CN116178286A - 一种高选择性n2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种高选择性n2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用，以三氮唑化合物、溴代物或碘代物为原料，DBU碱作为添加剂，在有机溶剂中，经过一步反应可以高选择性、高收率的得到产物。本发明的方法具有选择性好、反应条件温和、收率高、操作简单安全且高效等优点。本发明所涉及的N2烷基取代的三氮唑衍生物类化合物中所含有的三氮唑骨架是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段，因此，该类化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。

Description

一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与 应用
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，具体涉及一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用。
背景技术
N2取代的三氮唑骨架在天然产物和活性药物中占据重要的位置[1]，现有的合成方法并不完善，选择性差，且不能高效的合成N2取代的三氮唑及其衍生物。发展一种新的方法高选择性的合成N2取代的三氮唑衍生物成为迫切的科学问题[2]。
选择性取代-1,2,3-三氮唑类化合物具有广泛的生物活性，已有文献报道了几种区域选择性合成方法。然而，2,4-二取代1,2,3-三氮唑的高区域选择性合成(N2选择性)仍然具有挑战性，因为与两个末端氮原子(N-1和N-3)相关的电子云密度高于邻位N-2氮原子[3]。利用N-2相邻位置的大分子基团的空间位阻效应，从NH-1,2,3-三氮唑中开发出一些优雅的策略，其中大分子基团需要在合成后去除[4]。构建N2选择性二取代1,2,3-三氮唑的另一种策略是使用N-磺酰基-1,2,3-三氮唑作为起始点，这不需要引入大块基团来提高选择性。然而，文献报道的从 N-磺酰基-1,2,3-三氮唑合成N2选择性产物的方法需要高温(>65℃)和长反应时间(>2小时)[5]，并且大多数方法极其局限于底物范围。
发明内容
本发明克服了上述现有技术存在的缺陷，提供了一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物的合成方法，该方法具有高的步骤经济性、区域选择性和底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果且反应所需时间短 (10-30min)。本发明所制备的N2烷基取代的三氮唑及其衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明提出了一种N2烷基取代的三氮唑衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003377171900000011
式(I)中，
R1为烷基、苄基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、噻吩杂环基、喹啉杂环基、吗啉环基、雄酮基、喹啉基；其中，取代基为烷基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基氯、环烷基；
R2为烷基、苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基；
优选地，
R1为苯基、C1-C12烷基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、喹啉基；其中，取代基为甲基、乙基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基，正丁基氯、环戊烷基、正十二烷基；
R2为C1-C12烷基、苯基、卤素取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、 C1-C10烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基；
进一步优选地，
R1为苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、对甲氧基取代的苯基、对三氟甲基取代的苯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基；
R2为甲基、乙基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基，正丁基氯、环戊烷、正十二烷基、噻吩基、喹啉基、吗啉基、雄酮基；
本发明还提出了一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法，以式(1)所示的三氮唑化合物、式(2)所示的溴代物或碘代物，DBU碱作为添加剂，在有机溶剂中，反应得到式(I)所示的高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物；反应过程如反应式(II)所示
Figure BDA0003377171900000021
式(II)中，
R1为烷基、苄基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、噻吩杂环基、喹啉杂环基、吗啉环基、雄酮基、喹啉基；其中，取代基为烷基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基氯、环烷基。
R2为烷基、苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基；
优选地，
R1为苯基、C1-C12烷基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、喹啉基；其中，取代基为甲基、乙基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基，正丁基氯、环戊烷基、正十二烷基；
R2为C1-C12烷基、苯基、卤素取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、 C1-C10烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基、雄酮基；
进一步优选地，R1为苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、对甲氧基取代的苯基、对三氟甲基取代的苯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基；
R2为甲基、乙基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基，正丁基氯、环戊烷、正十二烷基、噻吩基、喹啉基、吗啉基、雄酮基。
本发明合成反应中，
其中，所述式(1)三氮唑类化合物、式(2)溴/碘代物的摩尔比为1：1.2- 1：1.5；优选地，为1：1.2。
其中，所述添加剂DBU的用量以三氮唑化合物的用量为基准，为三氮唑化合物的100％-200mol％；优选地，为200mol％。
其中，所述有机溶剂选自DCM、DCE、EA、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选地，为CH3CN。
其中，所述有机溶剂的量以底物(1)三氮唑化合物为基准，使三氮唑化合物在有机溶剂中浓度范围为0.05M-0.15M；优选地，使三氮唑化合物在有机溶剂中浓度范围为0.10M。
其中，所述反应的温度为室温；优选地，为25℃。
其中，所述反应的时间为10-30min；优选地，为30min。
其中，所述方法具体包括以下步骤，先将所述式(1)所示的三氮唑化合物溶于所述有机溶剂中，在常温条件下，加入所述式(2)所示的溴代或者碘代化合物，最后加入DBU作为添加剂，反应得到式(I)所示高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物。
其中，所述有机溶剂溶液中的有机溶剂为DCM、DCE、EA、甲苯、乙腈等中的一种或几种；优选地，为乙腈。
其中，将反应得到的所述化合物后还包括进行分离纯化的步骤；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:30溶液进行柱层析。
本发明合成方法所涉及的化学机理如下式(III)所示：
Figure BDA0003377171900000041
其中，R1、R2的定义同式(II)。
本发明还提出了所述N2烷基取代的三氮唑衍生物在制备抗肿瘤细胞活性的药物中的应用。
所述肿瘤细胞为MG63型骨肉瘤细胞、HCT116型骨肉瘤细胞、SJSA-1型骨肉瘤细胞、143B型骨肉瘤细胞中的一种或几种。
本发明的有益效果在于：提供了一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用，以三氮唑化合物、溴代物或碘代物为原料，DBU碱作为添加剂，在有机溶剂中，经过一步反应可以高选择性(大于6:1)、高收率(大于80％)的得到产物。本发明的方法具有选择性好、反应条件温和、收率高、操作简单安全且高效等优点。本发明所涉及的N2烷基取代三氮唑的衍生物中所含有的三氮唑骨架是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段，因此，该类化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为本发明实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为本发明实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为本发明实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为本发明实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为本发明实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为本发明实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为本发明实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为本发明实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为本发明实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为本发明实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为本发明实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为本发明实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为本发明实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为本发明实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为本发明实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为本发明实施例9所得产物的1H NMR示意图
图18为本发明实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图19为本发明实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图20为本发明实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图21为本发明实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图22为本发明实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图23为本发明实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图24为本发明实施例12所得产物的13C NMR示意图。
图25为本发明实施例13所得产物的1H NMR示意图。
图26为本发明实施例13所得产物的13C NMR示意图。
图27为本发明实施例14所得产物的1H NMR示意图。
图28为本发明实施例14所得产物的13C NMR示意图。
图29为本发明实施例15所得产物的1H NMR示意图。
图30为本发明实施例15所得产物的13C NMR示意图。
图31为本发明实施例16所得产物的1H NMR示意图。
图32为本发明实施例16所得产物的13C NMR示意图。
图33为本发明实施例17所得产物的1H NMR示意图。
图34为本发明实施例17所得产物的13C NMR示意图。
图35为本发明实施例18所得产物的1H NMR示意图。
图36为本发明实施例18所得产物的13C NMR示意图。
图37为本发明实施例19所得产物的1H NMR示意图。
图38为本发明实施例19所得产物的13C NMR示意图。
图39为本发明实施例20所得产物的1H NMR示意图。
图40为本发明实施例20所得产物的13C NMR示意图。
图41为本发明实施例21所得产物的1H NMR示意图。
图42为本发明实施例21所得产物的13C NMR示意图。
图43为本发明实施例22所得产物的1H NMR示意图。
图44为本发明实施例22所得产物的13C NMR示意图。
图45为本发明实施例23所得产物的1H NMR示意图。
图46为本发明实施例23所得产物的13C NMR示意图。
图47为本发明实施例24所得产物的1H NMR示意图。
图48为本发明实施例24所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1
2-苄基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑(3a)
Figure BDA0003377171900000071
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑(0.2mmol，44mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以88％产率(41mg)得到白色固体3a。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(s,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J ＝7.5Hz,2H),7.36–7.31(m,6H),5.63(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d) δ148.07,135.35,131.45,130.39,128.86,128.79,128.44,128.30,127.98,125.96, 58.75.
实施例2
2-苄基-4-(4-氯苯基)-2H-1,2,3-三氮唑(3b)
Figure BDA0003377171900000072
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-(氯苯基)-1H-1,2,3- 三氮唑(0.2mmol,51mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以80％产率(41mg)得到白色固体3b。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.30– 7.36(m,7H),5.62(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.04,135.18,134.23,131.38,129.08,128.92,128.84,128.40,128.04,127.21,58.84.
实施例3
2-苄基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三氮唑(3c)
Figure BDA0003377171900000073
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-(4-(三氟甲基) 苯基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.2mmol,58mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以80％产率(48mg)得到白色固体3c。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝10.5Hz,3H),7.67(d,J＝ 7.9Hz,2H),7.37–7.35(m,5H),5.64(s,2H).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ -62.62.13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.71,135.02,133.84,131.83,130.27 (q,J＝32.6Hz),128.86,128.47,128.07,126.11,125.85(q,J＝3.8Hz),124.09(d,J ＝272.0Hz),58.96
实施例4
2-苄基-4-(对甲苯基)-2H-1,2,3-三氮唑(3d)
Figure BDA0003377171900000081
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-(对甲苯基) -1H-1,2,3-三氮唑(0.2mmol,47mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以80％产率(48mg)得到白色固体3d。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.17 (m,2H),7.07–6.98(m,3H),6.94–6.87(m,3H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),6.40(d,J ＝8.0Hz,1H),5.15(d,J＝15.1Hz,1H),4.98(d,J＝15.1Hz,1H),4.41(s,1H),3.81 (s,3H),3.68(s,3H),3.22(dt,J＝15.5,7.5Hz,1H),2.93–2.84(m,1H),2.46(d,J＝ 13.9Hz,1H),2.33–2.21(m,1H),1.07(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.66,159.27,142.67,136.68,129.59,128.02,127.86,125.30,125.18,122.89,120.77,118.98,117.57,114.18,109.22,108.79, 77.34,77.03,76.71,73.24,56.05,55.31,43.79,32.51,29.29,25.24,19.29. HRMS(ESI)Calcd.for:C29H29N2O3(M+H)+453.2175,found:453.2178.
实施例5
2-苄基-4-(4-乙基苯基)-2H-1,2,3-三氮唑(3e)
Figure BDA0003377171900000091
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加4-(4-乙基苯基)-1-(甲磺酰基) -1H-1,2,3-三唑1e(0.2mmol,50mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以82％产率(43mg)得到白色固体3e。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H), 7.35–7.31(m,5H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),5.62(s,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.13,138.33,135.42,131.25,129.54,128.77,128.26,127.97,127.56,125.86,58.69,21.32.MS(ESI)m/z:264.6(M+H)+
实施例6
2-苄基-4-(4-(叔丁基)苯基)-2H-1,2,3-三氮唑(3f)
Figure BDA0003377171900000092
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加4-(4-(叔丁基)苯基)-1-(甲磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑1f(0.2mmol,56mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴化苄(0.24mmol，41mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0 eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以81％产率(47mg)得到白色固体3f。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(s,1H),7.73(d,J＝8.2 Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(s,5H),5.63(s,2H),1.35(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ151.61,148.07,135.47,131.34,128.77,128.25,127.92,127.57,125.80,125.71,58.68,34.71,31.30
实施例7
2-乙基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑(3g)
Figure BDA0003377171900000101
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴乙烷(0.24mmol，25mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以90％产率(31mg)得到白色固体3g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J ＝7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.54,130.70,130.58,128.87,128.31, 125.86,50.09,14.92
实施例8
2-丁基-4-苯基-2H-1,2,3-三唑(3h)
Figure BDA0003377171900000102
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴丁烷2c(0.24mmol，33mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以87％产率(35mg)得到白色固体3h。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J ＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),4.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.43–1.33(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 147.47,130.62,128.86,128.28,125.86,54.81,31.83,19.78,13.55.MS(ESI)m/z: 202.4(M+H)+.
实施例9
2-戊基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑(3i)
Figure BDA0003377171900000111
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴戊烷2d(0.24mmol，36mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以86％产率(37mg)得到白色固体3i。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J ＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),4.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.05–1.96(m,2H),1.40–1.31(m,4H),0.90(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 147.47,130.62,128.86,128.28,125.87,55.09,29.54,28.69,22.18,13.93.MS(ESI) m/z:216.6(M+H)+.
实施例10
2-十二烷基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑(3j)
Figure BDA0003377171900000112
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg,1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴戊烷2e(0.24mmol，60mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg,2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1) 作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以86％产率(52mg)得到白色固体3j。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J ＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),2.00(t,J＝8.0Hz,2H),1.40–1.27(m,18H),0.88(t,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ147.46,130.60,128.85,128.27,125.86,55.12,31.93,29.83,29.64, 29.55,29.45,29.36,29.07,26.54,22.71,14.13.HRMS(ESI)C20H32N3Calcd.for (M+H)+314.2582,Found:314.2591.
实施例11
2-环戊基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑(3k)
Figure BDA0003377171900000121
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴代环戊烷2f(0.24mmol，36mg,1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以85％产率(36mg)得到白色固体3k。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H), 7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),5.09–4.98(m,1H),2.27–2.17(m,4H),1.95(s,2H),1.79–1.68(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.12, 130.77,130.36,128.82,128.19,125.85,66.12,32.90,24.42.MS(ESI)m/z:214.1 (M+H)+
实施例12
2-烯丙基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑
Figure BDA0003377171900000122
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴丙烯2g(0.24mmol，53mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以81％产率(30mg)得到白色固体3l。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),6.18–6.07(m,1H),5.36–5.27(m, 2H),5.08(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.9,131.6, 131.2,130.3,128.8,128.4,125.9,119.2,57.4.
实施例13
2-炔丙基-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑3m
Figure BDA0003377171900000131
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴丙炔2h(0.24mmol,28mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以80％产率(30mg)得到白色固体3m。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.26(s,2H),2.54(s,1H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ148.6,131.8,130.1,128.9,128.6,126.1,75.7,74.8,44.5.
实施例14
2-(1-氟乙基)-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑3n
Figure BDA0003377171900000132
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴氟乙烷2i(0.24mmol,30mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以87％产率(33mg)得到白色固体3n。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H), 7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),4.99(t,J＝4.7Hz,1H),4.88(t,J＝4.7Hz,1H),4.78(t,J＝4.7Hz,1H),4.71(t,J＝4.7Hz,1H).19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-223.09.13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.3,131.5,130.2, 128.9,128.5,125.9,81.1(d,J＝173.7Hz),54.9(d,J＝21.9Hz).HRMS(ESI)m/z: [M+Na]+Calcd forC10H10FN3Na214.0754,Found:214.0751.
实施例15
2-(1-氯乙基)-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑3o
Figure BDA0003377171900000141
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴氯乙烷2j(0.24mmol,34mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以86％产率(36mg)得到油状液体3o.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,2H), 7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),4.77(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.3,131.4,130.1,128.9,128.6, 125.9,55.9,41.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C10H11ClN3208.0622,Found: 208.0626.
实施例16
2-(1-氯丁基)-4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑3p
Figure BDA0003377171900000142
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴氯乙烷2k(0.24mmol,41mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以85％产率(40mg)得到油状液体3p.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H), 7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),4.49(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.20–2.10(m,2H),1.86–1.74(m,2H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ147.7,130.8,130.4,128.9,128.4,125.8,54.1,44.1,29.4,27.1. HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C12H15ClN3236.0940,Found:236.0949.
实施例17
2,2-二氟-2-(4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑-2-基)乙酸乙酯(3q)
Figure BDA0003377171900000151
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑1a(0.2mmol,45mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加 2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯2l(0.24mmol,48mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg， 2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚 /乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以85％产率(40mg) 得到油状液体3q.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.83(d,J＝7.1 Hz,2H),7.53–7.42(m,3H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,4H).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-87.35.13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 158.8,150.6,134.2,129.8,129.1,128.5,126.5,108.3(d,J＝265.9Hz),64.6,13.8. HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H12F2N3O2 268.1943,Found:268.1949.
实施例18
2-乙基-4-(噻吩-3-基)-2H-1,2,3-三氮唑(3r)
Figure BDA0003377171900000152
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-(噻吩-3-基) -1H-1,2,3-三氮唑1g(0.2mmol,46mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴乙烷2b(0.24mmol,26mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以83％产率(30mg)得到油状液体3r.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝ 4.8Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),4.49(q,J＝7.3Hz,2H),1.59(t,J＝7.3Hz,3H). 13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ143.7,131.8,130.8,126.4,125.9,121.3,50.1,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C8H10N3S 180.1742,Found:180.1748.
实施例19
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑(3s)
Figure BDA0003377171900000161
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑1h(0.2mmol,56mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴乙烷2b(0.24mmol,26mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg， 2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚 /乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以80％产率(36mg) 得到油状液体3s.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H), 7.91(d,J＝6.3Hz,2H),7.71(s,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H), 4.58(q,J＝7.3Hz,2H),1.66(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d) δ143.2,140.4,136.9,131.8,126.6,124.7,124.7,124.2,123.8,122.7,50.1,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H12N3S 230.0742；Found:230.0746.
实施例20
4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑(3t)
Figure BDA0003377171900000162
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加4-(苯并呋喃-2-基)-1-(甲磺酰基) -1H-1,2,3-三氮唑1i(0.2mmol,53mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴乙烷2b(0.24mmol,26mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以85％产率(36mg)得到油状液体3t.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.57(dd,J＝18.5,7.8Hz, 2H),7.38–7.17(m,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.62(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ154.7,147.8,139.7,131.6,128.5,124.7,123.2,121.1, 111.4,103.2,50.3,14.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H12N3O 214.0960；Found:214.0965.
实施例21
3-(2-乙基-2H-1,2,3-三氮唑-4-基)喹啉(3u)
Figure BDA0003377171900000171
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加3-(1-(甲磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)喹啉1j(0.2mmol,55mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加溴乙烷2b(0.24mmol,26mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯 (30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以85％产率(36mg)得到油状液体3u.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.32(s,1H),8.47(s,1H),8.10(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),4.54(q,J＝6.9Hz,2H),1.62(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.4,147.8,144.7,131.9,131.1,129.6,129.3,127.9,127.8,127.1,123.7,50.3,14.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C13H13N4 225.1140；Found: 225.1135.
实施例22
4-(2-(4-苯基-2H-1,2,3-三氮唑-2-基)乙基)吗啉(3v)
Figure BDA0003377171900000172
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑(0.2mmol,55mg)1a(0.2mmol,44mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加4-(2-溴乙基)吗啉2m(0.24mmol,46mg，1.2eq)和DBU(0.2 mmol，34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以81％产率(41mg)得到油状液体3v.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H), 7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,4H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(s,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.7,130.9,130.4,128.8,128.4,125.8,66.9,57.5,53.4,52.3. HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C14H19N4O 259.1557；Found:259.1553.
实施例23
2-((4-苯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)喹啉(3w)
Figure BDA0003377171900000181
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑(0.2mmol,55mg)1a(0.2mmol,44mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加2-(溴甲基)喹啉2n(0.24mmol,53mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol， 34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以81％产率 (41mg)得到白色固体3w.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(t,J＝8.8Hz, 2H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H), 7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.5, 148.5,147.6,137.3,131.8,130.2,129.9,129.3,128.9,128.6,127.6,127.4,126.8, 126.1,119.2,60.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C18H15N4(M+H)+287.1307； Found:287.1305.
实施例24
4-苯基-2-(噻吩-2-基甲基)-2H-1,2,3-三唑(3x)
Figure BDA0003377171900000182
在装有搅拌棒的4mL密封小瓶中，添加1-(甲磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3- 三氮唑(0.2mmol,55mg)1a(0.2mmol,44mg，1.0eq)和2mL乙腈。然后分别向混合物中添加2-(溴甲基)噻吩2o(0.24mmol,42mg，1.2eq)和DBU(0.2mmol， 34mg，2.0eq)。将小瓶加盖并在室温下(25℃)搅拌30分钟。反应完成后，使用石油醚/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱液，通过柱层析纯化混合物，以83％产率 (40mg)得到白色固体3x.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(s,1H),7.79 (d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝5.1 Hz,1H),7.16(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(t,J＝4.2Hz,1H),5.79(s,2H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ148.2,136.8,131.6,130.2,128.8,128.5,127.6,127.1, 126.6,126.1,53.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C13H12N3S(M+H)+242.1337； Found:242.1332.
实施例25抗肿瘤细胞活性测试实验：
1、接种细胞：
1)用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个MG63型骨肉瘤细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积 100μL。
2)用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的RPMI1640培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个SJSA-1型骨肉瘤细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100μL。
3)用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的McCoy’s5A培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个HCT116型骨肉瘤细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100μl。
4)用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的MEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个143B型骨肉瘤细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100 μl。
2、给药：分别将本发明前述实施例中合成的式(I)化合物用DMSO配制成终浓度为25mM的母液，用完全培养基稀释至1μM，作用于细胞，设置三个复孔。
3、培养：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养72小时。
4、呈色：培养72小时吸出培养基，每孔加入100μL完全培养基和10μLCCK8， 37℃孵育4小时。
5、比色：选择620、450nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
6、同一孔450nm吸光光度值-620nm吸光光度值(背景吸光光度值)作为最终吸光度，代入以下公式。
7、细胞增殖活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(未加药)-A(空白)]×100％。
A(加药)：具有骨肉瘤细胞、CCK8溶液(CellCountingKit-8，是一种基于WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的细胞增殖和细胞毒性快速高灵敏度检测试剂)和药物溶液(药物溶液即指待测试的化合物样品DMSO溶液)的孔的吸光度
A(空白)：具有培养基和CCK8溶液而没有细胞的孔的吸光度
A(未加药)：具有细胞、CCK8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度
8、实验结果表明：在浓度为100μM本发明式(I)化合物的作用下，4种不同亚型的骨肉瘤细胞的存活率如下表1。由此表明，化合物3g，3h对骨肉瘤细胞MG63表现出较好的抑制活性；化合物3h，3b对骨肉瘤细胞SJSA-1表现出比较好的抑制活性；化合物3l，3k对骨肉瘤细胞HCT116表现出较好的抑制活性；化合物3h，3i对骨肉瘤细胞143B表现出比较好的抑制活性。
表1
Figure BDA0003377171900000201
Figure BDA0003377171900000211
参考文献：
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Claims (10)

1.一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
Figure FDA0003377171890000011
其中，
R1为烷基、苄基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、噻吩杂环基、喹啉杂环基、吗啉环基、雄酮基、喹啉基；其中，取代基为烷基，2-氯乙基、2-氟乙基、正丁基氯、环烷基；
R2为烷基、苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基。
2.如权利要求1所述的N2烷基取代的三氮唑衍生物，其特征在于，R1为苯基、C1-C12烷基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、喹啉基；
R2为C1-C12烷基、苯基、卤素取代的苯基、C1-C12烷氧基取代的苯基、C1-C12烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基。
3.一种高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物合成方法，其特征在于，以式(1)所示的三氮唑化合物、式(2)所示的溴代物或碘代物，DBU碱作为添加剂，在有机溶剂中，反应得到式(I)所示的高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物；反应过程如反应式(II)所示
Figure FDA0003377171890000012
其中，
R1为烷基、苄基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、硝基取代的苄基、酯基、取代的酯基、噻吩杂环基、喹啉杂环基、吗啉环基、雄酮基、喹啉基；
R2为烷基、苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、噻吩杂环基、苯并噻吩杂环基、苯并呋喃杂环基、喹啉杂环基。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为常温；和/或，所述反应的时间为10-30min。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)所示的三氮唑化合物、式(2)所示的溴代物或碘代物的摩尔比为1：1.2-1：1.5；和/或，所述添加剂DBU的用量以所述取代三氮唑化合物为基准，为三氮唑化合物的100％-200mol％。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DCM、DCE、EA、甲苯、乙腈中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂的量以底物(1)三氮唑化合物为基准，使所述三氮唑化合物在有机溶剂中浓度范围为0.05M-0.15M。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：先将所述式(1)所示的三氮唑化合物溶于所述有机溶剂中，在常温条件下，加入所述式(2)所示的溴代或者碘代化合物，最后加入DBU作为添加剂，反应得到式(I)所示高选择性N2烷基取代的三氮唑衍生物。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述N2烷基取代的三氮唑衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1：30～1：20溶液进行柱层析。
9.如权利要求1或2所述的N2烷基取代的三氮唑衍生物在制备抗肿瘤细胞活性的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为MG63型骨肉瘤细胞、HCT116型骨肉瘤细胞、SJSA-1型骨肉瘤细胞、143B型骨肉瘤细胞中的一种或几种。
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