TW200424199A - Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use - Google Patents

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Atsuo Kuki
Dawn Marie Nowlin
Michael Bruno Plewe
Hai Wang
Zhang Junhu
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Description

200424199 玖、發明說明： 本申請案宣稱自2002年10月31曰申請之美國專利臨時申 請案序號60/422,5 13之優先權，其以引用之方式併入本文 中 〇 【發明所屬之技術領域】 本發明有關雙環羥胺酸酯和其醫藥上可接受鹽、醫藥上 可接受前驅藥及醫藥上可接受代謝物，其合成及其作為 HIV-核酸銜接酵素之調控劑或抑制劑之用途。本發明化合 物有用以調控（例如抑制）HIV-核酸銜接酵素之活性及以治 療由人類免疫缺乏病毒（「HIV」）之疾病或病狀，例如後天 免疫缺乏症候群（「AIDS」）及AIDS有關之複徵（「ARC」）。 【先前技術】 名為「人類免疫缺乏病毒」或「HI V」之反錄病毒為進展 性破壞免疫系統之複合疾病之病原劑。疾病已知為後天免 疫缺乏症候群或AIDS。AIDS和其他HIV-導致之疾病很難治 療，因為HIV快速複製、突變及對藥物獲取抗性之能力。為 嘗試減緩感染後病毒之散布，AIDS和其他HIV-導致疾病之 治療集注在抑制HIV複製。 因為HIV為反錄病毒及因此，編碼正感RNA股，其複製機 制基於病毒RNA轉成病毒DNA，及其後將病毒DNA插入宿 主細胞基因體中。HIV複製依賴3種構成HIV編碼酵素··反 轉錄酶（RT)、蛋白酶及核酸銜接酵素。
以HI V感染時，反錄病毒核心粒子結合至特吳細胞受體及 獲取進入宿主細胞之細胞質。一旦進入細胞質，則病毒RT
O:\87\87898.DOC 200424199 催化病毒ssRNA之反轉錄作用形成病毒RNA-DNA雜交體。 自雜交體之RNA股然後經部份降解及第二DNA股經合成， 形成dsDNA。核酸銜接酵素藉病毒與細胞蛋白質之助，然 後以預整合複合物（PIC)之成份運送病毒dsDNA至宿主細胞 核中。此外，核酸銜接酵素提供永久連結，即病毒dsDNA 整合至宿主細胞基因體，其依序提供病毒存取宿主細胞機 構供基因表現。整合後，轉錄和轉譯作用產生病毒先質蛋 白質。蛋白質然後裂解病毒先質蛋白質成病毒蛋白質，在 附加處理後，其自宿主細胞釋出為新感染性HIV粒子。 HIV複製之關鍵步驟，病毒dsDNA插入至宿主細胞基因 體，相信由核酸銜接酵素以至少3及可能為4個步驟中介： (1)病毒原DNA之組合；（2)3、端加工導致PIC組合；（3)3，-端連接或DNA股轉移，即整合作用及（4)缺口填充，修復作 用。見例如 Goldgur，Y.等人，1 3040-13043 (1999年 11月）；Sayasith，K.等人，厂· 5(4): 443-464 (2001) ； Young, S.D.? Curr. Opin. Orung Disc. ά Deve/. ¥(%)·· 402-410 (2001); Wai，J.S·等人，/· Λ/e丄 Ckm. 4923-4926 (2000) ; Debyser，Z.等人，穿從好/广 酸銜接酵素抑制劑之分析法，龟分子分物學分法160: 13 9-155，Schein，C.H·(編者），Humana出版社，Totowa，紐: 澤西州（2001)及Hazuda，D.等人，Drwg Daz’gw Dbc· /3: 17-24 (1997)。 在第1步驟中，核酸銜接酵素形成具病毒長端重複（LTR) 區域之安定複合物。一旦形成複合物，則核睃銜接酵素然
O:\87\87898.DOC 200424199 後進行核酸内解離處理步驟，因而裂解DNA雙股3’-端之末 端GT雙核苷酸（自保留C A雙核苷酸之正下游）。處理之DNA/ 核酸銜接酵素複合物（PIC)然後遷移過核膜。一旦進入宿主 細胞核内，則核酸銜接酵素進行第3步驟，3’-端連接，因而 在宿主細胞DNA中經切開以共價連接在兩次轉酯化反應期 間病毒處理DNA之處理3’-端。在第4步驟中，細胞酵素修 復在病毒DNA插入部位上生成之缺口。用於修復過程之酵 素，若有時，未曾經精確鑑定。Sayasith，K.等人，五 rkr. nrgWs奵心)：443-464 (2001)。因此，核酸銜接酵素在 缺口填充作用中所扮演之角色則未知。 清楚地，核酸銜接酵素在病毒DNA整合至宿主細胞基因 體中所扮演之角色經不同病毒和細胞因子之緊序反應而發 生。此知識提供多種機會以在HIV生命週期中封阻整合之必 要步驟（及必要之核酸銜接酵素）。 目前，AIDS和其他HIV-導致之疾病以含有包括RT和蛋白 酶抑制劑之多重藥物之「HIV難尾酒」治療。然而，多種副 作用及快速出現之藥物抗性限制RT和蛋白酶抑制劑對安全 和有效治療AIDS和其他HIV-導致疾病之能力。4監於RT和蛋 白酶抑制劑之缺點，有著藉以抑制HIV複製之另一種機制之 需求。整合及因此，核酸銜接酵素，無哺乳類對偶部份之 病毒編碼酵素為邏輯替代物。見例如Wai，J.S.筝人，J· MM. 43·· 4923-4926 (2000) ; Grobler，J·等人，/WdS 外。· 6661-6666 (2002) ; Pais，G.C.G·等人，MW. C/zem. 45: 3 184- 3194 (2002) ； Young, S.D.3 Curr. Opin. Drug Disc. &
O:\87\87898.DOC 200424199 Z)eve/· 402-410 (2001) ; Godwin，C.G·等人，乂 CTzem· 45·· 3 184- 3 194 (2002) ; Yoimg，S.D·等人， 「L-870,810 :具潛在臨床效用之有效hiv核酸銜接酵素抑 制劑之發現」，壁報發表於第XIV屆國際AIDS研討會，巴塞 隆納（2002 年 7 月 7-12 日）及 WO 02/070491。 經建議以核酸銜接酵素抑制劑之作用而言，其應抑制股 轉移核酸銜接酵素作用。見Y〇ung，SD·， ^入· 4〇2_41〇 (2〇〇1)。因此，有著Hiy抑制 劑’特疋為核酸銜接酵素抑制劑，更特定為股轉移抑制劑 以治療AIDS和其他HIV_導致疾病之需求。在此揭示之本; 明藥4為#、有效且選擇性hiv•核酸銜接酵素抑制劑 更特定為股轉移抑制劑，具高抗病毒活性及低毒性/ 本說明書全程所引田、 751用 < 出版文獻更全然描述本發明 關之最新技術。此此 、 1有 、 二又獻之揭示書在以引用之方式併入本 中 ° 本發明有關由式I表示之化合物:
其中：
O:\87\87898.DOC -9- 200424199
Ri、R2和R3各自獨立為： 氩；-C(0)0Re或烷基、埽基、雜烷基或鹵烷基，未取 代或以一或多個獨三選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；; -ORc; NRCRC; C(〇)NRcRc ; NR C(〇)NRcRc ; NRcC(0)Rc ·，NRcC(NRc)NRcRc ; SRc ; s(〇)Rc ; s(〇)2Rc ; S(0)2NReRe及烷基、芳基、環烷基、雜芳基和烷氧基雜 芳基，未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取 代基取代： 鹵素；-C(Rc)3 ; -OH及烷基、烯基、芳基和雜芳基， 未取代或以一或多個獨立選定之基取代， 其中RCA —或多個獨立選自由以下組成群之取代基·· 鹵素；氫；OH ;未取代之烷基；未取代之晞基；未取代 之炔基；未取代之芳基；未取代之環烷基；未取代之雜 環坑基，未取代之雜芳基；芳基和雜芳基，以一或多個 獨立選自由函素和烷基組成群之取代基取代或二或多個
Rc基一起環化形成未取代或以未取代烷基取代之雜芳基 或雜環烷基之部份； iU為氫或燒基、缔基、块基、雜垸基或鹵虎基，未取代 或以-ORd取代，其中Rd為未取代燒基； R5為氫或烷基、烯基、炔基、雜烷基或鹵烷基； R6為氫或坑基、烯基、炔基、雜烷基或鹵虎基，未取代 或以芳基取代； R4和R6與R6連接之N—起環化形成由式Ι(ι表示之以下化 合物： O:\87\87898.DOC -10- 200424199
式Id 其中R12和R13各獨立為： 氫；-C(0)0Re或烷基、缔基、雜烷基或鹵烷基，未取 代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；-0-; -ORc; NRCRC; C(〇)NRcRc; NRcC(0)NRcRc ; NRcC(0)Rc，NRcC(NRc)NRcRc ; SRC ; s(0)Rc ; S(0)2Rc ; SCOhNReR。及烷基、芳基、環烷基、雜芳基和烷氧基雜 芳基，未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取 代基取代： 鹵素，-C(Rc)3 ; -0H及烷基、烯基、芳基和雜芳基， 未取代或以一或多個獨立選定之尺。基取代， 其中匕為一或多個獨立選自由以下組成群之取代基： 鹵素；氫；未取代之絲；未取代之埽基；未取代之決 基；未取代之芳基；未取代之㈣基；未取代之雜環燒 基；未取代之雜芳基；芳基和雜芳基，以—或多個獨立 選自由_素和縣組成群之取代基取H或多個^基 -起環化形成未取代或以未取代垸基取代之雜芳基或雜 環燒基之部份； η為1、2或3 ; -π -
O:\87\87898.DOC 200424199 R7為氫或燒基、晞基、決基 '雜燒基、鹵燒基、芳基、 環燒基、雜環烷基或雜芳基，未取代或以一或多個獨立選 自由以下組成群之取代基取代： 鹵素及芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，未取代或以 一或多個素取代； X為C或N ; Y為C或N ; Z為C或N ;及 X與6-員環及Z與6-員環間；或又與丫間或¥與2間有一雙 或其醫藥上可接叉鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有活 性之代謝物。 在另一個要素中，本發明有關由式j表示之化合物：
其中： I為氫或-C(0)0Re，其 烯基或未取代之炔基； R2為氫或燒基、晞基或雜垸基 其中Rc為未取代之烷基；未取代之 未取代或以一或多個獨 立選自由以下組成群之取代基取代： 0\87\87898.DOC -12- 200424199 〇，-NRdRd , -〇Rd ;自素及芳基，未取代或以一或多 個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；_C(Rd)3 ;未取代之烷基、烷基_Rd、烯基 及方基， 其中Rd為一或多個獨立選自由氫；未取代之烷基、未取 代之埽基或未取代之芳基組成群之取代基； R3為氫、烷基、烯基或雜烷基，未取代或以一或多個獨 立選自由以下組成群之取代基取代·· -0- ; -0Re ;及烷基、芳基、環烷基，未取代或以一或 多個獨立選自由以下組成群之取代基取代·· 自素；-0H及芳基或雜芳基，以一或多個Re取代基取 代， 其中Re為一或多個獨立選自由以下組成群之取代基：鹵 素；氫；0H ;未取代之烷基及芳基，未取代或以一或多個 獨立選自由鹵素和烷基組成群之取代基取代； R4為氫或烷基，未取代或以_0Rf取代，其中心為未取代 之燒基； R5為氫或燒基； R6為氫或烷基，未取代或以芳基取代； R4和R6與R6連接之N—起環化形成由式id表示之以下化 合物： O:\87\87898 DOC -13- 200424199
式Id 其中尺^和！^3各獨立為氫；及 η為1 ; 未取代或以芳基取代，未 R7為氫或燒基、晞基或芳基 取代或以一或多個自素取代； X為C或Ν ; Υ為C ; Ζ為C或Ν ;及 X與6-員每及球卜員環間；或間或？與2間有一雙 鍵； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有活 性之代謝物。 在另個要素中，本發明有關式丨化合物：
O:\87\87898.DOC -14- 200424199 其中：
Ri為氫或-C(o)〇-乙基； R2為氫、甲基、乙基、丙基、乙晞基、烯丙基或苄基， 未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取 代： 鹵素、-Ο-、OH、胺基及苯基，未取代或以一或多個 獨立選自由以下組成群之取代基取代： 甲基、乙基、苯基、芊基、2-苯乙基、3-苯基烯丙基 及2-苯基乙烯基； R3為甲基、乙基、丁基或爷基，未取代或以一或多個獨 立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素、OH、甲基、環己基、_〇_、噻二吱、嘧吩基及 苯氧基，未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之 取代基取代： 鹵素、苯基和乙氧基； IU為氫、甲基或甲氧基甲基； R5為氫或甲基； R6為氫、甲基或芊基； I為氫、甲基、苄基、苯基、烯丙基或第三丁基，未取 代或以一或多個函素取代；及 IU和R6與R6連接之N—起環化形成咐;哈_2_g同。 本發明亦有關式I化合物： O:\87\87898.DOC -15- 200424199
其中：
Ri為氫或-C(0)0-乙基； R2選自氫、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-苯 基乙烯基、3-苯基丙-1-晞基、[(2-苯基乙烯基）氧]甲基、二 甲基胺基甲基、芊氧基甲基、4-氟芊基、2-苯基乙烯基、2_ 苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基乙氧基甲基、[(苯基丙 烯基）氧]甲基、[(3-苯基烯丙基）氧]甲基、甲基、乙基及締 丙基；_ R3選自氫、2,4-二氟芊基、2,3-二氟苄基、4-氟苄基、3_ 氯-2,6-—氟+基、3-氯-5-^-2-經基爷基、5-氯π塞吩-2-基甲 基、3-氯-2-氟苄基、2,3_二氯芊基、5-乙氧基[uj]嘍二唑 -4-基甲基、3-甲基丁基、2_環己基乙基、2,4-二氟苯氧基甲 基、3,5-二氟-2-羥基爷基、2-氣-4-氟苯氧基甲基、弘氣 氟-2-羥基苄基、4_氟苯氧基甲基、5-氟_2-羥基苄基、2,3心 三氟苯氧基甲基、3,4,5-三氟羥基芊碁、孓氣苯氧基甲基 及5-氣基苄基； R4為氫、甲基或甲氧基甲基； R5為氫或甲基；
O:\87\87898.DOC -16 - 200424199 R6為氫、甲基或爷基； 以7為氮、甲基、+基、苯基、五氣+基、稀丙基、第二 丁基；及 R4*R6與R6連接之N—起環化形成吡咯-2-酮。 由式I表示之本發明化合物包括，但不限於由式la、lb、 I c和I e表示之以下化合物：
O:\87\87898.DOC -17- 200424199 除式I化合物（式Ia、Ib、^ Ie)外，本發明亦有關如此化 合物之醫藥上可接受鹽、醫藥上可接受前驅藥和醫藥上有 活性（代謝物及如此代謝物之醫藥上可接受鹽。如此化合 物、鹽、前驅藥及代謝物有時在此總稱4「贿_核酸銜接 酵素劑」。 本發明亦有關醫藥組合物，各包括治療有效量之本發明 HIV-核酸銜接酵素劑，連結著醫藥上可接受載劑、稀釋劑 或載劑。 此外，本發明有關抑制或調控HIV核酸銜接酵素活性之方 法，包括將酵素與有效量之至少一種HIV核酸銜接酵素劑接 觸。 本發明亦有關治療由HI V中介之疾病或病狀之方法，包括 投藥予需要如此治療之哺乳類，治療有效量之至少一種 核酸銜接酵素劑。HIV中介之·疾病或病狀可例如為人1〇3或 ARC。 在另一個要素中，本發明有關評估試驗化合物之HIV_核 酸銜接酵素調控活性之方法，包括： a) 將病毒DNA固定在表面上，其中病毒DNA經修飾以含有 CA驗基對懸掛在5，·端上； b) 將核酸銜接酵素加在固定之dna上； c) 將試驗化合物加在固定之病毒DNA/;核酸銜接酵素混合 物上； d) 得到在ds-DNA之3，-端上放射標示之標的DNa ; e) 將固定之病毒DNA/核酸銜接酵素/化合物混合物與放射
O:\87\87898.DOC -18- 200424199 標示之標的DNA組合以起始反應； f) 由加入停止緩衝液至（e)之組合物中以終止反應；及 g) 在閃燦計數器上讀取結果，以決定試驗化合物是否調栌 核酸銜接酵素之活性。 本發明之其他要素、特徵及優點將自本發明之詳細說明 及其較佳具體貫施例變成很清楚。 【實施方式】 式I化合物有用於調控或抑制HIV-核酸銜接酵素。更特定 地，式I化合物可作為HIV-核酸銜接酵素活性之調控劑或抑 制劑，及因此有用於預防和/或治療HIV中介之疾病或病狀 (例如AIDS和ARC)，單獨或與其他已知之抗病毒劑組合。 定義 如在此所用’「包括」和「包含」等詞如在此所用，為其 開放、非限制性意義。 「烷基」一詞指在鏈上具自1至12個碳原子之直式或支鏈 烷基。例舉之烷基包括（Me,其在結構上亦可由「/」描述）、 乙基（Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基(舰)、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基及類 似物。 「雜烷基」一詞指在鏈上具自2至12個原子之直式或支鏈 烷基，其一或多個為選自S、〇和N之雜丨原子。例舉之雜烷 基包括烷基醚、二級和三級烷基胺、烷基硫化物及類似物。 「婦基」一詞指在鍵上具自2至12個碳原子之直式或支鏈 烯基。說明之烯基包括丙-2-烯基、丁 缔基、了 _3_烯基、 O:\87\87898.DOC -19- 200424199 2-甲基丙-2-烯基、己-2-缔基及類似物。 「块基」一詞指在鏈上具自2至12個碳原子之直式或支鏈 炔基。說明之稀基包括丙-2-炔基、丁_2_炔基、丁 _3•炔基、 2_甲基丙-2-炔基、己-2-炔基及類似物。 「齒烷基」一詞指在鏈上具自2_12個碳原子之直式或支 鏈烷基或烯基及其中一或多個氫原子以卣素取代。說明之 函烷基包括三氟T基、2-溴丙基、3·氯己基、i•碘異丁基及 類似物。 ㈣-詞指每環具自3至12個環原子之單環或融 二芳族碳環（環原子全為碳之環結構）。芳基之說 月只例包括以下部份··
二1基」叫詞指每環具自3至12個環料之單 或融合或螺多⑼ ^子足早 和硫雜原予之 ’衣衣’、選自碳原子以及氮、 A )。雜芳基之說明實例包拾以下部份 i
N I Μ
CO
CO
O:\87\87898.DOC -20- 200424199
h袤烷基」一^1 α 、’ 。 飽和、里产七/曰母環具自至12個環原子之飽和或部佐 衣^融合或螺多環之碳環。環烷基之 括以下部份： 貝1
〇Α, 〇.〇,〇 ,▲.〇. ⑴.00.€〇 及類似物。 「雜環燒基」指每環具自3至12個選自C原子和Ν、〇及§ ::子,環原子之飽和或部份飽和、單:環或融合或螺多環 、，”構。雜绾烷基之說明實例包括以下部份：
O:\87\87898.DOC 200424199
ύ.ύ.ό
「鹵素」一詞代表氯、氟、溴或碘。「鹵基」一詞代表 基、氟基、>臭基或礎基。 「取代」一詞指載有一或多個取代基之特定基或部份 未取代」一网指特定基或未載有取代基之特定基。「視 況取代」—詞指料基為未取代或由-或多個取代基取千 HIV-核酸銜接酵素劑 j致〈HIV—核酸銜接酵素劑:包括活性互變異 乂把異構形式之式〗化合物，並 獲得。例如，朵風 /、了易由技#中已知之技 製備，例/7予活性（R)和⑻異構物可經立體特異合成 J如使用對掌合成物和對 T旱式劑或消旋混合物可i
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-22- 200424199 用傳統技術解析。 當然地；當化合物可展現互變異構現象時，本 ::圖表達地僅描述-種可能之互變異構形式1此:: :地，式意在表示描述化合物之任何互變異構形 ； 限制由結構式所描述之特定化合物形式。 、 =地，式！化合物可以「E」或「Zj構形異構物或㈣ I:物:;昆合物存在。因此，當然地’式意在表示描述化 -…可結構形式及不僅在限制由式圖 化合物形式。 < 又特疋 一些本發明化合物可以單一立體異構物(即基本… =體異構物消旋物和/或鏡像異構物和/或非鏡像異構 物疋混合物存在。全部如此單一立體異構物，消旋物及立 :合物意在包含在本發明範轉内。在較佳之具體實施例 中，光學隸《本發明化合物以光學純形式使用。 如熟諳技藝者所通知，且一個斟堂 原子）之光㈣化合物基本'不對稱碳 基本上由兩個可能之鏡像異構物之 -組成（即鏡像異構純的）及具多於—個對掌中心之光學純 化合物為非鏡像異構純且鏡像異構純的。較佳地，本:明 化合物以至少90%光學純之形式使用，即含有至少9崎一 異構物之形式（8〇%鏡像異構過量（「ee.」）或非鏡像異構過
^「…”，更佳地至少叫斷⑷‘”’甚更佳地; 至少97.5% (95% e.e戎d e曰从，L 心 知佳地至少99%(n或 此外，式1在可適用時’意在涵蓋化合物之溶劑溶和>: O:\87\87898.DOC -23- 200424199 未溶劑溶和形式。因此，各式包括具所示之化合物’包括 水和以及非水和形式。 除式I化合物外，本發明之HIV-核酸銜接酵素劑包括如此 化合物之醫藥上可接受鹽、前驅藥及活性代謝物及如此代 謝物之醫藥上可接受鹽。「醫藥上可接受前驅藥」為一種化 合物，其可在生理條件下轉化或由溶劑解離成特定化合物 或成如此化合物之醫藥上可接受鹽。「醫藥上有活性之代謝 物」為特定化合物或其鹽經體内代謝產生之藥理上有活性 產物。化合物之前驅藥和活性代謝物可使用技藝中已知之 例行技術鑑定。見例如Bertolini等人，J. Med. C/zem·, 40， 2011-2016 (1997) ; Shan等人，J·尸/mrm· 6W·, 86(7)，765-767 (1997) ； Bagshawe, Drug Dev. Res.f 34, 220-230 (1995)； Bodor, Advances in Drug Res., 13，224-33 1 (1984)；
Bundgaard，穿遲桌之费 #/ (Elsevier 出版社 1985) ; Larson， 穿廢#之#穿奠邊居（Krogsgaard-Larson等人，編者， Harwood學術出版商，1991) ; Dear等人，/· C/zromaMgr. 5， 748，281-293 (2000) ; Spraul等人，•尸ά Biomedical Analysis，10(8)，601-605 (1992)及 Prox等人， 尤αοΜο/·，3(2)，103-112 (1992)。 「醫藥上可接受鹽」一詞指對要將HIV-核酸銜接酵素劑_ 投予之個體在醫藥上可接受且實質無秦之鹽形式。醫藥上 可接受鹽包括自合適無毒有機或無機酸或無機鹼形成之傳 統酸加成鹽或鹼加成鹽。例舉之酸加成鹽包括該等自無機 酸衍生者，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺硫酸、磷 O:\87\87898.DOC -24- 200424199 酸和硝酸及該等自有機酸衍生者，如對甲苯磺酸、甲磺酸、 乙二磺酸、羥乙磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、 檸檬酸、苯甲酸、乙醯氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、 馬來酸、羥基馬來酸、麩胺酸、柳酸、苯胺硫酸和延胡索 酸。例舉之鹼加成鹽包括該等自氫氧化銨衍生者（例如四級 氫氧化銨如氫氧化四甲基銨），該等自無機鹼衍生者，如鹼 或鹼土金屬（例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂）氫氧化物及該等自有 機鹼衍生者，如胺、苄基胺、六氫吡啶及吡咯啶。 若本發明化合物為鹼，則想要之醫藥上可接受鹽可由技 勢中可得之任何合適方法製備，例如游離鹼以無機酸，鹽 酸、氫’/臭酸、硫酸、硝酸及類似物或與有機酸處理，如乙 酸、馬來酸、琥雖酸、苯乙醇酸、延胡索酸、丙二酸、丙 酉同酸、草酸、乙醇酸、柳酸、哌喃糖甞酸如葡萄糖醛酸或 半乳糖酸酸、α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸、胺基酸如天冬 胺酸或越胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對甲苯 續酸或乙續酸或類似物。 若本發明化合物為酸，則想要之醫藥上可接受鹽可由任 何合適方法製備，例如游離酸以無機或有機 驗處理，如胺 (初級、二級或三級）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物 或類似物。合適鹽之例舉實例包括自胺基酸衍生之有機鹽 如甘胺酸和精胺酸 '氨、初級、二級或三級胺和環狀胺如 氲ρ比淀、嗎琳和六氫峨呼及自納、轉、钟、缓、j孟、鐵、 銅、鋅、鋁和鋰衍生之無機鹽。
O:\87\87898.DOC -25- 200424199 在藥劑為固體為例中，熟諳技藝者所知，本發明化合物、 藥劑和鹽可以不同結晶或多形態形式存在，其全部意在於 本發明和特定式之範疇内。 較佳之HIV-核酸銜接酵素劑 本發明較佳之HIV-核酸銜接酵素劑包括由式I表示之化 合物：
其中：
Ri為氫或-C(0)0Re，其中Re為未取代之烷基；未取代之 晞基或未取代之炔基； I為氫或烷基、烯基或雜烷基，未取代或以一或多個獨 立選自由以下組成群之取代基取代： -0- ; _NRdRd ; -〇Rd ; _素及芳基，未取代或以一或多 個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；-C(Rd)3 ;未取代之烷基、烷基-R(i、締基_ 芳基， 其中Rd為一或多個獨立選自由氫；未取代之烷基、未取 代之缔基或未取代之芳基組成群之取代基； 為氫、烷基、烯基或雜烷基，未取代或以一或多個獨
O:\87\87898.DOC •26- 200424199 互選自由以下組成群之取代基取代： ; -ORe及烷基、芳基、環烷基及雜芳基，未取代或 以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取代： _素；-OH及芳基或雜芳基，以一或多個1取代基取 代， 其中Re為一或多個獨立選自由以下組成群之取代基：鹵 素，氫；OH ;未取代之烷基及芳基，未取代或以一或多個 獨立選自由函素和烷基組成群之取代基取代； R4為氫或烷基，未取代或以_〇Rf取代，其中1為未取代 烷基； R5為氳或燒基； R6為氫或烷基，未取代或以芳基取代； 起環化形成由式Id表示之以下化 R4和R6與R6連接之N — 合物：
其中R12和R13各獨立為氫；及 未取代或以芳基取代，未 R7為氫或坑基、缔基或芳基， 取代或以一或多個自素取代； X為C或N ;
O:\87\87898.DOC -27- 200424199 γ為c ; Z為C或N ;及 X與6-員環及Z與6-員環間或χ與Y間或γ與z間有一雙鍵； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有活 性之代謝物。 更佳的為式I之HIV-核酸銜接酵素劑，其中 I為氫或-C(0)0-乙基； R2為氩、甲基、乙基、丙基、乙晞基、缔丙基或芊基， 未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取 代： 鹵素、-0_、OH、胺基及苯基，未取代或以一或多個 獨立選自由以下組成群之取代基取代： 甲基、乙基、苯基、苄基、2-苯乙基、3-苯基烯丙基 及2-苯基乙烯基； R3為甲基、乙基、丁基或芊基，未取代或以一或多個獨 立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素、OH、甲基、環己基、-〇-、嘍二唑、嘍吩基及 苯氧基，未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之 取代基取代： 鹵素、苯基和乙氧基； R4為氫、甲基或甲氧基甲基； R5為氫或甲基； 1為氫、甲基或苄基； R7為氫、甲基、苄基、苯基、埽丙基或第三丁基，未取 O:\87\87898.DOC -28 - 200424199 代或以一或多個素取代；及 反4和116與尺6連接之N—起環化形成吡咯-2-酮。 甚更佳的為式I之HIV-核酸銜接酵素劑，其中 Ri為氫或-C(0)〇-乙基； R2選自 氫、 羥基甲基、 甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 2 -苯基乙稀基、 3 -苯基丙-1-烯基、 [(2-苯基乙烯基）氧]甲基、 二甲基胺基甲基、 苄氧基甲基、 4-敦爷基、 2 -苯基乙缔基、 2- 苯基乙基、 3- 苯基丙基、 2-苯基乙氧基甲基、 [(苯基丙-2-烯基）氧]甲基、 [(3-苯基烯丙基）氧]甲基、 甲基、 乙基、及 烯丙基； O:\87\87898.DOC -29- 200424199 R3選自 氫、· 2,4-二氟爷基、 2.3- 二氟苄基、 4- 氟芊基、 3-氯-2,6-二氣卞基、 3-氯-5-氟-2-經基芊基、 5- 氯嘍吩-2-基甲基、 3 -氯-2-氟爷基、 2.3- 二氯苄基、 5-乙氧基[1，2,3]嘧二唑-4-基甲基、 3-甲基丁基、 2 -壤己基乙基、 2.4- 二氟苯氧基甲基、 3.5- 二氟-2-羥基苄基、 2-氯-4-氟苯氧基甲基、 3 -氣-5-氟-2-餐基卞基、 4 -氟苯氧基甲基、 5 -氟-2-髮基{基、 2,3,4-三氟苯氧基甲基、 3，4,5 -二氟- 2-¾ 基 + 基、 2-氣苯氧基甲基、及 5-氯-2-羥基芊基； R4為氫、甲基或甲氧基甲基； O:\87\87898.DOC -30- 200424199 R5為氫或甲基； R6為氫；甲基或苄基； R7為氫、甲基、苄基、苯基、五氟苄基、烯丙基、第三 丁基；及 R4和R6與連接之N 一起環化形成p比洛_2 _酮。 更佳的為以下實施例說明之化合物’包括以下化合物： 1-(2,4-二氟苄基）_"-羥基-1孖-吡咯并[2,3-c]吡啶-5·碳化醯 胺； 1-(2,4-二氟苄基）|羥基_，甲基吡咯并[2,3y吡啶·％ 碳化醯胺； 卜（4-氟下基）ϋ基_1仏吡洛并[2,3-c]吡啶_5-碳化醯胺； 1-(4-氟卞基）|羥基甲基-1好-吡咯并[2,3-c]峨啶-5-碳化 醯胺； ’下基-1-(4-氟苄基）-#-羥基-if吡咯并[2,3_c]吡啶·5_碳化 醯胺； 1-(3-氣-2,6-二氟苄基）-ΛΓ-羥基-1//•吡咯并[2,3_c]吡啶_5_碳 化醯胺； 1-(5-氣嘍吩_2_基甲基）_沁羥基-丨仏吡咯并[2,3_c]吡啶巧·碳 化醯胺； 1-(3-氯-2-氟苄基）-沁羥基·丨扒吡咯并[2,3_c]吡啶_5_碳化醯 胺；· ； 1-(2,3-二氯苄基）_沁羥基_1Λτ•吡咯并[2,3_c]吡啶_5·碳化醯 胺； 1-(5-乙氧基-Π，2,3]嘧二峻-4_基甲基）-i羥基心仏吡咯并 O:\87\87898.DOC -31 - 200424199 [2,3-c]p比淀-5-碳化醯胺； l-(2,4-二氟苄基）-AT·羥基-4-甲基-1//-吡咯并[2,3-c]吡啶_5_ 碳化醯胺； 1-(2,4 -一氟+基）-3 -乙氧基甲基- 輕基-1//-p比洛并[2,3-c] 叶匕淀-5 -碳化驢胺； 1-(2,4-一氟+基）至基-3-輕基甲基- 比洛并[2,3-小比 ， 啶-5-碳化醯胺； 、 1-(2,4-一氟爷基）-3-二甲基胺基甲基-Λ^輕基_ι^_ρ比洛并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 癟 3-+乳基甲基-1-(2,4-二氟爷基）《^-經基-1/^比咯并[2,3_(：] p比咬-5 -碳化酿胺； 3-(2,4-二氟芊基）ϋ基-3/^咪吐并[4,5-+比咬-6-碳化酿 胺； 1-(2,4-二氟芊基）羥基-1Θ-咪唑并[4,5-c]吡咬-6-碳化酸 胺； 1-(2,4-二氟苄基>3 -乙氧基甲基-ΛΓ-羥基^甲基吡洛并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-#-羥基-3-羥基甲基甲基_1好_吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-一氟芊基）-3-二甲基胺基甲基-A^輕基甲基-1/^p比 咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4_二氟芊基）-’甲氧基-1^^比17各并[2,3_(：]外匕淀-5-碳化 醯胺； 1-(2,4-二氟卞基）-3-乙氧基甲基-ΛΓ·甲氧基_1仏p比洛并[2,3-c] O:\87\87898.DOC -32- 200424199 吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-一氟爷基）-3-^基甲基甲氧基-1//· p比略并[2,3_c] 吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-一氟卞基）-3-二甲基胺基甲基-ΛΓ-甲氧基_丨丑·吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 氧基-1-(2，4-一氟+基）-1//-17比p各并[2,比症·5-碳化 醯胺； ，芊氧基-3-(4-氟苄基）-3//-咪唑并[4,5_c]吡啶_6_碳化醯 胺； 3-(心氟芊基）-沁甲氧基_3扒咪唑并[4,5_c]吡啶_6_碳化醯 胺； 3-(心氟爷基苯氧基_3仏咪唑并[4,5_c]峨啶-心碳化醯 胺； 3-(4-氟苄基(五氟芊基）氧]_3仏咪唑并[4,5_c]吡啶_6_ 碳化驢胺； ，（埽丙氧基）-3-(4-氟芊基）_3//_咪唑并[4,5_c]毗啶·6_碳化 醯胺； 6 (2,4-一氟卞基）_2-羥基- i，6-二氫吡咯并[3,2-d:3，，4、b]吡 咬-3(2//)_酉同； 3 (2,3-一氟卞基）苯氧基_3仏咪唑并[4,5_c>比啶_6_碳化 醯胺；_ 3 (2,3-一氟卞基甲氧基-3仏咪唑并[4,5_c]口比啶_6_碳化 醯胺； ，埽兩氧基-3-(2,3-二氟苄基）-3//-咪唑并[4,5_c]吡啶_6_碳
O:\87\87898.DOC -33- 200424199 化醯胺； 1-(4-氣节基）-，苯氧基·1/7_咪唑并[4,5_c]吡啶_6_碳化醯 胺； ，第三丁氧基_1_(2 3,1-二氟芊基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳化SS胺； 沁甲氧基-3_(3-甲基芊基）-3仏咪唑并[4,5_c]吡啶_6_碳化醯 胺； (3甲基丁基豕氧基_3好_咪咬并[4,5<]被淀-卜竣化醯 胺； 3-(2-環己基乙基）_沁苯氧基_3仄咪唑并[4,5_c]吡啶·卜碳化 醯胺； 3_(2-環己基乙基）#甲氧基_3仄咪唆并[4,5_c]毗淀_6•碳化 醯胺； #晞丙氧基-3-(2-環己基乙基）_3丑-咪峻并[4,5-(：>比淀-6-碳 化醯胺； O:\87\87898.DOC -34- 1 1-(3,4·二氟芊基）-#-羥基-3-(3-苯基丙-1-烯基）-1丑_吡咯并 [2,3-c]p比淀-5-碳化酿胺； 2 (3,4_二氟苄基）-#-羥基-4-甲氧基甲基-1丑-吡咯并[2,3-c] 吡啶-5-碳化醯胺； 3 1-(2,4-二氟苄基）羥基-3-(2-苯基乙烯基吡咯并 [2，3 - c ] p比淀-5 -碳化酿胺； 4 1-(3,4_二氟苄基）-#-羥基-3_(2-苯基乙基）-1//_此咯并[2,3_(：] 吡啶-5-碳化醯胺； 1-(3,4-二氟芊基）-#-經基-3-(3-苯基丙基）-1//_叶匕咯并[2,3_(:] 200424199 吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）羥基_3-{[(2_苯基乙基）氧]甲基吡 各并[2，3 - c ] ρ比咬-5 -碳化酿胺； 1-(2,‘二氟苄基）-#-羥基-3-{[(3-苯基晞丙基）氧]甲基}」//_ p比略并[2,3-c>比淀-5-碳化醯胺； 1-(2,4-一氟+基）羥基_3_甲基_ι/^吡咯并[2,3-c]吡啶_5_ 碳化酸胺； 二氟芊基）-3 -乙基·#-羥基-1//-吡咯并[2,3-c]吡啶_5_ 碳化醯胺； 3-晞丙基小(2,4-二氟苄基）善羥基-li7·吡咯并[2,3_c]吡淀 -5-碳化醯胺； 卜（2，4-二氟苄基）U垔基-7-甲基-1//-吡洛并[2,3-c]吡啶-5-碳化酸胺； 1-(2,4 - 一氟+基）-5-輕基胺甲醯基- 比p各并[2,3-c]p比淀 -2-羧酸乙酯； 3-(2,4 - 一氟琴氧基甲基）-1-乙基輕基-1//-Ϊ?比T7各并[3 2-c] 外匕淀-6 -後化酿胺； 3-(3,5- 一 氣_2-每基卞基）-1-乙基-iV- 基-1 //-1?比哈并[3 2-c] 吡啶-6-碳化醯胺； 3-(2 -鼠_4_氟苯氧基甲基）_1_乙基-τΥ-輕基-1 if - p比哈并[3 2_c] 外匕淀-6-碳化醯胺； 3-(3 -氟-5-氟-2-經基爷基）-1-乙基-7V-幾基-1p比p各并[3 2_c] 吡啶-6-碳化醯胺； 1-乙基- 3- (4 -氟苯氧基甲基）-#-經基-1 //_ ρ比略并[3，2 - c ] p比淀 O:\87\87898.DOC -35- 200424199 -6-碳化醯胺； 1-乙基-3-(5-氟-2-羥基芊基）小乙基_#_羥基 π ρ各幷 [3,2-c]吡啶-6-碳化醯胺； h乙基-7V-羥基-3-(2,3,4-三氟-2-苯氧基甲基）-沁羥基^ 〇 、 丄仏叶匕 洛并[3,2-c>比淀-6-碳化驢胺； 1-乙基-7V-羥基-3-(3,4,5-三氟-2-羥基芊基）-ΛΓ-羥基 、 各 并[3,2-c>比淀-6-碳化醯胺； ’2_e]p比啶 3-(2 -鼠麥乳基甲基）-1_乙基經基]月^比口各并[3 -6-碳化醯胺； 3-(5-氯-2-羥基苄基）-1_乙基羥基^吡咯并[3,2乂]吡、 -6-碳化酿胺；及其醫藥上可接受鹽。 、 此外，調控或抑制HIV·核酸銜接酵素活性之化合物為邦 要的及為本發明較佳之具體實施例。HIV-核酸銜接酵素: 作為HIV-核酸銜接酵素抑制劑之活性可由熟諳技藝者可， 之任何方法測定，包括體内和體外分析法。 藥理學及效用 可獲得一些不同分析法格式以測定核酸銜接酵素中介敕 合病毒DNA至標的（或宿主）DNA及因此，鑑定調控（例如抑 制）核銜接酵素活性之化合物。通常，例如配體結合分析 法可用以測足與所要酵素之交互作用。當結合為想要時， 可使用標示之酵素，其中標示為螢光劑:、放射性同位素或 類似物，其在與酵素結合時登錄可定量之變化。或者，1 諳技藝者可採用與酵素結合之抗體，其中抗體經標示以允 O:\87\87898 DOC -36· 200424199 許放大訊號。因此，結合可經直接測定與酵素結合之配體 來決定。此外，結合可由配體結合至酵素之競爭性置換來 決定，其中配體以可檢出之標記標示。當抑制活性為想要 時，完整生物或細胞可以研究及可測定對抑制化合物結合 反應之生物或細胞作用變化。或者，細胞反應可由監測例 如病毒謗導之融合細胞形成（HI V-1，融合細胞形成分析法） 而顯微測定。因此，有許多可用於測定HIV-核酸銜接酵素 抑制活性之體外和體内分析法。見例如Lewin，S.R·等人， 7 吖 7」：6099-6103 (1999年 7月）；Hansen，M.S·等人，冷崴义 578-5 82 (1999年 6 月）及 Butler，S.L·等人，冷崴 蒡荸7f5j·· 63 1-634 (2001年 5月）。 用以測定HIV-核酸銜接酵素中介整合之例舉特定分析法 格式包括，但不限於ELISA、DELFIA®(帕金埃默生命科學 公司（波士頓，麻州））及ORIGEN^IGEN國際公司（蓋塞斯 堡，馬里蘭州））技術。此外，膠體基礎之整合（檢測由測定 與SDS-PAGE形成產物之整合）及閃爍接近分析（SPA)分解 分析法，其使用雙股-DNA (ds-DNA)之單一單位，可用以監 測核酸銜接酵素活性。 在本發明具體實施例中，較佳之分析法為核酸銜接酵素 股轉移SPA (stINTSPA)，其在可達小型化以允許高通量篩選 之均質分析法中，使用SPA以特異測定核酸銜接酵素之股轉 移機制。分析法集注在股轉移而非DNA結合和/或3’處理 上。此敏感和再現分析法能區分非特異交互作用與真實酵 素作用，加入標的DNA前由形成3’處理之病毒DNA/核酸銜 O:\87\87898.DOC -37- 200424199 接酵素複合物。如此形成對股轉移之化合物調控劑（例如抑 制劑）而非身抑制核酸銜接酵素3’處理或預防核酸銜接酵素 與病毒DNA連結之化合物造成偏差。此偏差使得分析法較 已知分析法更具特異性。此外，分析法之均質本質降低所 需進行分析法之步驟數目，因為異質分析法不需清洗步驟。 核酸銜接酵素股轉移SPA格式由2種DNA成份組成，其製 作病毒DNA和標的DNA模型。模型病毒DNA (亦稱為供者 DNA)為生物素化之ds-DNA，在3’端上預處理以提供CA核 苷酸懸掛在雙股之5’端上。標的DNA (亦稱為宿主DNA)為 ds-DNA之隨機核甞酸序列，常含[3H]-胸苷核牮酸在雙股 上，較佳地在3’股上，以便檢測發生在標的ds-DNA雙股上 之核酸銜接酵素股轉移反應。 核酸銜接酵素（重組或合成造出且較佳為純化的）與結合 至表面，例如鏈抗生物素蛋白塗佈之SPA珠體上之病毒DNA 預複合。通常，核酸銜接酵素在批式處理中預複合，由稀 釋病毒DNA與核酸銜接酵素組合及培養及然後除去未結合 之核酸銜接酵素。病毒DNA ··核酸銜接酵素之較佳莫耳比 值為約1 :約5。核酸銜接酵素/病毒DNA培養為選擇性的， 然而，培養可提供增加特異性指標，而核酸銜接酵素/病毒 DNA培養時間在室溫下或在約37°C下為約15至約30分鐘。 較佳之培養在約室溫下為約15分鐘。 反應在有或無潛在核酸銜接酵素調控劑化合物下，由加 入標的DNA至核酸銜接酵素/病毒DNA珠體（例噙口）來起始， 及允許在約室溫或約37°C下，較佳在約37°C下，進行約20 O:\87\87898.DOC -38- 200424199 至約50分鐘（根據採用之分析容器）。分析由加入停止緩衝液 至核酸銜接酵素反應混合液來終止。停止緩衝液之成份， 依序或一次加入，作用以終止酵素活性，解離核酸銜接酵 素/DNA複合物，分開非整合DNA股（變性劑）及視情況將 SPA浮起至反應混合液之表面以更近於檢測器之範圍，例如 板基礎之閃爍計數器，以測定整合病毒DNA之量，其以光 自SPA珠體放出（放射標示訊號）來定量。停止緩衝液中包含 附加成份，例如CsCl或官能上相當之化合物視情況及較佳 用於板基礎之閃爍計數器，例如於位上分析格子之檢測 器，例如頂計數^TopCount®)計數器（帕金埃默生命科學公 司（波士頓，麻州））。CsCl在PMT讀數取自盤底時不應採用， 例如當使用MicroBeta®計數器（帕金埃默生命科學公司（波 士頓，麻州））。 反應之特異性可由自標的DNA與病毒DNA/核酸銜接酵 素之反應生成之訊號與自二去氧病毒DNA/核酸銜接酵素 生成之訊號比較之比值來決定。高濃度（例如2 50 nM)之標 的DNA會增加d/ddDNA比值，伴隨核酸銜接酵素/病毒DNA 樣品中增加濃度之核酸銜接酵素。 結果可用以評估試驗化合物之核酸銜接酵素調控，例如 抑制活性。例如，熟諳技藝者可採用高通量篩選方法以測 試組合化合物庫或合成化合物。化合物之百分抑制可使用 方程式計算，例如（1-((CPM樣品-CPMm/n)/(CPMmax-CPM wh)))* 1 00。m/π值為在已知調控劑，例如抑制劑存在下， 在約100倍更高於該化合物IC5G之濃度下之分析訊號。m/n O:\87\87898.DOC -39- 200424199 訊號近似分析之真實背景。max值為無化合物下核酸銜接酵 素中介活性之分析訊號。此外，合成和純化組合化合物之 IC5〇值可以決定，因而化合物在較分析中測試所要的更高約 10或100倍之濃度下製備，接著稀釋化合物以生成例如8點 滴定曲線，而具1/2對數稀釋區間。化合物樣品然後例如經 轉至分析格子中。進一步稀釋，例如10倍稀釋是可以的。 抑制化合物之百分率抑制例如，然後可如上以施至非線性 迴歸、S形劑量反應方程式（變數斜率），使用圖墊（GraphPad) 棱鏡曲線配適軟體（圖墊軟體公司，聖地牙哥，加州）或功能 上相當之軟體決定。 stINTSPA分析條件較佳最適化核酸銜接酵素、病毒DNA 和標的DNA之比值，以生成大且特異之分析訊號。特異之 分析訊號定義為區分真實股轉移催化事件與不生成產物之 核酸銜接酵素和DNA形成複合物之訊號。在其他核酸銜接 酵素分析法中，大而非特異成份（背景）常賦予總分析訊號， 除非緩衝條件劇烈經最適化及對偶測試，使用修飾病毒 DNA寡核苷酸。非特異背景是因為形成核酸銜接酵素/病毒 DNA/標的DNA複合物，其為高度安定的，獨立於生產性股 轉移機制。 較佳之stINTSPA區分複合物形成與生產性股轉移反應， 藉使用含二去氧核茹在3 ’端上之修飾病毒DN A寡核苷酸為 控制組。此修飾控制組DNA可併入核酸銜接酵素/病毒DNA/ 標的DNA複合物，但不能供作股轉移之受質。因此，可見 到生產性與非生產性股轉移反應間之明顯視窗。再者，與 O:\87\87898.DOC -40- 200424199 分析二去氧病毒DNA珠體之反應給予緊相配分析真實背景 之分析訊號，使用分析法之較佳最適條件。分析法之真實 背景定義為在無核酸銜接酵素下與全部分析成份（病毒 DNA和[3H]-標的DNA)之反應。 用於核酸銜接酵素分析法之分析緩衝液常含至少一種還 原劑，例如2-氫硫基乙醇或DTT，其中DTT以新鮮粉末為較 佳的；至少一種二價陽離子，例如Mg++、Μη++或Zn++，較 佳為Mg++ ;至少一種乳化劑/分散劑，例如辛氧西醇 (octoxynol)(亦稱為 IGEPAL-CA 或 NP-40)或 CHAPS ; NaCl 或 功能上相當之化合物；DMSO或功能上相當之化合物及至少 一種緩衝液，例如MOPS。關鍵緩衝液特性為無PEG ;包含 高濃度之清潔劑，例如約1至約5mMCHAPS和/或約〇·〇2至 約0.15% IGEPAL-CA或至少能還原非特異黏結至SPA珠體 和分析格子及可能增強特異性指標之功能上相當化合物； 包含高濃度DMSO (約1至約12%)及包含適量NaCl (幺50 Mm) 及MgCl2 (約3至約10 mM)或能降低dd-DNA背景之功能上相 當化合物。分析緩衝液視情況可含防腐劑，例如N aN3，以 降低保存期間之真菌和細菌污染。 停止緩衝液較佳含EDTA或能終止酵素活性之功能上相 當化合物，變性劑包括例如NaOH或胍氫氯鹽及視情況CsCl 或能幫助將SPA珠體浮上分析容器之頂部以在槽頂部檢測 及可能降低化合物干擾之功能上相當化合物。核酸銜接酵 素股轉移SPA之實例說明於實施例64。 或者，調控化合物之活性值可在抗病毒分析法中決定， O:\87\87898.DOC -41 - 200424199 例如定量測定病毒抗原（例如HIV-1 p24)或病毒酵素之活化 (例如HIV-1反轉錄酶）作為病毒複製指標之分析法，或由監 測導入病毒基因體之外生報告基因表現（HI V-1報告病毒分 析法）來測定病毒複製（Chen，Β·Κ·等人，义）P7r〇/. .. 654-660 (1994) ; Terwilliger，E.F.等人，Μ..3857-3861 (1989))。測定潛在調控劑化合物抗病毒活性之較佳方法採 用HIV-1細胞保護分析法，其中病毒複製間接由監測病毒謗 導宿主細胞病變作用來測定，例如使用如實施例65說明之 染劑還原法。 本發明之較佳HIV-核酸銜接酵素劑在以HIV細胞保護分 析法測定時，包括該等具至少1〇-5 M (或至少1〇 μΜ#Ε(：5〇 值者。特別佳之抗核酸銜接酵素劑在以Hiv細胞保護分析法 測足時’為該等具至少1 μΜ之EC5g值者。甚更佳的在以mv 細胞保護分析法測定時，為該等具至少〇1 值者。 投藥與醫藥組合物 本發明之HIV-核酸銜接酵素劑可以熟諳技藝者認為合適 <任何醫藥形式調配為如下述之醫藥組合物。本發明之醫 藥組合物包括治療有效量之至少一種式I化合物與惰性之 醫藥上可接受載劑或稀釋劑。 「治療有效量」意在指當投予需要如此至治療之哺乳類 時足以70成如在此界定治療之化合物量。因此，式〗化合 物^ /舌性代謝物或前驅藥之治療有效量為足以調控 或抑制ΗIV-核酸彳^故主 、 %衡接酵素活性 < 量，因而降低或減輕由此 活性中介之病狀。
O:\87\87898.DOC -42- 200424199 應了解本發明藥劑之真實劑量將根據要使用特殊劑、特 殊調配組合物、投藥模式及要治療之特殊部位、宿主和疾 病而變化。給定病狀組之最適劑量可由熟諳技藝者確定， 鑒於給足化合物之實驗條件，使用傳統劑量測定試驗法。 以口服投藥而言，常採用之例舉每天劑量將為自約〇•⑻1至 約1000«克/公斤體重，而在適當區間下重複治療課程。前 驅藥之投藥可在化學上相當於全部活性化合物重量值之重 量值下施劑。 以治療或與預防由HIV中介之疾病或病狀，本發明之醫藥 組合物以合適調配物投藥，由組合治療有效量（例如有效以 達成治療效力之HIV-核酸銜接酵素調控、調節或抑制量）至 少一種本發明之沿…核酸銜接酵素劑（作為活性組份）與一 或多種醫藥上合適載劑，其可例如選自促進活性化合物處 理至終醫藥製備物中之稀釋劑、賦形劑及佐劑。 此外，本發明有關一種醫藥組合物，包括治療有效量至 少一種mv-核酸銜接酵素劑，結合著一或多種附加之活性 組份，例如第二種HIV-核酸銜接酵素劑、hiv/aids抗病毒 劑、抗感染劑和/或免疫調節劑。 或甘油基二硬脂酸酯，單獨或跟著壤 採用之醫藥載劑可為固體或液體。例舉之 糖、絲、滑石、明膠、壤脂、果膠、阿拉伯膠== 鎂、硬脂酸及類似物。例舉之液體載劑:為糖漿、花生油、 橄欖油、水及類似物。相似地，本發明可組合物包括技蓺 中已知之時間延遲或時間釋出物f，如甘油基單硬脂酸: 乙基纖維素、複丙 O:\87\87898.DOC •43- 200424199 基甲基纖維素、甲基丙締酸甲酉旨或類似物。進—步添加物 或賦形劑可經加入以達成想要之調配物性質。例如，可加 入生物有效性增強劑如Labrasol、Gelucire5l類似物，或調 配劑如CMC (叛甲基，纖維素）、pG (丙二醇）或腦（聚乙二 醇）。Gelucire®半固體載媒，其保護活性組份免於光線、水 份及氧化，可在製備膠囊調配物時加入。 右使用固fa載劑時，製備物可經錠化、以粉末或片狀置 於硬明膠膠囊内或形成片劑或菱劑。固體載劑之量可變 化，但通常將在自約25毫克至約、克。若使用液體載劑時， 製備物可為糖漿、乳化液、軟明膠膠囊、注射瓶中之無菌 注射液或懸浮液或非水性液體懸浮液之形式。若使用半固 體載劑時’ I備物可為硬和库欠明膠膠囊調配⑱。本發明組 合物以週合投藥模式，例如腸外或口服之單位劑量形式製 備。 為知到安定 < 水溶性劑量形式，本發明劑之醫藥上可接 文鹽可落於有機或無機酸之水溶液，如〇·3 M琥珀酸或檸檬 酸〇容液。若可溶鹽形式不可得時，藥劑可溶於合適之共 落劑或共溶劑 < 組合物。合適共溶劑之實例包括乙醇、丙 一醇、聚乙一醇300 '聚山梨醇酯8〇、甘油及類似物，濃度 在自總體積40-60%範圍内。在例舉之具體實施例中，式j 化合物經落於DMSO及以水稀釋。組合物亦可為活性 組份鹽 形式在合適水媒如水或等滲壓鹽水或葡萄糖溶液之溶液形 式。 適當調配物依賴選定之投藥模式。以注射而言，本發明
O:\87\87898.DOC -44 - 200424199 藥劑可經調配至水溶液，較佳於生理相容緩衝液如漢克斯 液、林格氏液或生理緩衝鹽水。以經黏膜投藥而言，適合 穿透阻隔之穿透物可㈣組合⑯中。如此穿透物在技藝: 常已知。 以口服投藥而言，化合物可易由組合或活性組份與技藝 中已知之醫藥上可接受載劑來㈣。如此載劑使本發明化 合物能調配為錠劑、丸劑、糖錠、膠囊、液體、膠劑、糖 漿、漿液、懸浮液及類似物，供要治療之病患以口攝入。 口服用途醫藥製備物之獲得可使用固體賦形劑與活性組份 (藥劑）混合，視情況生成之混合物經研磨及在加入合適賦形 劑後處理粒化物混合物，在f要時得到錠劑或糖鍵核心。 如此賦形劑包括：填充劑如糖類，包括乳糖、蔑糖、甘露 糖醇或山輯及絲素製備物，例如玉米殿粉、小麥殿粉、 米殿粉、馬铃著殿粉、明膠、膠質、甲基纖維素、經丙基 甲基纖維素m纖維相或聚乙縣㈣相（pvp)， 在需要時可使用分解劑’如交聯聚乙埽基^各咬酮、壤脂 或褐藻酸或其鹽，如褐藻酸鈉。 為此目的，可使用濃縮糖 糖錠核心以合適之糖衣提供。 落液’其視情況可含阿拉伯膠取 Η Ί曰胗、聚乙晞基吡咯咬酮、卡波 醇（Carbopol)膠、聚乙二醇和/式- 吁或一虱化鈦、漆液及合適有 機溶劑或溶劑混合液。染齋|式#主1… 木剎或色素可加:至錠劑或糖錠糖衣 供鑑定或特性化不同活性劑之組合物。 及明膠和塑化劑 可口服使用之醫藥製備物包括”製成之壓入膠囊，以 如甘油或山梨醇製成之軟密封膠囊。壓 O:\87\87898.DOC -45- 入膠囊可含有活性組份混合著填充劑如乳糖，結合劑如殿 粉和/或潤清劑如滑石或硬脂酸鎂及視情況安定劑。在軟膠 囊中’活性組份可溶或懸浮於合適液體如脂肪油、液石犧 或液體聚乙二醇。此外，可加入安定劑。口服投藥之全部 調配物應為適合如此投藥之劑量形式。以頰内投藥而言， 組合物可為以傳統方式調配錠劑或菱劑之形式。 以鼻内或由吸入投藥而言，根據本發明使用之化合物可 方便以自加壓罐或噴霧器呈現之喷霧形式傳送，藉使用合 適推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙燒、 二氧化碳或其他合適氣體。在加壓噴霧劑之例中，劑量單 位可由提供閥以傳送計量而決定。用於吸入器或吹藥器及 類似物之膠囊或明膠匣可含有化合物及合適粉末基質如乳 糖或殿粉之粉末混合物。 化合物可經調配供注射投藥，例如由大瓶注射或連續灌 注。注射之调配物可以單位劑量形式，例如於注射藥瓶或 多劑量容器呈現，還有添加之防腐劑。組合物可為如在油 性或水性媒液之懸浮液、溶液或乳化液及可含有調配劑如 懸浮、安定和/或分散劑之形式。 腸外投藥之醫藥調配物包括水溶形式之活性化合物水溶 液。此外，活性劑之懸浮液可以合適油性注射懸浮液製備。 合適之親油性溶劑或媒劑包括脂肪油如:芝麻油或合成脂肪 酸醋如油酸乙酯或三甘油酯或微脂粒。水性注射懸浮液可 含有增加懸浮液黏度之物質，如羧甲基纖維素、山梨醇或 葡萄水糖。視情況’懸浮液亦可含合適安定劑或增加化合
O:\87\87898.DOC -46- 200424199 物溶解度以允許製備高度濃縮溶液之藥劑。 或者，活性組份可為粉末形式，在使用前供與合適媒劑 例如無菌無熱原水構成。 除上述調配物外’化合物亦可經調配為貯藏製備物。如 此長效調配物可由植入(例如皮下或肌肉内)或由肌肉注射 投藥。因此，例如化合物可與合適聚合物或疏水性物質（例 如為可接受油之乳化劑）或離子交換樹脂或以難溶衍生 物’例如以難溶鹽調配。
疏水性化合物之醫藥載劑為包括苯甲醇、非極性界面活 性劑、水互落有機聚合物及水層之共溶劑系統。共溶劑系 統可為VPD共溶劑系統。VPD*3%重量體積比苯甲醇、8% 重1 m和比非極性界面活性劑聚山梨醇酯如及重量體 積比聚乙二醇300之溶液，以絕對乙醇定容。vpD共溶劑系 統（VPD: 5W)含有以5%葡萄糖在水溶液中稀釋1 ·· 1之νρ〇。 此共么劑系統可溶解疏水性化合物及在系統性投藥時，其 產生低母性。共么劑系統之比值可合適地變化，而不破壞 其落解度和毒性特徵。再者，共溶劑成份之本質可予變化： 例如其他低毒性非極性界面活性劑可使用，而非聚山梨醇 酉旨80 ;聚乙二醇之區分值可予變化；其他生物相容聚合物 可置換聚乙二醇，例如聚乙晞基吡咯啶酮及其他糖類或多 醣類可取代葡萄糖。 或者’疏水性醫藥化合物之其他傳送系統可予採用。微 脂粒及乳化液為疏水性藥物之傳送載劑或媒劑之已知實 例。一些有機落劑如二甲氧颯亦可予採用，但常在更高毒
O:\87\87898.DOC -47- 200424199 f生成本上，因為DMS〇之毒性本質。此外，化合物可使用持 續釋出系蜣如含治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透美 質。不同持續釋出之物質經建立及為熟諳技藝者所知。持 續釋出之膠囊可根據其化學本質而釋出化合物至幾週至多 達100天。根據治療試劑之化學本質和生物安定性，蛋白質 安定性之附加策略可予採用。 醫藥組合物亦可包括合適固體或膠相載劑或賦形劑。此 些載劑及賦形劑可提供難溶藥物生物效力之明顯改進。如 此載劑或賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖類、澱粉、 纖維素衍生物、明膠及聚合物如聚乙二醇。再者，可^吏77用 添加物或賦形劑如Gelucire⑧、capryol⑧、Lab⑽1⑧、
Labras_、L贿。glyc〇1⑧、piur()1 ⑧、pece〇i⑧、丁咖咖⑻⑧ 及類㈣。再者’ I藥組合物可併A皮膚整片β直接傳 至皮膚上。 本發明之一些化合物可以醫藥上相容之對偶離子鹽提 供。醫藥上相容之鹽可與許多酸形成，包括鹽豸、硫酸、 乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥雖酸等。鹽類較對應游 離驗形式傾向更可溶於水性或其他f子溶劑中。 ,本發明進—步有關例如在哺乳類巾能或抑制HIV-核酸 銜接酵素活性之方法，由HIV.核酸銜㈣素與有效量—或 夕#HIV-核酸銜接酵素劑或包括如上述謂-核酸銜接酵素 劑之組合物接觸。此外，本發明有關治療贈中介疾病或病 狀《万法，由投予治療有效量—或多種hiv•核酸銜接酵素
O:\87\87898.DOC -48- 200424199 劑或包括HIV-核酸銜接酵素劑之組合物至需要如此治療之 哺乳類中。 「治療」和「處理」等詞指在哺乳類，特別為人類中 核酸銜接酵素中介疾病或病狀之任何治療及包括：⑴預防 疾病或病狀免於在易感染病狀之病患中發生，使治療構成 ㈣1防處理’·⑼_或抑難病或純，即遏止其發 P ()減^疾病或病狀，即導致疾病或病狀之退步或（iv) 、友和和/或改善疾病或病狀或自疾病或病狀生成之症狀，例 如減輕炎性反應，而不對付基礎之疾病或病狀。 由HIV中介《疾病或病狀包括，但不限於AIDS及ARC。 本發明藥劑可使用如下述反應途徑及合成圖式製備，採 =藝中可f之技術’使用易得之原料。本發明之較佳化 製備評述於以τ實施例，但熟諳技藝者應了解所述 =應可易調適以製備多種本發明之其他hiv-核酸銜接 孰^丨。例如’根據本發明之非例舉化合物之合成可由對 p技藝者很明顯之修飾法進行，例如由適當地保護干擾 :途^變技藝中已知之其他合適試劑或由製作反應條件 ^韩。或者’在此揭示或技藝中已知之其他反應被 …知具有料性以製備本發明之其他化合物。 或合成化合物之試劑可根據技藝中已知之技術獲得： 例如’游離胺自-般鹽形式及母試劑溶液製備可 _乙小規模反應。亦見Abdel_Magid等人，「酸類和 二乙驢氧基氫職鈉還原胺化w.㈣· c/_849 8.DOc O:\87\8789l •49· (1996) 〇 ，，广離驗之甲醇溶液可自氫氯鹽、二氫氯鹽、幻臭鹽或當 辟離鹼落於甲醇時之其他鹽製備。在此程序中，一旦加入 氧化#3 m貝小心、以防止暴露至空氣，因為胺游離驗， 為初、，及胺自空氣吸收二氧化碳而形成鹽類。1 〇毫升〇 · ^ Μ游離驗在甲醇溶液之量可經製備如下。稱取1()毫莫耳單 風氯鹽至已稱重且具揽拌石之燒瓶中及加人7毫升甲醇。在 此攪拌漿液中，加入229毫升（1G毫莫耳，丨當量）含甲氧化 之甲醇（25重m % ’ 4.37 M) ’蓋上燒瓶及劇烈攪拌混合液 2小時。漿液有時在外觀上會改變，因為形成氯錢之細乳 狀：澱物。經15毫升中徑玻璃濾器過濾漿液，以卜2毫升甲 醇m洗濾餅，將濾液轉至2〇毫升藥瓶及以甲醇稀釋至丨〇毫 升。氣化鈉之理論產量近乎59毫克，但回收率常不為定量 性的’由於其微溶於甲醇。以二氫氯鹽而言，需要第二當 量之甲氧化鈉（458毫升）。 〇·5 Μ氫硼化鈉在乙醇之溶液可經製備如下。氫硼化鈉 (520¾克，13.8¾莫耳）在純（非變性）無水乙醇（25毫升）中攪 拌約2-3分鐘。懸浮液經中徑玻璃濾器過濾以除去少量不溶 固體（典型約5%氫硼化物之總量或25毫克）。濾液應為無色 落液’其放出些許氫氣。此溶液應立即使用，不然其在幾 小時内顯著分解，造成膠狀沉澱物之形成。氫棚化鈉為吸 濕的，因此在固體稱重後一次製成溶液以避免暴露至空氣 中。氳硼化鈉在乙醇中在室溫下之溶解度為約4%。此對應 著些弄少於〇 · 8 Μ。然而，有時小百分率之固體仍然不溶，
O:\87\87898 DOC -50- 200424199 不論製備的濃度，甚至在攪拌分鐘後。 本說明書内採用之以下簡寫具以下意義，除非另有說 明· THF ·四氫呋喃，DMF : N，N-二甲基甲醯胺；TLC ··薄 層層析法；HATU :六氟磷酸〇-(吖苯并三唑基） 四甲基！尿，EDC : N-(3-二甲基胺基丙基）々、乙基碳化酿 胺。本說明書内採用之附加簡寫為熟諳技藝者已知或解釋 於以下實施例。 本發明將進一步述於以下非限制實施例。 在下述之實施例中，除非$古 、 τ陈非另有說明，以下描述中全部溫 度為攝氏度數及全部部份％ π ν 11刀和百分率為重量比，除非另有說 明0 不同原料和其他試劑購自麻 ,, - 丹目厫商，如Aldrich化學公司或
Lancaster合成公司及經使用 、 汊用而不經進一步純化，除非另有 說明。四氫呋喃（THF)及n N 一田甘m . H —甲基甲醯胺（DMF)購自
Aldrich於SureSeal⑧瓶及以收到 >、2 、 收到<万式使用。全部溶劑由技 蟄 < 標準方法純化，除非另有說明。 以下說明之反應在氮氣、气#、 ^ ^ 風乳<正壓下或乾燥試管中在 吊〉皿下（除非另有說明），在盎 a ^ ^ ^ r ., ”、、欠，谷劑中進行，及反應燒瓶填 以塑I隔板以經注射管導 ^ ^ ' 又貝和試劑。玻璃器皿經烘箱 乾爍和/或加熱乾燥。分析 6〇〇v ?cA, ,,Λ 、，潯層層析法在玻璃背之矽膠 F 254板上（Analtech (〇 2s 哀止、、 (ν/ν)^,. ^ ^ .毛未））進行及以適當溶劑比值 (Wv)離析。反應由TLc分拚 TLCi.，TTVtt 及由判斷原料之消耗而終止。 板由UV吸收或以對女# 回駿嘴霧試劑或以熱活化之
O:\87\87898.DOC ~ 51 - 200424199 磷鉬酸試劑（Aldrich化學，20重量％在乙醇中）呈色。實驗繼 續典型由南倍反應體積與反應溶劑或萃取溶劑及然後以所 示水溶液清洗而完成，使用25%體積比萃取體積（除非另有 說明）。產物溶液在過濾前在無水Na2S04上脫水及溶劑在旋 轉蒸發器中在減壓下蒸發及紀錄為溶劑在真空中除去。快 速管柱層析法[Still等人，儿丄Org. Ckm· M/2923 (1978)] 使用貝克級快速矽膠（47-61毫米）及約20: 1至50 : 1之矽膠： 原料比值，除非另有說明。氫解作用在所示或在常壓下進 行。 iH-NMR光譜在300 MHz、500 MHz下操作之Bruker儀器 中紀錄及13C-NMR光譜在75 MHz操作下紀錄。NMR光譜在 CDC13溶液中得到（以ppm報導），使用氯仿為參考標準物 (7.25 ppm和 77.00 ppm)或 CD3OD (3.4和 4.8 ppm及 49.3 ppm) 或在需要時，内標準物四甲基矽烷（0.00 ppm)。其他NMR 溶劑在需要時使用。當尖峰多重性經報告時，使用以下簡 寫：s =單線，d=二重線，t=三重線，m=多重線，br=廣，dd= 二重線之二重線，dt=三重線之二重線。耦合常數當給定時 以赫報導。 紅外線光譜在帕金埃默FT-IR分光計上以純油，以KBr片 或以CDCl3溶液紀錄及當報導時，為波數（cm·1)。質譜圖使 用LC/MS或APCI得到。全部熔點未經修正。 全部終產物具大於85%純度（由HPLC在波長220奈米和 254奈米下）。 一般程序 O:\87\87898.DOC -52- 200424199 圖式1
多其他熟諳技藝者所熟悉的。其 March， 其他合適方法述於例如Jerry
本發明化合物可直接自化合物Μ (較佳為甲酯或乙酯） 和經取代或未取代羥基胺在鹼例如氫氧化鈉或燒氧化鈉存 在下在曱醇或乙醇中製備（Hauser，C. R·等人，（9rg·办 Co//·，約翰懷尼，紐約（1943))。或者，化合物1 -1可經皂化 成游離酸1 -2，使用氫氧化鋰或氫氧化鈉，在甲醇/水混合液 中及在SmithCreator®微波中加熱混合液至i〇〇°c下1至5分 鐘。化合物1-2可與經取代或未取代羥基胺，使用耦合試劑 核合。可使用典型之耦合試劑及條件，例如六氛磷酸〇_(吖 苯并三唑小基四甲基錁旧八丁⑺，n_(3<甲基胺 基丙基）-Ν，_乙基碳化醯胺斤〇(：)在1)]^1?中在常溫下，或許 (2001) 〇 組合庫之平行製備。
O:\87\87898.DOC -53 - 200424199 土J物與原料之寧雙 周式2
先質1-1 (其中X=N，Y=C，Z=C，R5=H及較佳地其中R== 烷基及Rs=烷基或未取代或以烷基取代之芳基）（化合物2_7) 可自芳基績驗基或垸基績酿基保護之p比洛化合物2-2製 備，其自吡咯化合物2-1和芳基磺醯氯或烷基磺醯氯在鹼， 例如三乙胺存在下形成，使用例如述於T· W.格林之方法， 有機化學之保護基，第3版，約翰懷尼氏，615-61 7頁（1999)。 以合適經取代之甘胺酸酯化合物2-3和還原劑例如
NaCNBH^ 或 NaBH(OAc)3(Abdel-Magid，A.F.等人，
Zm·, 3/, 5595-5598 (1990))之還原胺化可提供胺化合物 2-4。還原胺化之附加方法存在著及回顧於匕f· Lane，合 O:\87\87898.DOC -54- 200424199 竑，135頁（1975)。四氯化鈦中介之環化（Dekhane，Μ·等人， 四邊禮，49, 8139- 8146 頁（1993)及 Singh，S.K.，#環， 379-391頁（1997))在溶劑例如苯或甲苯中在溶劑沸騰溫度 下可提供芳基磺醯基或烷基磺醯基保護之先質化合物 2-5，其可經轉化成想要之未保護蚓哚化合物2-6，使用在乙 醇中之烷氧化鈉（M· Dekhane，P. Potier，R. H. Dodd，四香 餿，4P, 8139-8146 (1993))。化合物2-6以烷基鹵化物在極性 溶劑如DMF或DMS0中烷化，使用氫化鈉為鹼（Eberle，Μ. K.， J. Og· CTzem·,萃 7, 633_636 頁（1976) ; Sundberg，R· J.等人， C/zem., 35, 3324-3330 頁（1973))可提供想要之先質 化合物2-7。 圖式3
3-5 3-6
圖式3描述得到中間化合物2-5之另一方法，調適自文獻 (較佳地其中R=烷基及r8 =烷基或未取代或以烷基取代之芳 O:\87\87898.DOC -55- 200424199 基）（RouSSeaii，J.F.等人，义 〇rg· C/zew, 273 i 2737 頁 (1998)及在此所引者），自經取代之吡咯化合物弘丨開始。吡 咯氮可以磺醯胺保護，使用述於圖式2之相同方法。加入 N-Cbz甘胺酸酯之陰離子可提供中間化合物夂心cbz保護基 之除去可使用鈀催化之氫化或其他方法達成，如該等述於 T· W.格林者，有機化學之保護基，第3版，約翰懷尼氏， 53 1-537頁（1999)。Pictet-Spengler縮合接著在二甲苯中之鈀 催化去氫化作用可得到中間化合物2-5。 圖式4
Ri
CH2=NMe2 I NaH, DMF 4-1
NaH, R2X
4-3 K2C〇3 MeOH, H20
4-4
DMF
圖式4 (較佳地其中R=烷基）描述自未取代先質化合物4-1 (較佳地其_中R=烷基）合成3-取代吡咯并[2,3-c]p比啶化合物 4-5之途徑。化合物4-1與伊申莫塞氏（Eschenmoser，）鹽 (Kozikowski，Α·Ρ_等人，廣賓，55-58 頁（1980))反應可得 到二甲基胺基甲基衍生物化合物4-2。或者，此步驟可使用 傳統Mannich反應條件進行（回顧：Brewster，J.H ·等人，（9rg·· O:\87\87898.DOC -56- 200424199 心此"㈣& 7, 99頁（1953))。在化合物4-2以乙酸鈉和乙酸肝 在乙腈中處理時（Cocker，J.N·等人，J. Org. •，从589· 590頁（1 963)) ’可得到對應乙酸鹽化合物心3，其以驗例如 碳酸鉀在甲醇中水解可提供先質化合物心4。醇化合物4_4 之燒化可使用例如烷基齒化物，在鹼如氫化鈉存在下在 DMF為溶劑中達成。 圖式5
SeOrPPSE NEtg, CCI4
圖式5描述得到咪唑[4,5-c]吡啶先質化合物l - 1之方法，其 中X=N ’ Y=C，Z=N (化合物5-5和5-6)。組胺酸先質化合物 5-1可購得及可根據出版之方法製備（Kelley，j. l.等人，J. Med· Chem· 20, 、\9ΊΊ) ·，ΊτονΛ，G·，J· Med· Chem· 7 5, 1259-1261 頁（1972))。化合物 5-1 (Guzman，F·等人，J-. MeiC7zem.27,5 64-570I(1984);Cain，M，A，#^，79, 1003-1007頁（1982))之？丨价卜3卩61^41：反應可得到1，2,3,4-四 氫咪唑[4,5-c>比啶-3-羧酸鹽化合物5-2，其可經對應醯基氯 O:\87\87898.DOC -57- 200424199 化物或熟謂技藝者所知之s旨形成相似方法轉化成甲酯。不 飽和中間化合物5-3之脫水可以二氧化硒（Lee，JG·等人， JWrdWr ⑽ 33, 6363-6366 頁（1992))或觸媒如鈀、鉑在 溶劑例如二甲苯中，在溶劑沸騰溫度下達成（S0erens，D.等 人，J· Org. C/zem·, 5 3 5_545 頁（1979))。化合物 4-5 以烷 基鹵化物在驗如氫化納’在相似於述於圖式2之方法下燒化 可提供想要之先質為部位異構化合物5 - 5和5 - 6之混合物，其 可由管柱層析法或熟謂技藝者所知之其他方法分開。 圖式6
圖式6描_述形成N-羥基内醯胺化合物6-5和6-6 (其中R1=H 或COAt; RfH)之方法。甲基取代之吲哚6_丨之基溴 化可由不同試劑達成（March，Jerry，高等有機化學，第5版， 約翰懷尼氏，911_914頁（2001))，最常為N_溴琥珀醯亞胺 (NBS)。對熟諳技藝者很明顯，此反應之成功實施可高度依 O:\87\87898.DOC -58- 200424199 I、先貝6-1之取代型悲。燒基鹵化物化合物6_2 (d〇iSy，χ等 別oo rg. Afed C/^m·, 7, 921-932 頁（1999))與爷基羥基胺 议如一乙胺存在下之反應可提供化合物6 - 3。與乙氧化鋼 在乙醇中處理可造成内醯胺形成及苯基磺醯基保護基之裂 ^ 化&物以基化物在驗如氫化納存在下在dmf 中，在相似於述於圖式2之方法下烷化可提供N_苄氧基内醯 胺化合物6-5。芊基保護基可使用技藝中已知之不同方法除 去（見例如格林T. W·，有機化學之保護基，第3版，約翰懷 尼氏’ 76-86頁（1999))，例如鈀催化氫化作用。如對熟諳技 蟄者很明顯，不同保護基如第三丁氧基、4_甲氧基苄基、 四氫喊喃基、甲氧基甲基、第三丁氧基二甲基矽烷基而非 苄基’可用以形成終產物化合物6-6。 圖式7
圖式7說明產生吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物1 -1之方法，其中 X=C ’ Y=C ’ Z=N及較佳地R=垸基（化合物7-3)，經取代外匕 咯化合物7-1及2-吖丁二烯化合物7-3 · (Kantlehner，W·等 人，dm C/zem·, 344-357 頁（1980))，在質子催化下， 根據述於Biere，H.等人，d·· CAem., 491-494 頁 (1987)之程序。 O:\87\87898.DOC -59- 200424199 圖式8
圖式8描述以相似於簡要於圖式4方法之方式處理化合物 7-3，其中r3=h及較佳地烷基（化合物8J)。化合物8-1與 伊申莫塞氏鹽（Kozikowski，Α·Ρ·等人，灌賓，/ ( 55-58頁 (1980))反應可得到二甲基胺基甲基衍生物化合物8-2。或 者’此步驟可使用傳統Mannich反應條件進行（回顧：
Brewster，J.H·等人，Org. haci/o 似，7, 99 頁（1953))。在化 合物8-2以>乙酸鈉和乙酸酐在乙腈中處理時（c〇cker，J.N.等 人，丄6>7.〔//謂.，25,5 89-570頁（1963))，可得到對應乙酸 鹽化合物8-3，其以驗例如碳酸4甲在甲醇中水解可提供先質 化合物8-4。醇與酚化合物8-5 (較佳地其中117及r8= _素、 硝基、CO2R、CN、CF3或COR基）在標準Mitsimobix條件（回 0\87\87898.DOC -60- 200424199 顧：Hughes，D·，（9rg.尸厂印·尸127-164 頁 (1996))下，使用三苯基膦、二異丙基偶氮二瘦酸醋及驗例 如三乙胺處理，可提供酚性醚化合物8-6及芊基異構物化合 物8-7經驗化合物8-5之C-燒化形成。 圖式9
圖式9描述形成通式1-1化合物之一般方法，由Gilchrist， T.L·等人’/· C· $· C/zem· mm·, 627-628 頁(1979); Henn，L·， J· Ckm·/>erA:z_n , 7, 2189_2196 頁（1984)及 Shafiee， Α·等人所述，丄 23, 1171-1173 頁（1986)。 預期地，經取代雜芳族醛或酮化合物9-1與偶氮乙酸乙酯或 甲酯化合物9-2在鹼例如氫化鈉存在下反應將提供偶氮桂 皮酸酯化合物9-3,其在沸騰甲苯或二甲苯中之熱解作用預 期提供想要產物9-4 (其中較佳地R=烷基）。 圖式10 O:\87\87898.DOC -61 - 200424199
Na, EtOH 1〇-1 10-2 〇
PPh3 CH2CI2 r3 10-3 〇
Λ，甲笨 《 、9 10-5 10-4
或者’預期式1-1化合物（本圖式中之化合物1 、9_4和 1(^9)(較佳地其中烷基）可由圖式1〇描述之方法得到，如 述於]Mol ina，P·等人，四函禮，4 7，6737-6747 頁（1991)。預 期經取代雜芳族酸或酮化合物1 〇 - 1與偶氮乙酸乙酯或甲酉旨 化合物10-2在鹼例如氫化鈉存在下反應可提供偶氮桂皮酸 酯化合物10-3。亦預期使用三苯基膦之Staudinger反應可生 成亞胺基磷烷化合物10-4，其可經歷與異氰酸鹽之吖-魏提 葛（aza-Wittig)型反應（Molina，P.等人，含成，45-48 頁 (1987) ·，Krutosikova，A.等人，ΜοηαίΑ. C/zem·，·/23，807-815 頁（1992))，經中間物10-5而形成化合物10-6。或者’預期
O:\87\87898.DOC -62- 200424199 亞胺基磷烷化合物10-4可與醛和酮反應，分別經中間物i 〇 或10-8而提供化合物9-4或10-9。 圖式11 〇
11-1 〇 Λα νη2 11-2
預期提供想要先質化合物1-1 (在本圖式中之化合物9_4) 之另一個一般方法經描述於圖式：π。此方法依賴二羰基化 合物11-1與甘胺酸乙酯化合物n_2之縮合（Mataka，s•等 人，J·丑C/zem·, 75, 1073-1075 頁（1981) ; Kreher， R· Ρ·等人，CT^mzier-Z以' 275-277 頁（1984))，以提供 部位異構物化合物9-4和11-3。化合物9-4和11-3可由管柱層 析法或熟請技藝者所知之任何其他方法分開。 式I之其他化合物可以類似於上述一般程序或述於以下 實施例之詳細程序之方式製備： 實施例1 1-(2,4-二氟苄基羥基-丨^^吡咯并[2,3-c]吡淀碳化醯 胺
O:\87\87898.DOC -63- 200424199 (a) 1 - (2，4-二氟苄基）-1//-p比哈并[2,3-c]p比淀-5-幾酸乙酯。在 1好-批洛并[2,3-c卜比啶-5-羧酸乙酯[根據M· Dekhane，P· P〇tier，R.H.Dodd，^^^，1993,4A 8139-8146](0.5(^， 2.63毫莫耳）在DMF (10毫升）之溶液中在氮氣下，加入氫化 鈉（0.087克，80%在礦油中，2.89毫莫耳）和2,4-二氟芊基溴 (0.60克，2.89毫莫耳）。生成之混合液在常溫下攪拌16小 時。其以水（30毫升）終止及以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。合 併之有機萃取液以水（2x30毫升）清洗、在硫酸鈉上脫水、 在真2中濃縮及由快速層析法純化。以己烷：乙酸乙酯（i : 1)離析，提供標題化合物為淡黃色固體（〇·4〇克，48%產量）。 H NMR (CD3OD) δ: 8.86 (s，1Η)，8.47 (s，1Η)，7.71 (d，1Η， J = 3.2Hz)，7.31 (dd，1H，J = 6·3Ηζ)，6.94-7.05 (m，2H)，6.79 (d，1H，J = 3·2Ηζ)，5.63 (s，2H)，4.46 (q，2H，卜 7·3Ηζ)，1.45 (t，3H，7·3Ηζ)。LCMS (API-ES，M+H+): 317.0 〇 (b)l-(2,4-二氟芊基）-1//-吡咯并[2,3-c]吡啶_5_幾酸。在含 l-(2,4-二氟苄基）-1//_吡咯并比啶乃_羧酸乙酯（〇 3〇 克，1.58愛莫耳）之甲醇（3毫升）中，加入含氫氧化鈉㈧〇76 克，3.16¾莫耳）之水（〇·5毫升）。反應在SmithCreat〇rTM(自 個人化學之微波反應器）中經熱至1〇(rCT5分鐘。反應溶液 經倒入水（30毫升）中及pH由加入檸檬酸調至2_3。形成之沉 澱物由過濾收集及在真艾中乾燥，提供標題化合物為白色 粉末（0.15 克，55%產量）。屯 NMR (DMSQ.d6) δ: 8 97 1H)， 8.35 (s，1H)，7.82 (d，1H，卜 3·2Ηζ)，7.28-7.38 (in，2H)，7·09 (t，m，j = 8.4Hz)，6.76(d，1H，J = 32Hz)，5 67 (s，^)。 O:\87\87898.DOC -64- 200424199 LCMS (API-ES，M + H+): 289.1。 ((：)1-(2,4-二氟苄基）-#_羥基_1//-吡咯并[2,3_(：]吡啶_5_碳化 醯胺。在含l-(2,4-二氟芊基）-；[//-吡咯并[2,3_cp比啶_5_羧酸 (0.15克，0.52毫莫耳）之DMF (10毫升）中，加入六氟磷酸 0- (7-吖苯并三唑-1-基）-ΐ，ι，3,3-四甲基錁（ΗΑΤυ ; 〇·2〇克， 0.52¾莫耳）、二乙胺（0.15毫升，ΐ·〇5毫莫耳）及幾基胺氫氯 鹽（0.036克’ 0.52¾莫耳）。生成之混合液在常溫下擾拌μ 小時。其以水（30毫升）終止及以乙酸乙酯（3x3〇毫升）萃取。 - 合併之有機萃取液以水（2 X 30毫升）清洗、在硫酸納上脫 水、在真空中濃縮及由製備型HPLC純化，提供標題化合物 為白色粉末（0·075克，48%產量）。1HNMR(DMSO-d6)δ: 11.14 (s，1H)，8.92 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.21 (s，1H)，7.78 (s， 1H)，7.26-7.38 (m，2H)，7.08 (t，1H，J = 8·3Ηζ)，6.71 (d，1H， J = 3·0Ηζ)，5.64 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 3〇4·ι。— C15H12F2N302(M+H)之 HRMS 理論值 304.0898，實驗值 304.0886 〇 HPLC: 98%純度。 建 實施例2 · 1- (2,4-二氟芊基）-沁羥基甲基-1/7-吡咯并[2,3-c]吡啶-5_ ， 碳化醯胺 . 〇
O:\87\87898.DOC -65- 200424199 標題化合物由1-(2,4-二氟苄基）-1//-p比咯并[2,3_c]^ — -5-幾酸與ι甲基羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於實施例^步赞 (0之方式製備。NMR (DMSO-d6) δ·· 11_1〇 (br，1H) 8 % (s，1H)，8.04 (s，1H)，7·82 (s，1H)，7.26-7.38 (m，2H) 7.07-7.08 (m，ih)，6.72 (s，1H)，5.64 (s，2H)，3.33 (s，3H)。’ LCMS (API-ES，M+H+)·· 318.0。Cl6H14F2N3〇2 (M+H)之 HRMS理論值 318·1054,實驗值 3181〇37qhPLc: 1〇〇%純度。 實施例3 1-(4-氟芊基沁羥基-If吡咯并[2,3-c]吡啶_5_碳化醯胺 〇
(a) l (4氟下基）·ι//_Ρ比嘻并[2,3_小比咬_5_叛酸乙酉旨。標題七 合物由1心比洛并[2,3_c]峨咬_5_幾酸乙醋與4-氣爷基溪方 化，以類似於實施例1步騍（、士、
7 万式製備。1H NMR (CD3OE δ: 8·91 (s，1H)，8.62 (s，1H) 7 Qn … / /-90 (d, ih5 J = 3.0Hz)5 7.42 (i 2H)，7.20 (m，2H)，6.90 (d m T ， 1，iH，J = 3.0Hz)，5.75 (s，2H)，4.6 (q，2H，J = 7.0Hz)，l.6〇 m 3H，7.0Hz)。LCMS (ΑΡΙ-Εί M+H+): 299.1。 (b) 1-(4-乳爷基）-1//-p比 p各#「 叶LA3-C]吡啶羧酸。標題化合^ 由1-(4-氟芊基吡p各# 汁U，3-c]吡啶-5-羧酸乙酯之； 解，以類似於實施例丨步 J 1 ’驟（b)之方式製備。ιΗ _
O:\87\87898.DOC ' 66 - 200424199 (DMSO-d6) δ: 8.97 (s，1H)，8.35 (s，1H)，7.90 (d，1H，J = 3.0Hz)，7.35 (m，2H)，7.15 (m，2H)，6.76 (d，1H，J = 3.0Hz)， 5.67 (s，2H) 〇 LCMS (API-ES，M + H+)·· 271.1 〇 (c)l-(4 -氟苄基）-#-輕基比洛并[2,3-〇]ϊτ比淀碳化酿 胺。標越化合物由1-(4 -象爷基基-1//- p比咯并[2,3 _c] 吡啶-5-羧酸與羥基胺氩氯鹽耦合，以類似於實施例1步驟（c) 之方式製備。4 NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (s，1H)，8.90 (s， 1Η)，8.83 (s，1Η)，8.21 (s，1Η)，7.85 (d，1Η，J = 3Hz)，7.36 (d，， 2H5 J = 8.3Hz)? 7.17 (d5 2H, J = 8.4Hz), 6.71 (d3 1H, J = 3.0Hz)，5.59 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 286.1。 C15H13FN302 (M+H)之 HRMS理論值 286.0992，實驗值 286.0978 4C15H12FN3O2)分析值 C，H，N〇HPLC: 96.6% 純度。 實施例4 1-(4-氟苄基羥基甲基-if吡咯并[2,3_c]吡啶碳化„ 醯胺 ί
祆題化合物由1-(4-氟芊基）-if吡咯并[2,3-c]吡啶羧 酸與沁羥基羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於實施例i步驟⑷ 之方式製備。NMR (DMSO-d6) δ: 12·〇〇 (br s，1H)，8 91 (s 1H)，8.03 (s，1H)，7.91 (d，1H，J = 2·8ΗΖ)，7·38 (dd，2H，j =
O:\87\87898.DOC -67- 200424199 5·7Ηζ，J = 8·5Ηζ)，7.12 (d，2H，J = 8·5Ηζ)，6.71 (d，1H，J = 3.0Hz)，5'59 (s，2H)，3.33 (s，3H)。LCMS (API-ES，M + H+): 301.1。C16H15FN302 (M+H)之 HRMS 理論值 300.1 148，實驗 值 300.1 138。HPLC: 100%純度。 實施例5 W•芊基-1-(4·氟苄基）-沁羥基-17^吡咯并[2,3-c]吡啶_5_碳化 醯胺 〇
標題化合物由1-(4-氟芊基）-1开-吡咯并[2,3-c]吡咬_5 ^ 酸與ΛΓ-苄基羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於實施例1步赞（
之方式製備。4 NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (s，1H)，8 u ( 1H)，7.91 (d，1H，J = 2·8Ηζ)，7·26-7·38 (m，7H)，7·ι6 (d 2h J = 8.5Hz)，6.72 (d，1H, J = 2.8Hz)，5.58 (s，2H)，4 97 2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 376.1。C22H19FN3〇2 (m+hS 之 HRMS 理論值 376.1461，實驗值 376.1448。（C22H18f^ Q 分析值 C，H，N。HPLC: 100% 純度。 2 實施例6 碳 l-(3-氯-2,6-二氟芊基）_#-羥基-1丑-吡咯并[2,3_c]p比 化醯胺 O:\87\87898.DOC 68- 200424199 〇
(&)1-(3-氯-2,6-二氟芊基）-1好-吡咯并[2,3-(：]吡啶-5-羧酸乙 酉旨。標題化合物由1/f-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-幾酸乙酯與3- … 氯-2,6-二氟芊基溴烷化，以類似於實施例1步驟（^之方式製 · 備。1H NMR (CD3OD) δ: 8.96 (s，1H)，8.47 (s，1H)，7.71 (d， ^ 1H，J = 3·0Ηζ)，7·55 (m，1H)，7.05 (m，1H)，6·75 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.72 (s，2H)，4.52 (q，2H，J = 7·3Ηζ)，1.45 (t，3H， 7.3Hz) 〇 LCMS (API-ES，M+H+): 351.0 〇 (b)l-(3-氯-2,6-二氟爷基比洛并[2,3-cp比淀-5_複酸。標 題化合物由1-(3-氯-2,6-二氟苄基吡咯并[2,3-c]吡啶： -5-羧酸乙酯之水解，以類似於實施例！步驟之方式製 備。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (s，1H)，8.34 (s，1H)，7.75 (d， | 1H，J = 3·2Ηζ)，7.65-7.73 (m，1H)，7·24-7·31 (m，1H)，6_75 (d，1H，J 二 3.2Hz)，5.75 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): •輪 323.0。 ((〇1-(3-氯-2,6-二氟苄基）-#-羥基-1丑-吡咯并[2,3-(：]吡啶-5-碳化醯胺。標題化合物由1-(1-(3-氯-2,6·二氟芊基）-1//-吡咯 并[2,3-cp比淀-5-羧酸與羥基胺氩氯鹽耦合，以類似於實施 例 1步騾（c)之方式製備。hNMRCDMSO-dO δ: 11.17 (s，1H)， 8·89 (s，⑻，8·81 (s，1Η)，8.18 (s，1Η)，7.69-7.70 (m，2Η)， O:\87\87898.DOC -69- 200424199 7.25 (m，1Η)，6·68 (s，1H)，5.70 (s，2H)。LCMS (APCI， M+H+): 338.0。C15HiiC1F2N3〇2(M+H)之 HRMS (M+H)理論 值 338.0508，實驗值 338.05 1 1。HPLC: 95% 純度。 實施例7 1-(5-氯嘍吩-2-基甲基羥基吡咯并[2,3-C]吡啶-5-碳 化醯胺
^NH OH (a) 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-1//-吡咯并[2,3_c]吡啶巧_羧酸乙 酯。標題化合物由l/ί-批咯并[2,3-c]吡啶_5_羧酸乙酯與 氯-5-(氯甲基）-嘧吩烷化，以類似於實施例丨步驟（a)之方式. 製備。4 NMR (CD3OD) δ: 8.89 (s，1H)，8.48 (s，1H)，7 72 (d. d，iH，J = 3·8Ηζ)，6.87 (d，1H，J = 3.2Hz)，5.73 (s，2H)，4.46 (q，2H，J = J=7.2Hz)。LCMS (API-ES，M+H+):
1H，J = 3.2Hz)，6.99 (d，1H， 4.8Hz)，6.75 (d，1H，J = 3.2Hz 7·2Ηζ)，1.46 (t，3H，J=7.2H 321.0 〇 (b)l-(5-氯遠吩-2-基甲基比咯并[2,3_小比啶_5_叛酸。 標題化合物由1-(5-氣魂吩-2-基甲基）_#吡咯并[2,3-c；N 啶-5-羧酸乙醋之水解，以類似於實施例丨步驟 方式靠 吩基甲基）_丨丹-吡咯并[2,3-c]吡 以類似於實施例1步驟（b)之方式製
1H)，7.88 (d， ，1H，J = 3·8Ηζ)，7·〇1 (d，1H，J = iH，J = 3.0Hz)，7.12 (d，1H，J =
O:\87\87898.DOC -70- 200424199 4.0Hz)，6.75 (d，1H，J = 3·2Ηζ)，5.78 (s，2H)。LCMS (API-ES， M+H+): 293.0 〇 ((〇1-(5-氯嘍吩-2-基甲基）-#-羥基-1//<_吡咯并[2,3^]吡啶-5-石反化醯胺。標題化合物由l_(le(5-氯噻吩基甲基）-ΛΓ_羥基 -1//-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羧酸與羥基胺氫氯鹽耦合，以類 似於實施例1步驟⑷之方式製備。iH NMR (DMSO-d6) δ: 11.15 (s，1Η)，8.93 (s，2Η)，8.21 (s，1Η)，7.81 (d，1Η，J = 2.1Hz)，7.10 (d，1H，J = 3·6Ηζ)，6·99 (d，1H，J = 2.8Hz)，6.70 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.76 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 308.0。C13H"N3〇2SCl (M+H)之 HRMS 理論值 308.0261，實 驗值 308.0265。（(：13111()(：1]^3〇23)分析值(：，11，％11?1^:100% 純度。 實施例8 1-(3-氯-2-氟苄基羥基]仏吡咯并[2,3_c]吡啶_5_碳化醯： 胺
NH OH (&)1-(3-氣-2-氟芊基）_1//_吡咯并[2,3_(：]毗啶-5_羧酸乙酯。 標題化合物由li/-吡咯并[2,3-c]吡啶_5_羧酸乙酯與3-氣_2_ 就卞基 >臭燒化，以類似於實施例1步驟（a)之方式製備。ιΗ
O:\87\87898.DOC -71 - 200424199 NMR (CDC13) δ: 9·05 (s，1H)，8.50 (s，1H)，7.55 (d，1H，J = 3·〇ΗΖ)，7·40 (m，1H)，7.00 (m，2H)，6.80 (d，1H，J = 3·0Ηζ)， 5.55 (s5 2H), 4.50 (q5 2H5 J = 7.0Hz)? 1.50 (t, 3H? 7.0Hz) 〇 LCMS (API- ES，M + H+): 333.0。 (b) l-(3-氯-2-氟苄基吡咯并[2,3-c]吡啶_5_羧酸。標題 化合物由1-(3-氯-2_氟芊基)兽吡咯并[2,3_c]吡啶_5·羧酸 乙酯之水解，以類似於實施例丨步驟（b)之方式製備。iH (DMSO-d6) δ: 8.96 (s5 1H)? 8.35 (s5 1H), 7.84 (d, 1H5 J = 3.0Hz)，7.56 (t，1H，J = 7.4Hz)，7·19 (t，1H，J ：= 7·9Ηζ)，7 〇9 (t，1H，J = 7·3Ηζ)，5·75 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 305.0 ° (c) l-(3-氯-2-氟苄基）_#_羥基-丨丑·吡咯并[2,3<]吡啶碳化 醯胺。標題化合物由1-(3_氯_2•氟苄基）_沁羥基巧仏吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-羧酸與羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於實施例工 步騾（C)之方式製備。iH NMR (DMS〇_d6) & 1116 (s，m)， 8.95 (s，1H)，8·85 (s, 1H)，8.23 (s，1H)，7·79 (d，1H，J = 2.8Hz)5 7.55 (t, lHj J = 7.5Hz)? 7.19 (t, 1H5 J = 7.5Hz), 7.10 (t，1H，J = 7.5Hz)，6.73 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.74 (s，2H)。 LCMS (API-ES，M+H+): 320.0。C15H12C1FN302(M+H)之 HRMS 理論值 320.0602，實驗值 320.06045。HPLC: 100% 純 度。 實施例9 1-(2,3_二氣苄基）-沁羥基-1好-吡咯并[2,3-c]吡淀-5-碳化醯 胺
O:\87\87898.DOC -72- 200424199 〇
⑷i-(2,3m)]細卜各并[2,3_e㈣_5邊酸乙醋。標 題化合物由則嘻并[2,3_卟比咬_5•叛酸乙酯與2,3_二氯 芊基氯烷化，以類似於實施例〗斗
彳U步騾（a)之方式製備。4 NMR (DMSO-d6) δ: 9.15 (s，1H) S η γ ^ 8.63 (Sj ιη)? 8.04 (d3 1Η? J = 3·0Ηζ)，7·85 (d，1Η，J = 8 1Η4 7 c, / 7.52 (t? 1Η, J = 7.9Hz)57.04 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，6.91 (d，1Η Τ - 7 ου、… 、’1J - 7·9Ηζ)，6.01 (s，2H)，4·56 (q，2H，J = 7.2Hz)，1.57 (t 3H T - 7 λ”、 I，H，J - 7·〇Ηζ)。LCMS (API-ES， M+H+)·· 349.0, 351.0, 353.0 (i〇:6:1)。 ⑻H2,3-二氯爷基）-心比哈并[2,3_c>比淀_5_竣酸。標題化 合物由1-(2,3-二氯爷基）]〜比哈并[2,3_c]峨淀j幾酸乙醋 之水解，以類似於實施例丨步驟（b)之方式製備。1h nmr (DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1Η), 8.40 (s, lH), 7.83 (d, 1H, j = 3.0Hz)，7.62 (d，1H，卜 7.4Hz)，7.30 (t，1H，j = 7·8Ηζ)，6 83 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.79 (s, 2H) 〇 LCMS (API-ES，M+H+): 320.9, 323.0, 325.0 (1〇:6:1)。 (c)l-(2,3-二氯芊基）-AT_羥基」开-吡咯并[2,3_c]吡啶_5_碳化 酿胺。標題化合物由1-(2,3-二氯节基吡咯并[2 3_小比 淀-5-賴與錢胺氫氯独合，以_於實施例丨步驟⑷ 之方式製備。if! NMR (DMSO-d6) δ: 11·15 (s 1Ή) 8 91 ( O:\87\87898 DOC -73- 200424199 1Η)，8·78 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.76 (d，1H，J = 3·2Ηζ)，7.60 (d，1H，J = 8.1Hz)，7.28 (t，2H，J = 8·1Ηζ)，6.76 (d，1H，J = 3·0Ηζ)，6.67 (d，1H，J = 7·7Ηζ)，5.75 (s，2H)。LCMS (API-ES， M+H+): 336.0, 338.0, 340.0 (10:6:1)。C15H12C12N302 (M+H) 之 HRMS理裔值 33 6.0303，實驗值 33 6.0300。HPLC: 100% 純 度。 實施例10 1-(5-乙氧基-[1，2,3]嘧二唑-4-基甲基）-y-羥基-1丑-吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺 〇
(a) 1气5_乙氧基41，2,3]噻二唑_4_基甲基）-1//-吡咯并[2,3-c] 比疋5«·%酸乙酯。標題化合物由1好_吡咯并吡啶_5_ 〜酸乙酉旨與％氣l氣甲基-Π，2,3>塞二嗤燒化，以類似於實 她例1步驟⑷之方式製備。咕NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s， 1H)’ 8·36 (S，1H)，7·85 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，6.75 (d，1Η，J = 3·〇Ηζ)，6.04 (s，2H)，4.32 (q，2H，J = 7.0Hz)，1.32 (t，3H， 7·0Ηζ)。LCMS (API-ES，M+H+): 323.0。 (b) 1-(5-乙氣其「〗。 、 、 乳土 -L1，2,3]噻二唑-4-基甲基比咯并[2,3-c] #夂§夂。禚題化合物由1-(5-乙氧基-[1，2,3]嘧二唑-4-
O:\87\87898.DOC -74- 200424199 基甲基）-1//-吡咯并[2,3<]吡啶-5_羧酸乙酯之水解，以類似 於實施例Γ步驟（b)之方式製備，使用氫氧化鈉為鹼及無水乙 醇為溶劑。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (s，1H)，8 J5 (X 1H)， 7·85 (d，1H，J 4·36 (q，2H， 3.0Hz)，6.75 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.86 (s，2H)，
J = 6.8Hz)，1.42 (t，3H，j = 6 8Hz)。LCMS (API-ES，M+H+): 305.0 〇 (c)l-(5-乙氧基_[i，2,3]噻二唑-4_基甲基卜丨^^吡咯并[2,3-c] 吡啶-5-碳化醯胺。標題化合物由1-(5-乙氧基_π，2,3]噻二唑 -4·基甲基）-尽羥基吡咯并[2,3_c]吡啶_5_羧酸與羥基胺 氣氯鹽挺合’以類似於實施例1步驟（C)之方式製備。1η NMR (DMSO-d6) δ: 11.15 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.19 (s? 1H), 7.73 (d，1H，J = 3·0Ηζ)，6.66 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.81 (s，2H)，4.32 (q，2H, J = 6.8Hz)，1.39 (t，3H，J = 6·9Ηζ)。LCMS (APCI， M+H+): 320.1。C13H14N5〇3S (M+H)之 HRMS 理論值; 320.0817，實驗值 320.0823。HPLC: 100% 純度。 實施例11 二氟苄基）_3_乙氧基甲基Hi基-1丑-峨嘻并[2,3-c] ^比淀-5 -碳化醯胺
O:\87\87898.DOC -75- 200424199 〇)1-(2,4-二氟芊基）-3-二甲基胺基甲基-1//-吡咯并[2,3<] 吡啶-5-羧酸乙酯。含l-(2,4-二氟苄基卜丨/^吡咯并[2,3-c]外匕 啶-5-羧酸乙酯（1.5克，4.74毫莫耳）和碘化N，N-二甲基胺基 伸甲基銨（0.97克，5.22毫莫耳）之乙腈（5〇毫升）溶液在氮氣 下攪拌16小時。反應混合液經冷卻，以飽和碳酸氫鈉水溶 液（30毫升）終止及以乙乙g旨（3x30毫升）萃取。合併之有機 萃取液在硫酸鈉上脫水，濃縮及由快速層析法以甲醇/二氯 甲烷（1 : 10)純化，提供標題化合物（1·5克，產量85%)。ιΗ NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (s，1H)，8·36 (s，1H)，7·67 (s，1H)， 7.25-7.36 (m，2Η)，6.04-7.07 (m，1Η)，5_60 (s，2Η)，4.30 (q， 2Η，J = 7·0Ηζ)，3·57 (s，2Η)，2·13 (s，6Η)，1.31 (t，3Η，J = 7·0Ηζ) 〇 LCMS (APCI，Μ+Η+): 374·2。 (b)3 -乙醒氧基甲基-1 _(2,4 -二氟爷基）· 1//^比ρ各并[2,3_c]外匕 淀-5-叛酸乙g旨。1-(2,4 -二氟字基）-3 -二甲基胺基甲基 叶匕11各并[2,3-c]?比淀-5-叛故乙@旨（1.0克，2·68毫莫耳）在含無 水乙酸鈉（0.44克，5.36毫莫耳）之無水乙酸酐（2〇毫升）溶液 在氮氣下迴流4小時。反應混合液經冷卻，加入飽和碳酸氫 納水溶液（30毫升）及溶液以乙酸乙酯（3 χ30毫升）萃取。合併 之有機萃取液在硫酸納上脫水，濃縮及在真空中乾燥，提 供標題化合物為固體（1.0克，產量96%)。^NMR (CDC13) δ: 8·85 (s，1Η)，8·53 (s，1Η)，7.44 (s，1Η)，7.07-7.09 (m，1Η)， 6.08-6.87 (m，2H)，5.40 (s，2H)，5.28 (s，2H)，4·49 (q，2H，J =7.2Hz)，2.03 (s，3H)，1.43-1.48 (t，3H，J = 7.0Hz)。LCMS (APCI，M+H+): 389.1。 O:\87\87898.DOC -76- 200424199 ((〇1-(2,4-二氟苄基）-3-羥基甲基-1丹-吡咯并[2,3-(：]吡啶-5-竣酸乙醋。.在含3-乙醯氧基甲基小（2，心二氟芊基W仏吡咯 并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯（1.〇克，2·58毫莫耳）之乙醇（5〇毫 升）和水（〇·5毫升）中，加入碳酸鉀（0.21克，1.52毫莫耳）。混 口液在常溫下攪拌3小時，以水（3〇毫升）終止，以乙酸乙酯 (3x30*升）萃取。合併之有機萃取液在硫酸鈉上脫水，濃 縮及在真空中乾燥，提供標題化合物（0.85克，定量性）。ιΗ NMR (CD3OD) δ: 8.85 (s, 1Η)? 8.53 (s5 1Η)5 7.44 (s? 1Η), 7.05-7.10 (m5 1H), 6.79-6.90 (m5 2H)5 5.40 (s5 2H), 5.28 (s5 2H), 4.49-4.53 (q, 2H5 J = 7.0Hz)5 1.46 (t, 3H, J = 7.0Hz) 〇 LCMS (APCI，M+H+): 347.1。 (d)l-(2,4_二氟苄基»乙氧基甲基―丨好-吡咯并[2,3_c]吡啶 -5-羧酸乙酯。具磁性攪拌石之單頸以毫升燒瓶在真空中加 熱乾燥及然後在常溫下導入氮氣至燒瓶。在1-(2,4-二氟苄 基）-3-羥基甲基_丨仏吡咯并[2,3_c]吡啶_5_羧酸乙酯（〇·28 克，0.81¾莫耳）在無*DMF (5毫升）中，加入氫化鈉㈧〇26 克，80%在礦油中，〇·87毫莫耳）。生成之混合液在常溫下 攪拌5分鐘及加入碘乙烷（〇〇7毫升，136克，〇·88毫莫耳） 至燒瓶。混合液在常溫下攪拌16小時，以水（30毫升）終止及 以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。合併之有機萃取液在硫酸鈉 上脫水’濃縮及由快速層析法純化。以乙酸乙酯離析提供 軚遞化合物為固體（015克，50%產量）。1hnmr (Cd3〇d) δ: 8.87 (s，1Η)，8.53 (s，1Η)，7·71 (s，1H)，7.30-7.36 (m，1Η)，
6.94^7.08 (m? 2H), 6.62 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.46 (q5 2H5 J
O:\87\87898.DOC -77- 200424199 -7·1Ηζ)，3·62 (q，2H，J = 7·0Ηζ)，1.46 (t，3H，J = 7.1Hz)， 1.25 (t，3H，J = 7.0Hz)。LCMS (Αρΐ-Ε3, m+h+): 〇。 ⑷l-(2,4-二氟苄基）乙氧基甲基善羥基·丨丹·吡咯并 [2,3-c]吡啶碳化醯胺。在•二氟苄基）乙氧基甲基 -1//-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯（o.B克，〇·35毫莫耳）在 甲醇（10毫升）中，在常溫下加入羥基胺（20毫升，5〇%在水 中’ 33·3φ莫耳）及氫氧化鈉溶液（1.0毫升，1Ν水溶液，1.0 笔莫耳）。混合液在常溫下攪拌5小時。溶液經濃縮直至產 物沉澱出。其由過濾收集，及連續以水毫升）和乙酸乙酯 /己烷1 · 1 (10¾升）清洗及自乙醇再結晶，得到屯標題化合 物（0.050克 ’ 39。/〇產量）。4 NMR (DMSO-d6) δ: 11 · 1 8 (s，1H)， 8.94 (s，1Η)，8.86 (s，1Η)，8.23 (s，1Η)，7.75 (s，1Η)， 7.33-7.39 (m，2H)，7.10 (m，1H)，5.62 (s，2H)，4.64 (s，2H)， 3.51 (q，2H，J = 6.9Hz)，1.17 (t，3H，J = 7.0Hz)。LCMS: (API-ES，M+H+): 362.0。C18H18F2N303(M+H)之 HRMS理論 值 362.1316，實驗值 362.1309。（C18H17F2N303)分析值 c，H， N。HPLC: 98.0%純度。 實施例12 l-(2,4-二氟芊基）羥基-4-甲基-1/7-吡咯并[2,3-c]吡啶-5- 碳化醯胺
F O:\87\87898.DOC -78- 200424199 (a) l-(2,4-二氟苄基）_4_甲基比咯并[2,3_c]吡啶巧_羧酸 甲酯。標題化合物由4-甲基-1/7-吡咯并[2,3-c]吡啶·5-羧酸 甲酯[根據X. Doisy等人，价⑽厂；Med C/zem., 1999 7 92 1-932製備]與2,4-二氟苄基溴燒化，以類似於實施例1步 •驟（a)之方式製備。iHNMRCCDCh) δ: 8·75 (s，1H)，7.75 (d，
1H，J = 3·0Ηζ)，7·20 (m，2H)，7·10 (m，1H)，6_80 (d，1H，J = 3_0Hz)，5.60 (s，2H)，3.80 (s，3H)，2.65 (s，3H)。LCMS (API_ES，M+H+): 317.1。 (b) l-(2,4-二氟苄基）-ΛΓ-羥基-4-甲基吡咯并[2,3-c]p比淀 -5-碳化醯胺。標題化合物自i-(2,4-二氟芊基）-1札吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯，以類似於實施例11步驟（e)之方式 製備。4 NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (s，1H)，8.86 (廣 s，ιΗ)， 8·67 (s，1Η)，7.73 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，7·25_7·32 (m，2Η)， 7.02-7.09 (m，lH)，6.73(d，lH，J = 3.0Hz)，5.60(s，2H)，2.66-(s5 3H) 〇 LCMS (APCI，M+H+): 318.0。C16H14F2N3〇2 (m+H) 之 HRMS 理論值 318.1054，實驗值 318.1044。HPLC: 95.l〇/。 純度。 實施例13 1-(2,4-二氟芊基）省-羥基-3-羥基甲基-If吡咯并[2,3-c]^ 啶-5-碳化醯胺
F
P O:\87\87898 DOC -79 200424199 標題化合物自l-(2,4-二氟苄基）-3-羥基甲基-1//-吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-幾酸乙酯，以類似於實施例11步驟（e)之方式 製備。4 NMR (CD3OD) δ: 8·79 (s，1H)，8.43 (s，1H)，7.62 (s， 1Η)，7.24-7.32 (m，1Η)，7.01 (m，1Η)，7·92-6·98 (m，1Η)， 5·58 (s，2H)，4.84 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 334.1。 C16H14F2N303 (M+H)之 HRMS理論值 334.1003，實驗值 334.0998c(C16H14F2N3O3)分析值 C，H，〜HPLC: 100% 純度。 复兹例14 l-(2,4-二氟芊基）·3-二甲基胺基甲基-沁羥基-1//-吡咯并 [2，3 - c ]外匕淀-5 -碳^化酸胺
/OH NH
標題化合物自l-(2,4-二氟芊基）-3-二甲基胺基甲基 吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，以類似於實施例11步驟（e) 之方式製備。4 NMR (CD3OD) δ: 8.81 (s，1H)，8·41 (s，1H)， 7.72 (s，1Η)，7·33 (m，1Η)，7.03 (m，2Η)，5.60 (s，2Η), 4·06 (s，2H)，2.52 (s，6H)。LCMS (API-ES，M+H+): 361.1。 Ci8H19F2N4〇3(M+H)之 HRMS 理論值 361.1474，實驗值 361.1483。HPLC: 100%純度。 實施你 O:\87\87898.DOC -80- 200424199 3-苄氧基甲基-1-(2，4-一氟苄基）輕基p各并[^，3 吡啶-5-碳化醯胺
(a) 3-爷氧基甲基-l-(2,4-二氟芊基卜丨仏吡咯并[2,3-+比啶 -5-羧酸乙酯。標題化合物由丨_(2，私二氟芊基）_3_羥基甲基 -1丑-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯與芊基溴烷化，以類似 於貫施例11步騾（d)之方式製備。iH NMR (CD3〇D) 8.83 (s， 1Η)，8.48 (s，1Η)，7.68 (s，ιΗ)，7 34 (m，6Η)，7 〇2 (m，2Η)， 5.58(s，2H)，4.76(s，2H)，4.56(s，2H)，4.44(q，2H，J=: 7·0Ηζ)，1.43 (t，3H，J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES，M+H+): 437.1。 (b) 3-卞氧基甲基+(2,4-二氟苄基）_，羥基丑-吡咯并 [2,3-c]吡哫-5_碳化醯胺。標題化合物自3•芊氧基甲基 -1-(2,4-一氟苄基）_丨丑-吡洛并[2,3-c]吡啶-5-叛酸乙酯，以類 似於貫施例11步驟（e)之方式製備。iH NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (s，1Η)，8.95 (s，1Η)，8.84 (s，1Η)，8·25 (s，1Η)，7·77 (s， 1H)，7.01 (m，1H)，7 31 (m，7H)，7 〇7 (m，m)，5·6ι (s，2H)， 4.71 (s，2H)，4.51 (s，2H)。LCMS (API-ES，M + H+): 424.1。 C23H2〇F2N3〇3 (M+H)之 HRMS理論值 424.1473，實驗值
O:\87\87898.DOC -81 - 200424199 424· 1472。分析值 C，H，N。HPLC: 100%純度。 貫施例1 6 3-(2,4-二氟芊基）-#-羥基-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_碳化酿 胺
(a) (6幻-4,5,6,7-四氫-3沒-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸二氫氯 鹽。L-組胺酸（204·8克，1.32莫耳）經加至水（ι·2升）中及在 冰/水浴中冷卻。緩慢加入濃鹽酸（116.0毫升，1.39莫耳，1.05 莫耳當量）。一次加入含37重量％甲酸（112.5克，1.39莫耳， 1.05莫耳當量）之水。反應混合液在冰/水浴中冷卻時攪拌3〇 分鐘及然後迴流75分鐘。冷至室溫後，溶劑在減壓下除去。 殘留物在30分鐘内經懸浮於異丙醇（2升）及HC1 (400毫升4 Μ在二氧六圜之溶液）。白色固體經過濾及以乙醚清洗。在 真空烘箱（40°C)中乾燥後，得到標題化合物（313.0克，99% 產量，95%純度）。h NMR (DMSO-d6) δ: 3.05-3.33 (m，2H)， 4.30 (s，2H)，4.54 (m，1H)，9.00 (s，1H)，12.60 (br s，3H)。 LC_MS: Rt = 0.59 分鐘及 M+l = 168.1 m/z (M+l 游離驗）。 (b) (6iS)-4,5,6,7_四氫- 咪吐并[4,5_c]^ 淀·6_叛酸甲酯。硫 醯氯（200毫升，2.74莫耳，3.0莫耳當量）經逐滴加入冷至〇_5 °C之甲醇（3.5升）。加入幻·4,5,6,7-四氫-3//-咪唑并[4,5-c] O:\87\87898.DOC -82- 200424199 吡啶-6-羧酸二氫氣鹽（210.0克，0.87莫耳）及懸浮液允許溫 至立溫及迴流3 · 5小時。冷至室溫後’溶劑在減壓下除去。 白色殘留物經懸浮於乙酸（3升）。固體經過濾及以乙酸清 洗。在真空烘箱（40°C)中乾燥後，得到標題化合物（225.〇 克，100%產量，95% 純度）。iHNMRCDMSOO δ: 12.65 (bi· s’ 2H), 9.04 (s，1H)，4.71 (m，1H)，4.33 (t，J = 16·2Ηζ，2H) 3·81 (s，3H)，3.10-3.33 (m，2H)。LC-MS·· Rt ：= 〇·61 分鐘及 … M+1 = 1 82· 1 m/z (M+1 游離驗）。 、 (c)3/i-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯。（66>4,5,6,7-四氫看 -3f咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯（156.5克，〇·62莫耳）、 三乙胺（445.0克，4·4莫耳，7.0莫耳當量）、二氧化硒（1582 克，1·43莫耳，2.3莫耳當量）及聚磷酸矽烷基醚（ppse)(15() 克）經加至CCI4 (1.5升）中。混合液經迴流6小時。冷至室溫 後，溶劑在減壓下除去。殘留物經懸浮於甲醇（1·5升）及加： 入三乙胺以調整至pH 8。棕色固體經過濾及以甲醇清洗。 標色固體（117.0克）自熱〇乂卩（2升）/140。(：再結晶。溶液經熱 . 過濾、以除去硒鹽之黑色副產物。冷至室溫時，想要產物以 黃色固體沉澱出（51.3克，47%產量，95%純度）。4 NMR · (DMS0-d6) δ: 13·20 (br s，1H)，9.02 (s，1H)，8·58 (s，1H)， · 8·31 (s，1H)，3·89 (s，3H) ; LCMS: Rt = 1·33 分鐘及 M+l = 178· 1 m/z 0 (3)3-(2+—氣+基）-3//-咪也并[4,5-c]p比淀-6-幾酸甲酿及 1-(2,4-二氟苄基咪吐并[4,5-c>比淀-6-叛酸甲酯。標題 化合物由1//-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_羧酸甲酯與2,4_二芊基
O:\87\87898.DOC -83- 200424199 溴烷化，以類似於實施例1步驟r、、 U艾驟（a)又万式製備。兩種部位異
構物由管柱層析法分開，佶用7 A J便用乙魬乙酯為離析液及由Roesy 4 NMR特性化。 3-(2,4-二氟+基）-3凡咪口坐并[4,5〇比淀-6邊酸甲酯：^: 〇·29 (乙酸乙酉旨）；iH NMR (CD3〇D) & 9 〇2 (s，ih)，8 7〇 (s， 1H)，8.34 (s，1H)，7.53-7.59 (m，1H)，7.30-7.33 (m，1Η)， 7.09-7.12 (m，1H)，5.71 (s，2H)，3.87 (s，3H)。LCMS (API-ES， M+H+): 304.0。l-(2,4-二氟芊基）咪唑并[4,5-c]吡啶 叛酸甲酯：Rf: 〇·18 (乙酸乙酯）；iH nmr (CD3OD) δ: 9.03 (s， 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s? 1H)5 7.45-7.51 (m, 1H), 7.29-7.31 (m，1H)，7·09_7·11 (m，1H)，5.69 (s，2H)，3.88 (s，3H>。LCMS (API-ES, M+H+): 304.1 〇 (e)3-(2,4-二氟芊基）·#-羥基-3孖-咪唑并[4,5^^比啶-6-碳化 醯胺。標題化合物自3-(2,4-二氟苄羞）-3好-咪唑并[4,5-c]吡 淀-6-叛酸甲醋，以類似於實施例11步驟（e)之方式製備。 NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (s，1H)，9·00 (s，1H)，8.88 (s，1H)， 8·66 (s，1Η)，8·19 (s，1Η)，7·58 (m，1Η)，7.31 (m，1Η)，7·11 (m5 1H)，5·70 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H + ): 305.0。 (M+H)之 HRMS理論值 305.0850，實驗值 305.0837。HPLC: 100%純度。 實施例17 l-(2,4-二氟芊基:羥基咪唑并[4,5_c]吡咬碳化酸 胺 O:\87\87898.DOC -84- 200424199
標題化合物自1_(2，扣二氟芊基）_1/]Γ·咪唑并[4,5-c]吡啶 -6-羧酸甲酯，以類似於實施例u步騾⑷之方式製備。士 NMR (DMSO-d6) δ: 11·36 (s，1H)，9 〇〇 (s，1Η)，8·93 (s，ih)， 8.61 (s，1H)，8·25 (s，1H)，7·49 (m，1H)，7·30 (m，1H)，7·ΐι (m，1H)，5.68 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+)·· 3〇5·〇。 (M+H)之 HRMS理論值 305.0850，實驗值 305.0838。HPLC: 100%純度。 實施例1 8 l-(2,4-二氟芊基）-3-乙氧基甲基善羥基甲基d仄吡咯并： [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺
(a)l-(2,4-一氟爷基）_3_乙氧基甲基比p各并[2,3-cp比咬 -5-叛g艾。標題化合物由1β(2,4_二氟苄基）-3-乙氡基甲基-1//-
O:\87\87898.DOC -85- 200424199 咐哈并[2,3-c]峨啶-5_羧酸乙酯之水解，以類似於實施例1 步驟（1))之方式製備。ipj NMR (DMSO-d6) δ: 8.96 (s，1H)， 8·34 (s，1Η)，7.78 (s，1Η)，7.08-7.40 (m，2Η)，7.07 (m，1Η)， 5.62 (s，2H)，4·63 (s，2H)，3.48 (q，2H，J = 7.0Hz)，1.11 (t， 3H，J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES，M+H+)·· 347.0。） (b)l-(2,4-二氟爷基）_3_乙氧基甲基^羥基甲基·丨片·吡 咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺。標題化合物由丨彳^私二氟芊 基）-3-乙氧基甲基比洛并[2,3_c]^淀_5-叛酸與，甲基 羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於實施例1步驟（c)之方式製備。 4 NMR (CD3OD) δ: 8.81 (s，1H)，8.27 (s，1H)，7·71 (s，1H)， 7.29-7.30 (m，1Η)，6.98-7.30 (m，2Η)，5.58 (s，2Η)，4·72 (s， 2H)，3.59 (q，2H，J = 7·0Ηζ)，3·43 (s，3H)，1.20 (t5 3H，J = 7.0Hz) 'LCMS (APCI，M+H+): 376.1。C19H20F2N3O3 (M+H) 之 HRMS理論值 376.1473，實驗值 376.1454。（ChHmFMC^x: 0·2Η2Ο)分析值 C，H，N。HPLC: 100% 純度。 實施例19 l-(2,4-二氟芊基羥基-3-羥基甲基-Λτ_甲基_1孖_吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺
O:\87\87898.DOC -86 200424199 (a) 1-(2，4-二氟芊基）-3-輕基甲基-1//-p比略并[2,3_c]峨淀-5_ 幾酸。標題化合物由1 - (2，4-二氟苄基）-3-幾基甲基_ 比哈 并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯之水解，以類似於實施例1步驟（b) 之方式製備。4 NMR (DMSO-d6) δ: 8·96 (s，1H)，8.41 (s， 1Η)，7.69 (s，1Η)，7.29-7.32 (m，2Η)，7.08 (m，1Η)，5 61 (s 2H)，5.09 (s，1H)，4.66 (s，2H)〇LCMS(API-ES，M+H+)·· 319.1 〇 〇)1-(2,4-二氟芊基）-7\^||基-3_經基甲基-，甲基-1丑^比哈 并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺。標題化合物由“（2,4-二氟：f 基）-3-喪基甲基-比p各并[2,3_c]叶(：淀-5-幾酸與甲基輕 基胺虱氯鹽搞合’以類似於實施例1步驟（c)之方式製備。1 η NMR (CD3〇D) δ: 8.80 (s，1Η)，8.29 (s，1Η)，7·67 (s，1Η)， 7.29-7.32 (m，1Η)，6·93-7·04 (χη，2Η)，5.57 (s，2Η)，4.81 (s， 2H)，3.43 (s，3H)。LCMS (APCI，M+H+): 348.0。 C17H16F2N303 (M+H)之 HRMS理論值 348.1175，實驗值 348.1 160。HPLC·· 96.15%純度。 實施例20 l-(2,4-二氟芊基）-3-二甲基胺基甲基-at-羥基-at-曱基-if吡 咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺
F O:\87\87898.DOC -87- 200424199 (a) l-(2,4-二氟苄基）_3-二甲基胺基甲基4//-吡咯并[2,3-c] 外匕呢-5-羧酸。標題化合物由1兴2,4-二氟苄基兴3 _二甲基胺基 甲基比略并[2,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯之水解，以類似於 實施例1步驟⑻之方式製備。NMR (DMSO-d6) δ: 8.91 (s， 1Η)，8.43 (s，1Η)，7·74 (s，1Η)，7.29-7.37 (m，2Η)，7.04-7.10 (m，1H)，5.62 (s，2H)，3.70 (s，2H)，2·22 (s，6H)。LCMS (API-ES，M+H+): 346.3 〇 (b) l-(2,4-二氟芊基）-3-二甲基胺基甲基羥基甲基 -1孖-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺。標題化合物由 一氟苄基）-3-二甲基胺基甲基-1//-峨哈并[2,3-C]p比淀叛 酸與N-甲基經基胺氫氯鹽搞合，以類似於實施例1步驟（c) 之方式製備。ΑΝΜΙΙφΜ^Ο-Μδ: 9.44(廣 s，1H)，8.96(s， 1H)? 8.26 (s, 1H), 7.93 (s? 1H), 7.44 (m? 1H), 7.28-7.35 (m5 1H)，7.10 (m，1H)，5.66 (s，2H)，4.47 (s，2H)，3·32 (s，2H)， 2.72 (s，6H)。LCMS (APCI，Μ+Η>· 375·〇。Ci9h2iF2N4〇2 (M+H)之 HRMS 理論值 375.1633，實驗值 375 1 632。HpLC: 97.62% 純度。 實施例21 l-(2,4-二氟芊基HV-甲氧基-If吡咯并[2,3_c]吨啶_5_碳化 醯胺 〇
200424199 標題化—合物由^(2,4-二氟芊基吡咯幷「 L，3 - C ] p比淀 -5-竣酸與〇-甲基羥基胺氫氯鹽耦合，以類 只,乂々、只施例1步 驟（c)之方式製備。iHNMR(CD3〇D) s: 8 8〇 ( v，in)，8.33 (s， 1H), 7.64 (d, 1H, J = 3Hz), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.96-7.〇8 (m 2H), 6.74 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.62 (s, 2H), 3.85 (s? 3H) / LCMS (API-ES，M+ir): 318.〇。Ci6Hi4F2N3〇2 (m增之 HRMS 理論值 318.1054，實驗值 318.1045。（c16tii3F2N 〇 ) 分析值 C，H，N。HPLC: 99.6°/。純度。 實施例22 l-(2,4-二氟苄基）_3_乙氧基甲基甲氧基心好·吡咯并[d_c] 吡啶-5-碳化醯胺
標題化合物由1-(2,4-二氟苄基）-3-乙氧基γ基]仏吡咯 并[2,3-c]吡啶_5_羧酸與〇_甲基羥基胺氫氯鹽耦合，以類似 於貝她例1步驟⑷之方式製備。lH NMR (CD3〇D) δ: 8·75 (§， 1Η), 8·37 (s，1Η)，7·61 (s，1Η)，7_21-7·28 (m，1Η)，6·88-7·00 (m，2H)，5·54 (s，2H)，4.70 (s，2H)，3 82 (s，3H)，3 59 (q，2H， J - 7.0Hz)，1.20 (t，3H，J = 7 〇Hz)。LCMS (Apci，M+H):
O:\87\87898 DOC -89- 200424199 376.1。Ci9H2〇F2N3〇3(M + H)之 HRMS 理論值 376.1473，實驗 值 376.1485。HPLC: 99.24% 純度。 實施例23 1-(2,4-二氟苄基）-3_羥基甲基·#·甲氧基吡咯并[2,3_c] 吡啶-5-碳化醯胺
標題化合物由1-(2,4_二氟芊基）-3-羥基甲基-177-吡咯并 [2,3-c>比咬-5-羧酸與〇_甲基羥基胺氫氯鹽耦合，以類似於 貫施例1步驟（c)之方式製備。iH NMR (CD3OD) δ: 8.76 (s， 1Η)，8.41 (s，1Η)，7.58 (s，1Η)，7.23-7.29 (m，1Η)，6.88-7.00 (m，2H)，5.54 (s，2H)，4.80 (s，2H)，3.82 (s，3H)。LCMS (APCI，M+H+): 348.0。C17H16F2N303 (M+H)之 HRMS 理論值 348.1160，實驗值 348 1 148。hplc: 1〇〇% 純度。 實施例24 1-(2，心二氟节基）-3-二甲基胺基甲基甲氧基-l/ί-吡咯并 [2,3-c>比淀-5-碳化醯胺
O:\87\87898.DOC 200424199
N Η 標題化合物由卜(2,4-二氟苄基）-3-二甲基胺基甲基-if 叶匕哈并[2,3-c]吡啶-5-羧酸與〇-甲基羥基胺氫氯鹽耦合，以 類似於實施例1步驟（c)之方式製備。4 NMR (CD3OD) δ: 8·90 (s，1Η)，8.50 (s，1Η)，7·89 (s，1Η)，7·41 (m，1Η)， 7.00-7.07 (m，2H)，5·64 (s，2H)，4.52 (s，2H)，3.82 (s，3H)， 2·85 (s，6H)。LCMS (APCI，M+H+): 375.0。C19H21F2N402 (M+H)之 HRMS 理論值 375.1633，實驗值 375.1644。HPLC: 100%純度。 實施例25 芊氧基-1-(2，4-二氟苄基）-1//-p比唉并[2,3-c] p比淀-5-竣化 酿胺
卜[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺（EDC，126毫 O:\87\87898.DOC -91 - 200424199 克’ 0.67毫莫耳）及1-羥基笨并三唑（H〇Bt，56毫克，〇 56毫 莫耳）經加入1-(2,4-二敗爷基pi//-。比p各并[2,3-c]^：咬-5-羧 酸（70毫克，0.24毫莫耳）在DMF (8毫升）之攪拌溶液。混合 液經攪拌1小時及然後加入三乙胺（0 ·3 3毫升，2 · 37毫莫耳） 和〇-节基羥基胺（231毫克，ΐ·80毫莫耳）。生成之混合液在 常溫下攪拌24小時及然後加入水（50毫升）。沉澱物經收集及 乾燥’得到標題化合物（60毫克，63%)。4 NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (s，1H)，8·81 (s，1H)，8.20 (s，1H)，7·74 (s，1H)， 7·15_7_45 (m，7Η)，7·02 (m，1Η)，6.68 (s，1Η)，5·60 (s，2Η)， 4_88 (s，2H)。C22H18F2N3〇2 (M+H)之 HRMS 理論值 394.1367，實驗值 394.1388。 實施例26 ’卞氧基-3-(4-氟苄基）-3丹-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳化醯胺
(a)3-(4-氟苄基）-3//-咪吐并[4,5-(：>比淀-6-羧酸甲酯及1_(4_ 氟芊基）-///-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯。標題化合物由-///-咪峻并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯與4-氟苄基溴烷化，以類 似於實施例1步驟（a)之方式製備。兩種異構物由管柱層析法 分開，使用乙酸乙酯為離析液及由NOES Y 4 NMR特性化。 O:\87\87898.DOC -92- 200424199 3-(4-氟芊基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯：NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 8·95 (s，1H)，8·71 (s，1H)，8.26 (s， 1H)，7.42-7.40 (m，2H)，7.12-7.09 (m，2H)，5.57 (s，2H)，3·79 (s，3H)。LCMS (API-ES，M+H+): 286.1。
1-(4-氟芊基）-/私咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯：NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 8.96 (s，1H)，8·67 (s，1H)，8.31 (s， 1H)，7.35-7.33 (m，2H)，7.14-7.08 (m，2H)，5.57 (s，2H)，3.79 (s，3H) 〇 LCMS (API-ES，M+H+): 286·卜 (b)3-(4-氟爷基咪唑并[4,5-c]吡啶_6-叛酸。3-(4-氟芊 基:咪唑并[4,5-c]吡啶_6-羧酸甲酯（1.30克，4·56毫莫耳） 在30毫升1M LiOH之MeOH溶液在常溫下攪拌16小時。混合 液在真空中經濃縮至其體積之1/3及濃縮溶液之pH使用0.5 Μ鹽酸調至4-5。形成之沉澱物由過濾收集及在真空中乾 燥，得到標題化合物為白色粉末（1.10克，88%產量）。4 NMR (300 MHz，MeOH_d4) δ: 8.73 (s，1Η)，8.56 (s，1Η)，8.39 (s， 1Η)，7.36-7.34 (m，2Η)，7.07-7.02 (m，2Η)，5·57 (s，2Η)。 LCMS (API-ES，M+H+): 272.1。 (0’苄氧基-3-(4-氟芊基）-3//-咪唑并[4,5-(：]吡咬-6-碳化醯 胺。標題化合物由3-(4-氟芊基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-叛酸與N-苄氧基胺氫氯鹽在如該等於實施例1步驟（c)之相 同條件耦合製備。1H NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ: 8.70 (s， 1Η)，8·53 (s，1Η)，8.31 (s，1Η)，7·46-7_28 (m，7Η)，7.07-7.05 (m，2H)，5.56 (s，2H)，4.92 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 377」。€21^>；[402 (]^+；»)之1111撾3理論值377.1444，實驗
O:\87\87898.DOC -93- 200424199 值 377.1424。HPLC: >91%純度。 复例27 3_(4·氟苄基）-尽甲氧基-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳化醯胺
標題化合物由3-(4-氟芊基）-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧 酸與N-曱氧基胺氫氯鹽在如該等於實施例1步驟（c)之相同 條件耦合製備。1H NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ: 8.71 (s，1H)， 8.53 (s，1Η)，8·32 (s，1Η)，7.36-7.33 (m，2Η)，7·07-7·05 (m， 2H)，5.57 (s，2H)，3.75 (s，3Ή)。LCMS (API-ES，M+H+): 3〇U。C15H14FN402 (M+H)之 HRMS 理論值 301·11〇1，實驗 值 301.1 105。HPLC: >84%純度。 實施例28 3-(4-氟苄基）_沁苯氧基-3丑_咪唑并[4,5-c]吡啶·6_碳化醯胺
4,5-c]吡啶-6-羧 1步顆：（c)之相同 才禾越化合物由3-(4-氟宇基）-3//-味唾并[4 $ 酸與N-苯氧基胺氫氯鹽在如該等於實施例^ O:\87\87898.DOC -94- 200424199 條件耦合製備。1H NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ: 8.82 (s，1H)， 8.53 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.24 (d，2H，J = 7·9Ηζ)，7·38-7·33 (m，2H)，7.07-7.01 (m，2H)，6.88-6.74 (m，3H)，5.57 (s， 2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 363.1。C20H16FN4O2 (M+H) 之 HRMS 理論值 363.1257，實驗值 363.1256。HPLC: >85% 純度。 實施例29 3-(4-氟芊基）善[(五氟芊基）氧]-3好_咪唑并[4,5-(：]吡啶_6· 碳化酸胺
標題化合物由3-(4-氟苄基咪唑并[4,5-c]吡啶_6_羧 酸與1^-[(2,3,4,5,6-五氟芊基）氧]胺氫氯鹽在如該等於實施 例1步驟（c)之相同條件耦合製備。lH NMR (3〇〇 MHz，
MeOH-d4) δ: 8.69 (s，1H)，8.52 (s，1H)， 7.32 (m，2H)，7.07-7.02 (m，2H)，5·56 (s<LCMS (API-ES，M+H>· 467.0。C H
LCMS ，1H)，8.28 (s，1H)，7.33- HRMS 理論值 467.0943,實驗值 467 〇942 (m，2H)，5.56 (s，2H)，5·09 (s，2H)。 )·· 467.0。C2iHi3f6N4〇2 (m+印之 實驗值 467.0942aHPLC: >80% 純度。 實施例30 -6 -碳化 AK晞丙氧基）-3-(4-氟爷基）舰咪唾并[4,5·小比啶
O:\87\87898.DOC -95- 200424199 醯胺
才7^々化合物由3-(4 -氟芊基）-3//_咪嗤并[4,5-c] p比淀-6-瘦 人N埽兩氧基胺氫氯鹽在如該等於實施例1步驟⑷之相 同條件韓合製備。1H NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ: 8.71 (s， 1Η)3 8.53 (s3 1Η)? 8.31 (s5 1Η)5 7.40-7.33 (m5 2Η)5 7.09-7.01 (m，2Η)，6.01-5.99 (m，1Η)，5.57 (s，2Η)，5.40-5.20 (m，2Η)， 4.41 (d，2H，J = 6.0Hz)。LCMS (API-ES，M+H+): 327.01。
Ci7H16FN4〇2 (m+H)之 HRMS 理論值 327.1257，實驗值 327.1248。HPLC: 100%純度。 實施例3 1 6-(2,4-二氟苄基）_2•羥基- i，6-二氫吡咯并[3,2-d:3，，4，-b]吡 啶-3(2//)-酮 OH /
0 (a)l-{[4-(芊氧基）胺基]甲基}_1_苯基磺醯基-iiz-p比咯并 [2,3<]吡啶-5-羧酸甲酯。在4-溴甲基-1-苯基磺醯基-1//-吡 O:\87\87898.DOC -96- 200424199 咯并[2,3-c；K啶-5-羧酸甲酯（〇·30克，0.73毫莫耳）[根據χ, Doisy等人，价⑽厂g.从Ckm. 1999，7，921-932製備]在 DMF (20毫升）之攪拌溶液中，加入苄氧基胺（0.45克，3.65 毫莫耳）及三乙胺（0.51毫升，3.65毫莫耳）。生成之混合液在 常溫下攪拌16小時。其以水（30毫升）終止，及以乙酸乙酯 (3x30毫升）萃取。合併之有機萃取液以水（2x30毫升）清洗， 在硫酸鈉上脫水，在真空中濃縮及由快速層析法純化。以 己烷：乙酸乙酯（1 : 1)離析，提供標題化合物為固體（0.u 克，33%產量）。屯 NMR (CD3OD) δ: 9.14 (s，1H)，8.04 (d，2H， J = 8·3Ηζ)，7.98 (d，1H，J = 3·0Ηζ)，7.53-7.68 (m，3H)，7.34 (d，2H，J = 4.3Hz)，7.13-7.15 (m，2H)，7.05-7.07 (m，2H)， 6·98 (d，1H，J = 3.0Hz)，4.47 (s，2H)，4.46 (s，2H)，3·90 (s， 3H)。LCMS (API-ES，M+H+): 452.1。 (b)2-苄氧基-1，6-二氫吡咯并[3,2-d:3，，4，-b]吡啶-3(2//)-酮。在l-{[4-(爷氧基）胺基]甲基卜i-苯基磺醯基_丨仏吡哈并 [2,3-c>比咬-5_羧酸曱酯（〇·ΐΐ克，〇·24毫莫耳）在無水甲醇（1() 毫升）之攪拌溶液中，加入乙氧化鋼（〇18毫升，21重量％在 乙醇中，0.48毫莫耳）。生成之混合液在常溫下攪拌2小時。 其以過量乙酸（0.1毫升）中和。加入水時，產物沉澱出。其 由過濾收集，以水和己烷清洗及在真空中乾燥，得到淡黃 色固體（0.062克，91%產量）。咕 NMR (DMSO-d6) δ: 12.16 (s 1Η)，8.86 (s，1Η)，7.80 (d，1Η，J = 2·6Ηζ)，7.52 (d，2Η，J = 6·3Ηζ)，7.40-7.42 (m，3H)，6.67 (s，1H)，5.13 (s，2H)，4·75 (s， 2H)。LCMS (API-ES，M + H+): 280.1。
O:\87\87898.DOC -97- 200424199 (c) 2 苄氧基-6-(2,4-一氟笮基）-1，6-二氫说略并[3,2_土3，，4, -b]吡啶-3(2//)-酮。標題化合物由2_芊氧基_丨，心二氫吡咯并 [3,2_出3’，4’吨]吡啶-3(2//)-酮與2,4_二氟芊基溴烷化，以類 似於貫施例1步驟⑷之方式製備。iH NMR (CD3〇D) & 8 91 (s，1Η)，7.75 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，7·51- 7.54 (m，2Η)， 7.38-7.40 (m，3H)，7.27-7.29 (m，1H)，7.02-7.05 (m，1H)， 6.93-7.01 (m，1H)，6.71 (d，1H，J = 3.0Hz)，5.64 (s，2H)，5.18 (s，2H)，4.65 (s，2H)。LCMS (API-ES，M+H+): 406.1。 (d) 6_(2,4-二氟苄基）_2_羥基-丨，^二氫吡咯并[3,2_d:3，，4、b] 吡啶-3(2/〇-酮。在2-爷氧基_6-(2,4-二氟芊基）_丨，6_二氫吡咯 并[3,2-(1:3’，4’4]吡啶-3(2丑)-酮（〇.〇5〇克，〇.12毫莫耳）在無 水乙醇（15毫升）之攪拌溶液中，加入氫氧化鈀（5毫克，2〇 重量％在碳上）。溶液在氫氣壓下攪拌16小時。觸媒經濾掉 及溶液經濃縮直至產物沉澱。產物由過濾收集，以水和己 燒清洗。自甲醇重複再結晶提供標題化合物為淡黃色固體 (0.002 克，5·1〇/〇 產量）。^ NMR (CD3OD)3:8.90(s，1H) 7 76 (d’ 1H, J = 3.0Hz)’ 7.25-7.29 (m，1H)，6.99-7.02 (m，1H) 6·93 (m，1H)，6.77 (d，1H，J = 3·0Ηζ)，5.64 (s，2H)，5.18 (s 2H)，4.60 (s，2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 3.16.0 C16H12F2N3〇2 (m+H)之 HRMS理論值 316.0898，實驗值 3 16.0897。HPLC: 100%純度。 實施例32 3-(2,3-二氟苄基）苯氧基-3仏咪唑并[4,5<] p比啶碳化 醯胺 O:\87\87898.DOC -98-
200424199 標題化合物可由3-(2,3_二氟芊基）_3扒咪唑并[4,5-c]吡啶’ 6羧酸與N-卞氧基胺在如該等於實施例i步驟（c)之相同條· 件耦合製備。 μ 實施例0 3_(2,3·二氟芊基甲氧基咪唑并[4,5-c]吡啶-6_碳化 醯胺
標題化合物可由3-(2,3-二氟芊基）-^仏咪唑并[4,5-(^比淀 -6-羧酸與N_甲氧基胺在如該等於實施例1步驟（…之相同條 件耦合製備。 實施例3 ^稀丙氧基-3-(2,3-二氟芊基）-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-卜碳 化醯胺 O:\87\87898.DOC -99-
200424199 標題化合物可由3-(2,3-二氟芊基）_^^咪唑并[4,5_c]吡啶 心龜酸與N烯丙氧基胺在如該等於實施例1步驟（c)之相同 條件耦合製備。 1施例3 5 Μ心氟爷基）-豕苯氧基咪唑并[4,5-C]吡啶_6_碳化醯胺
才禾過化合物可由1-(4-氟苄基）-777-咪η坐并比淀·6- φ fe與Ν-私氧基胺在如該等於實施例1步驟（c)之相同條件 耦合製備。 … 實施例36 一， #-第三丁氧基-3-(2，3_二氟苄基）-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 碳化61：胺； O:\87\87898 DOC -100- 200424199 〇
F F
NH
V 標題化合物可由3_(2,3_二氟芊基）-3私咪唑并[4,5-c]吡啶 6'姜义酸與N-(第三丁氧基）胺在如該等於實施例1步驟（c)之 相同條件耦合製備。 I甲氧基-3-(3_甲基丁基）-3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳化醯 胺
▽通化合物可由3鳴(3-甲基丁基）-沾-咪嗤并[4,5-c]峨攻 •6-羧酸[由1//-咮岫社「 并[4,5-c]外I：咬-6-竣酸甲酉旨與溴甲 f 丁燒以類似於實施例16步驟⑷之方式燒化製備]與㈠
=基胺在如_於實施㈣步驟⑷之相同條件 ±J11138 W _c]p比淀+碳化醯 3-(3-甲基丁基）苯 胺 氧基- 3//-味σ坐并[4,5
O:\87\87898.DOC -101 -
200424199 標題化合物可由3_(3_甲基丁基）_3^米嗅并[4,5_c]峨淀 事夂酸（由li/-咪唑并[4,5-c],比咬_6_羧酸甲醋與丨_溴-甲 f 丁燒以類似於實施例16步驟⑷之方式燒化製備）與义苯 氧基在如该等於實施例i步驟⑷之相同條件搞合製備。 實％例3 9 3-U-環己基乙基）春苯氧基_3好-咪唑并[4,5_c]吡啶_6•碳化 醯胺
標題化合物可由3_(2-環己基乙基咪唑并[4,5_c]吡啶 羧酸（由1扒咪唑并[4,5-C]吡啶-6-羧酸甲酯與丨_溴_3_環 己基乙烷以類似於實施例16步驟（d)之方式烷化製備）與队 苯氧基胺在如該等於實施例1步驟（c)之相同條件耦合製備。 實施例40 3-(2-環己基乙基）_沁甲氧基扒咪唑并[4,5-c]吡啶·卜碳化 醯胺
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200424199 標題化合物可由3-(2-環己基乙基）咪唑并[4,5_c]吡啶 冬幾酸（由if咪唑并[4，c]吡啶羧酸甲酯與^溴環 己基乙烷以類似於實施例16步驟（d)之方式烷化製備）與n_ 甲氧基胺在如該等於實施例丨步騾（c)之相同條件核合製備。 實施例41 沁晞丙氧基-3-(2•環己基乙基）_3i/-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_碳 化醯胺
標題化合物可由3-(2-環己基乙基孖-咪唑并[4,5-c]吡啶 -6-幾酸（由1//-咪吐并[4,5_c]吡啶羧酸甲酯與丨—溴_3_環 己基乙fe以類似於實施例16步驟之方式烷化製備）與N- 稀丙氧基胺在如該等於實施例1步驟⑷之相同條件耦合製 備。 實施例42
O:\87\87898.DOC -103- 200424199 l-(2,4-二氟苄基）_|羥基_心甲氧基甲基比咯并[2，弘叫 叶匕淀-5-碳化醯胺
標題化合物可由（4_甲氧基甲基-1/^咪唑并[2,3-c]吡啶_5_ 叛酸甲酯（根據X· D〇isy等人，出叩7· CAem., 1999, 7, 921 -932製備）與2,4-二氟爷基溴依循如實施例1之步驟製 備。 實施例43 1-(2,4 - 一氟+基）-TV- #呈基-3-(2 -苯基乙晞基）_；[//_ p比p各并 [2,3-c]p比淀-5-碳化酸胺
標題化合物可由3-(2-苯基乙烯基）-1//-咪唑并[2,3-c]吡啶 -5-羧酸甲酯（根據 X· Doisy等人，价Med. CAem·, 1999, O:\87\87898.DOC -104- 200424199 7, 92 1 -932製備）與2,4_二氟芊基溴依循如實施例！之步驟製 備。 f施例44 1-(2,4-二氟芊基藉基- 3-(3-苯基丙埽基各并 [2，3-c>比淀-5-竣化醯胺
標題化合物可由3_(3_苯基丙-1-晞基咪唑并[2,3-c] 吡啶_5_羧酸乙酯（根據x_ Doisy等人，扪⑽rg Mei/ , 1999, 7, 921-932製備）與2,4_二氣爷基溪依循如f施例^之 步驟製備。 實施例45 1-(2,4-二氟芊基）省_ 羥基 ^ V-本基乙基比哈并[2,3-c]
p比淀-5-碳化醯胺
O:\87\87898.DOC -105 - 200424199 標題化合物可由3-(2-苯基乙基咪唑并[2,3-c]吡啶 -5-羧酸乙酯（根據 X. Doisy等人，.从d· CTzem.，1999, 7，92 1-932製備）與2,4-二氟芊基溴依循如實施例1之步驟製 備。 實施例46 1-(2,4-二氟芊基）-ΛΓ-羥基-3-(3-苯基丙基吡咯并[2,3_c] 叶匕啶-5-碳化醯胺；
m I OH 標題化合物可由3-(3-苯基丙基）-1好_咪唑并[2,3-c]p比唉; ，5-羧酸乙酉旨（根據 X· Doisy 等人，別W· Med. C/zem·，1999 7，921-932製備）與2,4-二氟芊基溴依循如實施例1之步驟製 備。 實施例47 1-(2,4-二氟苄基）-，羥基-3-{[(2-苯基乙基）氧]甲基}_1/^比 咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺 O:\87\87898 DOC -106- 200424199
NH OH 標題化合物可由3-{[(2-苯基乙基）氧]甲基}」仏咪吱并 [2,3 c]p比淀_5-叛酸乙酉旨（根據X· Doisy等人，5/o〇rg· CAem·，1999, 7, 921-932製備）與2,4_二氟苄基溴依循如實施 例1之步驟製備。
實施例4R 1-(2,4-二氟苄基）-Λτ·羥基-3-{[(3_苯基烯丙基）氧]甲基卜 外匕洛并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺
標題化合物可由3-{[(3-苯基烯丙基）氧]甲基咪唑并 [2,3-c]峨淀-5-羧酸乙酯（根據χ· D〇isy等人，&
Chem.] 1999, 7, ί 例1之步驟製備。 921-932製備）與2,4-二氟-基溴依循如實施 O:\87\87898.DOC -107- 200424199 實施例49 l-(2,4-二氟苄基）-W-羥基-3-甲基-1//-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺
標題化合物可由3-甲基-1扒咪唑并[2,3_c]吡啶_5_羧酸乙 酯（根據S. K· Singh等人，暴環，1997，44，379-391製備）與 2,4-二氟爷基漠依循如實施例1之步驟製備。 實施例50 1-(2,4-二氟卞基）-3 -乙基經基-1丑_吡咯并[2,3_c]吡啶_5· 碳化醯胺
實施例5 1 -1//^比咯并[2,3-c]吡啶 3-烯丙基-1-(2,4-二氟苄基經基_ O:\87\87898.DOC -108- 200424199 -5 -碳化驢胺
Nr. iH 標題化合物可由3-烯丙基-1//-咪唑并[2,3_c]吡啶-5·•羧酸 乙酉旨（根據S· K· Singh等人’袭環，1997，44，379-391製備） 與2,4-二氟爷基溴依循如實施例1之步驟製備。 實施例52 1-(2,4_二氟苄基）-尽經基-7-甲基比洛并[2,3-c]p比啶-5- 碳化醯胺
標題化合物可由7-甲基-1//-咪唑并[2,3-c]吡淀-5-羧酸乙 酯（根據 J.-F· Rousseau，R. H· Dodd，乂 Org. 1998, 273 1-2737製備）與2,4-二氟芊基溴依循如實施例1之步驟製 備。 實施例53 1-(2,4-^一氣卞基）-5 -爽基胺甲酿基-1 //- ρ比洛并[2，3 - c ] p比淀 -2-羧酸乙酯 O:\87\87898.DOC 109- 200424199
(a) l-(2,4-二氟芊基）-5-甲醯基比咯并[2,3_c] 口比唉2 ^ 酸乙酯。標題化合物由5-甲醯基-If吡咯并[2,3_c]^^ 2 叛酸乙酉旨（根據 J.-F· R〇usseau，r. H. Dodd，X D〇is p
Potier，#環，1989, 28，1101-1113 製備）與 2,4-二氣爷其、、自 烷化，以類似於實施例1步驟（a)之方式製備。 (b) l-(2,4-二氟芊基）-(2_乙氧基羰基^吡咯并[2,3_c]吡啶 -5-羧酸。標題化合物由丨-(2,心二氟苄基）-5_甲醯基吡咯 并[2,3-c] 口比咬-2-羧酸乙酉旨，根據R· H. Dodd，M· Le Hyaric 含4，1993, 295-287之程序氧化製備。 (c) l-(2,4-二氟苄基）-%羥基胺甲醯基吡咯并[2,3^]吡 啶-2-羧酸乙酯。標題化合物自1_(2,4-二氟苄基）气2_乙氧基 談基）_比咯并[2,3_c]吡啶_5_叛酸依循類似於實施例工步 驟（c)之方式製備。 實施例54 3-(2,4-二氟苯氧基甲基）-1-乙基-，羥基-1//_吡咯并[324] 吡啶-6-碳化醯胺
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200424199 (a)l-乙基比洛并[3,2-c]吡啶-6-瘦酸乙酯。1-乙基吡咯 (1.20克，12.62毫莫耳）、3-二甲基胺基-2-(二甲基胺基伸甲 基胺基）-丙烯酸乙醋（3·2克，15.15毫莫）（根據W· Kantlehner， F. Wagner, H. Bredereck, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357 製備）及三氟乙酸（4·〇毫升，50.48毫莫耳）在乙酸（20毫升）之 溶液在常溫下攪拌丨6小時。然後，溶液在在SmithCreator™ (自個人化學之微波反應器）中經熱至180°C下2分鐘。反應溶 液經倒入飽和碳酸钾溶液（600毫升）中及以乙酸乙酯（3x300 毫升）萃取。合併之有機萃取液以鹽水（2x200毫升）清洗，在 硫酸鈉脫水及濃縮。由管柱層析法以乙酸乙酯純化，提供 標題化合物（1.90克，70%產量）<^HNMR(CD3〇D) δ·· 8.85 (s， 1Η)，8.30 (s，1Η)，7.61 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，6.76 (d，1Η，J = 3·0Ηζ)，4.30-4.48 (m，4H)，1.41-1.50 (m，6H)。LCMS (API-ES，M+H+): 219.1。 (七）3-二甲基胺基甲基-1-乙基-1//_外1:洛并[3,2-〇]叶1：咬-6-叛 酸乙酯。標題化合物自1-乙基-1//-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-叛 酸乙酯與蛾化N，N-二甲基伸甲基铵，以類似於實施例12步 驟（a)之方式製備。hNMRCDMSO-dO δ: 8.95 (s，1H)，8.22 O:\87\87898.DOC -Ill - 200424199 (S，1H)，7.63 (s，1H)，4.27-4.38 (m，4H)，3·61 (s，2H)，2.17 (s， 6H)，1.33-1.40 (m，6H)。MS (API-ES，M + H + ): 276.0。 (c) 3-乙醯氧基甲基-1-乙基-li/-吡咯并[3,2-c]4啶-6-羧酸 乙酯。標題化合物自3-二甲基胺基甲基-1-乙基-If吡咯并 [3,2-c>比啶_6_羧酸乙酯，以類似於實施例12步騾（b)之方式 製備。4 NMR (CD3OD) δ: 8·96 (s，1H)，8.29 (s，1H)，7.70 (s， 1Η)，5.37 (s，2Η)，4·45 (q，2Η，J = 7Ηζ)，4·33 (q，2Η，J = 7Hz)，2.03 (s，3H)，1.33-1.40 (m，6H)。MS (API-ES，M+H+): 291.0 〇 (d) 3-羥基甲基-1-乙基-1//-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙 酯。標題化合物自3-乙醯氧基甲基-1-乙基-If吡咯并[3,2-c] 吡啶-6-羧酸乙酯，以類似於實施例12步驟（b)之方式製備。 4 NMR (CD3OD) δ: 8.97 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7·58 (s，1H)， 4.85 (s，2Η)，4.45 (q，2Η，J = 7Hz)，4.32 (q，2Η，J = 7Hz)， 1·33-1·40 (m，6H)。MS (API-ES，M+H+): 249.2。 (e) 3-(2,4-二氟苯氧基甲基）-1-乙基-ΐβ-吡咯并[3,2-c]吡啶 -6-羧酸乙酯及3·(3,5-二氟-2-羥基苄基）-1-乙基-1//-吡咯并 [3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯。3-羥基甲基-1-乙基-l/ί-吡咯并 [3,2-c]吡啶_6-羧酸乙酯（〇·31克，1.25毫莫耳）、2,4-二氟酚 (0.12毫升，1.25毫莫耳）、二異丙基偶氮羧酸酯（0.25毫升， 1.25毫莫耳）及三苯基膦（0.33克，1.25毫莫耳）在THF (10毫 井）之溶液在常溫下攪拌16小時。反應混合液經濃縮及由層 析法純化，提供標題化合物為混合物，其經使用下一步驟 而無進一步純化。（0.25克，55%產量）。LCMS (API-ES， O:\87\87S98.DOC -112- 200424199 M + H+): 3 6 1.1 〇 (f)3-(2,4- 一氟冬氧基甲基）-1-乙基-1經基-1 P比咯并 [3,2<]说啶-6-碳化醯胺。標題化合物自3-(2,4-二氟笨氧基 甲基）-1-乙基- If吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯及3-(3,5-二氟-2-羥基芊甲基）-1_乙基4丑·吡咯并[3，2-c扮比啶_6-羧酸 乙醋之混合物，以類似於實施例U步驟（e)之方式製備。由 HPLC純化提供純標題化合物。iH NMR (DMSO-d6) δ: 11.18 (s，1Η)，8.87 (s，1Η)，8.78 (s，1Η)，8.06 (s，1Η)，7.71 (s，1Η)， 7.29-7.31 (m，1H)，7·14·7·18 (m，1H)，6.93 (m，1H)，5.31 (s， 2H)，4.24 (q，2H，J = 7.0Hz)，1.28 (q，3H，J = 7.0Hz)。MS (API-ES，M+H+): 348.0。C17H16F2N303 (M+H)之 HRMS理論 值 348.1160’ 貫驗值 348.1164。HPLC: 1 〇〇%純度。 實施例55 3-(3,5_二氟_2_羥基苄基）-1-乙基羥基_1/f_吡咯并[3,2_c] p比啶-6-碳化醯胺
標題化合物依循實施例5 5步 3-(2，4_二氟苯氧基甲基）-1-乙 羧酸乙酯及3-(3,5-二氟-2-幾 驟（a)-(f)製備。標題化合物自 基―丨凡17比咯并[3,2-c]吡啶-6· 基爷基）+乙基-1//-吡咯并 O:\87\87898.DOC -113- 200424199 [3,2〇比啶-6-羧酸乙酯之混合物，以類似於實施例u步驟 (e)之方式製備。由HPLC純化提供純標題化合物。lH NMr (DMSO-d6) δ: 11.19 (s5 1Η)3 9.60 (S) ιΗ), 8.94 (s? 1Η)5 8.75 (s，1H)，8.07 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7·〇3-7.〇4 (m，1H)， 6.83-6.86 (m5 1H), 4.30 (q, 2H? J ^ 7.〇Hz)5 4.10 (s? 2H)? 1.34 (t5 3H5 J = 7.0Hz)〇MS (API-ES, M+H+)： 348.0〇 C17H16F2N3〇3 (M+H)之 HRMS 理論值 348.1160，實驗值 348 n62。HpLcj · 95%純度。 實施例56 · 3-(2-氯-4-氟苯氧基甲基）-1_乙基4_羥基_1丹_吡咯并[3,2<] 外匕淀-6-碳化醯胺
⑷3_(2_氣-4_氟苯氧基甲基乙基心心比哈并⑴_c风淀 -6-叛酸乙醋及3-(3_氣·5_氟_2_獲基芊基）+乙基比哈 并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯。標題化合物可自夂經基曱基j — 乙基-1心比洛并[3,2-化比唉-6-羧酸乙酿與2_氣_4_氣盼，使 用類似於貫施例54步驟（e)之方法製備。 (b)3-(2-氣-4-氟苯氧基甲基）_丨_乙基_，羥基_ if吡咯并 O:\87\87898.DOC -114- 200424199 [3,2-C]吡啶碳化醯胺。標題化合物可自3-(2-氯-4-氟苯氧 基甲基）-1-乙基比咯并[3,入c]吡啶羧酸乙酯及3彳3_ 氯-5-氟_2·羥基苄基卜1-乙基-1片-吡咯并[3,2-c]吡啶-6_羧酸 乙酯之混合物，以類似於實施例U步驟（e)之方式製備。由 HPLC純化提供純標題化合物。 實施例57
3-(3-氯-5-氟_2-羥基芊基）_丨_乙基-沁羥基4札吡咯并[3，入 ^比淀-6 -碳化酿胺
⑷3-(3-氯-5-氟-2-經基苄基）小乙基比咯并[3,2_c风啶 •6-羧酸乙酿。標題化合物可自弘羥基甲基_丨_乙基-丨仏吡咯孀 并[3,2-C]吡啶_6_羧酸乙酯與2_氯_4_氟酚，使用類似於實施 例55之方法製備。 (b)3-(3-氣-5-氟-2-羥基宇基H_乙基|羥基]丹_吡咯并、 [3,2-c]吡啶-6-碳化醯胺。標題化合物可自3_(2_氯_4_氟苯氧 基甲基）-1-乙基各并[3,2_小比咬冬叛酸乙醋及3七_ 氣-5-氟-2-幾基爷基）小乙基.心比洛并[3,2_c]咐咬^叛酸 乙酯之混合物，以類似於實施例u步驟（e)之方式製備。由 HPLC純化提供純標題化合物。
O:\87\87898.DOC 115- 200424199 貫施你丨5 8 3-(4-氟苯氧基甲基）小乙基，羥基_他吡咯并[3,2_c风咬 -6 -碳化酿胺
(a)3-(4-氟苯氧基甲基）_；!•乙基4丑-吡咯并[3,2_c]吡啶_6_羧 酸乙酯。標題化合物可自3_羥基甲基乙基“仏吡咯并 [3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯與4-氟酚，使用類似於實施例“步 驟（e)之方法製備。 ⑻3-(4-敗苯氧基甲基H_乙基4羥基_ 比咯并[3,2-❿
啶-6-碳化醯胺。標題化合物可自3_(4·氟苯氧基甲基Η、 基-1心比咯并[3,2-c风咬羧酸乙酉旨及3十5_氣_2，基^ 基）-1-乙基-1//-吡咯并[3,2_clW# C 1 Α Ί cJp比哫-6-羧酸乙酯之混合物，p 類似於實施例11步騾（e)之方★制 万式製備。由HPLC純化提供純, 題化合物。 4 實施例59 基春輕基-1//-吡咯并[3,2_c]吡唉 3-(5-氟-2-羥基芊基）-1-乙 -6-碳化醯胺
O:\87\87898 DOC '116- 200424199
Η (a)3-(5-氟-2-½基芊基）_ι_乙基_ 1丑^比哈 七汁LJ，2-c]吡哫_6_幾 酸乙醋。標題化合物可自3_羥基甲基小乙基-…吡咯并 [3,2-c>比咬_6·羧酸乙醋與4_氟酉分，使用類似述於實施合⑸ 之方法製備。 (b)3 (5氟_2-喪基+基）_；[_乙基幾基· 口比口各并[3，2_c] 叶匕咬-6-碳化酿胺。標題化合物可自3-(4-氟苯氧基甲基）_卜 乙基比咯并[3,2-c]吡啶-6_羧酸乙酯及3-(5-氟_2_幾基 苄基）-1-乙基-1//-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯之混合 物，以類似於實施例11步驟（e)之方式製備。由HPLC純化提 供純標題化合物。 實施例60 1-乙基羥基-3-(2,3,4-三氟-2-苯氧基甲基）-1丹-吡咯并 [3,2-c]p比咬-6-碳化醯胺
O:\87\87898.DOC -117- 200424199 (a)3-(2,3,4-三氟-苯氧基甲基）-1-乙其1rr 、 基吡咯并[3,2-c1 症-6-幾酸乙酿。標題化合物可自3_與| n 心卷甲基-1-乙基· lAr 咯并[3,2-c]毗啶-6-羧酸乙酯與2 3 4 -" 匕 ，冬恥二氣酚，使用類似 實施例54步驟（e)之方法製備。 (b)l-乙基，沁羥基-3-(2,3,4-三氟备甘 ^ 軋枣虱基甲基）·1凡吡咯幷 [3,2-c]吡啶碳化醯胺。標題化合物可 扣二々 氧基甲基乙基H各并[3,2-c]峨淀_6-幾酸乙酷及 3-(3,4,5-三氟-2-¾基爷基H·乙基q好-吡咯并[3,2<]吨咬 -6-羧酸乙酯之混合物，以類似於實施例丨丨步驟（^之方式製 備。由HPLC純化提供純標題化合物。 實施例61 1-乙基羥基-3-(3,4,5-三氟_2_羥基爷基）β1/^吡咯并 [3,2-c]峨淀-6-碳化酿胺
.ΟΗ (a) 3-(3,4,5-二氟-2-羥基苄基卜丨·乙基β1/^吡咯并[3,2-(：]吡 哫-6-羧酸乙酯。標題化合物可自3_羥基甲基_丨_乙基_丨仏吡 咯并[3,2-c]吡哫羧酸乙酯與2,3，‘三氟酚，使用類似述於 實施例55之方法製備。 (b) l-乙基基-3-(3,4,5_三氟·2-羥基苄基）]&吡咯并 O:\87\87898.DOC -118- [3,2-c]吡哫-6-碳化醯胺。標題化合物可自3_(3,3,4_三氟、笨 乳基甲基)小乙基]扒吡咯并[3,2-c]吡啶i羧酸乙酯及 3-（3,4,5-三氟士經基苄基）小乙基」…比咯并[Μ·。卜比咬 巧’酸乙醋之混合物，以類似於實施例11步驟⑷之方式製 備。由HPLC純化提供純標題化合物。 复遂例62 3_(2备苯氧基甲基乙基基-1〜卜各并[3,2-小比咬 碳化醯胺
U)3-(2-氯苯氧基甲基）小乙基^好-吡咯并[3,2_c风唉-卜幾 酸乙醋。標題化合物可自3_經基甲基小乙基」^比哈并 [3,2-c]吡啶_6_羧酸乙酯與4_氯酚，使用類似述於實施例μ 步驟（e)之方法製備。 ()(2氯苯氧基甲基）小乙基-經基―心叶匕略并口比 哫-6-¼化醯胺。標題化合物可自3气4-氯-苯氧基曱基）_ι·乙 基-1H-吡咯并[3,2-c>比淀_6邊酸乙醋及3_(5_氣_2_幾基_节 基）· 1 -乙基-1丑十各并[3,2_c]p比咬冬叛酸乙醋之混合物，: 類似於實施例11步驟⑷之方式製備。由HPIX純制是供純標
O:\87\87898.DOC -119- 200424199 題化合物。 實施例63 乙基-沁羥基-1//-吡咯并[3,2_c]吡啶 3-(5-氯-2-羥基芊基）“ -6-碳化醯胺
(a)3-(3-氯-2-幾基羊其、 以 土 乙基_1丑-吡咯并[3,2-c]吡啶_6·羧 酸乙醋。標題化合物 ， 了自3-羥基甲基-1-乙基4丹_吡咯并 [3,2-c]吡啶-6-羧酸 7 i t • §曰與扣氯酚，使用類似述於實施例5 5 之方法製備。 (b)3-(5-氯-2-羥基苄基） 外匕淀-6 -碳化酸胺。標題 乙基-1//-吡咯并[3,2-c]吡 •1-乙基-7V-羥基- if吡咯并[3,2-c] 化合物可自3-(4-氣苯氧基甲基）-；μ 啶-6-羧酸乙酯及3-(5-氯-2-羥基 丁基）1乙基1//-吡咯并[3,2_c]吡啶冬羧酸乙酯之混合 物，以類似於實施例u步驟⑷之方式製備。由hplc^化提 供純標題化合物。 實施例64 核酸銜接酵素股轉移閃爍接近分析法 寡核芬酸··寡核苷酸#1-5，-(生物素）CCCCTTTTAGTCAG TGTGGAAAATCTCTAGCA-3’（SEQ ID NO: 1)及寡核苷酸 # O:\87\87898.DOC -120- 200424199 2-5，-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-3’ (SEQ ID NO: 2)由三聯（TriLink)生物技術公司（聖地牙哥， 加州）合成。黏結產物代表自病毒基因體之LTR U5序列衍生 之預處理病毒ds-DNA。測試非特異交互作用之ds-DNA控制 組經製成，使用寡核站酸#1之3’-二去氧衍生物黏至寡核甞 酸#2上。在ds-DNA非生物素化股之5’端上之CA懸掛由使用 短少2個鹼基對之互補DNA寡核：y：酸而人工創造。此構形在 股轉移機制前，消除核酸銜接酵素之必要3’處理步驟。 宿主ds-DNA經製備為自黏結寡核苷酸#3-5-AAAAAAT GACCAAGGGCTAATTCACT-3’（SEQ ID NO: 3)及寡核甞酸 #4-5，-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3，(SEQ ID NO: 4)之未標示和[3H]-胸苷標示產物，皆由三聯生物技術 公司（聖地牙哥，加州）合成。黏結產物具聚（dA)之懸掛3’ 端。宿主DNA慣例由帕金埃默生命科學公司（波士頓，麻州） 放射標示，使·用具12/1比值[甲基」H]dTTP/冷ds-DNA之酵 素法以生成具比活性> 900居禮/毫莫耳之5，-鈍端ds-DNA。 放射標示產物使用NENSORB匣純化及保存在安定水溶液 (帕金埃默）。終放射標示產物在宿主ds-DNA之兩個5’端上 具6個[3H]-胸苷核苷酸。 試劑：鏈抗生物素蛋白塗佈之聚乙烯基甲苯（PVT) SPA珠 體購自 Amersham Pharmcia (Piscataway，紐澤西州）。氯化 硒購自奢爾頓科學公司（奢爾頓，康乃狄克州）。白聚苯乙烯 平底非結合面384格盤購自康寧。全部其他緩衝成份購自 Sigma (聖路易士，密蘇里州），除非另有說明。 O:\87\87898.DOC -121 - 200424199 酵素構成：全長HIV-i核酸銜接酵素（SF1)序列（胺基酸 1-288)(SEQ ID NO: 5)在 pET 15b 載體（Novagen ’ 麥迪生， 威斯康辛州）中構成’其具由Chen等人所簡要之突變（Chen, C-H.J·等人，8233-8238 (2000))，以促進酵素溶解 度及降低氧化。載體含T7啟動基因、在胺基端上之6-組胺 酸標記及凝血酶裂解部位。突變C56S、W13 1D、、 F185K和C280S使用快變套組（Stratagene，聖地牙哥，加州） 導入。構體經DNA定序確認。 酵素純化··五突變在大腸桿菌BL21 (DE3)細胞中表現及 當細胞在600奈米下達到0.8-1.0之光學密度時，以1 mM異 丙基-1-硫半乳哌喃糖苷（IPTG)誘導。細胞在20 mM HEPES (pH 7_5)、1.5 M NaCl、5 mM 咪唑及 2 mM 2-氫硫基 乙醇中解離。酵素依循組胺酸標示蛋白質之標準方法 (Jenkins，T.M.等人，Journal of Bilolgical Chemistry 27i: 7712-7718 (1996))純化。特定地，細胞解離物通過具6-His 標示核酸銜接酵素蛋白質之Ni-Nta管柱（Qiagen， Chats worth，加州），由加入250 mM咪哇離析。G-25瓊脂糖 凝膠⑧(Sepharose⑧）管柱（Amersham Phamacia，Piscataway， 紐澤西州）在凝血酶裂解核酸銜接酵素蛋白質前經用以交 換緩衝液及其後使用苯甲脒-瓊脂糖凝膠管柱除去凝血 酶。裂解之6-His標示自核酸銜接酵素使用第二個Ni-Nta管 柱分開。核酸銜接酵素進一步以肝素-瓊脂糖凝膠®管柱及 含 NaCl (0·4至 1 M)之 20 mM HEPES (pH 7.5)、400 mM NaCl 及1 mM DTT緩衝液之梯度純化。純化蛋白質對20 mM HEPES (pH 7·5)、800 mM NaCl及 1 mM DT丁透析及在 O:\87\87898.DOC -122- 200424199 需要時’由擅:摔細胞超過滤法（M ill ip ore，Bedford，麻州） 或超自由（Ultra-free)旋轉濃縮機（Millipore，Bedford，麻州） 濃縮。 病毒DNA珠體製備：鏈抗生物素蛋白塗佈之SPA珠體以20 毫克/毫升懸浮於25：11]^3-嗎啉基丙磺酸（]^0?3)(?^17.2)和 0.1% NaN3中。生物素化病毒DNA在批式過程中經結合至水 和之SPA珠體，由25微微莫耳ds-DNA與1毫克懸浮之SPA珠 體（10微升50 μΜ病毒DNA至1毫升20毫克/毫升SPA珠體）組 合。混合液在22°C下培養20分鐘，且偶而攪摔及接著在約 2500 rpm下離心10分鐘。然而，離心速度與時間可根據特 殊離心機與條件而變化。上清液經除去及珠體以20毫克/毫 升懸浮於25 mM MOPS (pH 7.2)和 〇·1〇/0 NaN3 中。病毒DNA 珠體在4°C下保存時安定多於2週。二去氧病毒DNA以完全 相同之方式製備，生成控制組二去氧病毒DNA珠體。 核酸銜接酵素-DNA複合物之製備：分析緩衝液以250 mM MOPS (pH 7.2)、250 mM NaCH、50 mM 3-[(3-膽醯胺基丙基） 二甲基銨基]-1-丙磺酸酯（CHAPS)、0.5% (辛基苯氧基）聚乙 氧基乙醇（NP40)(IGEPAL-CA)和 0.05% NaN3之 l〇x母液製 成。病毒DNA珠體在lx分析緩衝液加上3 mM MgCl2、1% 0%30和1〇!11]^新鮮0丁1[中稀釋成2.67毫克/毫升。核酸銜接 酵素（IN)在批式過程中經預結合至病毒DNA珠體（IN/病毒 DNA/珠體複合物），由稀釋之病毒dnA珠體與核酸銜接酵素 在385 nM濃度下組合，接著在22°C下最少培養15分鐘。樣 品保持在22°C下直至轉移至分析格子内。長期保存在4°C下 O:\87\87898.DOC -123 - 200424199 是可能的，但不常用。 宿主DNA之製備：宿主DNA經製備至200 nM，而為未標 示和[3H]T-標示之宿主DNA在lx分析緩衝液加上8.5 mM MgCl2和15 mM DTT中稀釋之混合物。典型濃度為約10 nM 至12 nM [3H]T-標示之宿主DNA及約188 nM至約190 nM未 標示之宿主DNA。比值相對於酵素活性和[3H]T-標示宿主 DNA之比活性而調整，生成在無調控劑如抑制劑下2000-3000 CPM之SPA分析訊號。 股轉移閃爍接近分析法：股轉移反應在384格微滴盤中進 行，但相同之實驗計畫可使用96格盤格式，而終酵素反應 體積為50微升。在10% DMSO中稀釋之5微升化合物或試驗 試劑經加至分析格子中，接著加入32.5微升IN/病毒DNA/ 珠體複合物。股轉移反應由劇烈渦旋振盪盤下加入12.5微 升宿主及將其轉移至加濕之37°C培養箱而開始。50分鐘之 培養時間經顯示在384格盤中酵素反應之線性範圍内。反應 動力學在96盤格式中更快。20或50分鐘之培養時間經作為 時間點以分別評估在96或384格盤格式中進行分析法之化 合物抑制劑。核酸銜接酵素和宿主DNA在分析格子之終濃 度分別為246 nM和50 nM。 核酸銜接酵素股轉移反應由加入35微升停止緩衝液（150 mM EDTA，90 mM NaOH及6 M CsCl)至格子中而終止。停 止緩衝液作用以終止酵素活性之成份（EDTA)，除分開非整 合DNA股（NaOH)外，解離核酸銜接酵素/DNA複合物及將 SPA珠體漂浮至格子表面以更接近頂計數@板基礎之閃爍計 O:\87\87898.DOC -124- 200424199 數器之PMT檢測器（帕金埃默生命科學公司（波士頓，麻 州））。力口入停止緩衝液後，培養盤經劇烈渦旋振盪，以透明 膠帶密封，及允許在22°C下培養最少60分鐘。分析訊號使 用頂計數®板基礎之閃爍計數器測定，而設定值最適於 [3H]-PVT SPA珠體。頂計數⑧程式併入消光標準化曲線以常 態化化合物之顏色吸收數據（顏色消光修正程式（QstINT檔 案）。每分鐘消光修正計數之數據值（QCPM)經用以定量核 酸銜接酵素活性。計數值在HTS模式中處理之培養盤為30 φ 秒/格子及含純化化合物之培養盤為多至2分鐘/格子。 二去氧病毒DNA珠體經用以最適化核酸銜接酵素股轉移 反應。病毒ds-DNA序列之二去氧終止避免病毒DNA由核酸 銜接酵素生產性整合至宿主DNA。因此，二去氧病毒DNA 存在下之分析訊號為非特異交互反應之測定值。分析參數 經最適化，而使與二去氧病毒DNA珠體之反應給予緊符合 分析真實背景之分析訊號。分析之真實背景經定義為在無 核酸銜接酵素下與全部分析成份（病毒DNA和[3H]-宿主 _ DNA)之反應。 化合物活性之測定：化合物使用兩種不同方法評估核酸 銜接酵素抑制活性。高通量篩選方法經用以測試經溶劑溶 · 合及轉至微滴盤之組合化合物庫或合成化合物。化合物之 百分抑制使用方程式計算（1-((QCPM樣品一 QCPM mh)/(QCPM max— QCPM mk)))* 100。mz·"值為在已知抑制 劑存在下，在更高約100倍於該化合物IC5G之濃度下之分析 訊號。/τπ·/7訊號近似分析之真實背景。max值為在無化合物 O:\87\87898.DOC -125 - 200424199 下—核I銜接酵素中介活性所得之分析訊號。 。成和純化組合化合物之ic5G值亦可以決定。化合物在 100/。DMSO中在較分析測試所要的更高1〇〇倍之濃度下製 備’以生成8點滴定曲線，而具％對數稀釋區間。化合物樣 ^進步稀釋以水稀釋10倍及轉移至分析格子中。抑制化 口物之百分率抑制可如上以施至非線性迴歸S形劑量反應 ^气（灸數斜率）之值決定，使用圖墊稜鏡曲線配適軟體 (圖墊軟體公司，聖地牙哥，加州）。 實施例65 HIV-1細胞保護分析法 潛在调控劑化合物（試驗化合物）之抗病毒活性在m i 細胞保護分析法中測定，使用HIV-1 RF株、CEM_SS細胞及 xtt染劑還原方法（Weisl〇w，〇 s等人，丄c⑽如以 <5厂.577-586 (1989))。主題細胞以HIv RF病毒在0.025至 0.819 moi下感染或僅以培養基感染之模擬組及在每格 2χ 104個細胞下加至含試驗化合物半對數稀釋值之％格盤 中。6天後’加入50微升ΧΤΤ (1毫克/毫升χττ四銼和〇.〇2 ηΜ 苯肼甲磺酸酯）經加至格子中及培養盤再培養4小時。如由 產生之ΧΤΤ甲贈量決定之生活力在450奈米下由吸光值在 分光光度下測定。 CPE分析法之數據以化合物處理之細胞中產生之甲腊量 對未感染格子中產生甲腊之百分比表示。5〇%有效濃度 (ECso)以影響在感染、化合物處理細胞中甲腊生產百分率增 加至未感染、無化合物細胞中產生者50%之化合物漠度計 O:\87\87898.DOC -126- 200424199 算。50%細胞毒性濃度（CC5Q)以降低未感染、化合物處理細 胞中甲臜生產百分率至未感染、無化合物細胞中產生者 5 0%之化合物濃度計算。治療指標由細胞毒性（CC5G)除以抗 病毒活性（EC5G)來計算。 0\87\87898.DOC -127-

Claims (1)

  1. 200424199 拾、申請專利範圍： L —種由式I表示之化合物：
    其中： Ri、r2和r3各自獨立為： 氫；-C(0)0Rc或烷基、烯基、雜烷基或鹵烷基，未 取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取 代： 鹵素；-0- ; -0RC ; NRCRC ; C(0)NRcRc ; NRcC(0)NRcRc ; NRcC(0)Rc ; NRcC(NRc)NRcRc ； SKC ; S(0)Hc ; S(0)2Rc ; s(〇)2NRcRc及烷基、芳基、 環烷基、雜芳基和烷氧基雜芳基，未取代或以一或 多個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；-C(Rc)3 ; -〇H及烷基、烯基、芳基和雜芳 基’未取代或以一或多個獨立選定之1基取代， 其中Rc為一或多個獨立選自由以下組成群之取代 基·鹵素，氫，ΟΗ;未取代之烷基；未取代之烯基；未 取代之炔基，未取代之芳基；未取代之環烷基；未取代 之雜環烷基·’未取代之雜芳基；芳基和雜芳基，以一或 夕個獨立選自由鹵素和烷基組成群之取代基取代；或二 O:\87\87898.DOC 200424199 或多個Rc基一起環化形成未取代或以未取代烷基取代 之雜芳基或雜環烷基之部份； R4為氫或烷基、烯基、炔基、雜院基或鹵烧基，未取 代或以-ORd取代，其中Rd為未取代之烷基； R5為氫或烷基、烯基、炔基、雜烷基或鹵烷基； R6為氫或烷基、烯基、炔基、雜烷基或鹵烷基，未取 代或以芳基取代； IU和R6與Re連接之N—起環化形成由式id表示之以下 化合物：
    其中R!2和R13各獨立為： 氫；-C(0)0Rc或烷基、烯基、雜烷基或鹵烷基，未 取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取 代： 鹵素；-0- ; -〇Rc ; NReRe ; C(C〇NReRe ; NRcC(0)NRcRc ; NRcC(〇)Rc ; NRcC(NRc)NRcRc ; SRC ; S(0)Rc ; S(0)2Rc ; S(0)2NRcRc及烷基、芳基、 環烷基、雜芳基和烷氧基雜芳基，未取代或以一或 多個獨立選自由以下組成群之取代基取代·· 鹵素，-C(Rc)3 ;-〇h及烷基、烯基、芳基和雜芳 O:\87\87898.DOC -2- 200424199 基，未取代或以一或多個獨立選定之1基取代， 其中Rc為一或多個獨立選自由以下組成群之取代 基·鹵素；氫；未取代之烷基；未取代之烯基；未取代 之炔基；未取代之芳基；未取代之環烷基；未取代之雜 環烷基；未取代之雜芳基；芳基和雜芳基，以一或多個 獨立選自由鹵素和烷基組成群之取代基取代，·或二或多 個Re基一起環化形成未取代或以未取代烷基取代之雜 芳基或雜環烷基之部份； η為1、2或3 ; R7為氲或烧基、烯基、炔基、雜烧基、鹵烧基、芳基、 裒烧基雜環烧基或雜芳基，未取代或以一或多個獨立 選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素及芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，未取代 或以一或多個鹵素取代； X為C或Ν ; Υ為C或Ν ; Ζ為C或Ν ;及 X與6-員環及ζ與6-員環間；或X與γ間或丫與2間有— 雙鍵； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 活性之代謝物。 一種由式I表示之化合物： O:\87\87898.DOC 200424199
    式i 其中： I為氫或-C(0)0R。，其中Rc為未取代之烷基；未取代 之烯基或未取代之炔基； 為氫或烷基、烯基或雜烷基，未取代或以一或多個 獨立選自由以下組成群之取代基取代： -0- ; -NRdRd ; -ORd ;鹵素及芳基，未取代或以一或 多個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素；-C(Rd)3 ;未取代之烧基、烧基-Rd、烯基-Rd 及芳基， 其中Rd為一或多個獨立選自由氫；未取代之烷基、未 取代之烯基或未取代之芳基組成群之取代基； R3為氫、烷基、烯基或雜烷基，未取代或以一或多個 獨立選自由以下組成群之取代基取代： -0- ; -ORe ;及烷基、芳基、環烷基及雜芳基，未取 代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基取 代·· 函素；-OH及芳基或雜芳基，以一或多個Re取代基 取代， 其中Re為一或多個獨立選自由以下組成群之取代 基：鹵素；氫；OH;未取代之烷基及芳基，未取代或以 O:\87\87898 DOC -4- 200424199 一或多個獨立選自由_素和烷基組成群之取代基取代； 尺4為氫或烧基’未取代或以-〇Rf取代，其中Rf為未取 代烷基； R5為氮或烧基， R6為氫或烷基，未取代或以芳基取代； R4和R6與R6連接之N—起環化形成由式Id表示之以下 化合物：
    其中R12和Rl3各獨立為氫；及 η為1 ; 為氫或烧基、烯基或芳基，未取代或以一或多個齒 素取代； X為C或Ν ; Υ為C ; Ζ為C或Ν ;及 X與6-員環及Ζ與6-員環間；或又與γ間或^與2間有一 雙鍵； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 活性之代謝物。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中： O:\87\87898.DOC 200424199 Ri為鼠或- C(0)〇-乙基； R2為氫、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基或爷基， 未取代或以一或多個獨立選自由以下組成群之取代基 取代： 鹵素、_〇-、OH、胺基及苯基，未取代或以一或多 個獨立選自由以下組成群之取代基取代： 甲基、乙基、苯基、苄基、2-苯乙基、3-苯基烯 丙基及2-苯基乙婦基； I為甲基、乙基、丁基或芊基，未取代或以一或多個 獨立選自由以下組成群之取代基取代： 鹵素、OH、甲基、環己基、-〇-、p塞二峻、遠吩基 及本氧基’未取代或以一或多個獨立選自由以下組成 群之取代基取代： 鹵素、苯基和乙氧基； R4為氫、甲基或甲氧基甲基； R5為氫或曱基； R6為氫、甲基或苄基； R7為氫、甲基、苄基、苯基、稀丙基或第三丁基，未 取代或以一或多個鹵素取代；及 FU和R6與R6連接之N—起環化形成吡咯酮。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中.· Ri為氫或-C(0)0-乙基； R2選自 氫； O:\87\87898.DOC -6- 200424199 羥基曱基； 甲氧基甲基； 乙氧基曱基； 2- 苯基乙烯基； 3- 苯基丙-1-烯基； [(2-苯基乙烯基）氧]甲基； 二甲基胺基甲基； 苄氧基曱基； 4- 氟爷基； 2-苯基乙烯基； 2- 苯基乙基； 3- 苯基丙基； 2- 苯基乙氧基甲基； [(苯基丙-2-烯基）氧]甲基； [(3-苯基烯丙基）氧]甲基； 甲基； 乙基；及 烯丙基； R3選自 氩； 2,4-二氟苄基； 2，3 -二氟字基； 4- 氟芊基； 3- 氣-2,6-二氟芊基； O:\87\87898.DOC 200424199 3 -氣-5-氣- 2-¾基+基， 5-氣-嘧吩-2-基曱基； 3 -氣-2-1卞基； 2.3- 二氣芊基； 5-乙氧基[1，2,3]嘧二唑-4-基甲基； 3- 甲基丁基； 2-環己基乙基； 2.4- 二氟苯氧基甲基； 3.5- 二氟-2-羥基芊基； 2-氯-4-氟苯氧基甲基； 3 -氣-5-氣-2-經基卞基， 4- 氟苯氧基曱基； 5- ^-2-¾基卞基， 2,3,4-三氟苯氧基甲基； 3，4,5 -二氟- 2-¾基卞基； 2-氯苯氧基甲基；及 5 -氣- 2-¾基卞基， R4為氫、甲基或曱氧基曱基； R5為氫或甲基； R6為氫、曱基或爷基； R7為氫、甲基、苄基、苯基、五氟苄基、烯丙基、第 三丁基；及 114和116與116連接之N—起環化形成吡咯-2-酮。 5.如申請專利範圍第1-4項中任一項由式la表示之化合物： O:\87\87898.DOC
    200424199 式la 其中： X為N ; Y為C ; z為c ;及 雙鍵在Y與z間； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 活性之代謝物。 6.如申請專利範圍第1-4項中任一項由式lb表示之化合物··
    其中 X為N Y為C Z為N ;及 雙鍵在Y與Z間； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 O:\87\87898.DOC 200424199 活性之代謝物。 7.如申請專利範圍第1-4項中任一項由式Ic表示之化合物：
    其中： X為C ; Y為C ; Z為N ;及 雙鍵在X與Y間； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 活性之代謝物。 8.如申請專利範圍第1-4項中任一項由式Ie表示之化合物：
    其中： X為N ; Y為C ; Z為N ;及 O:\87\87898.DOC -10- 200424199 雙鍵在X與γ間； 或其醫藥上可接受鹽，醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有 活性之代謝物。 9· 10· 一種如申請專利範圍第卜8項中任一項之化合物或其醫 藥上可接受鹽。 種遥自由以下組成之化合物： 1-(2,4-二氟苄基）羥基-1丑_吡咯并[2,3-c]吡啶_5_碳化 醯胺； 一 I宇基）_#-經基甲基-1丹-^比嘻并[2,3_〇]?比0定 -5-碳化醯胺； 1β(4-氟卞基）-’羥基-1片-吡洛并[2,3_c]吡咬-5-碳化酿 胺； 氟芊基）-f羥基-ΑΓ-甲基-1好4比略并[2,3-(^比。定-5 碳化醯胺； 1苄基-1-(4-氟苄基）U呈基σ各并[2,3-c]t7比。定·5_ 碳化醯胺； 1(3-氣-2,6-二氟苄基）-ΑΓ-羥基-If 吡咯并[2,3_c]pn5_ 碳化醯胺； 1-(5-氯嘧吩-2-基甲基）-沁羥基-If吡咯并[2,3^^比咬 -5-碳化醯胺； 1-(3-氣-2-1芊基）-沁羥基-1仏吡咯并[2,3-c]吡。定_5-碳 化醯胺； 1-(2,3-二氣芊基）羥基吡咯并[2,3<>比σ定、5_碳化 醯胺； O:\87\87898.DOC -11- 200424199 1-(5 -乙氧基-[1，2,3]0塞二。坐-4-基甲基）-W-經基-1 //·叶匕口各 并[2,3-c>比啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-沁羥基-4-甲基-1//-吡咯并[2,3_c]吡啶 碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-3-乙氧基甲基羥基-1//-吡咯并 [2,3-c>比啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-沁羥基-3_羥基曱基-1//_吡咯并[2,3-c] 吡啶-5-破化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-3-二甲基胺基甲基-沁羥基-1丑-吡咯并 [2,3_c]p比。定-5-碳化醯胺； 3-苄氧基甲基-1-(2,4-二氟爷基）-仏經基-1//-峨嘻并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 3-(2,4 -二氟 + 基）經基- 3/ί-1=7米 σ坐并[4,5- c]被 °定-6-碳化 醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-ΛΓ-羥基-1β-咪唑并[4,5<>比啶-6-碳化 醯胺； 1-(2,4 -二氟爷基）-3 -乙氧基曱基-TV-經基甲基-1/ί-ρ比 咯并[2,3-c>比啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟字基經基-3-經基曱基-iV-曱基-1/ί-p比略 并[2,3<>比啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-3-二曱基胺基曱基-iV-羥基-ΛΓ-曱基 -1 ί/- ?比σ各并[2，3 - c ]叶匕咬-5 -碳化醢胺； 1-(2,4-二氟苄基）曱氧基-I//"比咯并[2,3-c]p比啶碳 化醯胺； O:\87\87898.DOC -12- 200424199 1-(2,4-二氟芊基）-3-乙氧基曱基-TV-甲氧基比咯并 [2,3-c；|吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-3-羥基甲基甲氧基吡咯并 [2,3-c；l吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）·3-二甲基胺基甲基甲氧基-1//-吡咯 并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1苄氧基-1-(2,4-二氟芊基）-1//-吡咯并[2,3_(：]吡啶-5-碳 化醯胺； 爷氧基- 3-(4 -氟爷基）-3//-°米嗤并[4,5-c]p比a定-6-碳化醯 胺； 3-(4-氟芊基）-1甲氧基-3//-咪唑并[4,5-(：]吡啶-6-碳化醯 胺； 3-(4-氟芊基）士_苯氧基-3丹-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳化醯 胺； 3-(心氟芊基）-，[(五氟苄基）氧>3仏咪唑并[4,5_c]吡啶 -6-碳化醯胺； 歸丙氧基>3·(4·氣爷基）-3^米唑并[U-c风咬_ 化醯胺； O:\87\87898. 6 (2,4'二氟芊基）-2-羥基_1，6-二氫 17比 °定'3(2H)-酮； 3·(2,3-二氟芊基)-尽苯氧基抓咪唑并[4,5 化醯胺； J u疋石反 夂(2,3-二 化醯胺； 口比洛并[3,2-d:3，，4，. b] 氧爷基)善甲氧基例。坐并[4,5〇比咬炭 -13 - 200424199 #-烯丙氧基-3-(2,3-二氟芊基）-37/-咪。坐并[4,5<]叶匕咬-6· 碳化醯胺； 1 -(4 -氟芊基苯氧基-1仏咪唑并[4,5-(：]吡咬-6-碳化醯 胺； #-第三丁氧基-3-(2,3-二氟爷基）-3//-味。坐并[4 5-〇]0比咬 -6-碳化醯胺； 鼻 ’曱氧基- 3-(3 -甲基基）-3//-咪唾并[4,5-小比σ定冬碳化 酿胺； 讀 3-(3 -曱基丁基）-Λ^_苯氧基- 3//-咪唾并[4,5-小比。定-6-碳化 醯胺； 3-(2-環己基乙基）省-苯氧基-3//-味唑并[4,5-(：]吡啶-6-碳 化醯胺； 3-(2-環己基乙基）^-甲氧基-3丑-咪唾并[4,5-(^比。定-6-碳 化酿胺； I烯丙氧基-3-(2-環己基乙基）-3//-咪唑并[4,5_c]吡啶_6- 碳化酿胺； 讀 1-(2,4-二氟芊基）-iV-羥基-4-甲氧基甲基-1方_吡咯并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； · 1-(2,4-二鼠爷基）u至基- 3- (2 -笨基乙稀基）_1好4比略并 * [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟爷基）-ΛΓ-經基- 3- (3 -苯基丙-i_稀基比略 并[2,3-c]吡咬-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟爷基）—經基-3-(2 -笨基乙基）-1仏p比σ各并 [2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； O:\87\87898 DOC -14- 200424199 l-(2,4-二氟卞基）羥基-3-(3 -苯基丙基）_丨仏吨σ各并 [2,3-(：>比°定-5-碳化醢胺； 1-(2,4-二敗亨基）亦羥基-3-川2_笨基乙基）氧]甲 基} -1//-外匕洛并[2,3-c]叶匕咬-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟爷基經基-3-{[(3 -苯基埽丙基）氧]甲 基}-1丑-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟爷基）-iV_經基-3-曱基- 比口各并[2,3_〇]叶匕广 -5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟苄基）-3-乙基羥基-li/-吡咯并[2,3_c；k(：_ -5-碳化醯胺； 3-_丙基-1-(2,4-二氟爷基）-#_經基-1好-^7比洛并[2,3-〇]口比 °定-5 -碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-ΛΓ-羥基-7-甲基-1//-吡咯并[2,3-c]喻咬 -5-碳化醯胺； 1-(2,4-二氟芊基）-5_羥基胺甲醯基-1//-吡各并比 啶-2-羧酸乙酯； 3-(2,4-二氟-苯氧基曱基）—1-乙基-’經基-1//-0比13各并 [3，2 - c ]峨σ定-6 -碳化酿胺； 3-(3,5_二氟-2 -經基爷基）-1-乙基-Υ-經基-1 /ί- ρ比σ各并 [3，2 - c ] ρ比咬-6 -碳化酿胺； 3-(2-氣-4-氟-苯氧基甲基）-1-乙基-TV-羥基-1β-吡咯并 [3，2 - c ] ρ比咬-6 -碳化酿胺； 3-(3-氣-5-氟-2-羥基芊基）-1-乙基-羥基-1仏吡咯并 [3，2 - c ]说°定-6 -碳化酿胺； O:\87\87898.DOC -15- 200424199 1-乙基- 3-(4 -氣-笨氧基曱基經基p比略并[3 2-c 吡啶-6-碳化醯胺； 1-乙基-3-(5_氟-2-羥基苄基）-1羥基-1仏吡咯并[3,2<] 吡啶-6-碳化醯胺； 1-乙基-沁羥基-3-(2,3,4-三氟-2-苯氧基甲基）-17^吡咯并 [3，2 - c ]峨。定-6 -碳化酿胺， 1-乙基-iV-羥基-3-(3,4,5-三氟_2_羥基苄基）_1/f_吡咯并 [3，2 - c ] ρ比咬-6 -碳化酿胺； 3-(2-氣-苯氧基甲基）-1-乙基_沁羥基]好_吡咯并[3,2_^ 吡啶-6-碳化醯胺； 3-(5-氣-2-羥基芊基）-1_乙基_Λ^羥基-；1//_吡咯并[3,2_c] 吡啶-6-碳化醯胺； 及其醫藥上可接受鹽。 11 · 一種組合物，包括： 治療有效量如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合 物或其醫藥上可接受鹽；及 ° 醫藥上可接受載劑、稀釋劑或媒劑。 12· —種抑制或調控HIV-核酸銜接酵素之酶活性之方法，包 括將酵素與有效量如t請專利範圍第丨_4項中任—項之 化。物 '西藥上可接：鹽、醫藥上可接受前驅藥或醫藥 上有活性之代謝物接觸。 μ 13·—種治療由請中介之疾病或病狀之方法，包括投毕予 需要如此治療之哺乳類，治療有效量之至少—種如申往 專利範圍第"項中任-項之化合物、醫藥上可接受_、 O:\87\87898.DOC -16- 200424199 醫藥上可接受前驅藥或醫藥上有活性之代謝物。 14· 一種評估試驗化合物之HIV-核酸銜接酵素調控活性之 方法，包括·· a) 將病毒DN A固定在表面上，其中病毒DNA經修飾以人 有CA鹼基對懸掛在5’端上； b) 將核酸銜接酵素加在固定之DNA上； 合物上； d)得到在兩3 ’端上放射標示 c)將試驗化合物加在固定之病毒DNA/核酸銜接酵素混 不之標的ds-DNA ; e)將固定之病毒DNA/核酸
    銜接酵素/化合物混合物與放 控核酸銜接酵素之活性。
    且合中以終止反應；及 以决疋试驗化合物是否 其中表面為至少 一種閃 O:\87\87898.DOC -17- 200424199 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特歡的化學式：
    O:\87\87898.DOC
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