JPS62158285A - ６Ｈ−イソキサゾ−ル〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン - Google Patents
６Ｈ−イソキサゾ−ル〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンInfo
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- JPS62158285A JPS62158285A JP61304071A JP30407186A JPS62158285A JP S62158285 A JPS62158285 A JP S62158285A JP 61304071 A JP61304071 A JP 61304071A JP 30407186 A JP30407186 A JP 30407186A JP S62158285 A JPS62158285 A JP S62158285A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、苦痛ケ軽減しそして血圧を低下するのに有用
である式 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ２は水
素または低級アルキルであり、亀は低級アルキル、低級
アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、アリール低
級アルキルまたはへテロアリールメチルでありそしてＲ
４は水素または低級アルキルである）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩、これらの化合物
を合成する方法およびこのような化合物の有効量からな
る薬学的組成物に関するものである。
である式 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ２は水
素または低級アルキルであり、亀は低級アルキル、低級
アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、アリール低
級アルキルまたはへテロアリールメチルでありそしてＲ
４は水素または低級アルキルである）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩、これらの化合物
を合成する方法およびこのような化合物の有効量からな
る薬学的組成物に関するものである。
本発明は、また、式（１）の化合物ン合成する中間体化
合物として有用である式（［１お工びＣ■）（１１）
（ｎ［）（式中、Ｒ１−
Ｒ４は前述した通りでありそしてＺは０、Ｓ、ＮＲｓま
たは四＝ＮでありそしてＲ５は低級アルキル、フェニル
低級アルキルまたはベンゼンスルホニルである）の化合
物およびこれらの化合物を合成する方法に関するもので
ある。
合物として有用である式（［１お工びＣ■）（１１）
（ｎ［）（式中、Ｒ１−
Ｒ４は前述した通りでありそしてＺは０、Ｓ、ＮＲｓま
たは四＝ＮでありそしてＲ５は低級アルキル、フェニル
低級アルキルまたはベンゼンスルホニルである）の化合
物およびこれらの化合物を合成する方法に関するもので
ある。
明細書および特許請求の範囲乞通じて、化学式または化
学名は、存在する場合はそのすべての立体異性体および
光学的異性体ならびにその薬学的に許容し得る酸付刀口
塩および例えは水和物のような溶媒和物を包含する。
学名は、存在する場合はそのすべての立体異性体および
光学的異性体ならびにその薬学的に許容し得る酸付刀口
塩および例えは水和物のような溶媒和物を包含する。
次の定義が、明細書お工び％肝請求の範囲を通じて適用
される。
される。
特に説明しない陰りは、低級アルキルなる語は、１〜６
個の炭素原子χ有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基を示す。該低級アルキル基の例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、第２級ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および有枝
鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。
個の炭素原子χ有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基を示す。該低級アルキル基の例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、第２級ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および有枝
鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。
特に説明しない限りは、低級アルコキシなる語は、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルコ
キシ基を示す。該低級アルコキシの例は、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソ−ブトキシ、第２ブトキシ、ｔ−ブトキシお
よび直鎖状お工び有枝鎖状のペントキシ２工びヘキソキ
シを包含する。
６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルコ
キシ基を示す。該低級アルコキシの例は、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソ−ブトキシ、第２ブトキシ、ｔ−ブトキシお
よび直鎖状お工び有枝鎖状のペントキシ２工びヘキソキ
シを包含する。
特に説明しない限りは、シクロアルキルなる語は、３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル基？意味する。
７個の炭素原子のシクロアルキル基？意味する。
特に説明しない限りは、−ロゲンなる語は、弗素、塩素
、臭素または沃素を意味する。
、臭素または沃素を意味する。
特に説明しない限りは、アリールなる語は、未置換フェ
ニル基または１．２また６個の置換分で置換され次フェ
ニル基を意味しそして該置換分のそれぞれは、独立して
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基、塩素または弗素である。但しアリ
ール基はオルト位に塩素または弗素を有していない。
ニル基または１．２また６個の置換分で置換され次フェ
ニル基を意味しそして該置換分のそれぞれは、独立して
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基、塩素または弗素である。但しアリ
ール基はオルト位に塩素または弗素を有していない。
特に説明しない限りは、ヘテロアリール基なる語は、式
（式中、Ｙは０．５ＸＮＲ６またはＣＨ→でありそして
Ｒ６は水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキ
ルである）ケ有する基を意味しそしてそれはすべての可
能な異性体を包含する。このように、例えば、この語は
、２−フリルお工び３−フリルを包含する。
Ｒ６は水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキ
ルである）ケ有する基を意味しそしてそれはすべての可
能な異性体を包含する。このように、例えば、この語は
、２−フリルお工び３−フリルを包含する。
本発明の化合物は、以下に記載する１′１ｔはそれ以上
の工程を使用することによって製造される。
の工程を使用することによって製造される。
合成工程の記載を通じて、記号、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙお工び２は、特に説明しない限りは
前述したそれぞれの意義ケ有す。
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙお工び２は、特に説明しない限りは
前述したそれぞれの意義ケ有す。
本発明の化合物の合成に使用される好適な合成工程は、
図式的に下記の反応スキームに示される通りである。し
かしながら、この反応スキームは単に説明のために与え
た図式的説明でありそしてそれは余り狭く解釈されるべ
きでないということは理解されねばならない。
図式的に下記の反応スキームに示される通りである。し
かしながら、この反応スキームは単に説明のために与え
た図式的説明でありそしてそれは余り狭く解釈されるべ
きでないということは理解されねばならない。
化合物（■の製造に使用される反応工程の詳細について
は、■、ホエン、霜、デンゼルおよびＷ。
は、■、ホエン、霜、デンゼルおよびＷ。
ヤンセン： Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ、 ９巻２６５貞（１９７２年）を参照されたい。但
し、本発明においては、反応スキームに示されたような
最後の工程に対して低温度（約−７５〜−４０℃）グリ
ニヤール反応を使用する。これに対してホエン等はより
高温度においてカドミウム−グリニヤール試薬を使用す
る。
ｍ、 ９巻２６５貞（１９７２年）を参照されたい。但
し、本発明においては、反応スキームに示されたような
最後の工程に対して低温度（約−７５〜−４０℃）グリ
ニヤール反応を使用する。これに対してホエン等はより
高温度においてカドミウム−グリニヤール試薬を使用す
る。
工程Ａ
Ｒ１が１１またはへテロアリールでない化合物（Ｖ）を
、アセト／オキシム塩ＣＣＨ３）２Ｃ＝Ｎ−０−に＋と
反応せしめて化合物（ｎｄ〕 Ｙ得る。
、アセト／オキシム塩ＣＣＨ３）２Ｃ＝Ｎ−０−に＋と
反応せしめて化合物（ｎｄ〕 Ｙ得る。
（ｙ） （Ｈｄ〕典型的に
、この反応は、はじめに例えば無水のエーテル性溶剤例
えばテトラヒＰロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶剤
中で室温でアセトンオキシム？カリウム第３級ブトキシ
ドと反応せしめることによってアセトンオキシム陰イオ
ンのカリウム塩ヲ製造しそしてその後混合物にエーテル
性溶剤例えばＴＩ（Ｆのような適当な溶剤中の化合物（
■の溶液を加えそして得られた混合物を室温で攪拌する
ことによって行われる。アセトンオキシム陰イオンのナ
トリウム塩もまた使用することができる。
、この反応は、はじめに例えば無水のエーテル性溶剤例
えばテトラヒＰロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶剤
中で室温でアセトンオキシム？カリウム第３級ブトキシ
ドと反応せしめることによってアセトンオキシム陰イオ
ンのカリウム塩ヲ製造しそしてその後混合物にエーテル
性溶剤例えばＴＩ（Ｆのような適当な溶剤中の化合物（
■の溶液を加えそして得られた混合物を室温で攪拌する
ことによって行われる。アセトンオキシム陰イオンのナ
トリウム塩もまた使用することができる。
工程Ｂ
Ｒ１が水素またはへテロアリールでない化合物（ｌｌ＆
） ’ｋ、Ｔｉ３０＋の存在下において式（Ｉｄ〕の化
合物に変換する。典型的には、この酸−接触トランスオ
キシメータ３フ および水およびエタノールのような適当な媒質ならびに
ＨＣｌのようなプロトン酸からなる混合物を加熱するこ
とによって行われる。還流が好適である。
） ’ｋ、Ｔｉ３０＋の存在下において式（Ｉｄ〕の化
合物に変換する。典型的には、この酸−接触トランスオ
キシメータ３フ および水およびエタノールのような適当な媒質ならびに
ＨＣｌのようなプロトン酸からなる混合物を加熱するこ
とによって行われる。還流が好適である。
工程Ａお工びＢに代るべき方法として次の２つの工程も
まｔ使用することができる。
まｔ使用することができる。
工程Ｃ
Ｒ１が水素またはへテロアリールでない化合物（■を加
水分解せしめて化合物（Ｖｌ）にする。
水分解せしめて化合物（Ｖｌ）にする。
該加水分解は、水およびジメチルスルホキシドからなる
混合物のような適当な媒質中においてモしてＮａＯＨの
ようなアルカリ性触媒の存在下において行われる。典型
的な反応温度は約５０〜１００℃である。
混合物のような適当な媒質中においてモしてＮａＯＨの
ようなアルカリ性触媒の存在下において行われる。典型
的な反応温度は約５０〜１００℃である。
工程Ｄ
Ｒ１が水素またはへテロアリールでない化合物（９）を
ヒドロキシルアミンと反応せしめて化合物（Ｉｄ〕を得
る。
ヒドロキシルアミンと反応せしめて化合物（Ｉｄ〕を得
る。
揚
この環化反応は、典型的には、化合物（Ｖｌ、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩およびピリジンのような適当な溶剤か
らなる混合物を還流することに工って行われる。
シルアミン塩酸塩およびピリジンのような適当な溶剤か
らなる混合物を還流することに工って行われる。
工程Ｅ
化合物（ＩＶ） ’２水素化硼素複合体またはＬｉＡｔ
Ｅ４で還元せしめて式（■）の化合物乞得る。
Ｅ４で還元せしめて式（■）の化合物乞得る。
（ＶＩ） （’１の典型
的くい該還元は、無水のエーテル性溶剤例えばＴＨＦ
、ジエチルエーテルなどのような適当な媒質中において
約０〜５０℃の温度で行われる。
的くい該還元は、無水のエーテル性溶剤例えばＴＨＦ
、ジエチルエーテルなどのような適当な媒質中において
約０〜５０℃の温度で行われる。
工程Ｆ
化合物（■）を二酸化マンガンで酸化せしめて式（Ｖｄ
〕の化合物を得る。
〕の化合物を得る。
ｔ
出
典型的には、該酸化は約８０〜１２０℃の温度で芳香族
炭化水素例えばベンゼンｔｆｃはトルエンのような適当
な媒質中で行われる。
炭化水素例えばベンゼンｔｆｃはトルエンのような適当
な媒質中で行われる。
工程Ｇ
化合物（Ｖｄ〕をアセトンオキシム塩（ＣＨ３） ２Ｃ
州−０−Ｋ“と反応せしめて式（１１：＋）の化合物を
得る。
州−０−Ｋ“と反応せしめて式（１１：＋）の化合物を
得る。
バ３
この工程は、実質的に工程Ａと同じ方法で行われる。
工程Ｈ
化合物（ｉｔ）） Ｙ式（〜ｇ）（式中Ｚは０、Ｓ、Ｎ
Ｒ５また！’！ ＣＢ＝ＮでｌＳ９そしてＲ５は低級ア
ルキル、７ｘニル低Ｒフルキルまたはベンゼンスルホニ
ルである）のへテロアリールリチウムと反応せしめて式
（Ｉｌｌ）の化合物ン得る。
Ｒ５また！’！ ＣＢ＝ＮでｌＳ９そしてＲ５は低級ア
ルキル、７ｘニル低Ｒフルキルまたはベンゼンスルホニ
ルである）のへテロアリールリチウムと反応せしめて式
（Ｉｌｌ）の化合物ン得る。
２がＣＨ−Ｎである場合は、有機リチウム化合物ｌ）は
、約−７０〜−５０℃の温度で無水のエーテル溶剤例え
ばジエチルエーテルのような適当な溶剤中でｎ−ブチル
リチウムおよび式のブロモ化合物から製造される。Ｚが
０、ＳまたはＮＲ６である場合は、化合物（■）は、約
−２０℃と＋４０℃との間の温度で無水エーテルのＬり
な適当な溶剤中でｎ−ブチルリチウムおよび式の化合物
から製造される。その後、前述したようにして製造した
化合物（■）の浴液χ無水ＴＨＦのような適当な溶剤中
の化合物（１１））の溶液に加えそして反応混合物を約
−１０℃および１０℃の間の温度で攪拌する。
、約−７０〜−５０℃の温度で無水のエーテル溶剤例え
ばジエチルエーテルのような適当な溶剤中でｎ−ブチル
リチウムおよび式のブロモ化合物から製造される。Ｚが
０、ＳまたはＮＲ６である場合は、化合物（■）は、約
−２０℃と＋４０℃との間の温度で無水エーテルのＬり
な適当な溶剤中でｎ−ブチルリチウムおよび式の化合物
から製造される。その後、前述したようにして製造した
化合物（■）の浴液χ無水ＴＨＦのような適当な溶剤中
の化合物（１１））の溶液に加えそして反応混合物を約
−１０℃および１０℃の間の温度で攪拌する。
ｚがベンゼンスルホニル置換窒素である場合は、化合物
（■）を製造するために使用される１−ベンゼンスルホ
ニルビロール＋！慣Ｗ的＆方法によってピロリル陰イオ
ンおよびベンゼンスルホニルクロライドから容易に製造
することができる。
（■）を製造するために使用される１−ベンゼンスルホ
ニルビロール＋！慣Ｗ的＆方法によってピロリル陰イオ
ンおよびベンゼンスルホニルクロライドから容易に製造
することができる。
物（ＶＩｄ〕に酸化せしめて化合物（Ｖｉｄ〕 Ｙ得る
。
。
パ３
ＣＯ酸化は、典型的には、ビリゾニウムクロｏ りｏ
メ−）？ハロゲン化炭化水素例えばノクロロメタンのよ
うな適当な溶剤中の化合物ＣＩ［Ｉ）の溶液に加えそし
て混合物２約１０〜５０℃の温度で攪拌することに１っ
て行われる。
メ−）？ハロゲン化炭化水素例えばノクロロメタンのよ
うな適当な溶剤中の化合物ＣＩ［Ｉ）の溶液に加えそし
て混合物２約１０〜５０℃の温度で攪拌することに１っ
て行われる。
工程Ｊ
化合物（ＶＩｄ〕 Ｙヒドロキシルアミンと反応せしめ
て化合物（１１））を得る。
て化合物（１１））を得る。
ｈ３
この工程は、実質的に工程りと同じ方法で行われる。
工程に
図式には示されていないけれども、基２が式（Ｉｂ）中
のＮにおいて置換されたベンゼンスルホニルである場合
は、ベンゼンスルホニル基は化合物（Ｉｋ）） ’に加
水分解することにより水素に変換することができる。該
加水分解は、典型的には、約８０〜１２０℃の温度でＮ
ａＯＨまたはＫＣＨお工び低級脂肪族アルコールのよう
な適当な媒質の存在下で行われる。
のＮにおいて置換されたベンゼンスルホニルである場合
は、ベンゼンスルホニル基は化合物（Ｉｋ）） ’に加
水分解することにより水素に変換することができる。該
加水分解は、典型的には、約８０〜１２０℃の温度でＮ
ａＯＨまたはＫＣＨお工び低級脂肪族アルコールのよう
な適当な媒質の存在下で行われる。
工程Ｊお工び工程にの結果として、Ｒ１が式りそしてＲ
６が水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルで
ある）のへテロアリール基である式（Ｉｌの化合物が得
られる。
６が水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルで
ある）のへテロアリール基である式（Ｉｌの化合物が得
られる。
工程り
化合物（ｎｔ）） ２加水分解して化合物（ＩＣ）Ｙ得
る。
る。
（ＩＩｂ） （Ｉｃ）この工程
は、実質的に工程Ｂと同じ方法で行われる。
は、実質的に工程Ｂと同じ方法で行われる。
工程Ｍ
目的化合物（１）中の基Ｒ１が１またはそれ以上のヒド
ロキシ基で置換されｔフェニル基である場合は、該化合
物は、はじめに前述した反応スキームにエリ相当する低
級アルコキシ置換化合物を合成しそして次に開裂反応に
工りアルコキシ基χヒドロキシ基、に変換することによ
！７製造される。該開裂反応は、典型的には、メトキシ
化合物、三臭化硼素、およびハロゲン化炭化水素例えば
１，２−ジクロロエタンのような適当な溶剤からなる混
合物を還流しそしてその後反応混合物を氷水に圧加する
ことに工って行われる。
ロキシ基で置換されｔフェニル基である場合は、該化合
物は、はじめに前述した反応スキームにエリ相当する低
級アルコキシ置換化合物を合成しそして次に開裂反応に
工りアルコキシ基χヒドロキシ基、に変換することによ
！７製造される。該開裂反応は、典型的には、メトキシ
化合物、三臭化硼素、およびハロゲン化炭化水素例えば
１，２−ジクロロエタンのような適当な溶剤からなる混
合物を還流しそしてその後反応混合物を氷水に圧加する
ことに工って行われる。
本発明の式ｆｉ＋の６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−′ｄ
〕ピラソロ（３、４−ｂ）ビリノンは、補乳動物におけ
る血圧を抑制する能力のために、抗高血圧剤として有用
である。抗高血圧活性度は、Ｎ、Ｙ、、ニューヨークの
アブレトンーセンチュリー・クロ７ツのシュワルツ編集
の” Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ”１巻１３５頁（１９７１年）に記載されている間接
的なテイルカフ法（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ
）に工って本態性高血圧ラットにおいて測定される。
〕ピラソロ（３、４−ｂ）ビリノンは、補乳動物におけ
る血圧を抑制する能力のために、抗高血圧剤として有用
である。抗高血圧活性度は、Ｎ、Ｙ、、ニューヨークの
アブレトンーセンチュリー・クロ７ツのシュワルツ編集
の” Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ”１巻１３５頁（１９７１年）に記載されている間接
的なテイルカフ法（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ
）に工って本態性高血圧ラットにおいて測定される。
この操作においては、５匹の動物の群χ、同じ数の比較
対照群に比較して、試験化合物で６日間経ロ的に処理す
る。血圧の低下は、投与後３日月に測定する。平均動脈
血圧の減小（＋ｕ＋Ｈｇ）で示された若干の化合物の抗
高血圧活性度は第１表に示される通りである。
対照群に比較して、試験化合物で６日間経ロ的に処理す
る。血圧の低下は、投与後３日月に測定する。平均動脈
血圧の減小（＋ｕ＋Ｈｇ）で示された若干の化合物の抗
高血圧活性度は第１表に示される通りである。
第１表
抗高血圧活性度 ・
化 合 物 抗高血圧ＳＨＲ−ｍｆｆＨｇピ
ラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン ６−エチル−３−（４−メトキシフエ
３にル）−６Ｈ−インキサゾロ〔５１４−ｄＪビラグロ
〔３， ４−ｂ）ピリジン （：３．４−ｂ）ピリジン （従来の化合物） α−メチルトノ９ ４０本発明の化
合物＋１１は、また、哺乳動物における苦痛？軽減する
能力のために、鎮痛剤として有用である。化合物の活性
度は、鎮痛作用に対する標準試験ＣＰｒｏｃ−Ｓｏｃ、
Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅ６．９５巻７２９頁
（１９５７年）〕 であるマウスにおける２−フェニル
−１，４−ベンゾキノン−誘起モだえ試験において証明
される。第２表は、本発明の若干の化合物の鎮痛活ａ度
の試験の縦来？示す。
ラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン ６−エチル−３−（４−メトキシフエ
３にル）−６Ｈ−インキサゾロ〔５１４−ｄＪビラグロ
〔３， ４−ｂ）ピリジン （：３．４−ｂ）ピリジン （従来の化合物） α−メチルトノ９ ４０本発明の化
合物＋１１は、また、哺乳動物における苦痛？軽減する
能力のために、鎮痛剤として有用である。化合物の活性
度は、鎮痛作用に対する標準試験ＣＰｒｏｃ−Ｓｏｃ、
Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅ６．９５巻７２９頁
（１９５７年）〕 であるマウスにおける２−フェニル
−１，４−ベンゾキノン−誘起モだえ試験において証明
される。第２表は、本発明の若干の化合物の鎮痛活ａ度
の試験の縦来？示す。
第２表
鎮痛活性度
プロポキシフェン ＥＤ ５０ ＝ ６．
９７’ｌｆ／Ｋｆｓ、ｃ。
９７’ｌｆ／Ｋｆｓ、ｃ。
本発明の化合物の有効量７１種々な方法の何れかの方法
によって、例えば、カプセルまたは錠剤として経口的に
、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである
場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に投与するこ
とができる。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であ
るけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大された溶解
性などのために、薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で
処方しそして投与することができる。
によって、例えば、カプセルまたは錠剤として経口的に
、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである
場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に投与するこ
とができる。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であ
るけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大された溶解
性などのために、薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で
処方しそして投与することができる。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造に有用な酸
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸
、お工び過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、クエン
酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚
酸乞包含する。
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸
、お工び過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、クエン
酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚
酸乞包含する。
不発明の活性化合物は、例えば不活性稀釈剤または可食
担体とともに経口的に投与することができるまたは化合
物はゼラチンカプセルに封入することができるまたは化
合物は錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の
ために、本発明の活性化合物を賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロッ
プ、ウェハース、チュインガムなどの形態で使用するこ
とができる。それらの製剤は、活注化合物少なくとも０
．５チ乞含有しなければならない。しかしながら、その
童は特定の形態によって変化することができそして通常
単位の重量の４％〜約７０％の間になすことができる。
担体とともに経口的に投与することができるまたは化合
物はゼラチンカプセルに封入することができるまたは化
合物は錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の
ために、本発明の活性化合物を賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロッ
プ、ウェハース、チュインガムなどの形態で使用するこ
とができる。それらの製剤は、活注化合物少なくとも０
．５チ乞含有しなければならない。しかしながら、その
童は特定の形態によって変化することができそして通常
単位の重量の４％〜約７０％の間になすことができる。
このような組成物中の活性化合物の世は、適当な使用量
が得られるような量である。本発明による好適な組成物
および製剤は、経口的使用単位形態が活性化合物１．０
〜３００ηン含有するように製造される。
が得られるような量である。本発明による好適な組成物
および製剤は、経口的使用単位形態が活性化合物１．０
〜３００ηン含有するように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分即ち結合剤例えば微小結晶性セルローズ、トラガント
ゴムま次はゼラチン、賦形剤例えば澱粉またはラクトー
ズ、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、玉蜀黍澱粉
など、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス、滑走剤例えばコロイド二酸化珪素および
甘味剤例えばシュクローズまたはサッカリンまたは風味
剤例えば薄荷、サリチル酸メチルま九はオレンジ風味料
ン含有することができる。使用単位形態がカプセルであ
る場合は、それは、前述した型の物質のほかに、脂肪油
のような液状担体を含有することができる。他の使用単
位形態は、例えば被膜の工うな使用単位の物理的形態ヶ
変性する他の種々な物質を含有することができる。この
ように、錠剤またはピルは、糖、セラックま友は他の腸
被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化合
物のほかに、甘味剤としてのシュクローズ、あるいは防
腐剤、染料、色素および風味料を含有することができる
。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、薬
学的に純粋でありそして使用される量において非毒性で
なければならない。
分即ち結合剤例えば微小結晶性セルローズ、トラガント
ゴムま次はゼラチン、賦形剤例えば澱粉またはラクトー
ズ、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、玉蜀黍澱粉
など、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス、滑走剤例えばコロイド二酸化珪素および
甘味剤例えばシュクローズまたはサッカリンまたは風味
剤例えば薄荷、サリチル酸メチルま九はオレンジ風味料
ン含有することができる。使用単位形態がカプセルであ
る場合は、それは、前述した型の物質のほかに、脂肪油
のような液状担体を含有することができる。他の使用単
位形態は、例えば被膜の工うな使用単位の物理的形態ヶ
変性する他の種々な物質を含有することができる。この
ように、錠剤またはピルは、糖、セラックま友は他の腸
被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化合
物のほかに、甘味剤としてのシュクローズ、あるいは防
腐剤、染料、色素および風味料を含有することができる
。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、薬
学的に純粋でありそして使用される量において非毒性で
なければならない。
非経口的治療投与のために、不発明の活性化合物ヶ、溶
液または懸濁液に混合することができる。これらの製剤
は、活性化合物少なくとも０．１％乞言肩しなければな
らない。しかしながら、この量は製剤の重量の０．５〜
約３０係の間に変化することができる。このような組成
物中の活性化合物の量は、適当な使用量が得らねる工う
な量である。本発明による好適な組成物または製剤は、
非経口的使用単位が活性化合物０．５〜１００ηχ含有
するように製造される。
液または懸濁液に混合することができる。これらの製剤
は、活性化合物少なくとも０．１％乞言肩しなければな
らない。しかしながら、この量は製剤の重量の０．５〜
約３０係の間に変化することができる。このような組成
物中の活性化合物の量は、適当な使用量が得らねる工う
な量である。本発明による好適な組成物または製剤は、
非経口的使用単位が活性化合物０．５〜１００ηχ含有
するように製造される。
浴ｇ、または懸濁ｒＬは、まｔ１次の成分即ち滅菌稀釈
剤例えば注射用の水、塩溶液、不揮発油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、プロピレングリコール、また
は、他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメテルノ９ラペン、抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または酸性亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えばエチレ
ンノアミン四酢酸、緩衝剤例えばアセテート、シトレー
トまｆｃはホスフェートお工び緊張性の調整剤例えば塩
化ナトリウムまたはデキストローズ暑含有することがで
きる。非経口的の多数回投与されるバイアルはガラスま
たはプラスチックから製造される。
剤例えば注射用の水、塩溶液、不揮発油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、プロピレングリコール、また
は、他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメテルノ９ラペン、抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または酸性亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えばエチレ
ンノアミン四酢酸、緩衝剤例えばアセテート、シトレー
トまｆｃはホスフェートお工び緊張性の調整剤例えば塩
化ナトリウムまたはデキストローズ暑含有することがで
きる。非経口的の多数回投与されるバイアルはガラスま
たはプラスチックから製造される。
本発明の化合物の例は次の化合物を包含する。
６−エチル−３−フェニル−６Ｈ−インキサゾロ（５，
４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ビリノン６−エチル−
６−（３−トリル）−６Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ
］ピラゾロ［：３．４−ｂ〕ピリソン６−エチル−３−
（４−）リル）−６Ｈ−６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−
ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂｌピリジン６−エチル−３−
（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−イソキサゾロ［５、
４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ
、１ピリノン ３−（３−クロロフェニル） −６−’：ｒ−ｆルー６
Ｈ−インキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ（３、４−ｂ
）ピリジン ６−（４−クロロフェニル）−６−エテル−６Ｈフ６Ｈ
−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ビラグロｌｊ、４−ｂＪ
ピリジン ６−エチル−３−（ろ−メトキシフェニル）−６Ｎ（−
イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピラゾロ（３、４−’ｏ３
ピリノン ６−エチル−３− （４−メトキシフェニル）−６Ｂ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５、４−ｄ）ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン ６−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６Ｈ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ：）ピラゾロＣ３，４
−ｂ〕ピリジン ６−エチル−６−（２−ピリノル）−６Ｈ−インキサゾ
ロ［５，４−ｄＪピラゾロ〔３，４−ｂ〕ビリシン ５−ベンゾイル−１−エチル−４−イソプロピリデンア
ミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂ〕ピリジン ５− （４−クロロペンソイル）−１−エチル−４−イ
ソプロピリデンアミノオキシ−ＩＨ−ピラゾロ（３，４
−１：＋）ピリジン （１−エチル−４−イソプロピリデンアミノオキシ−１
Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂＪピリジン−５−イル）（２
−ピリジル）カルビノールおよび１−エチル−４−イン
プロピリデンアミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−
ｂ）ピリジン−５−カルデクスアルデヒド。
４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ）ビリノン６−エチル−
６−（３−トリル）−６Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ
］ピラゾロ［：３．４−ｂ〕ピリソン６−エチル−３−
（４−）リル）−６Ｈ−６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−
ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂｌピリジン６−エチル−３−
（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−イソキサゾロ［５、
４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ
、１ピリノン ３−（３−クロロフェニル） −６−’：ｒ−ｆルー６
Ｈ−インキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ（３、４−ｂ
）ピリジン ６−（４−クロロフェニル）−６−エテル−６Ｈフ６Ｈ
−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ビラグロｌｊ、４−ｂＪ
ピリジン ６−エチル−３−（ろ−メトキシフェニル）−６Ｎ（−
イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピラゾロ（３、４−’ｏ３
ピリノン ６−エチル−３− （４−メトキシフェニル）−６Ｂ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５、４−ｄ）ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン ６−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６Ｈ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ：）ピラゾロＣ３，４
−ｂ〕ピリジン ６−エチル−６−（２−ピリノル）−６Ｈ−インキサゾ
ロ［５，４−ｄＪピラゾロ〔３，４−ｂ〕ビリシン ５−ベンゾイル−１−エチル−４−イソプロピリデンア
ミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂ〕ピリジン ５− （４−クロロペンソイル）−１−エチル−４−イ
ソプロピリデンアミノオキシ−ＩＨ−ピラゾロ（３，４
−１：＋）ピリジン （１−エチル−４−イソプロピリデンアミノオキシ−１
Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂＪピリジン−５−イル）（２
−ピリジル）カルビノールおよび１−エチル−４−イン
プロピリデンアミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−
ｂ）ピリジン−５−カルデクスアルデヒド。
例 １
６−エチル−３−フェニル−６Ｈ−インキサゾロ（５，
４−ｄ〕ピラゾロ（３，４−ｂＪピリジン５−ペンソイ
ル−１−エテル−４−イソプロピリデンアミノオキシー
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ、１ピリジン（２，５０ｆ
）Ｙ、５％塩酸１００成お工びエタノール１５ｍＪから
製造した混合物中で２時間還流する。次に、反応混合物
をエーテル中に抽出しそして順次に５チ水酸化ナトリウ
ム溶液および水で洗滌する。有機相を蒸発して生成物１
．６５ ｆを得る。酢酸エテル／メタノールから再結晶
した分析用試料は、融点１５１〜１５６℃を有す。
４−ｄ〕ピラゾロ（３，４−ｂＪピリジン５−ペンソイ
ル−１−エテル−４−イソプロピリデンアミノオキシー
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ、１ピリジン（２，５０ｆ
）Ｙ、５％塩酸１００成お工びエタノール１５ｍＪから
製造した混合物中で２時間還流する。次に、反応混合物
をエーテル中に抽出しそして順次に５チ水酸化ナトリウ
ム溶液および水で洗滌する。有機相を蒸発して生成物１
．６５ ｆを得る。酢酸エテル／メタノールから再結晶
した分析用試料は、融点１５１〜１５６℃を有す。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１５Ｅ１２Ｎ４０に対する計算値： ６ａ１７％ ４
．５８９６２１．２０’１実験値：６ａ２３％４．６５
％２１．２５俤例 ２ ６−エチル−６−（ろ−トリル）−６Ｈ−インキサゾロ
（５，４−ｄ、）ピラゾロ〔３，ａ−ｂ）ピリノン１−
エチル−４−ヒドロキシ−５−（６−メチルベンゾイル
）−１Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂ〕ピＩＪ 、７ン（４
，２５１）’Ｙ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５２を
含有するピリノン７５祷中で一夜還流する。次に、ピリ
ジンを減圧下で除去しそして残留物７ａ１′５％塩酸と
ともにすりつぶす。次に、生成物を炉前しそしてメタノ
ールから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物２．６３
ｒケ得る。
．５８９６２１．２０’１実験値：６ａ２３％４．６５
％２１．２５俤例 ２ ６−エチル−６−（ろ−トリル）−６Ｈ−インキサゾロ
（５，４−ｄ、）ピラゾロ〔３，ａ−ｂ）ピリノン１−
エチル−４−ヒドロキシ−５−（６−メチルベンゾイル
）−１Ｈ−ピラゾロ（３、４−ｂ〕ピＩＪ 、７ン（４
，２５１）’Ｙ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５２を
含有するピリノン７５祷中で一夜還流する。次に、ピリ
ジンを減圧下で除去しそして残留物７ａ１′５％塩酸と
ともにすりつぶす。次に、生成物を炉前しそしてメタノ
ールから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物２．６３
ｒケ得る。
融点１２２〜１２６℃。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１ｄＨｌ ５Ｎａｏに対する計算値： ６９．０５％
５．０７％ ２０．１３４実験値：６ａ７８％５
．１９％ ２０．２４％例 ３ ６−エチル−３− （４−トリル）−６Ｈ−６Ｈ−イソ
キサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロ（３、４−ｂ）ピリジ
ン１−エチル−４−ヒドロキシ−５’−（４−メチルベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂＪピリジン（
１，４５ｆ）χ、ヒドロキシルアミン塩酸項五〇？を含
有するピリジン２０ｄ中で一夜還流する。次に、ピリソ
ンン蒸発しそして残留物ヶ５％塩酸とともにすりつぶし
そして次にメタノールで洗滌する。この方法で、生成物
１．２６１χ得る。融点１７６〜１７５℃。分析用試料
ぞジクロロメタン／ヘキサンから再結晶せしめる。
５．０７％ ２０．１３４実験値：６ａ７８％５
．１９％ ２０．２４％例 ３ ６−エチル−３− （４−トリル）−６Ｈ−６Ｈ−イソ
キサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロ（３、４−ｂ）ピリジ
ン１−エチル−４−ヒドロキシ−５’−（４−メチルベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂＪピリジン（
１，４５ｆ）χ、ヒドロキシルアミン塩酸項五〇？を含
有するピリジン２０ｄ中で一夜還流する。次に、ピリソ
ンン蒸発しそして残留物ヶ５％塩酸とともにすりつぶし
そして次にメタノールで洗滌する。この方法で、生成物
１．２６１χ得る。融点１７６〜１７５℃。分析用試料
ぞジクロロメタン／ヘキサンから再結晶せしめる。
融点は変化しない。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１６Ｂ１４Ｎ４０４に対する計算値：６９．０５％
５．０７係 ２０．１３％実＊ イア：６ａ８８ ％
５．１４％ ３０．２３１例 ４ ６−エチル−３−（ろ−フルオロフェニル）−６Ｈ−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５、４−ｄ〕ピラゾロ（：３．４−
ｂ）ビリシン １−エチル−５−（３−フルオロベンソイル）−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン（２
，８５？）χ、ヒドロキシルアミン塩酸塩５．０ノ乞含
有するビリノン５０廐中で一夜還流する。ピリジンを蒸
発しそして残留物７ａ′５％塩酸とともにすりつぶす。
５．０７係 ２０．１３％実＊ イア：６ａ８８ ％
５．１４％ ３０．２３１例 ４ ６−エチル−３−（ろ−フルオロフェニル）−６Ｈ−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５、４−ｄ〕ピラゾロ（：３．４−
ｂ）ビリシン １−エチル−５−（３−フルオロベンソイル）−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン（２
，８５？）χ、ヒドロキシルアミン塩酸塩５．０ノ乞含
有するビリノン５０廐中で一夜還流する。ピリジンを蒸
発しそして残留物７ａ′５％塩酸とともにすりつぶす。
このようにして得られた生成物を炉前しそしてメタノー
ルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物２．２１ｆ
χ得る。融点１３６〜１３７℃。
ルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成物２．２１ｆ
χ得る。融点１３６〜１３７℃。
分析値：
ＨＮ
Ｃ１５）（１１ＦＮ４０に対する計算値＝６五８２％
６．９６％ １９．８５チ実験値：６３．９２％４．０
５％ １９．９０チ例 ５ ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６■−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３、４−ｂ
〕ピリジン １−エチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ビリノン（五
３！Ｍ）ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．Ｏｖを含有
するピリソン７５ｍｇ中で一夜還流する。次に溶剤乞蒸
発しそして残留物乞５％塩酸とともにすりつぶす。この
ようにして得られた生成物乞メタノールで洗滌しそして
次にシリカゲル（５チメタノール／ノクロロメタン）上
でクロマトグラフィー処理して微量の螢光性不純物を除
去する。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化後、生成
物２．８３９ン得る。融点１７５〜１７６℃。
６．９６％ １９．８５チ実験値：６３．９２％４．０
５％ １９．９０チ例 ５ ６−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６■−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３、４−ｂ
〕ピリジン １−エチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ビリノン（五
３！Ｍ）ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．Ｏｖを含有
するピリソン７５ｍｇ中で一夜還流する。次に溶剤乞蒸
発しそして残留物乞５％塩酸とともにすりつぶす。この
ようにして得られた生成物乞メタノールで洗滌しそして
次にシリカゲル（５チメタノール／ノクロロメタン）上
でクロマトグラフィー処理して微量の螢光性不純物を除
去する。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化後、生成
物２．８３９ン得る。融点１７５〜１７６℃。
分析値：
ＨＮ
Ｃ１５Ｈ１１Ｆ′Ｎ４０に対する計算値：６３．８２チ
３．９１ １９．８５チ実験値：６５．８０チ５．９
３％２０．１０％例 ６ ３−（３−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−６Ｈ
−イソキサゾロ〔５、４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ、
ｌビリノン ５−（３−クロロベンソイル）−１−エテル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ、ｌピリジン（４
，２５１）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５７χ含
有するビリノン１００＋＋＋Ａ中で一夜還流する。次に
、反応混合物を蒸発しそして残留物”＆５’％塩酸とと
もにすりつぶす。次に、得られた生成物’ａ？Ｆ去しそ
してメタノールで洗滌する。
３．９１ １９．８５チ実験値：６５．８０チ５．９
３％２０．１０％例 ６ ３−（３−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−６Ｈ
−イソキサゾロ〔５、４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ、
ｌビリノン ５−（３−クロロベンソイル）−１−エテル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ、ｌピリジン（４
，２５１）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５７χ含
有するビリノン１００＋＋＋Ａ中で一夜還流する。次に
、反応混合物を蒸発しそして残留物”＆５’％塩酸とと
もにすりつぶす。次に、得られた生成物’ａ？Ｆ去しそ
してメタノールで洗滌する。
酢酸エチルから再結晶せしめて分析的に純粋な生成＠（
１，９１？）を得る。融点１７８〜１７９℃。
１，９１？）を得る。融点１７８〜１７９℃。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１５Ｈ１１ＣａａＯに対する計算値：６０．３１％
５．７１９６ １ａ７６％実験値： ６ＬＬ１０４３．
６８４１ａ８９％例 ７ ろ−（４−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−６Ｈ
−イソキサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロい、 ４−ｂ）
ビリノン ５−（４−クロロベンソイル）−１−エチル−４−イソ
プロピリデンアミノオキシ−ＩＨ−ピラゾロし３，４−
ｂ〕ピリジン（３，５１’）乞、２：１の５％塩酸／エ
タノール７５．肚中で２時間還流する。反応混合物を水
とエーテルとの間に分配しそして次にエーテル層ン５チ
水酸化ナトリウムで洗滌する。エーテルを蒸発して生成
物１．６０１を得る。分析用試料乞ヘキサンから再結晶
せしめる。融点１９５〜１９７℃。
５．７１９６ １ａ７６％実験値： ６ＬＬ１０４３．
６８４１ａ８９％例 ７ ろ−（４−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−６Ｈ
−イソキサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロい、 ４−ｂ）
ビリノン ５−（４−クロロベンソイル）−１−エチル−４−イソ
プロピリデンアミノオキシ−ＩＨ−ピラゾロし３，４−
ｂ〕ピリジン（３，５１’）乞、２：１の５％塩酸／エ
タノール７５．肚中で２時間還流する。反応混合物を水
とエーテルとの間に分配しそして次にエーテル層ン５チ
水酸化ナトリウムで洗滌する。エーテルを蒸発して生成
物１．６０１を得る。分析用試料乞ヘキサンから再結晶
せしめる。融点１９５〜１９７℃。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１５Ｈ１１（ＪＬａＯＫ対する計算値： ６０．３１
％ ３．７１％ １ａ７６％実験値： ６０．６１３
．８３％ １ａ６１例 ８ ６−１−ＩＦ−ルー３−（３−メトキシフェニル）−６
Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ
〕ピリジン １−エチル−４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベン
ゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリノンを、
ヒドロキシルアミン塩酸塩７． Ｏｆを含有するピリジ
ン７５Ｎ中で一夜還流する。
％ ３．７１％ １ａ７６％実験値： ６０．６１３
．８３％ １ａ６１例 ８ ６−１−ＩＦ−ルー３−（３−メトキシフェニル）−６
Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ）ピラゾロ（３，４−ｂ
〕ピリジン １−エチル−４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベン
ゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリノンを、
ヒドロキシルアミン塩酸塩７． Ｏｆを含有するピリジ
ン７５Ｎ中で一夜還流する。
ピリノンン蒸発しそして残留物７ａ１′５％塩酸ととも
にすりつぶす。このようにして得られた生成物？メタノ
ールから再結晶せしめて生成物５．９４ｆを得る。融点
１３０〜１３１℃。
にすりつぶす。このようにして得られた生成物？メタノ
ールから再結晶せしめて生成物５．９４ｆを得る。融点
１３０〜１３１℃。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４０２に対する計算値： ６５．２９％
４．７９％ １９．ＯＣ６実験値：６５．１６％４
．７５チ １９１５係例 ？ ６−エチル−３− （４−メトキシフェニル）−６Ｈ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ［３，４−
ｂ］ビリソン １−エチル−４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベン
ゾイル）−１Ｂ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピリジン（Ａ
６Ｏｆ） ？、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．０ｔｌａ
：含有するピリジン３ＱｍＡ中で一夜還流する。この時
間の終りに、ピリノンを蒸発しそして残留物を５チ塩酸
とともにすりつぶす。
４．７９％ １９．ＯＣ６実験値：６５．１６％４
．７５チ １９１５係例 ？ ６−エチル−３− （４−メトキシフェニル）−６Ｈ−
６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ［３，４−
ｂ］ビリソン １−エチル−４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベン
ゾイル）−１Ｂ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピリジン（Ａ
６Ｏｆ） ？、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．０ｔｌａ
：含有するピリジン３ＱｍＡ中で一夜還流する。この時
間の終りに、ピリノンを蒸発しそして残留物を５チ塩酸
とともにすりつぶす。
この方法で得られた生成物ン、シリカゲル（５チメタノ
ール／ソクロロメタン〕上でクロマトグラフィー処理し
て螢光性不純物ン除去する。
ール／ソクロロメタン〕上でクロマトグラフィー処理し
て螢光性不純物ン除去する。
適当なフラクションを合しそしてジクロロメタン／ヘキ
サンから再結晶せしめて純粋な生成物２、９５ ｔχ得
る。融点１５６〜１５７℃。
サンから再結晶せしめて純粋な生成物２、９５ ｔχ得
る。融点１５６〜１５７℃。
分析値：
ｌｌｌＮ
Ｃｌ ６Ｈ１４Ｎａ０２に対する計算値：６５．２９％
４．７９チ １９０４係実験値：６４．８７％ ４．
８４％ １９．０８％例 １０ ６−エチル−３− （３−ヒドロキシフェニル）−６ａ
−６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロ（３，４
−ｂ〕ピリジン ６−エチル−３−（６−メトキシフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ〔５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリ
ジン＜５．Ｂ１１）χ、１，２−ノクロロエタン７５廐
に浴解しそしてこれにＢＢｒｓ （１９，９９） ７．
５ｍｌ ’ｆ（加える。次に、反応混合物ン３時間還流
する。この時間において、薄層クロマトグラフィーは反
応が完了していること乞示す。反応混合物を氷に圧加し
そして沈澱した生成物χ戸去しそしてメタノールから再
結晶せしめて分析的に純粋な生成物３．１４ ｆを得る
。融点１８７〜１８８℃。
４．７９チ １９０４係実験値：６４．８７％ ４．
８４％ １９．０８％例 １０ ６−エチル−３− （３−ヒドロキシフェニル）−６ａ
−６Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ）ピラゾロ（３，４
−ｂ〕ピリジン ６−エチル−３−（６−メトキシフェニル）−６Ｈ−イ
ソキサゾロ〔５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリ
ジン＜５．Ｂ１１）χ、１，２−ノクロロエタン７５廐
に浴解しそしてこれにＢＢｒｓ （１９，９９） ７．
５ｍｌ ’ｆ（加える。次に、反応混合物ン３時間還流
する。この時間において、薄層クロマトグラフィーは反
応が完了していること乞示す。反応混合物を氷に圧加し
そして沈澱した生成物χ戸去しそしてメタノールから再
結晶せしめて分析的に純粋な生成物３．１４ ｆを得る
。融点１８７〜１８８℃。
分析値：
ＣＩ（Ｎ
Ｃｊ ５Ｈ１２Ｎ４０２に対する計算値：６４．２８係
４．６２係 １９．９９％実験値：６４．２７％ ４
．３２係 １９７３％例 １１ ６−エチル−６−（２−ピリジル）−６Ｈ−インキサゾ
ロ（５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ、）ピリジン（
１−エチル−４−イソノロビリデンアミノオキシ−１Ｈ
−ピラゾロ（３，４−ｂ、ｌピリジン−４−イル）（２
−ピリジル）カルビノール（ａ６？）を、ジクロロメタ
ン１５０ｍ１に溶解しそしてこれにピリジニウムクロロ
クロメート６．５１を加える。反応混合物を１時間攪拌
しそして次にエーテル３００成ン加える。その後混合物
乞珪酸マグネシウムの床馨通して涙過する。床ンエーテ
ル２！で洗滌しそして次に５％メタノール／ジクロロメ
タン１！で纜洗滌する。合したＰ液ン減圧濃縮して１−
エチル−４−ヒＦロキシ−５−（２−ピリジニル）−１
Ｅ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリノン乞得る。この確認
はその質量スペクトルによって行ツタ。
４．６２係 １９．９９％実験値：６４．２７％ ４
．３２係 １９７３％例 １１ ６−エチル−６−（２−ピリジル）−６Ｈ−インキサゾ
ロ（５，４−ｄＪピラゾロ（３，４−ｂ、）ピリジン（
１−エチル−４−イソノロビリデンアミノオキシ−１Ｈ
−ピラゾロ（３，４−ｂ、ｌピリジン−４−イル）（２
−ピリジル）カルビノール（ａ６？）を、ジクロロメタ
ン１５０ｍ１に溶解しそしてこれにピリジニウムクロロ
クロメート６．５１を加える。反応混合物を１時間攪拌
しそして次にエーテル３００成ン加える。その後混合物
乞珪酸マグネシウムの床馨通して涙過する。床ンエーテ
ル２！で洗滌しそして次に５％メタノール／ジクロロメ
タン１！で纜洗滌する。合したＰ液ン減圧濃縮して１−
エチル−４−ヒＦロキシ−５−（２−ピリジニル）−１
Ｅ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリノン乞得る。この確認
はその質量スペクトルによって行ツタ。
このケトン（３，３１’＜、ヒドロキシルアミン塩酸塩
５．０１を含有するビリシン５０ｍｇ中で１００°で一
夜加熱する。この時間の終りに、ピリジンを蒸発しそし
て残留物ン５チ塩酸とともにすりつぶしそして１．６２
の固体の無定形生成物７得る。融点１４６〜１４７°。
５．０１を含有するビリシン５０ｍｇ中で１００°で一
夜加熱する。この時間の終りに、ピリジンを蒸発しそし
て残留物ン５チ塩酸とともにすりつぶしそして１．６２
の固体の無定形生成物７得る。融点１４６〜１４７°。
この生成物乞いくつかの他の方法の生成物と合しセして
１：１の酢酸エテル／ジクロロメタンでシリカゲルカラ
ム上でフラッシュする。この方法で得られた生成物乞シ
クロヘキサンから再結晶せしめて分析的に純粋な物質ン
得る。融点１５１〜１５３℃。
１：１の酢酸エテル／ジクロロメタンでシリカゲルカラ
ム上でフラッシュする。この方法で得られた生成物乞シ
クロヘキサンから再結晶せしめて分析的に純粋な物質ン
得る。融点１５１〜１５３℃。
分析値：
（’ ＨＮ
Ｃ１ａＨｌ １Ｎ５０に対する計算値： ６５．３９
多 ４．１８％ ２６．４０４実験値： ６ｉ５９％４
．３１係 ２６．７７チ例 １２ ５−ベンゾイル−１−エチル−４−’ｆ ：／７’ロビ
リデンアミノオキシー１Ｈ−ピラゾロし３， ４−ｂ〕
ぎりジン 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ２５ ｍ中におい
てアセトンオキシム１．６を次でカリウムｔ−ブトキシ
ｙｚ４６ ｔｉｔ溶解する。１５時間攪拌した後に、Ｔ
ＨＦ５０ｍＪ中の５−ベンゾイル−４−クロロ−１−エ
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−’０３ピリジン５．
Ｏｆ ’ｌ溶液に加える。更に、０．５時間後に、反応
混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷しそして生成物ン
エーテルで抽出する。有機相Ｙ：蒸発しそして残留物χ
エタノールから再結晶せしめて生成物４．１ｆを得る。
多 ４．１８％ ２６．４０４実験値： ６ｉ５９％４
．３１係 ２６．７７チ例 １２ ５−ベンゾイル−１−エチル−４−’ｆ ：／７’ロビ
リデンアミノオキシー１Ｈ−ピラゾロし３， ４−ｂ〕
ぎりジン 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ２５ ｍ中におい
てアセトンオキシム１．６を次でカリウムｔ−ブトキシ
ｙｚ４６ ｔｉｔ溶解する。１５時間攪拌した後に、Ｔ
ＨＦ５０ｍＪ中の５−ベンゾイル−４−クロロ−１−エ
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−’０３ピリジン５．
Ｏｆ ’ｌ溶液に加える。更に、０．５時間後に、反応
混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷しそして生成物ン
エーテルで抽出する。有機相Ｙ：蒸発しそして残留物χ
エタノールから再結晶せしめて生成物４．１ｆを得る。
融点１１５〜１１６℃。
分析値：
ＣＥ Ｎ
Ｃ１ａＨ＋ ８Ｎ４０２に対する計算値：６７．０６チ
５．６３係 １Ｚ３８チ実験値：６６．８０係 ５．
７３条 １Ｚ２９係例 １３ ５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−４−イソ
プロピリデンアミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，ａ−
ｂ〕ピリノン アセトンオキシム（１，６ｆ） ＹＴＨＦ ５０成に溶
解しそしてカリウムｔ−ブトキシド（２，４６ｆ）Ｚ加
える。３０分攪拌した後、ＴＥＦ ５０Ｍ中の４−クロ
ロ−５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂＪピリジン６．２１’ｋＸ溶液
に加える。更に３０分の攪拌後に、反応混合物をエーテ
ルと塩化アンモニウム溶液との間に分配する。有機相の
乾燥および蒸発によって固体を得、これをエタノールか
ら再結晶せしめて生成物４．９１Ｐ’Ｙ得る。融点１１
２〜１１３℃。
５．６３係 １Ｚ３８チ実験値：６６．８０係 ５．
７３条 １Ｚ２９係例 １３ ５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−４−イソ
プロピリデンアミノオキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，ａ−
ｂ〕ピリノン アセトンオキシム（１，６ｆ） ＹＴＨＦ ５０成に溶
解しそしてカリウムｔ−ブトキシド（２，４６ｆ）Ｚ加
える。３０分攪拌した後、ＴＥＦ ５０Ｍ中の４−クロ
ロ−５−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂＪピリジン６．２１’ｋＸ溶液
に加える。更に３０分の攪拌後に、反応混合物をエーテ
ルと塩化アンモニウム溶液との間に分配する。有機相の
乾燥および蒸発によって固体を得、これをエタノールか
ら再結晶せしめて生成物４．９１Ｐ’Ｙ得る。融点１１
２〜１１３℃。
分析値：
Ｃ、ＨＮ
Ｃｌ８Ｈ１７Ｃム４０２に対する計算値：６０．５９≠
４．８０チ １５．７０％実験値：６０．７５％ ５
．０９チ１５．７５チ例 １４ （１−エチル−４−インプロピリデンアミノオキシ−１
Ｈ−ピラゾロ〔３， ａ−ｂ）ピリジン−４−イル）（
２−ピリノル）カルビノール １、４４ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ２５成′ｆｆ：無水エー
テル１００成に溶解しそして一６５°に冷却する。次に
、２−ブロモピリジン（５，７Ｃ１）’Ｙ滴潤油そして
攪拌Ｙ：６０分つづける。次に、この浴ｆｉ’に窒素圧
力下でカテーテルを通して水浴温度におけるＴＨＦ１０
０１中の１−エチル−５−ホルミル−４−イソプロビリ
デンアミノオキシー１Ｈ−ピラゾロ（６，４−ｂ、）
ピリジンａ３０Ｆに加える。この反応混合物乞更に３
０分攪拌しそして次に５チ塩酸とエーテルとの間に分配
する。水性相乞エーテルでよく洗滌しそして次にそれを
固体の重炭酸ナトリウム上に圧加することによって塩基
性にする。生成物乞ジクロロメタンで抽出しそして分離
用ＨＰＬＣ（５％メタノールーツクロロメタン、２００
ｍＪ／分）により精製して生成物６．２ Ｏｆを得る。
４．８０チ １５．７０％実験値：６０．７５％ ５
．０９チ１５．７５チ例 １４ （１−エチル−４−インプロピリデンアミノオキシ−１
Ｈ−ピラゾロ〔３， ａ−ｂ）ピリジン−４−イル）（
２−ピリノル）カルビノール １、４４ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ２５成′ｆｆ：無水エー
テル１００成に溶解しそして一６５°に冷却する。次に
、２−ブロモピリジン（５，７Ｃ１）’Ｙ滴潤油そして
攪拌Ｙ：６０分つづける。次に、この浴ｆｉ’に窒素圧
力下でカテーテルを通して水浴温度におけるＴＨＦ１０
０１中の１−エチル−５−ホルミル−４−イソプロビリ
デンアミノオキシー１Ｈ−ピラゾロ（６，４−ｂ、）
ピリジンａ３０Ｆに加える。この反応混合物乞更に３
０分攪拌しそして次に５チ塩酸とエーテルとの間に分配
する。水性相乞エーテルでよく洗滌しそして次にそれを
固体の重炭酸ナトリウム上に圧加することによって塩基
性にする。生成物乞ジクロロメタンで抽出しそして分離
用ＨＰＬＣ（５％メタノールーツクロロメタン、２００
ｍＪ／分）により精製して生成物６．２ Ｏｆを得る。
融点１３１〜１３３℃。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶せしめると、融点は１３４〜１３５℃に上昇する
。
再結晶せしめると、融点は１３４〜１３５℃に上昇する
。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５０２に対する計算値：６２．７５％
５．８９％ ２１．５３％実験値：６２．５２係６．０
６％２１．４３％例 １５ ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔６，４−ｂ
）ピリジン−５−カルゴクスアルデヒド湿潤Ｍｎ０２（
１１０？）’ｔ、水分離用のソエーンースタークトラッ
プを使用してトルエン１ｆ中で９０分還流する。次に、
この懸濁液を冷却しソシてトルエン５０ｒｎｌ中の４−
クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−メタノール（１７，５？ 、 ８２．７ミ
リモル）乞刀口える。
５．８９％ ２１．５３％実験値：６２．５２係６．０
６％２１．４３％例 １５ ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔６，４−ｂ
）ピリジン−５−カルゴクスアルデヒド湿潤Ｍｎ０２（
１１０？）’ｔ、水分離用のソエーンースタークトラッ
プを使用してトルエン１ｆ中で９０分還流する。次に、
この懸濁液を冷却しソシてトルエン５０ｒｎｌ中の４−
クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−メタノール（１７，５？ 、 ８２．７ミ
リモル）乞刀口える。
次に、反応混合物乞６時間攪拌しそしてヂ過器床の助け
によって濾過する。トルエン乞蒸発しそして残留物を再
び前述した方法で新しく製造した湿潤ＭｎＯ２１００ｔ
に加える。更に４時間後に、反応混合物を簡単に５５°
に加温しそして次に再び濾過器床χ通して濾過する。ト
ルエンの蒸発後に残った残留物ン分離用高性能液体クロ
マトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製して融点８９〜９０℃の４−クロロ−１−エチル
−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリノン−５−カルゴ
クスアルデヒド１１．７ｆｙ４る。
によって濾過する。トルエン乞蒸発しそして残留物を再
び前述した方法で新しく製造した湿潤ＭｎＯ２１００ｔ
に加える。更に４時間後に、反応混合物を簡単に５５°
に加温しそして次に再び濾過器床χ通して濾過する。ト
ルエンの蒸発後に残った残留物ン分離用高性能液体クロ
マトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製して融点８９〜９０℃の４−クロロ−１−エチル
−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリノン−５−カルゴ
クスアルデヒド１１．７ｆｙ４る。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃ９ＨａＣＭ３Ｑに対する計算値： ５１．５１ ３．
８５％ ２０．０５％実験値：５１．１８チ ６．７
９係 １９．８４チ例 １６ １−エチル−４−イソゾロビリデンアミノオキシ−１Ｈ
−ピラゾロ（３、４−１：＋Ｊピリジンー５−カル？ク
スアルデヒＰ カリウムｔ−ブトキシド（６，７０ｒ）Ｙ、ツメチルア
セトアミド１００ｍ中のアセトンオキシム４．４０ ｆ
に加えそして浴液を１時間攪拌する。
８５％ ２０．０５％実験値：５１．１８チ ６．７
９係 １９．８４チ例 １６ １−エチル−４−イソゾロビリデンアミノオキシ−１Ｈ
−ピラゾロ（３、４−１：＋Ｊピリジンー５−カル？ク
スアルデヒＰ カリウムｔ−ブトキシド（６，７０ｒ）Ｙ、ツメチルア
セトアミド１００ｍ中のアセトンオキシム４．４０ ｆ
に加えそして浴液を１時間攪拌する。
次に、この混合物乞、カテーテルン通して懸濁液として
、氷／水で冷却したＴＨＦ ２０’ Ｏｍｌ；中の４−
クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｂ）
ヒｌＪ ）７−５−カルボクスアルｆ” ヒ）’ １
２．６ＰＫ加える。
、氷／水で冷却したＴＨＦ ２０’ Ｏｍｌ；中の４−
クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｂ）
ヒｌＪ ）７−５−カルボクスアルｆ” ヒ）’ １
２．６ＰＫ加える。
更に３０分攪拌した後、反応混合物乞塩化アンモニウム
溶液で急冷しそして次にジクロロメタンと水との間に分
配する。有機相ン乾燥し、蒸発しそしてクロマトグラフ
ィー処理（２０％酢芦エチル／ヘキサン、２’ ００ｍ
ｌ ／９ ） して、適当なフラクションの混合後に、
生成物１０．１５２馨得る。融点８５〜８７℃。
溶液で急冷しそして次にジクロロメタンと水との間に分
配する。有機相ン乾燥し、蒸発しそしてクロマトグラフ
ィー処理（２０％酢芦エチル／ヘキサン、２’ ００ｍ
ｌ ／９ ） して、適当なフラクションの混合後に、
生成物１０．１５２馨得る。融点８５〜８７℃。
分析値：
ＣＨＮ
Ｃｌ２Ｈ１４Ｎ４０２ニ対スル計算値：５ａ５２％ ５
．７３％ ２２．７５％実験値：５ａ５５％５．６０
％ ２２．８３係％許出ｊｔ１人 へキストールセ
ル・ファーマシュウテイカルズ・インコーポレイテッド 外２名
．７３％ ２２．７５％実験値：５ａ５５％５．６０
％ ２２．８３係％許出ｊｔ１人 へキストールセ
ル・ファーマシュウテイカルズ・インコーポレイテッド 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ＿２
は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３は低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール低級アルキルまたはヘテロアリールメチルであり
そしてＲ＿４は水素または低級アルキルである）を有す
る化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）Ｒ＿１がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ
＿２が水素であり、Ｒ＿３が低級アルキルでありそして
Ｒ＿４が水素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３）Ｒ＿１がピリジル、未置換のフェニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素または弗素
で置換されたフェニルである（但し、塩素または弗素は
オルト位にない）前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ４）Ｒ＿３がエチルである前記特許請求の範囲第６項記
載の化合物。 ５）３−（４−クロロフェニル）−６−エチル−６Ｈ−
イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前
記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）６−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ
−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である
前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）６−エチル−３−（３−トリル）−６Ｈ−イソキサ
ゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ８）６−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−６
Ｈ−イソキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ
〕ピリジンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩であ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）薬学的に許容し得る担体と一緒にした活性成分であ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物からなる薬学
的組成物。 １０）抗高血圧および（または）鎮痛活性を有する医薬
の製造に対する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
の使用。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ＿２
は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３は低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール低級アルキルまたはヘテロアリールメチルであり
そしてＲ＿４は水素または低級アルキルである）を有す
る化合物。 １２）（ａ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ＿２
は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３は低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール低級アルキルまたはヘテロアリールメチルであり
そしてＲ＿４は水素または低級アルキルである）の化合
物をヒドロキシルアミンと反応せしめるかまたは （ｂ）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述し
た通りである）の化合物をＨ＿３Ｏ＾＋の存在下におい
て環化せしめ、 （ｃ）場合によっては、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等
があります▼（式中ＺはＮＲ＿５でありそしてＲ＿５は
ベンゼンスルホニルである）である式（ I ）の化合物
を加水分解せしめてＲ＿１が▲数式、化学式、表等があ
ります▼である式（ I ）の化合物とするか、（ｄ）場
合によっては、Ｒ＿１が１またはそれ以上の低級アルコ
キシ基で置換されたフェニルである式（ I ）の化合物
を開裂反応によってＲ＿１が１またはそれ以上のヒドロ
キシ基で置換されたフェニルである式（ I ）の化合物
に変換せしめそして （ｅ）場合によっては在来の方法でその薬学的に許容し
得る酸付加塩を製造することからなる式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述し
た通りである）の化合物の製法。 １３）Ｒ＿１がアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３が低級アルキルでありそし
てＲ＿４が水素である前記特許請求の範囲第１２項記載
の方法。 １４）Ｒ＿１がピリジル、未置換フェニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素または弗素
で置換されたフェニルである（但し塩素または弗素はオ
ルト位にはない）前記特許請求の範囲第１３項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/812,590 US4622326A (en) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents |
| US812590 | 1985-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62158285A true JPS62158285A (ja) | 1987-07-14 |
Family
ID=25210057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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