JPS62158286A - ６Ｈ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗不安剤として有用である式（式中＋Ｒ１は
水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール
またはヘテロアリールであり＋Ｒ２は水素または低級ア
ルキルでありｓＲｓは低級アルキル、低級アルコキシ低
級アルキル。

シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはへテロア
リールメチルでありそしてＲ４は水素または低級アルキ
ルである］を有する化合物またはその薬学的に許容し得
る酸付加塩、該化合物の合成方法およびこのような化合
物の有効量からなる薬学的組成物に関するものである。

明細書および特許請求の範囲を通じて、化学式または化
学名は、存在するすべての立体異性体および光学的異性
体ならびにその薬学的に許容し得る酸付刀口塩および例
えば水和物のようなその溶媒和物を包含する。

以下の定義は、明細書および特許請求の範囲を通じて適
用される。

特に説明しない限りは、低級アルキルなる語は、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基を示す。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イノープロピル％ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、第２級ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および有枝
鎖状のはブチルおよびヘキシルを包含する。

特に説明しない限りは、低級アルコキシなる語は、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルコ
キシ基を示す。該低級アルコキシの例は、メトキシ、工
）　キ’／、　　ｎ　−フａボキシ、イソ−プロポキシ
、ｎ−ブトキシ、イノ−ブトキシ、第２ブトキシ、ｔ−
ブトキシおよび直鎖状または有枝鎖状のペントキシおよ
びヘキソキシを包含する。

特に説明しない限りは、シクロアルキルなる語は、６〜
７個の炭素原子のシクロアルキル基を意味する。

特に説明しない限りは、ハロゲンなる語は。

弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。

特に説明しない限りは、アリールなる語は。

未置換フェニル基または１，２または３個の置換分によ
り置換されたフェニル基を意味しそして該置換分のそれ
ぞれは独立して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、トリノルオロメチル基、塩素または臭素で
ある。但し。

アリール基は、オルト位に塩素ｌたは臭素を有していな
い。

特に説明しない限りは、ヘテロアリール基なる語は、式
＋７（式中Ｙは０、Ｓ、　ＮＲ５またはＣＨ＝Ｎであり
そしてＲ５は水素、低級アルをル、または。

フェニル低級アルキルである）を有する基を意味しそし
てそれはすべての位置異性体を包含する。このように１
例えば、この語は２−フリルおよび６−フリルを包含す
る。

本発明の化合物は、以下に記載する工程の１またはそれ
以上の工程を利用することによって製造される。

合成工程の記載を通じて、記号Ｒ１、Ｒ２＊　Ｒ３＊　
Ｒ４＊Ｒ５およびＹは、他に説明しない限りは、前述し
たそれぞれの意義を有す。

本発明の化合物の合成に使用される好適な合成工程は、
後記反応スキームに図式的に示てれる通りである。しか
しながら、この反応スキームは説明のために与えられる
図式的説明にすぎずそしてそれは宗りに択＜擲釈される
べきではない。

反応スキームに示した化合物（冊め製造に使用される反
応工程の詳細については、Ｈ，ホエン、Ｔｈ。

デンゼルおよびｙＶ、ヤンセン：　Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ。

９巻２５５貞（１９７２年ンを参照されたい。但し。

本発明においては、反応スキームに示されたような最終
工程に対して低温度（約−７５′Ｃ〜４０°Ｃ）グリニ
ヤール反応を使用する。これに対して。

ホエン等は、より高い温度でカドミウム−グリニヤール
試薬を使用する。

工程　Ａ Ｒ１が水素またはヘテロアリールでない化合物０１１）
をヒドロキシルアミンと反応せしめて化合物（Ｉａ）を
得る。

この環化反ルー６は、ＩＡ副的には、化合物（■）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩および水昨酸のような適当な溶
剤からなる混合物を還流することによって行われる。混
合物に濃塩酸またはｐ−）ルエンスルホン酸のような酸
を加えることが好適である。

工程　Ｂ 化合物（ＩＩ）を複合水素化硼素またはＬｉＡ１４で還
元して化合物ａｖ）を得る。

（Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　（転）典型的には
、該還元は、約０〜３０℃の温度で無水のエーテル性各
削例えばテトラヒドロフラン。

ジエチルエーテルなどのような適当な媒質中で行われる
。

工程　Ｃ 化８物（［ノヲ二酸化マンガンで戚化せしりて化合９勿
（Ｖ）にする。

典型的には、該酸化は、約８０〜１２０℃の温度で芳香
族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンのような適当
な媒質中で行われる。

工程　Ｄ 化合物（Ｖ）を式（■（式中２はＯ，Ｓ、　ＮＲ６ｔた
はＣＨ＝ＮでありそしてＲ６は低級アルキル、フェニル
低級アルキルまたはベンゼンスルホニルである）のへテ
ロアリールリチウムと反応せしめて化合物α′１全１金
得 式３ Ｚが０Ｈ＝Ｎである場合は、有機リチウム化合物（■は
、約−７０℃と一５０℃との間の温度で無水のエーテル
性溶剤例えば無水のジエチルエーテルのような適当な溶
剤中においてｎ−ブチルリチウムおよび式り伸ｒのブロ
モ化合物から製造される。ＺがＯ，ＳまたはＮＲ６であ
る場合は、化合物（ロ）は、約−２０°Ｃ〜＋４０℃の
温度で無水エーテルのような適当な溶剤中でｎ−ブチル
リチウムおよび弐〇の化合物から製造される。その後。

前述したようにして製造した化合物（至）の溶液を無水
エーテル性溶剤例えば無水のテトラヒドロフランのよう
な適当な溶剤中の化合物（■の溶液に加えそして反応混
合物を約−１０℃と１０’Ｃとの間の温度で攪拌する。

２がベンゼンスルホニル置換窒素である場合は、化合物
（■の製造に対して使用される１−ベンゼンスルホニル
ピロールは、慣習な操作によってピロリル陰イオンおよ
びベンゼンスルホニルクロライドから容易に’Ｒｉｆｋ
することができる。

工程　Ｅ 化合物■をピリジニウムクロロクロメートで酸化せしめ
て重箱→Φ→〈化合物■を得る。

この酸化は、典型的には、ピリジニウムクロロフロメー
トをハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンのような
適当な溶剤中の化合物置の溶液に加えそして混合物を約
１０〜５０°Ｃの温度で＋を拌することによって行われ
る。

工程　Ｆ 化合物（Ｉｔヒドロキシルアミンと反応せしめて化合物
（１’ｂ）を得る。

バ３ この工程は、実質的に工程Ａと同じである。

工程　Ｇ 反応スキームには示していないけれども、基２が式（Ｉ
ｂ）中のベンゼンスルホニル置換窒素である場合は、ベ
ンゼンスルホニル基は化合物（Ｔｏ）を加水分解するこ
とによって水素に変換することができる。この加水分解
は典型的には、　ＮａＯＨまたはＫＯＨのような無機塩
および低級脂肪族アルコールのような適当な媒質の存在
下において約８０〜１２０℃の温度で行われる。

工程Ｆおよび工程Ｇの結果としてＲ１が式す引（式中Ｙ
はＯ，Ｓ、　ＮＲ５まだはＣＨ＝ＮでありすしてＲ５は
水素、低級アルキル、またはフェニルｊｌｔ　ｆ、＆ア
ルキルである）のへテロアリール基である化合物（１）
’を得ることができる。

工程　Ｈ 化合物（■をヒドロキシルアミンと反応せしめて化合物
（１Ｇ）を得る。

ｒ′−５ この工程は、実質的に前記Ａと同じである。

目的化合物中の基Ｒ１が１またはそれ以上のヒ相当する
低級アルコキシ置換化合物を合成しそして次に開裂反応
によりアルコキシ基をヒドロキシ基に変換することによ
って製造される。開裂反応は典型的にはアルコキシ化合
物、三臭化硼素およびハロゲン化炭化水素１，２−ジク
ロロエタンのような適当な溶剤からなる混合物を還流し
そしてその後反応混合物を氷水に圧加することによって
行われる。

本発明の化合物（１）は抗不安剤として有用である。抗
不安剤は、ラットの脳からの膜標本におけるベンゾジア
ゼピン認識部位との直接的な相互反応によって測定され
る。第１表は２本発明の若干の化合物の活、性度測定の
結果を示す。操作の詳細な以下に示す通りである。

操　　作 Ａ、試薬 １、ｐ１４６．９の０．５　Ｍ　）リス緩衝液ａ、　　
）リス−Ｈｄ　７８．１９を１２にうすめるＯｂ、　　
）リス−塩基６０．６９を１２にうすめる。

ｃ、　　）リス−ａｃｎのｐＨをトリス塩基の６−カロ
によって２５℃で６．９に調整する。（−６，９の０．
５　Ｍ：　）リス緩衝液） ｄ、蒸留Ｈ２０で１：１０希釈度にする（ｐｉ−１６，
９の０．０５Ｍ）リス緩動し ２、　０．３２Ｍシュクロース：シュクローズ２１．９
ノを２００ｍ１！にうすめる。

６、〔メチル−３Ｈ〕−フルニトラセパマ（７０〜９０
０１／ミＩＪモル）を商業諒から入手する。

工ＣＳＯ測定のために　５Ｈ−フルニトラゼパムを３　
Ｑ　ｎＭの濃度までにしそして５０ミクロリツトルをそ
れぞれの管に加える（試験容量２　ｒｎＱ、中２ｎＭの
最終濃度を得る）４、　クロナゼノξムＨＣＬを商業ｖ
Ｊｊ、炉ら得る。

０、２　ｍＭの原液を蒸留Ｈ２Ｏ中でつくる。これを更
に０．１ｍＭにうすめる。非特異的結合を測定するため
に２０ミクロリツトルを３本の管にカロえる（試雇中Ｉ
　Ｘ　１０”Ｍの最終濃度を得る）。

５、　試験化合物 大部分の試験に対して、ｉｍＭ原液を適当な溶剤中でつ
くりそして試験中の最終濃度が１０−５〜１０−８　Ｍ
の範囲にあるように滅菌的にうすめる。７種の濃度をそ
れぞれの試験に対して使用しそして薬剤の力価によって
高または低濃度を使用する。

Ｂ０組蛾標本 雄のウィスターラットを斬首しそして脳を速みやかに取
出す。脳皮を取出し、計量しそして水冷０．３２Ｍシュ
クローズ２０容量中でホモゲナイザーで均質化する。こ
の均質物を１０００９で１０分遠心処理し、はレットを
捨てそして上澄液を３０．０００９で２０分書違心処理
する。得られた膜ペレットを−６，９の０．０５Ｍ）リ
ス緩衝液４０容童に再懸濁する。

Ｃ１試験 ｐＨ６，９の０．０５　）リス緩衝液１−［２０５６０
ミクロリツトル ｐＨ６，９の０．５　Ｍ　）リス緩衝液７０　ミクロリ
ットル ３Ｈ−フルニトラゼパム５０ミクロリットルベヒクル（
全結合に対する）ｔたは０．１ｍＭクロナゼパム（非特
異的結合に対する）または適当な薬剤濃度２０ミクロリ
ットル 組織懸濁１５００ミクロリットル ３Ｈ−フルニトラゼ、６ム、緩衝液、薬剤およびＨ２Ｏ
を含有する管を水浴中で０〜４°で培養する。組織懸濁
液５００ミクロリツトルを１０秒の間隔で管にカロえる
。タイマーは、はじめの管に対する添加をもって開始す
る。次に管を０〜４℃で２０分培養しそして試験をワッ
トマンＧＦ／Ｂフィルターによる試料の真空ヂ過によっ
て中止する。この工程もまた１０秒の間隔で行う。それ
ぞれのフィルターをすぐにｐＨ６，９の氷冷トリス緩衝
液の３回の５　ｍｔの洗浄によってすすぐ。フィルター
を、液体シンチレーション計数カクテル１０峨中で計数
する。特異的結合を全体の結合および１×１０→Ｍクロ
ナゼパムの存在下における結合の差として定義する。特
異的結合は、全体の結合リガンドの約９７％である。そ
れぞれの薬剤濃度における阻止係は、三重測定の平均で
ある。

ＩＣ’５０計算をログ−プロビット分析を使用して遂行
する。

第１表 抗不安活性度 従来の技術の化合物 クロルジアゼポキシド　　　　　　　　　３．４Ｘ１０
＝７本発明の化合物の有効量を、柚々な方法の何れかの
方法によって１例えばカプセルまたは錠剤として経口的
に、滅菌溶液まだは懸濁液の形態で非経口的にぞしであ
る場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投
与することができる。生成物それ自体有効であるけれど
も。

遊離塩基最終生成物は、安定性、結晶化の便利さ、増大
された溶解度などのために薬学的に許容し得る酸付加塩
の形態で処方および投与することができる〇 本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造に対して有
用な酸は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸および過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸およ
び蓚酸を包含する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
担体とともに経口的に投与することができるまたは化合
物はゼラチンカプセルに封入することができるまたは化
合物は錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の
だめに。

本発明の化合物を賦形剤と混合しそして錠剤。

トローチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロップ１
．ウェハース、シュインガムなどの形態で使用すること
ができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．
５％を含有しなければならない。しかしながら、これら
の量は特定の形態によって変化することができそして通
常単位の重量の４〜約７０％の間になし得る。このよう
な組成物中の活性化合物の量は適当な使用量が得られる
ような量である。本発明による好適な組成物および製剤
は、経口的使用単位形態が活性化合物ｔＯ〜６００■を
含有するように製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また次の成分
即ち結合剤例えば微小結晶性セルローズ、トラガントゴ
ムまたはゼラチンおよび賦形剤例えば殿粉またはラクト
ーズ、崩かい剤例えばアルギン酸、プリモゲル、玉蜀黍
殿粉など。

潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテ
ックス、滑走剤例えばコロイド二酸化珪素および甘味剤
例えばシュクローズまたはサッカリンまたは風味剤例え
ば薄荷、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有
することができる。使用単位形態がカプセルである場合
は。

それは、Ｍｎ述した型の物質のほかに、脂肪油のような
液状担体を含有することができる。他の使用単位形態は
、被膜のような使用単位の物理的形態を変性する他の種
々な物質を含有することができる。このように１錠剤ま
たはピルは。

楯、セラックまたは他の経腸被覆剤で被覆することがで
きる。シロップは活性化合物のほかに。

甘味剤としてのシュクローズ、ある防腐剤、染料、色票
およびｊ風味料を含有することができる。

これらの種々な組成物を製造するΩに使用される物質は
、薬学的に純粋でありそして使用される量で非毒性でな
ければならない。

非経口的治療投与に対しては１本発明の活性化合物は、
溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの
製剤は、活性化合物少なくとも０．１係含有しなければ
ならない。しかしながら、この量は製剤の重量の０．５
チル約３０％の間に変化することができる。このような
組成物中の活性化合物の量は、適当な使用量が得られる
ような量である。本発明による好適な組成物および製剤
は、非経口的使用単位が活性化合物０．５〜１００■を
含有するように製造される。

溶液または＠１＠液は、また１次の成分即ち滅菌希釈剤
例えば注射用の水、塩浴液、不揮発油、ポリエチレング
リコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他
の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメ
チルパラベン。

抗酸化剤例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリ
ウム、キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝
剤例えばアセート、シトレートまたはホスフェートおよ
び緊張性の調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ローズヲ含有することができる。非経口的多数回使用バ
イアルは、ガラスまたはプラスチックから製造される。

本発明の化合物の例は、例えば次の化合物を包含する。

６−エチル−６−メチル−６Ｈ−インキサゾロ（，５，
４−ｄ）ピラゾロ（，５，４−ｂ）ピリジン６−エチル
−″６−フェニルー６Ｈ−イ７キｔゾロ（６，４−ｄ）
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン６−エチル−３−（３
−フルオロフェニル）−６Ｈ−インキサゾロ（１４−ｄ
）ピラゾロｆ：３．４−ｂ〕ピリジン ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−イ
ンキサゾロ（１４−ｄ）ピラゾロ（３、４−ｂ）ピリジ
ン ６−（６−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−イソ
キサゾロ〔３，４４）ピラゾロ（３，４−ｂ：）ピリジ
ン ５−＜４−クロロフェニル）〜６−エチル−６Ｈ−イソ
キサゾロ［３，４−４）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン ６−エチル−５−＜２−トリル）−６Ｈ−イソキサゾロ
（３，４−ｄ）ピラゾロ（，５，４−ｂ：）ピリジン６
−エチル−、５−（３−）リル）−６Ｈ−イソキサゾロ
（，５，４−ｄ）ピラゾロ（，５，４−ｂ）ピリジン６
−エチル−、５−（４−）リル）−６Ｈ−インキサゾロ
（６，４−ｄ）ピラゾロ（，５，４−ｂ）ピリジン６−
エチル−３−（４−）！Ｊフルオロメチルフェニル）−
６Ｈ−イソキサゾロ〔３，４−ａ）ピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン ６−エーＦ−ルー３−（２−メ）＊ジフェニル）−６Ｈ
−イソキサゾロ［３，４−４）ピラゾロ（３，４−１：
＋）ピリジン ６−エチル−６−（３−メトキシフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ［３，４−ｄ）ピ？ゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジンおよび ６−：１−ｆルー５−Ｃ４−メトキシフェニル）−６Ｈ
−イソキサゾロ［３，４−ｄ）ピラゾロ［３，４−ｂ）
ピリジン 以下の例は１本発明を説明するために示すものである。

例　　１ ６−エチル−６−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ（３，４
−ｄ）ピラゾロ［：３．４−ｂ）ピリジン５−アセチル
−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ（１４−ｂ
）ピリジン（４，６０Ｆ）を、ヒドロキシルアミン塩酸
塩１５ノおよびｐ−トルエンスルホン酸−水化物１．０
２を含有する氷酢酸４５０ｍ１中で２時間還流する。こ
の時間の終りに、反応混合物の容量を減圧下で約２００
ｍ１に減小させそして次にそれを水８００ｍ１に圧加す
る。

無定形の沈殿を炉前しそして２６０〜４００メツシユシ
リカゲル（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）上でａｍ
する。適当なフラクションを合しそして蒸発しそして得
られた結晶性生成物をはンタンで洗浄して１．７５９を
得る。融点１８１〜１８２℃。

分析値（０１０ＨｊＯＮ４０として） ＯＨＮ 計算値：５９．３９％　　４，９８チ　　２７．７１係
実験１直：５９．４Ｓ係　　５．１１係　　２１８８チ
例　　２ ６−エチル−６−フェニル−６Ｈ−イ：／キサフ’口〔
３，４−ｃｌ）ピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジンメタノ
ール５０ｍＱ中のスラリーとしての５−（ンゾイルー４
−クロロー１−エチル−ＩＨ−ビ２ゾＩ：Ｉ　（３，４
−ｂ）ピリジン〔３，Ｏｊ’）を、　Ｈ２Ｎ０Ｈ−Ｈｅ
ｎ５．０９をフェノールフタレイン終点に中和するコト
によって製造したメタノール１００ｍ１ｌ中ノＨ２ＮＯ
Ｈの溶液に加える。混合物を一夜攪拌したｆ＆、沈殿し
た生成物を戸去しそして乾燥して１６５夕を得る。融点
１７５〜１７６°。涙液を蒸発しそして残留物をジクロ
ロメタンにとる。小量の不溶性物質を戸去した後Ｓ残留
物をシリカケ゛ル（５チ酢酸エチル／ジクロロメタノ）
上でクロマトグラフィー処理して最終生成物および新規
なよシ極注の憎質を含Ｍするクラクション全相る。

純粋な娘［規な物質を含有するフラクションを蒸発する
。この靴緘な物質は、　　ＩＨ−ＮＭ、Ｒ，”０−ＩＪ
鹿。

ＭＳおよび工Ｒによって中間体５−ベンゾイル−４−ヒ
ドロキシアミノ−１■−ピラゾロ〔６，４−ｂ）ピリジ
ンであることが判る。最終生成物およびこの中間体を含
有するすべてのフラクション乙蒸発しそして残留物をｐ
−）ルエンスルホン酸１００〜を含有するトルエン５０
ｍρ中で１時間還流して最終生成物に完全に変換する。

ＮａＨＯＯ５／エーテルで処理して更に最終生成物０．
７３ｊａを得る。融点１７５〜１７６°Ｃ０分析用の物
質をメタノールから再結晶する。融点は変化しない。

分析値（０１５Ｈ１２Ｎ４０として） ＯＨＮ 計算値：６Ｂ、１７％　　４．５８％　　２１．２９チ
夾験１直：６８．０９％　　４．５７％　　２０．９７
チ例　　３ ６−４チル−３−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ（，５，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピ
リジン ４−クロロ−１−エチル−５−（６−フルオロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン（４，６
０ｊｉ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４，（Ｍ
ｌ）を、酢酸２５０ｒｎＱおよび濃塩酸４峨の溶液中で
還流する。９０分後に、溶剤を蒸発しそして残留物をジ
クロロメタンおよび重炭酸す）　ＩＪウム水溶液の間に
分配する。有機相を蒸発しそして残留物を、２６０〜４
００メツシユのシリカゲル（１０チ酢酸エチル／ジクロ
ロメタン）上でクロマトグラフィー処理する。適当なフ
ラクションを蒸発して生成物６．２９を得る。融点１８
２〜１８４°。酢酸エチルから再結晶せしめて分析的に
純粋な生成物を得る。融点１８３〜１８４℃。

分析値（（３１５）（１１７Ｎ４０としてンＯＨ″　　
　　Ｎ 計算値：６３．８２係　　３．９３％　　１９８５％実
験値：６３．７５係　　４．０５チ　　１９９７チ例　
　４ ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ（３，４４）ピラゾロ［３，４−ｂ’］ピリ
ジン ４−クロロ−１−エチル−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ（，５，４−ｂ）ピリジン（４，
５，９）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４，１）
を、酢酸２５０＋１１１および濃塩酸４ｍＱの溶液中で
還流する。２時間後に、溶剤を蒸発しそして残留物を、
ジクロロメタンおよび重炭酸す）　ｌ）ラム水溶歇の間
に分配する。有機相を蒸発しそして残留１勿を２６０〜
４００メツシユのシリカゲル（１０％酢酸エチル／ジク
ロロメタン）上でクロマトグラフィー処理する。適当な
フラクションを蒸発して、ペンタンとのすりつぶし後生
成物２．２２を得る。融点２２２〜２２３℃。

分析値（ｃ１５ｕ１１ｙＮ４ｏとして）ＣＨＮ 計算値：６３．８２％　　３．９３％　　　１９．８５
係実験値：６４．０７チ　　４．０７％　　２０．１３
％例　　５ ３−（３−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−イソ
キサゾロ（３，４−ａ）ピラゾロ［３，４−１））ピリ
ジン ４−クロロ−５−（３−クロロベンゾイル）−１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［：３．４−ｂ）ピリジンｃ２．６
５９）を、ヒドロキシルアミン塩酸Ｊａ３．０２を含有
する氷酢酸７５ｍＱ中で９０°で一夜攪拌する。次に、
ａ「岐ナトリウムＣ’５．５９）を刀口元仄で更にヒド
ロキシルアミン塩酸Ｌｇ　１．０９　’＜　、’Ｊｌ］
える。仄に１反応混合物を蒸発しそして残留物を水性重
炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの間に分配する。

有機相を蒸発しそして残留物をメタノールとともにすり
つぶしそして次にクロマトグラフィー処理（２６０〜４
００メツシユのシリカゲル、１０チ酢酸エチル／ジクロ
−メタン）−せしめて生成物１．２０９を得る。融点２
０７〜２０９°。

それをいくつかの他の方法の生成物と合しそして酢酸エ
チルから再結晶せしめて分析的に純粋な物質を得る。融
点２０９〜２１０℃ 分析値（０，５Ｈ１１ｃｌＮ４０として）ＣＨＮ 計算値：＜Ｓｏ、３１％　　３．７１係　　１８．７６
チ実験ｊ［：６０．０６％　　　６．７７係　　　１８
．６８％例　　６ ６−（４−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−イソ
キサゾロ（３，４−（１）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン ４−クロロ−５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン（３，７６
Ｆ）を、氷酢酸７５＋ｎｆに懸濁しそしてこれにヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．０５９を加える。反応混合物を
８０°で一夜攪拌しそして次の初更にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩ｉ、　ｏ　ｓ　ｐを加える。混合物を更に２時
間攪拌した後、溶剤を蒸発しそして残留物をはじめに重
炭酸ナトリウム溶液そして次にメタノールで洗浄する。

次に得られた生成物を２６０〜４００メツシユのシリカ
ゲル（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）上でクロマ
トグラフィー処理して生成物１．５１　ｊ）を得る。融
点２４８〜２５０℃。

分析値（ａ１５Ｈ１１ｃｘＮ４ｏとして）ＣＨＮ 計算値：６０．１％　　３．７１チ　　１８．７６チ実
験１直：６Ｑ、１６％　　　３．７３％　　１９．０３
４例　　７ ローエチルー３−（２−１リル）−６Ｈ−イソキサゾロ
（３，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン４−ク
ロロ−１−エチル−５−（２−メチルばンゾイル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン〔３，４Ｍ）を、
濃塩酸１０ｍＱおよびヒドロキシルアミン塩酸塩１０２
を含有する氷酢酸３００戯中で２時間還流する。この時
間の終りに、反応混合物を水に圧加しそしてジクロロメ
タンで抽出する。有機相を水で４回そして飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で１回洗浄する。次にそれを蒸発しそして
２６０〜４００メツシユのシリカゲル（１０チ酢酸エチ
ル／−）クロロメタン）上でりロマトグラフイー処理し
て生成物２．２１．９を得る。

融点１６８〜１７０°。　この生成物を他の方法の生成
物とともに酢酸エチルから再結晶せしめて分析的に純粋
な物質を得る。融点１７０〜１７１’Ｃ・分析値（０１
６Ｈ１４Ｎ４０として） ＣＨＮ 計算値：６９．０５％　　５．０７係　　２０．１３％
実験値：６８．９４％　　５，１５係　　２０．１７チ
例　　８ ６−エチル−３−（３−）リル）−６Ｈ−インキサゾロ
（３，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン４−ク
ロロ−１−エチル−５−（３−メチルベンゾイル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン（２，ＯＦ）およ
びヒドロキシルアミン塩酸塩＜６．０９）を酢酸２００
ｔｌＩＱに懸濁しそしてこれにｐ−トルエンスルホン酸
−水化物０．５９　ヲ加エル。

反応混合物を２時間還流しそして次に水とジクロロメタ
ンとの間に分配する。有機相を水で４回そして飽和夏炭
酸ナトリウム電液で１回洗浄する０次にそれを蒸発しそ
して溶離剤として１０チ酢酸エチル／ジクロロメタンを
使用して２３０〜４００メツシユのシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。適当なフラクションを合する
ことによって、生成物１．４０９を得る。融点１７８〜
１７９°。この生成物を他の方法からの生成物と合しそ
、して酢酸エチルから再結晶せしめて融点１８０〜１８
１℃の生成物を得る。

分析値（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ｏとして） ＣＨＮ 計算値：６９．０４チ　　５．０７％　　２０．１３チ
実験値：６９．Ｃ５チ　　５．１６チ　　２０．３３チ
例　　９ ６−エチル−５−（４−）リル）−６Ｈ−イソキサゾロ
（３，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−１：＋）ピリジン４
−クロロ−１−エチル−５−（４−メチルベンゾイル）
−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−１＋３ピリジン（４，４０
ｊｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４，Ｏｐ）
を乾式混合しそして次に氷酢酸２００ｍ１および濃塩酸
５飄から製造した溶液に懸濁する。反応混合物を機械的
攪拌下で還流する。２時間後に反応混合物を冷却し次に
酢酸を蒸発する。残留物をジクロロメタンおよび重炭酸
ナトリウム水溶液の間に分配しそして次に有機相を乾燥
しそして蒸発する。粗生成物を２５０〜４００メツシユ
のシリカゲル（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）上
でクロマトグラフィー処理せしめる適当なフラクション
を合しそして蒸発しそして次にはメタンで洗浄して融点
２２１〜２２２℃の生成物２．４８９を得る。

分析値（０１６Ｈ１４Ｎ４０として） ＣＨＮ 計算値：６９．０５％　　５．０７チ　　２０．１３係
実験値：６９．１３％　　５．２４％　　２０．４１チ
例　　１０ ６−エチル−３−　（４−）　ＩＪフルオロメチルフェ
ニル）−６Ｈ−イソキサゾロ（３，，４−ｄ〕ピラゾロ
（３，４−ｂ）ピリジン ４−クロロ−１−エチル−５−（４−）リフルオロメチ
ルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ（？ｉ、４−１：＋）
ピリジン（３，１０３ｉｌ）を、ヒドロキシルアミン塩
酸塩９９およびｐ−）ルエンスルホン酸−水化物０，６
９を含有する酢酸３００ｍＱ中で２時間還流する。この
時間の終りに、反応混合物を水に圧加しそしてジクロロ
メタンで抽出する。

有機相を水でよく洗浄し、乾燥し、蒸発しそして２３０
〜４００メツシユのシリカゲル（１０チ酢酸エチル／ジ
クロロメタン）上のクロマトグラフィー処理によって祠
視する。この方法で生成物２．１５ノを得る。融点２４
５〜２４５℃。酢酸エチルから再結晶せしめて分析的に
純粋な生成物を得る。融点２４４〜２４５°Ｃ 分析値（Ｃｊ６Ｈ１１Ｆ３Ｎ４０として）ＣＨＮ 計算１皿：５７．８３係　　３．５３係　　１６．８６
循実・験１直　：５８．２６％　　　　　６．３２係　
　　　　１６．７５係例　　１１ ６−エチル−３−　（２−メトキシフェニル）−６Ｈ−
イソキサゾロ（３，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−１））
ピリジン ４−クロロ−１−エチル−５−（２−メトキシベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン５ノを、
ヒドロキシルアミン塩酸塩１５ｊ１およびｐ−トルエン
スルホン酸−水化物１ｐを含有する酢酸５００峨中で２
時間還流する。この時間の終りに１反応混合物を水に圧
加しそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水でよ
く洗浄し、乾燥し、蒸発しそして２００〜４００メツシ
ユのシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。適当
なフラクションを合しそして蒸発して生成物２．９５９
を得る。融点１２６〜１２７℃。酢酸エチル／はメタン
からの再結晶化後、融点は変化しない。

分析値（０１６Ｈ１４Ｎ４０２としてンＣＨＮ 計算値７６５．２９％　　４，７９係　　１９０４チ実
験値：６５．６３係　　４．９９チ　　１９３９％例　
　１２ ６−エチル−３−（３−メトキシフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ（６，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリ
ジン ４−クロロ−１−エチル−５−（３−メトキシベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５９を、
ヒドロキシルアミン塩酸塩１５２およＵｐ−トルエンス
ルホン酸−水化物１Ｆを含有する酢酸５００峨中で２時
間還流する。この時間の終りに１反応混合物を水に圧加
しそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水でよく
洗浄し、乾燥し、蒸発しそして２３０〜４００メツシユ
のシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。適当な
フラクションを合しそして蒸発して融点１７０〜１７１
°の生成物５．０５９を得る。水からの再結晶化後、そ
れは融点１６９〜１７１℃を有す。

分析値（０１６Ｈ１４Ｎ４０２として）ＯＨＮ 計算値：６５．２９％　　４．７９％　　１９０４％実
験値：６５．４４係　　４．９４チ　　１９．２０％例
　　１６ ローエチルー３−（４−メトキシフェニル）−６ａ−イ
ソキサゾロ（６，４−ａ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン ４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシベンゾイ
ルリン−１Ｈ−ピラゾロ（１４−ｂ）ピリジン（４，７
０９）を、濃塩酸１５−およびヒドロキシルアミン塩酸
塩１０９を含有する氷酢酸２５０ＩＩＬｌｉ中で９０分
還流する。この時間の終りに、反応混合物を水に圧加し
そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で４回そ
して飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。次に、
それを蒸発しそして２６０〜４００メツシユのシリカゲ
ル（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）上でクロマト
グラフィー処理せしめて融点２１５〜２１６°の生成分
２．５６９Ｃ５４％）を得る。この生成物を他の方法か
らの生成物とともに酢酸エチルから再結晶せしめて分析
的に純粋な物質を得る。融点２１５〜２１６℃。

分析１直（０１６Ｈ１４Ｎ４０２として）ＯＨＮ 計算値：６５．２９％　　４７９％　　１９．０４％実
験値：６５．２４％　　４，６８％　　１９１１％例　
　１４ ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ
）ピリジン−５−カルボクスアルデヒド ａ　７ｇ　ＭｎＯ２（１１０９）を、水分離用のジエー
ンースタークトラップを使用してトルエン１λ中で９０
分還流する。次に、この懸濁液を冷却しそしてトルエン
５０１１ａｉ中の４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−５−メタノール（１７
，５ｐ）を加える。次に１反応混合物を６時間攪拌しそ
して濾過床の助けによって濾過する。トルエンを蒸発し
そして残留物を再び前記方法で新らしく製造した湿潤Ｍ
ｎＯ２の１００Ｐに加える。更に６時間後に１反応混合
物を簡単に５５°にＩＪＩＩＩ温しそして次に再び濾過
床を通して濾過する。トルエンの蒸発後に残る残留物を
。

分離用尚性征１友体クロマトグラフィー（１０係酢酸エ
チル／ヘキサン、　２５０ｍＱ／分）によって精製して
融点８９〜９０°Ｃの４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−
ピラゾロ（１４−ｂ）ピリジン−５−カルボクスアルデ
ヒド１１．７０９を得る。

分析値（ｃ５＋ａＢｃβＮ　５０として）ＯＨＮ 計算値：５１．５６チ　　３．８５係　　２０．０５係
実験ｆ直　：　　５　１．１８〜　　　　６．７９％　
　　　　１９８４チ蘭　興

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級ア
   ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ＿２
   は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３は低級アルキ
   ル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、ア
   リール低級アルキルまたはヘテロアリールメチルであり
   そしてＲ＿４は水素または低級アルキルである）を有す
   る化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）Ｒ＿１がアリールまたは低級アルキルであり、Ｒ＿
   ２が水素であり、Ｒ＿３が低級アルキルでありそしてＲ
   ＿４が水素である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒ＿１が低級アルキル、未置換フェニルまたは低級
   アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、弗素
   または塩素で置換されたフェニルである（但し、弗素ま
   たは塩素はオルト位にはない）前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４）Ｒ＿３がエチルである前記特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ５）６−エチル−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ−
   〔３，４−ｄ〕−ピラゾロ−〔３，４−ｂ〕ピリジンま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６）６−エチル−３−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−
   イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
   リジンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ
   −イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
   ピリジンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）６−エチル−３−（４−トリル）−６Ｂ−イソキサ
   ゾロ〔３，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９）薬学的に許容し得る担体と一緒にした活性成分であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物からなる薬学
   的組成物。 １０）抗不安活性を有する医薬の製造に対する前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 １１）（ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述した
   通りである）の化合物をヒドロキシルアミンと反応せし
   め （ｂ）場合によっては、Ｒ＿１が１またはそれ以上の低
   級アルコキシ基で置換されたフェニルである式（ I ）
   の化合物を、開裂反応によって、Ｒ＿１が１またはそれ
   以上のヒドロキシ基で置換されたフェニルである式（
   I ）の化合物に変換せしめ、そして （ｃ）場合によっては、在来の方法でその薬学的に許容
   し得る酸付加塩を製造することからなる式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法。 １２）Ｒ＿１が低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ
   ＿２が水素であり、Ｒ＿３が低級アルキルでありそして
   Ｒ＿４が水素である前記特許請求の範囲第１１項記載の
   方法。 １３）Ｒ＿１が低級アルキル、未置換フェニルまたは低
   級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、弗
   素または塩素で置換されたフェニルである（但し、弗素
   または塩素はオルト位にはない）前記特許請求の範囲第
   １２項記載の方法。 １４）Ｒ＿３がエチルである前記特許請求の範囲第１３
   項記載の方法。