KR102085535B1 - Ｎ-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 백금 촉매 상에서의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민의 수소첨가에 의한 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING N-(5-CHLORO-2-ISOPROPYLBENZYL)CYCLOPROPANAMINE}
본 발명은 특정 백금 촉매 상에서의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민의 수소첨가에 의한 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)-시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것이다.
강력히 불활성화된 방향족, 예컨대 p-알킬-치환 니트로벤젠 또는 니트로벤젠 자체의 브롬화를 위한 제조 방법이 문헌에 기재되어 있다. 철 및 브롬을 수단으로 한 p-니트로에틸벤젠의 브롬화는 매우 낮은 수율 (미정제 생성물의 55% 수율 및 증류 후 34%) 및 24 시간을 초과하는 긴 반응 시간을 지닌 것으로 기재되어 있다 (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2804). 철 및 브롬을 수단으로 하는 니트로벤젠의 브롬화는 언제나 60 내지 75% 의 단리된 화합물을 제공하는 것으로 기재되어 있다 (참고문헌, Organic Synthesis 1941, Coll. Vol. 1, 123, 상기 문헌 1928, Vol. 8, 48). 포타슘 브로메이트를 수단으로 하여 불활성화된 방향족을 브롬화하는 또다른 가능한 방식이 공지되어 있다 (J. Org. Chem. 1981, 46, 2169-2171). 그러나, 70% 초과 강도 황산 용액에서 포타슘 브로메이트의 분해로 인해 안전성 관점에서는 문제가 있는 반응이다. 나아가, 절반을 농축한 황산 중의 N-브로모숙신이미드를 수단으로 하는 p-니트로톨루엔 또는 니트로벤젠의 브롬화가 공지되어 있다 (Org. Lett. 2006, 8, 645-647,Org. Chem. 1965, 30, 304-306). 그러나, 상기 반응은 브롬화 시약으로서 N-브로모숙신이미드를 필요로 한다. 디메틸디브로모히단토인은 유의하게 더욱 효율적인 것으로 나타났다 (참조: Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 1918-1921). 그러나, 매우 고가의 시약인 트리플루오로메탄술폰산이 양자 공급원으로서 사용되니, 공업용 공정이 비경제적으로 된다. 양자 공급원으로서 황산의 이용이 또한 동일한 참고문헌에 기재되어 있다. 그러나, 환경 측면 및 공정 조작 측면에서 모두 문제가 있는 용매인 디클로로메탄이 용매로서 사용되며, 추가로 p-니트로톨루엔 브롬화의 최대 수율이 84% 로 달성된다. 디브로모이소시아누르산이 또한 불활성화된 방향족에 대한 브롬화 시약으로 공지되어 있다 (Organikum, 22nd edition, Wiley-VCH, pp.　367-368.)
추가로, 화학량론적 양 미만의 양 (0.5 당량) 의 황산은을 이용해 p-니트로쿠멘이 브로모니트로쿠멘으로 변환될 수 있음이 공지되어 있다 (참고문헌은, WO 2009/05674, J. Org. Chem. 1963, 28, 1917-1919). 나아가, 원하는 화합물을 WO 2009/055674 에서는 18% 밖에 분리하지 못했다. 이들 두가지 모두 매우 높은 제조 비용을 발생시킨다.
니트로할로방향족의 환원이 마찬가지로 문헌에 기재되어 있다. 적합한 환원제는 소듐 디티오나이트 (Tietze, Eicher in Reaktionen und Synthesen, Thieme Verlag 1981, 136 ff.), 소듐 설파이드, 암모늄 설파이드 (Applied Catalysis A: General 2006, 301, 251-258), 소듐 디설파이드 (tin in Reduction of Nitroarenes, Organic Reactions (New York), 1973, 20, 455-477.), 히드라진 히드레이트 (Chem. Rev. 1965, 65, 51-68), 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산과 조합되어 있는 철 (Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 217-219), 포름산 또는 루이스산, 예컨대 황산제이철(II) (Org. Synth. 1955, Coll. Vol. 3, 56; 상기 문헌 1948, Vol. 28, 11), 염화철(III) (Ber. dtsch. Chem. 1927, 1173-1182), 알루미늄 화합물 (J.　Chem. Soc. Pak. 1988, 10, 393-395), 백금 촉매 (Chem. Cat. Chem. 2009, 1, 210-221; Synthesis 2003, 11, 1657-1660: 첨가제, 예컨대 ZnX2 (X = Cl, Br, I), 알루미늄(III) 클로라이드, 마그네슘 브로마이드 및 구리(I) 클로라이드 및 구리(II) 브로마이드), 라니 니켈 (Tietze, Eicher in Reaktionen und Synthesen, Thieme Verlag 1981, 466 ff.) 및 아스코르브산 (Commun. Fac. Sci. Univ. Ank. Serie B 1988, 34, 159-162) 이다. 추가로, 방향족 니트로 화합물이 착물 보로히드라이드, 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 아세톡시보로히드라이드 및 또한 알루미네이트, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 수단으로 하여 환원될 수 있음이 문헌으로부터 공지되어 있다. 적절한 반응 조건이 당업자에게 자체로 공지되어 있다.
Sandmeyer 반응을 수단으로 하는 방향족의 염소첨가 제조 방법이 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, Organikum 22nd edition, Wiley-VCH, 640 ff.). 3-브로모-4-이소프로필아닐린의 디아조화가 문헌 [J.　Org. Chem. 1963, 28, 1917-1919 및 J. Chem. Soc. 1952, 4443 ff] 에 기재되어 있다.
브로모방향족의 상응하는 Grignard 화합물로의 변환 (J. Org. Chem. 1963, 28, 1917-1919) 및 벤즈알데히드를 제공하는 그의 디메틸포름아미드와의 반응 (Synth. Commun. 1984, 228-230) 이 기재되어 있다. 마그네슘의 C-Br 결합으로의 선별적 삽입이 제공되는 m-브로모클로로벤젠의 마그네슘과의 반응, 및 친전자성 (아세트알데히드) 와의 후속 반응이 마찬가지로 공지되어 있다 (Org. Synth. 1955, Coll. Vol. 3, 200; 상기 문헌 1948, Vol. 28, 28.).
시클로프로필아민을 수단으로 하는 벤즈알데히드의 환원성 아민화가 PCT/EP2011/069426 에 기재되어 있다. 그곳에 기재된 조건 하에, 시클로프로판 고리의 개환 없이 선별적 수소첨가가 가능하다. 그러나, 상응하는 클로로방향족 [참조, 화학식 (II)] 의 탈할로겐화가 수소첨가 조건 하에 바람직하지 않은 2 차적 반응으로서 일어나게 된다. 나아가, 환원성 아민화 실시를 위해서는 Leukart-Wallach 반응을 채용하는 것이 가능하다 (포름산 및 유도체를 수단으로 한 이민 환원, 참고문헌은 J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1808-1811, 상기 문헌 1950, 72, 3073-3075; Bull. Chem. Soc. Jap. 1976, 49, 2485-2490).
상기 선행기술로부터 기인하여, 본 발명의 목적은 시클로프로판 고리의 개환없이 그리고 2 차적인 탈할로겐화 반응의 동시적 억제가 있는 고순도, 고수율 및 더 나은 품질의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 대안적인 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 바람직하게는 단순하며 실시하기에 경제적 부담이 적다. 특히, 상기 방법은 착물 정제를 필요로 하지 않고 원하는 표적 화합물을 수득할 수 있게 해 준다.
상기 목적은 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)-시클로프로판아민을 제조하기 위한 신규한 방법에 의해 달성된다.
본 발명은 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것으로:
Figure 112019104498404-pat00001
다음과 같은 점을 특징으로 한다
(d) 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민이
Figure 112019104498404-pat00002
특정 백금 촉매 상에서 수소첨가됨.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것이며,
Figure 112019104498404-pat00003
이는 다음과 같은 점을 특징으로 한다:
(c) 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드가
Figure 112019104498404-pat00004
제 1 단계에서 시클로프로필아민과 반응하며,
(d) 결과로서 수득한 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민이
Figure 112019104498404-pat00005
제 2 단계에서 특정 백금 촉매 상에서 수소첨가된다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure 112019104498404-pat00006
다음과 같은 점을 특징으로 한다:
(b) 화학식 (V) 의 Grignard 화합물을
Figure 112019104498404-pat00007
화학식 (VI) 의 디알킬포름아미드와 반응시키며:
Figure 112019104498404-pat00008
[식 중, R 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, 바람직하게는 독립적으로 메틸 또는 n-부틸, 더욱더 바람직하게는 메틸임],
(c) 결과로서 수득한 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드를 시클로프로필아민과 반응시키고,
Figure 112019104498404-pat00009
(d) 결과로서 수득한 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민을 특정 백금 촉매 상에서 수소첨가함:
Figure 112019104498404-pat00010
본 발명은 또한 하기를 특징으로 하는 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112019104498404-pat00011
(a) 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠을:
Figure 112019104498404-pat00012
마그네슘과 반응시켜, 마그네슘을 C-Br 결합에 선택적으로 삽입하고,
(b) 결과로서 수득한 화학식 (V) 의 Grignard 화합물을:
Figure 112019104498404-pat00013
화학식 (VI) 의 디알킬포름아미드와 반응시키고:
Figure 112019104498404-pat00014
[식 중, R 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, 바람직하게는 독립적으로 메틸 또는 n-부틸, 더욱더 바람직하게는 메틸임],
(c) 결과로서 수득한 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드를 시클로프로필아민과 반응시키고:
Figure 112019104498404-pat00015
(d) 결과로서 수득한 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민을:
Figure 112019104498404-pat00016
특정 백금 촉매 상에서 수소첨가함.
화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민은 신규한 것이며, 본 발명에 의해 제공된다:
Figure 112019104498404-pat00017
놀랍게도, 벤즈알데히드 (II) 의 시클로프로필아민과의 반응이, 비록 방향족 부분이 염소 치환기를 갖고 있다고 해도, 마찬가지로 원하는 생성물을 유도한다는 것을 발견했다. 할로방향족의 수소첨가에서의 탈할로겐화는 문헌 (J. Org. Chem. 1977, 42, 3491-3494) 에 기재되어 있다. 본 발명의 경우, 2 차적 반응이 매우 많이 억제될 수 있다.
화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드는 하기 반응에 의해 수득된다:
(a) 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠을:
Figure 112019104498404-pat00018
마그네슘과 반응시켜, 마그네슘을 C-Br 결합에 선별적으로 삽입하고, 후속하여
(b) 결과로서 수득한 화학식 (V) 의 Grignard 화합물을:
Figure 112019104498404-pat00019
화학식 (VI) 의 디알킬포름아미드와 반응시킨다:
Figure 112019104498404-pat00020
[식 중, R 은 독립적으로 C1-C4-알킬, 바람직하게는 독립적으로 메틸 또는 n-부틸, 특히 바람직하게는 메틸임].
화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠은:
Figure 112019104498404-pat00021
신규하며, 마찬가지로 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 추가로 다음과 같이 반응시키는 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을:
Figure 112019104498404-pat00022
[식 중, X 는 HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 또는 H2PO4 임]
CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드로 반응시킴, 여기서 금속은 소듐, 포타슘, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘임.
본 발명은 나아가 다음과 같은 반응에 의한 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법에 관한 것이다:
(h) 화학식 (VIII) 의 암모늄 염을:
Figure 112019104498404-pat00023
[식 중, X 는 HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 또는 H2PO4 임]
NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트릴과 반응시키고, 후속하여
(i) 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을:
Figure 112019104498404-pat00024
[식 중, X 는 상기 정의된 바와 같음],
CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드와 반응시킴, 여기서 금속은 소듐, 포타슘, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘임.
본 발명은 나아가, 하기와 같은 반응에 의한 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법에 관한 것이다:
(g) 우선, 산 (바람직하게는, H2SO4, HCl, HBr, HCO2H, CH3CO2H 또는 H3PO4, 특히 바람직하게는 H2SO4 또는 HCl) 을 수단으로, 3-브로모-4-이소프로필아닐린을:
Figure 112019104498404-pat00025
화학식 (VIII) 의 암모늄 염으로 변환시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00026
이어서
(h) NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트라이트와 반응시켜, 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을 형성하는 단계:
Figure 112019104498404-pat00027
(i) 후속하여, CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드와 반응시키는 단계, 여기서 금속은 소듐, 포타슘, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘임.
화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린은 다음과 같은 반응에 의해 수득된다:
(e) 우선, 황산 중 디메틸디브로모히단토인을 수단으로 하여 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘을 브롬화하는 단계:
Figure 112019104498404-pat00028
(f) 결과로서 수득한 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 환원시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00029
.
본 발명은 나아가 하기 방법에 의한 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법에 관한 것이다:
(f) 결과로서 수득한 화학식 (XI) 의 [2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 환원시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00030
, 및
(g) 산 (바람직하게는, H2SO4, HCl, HCO2H, CH3CO2H 또는 H3PO4, 특히 바람직하게는 H2SO4 또는 HCl) 을 이용하여, 결과로서 수득한 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린을:
Figure 112019104498404-pat00031
화학식 (VIII) 의 암모늄 염으로 변환시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00032
이어서
(h) NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트라이트와 반응시켜, 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을 형성하는 단계:
Figure 112019104498404-pat00033
(i) 후속하여, CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드와 반응시키는 단계, 여기서 금속은 소듐, 포타슘, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘임.
여기서, X 는 본원에서 정의된 바와 같음.
본 발명은 나아가 하기 반응에 의한 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법에 관한 것이다:
(e) 먼저, 황산 중 디메틸디브로모히단토인을 이용하여 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘을 브롬화하는 단계:
Figure 112019104498404-pat00034
(f) 결과로서 수득한 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 환원시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00035
, 및
(g) 산 (바람직하게는, H2SO4, HCl, HCO2H, CH3CO2H 또는 H3PO4, 특히 바람직하게는 H2SO4 또는 HCl) 을 이용하여 결과로서 수득한 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린을:
Figure 112019104498404-pat00036
화학식 (VIII) 의 암모늄 염으로 변환시키는 단계:
Figure 112019104498404-pat00037
이어서,
(h) NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트라이트와 반응시켜 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을 형성하는 단계:
Figure 112019104498404-pat00038
(i) 후속하여 CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드와 반응시키는 단계, 여기서 금속은 소듐, 포타슘, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘임,
식 중, X 는 본원에 정의된 바와 같음.
놀랍게도, 디브로모히단토인이 서서히 도입될 때 p-니트로쿠멘이 황산 중에 매우 높은 수율 (90% 초과 화학물 수율) 로 브롬화될 수 있음을 발견했다. 그러한 조작 방식에서, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄과 같은 유기 용매의 이용은 생략될 수 있어서, 환경적인 몇 및 공정 엔지니어 면에서 매우 유리하다. 흥미롭게도, 그러한 반응 조건들은, 그 기질이 p-니트로톨루엔 (메틸 라디칼) 보다도 훨씬 더 입체장애적으로 장애받는 화합물 (p-니트로쿠멘 중 이소프로필 라디칼) 임에도 불구하고, p-니트로쿠멘에 대해 매우 잘 작용한다. 추가로, 3 내지 5 시간의 반응시간에서 브롬 및 촉매량의 염화철(III) 을 수단으로 하여 p-니트로쿠멘을 높은 수율 (95% 초과) 로 브롬화하는 것이 가능하다. 필적할만한 기질 (p-니트로에틸벤젠) 에 적용되는 필적할만한 시스템 (하기의 시스템 형성을 위해 철 및 브롬 이용: 브롬화철(III) 및 브롬) 이 문헌에서 언급되었지만, 상당히 더 낮은 수율 (55%) 을 제공하며, 매우 긴 반응 시간 (24 시간 초과) 을 필요로 하게 된다 (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2804).
치환된 N-(벤질)시클로프로판아민은 농약 활성 화합물 제조에서 중요한 중간체이다. 적절히 치환된 N-(벤질)시클로프로판아민은 예를 들어 살진균 활성 피라졸카르복사미드의 합성에서 기재된 바 있다 (참고문헌은, 예를 들어 WO 2007/087906, WO 2010/130767).
따라서, 예를 들어 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민은 임의로는 희석제의 존재 하에, 임의로는 축합제의 존재 하에, 임의로는 산 결합제의 존재하에 화학식 (P1) 의 피라졸 유도체와 반응시켜:
Figure 112019104498404-pat00039
[식 중,
X1 는 불소 또는 염소 (바람직하게는 불소) 이고,
X2 는 불소 또는 염소 (바람직하게는 불소) 이고,
R1 는 히드록시, 불소, 염소 또는 브롬임],
화학식 (P2) 의 피라졸카르복실산을 형성할 수 있다:
Figure 112019104498404-pat00040
.
단계 (c)
화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드의 대응하는 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민으로의 변환은 시클로프로필아민과의 반응에 의해 실시될 수 있다 [공정 (c)].
공정 (c) 의 실시에서, 산은 임의로는 촉매로서 첨가될 수 있다. 예시는 아세트산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산이다. 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 산성 염, 예를 들어 KHSO4 또는 NaHSO4 가 또한 사용될 수 있다. 적절한 촉매가 사용되는 경우, 그들의 양은 사용되는 시클로프로필 아민을 기준으로 0.01 내지 10 중량% 일 수 있다.
공정 (c) 는 또한 시클로프로필아민 및 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드의 반응에서 축합으로 인해 형성된 물을 반응 혼합물에서 제거하면서 실시될 수 있다. 이는 예를 들어, 수결합제, 예를 들어 소듐 설페이트, 마그네슘 설페이트 또는 분자체를 이용하여, 또는 물 제거를 위한 기구를 이용하여 가능하다. 그러나, 수소첨가가 또한 물의 제거 없이 실시될 수 있다.
공정 (c) 는 일반적으로 감압 하에, 대기압에서 또는 초대기압 하에 실시될 수 있다. 채용되는 온도는 사용되는 기질의 관능성에 따라 다양화될 수 있으며, 통상적 테스트를 수단으로 하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 반응은 -20 내지 +200℃, 바람직하게는 +10 내지 +100℃ 의 온도에서 실시될 수 있다. 반응은 특히 바람직하게는 대기압 및 +10 내지 +100℃ 의 온도에서 실시될 수 있다.
공정 (c) 는 또한 용매 (희석제) 의 존재 하에 실시될 수 있다. 용매는 바람직하게는 또한 반응 혼합물이 전체 환원 공정 동안 용이하게 교반가능하도록 하는 양으로 해당 공정에 사용된다. 화학식 (III) 의 이민 제조 공정 실시를 위한 가능한 용액은 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 언급될 수 있는 예시는 다음과 같다: 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및, 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르; 니트로히드로카본, 예컨대 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 메틸니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, 페닐니트릴, m-클로로벤조니트릴 및, 또한 테트라히드로티오펜 디옥시드 및 디메틸 술폭시드, 테트라메틸렌 술폭시드, 디프로필 술폭시드, 벤질 메틸 술폭시드, 디이소부틸 술폭시드, 디부틸 술폭시드, 디이소아밀 술폭시드와 같은 화합물들; 술폰, 예컨대 디메틸 술폰, 디에틸 술폰, 디프로필 술폰, 디부틸 술폰, 디페닐 술폰, 디헥실 술폰, 메틸 에틸 술폰, 에틸 프로필 술폰, 에틸 이소부틸 술폰 및 펜타메틸렌 술폰; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업용 탄화수소, 예를 들어 예컨대 40℃ 내지 250℃ 의 범위의 비점을 지닌 성분들을 함유하는 화이트 스피릿, 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 자일렌. 상기 언급된 용매들 중에서도, 메탄올, 자일렌, 시클로헥산이 바람직하고, 메탄올, 에탄올, 톨루엔이 특히 바람직하다.
공정 (c) 의 추가 구현예에서, 시클로프로필아민의 화학식 (II) 의 카르보닐 화합물과의 반응이 또한 벌크로 실시될 수 있다.
반응이 용매에서 실시되는 경우, 용매는 반응 종료 후 증류 제거에 의해 제거될 수 있다. 이는 대기압 또는 감압 하에 실온 또는 상승된 온도에서 실시될 수 있다. 그러나, 혼합물이 또한 수소첨가에 직접 이동될 수도 있으며 이는 경제적 관점에서 특히 유리하다. 공정의 그러한 구현예에서, 화학식 (III) 의 이민의 워크업이 생략된다. 화학식 (III) 의 이민이 분리되면, 95% 를 초과하는 수율이 관찰된다.
단계 (d)
화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민을 제공하는 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민의 반응은 촉매성 수소첨가로서 실시된다 [공정 (d)]. 화학식 (III) 의 화합물을 환원시키는 촉매성 수소첨가에서, 임의의 수소첨가 촉매가 촉매로서 사용될 수 있다. 적합한 촉매는 임의로는 임의의 통상적 무기 담체 상에 주기율표의 8 내지 10 족의 하나 이상의 금속을 포함한다. 예를 들어, 귀금속 촉매, 예컨대 루테늄 촉매, 팔라듐 촉매, 백금 촉매 및 로듐 촉매, 라니 니켈 촉매 및 라니 코발트 촉매 및 린들러 촉매를 언급할 수 있다. 그러나, 그러한 불균일 촉매와는 별도로, 균일 촉매, 예를 들어 Wilkinson 촉매 상에서 수소첨가가 실시될 수 있다. 해당 촉매가 예를 들어 카본 (목탄 또는 활성탄), 알루미늄 옥시드, 실리콘 디옥시드, 지르코늄 디옥시드, 칼슘 카르보네이트 또는 티탄 디옥시드에 적용되는 담지된 형태로 사용될 수 있다. 그러한 촉매가 당업자에게 공지되어 있다. 팔라듐 촉매가 특히 바람직하다. 촉매는 물로 적신 형태로 또는 건조된 형태로 사용될 수 있다. 사용되는 촉매는 바람직하게는 여러 반응에 재사용된다.
공정에서, 촉매는 사용되는 화학식 (III) 의 이민을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 중량% 의 농도로 사용된다. 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 중량% 의 농도로 사용된다.
촉매성 수소첨가는 오토클레이브 내 초대기압 하에 또는 수소 기체 분위기에서 대기압에서 실시될 수 있다. 수소 기체 분위기는 추가적으로 불활성 기체, 예를 들어 아르곤 또는 질소를 포함할 수 있다. 촉매성 수소첨가는 바람직하게는 10 내지 200℃, 특히 바람직하게는 10 내지 150℃, 매우 특별히 바람직하게는 10 내지 60℃ 의 온도에서 실시된다. 수소 압력은 일반적으로 0.1 내지 50 바아, 바람직하게는 0.1 내지 30 바아, 특히 바람직하게는 1 내지 6 바아이다.
나아가, 이민의 수소첨가에 사용되는 시약 및 수소첨가 조건은 문헌 [Harada, Patai, "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", pages 276 to 293], [Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pages 226 to 250, John Wiley and Sons, New York, 2001] 및 [Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", pages 291 to 303, Academic Press, New York, 1967] 에 기재되어 있다.
일반적으로, 용매 (희석제) 의 존재 하에 이민의 수소첨가 공정을 실시하는 것이 유리하다. 용매는 유리하게는 반응 혼합물이 전체 환원 공정 내내 쉽게 교반가능하도록 하는 양으로 사용된다. 공정 실시에 가능한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이며, 사용되는 용매의 유형은 환원이 실시되는 방식에 좌우된다.
언급될 수 있는 예시는, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및, 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르; 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬화된 피리딘 및 테트라메틸렌디아민; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 여소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 범위의 비점을 지닌 성분들을 함유하는 화이트 스피릿, 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 자일렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 또한 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트; 및 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 n-부탄올이다. 상기 언급된 용매들 중에서, 메탄올, 자일렌, 시클로헥산이 바람직하고, 메탄올, 에탄올, 톨루엔이 특히 바람직하다.
공정 (d) 에 따른 반응은 벌크로 또는 용매 부재 하에 실시될 수 있다.
공정 (d) 에 따른 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1 배 내지 50 배량, 특히 바람직하게는 용매의 2 배 내지 40 배량, 특히 용매의 2 배 내지 30 배량이며, 각 경우 사용된 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민을 기준으로 한 것이다.
놀랍게도, 공지된 반응과는 별개로, 시클로프로필 치환기의 수소첨가분해 반응은 공정을 위한 특히 바람직한 반응 조건 하에 공정 (d) 에서 오직 적은 정도로만 관찰되었으며, 추가로 클로로방향족의 탈할로겐화도 오직 적은 정도로만 관찰되었다.
화학식 (III) 의 이민의 워크업 (정제) 및 분리는 예를 들어 결정화 및/또는 증류에 의해 실시될 수 있다.
단계 (a)
화학식 (IV) 의 브로모클로로 화합물의 화학식 (V) 의 상응하는 Grignard 화합물로의 변환은 마그네슘과의 반응에 의해 실시된다 [공정 (a)].
공정 (a) 는 바람직하게는 -80℃ 내지 +120℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 +70℃ 의 온도 범위에서 실시된다.
공정 (a) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 또는 초대기압 하에 워크업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라서 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (a) 의 실시시, 화학식 (IV) 의 브로모클로로쿠멘의 몰 당 0.4 mol 내지 1.8 mol, 바람직하게는 0.9 mol 내지 1.5 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.2 mol 의 마그네슘이 사용된다.
반응 완료 후, 수득된 유기마그네슘 용액이 후속 공정 단계 [공정 (b)] 에 바로 사용될 수 있다. Grignard 화합물은 일반적으로 정량적 화학 수율로 형성된다. 후속 반응을 위해, 적합한 유기 용매 중의 용액으로 수득된 화학식 (V) 의 유기마그네슘 화합물을 여과하는 것이 권장된다.
공정 (a) 에 적합한 용매는 예를 들어, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 메시틸렌, 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및, 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르이다. 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 및, 테트라히드로푸란, 메틸 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르의 톨루엔 및/또는 자일렌과의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 공정 (a) 에 따라 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1-배 내지 50-배량, 특히 바람직하게는 용매의 2-배 내지 40-배량, 특히 용매의 2-배 내지 30-배량이며, 각 경우 사용되는 화학식 (IV) 의 브로모클로로쿠멘이 기준이 된다.
단계 (b)
화학식 (V) 의 Grignard 화합물의 화학식 (II) 의 해당하는 5-클로로-2-이소프로필-벤즈알데히드로의 변환은 화학식 (VI) 의 디알킬포름아미드와의 반응 [공정 (b)] 에 의해 실시된다.
공정 (b) 는 바람직하게는 80℃ 내지 +120℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +70℃ 의 온도에서 실시된다.
공정 (b) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 또는 초대기압 하에 워크업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (b) 의 실시시, 화학식 (V) 의 Grignard 화합물의 몰 당 1.0 mol 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 mol 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의, 화학식 (VI) 의 디알킬포름아미드가 사용된다.
반응 완료 후, 수득된 반응 용액을 수성 무기산과 혼합할 수 있다. 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드가 화학물 수율의 85 내지 95% 의 수율로 형성된다.
공정 (b) 에 적합한 용매는 예를 들어, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 메시틸렌, 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및, 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르이다. 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 에테르 및, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르의 톨루엔 및/또는 자일렌과의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 공정 (b) 에 따라 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1-배 내지 50-배량, 특히 바람직하게는 용매의 2-배 내지 40-배량, 특별하게는 용매의 2-배 내지 30-배량이며, 각 경우 사용되는 화학식 (V) 의 Grignard 화합물이 기준이 된다.
단계 g:
화학식 (VII) 의 아닐린 화합물의 화학식 (VIII) 의 해당하는 암모늄 염으로의 변환은 무기산 및/또는 유기산과의 반응 [공정 (g)] 에 의해 실시된다.
공정 (g) 는 바람직하게는 -30℃ 내지 +120℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +70℃ 의 온도에서 실시된다.
공정 (g) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 하에 또는 초대기압 하에 워크업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (g) 의 실시시, 화학식 (VII) 의 아닐린 화합물 몰 당 1.0 mol 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 mol 내지 4.0 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 3.0 mol 의 산 (H2SO4, HCl, HBr, HCO2H, CH3CO2H, H3PO4, 특히 바람직하게는 H2SO4, HCl) 이 사용된다.
공정 (g) 에 적합한 용매는 물, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸)에테르 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 플루오로벤젠; 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 의 범위의 비점을 지닌 성분들을 포함하는 화이트 스피릿, 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 자일렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 또한 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트; 및 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 n-부탄올이다. 상기 언급된 용매들 중, 알코올, 특별하게는 메탄올, 에탄올 및 물이 바람직하며, 특히 물이 바람직하다.
반응 완료 후, 수득된 반응 용액을 직접 디아조화에 적용할 수 있다. 암모늄 염은 일반적으로 정량적 화학물 수율로 형성된다.
단계 (h)
화학식 (VIII) 의 암모늄 염의 화학식 (IX) 의 상응하는 디아조늄 염으로의 변환은 니트라이트 (NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트라이트, 특히 바람직하게는 NaNO2 및/또는 KNO2) 와의 반응에 의해 실시된다 [공정 (h)].
공정 (h) 는 바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +50℃ 의 온도에서 실시된다.
공정 (h) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 하에 또는 초대기압 하에 워크업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (h) 의 실시시, 화학식 (VIII) 의 암모늄 염의 몰 당 1.0 mol 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 mol 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의 니트라이트 (NaNO2 및/또는 KNO2 또는 C1-C20-알킬 니트라이트, 특히 바람직하게는 NaNO2 및/또는 KNO2) 를 사용한다.
반응 완료 후, 수득한 반응 용액을 직접 화학식 (IV) 의 해당하는 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠로의 변환에 적용할 수 있다. 화학식 (IX) 의 디아조늄 염은 일반적으로 정량적 화학물 수율로 형성된다.
공정 (h) 에 적합한 용매는 물, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 또는 유기산과 물의 혼합물, 또는 유기 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 비스(클로로에틸) 에테르 및 폴리에테르와의 2-상 시스템; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 플루오로벤젠; 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 의 비점을 지닌 화이트 스피릿, 시멘, 바람직하게는 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 또한 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트이다. 상기 언급된 용매 중, 물의 유기산과의 혼합물이 바람직하며, 물이 특히 바람직하다. 공정 (h) 에 따른 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위 내에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1-배 내지 50-배량, 특히 바람직하게는 용매의 2-배 내지 40-배량, 특별하게는 용매의 2-배 내지 30-배량이며, 각 경우 사용된 화학식 (VIII) 의 암모늄 염 기준이다.
단계 (i)
화학식 (IX) 의 디아조늄 염의 화학식 (IV) 의 해당하는 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠으로의 변환은 염화구리(I) 및/또는 염화구리(II) 또는 황산제이철(II), 염화제이철(II) 또는 소듐 클로라이드 또는 포타슘 클로라이드 또는 상기 언급된 산의 염산의 혼합물, 특히 바람직하게는 수성 염산과 조합된 염화구리(I), 염화제이철(II) 또는 황산제이철(II) 과의 반응 [공정 (i)] 에 의해 실행된다.
공정 (i) 는 바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +50℃ 의 온도에서 실시된다.
공정 (i) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 하에 또는 초대기압 하에 워크업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (i) 의 실시시, 화학식 (IX) 의 디아조늄 염의 몰 당 1.0 mol 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 mol 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의 염화구리(I) 및/또는 염화구리(II), 염화제이철(II) 또는 황산제이철(II) 또는 소듐 클로라이드 또는 포타슘 클로라이드 또는 상기 언급된 염들의 혼합물이 사용된다.
공정 (i) 의 실시시, 화학식 (IX) 의 디아조늄 염의 몰 당 1.0 mol 내지 5.0mol, 바람직하게는 1.0 mol 내지 2 mol, 특히 바람직하게는 1.0 mol 내지 1.5 mol 의 수성 HCl 이 사용된다.
공정 (i) 에 적합한 용매는 물, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 또는 유기산의 물과의 혼합물 또는 유기산, 예컨대 에테르, 예를 들어 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르와의 2-상 시스템; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 플루오로벤젠; 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 범위의 비점을 지닌 성분들을 함유하는 화이트 스피릿, 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 또한 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트이다. 상기 언급된 용매들 중에서, 물 및 유기산의 혼합물이 바람직하고, 물이 특히 바람직하다. 공정 (i) 에 따른 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1-배 내지 50-배량, 특히 바람직하게는 용매의 2-배 내지 40-배량, 특히 2-배 내지 30-배량의 용매이며, 각 경우 사용되는 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을 기준으로 한 것이다.
반응 완료 후, 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠이 추출될 수 있다. 이는 약 60 내지 92% 의 화학물 수율의 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠을 제공한다.
단계 (e)
상응하는 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 제공하는 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘의 브롬화는 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드, 디메틸디브로모히단토인, 황산 중 디브로모시아누르산 및 트리브로모시아누르산, 브롬, 브롬 및 루이스산, 예컨대 염화철(III), 브롬화철(III), 염화알루미늄(III), 브롬화알루미늄(III), 염화티탄(IV) 과의 반응에 의해 실행된다 [공정 (e)].
공정 (e) 는 바람직하게는 -20℃ 내지 +120℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃ 의 온도에서 실시된다.
공정 (e) 는 일반적으로 대기압 하에 실시된다. 그러나, 대안으로서 감압 하에 또는 초대기압 하에 워크업하는 것이 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 1 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (e) 의 실시 시, 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘 몰 당 0.4 mol 내지 1.4 mol, 바람직하게는 0.9 mol 내지 1.2 mol, 특히 바람직하게는 0.50 내지 0.65 mol 의 디메틸디브로모히단토인 또는 0.4 내지 2 mol 의 브롬과 0.01 내지1 mol 의 염화철(III), 바람직하게는 0.8 내지 1.7 mol 의 브롬과 0.05 내지 0.8 mol 의 염화철(III), 특히 바람직하게는 0.8 내지 1.4 mol 의 브롬과 0.1 내지 0.5 mol 의 염화철(III) 이 사용된다.
공정 (e) 의 실시 시, 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘의 몰 당, 디브로모히단토인의 경우 1 mol 내지 6 mol, 바람직하게는 1.5 mol 내지 4 mol, 특히 바람직하게는 2 내지 3.5 mol 의 황산이 사용되며, 브롬과 염화철(III) 의 경우, 반응은 염소첨가된 지방족 및/또는 방향족 탄화수소에서, 특히 바람직하게는 용매의 부재 하에 실시된다.
공정 (e) 의 반응은 용매 부재 하에 벌크로 실시될 수 있으며, 이는 개선된 공간 수율을 유도하게 된다.
반응 완료 후, 황산을 상 분리에 의해 분리하고, 임의로는 재사용할 수 있다. 화학식 (XI) 의 미정제 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 예를 들어 소듐 히드록시드 수용액, 포타슘 히드록시드 수용액, 소듐 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트로 세척하고, 88 내지 95% 의 수율로 수득한다. 브롬/염화철(III) 의 경우, 혼합물을 물과 혼합하며, 후속하여 유기 용매로 추출한다. 그런 방식으로 수득된 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠은 추가 워크업 없이 매우 좋은 수율 (>90 %) 및 순도로 수득된다.
공정 (e) 는 또한 용매의 존재 하에 실시될 수 잇다. 적합한 용매는 예를 들어, 지방족, 지환족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴 및 물 및 지방족, 지환족 카르복실산이다. 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로르에탄, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 아세토니트릴, 부티로니트릴 및 물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
공정 (f)
화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘의 화학식 (VII) 의 해당하는 3-브로모-4-이소프로필아닐린으로의 변환이 촉매 및 수소와의 반응에 의해 실행된다 [공정 (f)].
임의의 수소첨가 촉매가 화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘을 환원시키는 촉매성 수소첨가를 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 적합한 촉매는 임의로는 임의의 통상적인 무기 담지체 상에 주기율표의 8 내지 10 족의 하나 이상의 금속을 포함한다. 예를 들어, 귀금속 촉매, 예컨대 루테늄 촉매, 팔라듐 촉매, 백금 촉매 및 로듐 촉매, 라니 니켈 촉매 및 라니 코발트 및 린들러 보조촉매가 사용될 수 있다. 그러나, 비균질 촉매와는 별도로, 수소첨가는 또한 균질 촉매, 예를 들어 Wilkinson 촉매 상에서 실시될 수 있다. 해당하는 촉매가 또한 예를 들어 탄소 (목탄 또는 활성탄), 알루미늄 옥시드, 실리콘 디옥시드, 지르코늄 디옥시드, 칼슘 카르보네이트 또는 티탄 디옥시드 상에 담지된 담지 형태로 사용될 수 있다. 그러한 촉매는 당업자에게 공지되어 있다. 루이스 산, 예컨대 ZnX2(X = Cl, Br, I), 알루미늄(III) 클로라이드, 마그네슘 브로마이드 및 구리(I) 클로라이드 및 구리(II) 브로마이드 첨가의 존재 또는 부재 하에 팔라듐 및 백금 촉매가 특히 바람직하다. 촉매는 물로 적신 형태 및 건조된 형태 모두 사용될 수 있다. 사용되는 촉매는 바람직하게는 여러번의 반응에 재사용된다.
공정 (f) 에서, 촉매는 사용되는 화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 중량% 의 농도로 사용된다. 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 중량% 의 농도로 사용된다.
촉매성 수소첨가는 오토클레이브에서 초대기압 하에 또는 수소 기체 분위기 중의 대기압 하에 실시될 수 있다. 수소 기체 분위는 추가적으로 불활성 기체, 예를 들어 아르곤 또는 질소를 포함할 수 있다. 촉매성 수소첨가는 바람직하게는 10℃ 내지 200℃, 특히 바람직하게는 10 내지 150℃, 매우 특별히 바람직하게는 10 내지 60℃ 의 온도에서 실시된다. 수소압은 일반적으로 0.1 내지 50 바아, 바람직하게는 0.1 내지 30 바아, 특히 바람직하게는 1 내지 6 바아이다.
용매 (희석제) 의 존재 하에 화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘의 수소첨가 공정을 실시하는 것이 일반적으로 유리하다. 용매는 유리하게는 반응 혼합물이 환원의 전체 공정 내내 쉽게 교반가능한 양으로 사용된다. 공정 실시에 가능한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이며, 사용되는 용매의 유형은 환원이 실시되는 방식에 좌우된다.
환원은 또한 소듐 디티오나이트, 소듐 설파이드, 암모늄 설파이드, 소듐 디설파이드, 히드라진 히드라이트 (Chem. Rev. 1965, 65, 51-68), 철과 같은 환원제를 염산, 황산, 아세트산, 포름산 또는 루이스산, 예컨대 황산제이철(II), 염화철(III), 알루미늄 화합물과 같은 무기산과 병용한 것 및 다음 예시된 것과 같은 착물 보로히드라이드를 이용해 실시될 수 있다: 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 아세톡시보로히드라이드 및 알루미네이트, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드. 소듐 설파이드, 소듐 디설파이드 및 철을 염산화 함께 사용하는 것이 바람직하다. 소듐 설파이드 및 소듐 디설파이드가 특히 바람직하다.
공정 (f) 는 바람직하게는 -30℃ 내지 +150℃ 의 온도 범위, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 +100℃ 의 범위에서 실시된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 회분 크기 및 온도에 따라 한 시간 이상의 범위에서 선택될 수 있다.
공정 (f) 의 실시 시, 화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘 몰 당 1.0 mol 내지 5.0 mol 의 소듐 설파이드 및/또는 소듐 디설파이드, 바람직하게는 1.0 mol 내지 3.0 mol 의 소듐 설파이드 및/또는 소듐 디설파이드, 특히 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol 의 소듐 설파이드 및/또는소듐 디설파이드가 사용된다.
공정 (f) 에 적합한 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올의 물과의 혼합물; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 비스(클로로에틸) 에테르 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 플루오로벤젠; 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 범위의 비점을 지닌 성분들을 포함하는 화이트 스피릿, 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 범위의 석유 스피릿 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인 (ligroin), 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 자일렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 또한 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트; 및 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 n-부탄올이다. 상기 언급된 용매들 중에서, 알코올이 바람직하며, 특히 물과 혼합된 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이 바람직하다. 공정 (i) 에 따른 반응에 사용되는 용매의 양은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매의 양은 용매의 1-배 내지 50-배량, 특히 바람직하게는 용매의 2-배 내지 40-배량, 특별하게는 용매의 2-배 내지 30-배량이며, 각 경우 사용되는 화학식 (XI) 의 브로모니트로쿠멘을 기준으로 한다.
반응 완료 후, 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린이 추출될 수 있다. 이는 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린을 약 60 내지 85% 의 화학물 수율로 제공한다.
본 발명은 나아가 화학식 (I) 의 화합물 제조를 위한 화학식 (II) 내지 (XI) 의 화합물의 용도를 제공한다.
제조예
실시예 1: 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (86.9 g, 0.298 mol) 를 약 5 g 분량으로 p-니트로쿠멘 (X) (100 g, 0.581 mol, GC 순도 96%) 및 황산 (178 g, 1.743 mol, 98% 강도) 의 용액에 5 시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 데우고, 1 시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 200 g 의 얼음물에 붓고, 소듐 비설파이트 (15.1 g, 0.06 mol) 및 톨루엔 (300 g) 과 혼합했다. 이어서, 상을 분리했다. 유기상을 5% 강도 수성 소듐 히드록시드로 세척하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거했다. 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (147 g, 93.6 GC-면적%, 이론값의 97%) 을 연황색 오일로 수득했다.
p-니트로쿠멘 (X) (50 g, 0.300 mol, GC 순도: 99.1%) 및 염화철(III) 의 용액을 40℃ 까지 가열하고, 브롬 (59.92 g, 0.375 mol) 을 3 시간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 120 ml 의 물에 붓고, 소듐 히드로겐설파이트 (수중 40% 강도, 20.81 g, 0.078 mol) 를 적가하고, 혼합물을 100 ml 의 클로로벤젠으로 추출했다. 상 분리 후, 클로로벤젠 상을 100 ml 의 5% 강도 수성 HCl 로 세척했다. 감압 하 클로로벤젠의 제거로 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (74.05 g, 96.9 GC-면적%, 이론값의 98%) 를 황색 오일로 수득했다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.45 (heptet, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.27 (d, 3H) ppm.
GC-MS: m/ez = 245 [M+].
실시예 2: 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린
소듐 설파이드 (31.2 g, 0.24 mol) 및 황 (7.7 g, 0.24 mol) 의 용액을 80℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 후속하여, 이소프로판올 (160 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 75℃ 에서 15 분 더 교반하고, 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (XI) (50 g, 0.19 mol) 을 30 분에 걸쳐 최종적으로 적가했다. 5 시간 더 교반 후, 반응을 완료했다. 워크업을 위해, 이소프로판올을 먼저 증류 제거하고, 나머지 혼합물을 톨루엔/클로로벤젠으로 추출했다. 조합한 유기항을 감압 하에 증류했다. 3-브로모-4-이소프로필아닐린 (42 g, 91 GC-면적%, 이론값의 93%) 을 적색 오일로서 수득했다.
2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (XI) (20 g, 79.1 mmol, 96.5 GC 면적%), 메탄올 400 ml), 탄소 상의 백금 (1% 의 백금, 2% 의 바나듐, 물로 적심) (1.0 g, 0.018 mmol) 및 아연 디브로마이드 (90 mg, 0.40 mmol) 를 600 ml 오토클레이브에 넣었다. 후속하여 오토클레이브를 질소로 플러싱하고, 실온에서 수소로 5 바아로 가압했다. 오토클레이브의 내용물을 Celite 를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 3-브로모-4-이소프로필-아닐린 (17.1 g, 93 LC-면적%, 98.3 GC-면적%, 이론값의 98%) 을 갈색 오일로 수득했다.
2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (XI) (20 g, 78.1 mmol, 95.8 GC 면적%), 메탄올 (400 ml), 탄소 상 백금 (백금의 5%, 황을 섞음, 물로 적심) (1.0 g, 0.090 mmol) 및 아연 디브로마이드 (265 mg, 1.18 mmol) 를 600 ml 오토클레이브에 넣었다. 후속하여, 오토클레이브를 질소로 플러싱하고, 실온에서 수소로 5 바아에서 가압했다. 오토클레이브의 내용물을 Celite 를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 3-브로모-4-이소프로필아닐린 (17.4 g, 94.5 LC-면적%, 97.7 GC-면적%, 이론값의 99% 초과) 을 갈색 오일로 수득했다.
화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린
Figure 112019104498404-pat00041
2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠 (XI) (50 g, 0.192 mol, 93.5 GC-면적%), 100 ml 의 물, 철 분말 (40.71 g, 0.718 mol) 을 70℃ 까지 가열하고, 염산 (193.7 g, 1.647 mol, 수중 31%) 을 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 이어서, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 현탁액을 석션으로 여과했다. 수득한 용매를 밤새 50℃ 에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 3-브로모-4-이소프로필아닐린 히드로클로라이드 (48 g, 순도: 88.7%, 함유물: 8.6% 의 철, 이론값의 88.7%) 를 연갈색 고체로 수득했다.
화학식 (VIII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린 히드로클로라이드
Figure 112019104498404-pat00042
실시예 3: 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠
염산 (152 g, 31% 강도, 1.29 mol) 을 3-브로모-4-이소프로필아닐린 (VII) (100 g, 0.43 mol) 및 물 (150 g) 의 현탁액에 실온에서 적가했다. 후속하여, 현탁액을 5℃ 로 냉각시키고, 수중 소듐 니트라이트 (32.7 g, 0.46 mol) 의 용액 (140 g) 을 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 1 시간 더 교반 후, 아미도황산 (2.5 g, 0.026 mol) 을 첨가했다. 염화구리(I) (10.8 g, 0.11 mol), 염산 (202 g, 31%, 1.72 mol) 및 물 (75 g) 을 두번째 플라스크에 넣고, 먼저 생성된 디아조늄 염을 30 분에 걸쳐 적가했다. 1.5 시간 더 교반 후, 혼합물을 디클로로메탄 (250 g) 으로 추출하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄을 감압 하에 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을 증류로 정제했다. 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠 (62.6 g, 94.8 GC-면적%, 이론값의 59%) 을 무색 오일로 수득했다.
Figure 112019104498404-pat00043
실시예 4: 화학식 (II) 의 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드
마그네슘 (4.6 g, 0.189 mol) 을 테트라히드로푸란 (65 ml) 과 함께 반응 용기에 넣고, 교반하면서 40℃ 까지 가열했다. 이어서, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠 (IV) (43 g, 0.180 mol) 의 테트라히드로푸란 (95 ml) 중 용액의 약 5% 를 적가했다. 반응이 실시된 후, 테트라히드로푸란 중 잔여 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠을 약한 환류 하에 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 이어서, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (13.8 g, 0.189 mol) 를 1 시간에 걸쳐 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 염산 (86.7 g, 0.369 mol) 을 첨가했다. 이어서, 상을 분리하고, 톨루엔 (2 × 50 ml) 으로 추출했다. 조합한 유기상들을 감압 하에 증류하고, 수득한 미정제 생성물을 이소프로판올/물 4:1 로부터 재결정화했다. 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드 (25.7 g, 99 GC-면적%, 이론값의 77%) 를 무색 고체로 수득했다.
Figure 112019104498404-pat00044
실시예 5: 화학식 (III) 의 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민
시클로프로필아민 (39.2 g, 0.69 mol) 을 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드 (II) (120 g, 0.65 mol, 99.6 GC-면적%) 의 메탄올 (1200 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 후속하여 용매를 감압 하에 제거하고, N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)-메틸렌]시클로프로판아민 (144 g, 99.2 GC-면적%, 이론값의 98.5%) 을 연황색 오일로 수득했다.
Figure 112019104498404-pat00045
그런 방식으로 수득한 이민을 상기 기재된 바와 같이 분리할 수 있다. 대안으로는, 그것을 각 용매에 두고, 촉매를 첨가하고, 수소를 주입하여 하기와 같이 처리한다:
실시예 6: 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민
시클로프로필아민 (3.26 g, 0.057 mol) 을 5-클로로-2-이소프로필벤즈알데히드 (II) (10 g, 0.054 mol, 99.3 GC 면적%) 의 메탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 활성탄 상의 백금 (0.2 g, 5% Pt, 건조) 을 후속하여 첨가하고, 반응 용기를 질소로 플러쉬하고, 25℃ 의 최대 온도에서 8 시간 동안 수소의 6 바아를 이용해 가압했다. 오토클레이브의 내용물을 Celite 를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민 (9.8 g, 96.8 GC-면적%, 이론값의 78.0%) 을 연황색 오일로서 수득했다.
활성탄 상의 백금 (5 g, 5% Pt, 건조) 을 N-[(5-클로로-2-이소프로필페닐)메틸렌]시클로프로판아민 (III) (160.8 g, 0.725 mol) 의 메탄올 (1350 ml) 중 용액에 첨가했다. 후속하여, 반응 용기를 질소로 플러쉬하고, 25℃ 의 최대 온도에서 8 시간 동안 수소의 6 바아를 이용해 가압했다. 오토클레이브의 내용물을 Celite 를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류했다. 화학식 (I) 의 N-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민 (153.5 g, 97.1 GC-면적%, 이론값의 91.9%) 을 연황색 오일로 수득했다.
Figure 112019104498404-pat00046

Claims (6)

  1. 화학식 (IV) 의 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법으로서:
    Figure 112019104498404-pat00047

    i) 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을:
    Figure 112019104498404-pat00048

    [식 중, X 는 HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 또는 H2PO4 임]
    CuCl, FeCl2 또는 FeSO4 및 수성 HCl 또는 금속 클로라이드와 반응시키는 단계
    를 특징으로 하는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IX) 의 디아조늄 염을:
    Figure 112019104498404-pat00049

    h) 화학식 (VIII) 의 암모늄 염을:
    Figure 112019104498404-pat00050

    [식 중, X 는 HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 또는 H2PO4 임]
    NaNO2 및/또는 KNO2 와 반응시키는 단계
    로 제조하는 것을 특징으로 하는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 (VIII) 의 암모늄 염이:
    Figure 112019104498404-pat00051

    (g) 산을 이용해 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린을 변환시키는 단계:
    Figure 112019104498404-pat00052

    로 제조되는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린이:
    Figure 112019104498404-pat00053

    (f) 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠을 환원시키는 단계:
    Figure 112019104498404-pat00054

    로 제조되는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (XI) 의 2-브로모-1-이소프로필-4-니트로벤젠이:
    Figure 112019104498404-pat00055

    (e) 황산 중 디메틸디브로모히단토인을 이용해 화학식 (X) 의 p-니트로쿠멘을 브롬화하는 단계:
    Figure 112019104498404-pat00056

    로 제조되는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g) 에서 화학식 (VII) 의 3-브로모-4-이소프로필아닐린을 화학식 (VIII) 의 암모늄 염으로의 변환에 사용되는 산이 H2SO4, HCl, HCO2H, H3PO4 로 이루어진 목록에서 선택되는, 2-브로모-4-클로로-1-이소프로필벤젠의 제조 방법.
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