%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（72 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H NMR 400 MHz(C6D6)5 (ppm) ： 1.43(9H, s, t-Bu)3 3.84( 2H, ^ J-5.6 Hz, NCH2), 4.17(2H, s5 OCH2), 6.39(1H, broad t, NH), 6·86(2Η，m，芳香族），7.05(2H，m，芳香族）。 化合物20-C: [[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞基）-乙醯基]-(4-氟-苄基）-胺氧基]-乙酸第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與[N-(4氟苄基）胺氧基]-乙酸第三丁酯 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率85%) : mp 119-120°C (乙 酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1.48(9H， s，t-Bu)，1.74(6H，s，CH3)，4·30(2Η，s，CH〇, 4.88(2H，s，CH2)， 6·48(1Η，s，CH)，7·0(2Η，m，芳香族），7_38(2H，m，芳香 族）。分析値爲：C2〇H24FN〇7 : C，58.67 ; H，5.91 ; Ν，3·42。 實際値爲：C，5 8.83 ; Η，5.92 ; Ν，3.31。 化合物20: 3-[第三丁氧基羰基甲氧基-(4-氟-苄基）-胺 甲醯基]-2-羥基-丙烯酸
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -76 - 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 將[[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二腭茂烷-扣亞基）_乙 醯基]-(4-氟苄基）-胺氧基]-乙酸第三丁酯（〇.1〇克，0.24毫莫 耳）於四氫呋喃（150毫升）溶液在0°C下用0.48毫升（0.48毫 莫耳）之1莫耳濃度氫氧化鋰水溶液處理。於1 h之後，反 應混合物用1當量濃度鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。有機 相用濃鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，在真空下揮發。殘餘的 固體用Premisphere 5 μ C-8進行色層分析（乙腈之水梯度）得 到0.037克（產率41%)之標題材料的白色固體：mp 73 t：(降 解）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1 · 5 1 (9H，s t-Bu)， 4.36(2H, s, CH2), 4.95(2H, s, CH2), 6.66(1H, broad s, CH), 7·05(2Η, m，芳香族），7·39(2Η，m，芳香族）。HRMS(ES + )計 算値爲：CuHnFNO? [Μ + ΗΓ : 370.1 30206。實際値爲： 370.129173 。 實施例21 化合物21-A : 4-氰基苯甲醛〇-甲基肟 如同製備化合物3-A將4-氰基苯甲醛與鹽酸甲氧基胺 反應得到標題肟醚之白色固體（產率96%)。4 NMR指出爲 95 : 5之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： (E-同分異構物）4·〇2(3Η，s，OCHO， 7·07(4Η，m，芳香族），8·06(1Η，s，CH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 77 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（74 化合物21-B : Ν-4-氰基苄基-〇-甲基-羥胺
如同製備化合物3-Β將4-氰基苯甲醛〇-甲基肟以氰基 _氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率75%)。 NMR 400 MHz(CDCh) ά (ppm) : 3·48(3Η， s，〇CH3)， 4·〇9(2Η，s，NCH2)，7·48(2Η，m，芳香族），7.63(2Η，m，芳香 族）。得到氯化氫鹽之白色固體·· mp 168°C (降解）。分析値 爲·· C9Hi〇N2〇-HC1 : C，54.41 ; H，5.58; N，14.10。實際値 爲：C，54.44 ; H，5.62 ; N，13.94。 化合物21-C: N-(4-氰基-苄基）-2-(2,2-二曱基-5-酮基-[l，3]二Df茂烷_4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-(4-氰基苄基）-0-甲基-羥胺反應得 到標題醯胺之白色結晶（產率99%) : mp 148- 149 °C (乙酸乙 酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDC13) 6 (PPM) ·· 1·75(6Η，s， CHh)，3·72(3Η，s，OCH3), 4·86(2Η，s，NCH2)，6·39(1Η，s，CH)， 7.46(2H，m，芳香族），7·63(2Η，m，芳香族）。分析値爲： C16H“N2〇5 : C，60.75 ; Η，5·10 ; N，8.86。實際値爲：C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -78 - 1252757 A7 B7 —-------------------- 五、發明説明（75 ) 60·6〇 ; η, 4.91 ； N, 8.78 ° 化合物21 : 3-[(4-氰基-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-丙烯酸
如同製備化合物1，皂化N-(4-氰基-苄基）-2-(2,2-二甲 基-5-酮基_[ι，3]二噚茂烷-4-亞基）-N -甲氧基-乙醯胺得到標 題材料之白色結晶（92%產率）：mp 1 35- 1 37。(：（乙酸乙酯-己 院）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 3.75(3H，s，〇CH3)， 4·89(2Η，s，NCH2)，6.58(1H，s，CH)，7·43(2Η，m，芳香族）， 7·66(2Η，m，芳香族）。分析値爲：CnHubhOs : C，56.52 ; H， 4.38 ; N，10.14。實際値爲：C，56.70 ; H，4·38 ; Ν，10·07。 貫施例22 化合物22-A: [[2-(2,2-二甲基-5-酮基-Π，3]-二腭茂烷· 4 -亞基）-乙醯基]-(4 -氟节基）-胺氧基]-乙酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二腭茂烷-4-亞基）-乙 醯基]-(4-氟苄基）-胺氧基]-乙酸第三丁酯（0.6克，1.46毫莫 耳）於二氯甲烷（15毫升）溶液在22°C下用三氟乙酸（4毫升） 處理，產生的混合物攪拌2h。在真空下蒸乾溶劑得到〇.5 17 克（產率100%)之標題材料的白色固體。!H NMR 400 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -79 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（76 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MHz(CDCh) 5 (ppm) ： 1·79(6Η， s, CHs), 4.41 (2H， s， CH2)， 4·88(2Η，s，CH2)，6.4(1H，broad，CH)，7.09(2H，m，芳香族）， 7·35(2Η，m，芳香族）。HRMS(ES + )計算値爲：C16H17FN〇7 [Μ + ΗΓ: 354.098905。實際値爲：354.098878。 化合物22-B : Ν-二甲基胺曱醯基甲氧基- 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二Df茂烷-4-亞基）-Ν-(4-氟-苄基）-乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二噚茂烷-4-亞基）-乙 醯基]_(4_氟苄基）_胺氧基]-乙酸（0.681克，i.93毫莫耳）於二 氯甲烷（20毫升）溶液在22°C下用草醯氯（0.34毫升，3.9毫 莫耳）以及微量之N，N-二甲基甲醯胺處理，將產生的混合物 攪拌1 h。然後在真空下蒸乾溶劑及過量的試劑。將殘餘的 材料溶於乾燥之二氯甲烷（1 0毫升），逐滴加入冷卻之二甲 胺（〇·18克，4.0毫莫耳）以及吡啶（0.25毫升，3.2毫莫耳）於 二氯甲烷溶液中。於2h之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合 物’以飽和的碳酸氫鈉及濃鹽水淸洗以及無水的硫酸鎂乾 燥。在真空下蒸乾溶劑以及從乙酸乙酯及己烷之混合物中 結晶殘餘物得到0.370克（產率50%)之標題材料的白色固 體。NMR 400 MHz(CDCl3) ά (PPM) ·· 1.77(6H, s, CHs), 2·91(3Η， s，Cl-13)， 2.97(3H， s，CH3)，4.53(2H， s， CH2)， - 80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（77 ) 4.93(2H，s，CH2)，6.43(1H，s，CH)，7·03(2Η， 7.41(2H，m，芳香族）。HRMS(ES + )計算値爲 [Μ + ΗΓ: 381.146190。實際値爲：38 1.146382。 ，芳香族）: Cl8H22FN2〇( 化合物22: 3-[二甲基胺甲醯基甲氧基-(4-氟-苄基）-胺 甲醯基]-2-羥基-丙烯酸
Ο OH co2h
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-二甲基胺甲醯基甲氧基-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二噚茂烷-4-亞基）-N-(4-氟苄基）-乙醯胺（0.065克， 0.17毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）溶液在〇°C下用0.34毫升 (0.34毫莫耳）之1莫耳濃度氫氧化鋰水溶液處理。於1 h之 後，反應混合物用1當量濃度鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃 取。有機相用濃鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，在真空下揮 發。從乙酸乙酯及己烷之混合物中結晶殘餘的固體得到 0.043克（產率74%)之標題材料的白色固體：mp 118-120 °C。4 NMR 400 MHz(DMSO-d〇 δ (ppm);(烯醇及酮式混合 物，7 : 3);烯醇式：2·83(3Η，s，NCH3)，2·88(3Η，s，NCH3)， 4·79(2Η，s，Cth)，4·94(2Η，s，CH2)，6·47(1Η，s，CH)，7·18(2Η， m，芳香族），7.38(2H，m ’ 芳香族），13.2( 1H，broad，〇H)， 13.7(1H，broad, 〇H)。HRMS(ES + )計算値爲：C15H18FN2〇6 [Μ + ΗΓ: 341.1 14890。實際値爲：341.1 1 5095。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（78 實施例23 化合物23-A:4-乙醯胺基苯甲醛〇-甲基肟
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物3-A，將4-乙醯胺基苯甲醛與鹽酸甲氧 基胺反應得到標題肟醚之白色固體（產率98%)。NMR指 出爲95: 5之E-及Z -同分異構物的混合物。NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : (E-同分異構物）2.19(3H，s，CH〇, 3·96(3Η，s，〇CH3)，7.22(1H，broad s，NH)，7·53(4Η，m，芳香 族），8·〇1(ιη, s，CH)。 化合物23-B : N-4-乙醯胺基苄基-0-甲基-羥胺 Η 如同製備化合物3-Β將4-乙醯胺基苯甲醛〇-甲基肟以 氰基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之蠟狀的固體（產率 100%)。 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 2·16(3Η，s，CH3)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.49(3H, s, OCH3), 4.00(2Η, s, NCH2), 7.26(1Η, broad s, NH), 7·29(2Η，m，芳香族），7·46(2Η, m，芳香族）。得到氯化氫鹽 之白色固體：mp 1 86- 1 88°C (降解）。分析値爲：（：1()：^4%〇2-HC1-H2〇：C，50.87 ; H，6.66 ; Ν，11·87。實際値爲：C， 50.77 ; Η，6·44 ; Ν，12.16。 化合物23-C : Ν-(4-乙醯胺基-节基）-2-(2,2-一甲基-5-酮 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 X 297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（79 ) 基-[1，3]-二噚茂烷_4_亞基）-N-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-(4-乙醯胺基苄基）-〇-曱基-羥胺反 應得到標題醯胺之白色結晶（產率92%) : mp 21 2-21 5 °C (二氯 甲烷-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDC13) 5 (PPM) ·· 1·73(6Η，s， CH3)，2·16(3Η, s，CH3)，3·67(3Η，s，〇CH3)，4·78(2Η，s，NCH2)， 6·39(1Η，s，CH)，7.32(3H，m，芳香族及 NH)，7.45(2H，m， 芳香族）。分析値爲：Ci7H2QN2〇6 : C，57·87 ; H，5.86 ; N， 7.94。實際値爲：c，57.76 ; Η, 5·68 ; N，8·51。 化合物23: 3-[(4-乙醯胺基-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸
Ο OH co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物1，皂化N-(4-乙醯胺基-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二啤茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得 到標題材料之白色結晶（83%產率）：mp 155°C (降解）（乙酸乙 酉旨）。NMR 400 MHz(DMS〇-d6)5 (ppm):旋轉子（rotamers) 與酮-烯醇式之混合物；2·02(3Η，s，CH3)，3.71(3H，s， 0CH3)，4.8(2H，s，NCH2)，6·30(1Η，s，CH)，7·2(2Η，m，芳香 族），7·52(2Η，m，芳香族），9.93(OH)。分析値爲： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -83 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（8〇 )
Ci4Hi6N2〇6 ： C, 54.54 ; H，5.23 ; Ν, 9·09。實際値爲：C， 54.06 ; Η，5.57 ; Ν，8·39。 實施例24 化合物24 基-丙烯酸 3-[羧基甲氧基-(4-氟-苄基）-胺甲醯基]-2-羥
Ο OH co2h ΌΗ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[[2-(2，2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二腭茂烷-4-亞基）-乙 醯基]-(4-氟苄基）·胺氧基]-乙酸（0.20克，0.56毫莫耳）於四 氫呋喃（5毫升）溶液在〇°C下用1.7毫升（1·7毫莫耳）之1莫 耳濃度氫氧化鋰水溶液處理。於2 h之後，反應混合物用1 當量濃度鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。有機層用濃鹽水淸 洗，以硫酸鎂乾燥，在真空下揮發。從乙酸乙酯及己烷之 混合物中結晶殘餘的固體得到0.083克（產率47%)之標題材 料的白色固體：mp 1 35- 1 3 8 QC。 1HNMR 400 MHz(DMS〇-ch) 5 (ppm):(烯醇及酮式混合物，7 : 3); 烯醇式： 4.65(2H，s，CH2)，4·92(2Η，s，CH〇，6.51(1H，s，CH)，7·18(2Η， m，芳香族），7·37(2Η，m，芳香族），13·17(1Η，broad，〇Η)。 分析値爲：C"H12FN〇7 : C，49.85 ; Η，3.86 ; Ν，4·47。實際 値爲：C，49.83 ; Η，3.90 ; Ν，4.37。 實施例25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -84 - 1252757 A7 ____ B7 • ------------- 五、發明説明（81 ) 化合物25_A : 4-曱基-苯甲醛〇-甲基-肟
如同製備化合物3-A，將4 -甲基苯甲酸與鹽酸甲氧基胺 反應得到標題肟之澄淸的油狀物（產率95%)，80-85 °C /4托 (球管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。HPLC指出爲94 : 6之E-及Z-同分異構物的混合物。iH NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm): (E-同分異構物）2·39(3Η，s，CH3)，3·99(3Η，s，〇CH3)， 7·2(2Η，d，j = 8.1 Hz，芳香族），7.5(2H，d，j = 8.1 Hz，芳香族）， 8.07(1H，s，CH)。 化合物25-B :〇-甲基-N-(4-甲基-苄基）-羥胺
N^ Η 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物3-B，將4-甲基苯甲醛〇-甲基肟以氰 基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率76%)， 70-8(TC /3.5托（球管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。iH NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： 2.36(3H, s, CHs), 3.54(3H, s, 〇CH3)，4·04(2Η，s，NCH2)，5.7(broad，NH)，7.17(2H，d，j = 8.1 Hz，芳香族），7.26(2H，d，j = 8.1 Hz，芳香族）。得到氯化氫 鹽之白色固體：mp 162- 1 64°C。分析値爲：C9H13N〇-HC1 : C， 57.60 ; H，7.51 ; N，7.46。實際値爲·· C，57.87 ; H，7.45 ; N， 7.25。 適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） -85 - 1252757 A7 B7 五 、發明説明（82 ) 化合物25-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鸣茂烷-4-亞 甲氧基_N_(4_甲基-苄基乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二吗 茂烷-4-亞基）_乙醯氯與N-(4-甲苄基）-〇-甲基-羥胺反應得到 標題醯胺之白色結晶（產率78%) : mp 108-11(TC (乙酸乙酯-己烷）。IH NMR 400 MHz(CDCl3) ά (PPM) : 1·92(6Η，s，CH3)， 2·5(3Η，s，CH3)，3.84(3H，s，OCHh)，4·97(2Η，s，NCH2)， 6.57(1H，s，CH)，7.31(2H，d，j = 8.1 Hz，芳香族），7·42(2Η，d， j = 8.1 Hz，芳香族）。分析値爲：Ci6H19N〇5 : C，62.94 ; H， 6.27 ; N，4.59。實際値爲：C，63.14 ; H，5.93 ; N，4.34。 化合物25 基]-丙烯酸 2-羥基-3-[甲氧基-(4-甲基-苄基）-胺甲醯
〇 OH co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 鳄茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-N-(4-曱基-苄基）-乙醯胺得到標題 材料之白色固體（9 5 %產率）：mp 108-111 °C (降解）（乙酸乙 酯己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： 2.37(3H, s， CH3)，3·72(3Η，s，〇CH3)，4.83(2H，s，NCH2)，6·59(1Η，s，CH)， 7.18(2H，d，j = 8.1 Hz，芳香族），7·25(2Η，d，j = 8.1 Hz，芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -86- 1252757
A7 __ B7__ 五、發明説明（83 ) 族）。分析値爲：C"H"N〇5 : C，5 8.86 ; Η，5·70 ; Ν，5·28。 實際値爲：C，58.66; Η，5.71 ; Ν，5.23。 實施例26 化合物26-A : 4-氟-3-甲基-苯甲醛〇-甲基-肟 如同製備化合物3-A，將4-氟-3-甲基-苯甲醛與鹽酸甲 氧基胺反應於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8: 2溶析）之後 得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率100%)。4 NMR指出爲 9 : 1之 E-及 Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : (E-同分異構物）2.29(3H，broad s，CH3)， 3.96(3H，s，0CH3)，7·0(1Η，m，芳香族），7·34(1Η，m，芳香 族），7.4(1 H，m，芳香族），8.0( 1H，s，CH)。 化合物26-B : N-(4-氟-3-甲基-苄基）-〇-甲基-羥胺 Η 如同製備化合物3-Β，將4-氟-3-甲基-苯甲醛〇-甲基 肟與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率94%) ° !H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) ： 2.27(3H, broad s, CHs), 3.50(3H，s，〇CH3)，3.97(2H，broad s，NCH2)，5.67(1H，broad， NH)，6.95(1H，m，芳香族），7·11-7·17(2Η，m，芳香族）。得 I , 衣 ^1T~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 1252757 A7 B7 五、發明説明（84 ) 到氯化氫鹽之白色固體：mp 162t：。分析値爲：C9^L·2FN〇-HC1 : C，52.56 ; H，6.37 ; N，6.81。實際値爲：C，52.80 ; H， 6.33 ; N，6·70 〇 化合物26-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄茂烷-4-亞 基）-Ν-(4氟-3-甲基-苄基）-Ν-曱氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二-茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-(心氟-3 -甲基-苄基）-〇-甲基-羥胺 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率95%) : mp 107- 108°C (乙 酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCb) 5 (ppm) : 1·75(6Η， s，CH3)，2·26(3Η，broad s，CH3)，3·69(3Η，s，〇CH3)，4·75(2Η， s，NCH2)，6·39(1Η，s，CH)，6·95(1Η，m，芳香族），7.13-7·19(2Η，m，芳香族）。分析値爲：Ci6H18FN〇5 : C，59.43 ; H， 5·61 ; N，4.33。實際値爲：C，59.24 ; H，5.47 ; N 4.29。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物26: 3-[(4-氟-3-甲基-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]- 2-羥基-丙烯酸
Ο OH co2h 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 腭茂烷-4-亞基）-N-(4-氟-3-甲基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（96%產率）：mp 120- 1 22 °C (降解）（乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -88- 1252757 A7 B7 五、發明説明（85 ) 酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDC13)5 (ppm) : 2·27(3Η， broad s，CH3)，3·71(3Η，s，OCH3)，4·77(2Η，s，NCH2)，6·56(1Η， s，CH)，6·97(1Η，m，芳香族），7.1 - 7·15(2Η，m，芳香族）。 分析値爲：CuHhFNOs : C，55.12; Η，4.98; N, 4.94。實際 値爲·· C，55.06 ; H，4·91 ; N，4.83。 實施例 27 化合物27-A : 3-氟-4-甲基-苯曱醛〇-甲基-肟
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物3-A將3-氟-4-甲基-苯甲醛與鹽酸曱氧 基胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率94%)。4 NMR指出爲9 : 1之E-及Z-同分異構物的混合物。 4 NMR 400 MHz(CDCl3)5(ppm): (E-同分異構物）2·28(3Η， broad s，CH3), 3.97(3H，s，0CH3)，7.15 - 7·29(3Η，m，芳香 族），7.99(1H，s，CH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物27-B : N-(3-氟-4-甲基-苄基）-〇-甲基-羥胺
1^〇\ Η 如同製備化合物3-Β，將3-氟-4-甲基-苯甲醛〇-甲基 肟與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率57%)。 ]H NMR 400 MHzCCDCh) 5 (ppm) ： 2.25(3H, broad s, CM3), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（86 ) 3.50(3H，s，〇CH3)，3·99(2Η，broad s，NCH2)，5.71(1H，broad， NH)，7·01(2Η，m，芳香族），7.13(1H，m，芳香族）。得到氯化 氫鹽之白色固體：mp 140- 142 °C。分析値爲··C9H12FN〇-HC1 : C，52.56 ; H，6.37 ; N，6.81。實際値爲：C，5 2.63 ; H， 6.30 ; N，6.78 〇 化合物 27-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3] 基）-N-(3-氟-4-曱基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺 -4-亞
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4·亞基）-乙醯氯與N-(3-氟-4-甲基-苄基）-0-甲基-羥胺 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率100%) ·· mp 13 1°C (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 1.75(6H，s， CH3)，2·25(3Η，broad s，CH3)，3·69(3Η，s，〇CH3)，4·77(2Η，s， NCH〇，6.39(1H，s，CH)，7·0-7·03(2Η，m，芳香族），7.13(1H， m，芳香族）。分析値爲：C16HuFN〇5 : C，59·43 ; H，5.61 ; N 4.33。實際値爲·· C，59.51 ; H，5.60 ; N，4.24。 化合物27 : .羥基-丙烯酸 3-[(3-氟-4-甲基-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]_
Ο 〇H ^^co2h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 1252757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 口辱茂烷-4-亞基）-N-(3-氟-4-甲基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（100%產率）：mp 99°C (乙酸乙酯-己 烷）。'H NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 2·26(3Η，broad s， CH3)，3·72(3Η，s，〇CH3)，4·79(2Η，s，NCH2)，6·56(1Η，s，CH)， 7.0(2H，m，芳香族），7.16(1H，m，芳香族）。分析値爲·· C"H"FN〇5 : C，55.12 ; H，4.98 ; N，4.94。實際値爲：C， 54.82 ; H，4·90 ; N，4·80 〇 實施例28 化合物28-A : 4-三氟甲基-苯甲醛〇-甲基肟F3CiXv" 如同製備化合物3-A，將4-三氟甲基苯甲醛與鹽酸甲氧 基胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率100%)。4 NMR指出爲9 : 1之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) δ (ppm) : (E-同分異構物）4.00(3H，s， 〇CH3)，7.62(2H，m，芳香族），7·69(2Η，m，芳香族），8·08(1Η， s，CH)。 化合物28-B :〇-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基）-羥胺
如同製備化合物3-B將4-三氟甲基-苯甲醛〇-甲基肟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1252757 A7 _ B7 五、發明説明（88 ) 以氰基硼氫化鈉還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率 73%)。 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (ppm) : 3·49(3Η，s，〇CH3)， 4·09(2Η，s，NCH〇，5·80(1Η，broad s，NH)，7·48(2Η，m，芳香 族），7.60(2H，m，芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 1 32- 1 33 °C 。分析値爲：C9H1()F3N〇-HC1 ·· C，44.74 ; Η, 4·59; Ν，5.80。實際値爲：C，44.71; Η，4.53; Ν，5.68。 化合物28-C: 2-(2,2-二甲基-5_酮基-[1，3]二鸣茂烷-4-亞 基）-Ν-甲氧基-Ν-(4-三氟甲基-苄基）-乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與〇-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基）-羥胺 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率97%) : mp 11 0°C (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) ά (PPM) : 1.76(6H，s， CfL·)，3·71(3Η，s，OCHh)，4·87(2Η，s，NCH2)，6·40(1Η，s，CH)， 7.47(2H, m，芳香族），7·59(2Η，m，芳香族）。分析値爲： C16H16F3NO5 ： C，53.49 ; H，4.49 ; N，3.90。實際値爲：C， 53.48 ; Η, 4.53 ; N，3.83。 化合物28: 2-羥基-3-[甲氧基-(4-三氟甲基-苄基）-胺 甲醯基]-丙烯酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -92 - 1252757 Α7 Β7 五、發明説明（89 )
Ο OH co2h 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 哼茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基）-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（94%產率）：mp 108-1 10 °C (乙酸乙酯-己烷）。NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 3.74(3H，s， OCfL·)，4·90(2Η，s，NCH2)，6·58(1Η，s，CH)，7·45(2Η，m，芳 香族），7·62(2Η，m，芳香族）。分析値爲：CuHuFsNOs : C， 48.91 ; H，3.78; N，4.38。實際値爲：C，48.96; Η，3.79; N， 4.29 ° 實施例29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物29-Α : 4-氟-2- CF： 氟甲基-苯甲醛〇_甲基肟
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-Α將4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛與鹽酸 甲氧基胺反應得到標題假醚之澄淸的油狀物（產率9 3 %)。 4 NMR指出爲92: 8之E-及Z-同分異構物的混合物。j NMR 400 MHz(CDCh)5 (ppm) : (E-同分異構物）4·〇〇(3Η，s， 〇CH3)，7.25(1H，m，芳香族），7·37(1Η，m，芳香族），8·〇8(ιη， m，芳香族），8.36(1Η，broad s，CH)。 化合物29-B: Ν-(4-·-2 -三氟甲基-节基）_〇甲基經胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -93 - 1252757 A7 ----- B7 五、發明説明（9〇 )
如同製備化合物3-B，將4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛〇-¥ #肟與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯 8 : 2溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率35%)。 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 3.55(3H, s， OCH3), 4·21(2Η，s，NCH2), 5·76(1Η，broad，NH)，7·26(1Η，m，芳香 族），7·38(1Η，m，芳香族），7.64(1H，m，芳香族）。得到氯化 氫鹽之白色固體：mp 138-14CTC。分析値爲：〇]34小〇-HC1 : c，41.64 ; H，3.88 ; N，5.39。實際値爲：C，41.49 ; H, 3.68，N，5_26〇 化合物29 基）-Ν·(4-氟-2-. 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞 氟甲基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺)Λ：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-Α，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-(4-氟-2-三氟甲基-苄基）-〇-甲基羥 胺反應得到標題醯胺之白色結晶（產率98%) ·· mp 129-13(TC (乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM): 1·76(6Η，s，CH3)，3·69(3Η，s，OCH3)，5·04(2Η，s，NCH2)， 6·45(1Η，s，CH)，7·21(1Η，m，芳香族），7·37(1Η，m，芳香族）， 7.47(1H，m，芳香族）。分析値爲：C16H15F4N〇5 : C，50.94 ; H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 1252757 A7 B7 五、發明説明（91 ) 4·01 ; N，3.71。實際値爲：C，50.96 ; H，4.07 ; N，3.66。 實施例30 化合物30-A : 2-氯-4-氟-苯甲醛〇-甲基肟
CI
如同製備化合物3-A將2-氯-4-氟-苯甲醛與鹽酸甲氧基 胺反應得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率93%)。沱NMR 指出爲9 : 1之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : (E-同分異構物）3·99(3Η， s，〇CH〇, 6·99(1Η，m，芳香族），7·12(1Η，m，芳香族），7.87(1H，m，芳 香族），8·41(1Η，s，CH)。 化合物30-B : N-(2-氯-4-氟-苄基）-〇-甲基-羥胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-B，將2-氟-4-氟-苯甲醛〇-甲基肟 與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（二氯甲烷-乙酸乙酯 95 : 5溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率54%)。 !H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 3·55(3Η， s， OCHs), 4.16(2H，s，NCH2)，6·99(1Η，m，芳香族），7·15(1Η，dd，j = 2.5 Hz 以及 J = 8.6 Hz，芳香族），7.41(1H，dd，j = 6.0 Hz 以及 J = 8.6 Hz，芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 159 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 1252757 A7 B7 五、發明説明（92 ) °C。分析値爲：C8H9C1FN〇-HC1 : C，42.50 ; H，4.46 ; N， 6.20。實際値爲：C，42.50; Η，4.36; N，5.98。 化合物30-C: Ν-(2-氯-4-氟-苄基）-2-(2,2-二曱基-5-酮 基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-(2-氟-4_氟-苄基）-〇-甲基-羥胺反 應得到標題醯胺之白色結晶（產率97%) : mp 1 27- 1 281 (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDC13) 5 (PPM) : 1·76(6Η，s， CH3)，3·70(3Η，s，〇CH3)，4.95(2H，s，NCH2)，6·41(ίΗ，s，CH)， 6.96(1H，m，芳香族），7·13(1Η，dd，j = 2.5 Hz 以及 j = 8.7 Hz， 芳香族），7.38(1H，dd，j = 6.1 Hz 以及 j = 8.6 Hz，芳香族）。分 析値爲：CuHuCIFNOs :C，52.41; H，4.39; N，4.07。實際 値爲·· C，52.49 ; H，4.15 ; N，3.76。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物30: 3-[(2-氯-4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2- 羥基-丙烯酸
c〇2h 如同製備化合物 巷化N-(2 -氯-4-氟-节基）-2-(2，2· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（93 ) 甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色結晶（98%產率）：mp 140- 143乞（乙酸乙酯-己 院）。iHNMR^OMHziDMSO-c^SOpm):酮基-烯醇式混合 物 25 : 75 ;烯醇式：3.72(3H，s，OCH3)，4·96(2Η，s，NCH2)， 6·33(1Η，s，CH)，· 7·25(1Η，m，芳香族），7·41(1Η，m，芳香 族），7·50(1Η，m，芳香族）；酮基式：3.64(3H，s 〇CH3)， 3.98(2H, s， CH〇, 4.84(2H， s， CH2)。分析値爲： Ci2HuClFN〇5 ： C5 47.46 ; H，3.65 ; N，4.61。實際値爲：C， 47.45 ； H，3.61 ; N，4.56。 實施例31 化合物31-A : 2·異丙氧基-苯甲醛〇-甲基肟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Collect· Czech. Commun.，23，1 958，1 9.02- 1 907)與鹽酸甲氧基 胺反應於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2溶析）之後得至[ 標題肟醚之澄淸的油狀物（產率96%)。4 NMR指出爲95 ··: 之E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz(CDCl3 δ (PPM) : (E-同分異構物）1·33(6Η，d，j = 6.1 Hz，CH3) 3·97(3Η，s，OCH3)，4·56(1Η，m，CH)，6·90(2Η, m，芳香族） 7·30(1Η，m，芳香族），7.79(iH，dd，j = 2.0 Hz 以及 j = 7.6 Hz， 芳香族），8.47(1H，s，CH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -97 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（94 ) 化合物31-B: N-(2 -異丙氧基-节基）-〇-甲基·經胺 人 如同製備化合物3-B，將2-異丙氧基-苯甲醛〇-甲基肟 與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯8 : 2 溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率83%)。 4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 1·35(6Η，d, j = 6.1 Hz, CHs), 3·56(3Η，s，〇CH3)，4·07(2Η，broad s，NCH2)，4.59(1H，m，CH)， 6.08UH，broad s, NH)，6·86-6·91(2Η，m，芳香族），7.20-7·24(2Η，m，芳香族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 90 °C。分析値爲：C"Hi7N〇2-HC1 : C，57.02 ; Η，7·83 ; N， 6.04。實際値爲：C，56·93 ; Η，7.64 ; Ν，5.96。 化合物31-C: 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鳄茂烷-4-亞 基）-N-(2-異丙氧基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二口等 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-(2-異丙氧基-苄基）-〇-甲基-羥胺 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率93%) ·· mp 103 t (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) δ (PPM) : 1·34(6Η，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -98- 1252757 A7 B7 五、發明説明（95 ) j = 6.〇 Hz，CH3)，1.75(6H，s，CH3)，3.68(3H，s，0CH3)，4·60(1Η， m，CH)，4·95(2Η，broad s，NCH2)，6·44(1Η，s，CH)，6_89(2Η， m ’芳香族），7·2-7·3(2Η，m，芳香族）。分析値爲·· Cl8H23N〇6 ： C，61.88 ; Η，6·64 ; Ν，4·01。實際値爲：C， 61·22 ; Η，6·33 ; Ν，3.87。 化合物31 : 2-羥基-3-[(2-異丙氧基-苄基）-甲氧基-胺甲 酶基]丙丨希酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0、 〇 0Η c〇2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 嗎茂烷-4-亞基）-N-(2-異丙氧基-苄基）-N-甲氧基-乙醯胺得到 標題材料之白色糖漿（92%產率）。iH NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 1·33(6Η，d，j = 6.1 Hz，CIA)3.69(3H，s，〇CH3)， 4·60(1Η，m，CH)，4.91(2H，s，NCH2)，6.60(1H，s，CH)，6.87-6·92(2Η，m，芳香族），7·21-7·28(2Η，m，芳香族）。 HRMS(MAB N2)計算値爲：（^5Η19Ν〇6[Μ + ] ·· 309.1 2 1238。實 際値爲：309.1 20947。 實施例32 化合物32-A : 4-曱醯基-苯甲酸第三丁酯
CHO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- 1252757 A7 B7五、發明説明（96 ) 將4-羧基苯甲醛（5.2克，34.6毫莫耳）於四氫呋喃（130 毫升）懸浮液在氬氣下用二-第三丁基二碳酸酯（15.3克， 70.0毫莫耳）以及4-二甲胺基吡啶（1.28克，1〇·〇毫莫耳）處 理，產生的混合物在22°C下攪拌72 h。用二氯甲烷稀釋之 後，反應混合物依續以5 %檸檬酸、飽和的碳酸氫鈉及濃鹽 水淸洗以及無水的硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸乾溶劑以及殘 餘物用矽膠色層分析（曱苯-乙酸乙酯，95 : 5溶析）產生2.43 克（產率 34%)之標題酯類的白色固體。 4 NMR 400 MHz(CDCl3) δ (PPM) ： 1 · 6 1 (9Η，s，t-Bu)，7 · 9 2( 2H，d，j = 8· 3 Hz，芳香族），8·13(2Η，d，j = 8.3 Hz，芳香族），10·09(1Η, s， CH)。 化合物32-B : 4-(曱氧亞胺基-甲基）-苯甲酸第三丁酯
衣 „ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-A，將4-甲醯基-苯甲酸第三丁酯與 鹽酸甲氧基胺反應於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯96 : 4溶 析）之後得到標題肟醚之澄淸的油狀物（產率79%)。 !H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm) : 1 · 60(9H，s，t-Bu)，4·0〇（3Η， s，〇CH3)，7·62(2Η，d，j = 8.0 Hz，芳香族），7·97(2Η，d，j = 8.0 Hz，芳香族），8.08(1H，s，CH)。 化合物32-C : 4-(甲氧基胺基-甲基）-苯甲酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇〇 - 1252757 A7 -_ B7 五、發明説明（97 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物3 - B，將4-(甲氧亞胺基-甲基）-苯甲酸 第Η丁酯與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙 醋8 : 2溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率 56%)。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) ·· 1.59(9H，s，t-Bu), 3·49(3Η，s，〇CH3)，4·09(2Η，s，NCH2)，7·41(2Η，d，j = 8.6 Hz， 芳香族），7·96(2Η，d，卜8.6 Hz，芳香族）。得到氯化氫鹽之 白色固體：mp 1 30- 1 32 °C。分析値爲：CuHwNCh-HCl : C， 57*〇4; H，7.36; N，5.12。實際値爲：C，56.90; Η，7.27; N, 5.00 〇 化合物32-D : 4-(U2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂 院_4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）_苯甲酸第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與4-(甲氧基胺基-甲基）-苯甲酸第三丁 酯反應得到標題醯胺之白色結晶（產率93%) : mp 1 37- 1 3 8°C (二氯甲烷-己院）。'H NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM): 1·58(9Η， s， t-Bu)， 1.76(6H， s， CH3)， 3·67(3Η， s，〇CH3)， 4·87(2Η，s，NCH〇，6·40(1Η，s，CH)，7.39(2H，d，j = 8.2 Hz，芳 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1252757 A7 B7五、發明説明（98 ) 香族），7.95(2H, d，j = 8.2 Hz，芳香族）。分析値爲： C20H25NO7 ： C，61.37 ; H，6.44 ; N，3.58。實際値爲·· C， 61·23 ; Η， 6·25 ; N， 3.52 。 化合物32-E : 4({ [2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-乙醯基]-曱氧基-胺基卜曱基）-苯甲酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4·({[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）乙 醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）-苯甲酸第三丁酯（0.60克，1.53 毫莫耳）於二氯甲烷（25毫升）溶液在22°C下用三氟乙酸（6毫 升）處理，產生的混合物攪拌lh。在真空下蒸乾溶劑，固體 殘餘物再結晶後得到0.457克（產率89%)之標題材料的白色 結晶：mp 217-219 Ό (二氯甲烷-己烷）。 4 NMR 400 MHz(DMS〇-d〇(5 (ppm) : 1.70(6H，s，CH3)，3.72(2H，s，OCH3), 4·89(2Η, s，NCH2)，6·18(1Η，s，CH)，7·39(2Η，d，j = 8.3 Hz，芳 香族），7·91(2Η，d，j = 8.3 Hz，芳香族），12·9(1Η，broad s， 〇H)。分析値爲：c“HnN〇7 : C，57.31 ; H，5·11 ; N，4.18。 實際値爲：C，57.33; H，5.08; N，4.25。 化合物32: 4-{[(3-羧基-3-羥基-丙烯醯基）-甲氧基-胺基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -102- 1252757 A7 _B7 五、發明説明（"） 甲基卜苯甲酸甲酯。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同製備化合物1，皂化4-({[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）苯甲酸 得到標題材料之白色固體（66%產率）：mp 1 23- 1 25 °C。 4 NMR 400 MHz(DMS〇-d6) 5 (ppm):烯醇及酮式混合物， 7 : 3 ;烯醇式：3.75(3H，s，〇CH3)，4·97(2Η，s，NCH2), 6.34(1H，s，CH)，7·4(2Η，d，j = 8.3 Hz，芳香族），7·92(2Η，d， j = 8.3 Hz，芳香族），13·2(2Η, broad，OH);酮式：3·65(3Η，s， 〇CH3)，3.97(2H，s，CHh)，4.87(2H，s，NCH2)。分析値爲： C13H13N〇7-0.2 H2〇：C，52·25 ; H，4.52 ; N，4.69。實際値 爲：C，52·17 ; Η, 4·42 ; N，4.64。 實施例33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物33 : 4-([[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷_ 4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）-N-甲基-苯甲醯胺
將4-({[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞基）-乙醯基]-甲氧基-胺基卜甲基）-苯甲酸（0.150克，0.45毫莫耳） 於二氯甲烷（2毫升）溶液在22t下用草醯氯（〇_〇8毫升）及微 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A7 ________ B7 五、發明説明（1〇〇) 量的N，N-二甲基甲醯胺處理，將產生的混合物攪拌2h。在 真空下蒸乾溶劑及過量的試劑，將殘餘物溶於二氯甲烷（2 毫升）。將溶液逐滴加入冷卻的（5 °C )甲胺（0.5毫莫耳， 〇·25毫升之2莫耳濃度四氫呋喃溶液）及吡啶（0.01毫升）於 二氯甲烷（2毫升）溶液中。於22°C下1小時之後，反應混合 物用乙酸乙酯稀釋，依續以0· 1當量鹽酸、飽和的碳酸氫 鈉、濃鹽水淸洗以及無水的硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸乾溶 劑以及殘餘物用矽膠色層分析（乙酸乙酯以及乙腈，0至5 % 溶析）產生0.060克（產率38%)之標題醯胺的白色固體。 !H NMR 400 MHz(DMS〇-d〇 5 (ppm) : 1 · 69(6H， s， CH3)， 2·77(3Η，d，j = 4.5 Hz，NCH3)，3·72(2Η，s，〇CH3)，4·85(2Η，s， NCH2)，6·18(1Η，s，CH), 7.35(2H，d，j = 8.2 Hz，芳香族）， 7.79(2H，d，j = 8.2 Hz，芳香族），8·41(1Η，broad q，NH)。 實施例 34 化合物34-A : 3-(4-氟苯基）-丙醛〇-甲基肟
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-A，將3-(4-氟苯基）-丙醛（Dickinson， R.P. » Dack, K. N. i Steele, J. » Tute, M. S. Bioorg. Med. Chem. Lett·，6，14，1996，1 69 1- 1696)與鹽酸甲氧基胺反應得到 標題肟醚之澄淸的油狀物（產率97%)，65-75 °C / 1.5托（球 管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。4 NMR指出爲6 : 4之E-及 Z-同分異構物的混合物。'H NMR 400 MHz(CDCl3) 5 -104- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（1〇1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (PPM) : 2.51 及 2·65(2Η，2 m，CH2)，2.8(2H，m，CH2)，3.84 及 3.88(3H，2 s，OCH3)，6.67(t，j = 5.5 Hz，CH)，7.0(2H，m，芳 香族），7·16(2Η，m，芳香族），7.40(t，j = 4.2 Hz，CH)。 化合物34-B : N-[3-(4-氟苯基）-丙基]-〇甲基-羥胺
如同製備化合物3-B，將3-(4 -Μ苯基）-丙酵〇-甲基月弓 以氰基硼氫化鈉還原，於砂膠色層分析及在真空下蒸|留之 後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率75%)，70-75 °C /0·7 托（球管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。 4 NMR 400 MHz(CHCh)5(ppm) : 1·85(2Η，m，CH2)，2.68(2H，t，j = 7.9 Hz， CH2)，2·95(2Η，t，j = 7.1 Hz，CH2)，3.56(3H，s，〇CH3)，5·58(1Η， broad，NH)，6·99(2Η，m，芳香族），7.17(2H，m，芳香族）。得 到氯化氫鹽之白色固體：mp 97- 1 00 °C 。分析値爲： Ci〇Hi4FN〇-HC1 : C，54.67 ; H，6.88 ; N，6.38。實際値爲：C， 54.72 ; Η，6·71 ; N，6.42。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物34-C: 2-(2,2-二甲基巧-酮基-[1，3]二腭茂烷-4-亞 基）-N-[3-(4 -氟-苯基）-丙基]-N -甲氧基—乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2_二甲基-5-酮基-Π，3]二鸣 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐;) 1252757 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與N-[3-(4-氟苯基）-丙基]-〇-甲基-羥胺 反應得到標題醯胺之白色結晶（產率97%) : mp 90-9 1°C (乙酸 乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1.77(6H, s， CH3)，1.98(2H, m，CH〇，2·64(2Η，t，J = 7.9 Hz, CH〇，3·71(2Η，t， j = 7.6 Hz，NCH2)，3.73(3H，s，〇CH3)，6.41(1H，broad s，CH), 6·9 8(2Η，m，芳香族），7.16(2H，m，芳香族）。分析値爲： C17H20FNO5 ： C，60.53 ; Η，5·98 ; N，4.15。實際値爲：C， 60.43 ； Η，5·99 ; N，4.09。 化合物34: 3-[[3-(4-氟苯基）-丙基]-甲氧基-胺甲醯基）-2-羥基-丙烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1，皂化2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二 噚茂烷-4-亞基）-N-[3-(4-氟-苯基）-丙基]-Ν-甲氧基-乙醯胺得 到標題材料之白色結晶（98%產率）：mp 86 °C (降解）（乙醚-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM) : 2·0(2Η，m，CH2)， 2.65(2H，t，j = 7.8 Hz，CH2)，3.72(2H，t，j = 7.1 Hz，NCH2)， 3.75(3H，s，〇CH〇，6·57(1Η，s，CH)，7.0(2H，m，芳香族）， 7·17(2Η，m，芳香族）。分析値爲：C"H16FN〇5 : C，56.56 ; H， 5.43 ; N，4.71。實際値爲：C，56.78 ; H，5.49 ; N，4.69。 實施例3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -106- 1252757
A7 B7 五、發明説明（103) 化合物35-A : 3-(3,4-二氯基苯基）-丙醛〇-甲基肟
CI CI 如同製備化合物3-A，將3-(3,4-二氯基苯基）-丙醛 (Heck，J. Amer· Chem. Soc.，90,1968，5526)與鹽酸甲氧基胺 反應得到標肟醚之澄淸的油狀物（產率91%)，80-90 °C /0.5 托（球管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。4 NMR指出爲55 : 45 之 E-及Z-同分異構物的混合物。4 NMR 400 MHz (CDCIb)5(PPm) : 2.63 及 2·76(2Η，2 m，CH2)，2·9(2Η, m，CH2)， 3.96 及 4·01(3Η，2 s，〇CH3)，6.77(t，j = 5.5 Hz, CH)，7.16-7.5(3H，m，芳香族及 CH)。 化合物35-B : N-[3-(3，4-二氯基苯基）·丙基]-〇甲基羥胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物3-B，將3-(3,4-二氯基苯基）-丙醛〇-甲 基肟以氰基硼氫化鈉還原，於矽膠色層分析及在真空下蒸 餾之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率48%)，70-80°C /0.3托（球管至球管蒸餾，空氣浴溫度）。4 NMR 400 MHz(CHCl3)5(ppm) ： 1 · 8 1 (2H，m，CH2)，2· 63(2H，t，j = 7· 8 Hz, CH2), 2.90(2H, t, j = 7.1 Hz, CH2), 3.52(3H, s, OCH3), 5.55(broad，NH), 7·01(1Η，dd，j = 2.0 Hz 以及 J = Hz，芳香 族），7·27(1Η，broad d，芳香族），7·32(1Η，d，j = 8.1 Hz，芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 1252757 A7 _ B7 ______. 五、發明説明（1〇4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 族）。得到氯化氫鹽之白色固體：mp 81-83°C。分析値爲： Ci〇H13ChN〇-HCl : C，44.39 ; Η，5·22 ; N，5.18。實際値爲： C, 44.57 ； Η，5.05 ; Ν，5.18。 化合物 35-C: Ν-[3-(3,4-二氯-苯基）-丙基]-2-(2,2-二甲 基-5-酮基-[1，3]二D琴茂烷-4-亞基）-Ν-甲氧基-乙醯胺
如同製備化合物1-Α，將（2,2-二曱基-5-酮基-[1，3]二鳄 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與Ν-[3-(3,4-二氯基苯基）-丙基]-0甲基 羥胺反應得到標題醯胺之白色結晶（產率95%) : mp 105-106 °C (乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCl3) 5 (PPM): 1·91(6Η，s，CH3)，2·13(2Η，m，CH2)，2·77(2Η，t，j = 7.9 Hz， CH2)， 3.86(2H， t， j = 7.0 Hz， NCH2)， 3.88(3H， s，〇CH3)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.54(1H，broad s，CH)，7·2(Η，broad dd，芳香族），7.44(1H， broad d，j = 2 Hz，芳香族），7·50(1Η，d，j = 8.1 Hz，芳香族）。 分析値爲·· CuH19Cl2N〇5 : C，52.59 ; H，4·93 ; N，3.61。實際 値爲：C，52.68 ; H，5·08 ; N，3·50。 化合物35: 3-[[3-(3,4-二氯-苯基）-丙基]-甲氧基-胺甲 醯基]-2-羥基-丙烯酸
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0>< 297公釐） -1〇8 - 1252757 A7 B7 五 、發明説明（105) 如同製備化合物 皂化 N-[3-(3,4- -苯基）-丙基]· '-(2,2 -5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯 胺得到標題材料之白色結晶（97 %產率）：mp 1 06 °C (乙酸乙 酯-己烷）。iH NMR 400 MHz(CDCh) 5 (PPM) : 1.97(2H，m， CH2)，2.61(2H，t，j = 7.7 Hz，CH2)，3·71(2Η，t，j = 6.9 Hz, NCH2) 3·73(3Η，s，〇CH3)，6.54(1H，s，CH)，7.03(1H，dd，j = 2.0 Hz 以 及 J = 8.24 Hz，芳香族），7·28(1Η，d，J = 2.0 Hz，芳香 族）7·35(1Η, d，j = 8.24 Hz，芳香族）。分析値爲： C"H15C12N〇5: C，48.29; Η, 4·34; N，4.02。實際値爲：C， 48.34 ; H，4.24 ; N，3.98 0 實施例3 6 化合物36-A : (3，4-二氯亞苄基胺氧基）_乙酸第三丁酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物6-A的相似步驟’將3,4-二氯苯甲醛 與鹽酸羥胺縮合接著與第三丁基溴乙酸鹽反應，於矽膠色 層分析（二氯甲院-己院1 : 1溶析）之後得到標題fe醚之澄淸 的油狀物（產率 94%)。 4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm): 1·52(9Η，s，t-Bu)，4·63(2Η，s，〇CH2)，7.41(1H，dd，j = 1.9 Hz 以及 j = 8.6 Hz，芳香族），7·47(1Η，d，j = 8.6 Hz ’ 方香族）， 7·71(1Η，d，J=1.9 Hz，芳香族），8·13(1Η，s，CH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -109 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 化合物36-B : [N-(3,4-二氯苄基）胺氧基]-乙酸第三丁酯 如同製備化合物3-Β將（3,4-二氯亞苄基胺氧基）-乙酸第 三-丁酯還原得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率50%)。 ]H NMR 400 MHz(C6D6) 5 (ppm) ： 1.4(9H, s, t-Bu), 3.6(2H, broad s，NCH2)，4.1(2H，s，OCH2)，6.35(1H，broad, _， 6·75(1Η，dd，j = 2.0 Hz 及 J = 8.1 Hz，芳香族），7.07(1H，d， j = 8.1 Hz，芳香族），7.24(H，d，j = 2.0 Hz，芳香族）。 化合物 36:丨（3,4-二氯苄基）-[2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]-二吗茂烷-4-亞基）-乙醯基]-胺氧基卜乙酸第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二腭 茂烷-4-亞基）-乙醯氯與[N-(3,4-二氯苄基）胺氧基]-乙酸第三 丁酯反應得到標題醯胺之白色結晶（產率49%) : mp 127-129 °C (乙酸乙酯-己烷）。4 NMR 400 MHz(CDCh) 5 (ppm): 1.51(9H，s，t-Bu)，1.78(6H，s，CH3)，4·38(2Η，s，CH2)，4·90(2Η， s，CH2)，6.49(1H，s，CH)，7·28(1Η，dd，j = 2.5 Hz 以及 j = 8.0 Hz’ 芳香族），7.41(1H，d，j = 8.0 Hz，芳香族），7.53(1H，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- 1252757 A7 _ B7 五、發明説明（1〇7) J = 2.5 Hz，芳香族）。分析値爲：C2〇H23ChN〇7 : C，52·19，· H， 5·04 ; Ν，3.04。實際値爲：C，52.25 ; Η，5.11 ; Ν，2.93。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例37 化合物37-Α:4 -氟苯甲醛 0-(2 -氯乙基）-肟
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（10.0毫莫耳，0.40克60毫升之礦物油懸浮液） 於無水四氫呋喃（20毫升）之懸浮液在25°C下以1-溴-2-氯乙 烷（2毫升，23.8毫莫耳）處理，接著在10分鐘內逐滴加入 4-氟苯甲醛肟（1.39克，10.0毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）溶 液中。然後將產生的混合物在回流下加熱1 6 h。然後反應 混合物用乙酸乙酯稀釋，濃鹽水淸洗及無水硫酸鎂乾燥。 在減壓下蒸乾溶劑以及殘餘物用矽膠色層分析（己烷-乙酸乙 酯，8: 2溶析）產生0.8克（產率40%)之標題肟類的澄淸油 狀物。NMR 400 MHz(CDCh) ά (ppm) ： 3 · 8 1 (2H，t，j = 6· 0 Hz，CH〇，4.4(2H，t，j = 6.0 Hz，CH2)，7.10(2H，m，芳香族）， 7·60(2Η，m，芳香族），8·13(1Η，s，CH)。 化合物37-B: 0-(2-氯乙基）-N-(4-氟苄基）-羥胺
如同製備化合物3-B，將4-氟苯甲醛0-(2-氯乙基）-肟 與氰基硼氫化鈉還原於矽膠色層分析（己烷-乙酸乙酯7 ·· 3 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 溶析）之後得到標題羥胺之澄淸的油狀物（產率65%)。 'H NMR 400 MHz(C6D6)5 (PPM) ： 3 · 3 1 (2H，t，j = 6· 0 Hz，CH2)， 3.61(2H, t，j = 6.0 Hz，CH2)，3.65(2H，s，NCH2)，5·14(1Η，broad s，NH), 6·87(2Η，m，芳香族），6.9 8(2H，m，芳香族）。得到氯 化氫鹽之白色固體。分析値爲：CMiuCIFNO-HCl : C， 53.08; Η，5·44; N，6.88。實際値爲：C，53.17; Η，5·31 ; N， 7.07 〇 化合物37-C:0-(2-二甲胺基-乙基）-Ν-(4-氟苄基）-羥 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0-(2-氯乙基）-Ν-(4氟苄基）-羥胺（0.327克，1.6毫莫 耳）之乙腈（2毫升）溶液用二甲胺（16毫莫耳，8毫升之2莫 耳濃度四氫呋喃溶液）溶液處理。然後加入碘化鈉（0.06 克），將產生的混合物密封以及在5 5 °C下加熱1 6 h。冷卻的 反應混合物用乙酸乙酯稀釋，飽和的碳酸氫鈉、濃鹽水淸 洗及無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸乾溶劑得到〇. 3 1 0克之粗 標題羥胺的淺棕色油狀物，其可用於下一步驟。NMR 400 MHz(C6D6)5 (ppm) ： 2.19(6H, s, NCH3), 2.47(2H, t, j = 6.1 Hz, CH〇，3·82(2Η，s，NCH2)，3.84(2H，t，j = 6.1 Hz，CH2)， 6.9(2H，m，芳香族），7·11(2Η，m，芳香族）。 化合物37-D : N-(2-二甲胺基-乙氧基）-2-(2,2-二甲基-5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112- 1252757 A7 B7 五、發明説明（1〇9) 酮基-[1,3]二噚茂烷-4-亞基）-N-(4-氟-苄基）-乙醯胺
如同製備化合物1-A，將（2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二口等 茂烷·4_亞基）-乙醯氯與0-(2-二甲胺基-乙基)-N-(4-氟苄基）-羥胺反應得到標題醯胺之白色結晶（產率30%) : mp 95-96°C (乙醚-己烷）。 NMR 400 MHz(DMS〇-cU) 5 (PPM): 1.7〇(6H，s，CH3)，2·16(6Η，s, NCH3)，2·44(2Η，t，j = 5.3 Hz， CH2), 3.97(2H, t, j = 5.3 Hz, CH2), 4.79(2H, s, NCH2), 6.52(1H, s，CH), 7.18(2H，m，芳香族），7.34(2H，m，芳香族）。分析値 爲·· Ci8H23FN2〇5: C，59·00; H，6.32; N，7.64。實際値爲·· C，58·73 ; H，6·13 ; N，7.40 ° 化合物37: 3-[(2-二甲胺基-乙氧基）-(4-氟苄基）胺甲醯 基]-2-羥基-丙烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如同製備化合物1 ’皂化N-(2_二甲胺基-乙氧基-2- (2,2-二甲基-5-酮基-[1,3] -二聘茂院亞基）_N_(4 -氟节基）_乙醯 胺得到標題材料之白色的粉末，於調整酸鹼度至5 (1當量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公策） 113 1252757 A7 B7 五、發明説明（11〇) HC1)之後用逆相矽膠色層分析（Waters，C-18，125 A)以及冷 凍乾燥（產率 68%)。 NMR 400 MHz(DMS〇-d6)5(ppm):主 要產物爲酮式 2.73(6H，s，NCH3)，3.22(2H，broad s，CH2)， 3·72(2Η，broad s, CHh)，4·18(2Η，broad s，〇 CH2)，4.8 1 (2H，s， NCH〇，7.17(2H，m，芳香族），7·38(2Η，m，芳香族）。 HRMS(MAB N2)計算値爲：CuHbFNsOs [M + ] : 326· 1 27800 : 實際値爲：326.1 27864。分析値爲：C15H19FN2〇5-H2〇：C， 52.32; Η，6·15; N，8.14。實際値爲：C，52.80; H，5.79; N， 8.02。 實施例38 化合物 38-A: [[2-(2,2-二曱基-5-酮基-[1，3]二 Df 茂烷-4-亞基）-乙醯基](4-氟-苄基）-胺氧基]-乙醯氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用描述於製備化合物22-B之步驟從化合物22-A製 備化合物38-A。 製備化合物38-61之方法 在5 °C下，將胺（圖解VI中之VI-A) (0.1 65毫莫耳）與2-(2吡啶基）乙基功能化矽膠（0.38毫莫耳當量）之1毫升1，2-二氯乙烷合倂。將此混合物加入[[2-(2,2-二甲基-5-酮基[1，3] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114- 1252757 A7 B7 五、發明説明（111 ) 二鳄茂烷-4-亞基）-乙醯基]-(4-氟-苄基）-胺氧基]-乙醯芻 (0.165毫莫耳）之1毫升l，2-二氯乙烷中。於25t：下1小時 之後，過濾反應混合物並用Shimadzu自動化的製備型 HPLC 系統純化（Waters XTerraTM C-8，5p，19x100 mm，溶劑 A :水 5mM NH4〇AC ;溶劑B ··乙腈）。 收集化合物，使用以下之LC/MS條件分析。 管柱·· X Terra 5μ C-8,4.6x 30 mm 溶齊ί ··溶齊!i A : 10%CH3CN - 90%H2〇，5mM NH4〇ac 溶劑 B : 90%CH3CN -10%H2。，5mM NH4〇ac 梯度：100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑b 梯度時間·· 2分鐘，維持時間1分鐘。 流速：4毫 升/分鐘。 偵測器波長220 nm。 化合物滯留時間（RT)紀錄於下表。分光測定法（Ms)數 據係用 Micromass ZMD Platform TSQ 7000 LC/MS 在正電噴 模式下測定。結果報導於下表。 I--------裝----^---訂------IAW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
FiXNa
化合物 X RT 分子式 MS 38 Λ/ντντν I 1.34 C20H23FN2O7 423 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A7 B7 五、發明説明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 X RT 分子式 MS 39 卜 1.95 C34H36FN3O6 602 40 vzzrlSj \_/ 1.53 C24H26FN5〇6 500 41 ch3 竹' 1.69 C24H25FN2O6 457 42 1.68 C23H22F2N2O6 461 43 1.75 C23H22CIFN2O6 477 44 h3c-〇’ 1.64 C24H25FN2O7 473 45 H3CiXKA 1.71 C24H25FN2O6 457 46 F3CirrN 1.79 C24H22F4N2O6 511 47 ch3 fj〇^a 1.72 C24H24F2N2O6 475 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116 1252757 A7 B7 五、發明説明（113) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 X RT 分子式 MS 48 广ch3 2.08 C33H33CI2FN2O6 643 49 1.87 C27H31FN2O6 499 50 1.72 C23H29FN2O6 449 51 〇尸“ 1.53 C22H27FN2O7 451 52 〆〇丫1 〇、 1.48 C21H27FN2O8 455 53 Χ)Ν> 1.81 C24H33FN2O6 465 54 2.08 C28H41FN2O6 521 55 cx> ό 1.98 C28fl37FN2〇6 517 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 117- 1252757 A7 B7 五 發明説明（114) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 X RT 分子式 MS 56 〜VY、 〇1 1.53 C21H25FN2O8 453 57 CON> 1.47 C24H26FN3O6 472 58 /Ο 1.49 C22H29FN2O8 469 59 义o' 1.31 C23H28FN3O7 478 60 1 Η 1.43 C18H21FN2O6 381 61 rV" 1.59 C20H25FN2O6 409 --------裝----Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210乂 297公釐） -118- 1252757 A7 B7 五、發明説明（ 實施例 39 製備化合物62-79之方法 將化合物38-61(0.05 _莫耳）各自溶於2毫升之1: ι THF/H2〇以及在5 °C下用0.15毫升i莫耳濃度Ll0H(水溶 液）處理1.5小時。反應中加入0.25毫升1莫耳濃度HC1終 止反應。於蒸乾溶劑之後，經由Varian Bond Elute C-18套 筒（Varian Inc. Palo Alto California)依續使用 H2〇、1 : l-H2〇/乙腈溶析，以過濾純化各個化合物成爲產物。分光測 定法（MS)數據係用 Micromass ZMD Platform TSQ 7000 LC/MS在負電噴模式下測定°
Ο OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 119 - 1252757 A7 B7 五、發明説明（116) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物" X 分子式 MS 62 ό \〇 C17H19FN207 381 63 ，VCH3 J5> C31H32FN306 560 64 C21H21FN206 415 65 FJ〇T、 C20H18F2N2O6 419 66 CIir^ C2〇Hi8C1FN2〇6 435 67 /-N> H3C—〇 C21H21FN207 431 68 C21H21FN206 415 69 F3CiX^ C21H18F4N206 469 70 C21H20F2N2O6 433 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120- 1252757 A7 B7 五、發明説明（117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,化合物 X 分子式 MS 71 /n-ch3 α7 C30H29CI2FN2O6 601 72 9, C24H27FN2O6 457 73 C20H25FN2O6 407 74 C21H29FN2O6 423 75 C25H37FN2O6 479 76 CXN> ό C25H33FN2O6 475 77 人0> C20H24FN3O7 436 78 C15H17FN2O6 339 79 C17H21FN2O6 367 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 1252757 A7 7 Β 五、發明説明（118) 實施例40抑制人類免疫不全病毒-整合酶活性 下表顯示在50 μΜ化合物1-24以及62-79存在下人類 免疫不全病毒-整合酶之抑制百分比。在各反應中，將5微 微莫耳生物素標記的受質脫氧核糖核酸結合至丨〇〇微克之 抗生蛋白鏈菌素塗覆的PVT SPA圓珠（Amersham Pharmacia Biotech)。在37°C下將0.26毫微克重組整合酶與圓珠反應 90分鐘。淸洗複合體以移除未結合的酵素，接著加入抑制 劑以及0· 1微微莫耳之Ρ33標記的目標脫氧核糖核酸。加入 乙二氨四醋酸至最終濃度爲10毫莫耳濃度以停止反應。用 TopCountNXT(Packard)計數樣品，使用 CPM度量嵌入作 用。反應條件描述於 A. Engelman and R. Craigie，J· Virol. 69，5908-59 1 1 ( 1 995)。受質以及目標脫氧核糖核酸之定序描 述於 Nucleic Acid Research 22，1 1 21- 1 1 22(1994)。此測定 中，本發明之化合物之ICs。大約爲0.01至50μΜ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 50 μΜ下之抑制百分比 1 99 2 99.9 3 99.9 4 99.9 5 99.9 6 99.9 7 99-9 8 99.9 9 99.9 10 99.9 11 99.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -122 - 1252757 A7
7 B 五、發明説明（11句 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 50 μΜ下之抑制百分比 12 99.9 13 99.9 14 99.9 15 99.0 16 99.9 17 99.9 18 96.0 19 99.9 20 99.9 21 69.9 22 99.9 23 65.0 24 99.9 62 >99% 63 >99% 64 >99% 65 >99% 66 >99% 67 >99% 68 >99% 69 >99% 70 >99% 71 >99% 72 >99% 73 >99% 74 >99% 75 >99% 76 >99% 77 >99% 78 >99% 79 >99% — 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123- 1252757 A7 B7 五、發明説明（120) 人類免疫不全病毒複製之抑制 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行細胞培養測定係使用單一週期、表現R e n e 11 a虫登 光素酶之重組型人類免疫不全病毒。測量感染後5天感染 細胞產生之虫螢光素酶，以評估抗病毒的活性。在一系列 稀釋的化合物存在下反應，測定病毒對化合物之敏感性。 使用指數形式之中位數效應公式，（Fa)=l/[l + (ED5〇/藥物濃 度）Ί，計算50%有效的濃度（EC5〇。此測定中，本發明之化 合物之EC5。大約爲0.02至50μΜ。下表顯示在1.6 uM化合 物濃度下其中一組代表性化合物之病毒抑制百分比。 化合物 1.6μΜ下之抑制百分比 3 96 4 90 5 96 15 33 31 47 3- C 96 4- B 87 5- B 94 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例41 在生理的條件下水解前驅藥物 如展示於圖解VII，將式VII-A之化合物（其中R1及R2 爲如式I之定義）在酸鹼度7(37°C )下水解產生對應的2-羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -124- 1252757
A7 B7 五、發明説明（121) 丙烯酸（VII-B)，並用爲前驅藥物。
圖解VII h2o
在測量化合物（例如 VII-A)水解之實驗中，將化合物3_ C加入25毫莫耳濃度磷酸鹽緩衝液（酸鹼度7)中成濃度 〇·03毫克/毫升。反應在37°C下進行24小時。在各間隔時 間點用HPLC分析’確認化合物3-C以及化合物3(母體 酸）。結果示於下表 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在酸鹼度7(37 t)下水解化合物3-C 時間（小時） 化合物3-C(毫克/毫升） 化合物3(毫克/毫升 0 0.026 0.001 0.5 0.022 0.008 1 0.017 0.012 1.5 0.013 0.014 2 0.010 0.016 4 0.003 0.021 6 0.001 0.022 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1252757 公告本
六、申請專利範圍 附件2 A : 第9 1 1 3.547 1號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年1 1月14日修正 1. 一種式I化合物
o、r2 I (請先閲讀背面之注意事項 裝-- 項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R】爲 _苯基， -Ci-Ce烷基-苯基， -C卜c6烷基-S(0)n-苯基，或 -C】-C 5烷基-0 -苯基； 其中R 1爲未經取代或經1 -3個R3取代； 各R3係獨立選自 -H， _鹵素， -CN， -C】-C6烷基， -C3-C6環烷基， -〇R4， -Ci-Ci。烷基-〇R4， -C〇2R5， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 、1T 1252757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8、申請專利乾圍 -Ci-ClO 烷基-C〇2R·、 -n(r6)(r7)， -C 卜Cid 烷基-N(R6)(R7)， -C〇N(R6)(R7)， -Ci-C】〇 烷基-c〇n(r6)(r7) -S(〇）nRs， -C】-C】〇烷基-S(〇）nR8 -S(〇）nN(R9)(R】0)， -C】-C!◦烷基·3(〇）ηΝ(Κ9)(Ι^°)， _苯基， -〇-苯基， -雜芳基， -〇-雜芳基， -Ci-Ce烷基-苯基， -Ci-C6烷基-雜芳基， -C(〇）-雜環的自由基’ -Ci-C!◦烷基-C(〇）-雜環的自由基，或 -C 1 - C 6鹵院基； R2爲 -H， -Ci-Cio 烷基， -C:、-C6環烷基， -Cl-Cl。齒院基， _苯基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝· •項再填寫太 、1T •1AW 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） -2- 1252757 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 -雜芳基， -C】-C6院基-本基， -ChCv烷基-0-苯基， -Ci-Ce烷基-雜芳基， -CVC5烷基雜芳基， -C卜C!。烷基-0R4， -C卜C】。烷基-C〇2R5， -C卜C1Q 烷基-N(R6)(R7)， -C】-C】◦烷基-CON(R6)(R7)， -C】-C】G烷基-S(〇）nR8， -C 卜 C!〇 烷基-S(〇）nN(R9)(R]°)，或 -Ci-C!。烷基-C(〇）·雜環的自由基； 各R4係獨立選自 -H， -CVC6烷基， -C 3 - C 6環院基， -c]-c9 烷基-C〇2R5， -c】-c9 烷基-N(R6)(R7)， -C1-C9 烷基-CON(R6)(R7)， -cvc9 烷基 ； 各R5係獨立選自 -Η， 烷基， (請先閲讀背面之注意事 I# •項再填· 裝— :寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1252757 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 -ChC6環烷基，或 -Ci-C6烷基-苯基；. 各R6係獨立選自 -H，-〔卜匕烷基， _苯基， -雜芳基， -Ci-C6烷基-苯基， •Ci-C6烷基-雜芳基， -c(〇）-c】-c6烷基， -c(o)-苯基， -C(0)-C!-C6 烷基-苯基， -c(o)-雜芳基， -c(o)-c】-c6烷基-雜芳基， -c(nh)nh2， -S(〇）rR8 ’ 或 -ChCe 烷基-C〇2R5 ; 各R7係獨立選自 -H， -C卜Ce烷基， -苯基，或 -雜芳基； 各R8係獨立選自 -Ci-C6 烷基， ^^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（210\297公釐）_4 1252757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -苯基，或 -雜芳基； 各R9係獨立選自 -H， • C 1 - C 6 院基’ -Cl_C6院基-苯基， 烷基-雜芳基， -C(〇）-Ci-C6 烷基， -C(〇)·苯基， -c(o)-c!-c6 烷基-苯基， -c(o)-雜芳基， -C(0)-Ci-C6烷基-雜芳基， •苯基，或 -雜芳基； 各R]°係獨立選自 -H， 0^-------、玎-----會 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 爲 ，基 基芳 ,^ ^ 基基基^ 烷烷烷ΪΡ -C6-C6-C6s# c CCI苯雜 基 Η 基 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1252757 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 -雜芳基， 環烷基， -C卜C 6烷基， -cvc6烷基-苯基， 烷基-雜芳基， -C^Ce烷基-C〇2R5，或 -Ci-C6 烷基-N(R6)(R7); R】2爲-H， -C卜c6烷基， -苯基，或 -雑方基； R】3爲 -H， -ChC6烷基， -苯基，或 -雜芳基； 以及R]2及R13共同形成環烷基縮酮； 其中各雜芳基及雜環的自由基係選自嗎啉基（其可經2 個甲基取代）、10，1 1 —二氫—二苯並[b,f]氮雜罩基、 嘧啶—六氫吡嗪基、吡啶基及六氫一 /片一 1,4 —二氮雜箄基 (其可經乙醯基取代）中； B1係選自： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J0 -項再填* 裝· 訂 .金 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -6 - 1252757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
η爲0、1或2 ; 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R】爲 -苯基或-C^C2烷基-苯基，其中苯基係未經取代或係獨 立經1- 3個R3取代； 各R3係獨立選自 -H， _鹵素， •CN， -C卜Ce烷基， 烷基， -C〇2R5， -N(R6)(R7)， -C〇N(R6)(R7)， -三氟甲基； R2爲 -CVC%烷基， -CH2-苯基， (請先閲讀背面之注意事項再填. :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 1252757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -CH2-C〇2R5， -CVC2-烷基-N(R6)(R7)、-CH2-CON(R6)(R7)， -ch2-c(〇）-雜環的自由基； R丨丨爲R5 ; R12以及R13爲C!-C6烷基或可共同形成環烷基縮酮； B 1爲，係選自： — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R】爲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R14、R…以及R14"係各自獨立選自：氰基、氫或鹵 素； r2 爲 cn-c2 烷基或-ch2c(〇）n(ch3)2; 且爲 .
4.如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 1252757 A8 B8 C8 D8 酸 酸 酸 申請專利範圍 3-[(4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸； 3-[(3,4-二氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸； 3-[(3-溴-4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸 3-[(3-氰基-4-氟-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯 3_[ (4-氟-3-甲基-苄基）-甲氧基-胺甲醯基]-2-羥基-丙烯 3-[乙氧基-(4-氟-苄基）·胺甲醯基]-2-羥基-丙烯酸。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子式 Ο 0H fjX〇C co2h 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子式 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝·
och3 co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子式
OCHq 0H co2h 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 1252757 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 8.如申請專利範圍第1項之化合物 Ο 0H人入 och3 具有以下分子式
"co2h 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物 9.如申請專利範圍第1項之化合物 〇 0H 具有以下分子式
OCH, c〇2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 或其醫藥-上可接受的鹽類或溶劑化物。 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子 Ο
co2h 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子 式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人乂 co# Ο OH 0< N I 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐）-一 1252757 Α8 Β8 C8 D8
六、申請專利範圍 RU， 其中R“、R14’以及R14’係各自獨立選自：氰基、氫或鹵 素； R2 爲 C!-C2 烷基或-CH2C(〇）N(CH:、）2; 且B]爲 R:2
〇 其中R12以及R13係各自獨立爲匕-匕烷基或共同形成環 院基縮酬。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R12以及 R13爲甲基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其係選自： 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1,3]二哼茂烷-4-亞基）-1^(4-氟- 苄基）-N-甲氧基-乙醯胺； N-(3,4-二氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二哼茂 烷-4-亞基）-N-甲氧基-乙醯胺； N-(3-溴-4-氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二哼茂 烷-4-亞基甲氧基-乙醯胺； ’ Ν-(3-氰基-4-氟-苄基）-2-(2,2-二甲基-5-酮基·Π，3]二口号 茂烷-4-亞基）-Ν-甲氧基-乙醯胺； 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二噚茂烷-4-亞基）-Ν-(4·氟-3· ^^装------tr------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -11 - 1252757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基-苄基）-Ν·甲氧基-乙醯胺； 2-(2,2-二甲基-5-酮基-[1，3]二鸣茂烷-4-亞基）-心乙氧基 Ν·(4-氟-苄基）·乙醯胺。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下分子 式 〇ch3 ο (請先閲讀背面之注意事項再填· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 1 6. —種適用於始療人類免疫不全病毒感染之組成 物，其包含有效治療量之如申請專利範圍第1項之化合物 及醫藥學上可接受的載體。 1 7 _ —種如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，進一 步的包含有效治療量之一種或多種其它人類免疫不全病毒 治療劑，其係選自 (a) 人類免疫不全病毒蛋白酶抑制劑， (b) 核苷反轉錄酶抑制劑， (c) 非核苷反轉錄酶抑制劑， (d) 人類免疫不全病毒入口抑制劑， (e) 免疫調節劑 或其組合。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4^i格（2】〇X297公釐）· 12 - (寫本頁)
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