KR101497979B1 - 인돌 유도체 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

인돌 유도체 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본원은 신규한 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개시한다. 본원에 따른 인돌계 유도체 화합물은 RAGE에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 아밀로이드-베타펩타이드를 뇌 내로 이동하는 것을 억제하므로, RAGE 관련 질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

인돌 유도체 및 이를 포함하는 ＲＡＧＥ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Indole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same for treating or preventing disease related to RAGE}
본원은 RAGE의 비정상적 활성 또는 비활성과 관련된 질환 치료 분야이다.
RAGE (receptor for advanced glycation endproduct)는 면역 글로불린 패밀리에 속하는 다중 리간드를 갖는 수용체로 구조는 세포 외 도메인, 단일 막-확장 도메인(membrane-spanning domain) 및 세포질 방향의 말단부로 이루어져 있다. RAGE는 다수의 상이한 조직 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골격근 및 뇌를 구성하는 다수의 세포 유형 예를 들어, 내피 세포 및 평활근 세포, 대식 세포 및 림프구에 의해 발현된다.
RAGE는 치매 또는 류머티즘성 관절염과 당뇨병성 신증등과 같은 만성 염증 상태의 염증 반응을 포함하는 다양한 질환, 또는 다양한 발생 과정 예를 들어, 근아세포 분화 과정 및 신경 발생 과정에 있어서 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있다.
예를 들면 알츠하이머병의 중요 원인 단백질인 아밀로이드-베타 펩타이드는 RAGE의 리간드로, 알츠하이머병 환자의 경우 아밀로이드-베타 펩타이드의 유입에 중요한 역할을 하는 RAGE의 발현정도가 증가된 것으로 보고되었다 (Donahue JE & Stopa EG et al. Acta Neuropathol., 2006, vol 112; 405). 아밀로이드-베타 펩타이드의 뇌 내로의 과다한 유입이 아밀로이드-베타펩타이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내의 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 된다.
또한 RAGE는 아밀로이드-베타 펩타이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달경로를 활성화 시키는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포자살을 일으킨다고 보고되었다(Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333).
이에 RAGE의 발현 또는 활성을 억제하기 위한 약물이 개발되거나 연구 중에 있다. 예를 들면 화이자 사(社) (Pfizer, Inc.)에서 개발된 PF-04494700(TTP488)가 경증 내지 중등증 알츠하이머 환자를 대상으로 제2상 임상연구를 마친 상태로 확인되며, 당뇨병성 신장증(diabetic nephropathy)을 앓고 있는 환자에 대해서도 임상 2상 연구가 진행되고 있다.
미국 공개특허 2007/021386, 미국 공개특허 2007/213347, 및 미국 공개특허 2009/035302에는 아졸계 유도체 및 이의 RAGE 길항용 조성물이 개시되어 있다.
한국 공개특허 2006/7005607에는 크로메논 유도체에 대하여 개시되어 있다.
그러나 아직까지 RAGE에 대하여 강력한 길항작용을 나타내는 물질에 관한 연구는 아직까지 미비한 실정이다.
본원은 인돌계 유도체를 포함하는 RAGE관련 질환 예방 또는 치료제를 제공하고자 한다.
본원은 하기 화학식 I의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
〔화학식 1〕
Figure 112013010420511-pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 F, Cl, Br, 또는 I 이고, R2는 H; C1-C6 알킬기; C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기로 치환된 C1-C6 알킬기; 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C5-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로아릴기, 또는 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C6 아릴기이고, R3는 X-Y이고; 여기에서 X는 -O-, -CO-, -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO- (이때 n은 1 내지 5의 정수임)이고, Y는 H 또는 -ph-O-Z- 이고, Z는 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시; 또는 비치환 또는 알킬옥시카보닐로 치환된 C4-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로시클로알킬알킬이고; R4는 H; 히드록시로 치환된 알킬기; 알콕시카보닐기; -Ar-A, -(CH2)n-Ar-A, 또는 -CO-Ar-A (n은 상기에서 정의한 바와 같고, Ar은 C5-C6 아릴 또는 하나 이상의 N을 포함하는 C4-C6 헤테로아릴)이고. A는 히드록시알킬기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬아미노카보닐기 (상기 헤테로시클로알킬은 C4-C6이며 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함)이고, 상기 R2, R3 및 R4에서의 알킬기 또는 알콕시기는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄이다.
다른 양태에서 본원은 또한 후술하는 반응식 1 내지 반응식 6에 따른 본원 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또다른 양태에서 본원은 또한 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본원에 따른 일 구현예에서, 상기 RAGE 관련 질환은 패혈증, 패혈증 쇼크, 리스테리아증, 염증성 질환, 암, 관절염, 크론병, 만성 급성 염증성 질환, 심혈관질환, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 혈관염, 당뇨병콩팥병증, 망막병증, 신경병증, 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 루이소체병, 또는 헌팅턴(Huntington) 병을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다.
또다른 양태에서 본원은 또한 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 따른 일 구현예에서 본원의 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다.
또다른 양태에서 본원 약학 조성물은 건강보조식품, 건강기능식품 또는 식품 첨가제로 제공되는, 치매 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서 본원은 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 그 염을 포함하는, 치매의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물에 관한 것이다.
본원의 인돌계 유도체는 RAGE에 대한 길항작용을 하며, 특히 아밀로이드-베타펩타이드와의 상호작용을 억제한다. 따라서, 본원에 따른 인돌계 유도체 화합물은 RAGE 관련 질환 예를 들면, RAGE 의 비정상적 활성 및/또는 비정상적 발현으로 인한 질환, 예를 들면 이로 제한하는 것은 아니나, 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본원은 인돌계 유도체가 RAGE에 대해서 강력한 길항제로 작용함으로써 RAGE 관련 질환에 유용하게 사용될 수 있다는 발견에 기초한 것이다.
한 양태애서 본원은 하기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013010420511-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 F, Cl, Br, 또는 I 이고,
R2는 H; C1-C6 알킬기; C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기로 치환된 C1-C6 알킬기; 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C5-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로아릴기, 또는 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C6 아릴기이고,
R3는 X-Y이고;
여기에서 X는 -O-, -CO-, -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO- (이때 n은 1 내지 5의 정수임)이고,
Y는 H 또는 -ph-O-Z- 이고,
Z는 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시; 또는 비치환 또는 알킬옥시카보닐로 치환된 C4-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R4는 H; 히드록시로 치환된 알킬기; 알콕시카보닐기; -Ar-A, -(CH2)n-Ar-A, 또는 -CO-Ar-A (n은 상기에서 정의한 바와 같고, Ar은 C5-C6 아릴 또는 하나 이상의 N을 포함하는 C4-C6 헤테로아릴)이고,
A는 히드록시알킬기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬아미노카보닐기 (상기 헤테로시클로알킬은 C4-C6이며 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함)이고,
상기 R2, R3 및 R4에서의 알킬기 또는 알콕시기는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄이다.
본원의 알킬은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 말하며, 1 내지 6의 탄소수를 지닌다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
본원의 알콕시는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 1 내지 6의 탄소수를 지닌다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
본원의 시클로알킬은 단일결합의 고리 포화 탄화수소를 말하며, 3 내지 6의 탄소수를 지닌다. 예를 들어 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
본원의 헤테로시클로알킬은 고리에 N, O, 또는 S를 하나 이상 포함하는 고리 포화 탄화수소를 말하며, 예를 들어 피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐 등이 있다.
본원의 아릴은 방향족의 불포화 탄화수소를 말하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 등이 있다.
본원의 헤테로아릴은, 고리에 N, O, 또는 S를 하나 이상 포함하는 방향족 탄화수소를 말하며, 예를 들어 인돌릴, 피리딜, 퓨릴, 티에닐 등이 있다.
특히,
R1은 F, Cl 또는 Br이고(이때, R1은 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환될 수 있다);
R2는 H; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸; 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실; 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸; 벤질, 3-니트로벤질 또는 4-니트로벤질이고;
R3는 X-Y이고,
여기에서 X는 -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nC=O-(이때 n은 0 내지 2의 정수);
Y는 H; 아미노메톡시페닐, 아미노에톡시페닐, 아미노프로폭시페닐, 아미노부톡시페닐, 메틸아미노메톡시페닐, 메틸아미노에톡시페닐, 메틸아미노프로폭시페닐, 메틸아미노부톡시페닐, 에틸아미노메톡시페닐, 에틸아미노에톡시페닐, 에틸아미노프로폭시페닐, 에틸아미노부톡시페닐, 디메틸아미노메톡시페닐, 디메틸아미노에톡시페닐, 디메틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노부톡시페닐, 디에틸아미노메톡시페닐, 디에틸아미노에톡시페닐, 디에틸아미노프로폭시페닐, 디에틸아미노부톡시페닐; 피페리딜메톡시페닐, 피페리딜에톡시페닐, 피페리딜프로폭시페닐, 피페라지닐메톡시페닐, 피페라지닐에톡시페닐, 피페라지닐프로폭시페닐, N-메톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐, N-에톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐, N-프로폭시카보닐-N' -피페리자닐프로폭시페닐, N-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N' -피페리자닐프로폭시페닐이고;
R4는 H; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸;
메톡시카보닐. 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐;
히드록시메틸페닐카보닐, 히드록시에틸페닐카보닐, 히드록시프로필페닐카보닐, 히드록시부틸페닐카보닐;
아미노메톡시페닐카보닐, 아미노에톡시페닐카보닐, 아미노프로폭시페닐카보닐, 메틸아미노메톡시페닐카보닐, 에틸아미노에톡시페닐카보닐, 프로필아미노프로폭시페닐카보닐, 디메틸아미노메톡시페닐카보닐, 디에틸아미노에톡시페닐카보닐, 디에틸아미노프로폭시페닐카보닐, 디프로필아미노프로폭시페닐카보닐, 에틸메틸아미노메톡시페닐카보닐, 에틸메틸아미노프로폭시페닐카보닐, 피롤리딜메톡시페닐카보닐, 피롤리딜에톡시페닐카보닐, 피롤리딜프로폭시페닐카보닐, 피페리디닐메톡시페닐카보닐, 피페리디닐에톡시페닐카보닐, 피페리디닐프로폭시페닐카보닐, 모르포리닐메톡시페닐카보닐, 모르포리닐에톡시페닐카보닐, 모르포리닐프로폭시페닐카보닐, 피페라지닐메톡시페닐카보닐, 피페라지닐에톡시페닐카보닐, 피페라지닐프로폭시페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐카보닐; 아미노피롤리딜프로폭시페닐카보닐;
메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 디메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노프로폭시피리딜카보닐, 디프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 에틸메틸아미노메톡시피리딜카보닐;
아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 아미노프로필아미노카보닐페닐카보닐, 메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 프로필아미노프로필아미노카보닐페닐카보닐, 디메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 디에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 에틸메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜프로필아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로필아미노카보닐페닐카보닐; 또는 아미노피롤리딜프로필아미노카보닐페닐카보닐이다.
더욱 특히,
R1은 F, Cl 또는 Br이고(이때, R1은 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환될 수 있다);
R2는 H; 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸; 시클로펜틸, 시클로헥실; 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸; 또는 4-니트로벤질이고;
R3는 X-Y이고,
여기에서 X는 -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nC=O-(이때 n은 0 내지 2의 정수);
Y는 H; 아미노프로폭시페닐, 메틸아미노프로폭시페닐, 에틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노부톡시페닐, 디에틸아미노프로폭시페닐, 디에틸아미노부톡시페닐; 피페리딜프로폭시페닐, 피페라지닐프로폭시페닐, N-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐이고;
R4는 H; 히드록시메틸, 히드록시에틸;
메톡시카보닐. 에톡시카보닐;
히드록시메틸페닐카보닐, 히드록시에틸페닐카보닐;
디메틸아미노메톡시페닐카보닐, 디에틸아미노에톡시페닐카보닐, 디에틸아미노프로폭시페닐카보닐,에틸메틸아미노프로폭시페닐카보닐, 피롤리딜프로폭시페닐카보닐, 피페리디닐프로폭시페닐카보닐, 모르포리닐프로폭시페닐카보닐, 피페라지닐프로폭시페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N' -피페라지닐프로폭시페닐카보닐; 아미노피롤리딜프로폭시페닐카보닐;
디메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노프로폭시피리딜카보닐, 디프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 에틸메틸아미노메톡시피리딜카보닐;
디메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 디에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N' -피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐이다.
본원의 상기 화학식 1의 인돌계 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
(1)4-(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (LKS-511)
(2)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-512)
(3)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-572)
(4)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-272)
(5)4-5-(4-클로로-페녹시)-3-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-벤조일]-인돌-1-일메틸-벤조니트릴 (LKS-539)
(6)(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-443)
(7)(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-444)
(8)(4-(3-모르포리노프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-445)
(9)4-(3-{4-[1-부틸-5-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (CKH-446)
(10)(4-(3-(N-Boc-(R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-656)
(11)(4-(3-(N-Boc-(S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-657)
(12)(4-(3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-668)
(13)(4-(3-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-669)
(14)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-977)
(15)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-979)
(16)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (LKS-978)
(17)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-980)
(18)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-098)
(19)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-100)
(20)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-099)
(21)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (KSH-097)
(22)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-109)
(23)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (KSH-108)
(24)1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페녹시]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터 (LKS-260)
(25){1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페녹시]-1H-인돌-3-일}-메탄올 (LKS-225)
(26)(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일메틸]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민 (LKS-296)
(27)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-302)
(28)(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일메틸]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민 (LKS-355)
(29)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-메타논 (LKS-670)
(30)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (LKS-627)
(31)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-메타논 (LKS-1060)
(32)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤자미드(LKS-915)
(33)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤자미드 (LKS-913)
(34)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드 (LKS-914)
(35)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤자미드 (LKS-916)
(36)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤자미드 (LKS-890)
(37)4-(2-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (LKS-889)
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 인돌계 유도체의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조식
1
Figure 112013010420511-pat00003
2
Figure 112013010420511-pat00004
3
Figure 112013010420511-pat00005
4
Figure 112013010420511-pat00006
5
Figure 112013010420511-pat00007
6
Figure 112013010420511-pat00008
7
Figure 112013010420511-pat00009
8
Figure 112013010420511-pat00010
9
Figure 112013010420511-pat00011
10
Figure 112013010420511-pat00012
11
Figure 112013010420511-pat00013
12
Figure 112013010420511-pat00014
13
Figure 112013010420511-pat00015
14
Figure 112013010420511-pat00016
15
Figure 112013010420511-pat00017
16
Figure 112013010420511-pat00018
17
Figure 112013010420511-pat00019
18
Figure 112013010420511-pat00020
19
Figure 112013010420511-pat00021
20
Figure 112013010420511-pat00022
21
Figure 112013010420511-pat00023
22
Figure 112013010420511-pat00024
23
Figure 112013010420511-pat00025
24
Figure 112013010420511-pat00026
25
Figure 112013010420511-pat00027
26
Figure 112013010420511-pat00028
27
Figure 112013010420511-pat00029
28
Figure 112013010420511-pat00030
29
Figure 112013010420511-pat00031
30
Figure 112013010420511-pat00032
31
Figure 112013010420511-pat00033
32
Figure 112013010420511-pat00034
33
Figure 112013010420511-pat00035
34
Figure 112013010420511-pat00036
35
Figure 112013010420511-pat00037
36
Figure 112013010420511-pat00038
37
Figure 112013010420511-pat00039
본원의 상기 화학식 I의 인돌계 유도체는, 화학식 I의 화합물이외에 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체를 포함하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 화학식 I의 화합물에 의해 형성될 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 부가염을 포함하는 것으로, 이러한 염은 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 적절한 산, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥산-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
역으로 상기 산부가염을 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성의 프로톤을 포함하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리하여 그 치료적으로 활성이 있는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염 부가염)로 전환될 수 있다. 적절한 염기성 염기로는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알카리토금속 염, 특히 리튬염, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘염, 유기염와의 염 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민염, 및 예를 들면 알지닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
또한, 본원의 상기 화학식 1의 인돌계 유도체의 4차 암모늄염을 포함한다. 상기 4차 암모늄염은 화학식 1의 화합물에 존재하는 염기성 질소와 적당한 4기화제(quaternizing agent)를 반응시켜 얻을 수 있다. 4기화제에는 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드가 있는데, 예를 들어 메틸아이오다이드, 벤질아이오다이드, 알킬 크리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨로엔설포네이트 등이 있다. 4차 암모늄 염은 양전하를 띈 질소를 지니고 있어, 약제학적으로 허용가능한 반대이온(counter ion)에는 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트 이온이 포함된다.
역으로 상기 염의 형태의 화합물은 적절한 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜 제조할 수 있다.
또한, 본원의 상기 화학식 1의 인돌계 유도체로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 용매화물에는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
또한, 본원의 상기 화학식 1의 인돌계 유도체의 광학이성질체를 모두 포함한다. 본원의 광학이성질체는 화학식 1의 인돌계 유도체의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것이다. 상기 광학이성질체는 입체중심(stereogenic center)은 R- 또는 S- 배열을 가진다.
나아가, 본원은 상기 화학식 1의 인돌계 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법-1
[반응식 1]
Figure 112013010420511-pat00040
(상기 반응식 1에서 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B는 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노; 또는 비치환 또는 알킬옥시카보닐로 치환된 C4-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로시클로알킬이다. )
본원의 상기 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 환원적 아민화 반응을 통해 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계1);
화학식 3의 화합물을 N-아실화 반응을 시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
화학식 4의 화합물을 옥시인돌 고리화 반응을 시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
화학식 6의 화합물을 아실화 반응을 시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
화학식 7의 화합물을 탈메틸화 반응을 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 6);
화학식 8의 화합물을 알킬화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
화학식 9의 화합물을 치환반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1의 환원적 아민화반응에서 환원제로는 통상의 환원제가 사용될 수 있으며, 특히 소디움 보로히드리드, 소디움 시아노보로히드, 트리아세톡시 보로히드와 같은 보로히드리드 등이 사용된다.
단계 2의 아실화 반응은 화합물의 N에 아실기를 도입함으로써 아미드를 형성시키는 반응으로, 통상의 아미드 형성반응이 적용될 수 있다. 아실화제로는 아세틸 클로리드, 클로로아세틸 클로리드 등과 같은 아실 할라이드, 아세트 안하이드라이드와 같은 카르복실산의 안하이드라이드 등이 사용된다. 반응 용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF) 등과 같은 반응-불활성 용매가 사용되고, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등과 같은 적당한 염기 존재하에서 반응이 수행된다.
단계 3의 옥시인돌화 반응은 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐, 커퍼 등과 같은 촉매 존재 하에서 옥시인돌로의 고리화 반응을 수행할 수 있다.
단계 4의 옥시인돌의 인돌로의 전환반응에는 소디움 보로히드리드, 소디움 시아노보로히드, 트리아세톡시 보로히드 등의 보로히드리드화 같은 환원제가 사용되며, 보론 트리플로리드 디에틸에테레이트와 같은 루이스산(Lewis acid) 존재하에서 반응이 수행될 수 있다.
단계 5의 아실화는 치오닐클로리드 또는 디에틸알루미늄클로리드, 디메틸알루미늄 클로리드 등과 같은 촉매 존재하에서 아실클로리드를 사용하여 수행한다. 용매는 디클로로메탄, THF 등의 적절한 불활성 용매를 사용할 수 있다.
단계 6은 화합물에서 메틸기를 제거하는 반응이다. 디클로로메탄 등의 불활성 용매 하에서 보론 트리브로미드 등의 존재하에서 반응이 이루어진다.
단계 7은 페놀의 O-알킬화 반응이다. 포타슘 카보네이트 등의 염기 존재하에서 알킬할라이드를 사용하여 수행한다.
단계 8은 치환반응을 통해 클로로화합물로부터 아민화합물을 얻는 반응이다. 디에킬아민, 피페리딘, 모르폴린 등의 2차 아민을 사용하여 반응을 수행한다. 0 ℃내지 가열환류의 범위내 반응온도에서 반응을 수행한다.
제법-2
[반응식 2]
Figure 112013010420511-pat00041
(상기 반응식 2에서 R2 및 B는 반응식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 9의 화합물을 O-아릴화 반응을 통해 화학식 11의 화합물을 얻는 단계(단계1);
화학식 11의 화합물을 보호기 결합 반응을 통해 화학식 12의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
화학식 12의 화합물을 환원 반응을 통해 화학식 13의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
화학식 13의 화합물을 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
화학식 14의 화합물을 탈보호기 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
화학식 15의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
화학식 16의 화합물을 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1은 O-아릴화 반응으로, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매하에서 포타슘 카보네이트, 소디움 카보네이트 등의 염기 존재하에서 반응시킬 수 있다. 실온 내지 환류 가열 내의 반응 온도 범위내에서 반응시킬 수 있다.
단계 2는 인돌 고리내의 N에 보호기(protecting group)를 결합시키는 반응이다. 보호기는 당해 기술분야의 당업자에게 자명한 통상의 보호기를 결합시킬 수 있는데, 특히 tert-부톡시 카보닐(Boc) 등의 보호기를 도입시킬 수 있다.
단계 3은 환원반응을 통해 니트로기를 아민기로 환원시키는 반응이다. 통상의 환원반응을 이용할 수 있으며, 특히 팔라듐 등의 촉매를 이용할 수 있다. 팔라듐은 팔라듐/카본 이외에 다양한 리간드를 가진 팔라듐을 이용할 수 있다.
단계 4는 아민기를 할로겐으로 치환하는 반응으로, 커퍼 화합물 등의 존재하에서 반응시킨다.
단계 5는 인돌 고리의 N에 부착되어 있던 보호기를 이탈시키는 반응으로, 탈보호화에 이용되는 통상의 방법이 사용될 수 있다. TBAF(Tetra-n-butyl ammonium fluoride), TFA(Trifluoroacetic acid) 등의 존재하에서 반응시킬 수 있다.
단계 6은 인돌의 N에 알킬화하는 반응이다. 시클로펜틸 브로미드 등의 알킬화제와 소디움 히드리드 등의 염기 존재 하에서 반응시킬 수 있으며, -78℃ 내지는 가열 환류의 반응 온도에서 반응시킬 수 있다.
단계 7은 반응식 1의 단계 5, 6 및 7의 반응과 같이 아실화, 탈메틸화 및 알킬화반응을 수행한다.
제법-3
[반응식 3]
Figure 112013010420511-pat00042
본 발명에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 7의 화합물을 히드라진과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계(단계1); 및
화학식 17의 화합물을 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 얻는 단계(단계2)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1은 히드라진을 이용하여 카보닐기를 환원시키는 반응이다. 화학식 7의 화합물을 히드라진 및 KOH 존재하, 에틸렌 글리콜 용매를 사용하여 실온 내지 250 ℃의 조건으로 반응시킨다.
단계 2는 반응식 1의 단계 6 및 7의 반응과 같이 탈메틸화 및 알킬화 반응을 수행한다.
제법-4
[반응식 4]
Figure 112013010420511-pat00043

본 발명에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 18의 화합물을 얻는 단계(단계1);
화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
화학식 20의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
화학식 21의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
화학식 22의 화합물을 반응시켜 화학식 23의 화합물을 얻는 단계(단계 6);
화학식 23의 화합물을 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
화학식 24의 화합물을 반응시켜 화학식 1D의 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1, 2 및 3은 히드라진 형성, 피루브산과의 반응 및 탈카르복실화라는 통상의 인돌 고리 합성 방법에 의하여 인돌화합물인 화학식 19의 화합물을 제조하는 반응이다. 통상의 반응 조건을 적용할 수 있다.
단계 4는 인돌의 N에 알킬화하는 반응이다. 부틸 브로미드 등의 알킬할라이드같은 알킬화제와, 소디움 히드리드 등의 염기 존재 하에서 반응시킬 수 있으며, -78℃ 내지는 가열 환류의 반응 온도에서 반응시킬 수 있다.
단계 5는 에스터를 아미드로 전환시키는 반응으로, 아민과 이소프로필마그네슘 브로미드의 존재하에서 반응시킬 수 있다.
단계 6은 아미드로부터 케톤을 합성하는 방법으로, 아민을 Grignard시약 또는 유기리튬 시약(organolithium reagent)과 같은 유기금속시약(organometallic reagent)의 존재 하에서 통상의 조건으로 반응시켜 아미드로부터 케톤을 합성할 수있다.
단계 7은 반응식 1의 6단계와 같이 반응시킨다.
단계 8은 O-알킬화 반응으로 통상의 조건으로 반응시킨다.
제법-5
[반응식 5]
Figure 112013010420511-pat00044

본 발명에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
화학식 25의 화합물을 반응시켜 화학식 26의 화합물을 얻는 단계(단계1);
화학식 26의 화합물을 O-알킬화 반응시켜 화학식 27의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
화학식 27의 화합물을 반응시켜 화학식 28의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
화학식 28의 화합물을 반응시켜 화학식 29의 화합물을 얻는 단계(단계 4) 및
화학식 29의 화합물을 반응시켜 화학식 1E의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1은 페닐 고리에 CN을 도입하는 반응으로, NaNO2 또는 t-BuONO, 및 KCN/CuCN존재하에 반응시킨다. 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 불활성용매를 사용한다.
단계 2는 O-알킬화반응으로 통상의 반응 조건하에 반응시킬 수 있다. 메틸아이다이드 등의 알킬할라이드 및 소디움 히드리드 등의 염기 존재하에서 반응시킬 수 있다.
단계 3은 니트릴기의 가수분해반응으로, 소디움 히드록시드와 같은 강염기 존재 하에 실온 내지 환류가열의 온도로 반응시킨다.
단계 4 및 5는 반응식 1의 단계 5 및 6의 반응과 같이 아실화 및 탈메틸화반응을 시킨다.
제법-6
[반응식 6]
Figure 112013010420511-pat00045

본 발명에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 30의 화합물을 얻는 단계(단계1);
화학식 30의 화합물을 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
화학식 31의 화합물을 반응시켜 화학식 32의 화합물을 얻는 단계(단계 3) 및
화학식 32의 화합물을 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 1은 반응식 1의 단계 1과 같이 환원적 아민화 반응을 수행하며, 단계 2는 반응식 1의 단계 2 및 3과 같이 옥시인돌 고리 형성 반응을 수행한다.
단계 3은 트리플루오로 아세트산 등의 산 존재 하에 실온 내지 가열 환류의 반응 온도 조건으로 반응을 수행한다.
단계 4는 반응식 1의 단계 4 내지 7과 같이 반응을 수행한다.
나아가, 다른 양태에서 본원은 화학식 1의 인돌계 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 길항제에 관한 것이다.
본원의 화학식 1의 인돌계 유도체의, RAGE 과다축적시 신경세포의 손상을 유발시키는 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)와의 결합 억제 활성을 측정한 결과, 본원의 화학식 1의 인돌계 유도체는 RAGE에 대한 길항작용을 하는 효과가 우수하므로 RAGE 길항제로 유용하게 사용될 수 있다 (실험예 1-2 참조).
또 다른 양태에서 본원은 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료" , “완화” 또는 “개선” 이란 본원에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하며, 서로 상호 교환적으로 사용되기도 하며, 치료는 완화 또는 개선을 포함한다. 본원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 본원에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본원 조성물은 특히 증상 발생 전이나 초기에 투여할 경우 이러한 질환을 예방할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
뇌 내에는 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)의 농도를 일정하게 유지시켜주는 조절 시스템이 존재하는데, 이 시스템은 RAGE (Receptor for advanced glycation end products; Deane R & Zlokovic BV et al., Nat. Med., 2009, vol 9, 907)와 LRP-1(Low density lipoprotein receptor-related protein-1; Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333; Deane R & Zlokovic BV et al., Stroke, 2004, vol 35, 2628)를 매개로 하여 그 평형을 유지하게 되고, 이때, RAGE는 아밀로이드-베타펩타이드와 직접 상호작용하여 말초혈관에서 중추신경계로의 아밀로이드-베타펩타이드의 유입(influx)에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 아밀로이드-베타펩타이드의 뇌 내로의 과다한 유입은 아밀로이드-베타펩타이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 되고, RAGE는 아밀로이드-베타 펩타이드의 유입뿐만 아니라 아밀로이드-베타 펩타이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달과정을 일으키게 되는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포사멸이 발생된다고 알려져 있다 (Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333). 따라서 RAGE와 아밀로이드-베타 펩타이드의 상호작용을 억제하는 경우, 아밀로이드-베타 펩타이드의 축적과 이로 인한 세포내 신호전달(downstream signaling)을 억제할 수 있을 것이다.
본원에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체는 RAGE와 아밀로이드-베타 펩타이드(Aβ)의 결합을 억제한다. 본원의 일 구현예에 따르면 실시예 24의 화합물의 경우, 알츠하이머병 모델에서 뇌에 유입되는 아밀로이드-베타 펩타이드(Aβ)의 양을 35.5%로 억제하는 것으로 나타나 RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 결합을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다 (실험예 1,2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료의 필요가 있는 대상체에게 치료적으로 유효한 양으로 투여되어 RAGE의 활성 증가로 기인한 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본원에서 “RAGE 관련 질환”은 RAGE 라이간드 또는 RAGE 발현 및/또는 활성의 증가 또는 감소로 인해 영향을 받은 세포 또는 조직을 포함하는 임의의 질환, 질병 또는 증상을 포함하는 것이다. 예를 들면 RAGE와 아밀로이드 베타 펩타이드의 비정상적인 상호작용을 억제하여 치료 가능한 질환을 의미한다.
이러한 질환의 예로는 이로 제한하는 것은 아니나, 패혈증, 패혈증 쇼크, 리스테리아증, 염증성 질환, 암, 관절염, 크론병, 만성 급성 염증성 질환, 심혈관질환, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 혈관염, 당뇨병콩팥병증, 망막병증, 신경병증, 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 루이소체병, 헌팅턴(Huntington) 병을 포함한다. 상기 치매는 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형, 알코올성 치매 및 치매로 진행되기 전단계인 약한 인지기능 장애 즉 경증인지장애 등을 포함한다.
본원에서 “치료적으로 유효한 양”은 환자의 증상, 상태 또는 질환의 경감, 또는 치료에 필요한 양을 의미한다. 본원 조성물에 포함되는 화합물의 유효량은 투여경로, 환자의 나이, 체중, 기저질환, 일반적 건강상태 등에 따라 달라질 수 있으며, 최종적으로 진료 의사의 판단에 의해서 결정될 것이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 따른 치료제 또는 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 예로서 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 상기에 예시된 것들을 비롯하여 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판]에 상세히 기재되어 있다. 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본원의 약학 조성물의 투여방법은 제형에 따라 용이하게 선택될 수 있으며, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로, 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본원의 상기 약학적 조성물의 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법 등에 의한다.
본원의 상기 화학식 1의 인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예를 들면 알츠하이머 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 치매에 관해서는 앞서 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 조성물은 RAGE에 대한 길항제로 작용하여, RAGE에 아밀로이드-베타 펩타이드가 결합함으로써 유발되는 RAGE 관련 질환인 노인성 알츠하이머의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 인돌계 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 특히 "건강기능식품"을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "건강보조식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 가공한 식품으로서, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품원료에 들어있는 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말한다.
본 발명의 인돌계 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 기능성식품 또는 건강보조식품은 상기 식품을 섭취하기 전과 비교하여 관련 질환의 증상을 개선하거나, 이의 경감 또는 해소에 도움을 줄 수 있는 효과가 있는 식품을 의미하며, 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 이러한 질환의 정확한 기준을 알고, 개선된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
상기 기능성식품 및 건강보조식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 본원의 일 구현예에서 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 인돌계 유도체는 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나 이로 제한하는 것은 아니다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험 준비 및 기기
1. 분석기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 은 300 MHz 또는 400 MHz를, 용매는 CDCl3, DMSO-d6를 사용하였다. 짝지음(Coupling) 상수(J)는 Hz로 표시하였다. 질량(Mass) 스펙트럼을 사용하였으며 m/z 형태로 표시하였다.
2. TLC 및 컬럼 크로마토그래피
TLC(Thin layer chromatography)은 Merck 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 컬럼 크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM 9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(=254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(Anisaldehyde), 과망간산칼륨(KMnO4) 발색 시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
3. 사용 시약
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 란캐스터(Lancaster), 플루카(Fluka) 제품을 구입하여 사용하였으며, 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 머크(Merck), 준세이 화학(Junsei Chemical Co.) 제품의 1급 시약을 정제 없이 사용하였다. 용매에 사용한 THF 는 아르곤 기류에서 Na 금속과 벤조페논(Benzophenone)을 넣고 가열환류하여 청색으로 되었을 때 사용하였다. 또한, 디클로로메탄(CH2Cl2) 은 아르곤 기류에서 CaH2를 첨가하고, 가열 환류하여 사용하였다. 에틸아세테이트와 헥산은 아르곤 기류에서 가열환류하여 정제하여 사용하였다.
일반적 제조공정-1
본 발명에 따른 인돌 유도체는 하기의 단계를 포함하는 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 1 내지 7의 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
단계 1 : 환원적 아민화반응
Figure 112013010420511-pat00046

아닐린 메탄올 용액을 교반하면서 알데히드를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후 소디움 시아노보로히드리드를 첨가하였다. 그 후 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 물, 브린(brine)으로 세척하고 소디움 설페이트로 건조시켜, 여과하여 진공 농축시켰다. 얻어진 비정제(crude)를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물로 노란색 오일을 얻었다.
단계 2: N- 아실화 반응
Figure 112013010420511-pat00047
아민 및 KOH의 에틸아세테이트/ 물(v/v=2/1) 용액 혼합물을 교반하면서 여기에 클로로아세틸클로리드를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 20-30분정도 더 교반하고, 반응혼합물을 분별깔때기로 옮겼다. 유기층을 브린으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조하고, 여과하여 진공 농축시켰다. 얻어진 비정제물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물로 오일을 얻었다.
단계 3 : 옥시인돌의 합성
Figure 112013010420511-pat00048
둥근 바닥 플라스크에 팔라듐 아세테이트, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (Pd:ligand = 2:1), 및 클로로아세트아닐리드 기질을 넣었다. 둥근 바닥 플라스크를 비우고 질소로 충진하였다. 트리에틸아민을 첨가하고, 이어 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 예정된 시간이 지난 후, 반응물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 회전 증발기로 농축시켰다. 비정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체 생성물을 얻었다.
단계 4 : 옥시인돌의 인돌로의 산화
Figure 112013010420511-pat00049
옥시인돌의 THF용액에 교반하면서 보론 트리플로리드 디에틸 에테레이트를 0 ℃에서 첨가하였다. 10분 후, 소디움 보로히드리드를 한번에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 천천히 첨가하여 소거하여 30분간 교반하고, pH가 1이 될 때까지 농축 HCl을 첨가하여 혼합물을 30분간 교반하였다. pH가 4가 될 때까지 1N-NaOH로 혼합물을 처치하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 분별깔때기에 부어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 비정제물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 생성물을 얻었다.
단계 5 : 인돌의 아실화
Figure 112013010420511-pat00050
인돌의 디클로로메탄 용액을 교반하면서 여기에 0℃에서 Me2AlCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 4-메톡시벤조일 클로리드의 디클로로메탄 용액을 천천히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 2시간동안 교반하였고, 그 후 물을 첨가하여 반응을 소거하였다. 유기층을 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/n-Hex)를 수행하여 생성물을 얻었다.
단계 6 : 탈메틸화
Figure 112013010420511-pat00051
출발 물질 용액을 교반하면서 0 ℃에서 보론 트리브로미드를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 천천히 첨가함으로써 소거하였다. 혼합물을 DCM(디클로로메탄)으로 희석, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제 과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7 : 페놀의 알킬화반응
Figure 112013010420511-pat00052
아세토니트릴 용매하의 페놀용액을 교반하면서 1-브로모-3-프로판 및 포타슘 카보네이트를 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 후, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 수행하여 상기 생성물을 얻었다.
단계 8 : 아민으로의 치환반응
Figure 112013010420511-pat00053
알킬할라이드, 2차 아민, KI 및 Na2CO3의 n-부탄올 용액을 24시간동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식힌 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 식히고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조시켜 진공 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 상기 생성물을 얻었다.
하기 실시예 1 내지 13은 반응식 1에 따라 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1 : 4-(3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터( LKS -511)의 합성
표제 화합물을 다음의 단계와 같이 제조하였다.
부틸 l-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-아민
Figure 112013010420511-pat00054
반응식 1의 단계 1에 따라 본 화합물을 제조하였다. 부티알데히드(0.33 g, 4.6 mmol) 및 4 '-아미노-4-클로로디페닐 에테르(1.0 g, 4.6 mmol) 및 NaBH3CN(0.35g, 5.5mmol)을 사용하여 상기 생성물(1.1g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 4H), 6.57-6.61 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.38-1.66 (m, 4H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 276 (M+H)
N-부틸-2- 클로로 -N-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]- 아세트아미드
Figure 112013010420511-pat00055
반응식 1의 단계 2에 따라 본 화합물을 제조하였다. 부틸-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-아민 (1.1 g, 4.0 mmol), 클로로아세틸 클로리드 (0.67 g, 6.0 mmol) 및 KOH (0.67 g, 12.0 mmol)를 사용하여 상기 생성물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.35 (dt, 2H), 7.17 (dt, 2H), 7.05-6.98 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). MS (FAB) m/z 353 (M+H)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
Figure 112013010420511-pat00056
반응식 1의 단계 3에 따라 본 화합물을 제조하였다. N-부틸-2-클로로-N-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-아세트아미드 (1.0 g, 2.8 mmol), Pd(OAc)2(0.094g, 0.42mmol), (2-비페닐)디-tert-부틸 포스핀 (0.25 g, 0.84 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.2 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.54 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) MS (FAB) m/z 316 (M+H)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00057
반응식 1의 단계 4에 따라 본 화합물을 제조하였다. 소디움 보로히드리드 (0.13 g, 3.4 mmol), 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.54 g, 1.7 mmol) 및 보론 트리플로리드 디에테레이트 (0.75 mL, 6.0 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.43 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.19 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); MS (FAB) m/z 300 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00058
본 화합물은 반응식 1의 단계 5에 따라 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌을 4-메톡시벤조일 클로리드를 사용하여 아실화시켜 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22-7.25 (m, 2H), 6.87-7.07 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 434 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00059
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.5 g, 1.2 mmol) 및 보론 트리브로미드 (4.2 mL, 4.2 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.55 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.89-6.94 (m, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz). MS (FAB) m/z 420 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-메타논
Figure 112013010420511-pat00060
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (0.55 g, 1.2 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (0.20 g, 1.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.5 g, 3.6 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.25 (m, 2H), 6.92-7.07 (m, 5H), 4.08-4.22 (m, 4H), 3.78 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 496 (M+H)
4-(3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터( LKS -511)
Figure 112013010420511-pat00061
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논(0.05 g, 0.10 mmol), N-Boc-피페라진(0.028 g, 0.15 mmol), 소디움 카보네이트(0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI (0.05 g, 0.30 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.02 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.90 (m, 4H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.43-3.47 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.41-2.45 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 646 (M+H); mp 75 ℃.
실시예 2 : [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-512)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00062
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논(0.05 g, 0.10 mmol), 피페리딘 (0.015 mL, 0.15 mmol), 소디움 카보네이트 (0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI (0.05 g, 0.30 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.045 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.90-6.95 (m, 4H), 4.08-4.19 (m, 4H), 2.99-3.05 (m, 6H), 2.34-2.41 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 6H), 1.65 (m, 6H), 1.31-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 545 (M+H); mp 76 ℃.
실시예 3
[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르포린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-572) 의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00063
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.13 g, 0.26 mmol), 모르포린 (0.034 mL, 0.39 mmol), 소디움 카보네이트 (0.17 g, 1.6 mmol) 및 KI (0.13 g, 0.78 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.05 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.91-6.98 (m, 4H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 6H)), 1.82-2.04 (m, 4H), 1.32-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 547 (M+H); mp 85 ℃.
실시예 4 : [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-272)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00064
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.07 g, 0.17 mmol), 디에틸아민 (0.020 g, 0.27 mmol), 소디움 카보네이트 (0.12 g, 1.1 mmol) 및 KI (0.09 g, 0.54 mmol)를 사용하여 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.91-6.97 (m, 4H), 4.11-4.19 (m, 4H), 2.82-2.84 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 533 (M+H)
실시예 5 : 4-{5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 벤조일 ]-인돌-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 ( LKS -539)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
4-{[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐아미노 ]- 메틸 }- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00065
반응식 1의 단계 1에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-시아노벤즈알데히드(0.6 g, 4.6 mmol), 4'-아미노-4-클로로디페닐 에테르 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 NaBH3CN(0.35g,5.5mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.9g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 4H), 6.53-6.58 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (b, 1H). MS (FAB) m/z 334 (M+H)
2- 클로로 -N-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-N-(4- 시아노 -벤질)- 아세트아미드
Figure 112013010420511-pat00066
반응식 1의 단계 2에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-{[4-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-메틸}-벤조니트릴 (0.9 g, 2.7 mmol), 클로로아세틸 클로리드(0.46 g, 4.1 mmol) 및 KOH (0.45 mg, 8.1 mmol)를 사용하여 상기 생성물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.36 (m, 4H), 6.92-6.99 (m, 6H), 4.91 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). MS (FAB) m/z 411 (M+H)
4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -인돌-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00067
반응식 1의 단계 3에 따라 본 화합물을 제조하였다. 2-클로로-N-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-N-(4-시아노-벤질)-아세트아미드 (1.1 g, 2.6 mmol), Pd(OAc)2(0.087mg,0.39mmol), (2-비페닐)디-tert-부틸 포스핀 (0.23 g, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.48 mL, 3.5 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.78 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). MS (FAB) m/z 374 (M+H)
4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-인돌-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00068
반응식 1의 단계 4에 따라 본 화합물을 제조하였다. 소디움 보로히드리드 (0.16 g, 4.2 mmol), 4-[5-(4-클로로-페녹시)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴(0.78 g, 2.1 mmol) 및 보론 트리플루리드 디에테레이트(0.90 mL, 7.3 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.16 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.59-7.63 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H), 6.84-6.91 (m, 3H), 6.54 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 5.38 (s, 2H). MS (FAB) m/z 358 (M+H)
4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-(4- 메톡시 - 벤조일 )-인돌-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00069
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[5-(4-클로로-페녹시)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴 (0.16 g, 0.45 mmol), 4-메톡시벤조일 클로리드(0.19 g, 1.1 mmol) 및 Me2AlCl(0.90mL,0.90mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.16g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 5H), 6.90-7.03 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (FAB) m/z 493 (M+H)
4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-(4-히드록시- 벤조일 )-인돌-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00070
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[5-(4-클로로-페녹시)-3-(4-메톡시-벤조일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴 (0.16 g, 0.32 mmol) 및 보론 트리브로미드 (1.1 mL, 1.1 mmol)를 사용하여 상기 생성물(crude 0.16 g)을 얻었다. 본 화합물은 추가의 정제 과정없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63-7.65 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 5H), 6.91-7.03 (m, 5H), 5.44 (s, 2H)
4-{5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 벤조일 ]-인돌-1- 일메틸 }-벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00071
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[5-(4-클로로-페녹시)-3-(4-히드록시-벤조일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴, 1-브로모-3-클로로 프로판(0.055 g, 0.35 mmol) 및 포타숨 카보네이트 (0.13 g, 0.96 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.10 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63-7.65 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 5H), 6.91-7.03 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.24-2.32 (m, 2H). MS (FAB) m/z 555 (M+H)
4-{5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 벤조일 ]-인돌-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 ( LKS -539)
Figure 112013010420511-pat00072
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-{5-(4-클로로-페녹시)-3-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤조일]-인돌-1-일메틸}-벤조니트릴 (0.10 g, 0.10 mmol), 디에틸아민 (0.020 g, 0.27 mmol), 소디움 카보네이트 (0.12 g, 1.1 mmol) 및 KI (0.09 g, 0.54 mmol)를 사용하여 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.26 (m, 5H), 6.90-7.03 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.01-3.14 (m, 6H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.35 (t, 6H, J = 7.1 Hz). MS (FAB) m/z 592 (M+H); mp 81 ℃
실시예 6 : (4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -443)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
4-(4- 플루오로페녹시 )-N- 부틸벤젠아민
Figure 112013010420511-pat00073
반응식 1의 단계 1에 따라 본 화합물을 제조하였다. 부틸알데히드 (0.458 ml, 5.12 mmol) 및 4-(4-플루오로페녹시)벤젠아민 (1.040 g, 4.6 mmol), NaBH3CN(0.386g, 6.14mmol)을 사용하여 상기 생성물(1.2g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 6.99-6.84 (m, 6H), 6.58 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
N-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-N-부틸-2- 클로로아세트아미드
Figure 112013010420511-pat00074
반응식 1의 단계 2에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-(4-플루오로페녹시)-N-부틸벤젠아민 (1.2 g, 4.6 mmol), 클로로아세틸 클로리드 (0.552 mL, 6.9 mmol) 및 KOH (1.07 mg, 13.9 mmol)를 사용하여 상기 생성물(1.25 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.16-6.97 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
5-(4- 플루오로페녹시 )-1- 부틸인돌 -2-온
Figure 112013010420511-pat00075
반응식 1의 단계 3에 따라 본 화합물을 제조하였다. N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-부틸-2-클로로아세트아미드 (0.780 g, 2.32 mmol), Pd(OAc)2 (0.052mg, 0.232mmol), (2-비페닐)디-tert-부틸 포스핀 (0.139 g, 0.465 mmol) 및 트리에틸아민 (0.486 mL, 3.48 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.487 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.03-6.89 (m, 6H), 6.90 (m, 4H), 6.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.50 (s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00076
반응식 1의 단계 4에 따라 본 화합물을 제조하였다. 소디움 보로히드리드 (0.136 g, 3.58 mmol), 5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸인돌린-2-온 (0.537 g, 1.80 mmol) 및 보론 트리플로리드 디에테레이트 (0.886 mL, 7.17 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.100 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.00-6.92 (m, 5H), 6.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논
Figure 112013010420511-pat00077
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌 (0.250 g, 0.882 mmol), Me2AlCl(1M in Haxane)(1.7mL, 1.7mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로리드(0.301g, 1.76mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.240g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.99-6.96 (m, 6H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
(5-(4- 플루오르페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일)(4- 히드록시페닐 ) 메타논
Figure 112013010420511-pat00078
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. (5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)(4-메톡시페닐)메타논 (0.270 g, 0.647 mmol) 및 보론 트리브로미드(1M in 메틸클로리드) (1.9 mL, 1.9 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.200 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (s, 1H)
7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 4H), 6.93 (d, 2H, J = 8.8), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
(4-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 )(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타
Figure 112013010420511-pat00079
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. (5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)(4-히드록시페닐)메타논 (0.200 g, 0.496 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (0.098 g, 0.99 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.137 g, 0.99 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.0.180 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.96 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.98-6.94 (m, 6H), 4.16 (m, 4H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.26 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -443)
Figure 112013010420511-pat00080
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.04 g, 0.083 mmol), 디에틸아민(0.026 mL, 0.25 mmol), 소디움 카보네이트(0.053 g, 0.50 mmol) 및 KI (0.028 g, 0.167 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.02 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.93 (m, 6H), 4.19-4.09 (m, 4H), 2.78-2.66 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 517 (M+H); mp 70 ℃
실시예 7
(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 페닐 )(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -444)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00081
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.04 g, 0.083 mmol), 피페리딘 (0.012 mL, 0.125 mmol), 소디움 카보네이트 (0.053 g, 0.50 mmol) 및 KI (0.028 g, 0.167 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.022 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.93 (m, 6H), 4.19-4.08 (m, 4H), 2.61-2.52 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 4H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 529 (M+H); mp 78 ℃
실시예 8 : (4-(3- 모르포리노프로폭시 ) 페닐 )(5-(4- 플루오로페녹시 )-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -445)의 합성
Figure 112013010420511-pat00082
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.04 g, 0.083 mmol), 모르포린 (0.011 mL, 0.125 mmol), 소디움 카보네이트 (0.053 g, 0.50 mmol) 및 KI (0.028 g, 0.167 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.024 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.93 (m, 6H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 6H), 1.82-2.04 (m, 4H), 1.32-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (FAB) m/z 531 (M+H); mp 73 ℃
실시예 9 : 4-(3-{4-[1-부틸-5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터 ( CKH -446)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00083
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.04 g, 0.083 mmol), N-Boc-피페라진 (0.023 g, 0.125 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.053 g, 0.500 mmol) 및 KI (0.028 g, 0.167 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.030 g)을 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.93 (m, 6H), 4.18-4.07 (m, 4H), 3.44 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.42 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (FAB) m/z 630 (M+H); mp 78 ℃
실시예 10 : (4-(3-(N-Boc-(R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -656)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00084
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.080 g, 0.167 mmol), (3R)아미노-boc-피롤리딘 (0.047 g, 0.250 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.106 g, 1.00 mmol) 및 KI (0.055 g, 0.333 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물(0.075 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.94 (m, 6H), 4.85 (bs, 1H), 4.18-4.07 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 630 (M+H); mp 57 ℃
실시예 11 : (4-(3-(N-Boc-(S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일) 메타논 ( CKH -657)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00085
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. (4-(3-클로로프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.080 g, 0.167 mmol), (3S)아미노-boc-피롤리딘 (0.047 g, 0.250 mmol) 및 포티슘 카보네이트(0.106 g, 1.00 mmol)및 KI (0.055 g, 0.333 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물(0.070 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.94 (m, 6H), 4.85 (bs, 1H), 4.18-4.07 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 630 (M+H); mp 61 ℃
실시예 12 : (4-(3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-668)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00086
디클로로메탄(0.3 ㎖) 실시예 10 (0.060 g, 0.095mol)에 상온에서 트리플루오로아세트산(0.147 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반 한 후, 상기 반응 혼합물을 감압농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH로 세척하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(헥산/에틸아세테이트)을 수행하여 정제하여 목적화합물을 0.030g을 얻었다. 실시예 10 (0.060 g, 0.095mol)의 DCM (2 mL)용액 및 트리플루오로아세트산 (0.147 mL, 1.9 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.030g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.94 (m, 6H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 530 (M+H); mp 65℃
실시예 13 : (4-(3-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논 (CKH-669)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00087
디클로로메탄(0.3 ㎖) 실시예 11 (0.060 g, 0.095mol)에 상온에서 트리플루오로아세트산(0.147 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반 한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH로 세척하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(헥산/에틸아세테이트)을 수행하여 정제하여 목적화합물을 0.032g을 얻었다. 실시예 11 (0.060 g, 0.095mol) 및 트리플루오로아세트산 (0.147 mL, 1.9 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.032g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.99-6.94 (m, 6H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z 530 (M+H); mp 56℃
하기 실시예 14 내지 25는 반응식 2에 따라 합성하였다.
실시예 14 : [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-977)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
5-(4-니트로- 페녹시 )-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00088
DMF하의 5-히드록시인돌(0.10 g, 0.75 mmol), 4-플루오로니트로벤젠 (0.12 g, 0.83 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.21 g, 1.5 mmol) 혼합물을 140℃까지 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 식혔다. 얻어진 용액을 물(3번), 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진동 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(30%EtOAc/n-Hex)를 수행하여 상기 생성물을 얻었다 (0.11g)
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.27 (b, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 6.90-6.99 (m, 3H), 6.53-6.55 (m, 1H); MS (FAB) m/z 255 (M+H)
5-(4-니트로- 페녹시 )-인돌-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00089
아세토니트릴 하의 5-(4-니트로-페녹시)-1H-인돌 (0.30 g, 1.2 mmol), 4-DMAP (0.22 g, 1.8 mmol), 및 Boc2O(0.52g,2.4mmol)용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 물을 첨가하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 건조하였다. 비정제 잔류물을 컬럼크로마토그래피(30%EtOAc/n-Hex)를 수행하여 상기 생성물(0.40g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.15-8.21 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 1.68 (s, 9H); MS (FAB) m/z 355 (M+H)
5-(4-아미노- 페녹시 )-인돌- 1카르복실산 tert -부틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00090
THF/MeOH하의 5-(4-니트로-페녹시)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 Pd/C (0.040 g) 혼합물을 H2 가스 기류하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축하였다.(0.070g)
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.00-8.07 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 1.66 (s, 9H); MS (FAB) m/z 325 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-인돌-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00091
아세토니트릴하에 커퍼 (II) 클로리드(0.050 g, 0.37 mmol) 및 tert-부틸니트리트(0.048 g, 0.37 mmol)가 부분 용해되어 있는 용액에 5-(4-아미노-페녹시)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스터 (0.10 g, 0.31 mmol)의 아세토니트릴 현탁액을 첨가하였다. 아닐린을 전부 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분간 더 실온에서 교반하고, 이어 0.5N HCl에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피(20% EtOAc/n-Hex)를 수행하여 상기 생성물(0.040 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.07-8.15 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 2.4, 11.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 1.66 (s, 9H); MS (FAB) m/z 344 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00092
THF하의 5-(4-클로로-페녹시)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스터(0.50 g, 1.5 mmol) 용액을 N2 가스 기류, 실온에서 교반하였다. TBAF(9.0mL,1.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 식힌 후, 포화 암모늄 클로리드용액을 첨가하고 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다 유기층을 합쳐 소디움 설페이트로 건조하고, 여과하여 진공 농축하였다(0.26g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.20-7.28 (m, 4H), 6.86-6.94 (m, 3H), 6.50-6.52 (m, 1H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00093
DMF하의 5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌 (0.10 g, 0.29 mmol)용액에 NaH (0.75 g, 4.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 시클로펜틸 브로미드 (0.30g, 2.0mmol)를 첨가하였고, 20시간동안 반응 혼합물을 교반하였다. 남은 NaH를 물로 소거하였다. 얻어진 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물(3번), 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(15%EtOAc/n-Hex)를 수행하여 상기℃ 생성물(0.10g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.36 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.20-7.26 (m, 4H), 6.87-6.94 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.73-4.80 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 6H); MS (FAB) m/z 450 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00094
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌을 4-메톡시벤조일 클로리드(0.17 g, 0.55 mmol), Me2AlCl(1.1mL,1.1mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로리드(0.24g,1.4mmol)와 반응시켜 상기 생성물(0.19g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.91-6.99 (m, 4H), 4.79-4.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 6H); MS (FAB) m/z 446 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3-일]-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00095
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.19 g, 0.43 mmol) 및 보론 트리브로미드(1.3 mL, 1.3 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.16 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.89-6.93 (m, 4H), 5.57 (b, 1H), 4.76-4.92 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 6H); MS (FAB) m/z 432 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-페닐]- 메타논
Figure 112013010420511-pat00096
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (0.16 g, 0.37 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (0.088 g, 0.56 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.15 g, 1.1 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.14 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.91-7.06 (m, 5H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.24-2.32 (m, 4H), 1.83-2.01 (m, 6H); MS (FAB) m/z 508 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논 ( LKS -977)
Figure 112013010420511-pat00097
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.035 g, 0.069 mmol), 디에틸아민(0.01 mL, 0.10 mmol), 소디움 카보네이트 (0.043 g, 0.41 mmol) 및 KI (0.035 g, 0.21 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.030 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.97 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.91-6.97 (m, 4H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.20-3.33 (m, 6H), 2.28-2.47 (m, 4H), 1.85-2.04 (m, 6H), 1.50 (t, 6H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 545 (M+H); mp 64 ℃
실시예 15 : [5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 모르포린 -4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논 ( LKS -979)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00098
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.035 g, 0.069 mmol), 모르포린 (0.01 mL, 0.10 mmol), 소디움 카보네이트 (0.043 g, 0.41 mmol) 및 KI (0.035 g, 0.21 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.030 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.91-6.98 (m, 4H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.72-3.75 (m, 4H), 2.49-2.58 (m, 6H), 2.25-2.32 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 8H); MS (FAB) m/z 559 (M+H); mp 66 ℃
실시예 16 : 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸 -1H-인돌-3- 카보닐 ]-페녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터 ( LKS -978)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00099
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.035 g, 0.069 mmol), N-Boc-피페라진 (0.019 g, 0.10 mmol), 소디움 카보네이트 (0.043 g, 0.41 mmol) 및 KI (0.035 g, 0.21 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.023 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.90-6.98 (m, 4H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.45-3.48 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 6H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 8H), 1.46 (s, 9H); MS (FAB) m/z 658 (M+H); mp 66 ℃
실시예 17 : [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]- 메타논 ( LKS -980)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00100
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.035 g, 0.069 mmol), 피페리딘 (0.008 g, 0.10 mmol), 소디움 카보네이트 (0.043 g, 0.41 mmol) 및 KI (0.035 g, 0.21 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.040 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 4H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.94-3.06 (m, 6H), 2.28-2.41 (m, 4H), 1.85-2.08 (m, 10H), 1.65-1.69 (m, 2H); MS (FAB) m/z 557 (M+H); mp 57 ℃
실시예 18 : [5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논(KSH-098)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00101
5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌 (0.10 g, 0.41 mmol)의 DMF 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 소디움 히드리드 (0.033 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고 30분간 교반하고, 브로모메틸-시클로프로판(0.10 mL, 1.23mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조하여 진공 농축하였다. 얻어진 비정제물을 실리카겔 크로마토그래피하여 상기 생성물(0.11 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 3.92 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.88 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2.16, 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.84 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.96 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 6.76 Hz), 0.83-0.88 (m, 1H), 0.64 (d, 2H, J = 7.72 Hz), 0.37 (d, 2H, J = 5.28 Hz) ; MS (FAB) m/z 297 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00102
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌 (0.11 g, 0.37 mmol), 4-메톡시 벤조일 클로리드 (0.013 mL, 0.93 mmol) 및 1.0 M Me2AlCl(0.70mL)를 사용하여 상기 생성물(0.11g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.0 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 0.68 (d, 2H, , J = 7.2 Hz), 0.38 (d, 2H, , J = 6 Hz); MS (FAB) m/z 432 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3-일]-(4-히드록시- 페닐 )-메타논
Figure 112013010420511-pat00103
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.11 g, 0.25 mmol) 및 1.0 M 보론 트리브로미드(0.88 mL)를 사용하여 상기 생성물(0.097 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.95(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.708 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.0 (dd, 1H, J =2.1, 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 0.827 (m, 1H), 0.619-0.682 (m, 2H), 0.332-0.383 (m, 2H); MS (FAB) m/z 418 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논
Figure 112013010420511-pat00104
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (0.21 g, 0.50 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(0.10 mL, 0.11 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.21 g, 1.50 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.215 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.02(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J =2.4, 8.7 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.201 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.02 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H), 0.67-0.73 (m, 2H), 0.38-0.43 (m, 2H) ; MS (FAB) m/z 494 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐 ]-메타논( KSH -098)
Figure 112013010420511-pat00105
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.060 mmol), 디에틸아민 (0.010 mL, 0.09 mmol), 소디움 카보네이트 (0.039 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.030 g, 0.18 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.036 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.98(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.8 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J =2.4, 8.7 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.01 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08-3.21 (m, 6H), 2.36-2.44 (m, 2H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.26-1.34 (m, 1H), 0.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 0.39 (d, 2H, J = 6.0 Hz) ; MS (FAB) m/z 531 (M+H); mp 107 ℃
실시예 19 : [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-100)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00106
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.060 mmol), 피페리딘(0.010 mL, 0.09 mmol), 소디움 카보네이트 (0.039 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.030 g, 0.18 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.045 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.98(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J =2.4, 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.86-2.92 (m, 6H), 2.27-2.32 (m, 2H), 1.89 (s, 4H), 1.59 (s, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 0.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 0.39 (d, 2H, J = 6.0 Hz) ; MS (FAB) m/z 543 (M+H); mp 85 ℃
실시예 20 : [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르포린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-099)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00107
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.060 mmol), 모르포린 (0.010 mL, 0.09 mmol), 소디움 카보네이트 (0.039 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.030 g, 0.18 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.036 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.98(d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J =2.1, 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 0.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 0.38 (d, 2H, J = 5.7 Hz) ; MS (FAB) m/z 545 (M+H); mp 121 ℃
실시예 21 : 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로프로필메틸 -1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시} -프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터 ( KSH -097)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00108
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.060 mmol), 1-boc-피페라진 (0.017 mg, 0.09 mmol), 소디움 카보네이트 (0.039 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.030 g, 0.18 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.038 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.98(d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J =2.4, 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.49 (s, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.5 (s, 4H), 2.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.33 (m, 1H), 0.67 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 0.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz) ; MS (FAB) m/z 644 (M+H); mp 143 ℃
실시예 22 : [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (KSH-109)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
톨루엔-4- 설폰산 시클로펜틸메틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00109
시클로펜탄 메타올(0.20 g, 2.0 mmol)의 DCM 용액을 교반하면서 여기에 TEA (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 DMAP (0.012 g, 0.10 mmol)를 실온에서 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켜 토실 클로리드(0.34 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 소디움 비카보네이트, 브린으로 세척 소디움 설페이트로 건조시켜 진공 농축하였다. 얻어진 비정제물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상의 생성물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.85 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.11-1.20 (m, 2H) ; MS (FAB) m/z 255 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00110
5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌의 제조과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌 (0.10 g, 0.41 mmol), 톨루엔-4-설폰산 시클로펜틸메틸 에스터(0.15 g, 0061 mmol) 및 NaH (0.018 g, 0.45 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.11 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.30 (d, 1H, J = 7.04 Hz), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86-6.91 (m, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.51 (s, 1H), 1.24-1.31 (m, 4H) ; MS (FAB) m/z 326 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌-3-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )-메탄
Figure 112013010420511-pat00111
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌 (0.24 g, 0.75 mmol), 4-메톡시 벤조일 클로리드 (0.26 mL, 1.88 mmol) 및 1.0 M Me2AlCl(1.50mL)를 사용하여 상기 생성물(0.093g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.0 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.8 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.61-1.77 (m, 5H), 1.55-1.59 (m, 4H) ; MS (FAB) m/z 460 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌-3-일]-(4-히드록시- 페닐 ) 메타논
Figure 112013010420511-pat00112
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.093 g, 0.20 mmol), 1.0 M 보론 트리브로마이드(0.70 mL)를 사용하여 상기 생성물(0.105 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.0 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.7 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.9 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.7 (b, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.39-2.46 (m, 1H), 1.54-1.77 (m, 8H) ; MS (FAB) m/z 446 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논
Figure 112013010420511-pat00113
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (0.105 g, 0.24 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (0.050 mL, 0.53 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.10 g, 0.72 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.077 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.61 Hz), 7.05 (dd, 1H, J =2.37, 8.79 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 4.2 (t, 2H, J = 5.67 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 8H) ; MS (FAB) m/z 522 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌-3-일]-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논 ( KSH -109)
Figure 112013010420511-pat00114
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.050 mmol), 디에틸아민 (0.010 mL, 0.070 mmol), 소디움 카보네이트 (0.032 g, 0.30 mmol) 및 KI (0.025 g, 0.15 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.022 g)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 7.98 (d, 1H, J = 2.25 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.65 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 10.85 Hz), 7.03 (dd, 1H, J =2.4, 8.85 Hz), 6.93 (d, 4H, J = 9.45 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.55 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 7.55 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7.55 Hz), 3.14 (d, 4H, J = 7.25 Hz), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 5H), 1.57-1.64(m, 4H), 1.44 (t, 6H, J = 7.25 Hz) ; MS (FAB) m/z 559 (M+H); mp 125 ℃
실시예 23 : 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 시클로펜틸메틸 -1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시} -프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터 ( KSH -108)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00115
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.030 g, 0.050 mmol), 1-boc-피페라진 (0.013 g, 0.07 mmol), 소디움 카보네이트 (0.032 g, 0.30 mmol) 및 KI (0.025 g, 0.15 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.025 g)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, 1H, J = 2.25 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.65 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.95 Hz), 7.03 (dd, 1H, J =2.35, 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.75 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04-4.12(m, 4H), 3.43 (s, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.41 (s, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 5H), 1.54-1.61 (m, 4H), 1.44(s, 9H) ; MS (FAB) m/z 672 (M+H); mp 88 ℃
실시예 24 : 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페녹시]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터 (LKS-260)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00116
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌 (2.0 g, 6.7 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (1.6 mL, 16.7 mmol) 및 디에틸알루미늄 클로리드(13.4 mL, 13.4 mmol)를 사용하여 상기 생성물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.11-4.16 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 371 (M+H)
2-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00117
1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터(0.45 g, 1.2 mmol)의 DCM 용액을 교반하면서 여기에 1,4-디메틸피페라진(0.068 g, 0.6 mmol) 및 NCS (0.17 g, 1.3 mmol)를 0 ℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 뒤 여기에 4-벤질옥시페놀(0.48 g, 2.4 mmol) 및 트리클로로아세트산(0.082 g, 0.5 mmol)의 DCM 용액을 첨가하였다. 용액을 90 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소디움 비카보네이트 수용액, 1N-HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 브린 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 상기 생성물(0.12 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.82 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.24-7.43 (m, 10H), 6.89-7.00 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 570 (M+H)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4-히드록시- 페녹시 )-1H-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00118
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. 2-(4-벤질옥시-페녹시)-1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터 용액을 교반하면서 여기에 보론 트리브로미드 (1.36 mL, 0.36 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였고, 그 뒤 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분간 교반하여 상기 생성물(0.12 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.91-7.00 (m, 3H), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.68-1.77 (m, 3H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 479 (M+H)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페녹시 ]-1H-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스터 ( LKS -260)
Figure 112013010420511-pat00119
트리플레이트(0.10 g, 0.38 mmol)를 DMF에 용해시켰고 여기에 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-히드록시-페녹시)-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터(0.12 g, 0.25 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.10 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85 ℃까지 가열하였고, 그후 실온까지 식혔다. 포화 소디움 비카보네이트 수용액을 혼합물에 첨가한 후 이를 분별깔때기로 옮겼다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였고, 소디움 비카보네이트, 물로 세척, 소디움 설페이트로 건조하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 상기 생성물(0.080 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.82 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.79-9.01 (m, 7H), 4.12 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.98-4.05 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 6H), 2.14-2.19 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 8H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 593 (M+H)
실시예 25 : {1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )-페녹시]-1H-인돌-3-일}-메탄올 ( LKS -225)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00120
실시예 24 (0.055 mg, 0.1 mmol)의 THF용액을 교반하면서 여기에 LAH (10 mg, 0.20 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다, 실온에서 3시간동안 교반한 후. 반응 혼합물을 물을 첨가함으로써 소거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 오일상의 상기 생성물(0.040 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.20-7.34 (m, 5H), 6.89-6.95 (m, 4H), 6.80-6.83 (m, 2H), 4.87 (s, b, 1H), 3.93-4.02 (m, 4H), 2.81-2.92 (m, 6H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 551 (M+H)
실시예 26 : (3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 일메틸 ]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 -아민 (LKS-296)의 합성
표제 화합물은 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3-(4- 메톡시 -벤질)-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00121
[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.1 g, 0.23 mmol), 히드라진 모노히드레이트(0.034 g, 0.69 mmol) 및 KOH (0.067 g, 1.2 mmol)의 에틸렌 글리콜 용액 혼합물을 교반하면서 200 ℃까지 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 상기 생성물(0.055mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.13-7.27 (m, 6H), 6.78-6.99 (m, 6H), 4.03 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 419 (M+H)
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 일메틸 ]-페놀
Figure 112013010420511-pat00122
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-3-(4-메톡시-벤질)-1H-인돌 (55 mg, 0.13 mmol) 및 보론 트리브로마이드(0.39 mL, 0.39 mmol)를 사용하여 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.27 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 4H), 6.70-6.75 (m, 2H), 4.03 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.95 (s, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 405 (M+H)
(3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 일메틸 ]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 -아민 ( LKS -296)
Figure 112013010420511-pat00123
실시예 24의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일메틸]-페놀 (0.050 g, 0.12 mmol), 트리플레이트 (0.051 g, 0.18 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.050 g, 0.36 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.11-7.27 (m, 6H), 6.75-6.90 (m, 6H), 3.99-4.06 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 2.86-2.98 (m, 6H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 8H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz) MS (FAB) m/z 519 (M+H).
실시예 27 : [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논 (LKS-302)의 합성
표제 화합물은 반응식 4에 따라 제조하였다.
[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-히드라진 히드로클로리드
Figure 112013010420511-pat00124
4' -아미노-4-클로로디페닐 에테르(15 g, 68.3 mmol)의 염산(100 mL) 용액을 교반하면서 여기서 소디움 니트리트(7.07 g, 102 mmol)의 수용액(50 mL)을 -10℃에서 천천히 첨가했다. -10℃에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 틴(Ⅱ) 클로리드 디히드레이트(46.2 g, 205 mmol)의 염산(100 mL)용액을 -10℃에서 첨가하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 NaOH로 중화하고 pH를 9로 맞추고 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하였다 유기층을 물, 브린으로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 잔류물을 염산/에테르로 재결정하여 상기 생성물(18 g, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.37 (dt, 2H, J 1 = 21.1 Hz, J 2 = 7.3 Hz), 7.01 (q, 4H, J = 910.4 Hz), 6.90 (dt, 2H, J 1 = 22.6 Hz, J 2 = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 272 (M+H)
2-{[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]- 히드라조노 }-프로피온산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00125
[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-히드라진 히드로클로리드 (20 g, 73.76 mmol)의 아세토니트릴(250 mL, 0.3 M)용액에 포타슘 카보네이트(15.3 g, 110.6 mmol) 및 에틸 피루브에이트(12.3 mL, 110.6 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 브린으로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25% EtOAc/n-Hex)로 정제하여 상기 생성물(18.9 g, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 12.08(s, 1H), 7.23 (dt, 2H, J 1 = 29.2 Hz, J 2 = 6.7 Hz), 7.15 (dt, 2H, J 1 = 29.3 Hz, J 2 = 6.1 Hz), 6.95 (dt, 2H, J 1 = 23.4 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 6.87 (dt, 2H, J 1 = 28.7 Hz, J 2 = 6.1 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 23.8 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 23.8 Hz). MS (FAB) m/z 333 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00126
2-{[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-히드라조노}-프로피온산 에틸 에스터(0.5 g, 1.5 mmol)를 HBr의 아세트산(10 mL)용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하면서 12시간동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 희석하고 NaHCO3 용액, 브린, 물로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25%EtOAc/n-Hex)로 정제하여 상기 생성물(0.15g,32%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.94 (br.s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 29.3 Hz), 7.30~7.23 (m, 4H), 7.16 (br.s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J 1 = 31.2 Hz, J 2 = 8.0 Hz), 6.90 (dt, 2H, J 1 = 22.6 Hz, J 2 = 6.1 Hz), 4.42 (q, 2H, J = 23.8 Hz), 1.40(t, 3H, 23.8 Hz). MS (FAB) m/z 316 (M+H)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00127
5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터(0.2 g, 0.63 mmol)의 디메틸포르아미드(2.1 mL, 0.3 M)용액을 교반하면서 여기에 소디움 히드레이드(0.023 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 2시간동안 환류하며 가열하였다. 그러나 난 후 1-브로모부탄(0.08 mL, 0.76 mmol)의 DMF용액을 반응혼합물에 첨가하고 4시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 브린으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(25% EtOAc/n-Hex)로 정제하여 상기 생성물(0.18 g, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.37 (d, 1H, J = 29.3 Hz), 7.28~7.20 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J 1 = 29.9 Hz, J 2 = 7.9 Hz), 6.90 (dt, 2H, J 1 = 29.9 Hz, J 2 = 7.3 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 25.1 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 23.2 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.40 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J = 24.5 Hz). MS (FAB) m/z 371 (M)
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드
Figure 112013010420511-pat00128
1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 (0.15 g, 0.4 mmol)의 THF (2 mL)용액을 교반하면서 여기에 N,O-디메틸 히드록시아민 히드로클로리드(0.08 g, 0.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 이소프로필 마그네슘 브로미드(0.17 mL, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 암모늄 클로리드 용액으로 소거한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 브린으로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 결과물을 실리카겔 크로마토그래피(20 % EtOAc / Hexane)로 정제하여 상기 생성물(0.15g, 74 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.36 (d, 1H, J = 29.9 Hz), 7.23 (t, 3H, J = 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 1 = 29.9 Hz, J 2 = 7.3 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.91 (dt, 2H, J 1 = 29.9 Hz, J 2 = 7.3 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 24.4 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 24.4 Hz). MS (FAB) m/z 387 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00129
1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드(0.22 g, 0.57 mmol)의 THF (5mL)용액을 교반하면서 여기에 4-메톡시페닐마그네슘 브로미드(0.38 mL, 1.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고 밤새 환류시켰다. 반응혼합물을 물로 희석시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(25% EtOAc/n-Hex)로 정제하여 상기 생성물(0.2 g, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.94 (dt, 2H, J 1 = 28.7 Hz, J 2 = 6.1 Hz), 7.48 (dt, 2H, J 1 = 28.0 Hz, J 2 = 9.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J 1 = 29.9 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J 1 = 29.3 Hz, J 2 = 7.9 Hz), 6.94 (m, 4H), 4.55 (t, 2H, J = 25.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 25.0 Hz). MS (FAB) m/z 433 (M)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2-일]-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00130
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논(0.32 g, 0.74 mmol) 및 보론 트리브로미드(3.7 mL, 3.7 mmol)를 사용하여 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.89-6.94 (m, 5H), 5.61 (s, 1H), 4.54 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 419 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2-일]-[4-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논 ( LKS -302)
Figure 112013010420511-pat00131
실시예 24의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (0.050 g, 0.12 mmol), 트리플레이트(0.051 g, 0.18 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.050 g, 0.36 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.82-7.94 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.88-6.98 (m, 5H), 4.54 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.78-2.80 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.69-1.42 (m, 8H), 0.94 (t, 3H, J = 7.1 Hz). MS (FAB) m/z 533 (M+H)
실시예 28 : (3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 일메틸 ]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민(LKS-355)의 합성
표제 화합물은 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00132
1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-3-(4-메톡시-벤질)-1H-인돌의 제법 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-페닐)메타논 (0.16 g, 0.37 mmol), 히드라진 모노히드레이트 (0.056 g, 1.1 mmol) 및 KOH (0.11 g, 1.9 mmol)를 사용하여 상기 생성물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.12-7.25 (m, 6H), 6.83-6.90 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.29-.1.39 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 419 (M+H)
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 일메틸 ]-페놀
Figure 112013010420511-pat00133
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-메톡시-벤질)-1H-인돌 (0.11 mg, 0.26 mmol) 및 보론 트리브로미드(0.78 mL, 0.76 mmol)를 사용하여 상기 생성물(10 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.16-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.76-6.92 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 4.79 (b, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 405 (M+H)
(3-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-2- 일메틸 ]- 페녹시 }-프로필)- 디에 틸-아민( LKS -355)
Figure 112013010420511-pat00134
실시예 24의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일메틸]-페놀 (0.010 g, 0.025 mmol), 트리플레이트 (0.011 g, 0.038 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.010 g, 0.075 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물(10 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.11-7.27 (m, 6H), 6.75-6.90 (m, 6H), 3.99-4.06 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 2.86-2.98 (m, 6H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 8H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 519 (M+H)
실시예 29 : [1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[4-(2-히드록시-에틸)- 페닐 ]- 메타논 ( LKS -670)의 합성
표제 화합물은 반응식 5에 따라 제조하였다.
4-(2-히드록시-에틸)- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00135
4-아미노펜에틸 알코올(1.0 g, 7.3 mmol), CuCN (0.98 g, 11.0 mmol) 및 KCN (1.2 g, 18.2 mmol)의 아세토니트릴 용액을 교반하면서 여기에 tert-부틸 니트리트(1.1 g, 11.0 mmol)의 아세토니트릴 용액을 0℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 36시간동안 환류하였다. 혼합물을 에틸아세테이트에 넣고, 유기층을 6N-HCl로 세척, 포화 소디움 비카보네이트 수용액, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(50% EtOAc/n-Hex)로 정제하여 상기 생성물(0.20 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 3.85-3.90 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.40 (t, 1H, J = 5.2 Hz). MS (FAB) m/z 149 (M+H)
4-(2- 메톡시 -에틸)- 벤조니트릴
Figure 112013010420511-pat00136
알코올(0.27 g, 1.8 mmol)의 THF 용액을 교반하면서 NaH (0.51 g, 2.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고, 30분후에 아이오도 메탄(0.22 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류하였고, 이어 물로 소거하였다. 얻어진 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 브린으로 세척, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/n-Hex)로 정제하여 오일상의 상기 생성물(0.18 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz). MS (FAB) m/z 162 (M+H)
4-(2- 메톡시 -에틸)-벤조산
Figure 112013010420511-pat00137
소디움 히드리드(1.4g, 34.8mmol)를 함유하는 EtOH-H2O(1:1,30mL)하의 니트릴(0.47 g, 2.9 mmol) 용액을 2시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 증발에 의해 에탄올을 제거하고, 얻어진 수용액을 1N-HCl로 산성화하였고, 추출 work-up에 영향을 받기쉬우므로, 소디움 설페이트로 건조, 여과하여 농축하였다. 잔류물(0.56 g, white solid)을 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.63 (s, 3H), 2.96 (t, 2H, J = 6.8 Hz). MS (FAB) m/z 181 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 메타 논
Figure 112013010420511-pat00138
4-(2-메톡시-에틸)-벤조산(0.050 g, 0.28 mmol)의 DCM용액을 교반하면서 여기에 티오닐 클로리드(0.33 g, 2.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 감압 농축하여 클로르산을 얻었다.
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌(0.12 g, 0.42 mmol), 상기 클로르산 및 Me2AlCl(0.84mL, 0.84mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.070g)을 얻었다(0.070g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J =2.4, 8.7 Hz), 6.91-6.96 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz). MS (FAB) m/z 461 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[4-(2-히드록시-에틸)- 페닐 ]- 메타논 ( LKS -670)
Figure 112013010420511-pat00139
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-메타논(0.070 g, 0.15 mmol) 및 보론 트리브로미드(0.53 mL, 0.53 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물(0.034 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.93 (b, 2H), 2.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (FAB) m/z 447 (M+H)
하기 실시예 30 내지 37의 화합물은 반응식 6에 따라 제조하였다.
실시예 30 : 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터( LKS -627)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-(4- 메톡시 -벤질)-아민
Figure 112013010420511-pat00140
반응식 1의 단계 1에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-메톡시벤즈알데히드 (0.31 g, 2.3 mmol) 및 4' -아미노-4-클로로디페닐 에테르(0.5 g, 2.3 mmol), NaBH3CN(0.18g,2.8mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.6g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.18-7.31 (m, 4H), 6.81-6.91 (m, 6H), 6.59-6.64 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (FAB) m/z 339 (M+H)
2- 클로로 -N-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-N-(4- 메톡시 -벤질)- 아세트아미드
Figure 112013010420511-pat00141
반응식 1의 단계 2에 따라 본 화합물을 제조하였다. [4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(4-메톡시-벤질)-아민 (0.6 g, 1.8 mmol), 클로로아세틸 클로리드 (0.30 g, 2.7 mmol) 및 KOH (0.30 mg, 5.4 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.85 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.92-6.99 (m, 6H), 6.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). MS (FAB) m/z 416 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1-(4- 메톡시 -벤질)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
Figure 112013010420511-pat00142
반응식 1의 단계 3에 따라 본 화합물을 제조하였다. 2-클로로-N-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (0.55 g, 1.3 mmol), Pd(OAc)2(0.045mg,0.20mmol), (2-비페닐)디-tert-부틸 포스핀 (0.12 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.0 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.33 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.21-7.27 (m, 4H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 5H), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). MS (FAB) m/z 379 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
Figure 112013010420511-pat00143
트리플루오로아세트산 (10 mL)를 5-(4-클로로-페녹시)-1-(4-메톡시-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.1 g) 및 아니솔(1.0 mL)혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2가스 기류하에서 35분 동안 환류하였고, 냉각하여 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 붓고, 포화 소디움 비카보네이트로 건조, 여과하여 진공 농축하였다. 잔류물은 실리카겔크로마토그래피(30%EtOAc/n-Hex)로 정제하여 흰색 고체상의 상기 생성물(0.05g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.29 (b, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 5H), 3.54 (s, 2H); MS (FAB) m/z 260 (M+H)
5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌
Figure 112013010420511-pat00144
반응식 1의 단계 4에 따라 본 화합물을 제조하였다. 소디움 보로히드리드(0.038 g, 1.0 mmol), 5-(4-클로로-페녹시)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.13 g, 0.50 mmol) 및 보론 트리플로리드 디에테레이트(0.22 mL, 1.8 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.025 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.20-7.28 (m, 4H), 6.86-6.94 (m, 3H), 6.50-6.52 (m, 1H). MS (FAB) m/z 243 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00145
반응식 1의 단계 5에 따라 본 화합물을 제조하였다. 5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌 (0.040 g, 0.16 mmol), 4-메톡시벤조일 클로리드 (0.068 g, 0.40 mmol) 및 Me2AlCl(0.32mL,0.32mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.033g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 5H), 3.89 (s, 3H). MS (FAB) m/z 378 (M+H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112013010420511-pat00146
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논 (0.033 g, 0.087 mmol) 및 보론 트리브로미드(0.26 mL, 0.26 mmol)를 사용하여 상기 생성물(crude 0.020 g)을 얻었다. 본 화합물은 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.0 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.7 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.9 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.7 (b, 1H)
[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 메타논
Figure 112013010420511-pat00147
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논, 1-브로모-3-클로로 프로판(0.013 g, 0.083 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.022 g, 0.16 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.020 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.70 (b, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 1.8, 6.5 Hz), 6.88-6.96 (m, 4H), 4.18 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.23-2.33 (m, 2H). MS (FAB) m/z 440 (M+H)
4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터( LKS -627)
Figure 112013010420511-pat00148
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 제조하였다. [5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-메타논 (0.020 g, 0.045 mmol), N-Boc-피페라진(0.016 g, 0.09 mmol), 소디움 카보네이트(0.030 g, 0.27 mmol) 및 KI (0.023 g, 0.14 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.010 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.91 (b, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.88-7.05 (m, 5H), 4.09 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.44-3.47 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.42-2.45 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (FAB) m/z 588 (M+H), mp 105 ℃
실시예 31 : [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[5-(3-디에틸아미노-프포폭시)-피리딘-2-일]-메타논 (LKS-1060)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
5- 메톡시 -피리딘-2- 카르복실산
Figure 112013010420511-pat00149
5-메톡시-2-메틸-피리딘 (0.30 g, 2.4 mmol), 물 (10 mL) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물에 포타슘 퍼망가네이트(0.38 g, 2.4 mmol)를 85 ℃에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 12시간동안 교반하면서, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10%MeOH/DCM)로 정제하여 상기 생성물(0.25g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(5- 메톡시 -피리딘-2-일)- 메타논
Figure 112013010420511-pat00150
[5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[5-(4-클로로-페녹시)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴(0.11 g, 0.37 mmol), 5-메톡시-피리딘-2-카르복실산(0.14 g, 0.92 mmol), 티오닐 클로리드(0.67 mL, 9.2 mmol) 및 Me2AlCl(0.74mL,0.74mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.10g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 2.7, 6.0 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz),4.18 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.33-1.43 (s, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (FAB) m/z 435 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-(5-히드록시-피리딘-2-일)- 메타논
Figure 112013010420511-pat00151
반응식 1의 단계 6에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(5-메톡시-피리딘-2-일)-메타논(0.10 g, 0.23 mmol) 및 보론 트리브로미드(0.70 mL, 0.70 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.024 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.75 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24-7.27 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 420 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[5-(3- 클로로 - 프로폭시 )-피리딘-2-일]- 메타논
Figure 112013010420511-pat00152
반응식 1의 단계 7에 따라 본 화합물을 제조하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-(5-히드록시-피리딘-2-일)-메타논 (0.025 g, 0.059 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판 (0.014 g, 0.086 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.025 g, 0.18 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.024 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.18-4.29 (m, 4H), 3.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.29-2.35 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 497 (M+H)
[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3-일]-[5-(3- 디에틸아미노 - 프포폭시 )-피리딘-2-일]- 메타논 ( LKS -1060)
Figure 112013010420511-pat00153
반응식 1의 단계 8에 따라 본 화합물을 합성하였다. [1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[5-(3-클로로-프로폭시)-피리딘-2-일]-메타논 (0.025 g, 0.050 mmol), 디에틸아민 (0.01 mL, 0.10 mmol), 소디움 카보네이트 (0.032 g, 0.30 mmol) 및 KI (0.025 g, 0.15 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.027 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.18-4.27 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 6H), 2.46-2.52 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 6H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 534 (M+H); mp 83 ℃
실시예 32 : 4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드( LKS -915)
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]벤조산 메틸 에스터
Figure 112013010420511-pat00154
모노-메틸테레프탈레이트 (0.18 g, 1.0 mmol)용액을 교반하면서 여기에 티오닐 클로리드(0.73 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류 교반한 후. 반응 혼합물을 감압 농축하여 산 클로리드를 얻었는데, 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 1의 단계 5에 따라 1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌(0.15 g, 0.50 mmol)을 아실화하여 본 화합물 (0.15 g)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 462 (M+H)
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]-벤조산
Figure 112013010420511-pat00155
4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조산 메틸 에스터(0.30 g, 0.65 mmol)의 플라스크에 THF/ 물(2:1)을 실온에서 첨가하고, 추가로 LiOH(0.041g,0.97mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 물(25mL)로 희석하고 2N HCl로 산성화하고 난 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4,로 건조, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈로 플래쉬컬럼크로마토그래피를 수행하여 정제시켜 상기 생성물을 얻었다(0.30g).
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 448 (M+H)
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 벤조일 클로리드
Figure 112013010420511-pat00156
4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조산 (0.30 g, 0.65 mmol)의 DCM용액을 교반하면서 여기에 티오닐 클로리드(0.77 g, 6.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰고, 감암 농축하여 클로르산을 얻었고, 정제과정없이 다음 단계에 사용하였다.
4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드( LKS -915)
Figure 112013010420511-pat00157
4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드(0.050 g, 0.11 mmol) 용액을 교반하면서 여기서 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.010 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하면서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 물, 브린으로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카켈로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 생성물(0.030 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.62-2.68 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.43 (s. 6H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 518 (M+H); mp 75 ℃
실시예 33 : 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤자미드 (LKS-913)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤자미드 (LKS-913)
Figure 112013010420511-pat00158
실시예 31의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드(0.050 g, 0.011 mmol) 및 N,N-디에틸렌디아민(0.014 g, 0.12 mmol)를 사용하여 오일상의 상기 생성물(0.027 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.10-8.13 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 6H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 8H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 546 (M+H)
실시예 34 : 4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]-N-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-벤즈아미드( LKS-914)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00159
실시예 31의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드 (0.050 g, 0.011 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.014 g, 0.12 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.026 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.08-8.10 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 6H), 2.00-2.11 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 544 (M+H); mp 83 ℃
실시예 35 : 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드 (LKS-916)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00160
실시예 31의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드 (0.050 g, 0.011 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘(0.015 g, 0.12 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.034 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.2, 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.64-3.69 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 6H), 1.73-1.86 (m, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 558 (M+H); mp 62 ℃
실시예 36 : 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-모르포린-4-일-에틸)-벤즈아미드 (LKS-890)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00161
실시예 31의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드 (0.050 g, 0.011 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르포린 (0.016 g, 0.12 mmol)을 사용하여 상기 생성물(0.040 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.82-7.90 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.53-2.55 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.31-1.43 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (FAB) m/z 560 (M+H); mp 66 ℃
실시예 37 : 4-(2-{4-[1-부틸-5-(4- 클로로 - 페녹시 )-1H-인돌-3- 카보닐 ]- 벤조일아미노 }-에틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스터( LKS -889)의 합성
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112013010420511-pat00162
실시예 31의 제조 과정에 따라 본 화합물을 제조하였다. 4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일 클로리드 (0.050 g, 0.011 mmol) 및 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터(0.027 g, 0.012 mmol)를 사용하여 상기 생성물(0.020 g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82-7.89 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.85 (b, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.46-3.61 (m, 6H), 2.64 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.45-2.52 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 659 (M+H); mp 62 ℃
<실험예 1> 생체 외 RAGE와 아밀로이드-베타의 결합 억제 정도 측정(FRET)
본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드의 결합 억제능력을 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
이를 위하여 바이오틴과 6개의 히스티딘 잔기 (6x histidine)가 테깅된 인간 RAGE(bacterial expressed biotinylated human RAGE with 6xHis tag; hRAGE)을 pET16b (Novagen,USA) 벡터에 클로닝하여 대장균에서 발현시키고 기존의 방법에 따라 니켈-컬럼을 이용하여 분리/정제하여 사용하였다. 분리 정제된 hRAGE와 Cy3가 컨쥬게이션된 스트렙타비딘을 섞은 용액에 FITC가 컨쥬게이션된 베타아밀로이드를 섞은 후 FITC와 C3 사이에서 일어나는 Fluorescence resonance energy transfer (FRET) 현상을 측정하였다. 이 조건 하에 본 발명에 명기된 화합물들을 첨가하여 FRET 반응정도를 측정하였다. 이 시험으로부터 화합물에 의한 RAGE와 베타아밀로이드간 결합 정도의 변화를 확인하고, 이 결과를 이용해 화합물의 활성을 평가하였다. 상세한 프로토콜은 하기와 같다.
단계 1: RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 및 화합물 처리
50% glycerol (G5516, Sigma) 용액에 1mg/ml 농도가 되도록 Cy3-streptavidin (016-160-084, Jackson ImmunoResearch)을 준비하였다. Abeta42-FITC (M2585, BACHEM) 을 DMSO에 100μM의 농도가 되도록 준비하였다. 96 웰 블랙 플레이트에 정제한 RAGE 단백질을 50μg/ml 이 되도록 인산염 완충액 (PBS)에 희석해서 웰당 50 ㎕씩 넣고, Cy3-Streptavidin 용액을 PBS에 희석해서 2ug/ml이 되도록 well 당 50 ㎕씩 첨가 한 후 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 Abeta42-FITC을 0.1μM이 되도록 PBS에 희석을 한 후 웰당 50 ㎕씩 넣고, 4 μM 농도로 PBS에 희석한 본원에 따른 각 화합물을 웰당 50 ㎕ 씩 첨가했다. 플레이트를 상온에서 1시간동안 흔들어 주면서 상온에서 배양하였다.
단계 2: RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 정도 측정
이어 플레이트에 대하여 형광측정을 수행하였다. 마이크로플레이트 리더(SAFIRE, TECAN) 을 이용해 여기와 방출 파장을 각각 490 nm와 580 nm 으로 하여 형광 강도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 저해 %로 나타내었다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물이 RAGE와 베타아밀로이드 펩타이드의 결합정도를 억제하는 것으로 나타났으며, 예를 들면 실시예 24 화합물의 경우, 저해값이 21.7%로 나타나, RAGE와 아밀로이드 베타펩티드의 결합력을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
FRET 실험결과를 기초로 계산한 IC50 (μM) 값은 예를 들면 실시예 화합물 6, 8 및 29의 경우 >10 이상인 것으로 확인되었다.
< 실험예 2> RAGE 와 아밀로이드-베타의 결합 억제 효과 평가( ELISA )
단계 1: RAGE와 베타아밀로이드의 결합 및 화합물 반응 유도
시험 시작 하루 전에 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 1 mM 농도로 베타아밀로이드 1-42를 준비하고, 이를 차가운 인산염 완충용액(PBS)에 10 μM 농도가 되도록 희석한 후, 4℃에서 밤샘 반응시켰다. 5 % BSA TBS 완충용액에 2 μg/ml의 농도가 되도록 RAGE-바이오틴 단백질(대장균에서 발현한 단백질)을 희석시켰다. 스트렙타비딘 플레이트(Streptavidin plate)에 희석한 RAGE 단백질을 웰 당 50 ㎕씩 넣고, 무처리군으로 5 % BSA TBS 완충용액만을 넣은 군을 제조하였다. 상기 TBS 완충용액에 각 농도로 희석한 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 50에서 제조된 화합물을 웰 당 20 ㎕씩 첨가하였다. 준비해 두었던 10 μM 농도의 베타아밀로이드 1-42를 TBS 완충용액을 이용해 30배 희석시킨 후 웰 당 30 ㎕씩 첨가하였다. 무처리군으로 TBS 완충용액만을 첨가한 군(group)을 만든 후, 상기 플레이트를 상온에서 1시간 동안 진탕 배양하였다.
단계 2: RAGE와 베타아밀로이드의 결합 정도 평가
와셔(Washer(TECAN))를 이용해 TBST(Tween 0.05 %)으로 5회 세척하였다. 2.5 % BSA TBS 완충용액에 4G8-HRP 항체를 1000배 희석해서 웰 당 100 ㎕씩 넣고, 상온에서 1시간 동안 배양기에서 흔들면서 배양하였다. 반응이 끝난 후 와셔를 이용해 TBST(Tween 0.05 %)로 5회 세척하였다. 테트라메틸벤지딘(Tetramethylbenzidine, TMB)용액 A와 B를 1:1로 혼합한 후 웰 당 100 ㎕씩 첨가한 후, 냉암소에서 10분간 발색반응을 수행하였다. 반응이 충분히 완료되면 100㎕의 과산화수소(H2O2) 정지 완충용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 리더(Sunrise, TECAN)를 이용해 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드펩타이드의 결합정도를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들면 실시예 24의 화합물의 경우, 저해값이 35.5%로 나타나, RAGE와 아밀로이드 베타펩티드의 결합력을 억제하는 본원 화합물의 우수한 효과를 나타내는 것이다.
상기 각 실험에서 음성 대조군으로는 화합물을 처리하지 않은 것을 사용하였으며, 이를 기준으로 % 억제 (inhibition)(binding 및 FRET) 값을 계산하였다.
본원에 따른 인돌 유도체 화합물은 RAGE에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드와 RAGE의 결합을 억제하여 베타아밀로이드의 뇌 내로 이동하는 것을 억제하므로, RAGE 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
실시예 % inhib . of Binding ( ELISA )
assay (20μM) 		% inhib . of FRET
assay (1μM) 30 min
1 3.9 -137.6
2 8.4 -128.5
3 12.9 31.6
4010203 -10.4 6.7
5 7.3 55.2
6 14.0 61.9
7 6.9 69.8
8 11.0 55.3
9 2.2 19.1
10 20.1 3.0
11 20.2 -5.4
12 31.4 19.4
13 19.7 6.1
14 7.4 7.4
15 21.9 4.2
16 17.0 51.4
17 18.3 25.8
18 15.3 -16.3
19 19.4 6.1
20 11.8 5.8
21 8.3 15.2
22 -3.2 -63.8
23 7.4 -33.7
24 35.5 21.7
25 -9.3 6.6
26 11.4 11.7
27 21.4 -10.1
28 3.3 8.4
29 -6.6 -1.5
30 14.0 34.9
31 -3.2 48.3
32 20.2 -61.0
33 23.6 -34.1
34 22.4 -41.0
35 17.3 2.9
36 18.0 -32.0
37 14.6 -5.2
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌계 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4 ·2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
< 제제예 7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 인돌계 유도체 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 인돌계 유도체 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 인돌계 유도체 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품( dairy products )의 제조
화학식 1의 인돌계 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 인돌계 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 인돌계 유도체 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %
이상에서 본원의 예시적인 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본원의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본원의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    〔화학식 1〕
    Figure 112013010420511-pat00163

    상기 화학식 1에서,
    R1은 F, Cl, Br, 또는 I 이고,
    R2는 H; C1-C6 알킬기; C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기로 치환된 C1-C6 알킬기; 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C5-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로아릴기, 또는 비치환 또는 니트릴기로 치환된 C6 아릴기이고,
    R3는 X-Y이고;
    여기에서 X는 -O-, -CO-, -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO- (이때 n은 1 내지 5의 정수임)이고,
    Y는 H 또는 -ph-O-Z- 이고,
    Z는 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시; 또는 비치환 또는 알킬옥시카보닐로 치환된 C4-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R4는 H; 히드록시로 치환된 알킬기; 알콕시카보닐기; -Ar-A, -(CH2)n-Ar-A, 또는 -CO-Ar-A (n은 상기에서 정의한 바와 같고, Ar은 C5-C6 아릴 또는 하나 이상의 N을 포함하는 C4-C6 헤테로아릴)이고.
    A는 히드록시알킬기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬알콕시기; 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 알콕시카보닐로 치환된 헤테로시클로알킬아미노카보닐기 (상기 헤테로시클로알킬은 C4-C6이며 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함)이고,
    상기 R2, R3 및 R4에서의 알킬기 또는 알콕시기는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄임.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 F, Cl 또는 Br이고;
    R2는 H; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸; 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실; 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸; 벤질, 3-니트로벤질 또는 4-니트로벤질이고;
    R3는 X-Y이고,
    여기에서 X는 -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nC=O-(이때 n은 0 내지 2의 정수);
    Y는 H; 아미노메톡시페닐, 아미노에톡시페닐, 아미노프로폭시페닐, 아미노부톡시페닐, 메틸아미노메톡시페닐, 메틸아미노에톡시페닐, 메틸아미노프로폭시페닐, 메틸아미노부톡시페닐, 에틸아미노메톡시페닐, 에틸아미노에톡시페닐, 에틸아미노프로폭시페닐, 에틸아미노부톡시페닐, 디메틸아미노메톡시페닐, 디메틸아미노에톡시페닐, 디메틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노부톡시페닐, 디에틸아미노메톡시페닐, 디에틸아미노에톡시페닐, 디에틸아미노프로폭시페닐, 디에틸아미노부톡시페닐; 피페리딜메톡시페닐, 피페리딜에톡시페닐, 피페리딜프로폭시페닐, 피페라지닐메톡시페닐, 피페라지닐에톡시페닐, 피페라지닐프로폭시페닐, N-메톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐, N-에톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐, N-프로폭시카보닐-N’-피페리자닐프로폭시페닐, N-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N’-피페리자닐프로폭시페닐이고;
    R4는 H; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸;
    메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐;
    히드록시메틸페닐카보닐, 히드록시에틸페닐카보닐, 히드록시프로필페닐카보닐, 히드록시부틸페닐카보닐;
    아미노메톡시페닐카보닐, 아미노에톡시페닐카보닐, 아미노프로폭시페닐카보닐, 메틸아미노메톡시페닐카보닐, 에틸아미노에톡시페닐카보닐, 프로필아미노프로폭시페닐카보닐, 디메틸아미노메톡시페닐카보닐, 디에틸아미노에톡시페닐카보닐, 디에틸아미노프로폭시페닐카보닐, 디프로필아미노프로폭시페닐카보닐, 에틸메틸아미노메톡시페닐카보닐, 에틸메틸아미노프로폭시페닐카보닐, 피롤리딜메톡시페닐카보닐, 피롤리딜에톡시페닐카보닐, 피롤리딜프로폭시페닐카보닐, 피페리디닐메톡시페닐카보닐, 피페리디닐에톡시페닐카보닐, 피페리디닐프로폭시페닐카보닐, 모르포리닐메톡시페닐카보닐, 모르포리닐에톡시페닐카보닐, 모르포리닐프로폭시페닐카보닐, 피페라지닐메톡시페닐카보닐, 피페라지닐에톡시페닐카보닐, 피페라지닐프로폭시페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐카보닐; 아미노피롤리딜프로폭시페닐카보닐;
    메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 디메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노프로폭시피리딜카보닐, 디프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 에틸메틸아미노메톡시피리딜카보닐;
    아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 아미노프로필아미노카보닐페닐카보닐, 메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 프로필아미노프로필아미노카보닐페닐카보닐, 디메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 디에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 에틸메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜프로필아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐메틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐프로필아미노카보닐페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로필아미노카보닐페닐카보닐; 또는 아미노피롤리딜프로필아미노카보닐페닐카보닐인, 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 F, Cl 또는 Br이고 (이때, R1은 고리의 3’ 또는 4’위치에 치환될 수 있음);
    R2는 H; 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸; 시클로펜틸, 시클로헥실; 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸; 또는 4-니트로벤질이고;
    R3는 X-Y이고,
    여기에서 X는 -(CH2)n-, -O(CH2)n- 또는 -(CH2)nC=O- (이때 n은 0 내지 2의 정수);
    Y는 H; 아미노프로폭시페닐, 메틸아미노프로폭시페닐, 에틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노프로폭시페닐, 디메틸아미노부톡시페닐, 디에틸아미노프로폭시페닐, 디에틸아미노부톡시페닐; 피페리딜프로폭시페닐, 피페라지닐프로폭시페닐, N-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐이고;
    R4는 H; 히드록시메틸, 히드록시에틸;
    메톡시카보닐, 에톡시카보닐;
    히드록시메틸페닐카보닐, 히드록시에틸페닐카보닐;
    디메틸아미노메톡시페닐카보닐, 디에틸아미노에톡시페닐카보닐, 디에틸아미노프로폭시페닐카보닐,에틸메틸아미노프로폭시페닐카보닐, 피롤리딜프로폭시페닐카보닐, 피페리디닐프로폭시페닐카보닐, 모르포리닐프로폭시페닐카보닐, 피페라지닐프로폭시페닐카보닐, N-tert-부톡시카보닐-N’-피페라지닐프로폭시페닐카보닐; 아미노피롤리딜프로폭시페닐카보닐;
    디메틸아미노메톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노에톡시피리딜카보닐, 디에틸아미노프로폭시피리딜카보닐, 디프로필아미노프로폭시피리딜카보닐, 에틸메틸아미노메톡시피리딜카보닐;
    디메틸아미노메틸아미노카보닐페닐카보닐, 디에틸아미노에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피롤리딜에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페리디닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 모르포리닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐, 또는 N-tert-부톡시카보닐-N’-피페라지닐에틸아미노카보닐페닐카보닐인, 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는:
    (1)4-(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (2)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (3)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (4)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (5)4-{5-(4-클로로-페녹시)-3-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-벤조일]-인돌-1-일메틸}-벤조니트릴,
    (6)(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (7)(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (8)(4-(3-모르포리노프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (9)4-(3-{4-[1-부틸-5-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (10)(4-(3-(N-Boc-(R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (11)(4-(3-(N-Boc-(S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (12)(4-(3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (13)(4-(3-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)(5-(4-플루오로페녹시)-1-부틸-1H-인돌-3-일)메타논,
    (14)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일l]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (15)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (16)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (17)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (18)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (19)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (20)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (21)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (22)[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (23)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1-시클로펜틸메틸-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (24)1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페녹시]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스터,
    (25){1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페녹시]-1H-인돌-3-일}-메탄올,
    (26)(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일메틸]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민,
    (27)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일]-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-메타논,
    (28)(3-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-2-일메틸]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민,
    (29)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-메타논,
    (30)4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
    (31)[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-일]-[5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-메타논,
    (32)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤자미드,
    (33)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤자미드,
    (34)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드,
    (35)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤자미드,
    (36)4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤자미드 및
    (37)4-(2-{4-[1-부틸-5-(4-클로로-페녹시)-1H-인돌-3-카보닐]-벤조일아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로, 상기 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 1〕
    Figure 112013010420511-pat00164

    (상기 반응식 1에서 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, B는 비치환 또는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환된 아미노; 또는 비치환 또는 알킬옥시카보닐로 치환된 C4-C6의 하나 이상의 N을 포함하는 헤테로시클로알킬임),
    화학식 2의 화합물을 환원적 아민화 반응을 통해 화학식 3의 화합물을 얻는 제 1 단계;
    화학식 3의 화합물을 N-아실화 반응을 시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    화학식 4의 화합물을 옥시인돌 고리화 반응을 시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    화학식 6의 화합물을 아실화 반응을 시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    화학식 7의 화합물을 탈메틸화 반응을 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 6);
    화학식 8의 화합물을 알킬화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
    화학식 9의 화합물을 치환반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  6. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로,
    상기 방법은 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 2〕
    Figure 112013010420511-pat00165

    (상기 반응식 2에서, R2 및 B는 반응식 1에서 정의된 바와 같음),
    화학식 10의 화합물을 O-아릴화 반응을 통해 화학식 11의 화합물을 얻는 단계(단계1);
    화학식 11의 화합물을 보호기 결합 반응을 통해 화학식 12의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    화학식 12의 화합물을 환원 반응을 통해 화학식 13의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    화학식 13의 화합물을 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    화학식 14의 화합물을 탈보호기 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    화학식 15의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
    화학식 16의 화합물을 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  7. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로,
    상기 방법은 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 3〕
    Figure 112013010420511-pat00166


    화학식 7의 화합물을 히드라진과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계(단계1); 및 화학식 17의 화합물을 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 얻는 단계(단계2)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  8. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로,
    상기 방법은 하기 반응식 4에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 4〕
    Figure 112013010420511-pat00167


    화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 18의 화합물을 얻는 단계(단계1);
    화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    화학식 19의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 20의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    화학식 20의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    화학식 22의 화합물을 반응시켜 화학식 23의 화합물을 얻는 단계(단계 6);
    화학식 23의 화합물을 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
    화학식 24의 화합물을 반응시켜 화학식 1D의 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  9. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로,
    상기 방법은 하기 반응식 5에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 5〕
    Figure 112014092478313-pat00168

    화학식 25의 화합물을 반응시켜 화학식 26의 화합물을 얻는 단계(단계1);
    화학식 26의 화합물을 O-알킬화 반응시켜 화학식 27의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    화학식 27의 화합물을 반응시켜 화학식 28의 화합물을 얻는 단계(단계 3); 및
    화학식 28의 화합물을 반응시켜 화학식 29의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  10. 제 1 항에 따른 인돌계 유도체의 제조방법으로,
    상기 방법은 하기 반응식 6에 기재된 바와 같이,
    〔반응식 6〕
    Figure 112013010420511-pat00169

    화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 30의 화합물을 얻는 단계(단계1);
    화학식 30의 화합물을 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    화학식 31의 화합물을 반응시켜 화학식 32의 화합물을 얻는 단계(단계 3); 및
    화학식 32의 화합물을 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는, 인돌계 유도체의 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 패혈증, 패혈증 쇼크, 리스테리아증, 염증성 질환, 암, 관절염, 크론병, 만성 급성 염증성 질환, 심혈관질환, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 혈관염, 당뇨병콩팥병증, 망막병증, 신경병증, 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 루이소체병, 또는 헌팅턴(Huntington) 병을 포함하 RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 4 항에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 패혈증, 패혈증 쇼크, 리스테리아증, 염증성 질환, 암, 관절염, 크론병, 만성 급성 염증성 질환, 심혈관질환, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 혈관염, 당뇨병콩팥병증, 망막병증, 신경병증, 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 루이소체병, 또는 헌팅턴(Huntington) 병을 포함하는 RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 치매는 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매인 것인, RAGE 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제 4 항에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제 4 항에 따른 화학식 1의 인돌계 유도체를 유효성분으로 포함하는 건강보조식품, 건강기능식품 또는 식품 첨가제로 제공되는, 치매 예방 또는 개선용 식품 조성물.





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