CN101589029A - 用作σ受体抑制剂的1,2,3-三唑衍生物 - Google Patents

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埃尔伯特·多达尔卓尔拉斯
玛莉亚·罗萨·库韦莱斯-阿尔蒂森特
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Abstract

本发明涉及对σ受体具有药理学活性的化合物，更具体地涉及式(I)的1，2，3－三唑衍生物和这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗和预防中的用途，尤其是在精神病或疼痛治疗中的用途。

Description

用作σ受体抑制剂的1，2，3-三唑衍生物
发明领域
本发明涉及对σ受体具有药理学活性的化合物，更具体地涉及某些1，2，3-三唑衍生物、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗和预防σ受体介导的疾病中的用途。
发明背景
近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构已极大地帮助了对新治疗剂的搜寻。这些蛋白质中的重要一类是西格玛(σ)受体，它是可能与阿片类药物的烦躁不安、致幻作用和心脏刺激作用有关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从σ受体的生物学和功能研究来看，已有证据表明σ受体配体可能用于治疗精神病和诸如肌张力障碍和迟发性运动障碍等的运动性失调、与亨廷顿舞蹈病或图雷特氏综合征有关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J.M.et al.Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry，1989，1，7)。σ结合位点对诸如(+)SKF 10047、(+)环唑辛和(+)戊唑辛等的某些鸦片剂苯并吗啡烷的右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和力。
σ受体至少有两种亚型，它们可以通过这些药理学活性药物的立体选择性异构体进行甄别。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点有纳摩尔的亲和力，对西格玛2(σ-2)位点有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型有相似的亲和力。内源性σ配体还不知道，尽管孕酮被认为是其中的一种。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.et al.TrendsPharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究暗示σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜组件。已经将被报道为选择性σ配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在暗示其可能作为这三个系统的连接物。
考虑到σ受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，曾致力于寻找选择性的配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
国际专利申请WO 91/09594一般性地描述了一大类σ受体配体，其中某些是在环氮原子处具有任选取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧烷基的4-苯基哌啶，四氢吡啶或哌嗪化合物。术语“芳基”和“杂芳基”通过提及一系列这样的取代基来定义。
关于本专利申请中所述化合物的化学结构，应当强调，1，2，3-三唑环体系由于其某些衍生物所显示的药理学性质及其在合成有机化学中有用而成为大量研究的主题。首先，最近的报道将1，2，3-三唑作为抗菌剂、钾通道活化剂(Calderone，V.et al.Eur.J.Med.Chem.，2005，40，521-528)。糖基和半乳糖苷的1，2，3-三唑衍生物分别被描述为糖苷酶抑制剂(Rossi，L.L.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，3596-3599)和促乳激素-3抑制剂(Salameh，A.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，3344-3346)。2-吡啶基-1，2，3-三唑被描述为I型转化生长因子β1受体(Kim，J.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2401-2405)。此外，一种1，2，3-三唑-4-甲酰胺衍生物(CAI)被鉴别为在不同的人类肿瘤中具有抗血管生成和抗肿瘤转移性质的口服的可生物利用的钙流入和信号传导抑制剂(Perabo，F.G.，et al.，Anticancer Res.，2005，25，725-729)。1，2，3-三唑基团被识别为HIV-1蛋白酶抑制剂中肽基团的有效取代(Brik，J.et al.，Chembiochem，2005，6，1167-1169)。关于合成问题，1，2，3-三唑能够被看作“点击化学”的理想代表(Kolb，C.et al.，Angew.Chem.Int.Edit.，2001，40，2004-2021)，最近1，2，3-三唑已被用作Bruylants反应中氰化物的更安全而实用的代替物(Prashad M.et al.，TetrahedronLett.，2005，46，5455-5458)。
然而，这些文献中均未提示这些化合物对σ受体的作用。
仍然需要寻找对σ受体具有有效的和选择性的药理学活性并具有良好“可药性”的化合物，所述可药性即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药物性质。
发明概述
我们现在发现了一类结构不同的三唑衍生物，所述三唑衍生物是对σ-1受体尤其有选择性的抑制剂。所述化合物提出了1，2，3-三唑基团，其特征在于其2位被末端为胺类取代基的烷基链取代。
本发明的一方面涉及式I化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
Figure A20078004182600101
其中，
R1选自氢、C1-C6烷基和取代或未取代的芳基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和环烷基，或与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团，前提是R4和R5不都是氢，
n是选自1、2、3、4、5、6、7、8的整数。
在一实施方案中，R1优选为氢，C1-C3烷基，未取代的苯基或被C1-C3烷基取代的苯基，更优选为氢、甲基、苯基或4-甲基-苯基。
在另一优选实施方案中，R2和R3独立地选自氢和卤素，更优选为氢和氯。在另一优选实施方案中，R2和R3之一在苯基基团的对位。
在另一优选实施方案中，R4和R5与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团，优选选自哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、吗啉和氮杂环庚烷。
在另一优选实施方案中，n优选为2、3、4、5或6。
本发明第二方面涉及式I化合物或其盐、异构体、前药或者溶剂化物的制备过程。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含上文所定义的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物以及药物可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明另一方面涉及用作药物的上文所定义的式I化合物。
本发明另一方面涉及上文所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防σ-1受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
在优选实施方案中，式I化合物用于制备药物，所述药物用于治疗腹泻，脂蛋白病症，高脂血病，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。
在更优选实施方案中，所述药物用于治疗疼痛，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状态。
本发明另一方面涉及用于治疗上述疾病的如上文所定义的式I化合物。
最后，本发明另一方面涉及上文所定义的式I化合物作为药理学工具、抗焦虑剂或免疫抑制剂的用途。
能够对上述的优选值和实施方案进行组合以得到进一步优选的化合物或用途。
发明详述
本发明的典型化合物有效地且选择性地抑制σ-1受体。
在本说明书中下列术语具有所指明的涵义：
“C1-C6烷基”指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含有不饱和，具有1至6个碳原子，并且以单键与分子的其余部分连接，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“杂环基”指取代或未取代的稳定的3元至8元环基团，其由碳原子和选自氮、氧和硫的1至3个杂原子组成，优选为含有一个或多个杂原子的4元至7元环，更优选为含有一个或多个杂原子的5元、6元或7元环。其可以是部分或全部饱和的或芳香性的。此外，杂环还可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环体系；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂卓、苯并咪唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、吗啉、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、咪唑等。
杂环基基团可以在一个或多个可用的位置被一或多个适当的基团取代，所述适当的基团例如诸如氟、氯、溴和碘的卤素；氰基；羟基；硝基；包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子并且更优选1至3个碳原子的那些基团在内的烷基；具有六个或更多个碳原子的碳环芳基，尤其是苯基或萘基和诸如苄基的芳烷基。除非另外指明，被任选取代的基团可以在基团的每一可取代位置具有取代基，且每一取代基与其它取代基无关。
“环烷基”指饱和或部分饱和的稳定的3元至10元单环或双环基团，其仅由碳原子和氢原子组成，如环己基或金刚烷基。除非在说明书里另外明确说明，术语“环烷基”旨在包括任选地被诸如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一个或多个取代基取代的环烷基基团。
“芳基”指单环和多环基团，包括含有分离的和/或稠合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团含有1个至3个分离的或稠合的环和6个至约18的碳环原子，如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。芳基基团可以任选地被一或多个诸如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等的取代基取代。
“卤素”指溴、氯、碘或氟。
在一实施方案中，R1优选为氢、C1-C3烷基、未取代的苯基或在对位被C1-C3烷基取代的苯基，更优选为氢、甲基、苯基或4-甲基-苯基。
在另一优选实施方案中，R2和R3独立地选自氢和卤素，更优选为氢和氯。在另一优选实施方案中，R2和R3之一在苯基基团的对位。
在另一优选实施方案中，R4和R5与它们所连的氮原子形成取代或未取代的杂环基团，优选选自哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、吗啉和氮杂环庚烷。
在另一优选实施方案中，n为2、3、4、5或6。
优选的式I化合物为下列化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；
-1-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-对甲苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-4-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-对甲苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-吗啉；
-1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；
-环己基-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-胺；
-1-{4-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丁基}-哌啶；
-1-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-哌啶；
-4-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-吗啉；
-1-[2-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)乙基]-吡咯烷；
-1-{5-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-戊基}-哌啶；
-1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌啶；
-4-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-吗啉；
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌嗪；
-1-[3-(4-甲基-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；
-1-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；
-1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷；
-环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)丙基]-胺；
-1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷；
-1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷；
-4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-吗啉；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶。
此外，在本发明另一优选实施方案中式I化合物是其草酸盐。
优选的式I化合物的盐如下：
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)丙基]-铵草酸盐；
-1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丙基]-吗啉-4-鎓草酸盐；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙基]-哌啶鎓草酸盐。
除非另外声明，本发明化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子存在方面有差别的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或碳被13C-或14C-富集的碳取代或15N-富集的氮之外具有当前结构的化合物均都在本发明的范围内。
术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”是指对接受者给药时能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何药物可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或任何其它化合物。然而，可以理解，非药物可接受的盐也在本发明的范围内，因为那些盐可用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知的方法进行所述盐、异构体、溶剂化物、前药和衍生物的制备。
例如，本文提供的化合物的药物可接受的盐是通过常规化学方法从含有碱性部分的母体化合物合成的。通常，这样的盐是通过例如在水中或有机溶剂中或二者的混合物中使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备的。通常，优选非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括无机酸加合盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；以及有机酸加合盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
特别适宜的衍生物或前药是这样的化合物：当将其给予患者时，其提高本发明化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)，或相对于母体物种，其增强母体化合物至生物腔室(如脑或淋巴系统)的递送。
任何为式I化合物的前药的化合物均在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的意义上被使用并涵盖那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。这些衍生物是本领域技术人员容易想到的，并且根据所述分子中存在的官能团，其包含但不限于本发明化合物的下列衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。
本发明的化合物可以是作为游离化合物的或作为溶剂化物的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。合适的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
式I化合物、其盐、异构体、前药或溶剂化物优选为药物可接受的形式或基本纯的形式。药物可接受的形式尤其指除了通常的诸如稀释剂和载体的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一优选实施方案中，式I化合物或其盐、异构体、溶剂化物、前药的纯度水平高于95％。
取决于手性中心的存在，由上述式(I)所表示的本发明化合物可包括对映异构体。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物均在本发明的范围内。
上文定义的式I化合物能够通过可利用的合成操作获得。在本发明的具体实施方案中，式(I)化合物或其盐、异构体、前药或溶剂化物的制备方法包含化合物NHR4R5与式(IV)化合物的烷基化反应。
Figure A20078004182600161
其中，
R1选自氢、C1-C6烷基和取代或未取代的芳基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4和R5独立地选自氢、低级烷基和环烷基，或与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团；以及
n是选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数。
前提是R4和R5不都是氢。
式(IV)化合物能够通过式(III)化合物与式[Br-(-CH2-)n-Br]的正烷基二溴化物的烷基化反应来制备：
Figure A20078004182600162
其中R1、R2、R3和n如上文所定义。
该反应在碱性条件下发生，例如在诸如氢氧化钾的氢氧化物存在下，使用诸如的Bu4NBr相转移催化剂来进行。
式(III)的NH-1，2，3-三唑能够通过三-正丁基叠氮化锡与式(II)的单取代或二取代炔进行环加成反应而获得：
Figure A20078004182600171
其中R1、R2和R3如上文所定义。
该环加成反应通过已知的方法在加压加热条件下发生(S.Kozima，T.Itano，N.Mihara，K.Sisido，T.Isida，J.Organomet.Chem.1972，44，117-126；T.Hitomi，S.Kozima，J.Organomet.Chem.1977，127，273-280)。然后在温和的条件下将三丁基甲锡烷基团用质子取代。
该合成中使用的单取代或二取代炔(II)可以通过商业来源获得，或者可以由相应的碘苯和单取代炔通过如下所示的反应制备(J.F.Nguefack，V.Bolitt，D.Sinou，Tetrahedron Lett.1996，37，5527-5530)：
Figure A20078004182600172
如果需要，可将得到的反应产物通过诸如结晶、色谱和研制等的常规方法纯化。当上述制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过诸如制备色谱法等的常规技术分离。如果存在手性中心，则可以制备外消旋形式的化合物，或者可以通过对映异构特异性合成或通过拆分来制备单一的对映异构体。
一优选的药物可接受的形式是晶体形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶型形式，本发明旨在涵盖所有这些形式。
本发明另一方面涉及治疗或预防σ-1受体介导的疾病的方法，所述方法包括对需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。能够被治疗或预防的σ-1介导的疾病包括腹泻，脂蛋白病症，高血脂症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症、自身免疫疾病，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状态。本发明化合物还能够被用作药理学工具或抗焦虑剂或免疫抑制剂。
本发明还提供了用于向患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物以及药物可接受的载体、佐剂或媒介物。
药物组合物的实例包括任何用于口服、局部或肠胃外给药的固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。
在优选实施方案中，药物组合物是固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规的混合、填充或压片等方法制备。反复的混合操作可以用于将活性药剂分布在使用大量填充剂的组合物的各处。这类操作是本领域中常规的。片剂可以通过例如湿法或干法造粒制备，并且任选地根据通常药物实践中公知的方法进行包被，尤其是用肠溶衣包被。
药物组合物还可以适合于肠胃外给药，如以适当的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或冻干产品。能够使用足够的赋形剂，如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
将使用诸如那些在西班牙和美国药典以及类似的参考文件中所描述或参考的标准方法制备所提及的制剂。
本发明的化合物或组合物的给药可以通过任何合适的方法，如静脉注射、口服制剂、腹膜内及静脉内给药。由于对患者来说方便以及待治疗疾病的慢性特征，优选口服给药。
通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗疾病的严重程度和患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的总日剂量每天一次或多次给药，例如每天1、2、3或4次给药。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或者作为同时或不同时给药的单独组合物而提供。
给出下列实施例仅仅是为了进一步解释本发明，它们不应被看作是对本发明的界限的限定。
实施例
实施例1：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(化合物1)的合成
步骤A：于150℃下将三-正丁基叠氮化锡(0.86mL，3.15mmol)和4-氯苯基乙炔基苯(3mmol)的混合物在密封玻璃瓶中加热70小时。将得到的溶液用柱色谱纯化(环己烷/AcOEt，5∶1)，并且从(环己烷/AcOEt)中重结晶，得到4-(对氯苯基)-5-苯基-1H(2H)-[1，2，3]三唑，为白色固体(413mg，54％收率)；熔点124-126℃。1H NMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.46(m，4H)，7.38-7.35(m，3H)，7.31(dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.2Hz，2H)ppm。ES-MS：m/z＝278[M++Na]，256[M+]。C14H10ClN3(255.70)：计算值C 65.76，H 3.94，N 16.43；实测值C 65.93，H 3.84，N16.37。
步骤B：向4-(对氯苯基)-5-苯基-1H(2H)-[1，2，3]三唑(0.16mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入K2CO3(26mg，0.19mmol)和Bu4NBr(5mg，0.02mmol)。将混合物在回流温度下搅拌1小时。然后加入1，3-二溴丙烷(38mg，0.19mmol)，将混合物在回流下搅拌10分钟。将得到的溶液过滤，用Et2O(20mL)洗涤留下的固体物质。蒸发混合的溶液，得到油状残余物。用硅胶柱色谱处理该油状残余物，用环己烷/AcOEt(10∶1)洗脱，得到1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)]-3-溴丙烷(35mg，60％收率)；1H NMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.49(2H，m)，7.47(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.4Hz)，7.38-7.34(3H，m)，7.32(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.4Hz)，4.64(2H，t，3J＝6.5Hz)，3.49(2H，t，3J＝6.5Hz)，2.58(2H，qt，3J＝6.5Hz)ppm。ES-MS：m/z＝379(27)，377(100)，375(79)[M+·]；296(14)[M-79]；268(29)[M-109]；212(27)[M-165]；165(21)[M-212]。
步骤C：在干燥碳酸钠(11mg，0.10mmol)的存在下将1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)]-3-溴丙烷(26mg，0.07mmol)和哌啶(9mg，0.10mmol)在乙醇中回流1小时。然后将反应混合物过滤。将固体用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发。然后将得到的油通过硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(35mg，75％收率)；1H NMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.53-7.46(4H，m)，7.39-7.31(5H，m)，4.52(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.46-2.39(6H，m)，2.23(2H，qt，3J＝7.2Hz)，1.58(4H，qt，3J＝5.5Hz)，1.42(2H，qt，3J＝5.5Hz)ppm。ES-MS：m/z＝382(5)，381(4)，380(14)[M+·]；98(100)[M-283]；84(30)[M-297]。
如实施例1所述来制备实施例2-21的化合物，在步骤A中使用适当的单取代或双取代炔，在步骤B中使用适当的二溴烷烃及在步骤C中使用适当的NH-杂环或胺。
实施例2：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑(化合物2)
熔点122-124℃。1HNMR(500MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.60(1H，s)，7.54-7.52(2H，m)，7.49(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.40-7.38(3H，m)，7.34(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.10(1H，s)，7.02(1H，s)，4.48(2H，t，3J＝6.5Hz)，4.09(2H，t，3J＝6.5Hz)，2.49(2H，qt，3J＝6.5Hz)ppm。ES-MS：m/z＝365(13)，364(8)，363(36)[M+·]；364(12)，362(38)[M-1]；95(82)[M-269]；82(100)[M-282]；212(27)[M-165]；165(21)[M-212]。
实施例3：1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷(化合物3)
1HNMR(500MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.70(1H，d，4J＝2.0Hz)，7.51-7.49(2H，m)，7.42-7.38(4H，m)，7.33(1H，dd，3J＝8.3Hz，4J＝2.0Hz)，4.56(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.75-2.72(6H，m)，2.37(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.87(4H，qt，3J＝3.4Hz)ppm。ES-MS：m/z＝402(1)，400(1)[M+·]；111(20)[M-290]；84(100)[M-317]；70(19)[M-331]。
实施例4：1-[3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-对甲苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(化合物4)
1HNMR(500MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.44(1H，d，4J＝2.2Hz)，7.40(1H，d，3J＝8.5Hz)，7.36-7.33(3H，m)，7.12(2H，d，3J＝8.1Hz)，4.54(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.44-2.39(6H，m)，2.34(3H，s)，2.23(2H，qt，3J＝7.1Hz)，1.61-1.54(4H，m)，1.46-1.42(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝98(100)[M-331]；84(25)[M-345]。
实施例5：4-[3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-对甲苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吗啉(化合物5)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.41(1H，dd，4J＝2.4Hz，5J＝0.4Hz)，7.38(1H，d，3J＝8.6Hz，5J＝0.4Hz)，7.33(1H，dd，3J＝8.6Hz，4J＝2.4Hz)，7.32(2H，dd，3J＝8.1Hz，4J＝1.8Hz)，7.10(2H，ddd，3J＝8.1Hz，4J＝1.8Hz，5J＝0.5Hz)，4.55(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.69(4H，t，3J＝4.7Hz)，2.42-2.45(2H，m)，2.32(3H，s)，2.21(2H，qt，3J＝7.0Hz)ppm。ES-MS：m/z＝431[M+·]。
实施例6：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-高哌啶(化合物6)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.44(4H，m)，7.37-7.33(3H，m)，7.30(2H，dt，3J＝8.8Hz，4J＝5J＝2.3Hz)，4.51(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.67(4H，t，3J＝5.5Hz)，2.62(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.20(2H，qt，3J＝7.1Hz)，1.68-1.55(8H，m)ppm。ES-MS：m/z＝395.1[M+·]。
实施例7：1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑(化合物7)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.73(1H，d，4J＝1.8Hz)，7.62(1H，brs)，7.57-7.53(2H，m)，7.47-7.41(4H，m)，7.37(2H，dd，3J＝8.4Hz，4J＝2.0Hz)，7.13(1H，brs)，7.05(1H，brs)，4.50(2H，t，3J＝6.4Hz)，4.12(2H，t，3J＝6.4Hz)，2.52(2H，qt，3J＝6.4Hz)ppm。ES-MS：m/z＝398.1[M+·]。
实施例8：1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶(化合物8)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.64(1H，d，4J＝1.8Hz)，7.46-7.42(2H，m)，7.36-7.31(4H，m)，7.28(2H，dd，3J＝8.8Hz，4J＝1.8Hz)，4.47(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.65(4H，t，3J＝4.5Hz)，2.60(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.19(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.55(8H，brs)ppm。ES-MS：m/z＝429.2[M+·]。
实施例9：1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-环己胺(化合物9)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝77.66(1H，d，4J＝1.9Hz)，7.49-7.44(2H，m)，7.38-7.34(4H，m)，7.30(1H，dd，3J＝8.5Hz，4J＝1.9Hz)，4.59(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.11(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.96(1H，tt，3Jax-ax＝11.5Hz，3Jax-eq＝3.8Hz)，2.65(2H，qt，3J＝7.0Hz)，2.19-2.15(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，1.61-1.49(3H，m)，1.27-1.12(4H，m)ppm。ES-MS：m/z＝429.2[M+·]。
实施例10：1-[4-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丁基]-哌啶(化合物10)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.44(4H，m)，7.36-7.32(3H，m)，7.30(2H，dt，3J＝8.5Hz，4J＝5J＝2.2Hz)，4.46(2H，t，3J＝7.2Hz)，2.35-2.29(6H，m)，2.03(2H，qt，3J＝7.5Hz)，1.60-1.51(6H，m)，1.43-1.39(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝395.1[M+·]。C23H27ClN4 x 1/3H2O(419.6)：计算值C 68.90，H 6.96，N 13.97；测定值C 68.92，H 7.09，N13.70。
实施例11：1-[2-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)乙基]-哌啶(化合物11)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.44(4H，m)，7.37-7.28(5H，m)，4.59(2H，t，3J＝7.5Hz)，2.99(2H，t，3J＝7.5Hz)，2.49(4H，t，3J＝5.4Hz)，1.57(4H，qt，3J＝5.4Hz)，1.41(2H，qt，3J＝4.5Hz)ppm。ES-MS：m/z＝367[M+·]。C21H23ClN4 x 1/3Et2O(391.6)：计算值C 68.50，H 6.78，N 14.31；测定值C 68.80，H 6.63，N 14.25。
实施例12：4-[2-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)乙基]-吗啉(化合物12)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.54-7.47(4H，m)，7.39-7.32(5H，m)，4.62(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.72(4H，t，3J＝4.5Hz)，3.04(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.57(4H，t，3J＝4.5Hz)ppm。ES-MS：m/z＝369.1[M+·]。C20H21ClN4O x 1/3Et2O(393.6)：计算值C 65.10，H 6.23，N 14.24；实测值C 64.80，H 6.00，N 14.36。
实施例13：1-[2-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)乙基]-吡咯烷(化合物13)
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.51-7.49(2H，m)，7.47(2H，dt，3J＝8.4Hz，4J＝5J＝2.1Hz)，7.37-7.33(3H，m)，7.30(2H，dt，3J＝8.4Hz，4J＝5J＝2.1Hz)，4.60(2H，t，3J＝7.2Hz)，3.14(2H，m，3J＝7.2Hz)，2.59(4H，m)，1.78(4H，m)ppm。ES-MS：m/z＝353.1[M+·]。
实施例14：1-[5-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)戊基]-哌啶(化合物14)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.52-7.49(2H，m)，7.47(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.2Hz)，7.38-7.34(3H，m)，7.31(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.2Hz)，4.46(2H，t，3J＝7.3Hz)，2.39-2.23(H，m)，2.05(2H，t，3J＝7.3Hz)，1.60-1.58(6H，m)，1.43-1.38(4H，m)ppm。ES-MS：m/z＝409.2[M+·]。
实施例15：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷(化合物15)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.56-7.49(4H，m)，7.39-7.30(5H，m)，4.55(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.42(2H，t，3J＝6.7Hz)，2.62-2.50(6H，m)，2.26(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.82-1.76(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝367.1[M+·]。
实施例16：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-(4-苯基)哌啶(化合物16)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.53-7.50(2H，m)，7.48(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.0Hz)，7.38-7.34(3H，m)，7.32(2H，dt，3J＝8.6Hz，4J＝5J＝2.0Hz)，7.28-7.26(2H，m)，7.22-7.18(3H，m)，4.54(2H，t，3J＝7.2Hz)，3.04(2H，dt，2J＝11.5Hz，3J＝3.2Hz)，2.50(2H，t，3J＝7.2Hz)，2.49-2.45(1H，m)，2.26(2H，qt，3J＝7.2Hz)，2.05(2H，td，2J＝3J＝11.5Hz，3J＝3.2Hz)，1.84-1.75(4H，m)ppm。ES-MS：m/z＝457.2[M+·]。C28H29ClN4(457.0)：计算值C 73.59，H 6.40，N 12.26；实测值C 73.37，H6.21，N 12.44。
实施例17：4-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吗啉(化合物17)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.47-7.39(4H，m)，7.31-7.23(5H，m)，4.47(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.63(4H，t，3J＝7.0Hz)，2.43-2.36(6H，m)，2.15(2H，qt，3J＝7.0Hz)ppm。C21H23ClN4O(382.7)：计算值C 65.87，H 6.05，N 14.63；实测值C 65.45，H 5.77，N 14.28。
实施例18：1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-(4-苯基)哌嗪(化合物18)
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.54-7.51(2H，m)，7.49(2H，d，3J＝8.4Hz)，7.39-7.37(3H，m)，7.33(2H，d，3J＝8.4Hz)，7.27(2H，t，3J＝8.8Hz)，6.93(2H，dd，3J＝8.8Hz，3J＝7.1Hz)，6.86(1H，t，3J＝7.3Hz)，4.57(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.29(4H，t，3J＝4.8Hz)，2.63(4H，t，3J＝4.8Hz)，2.55(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.28(2H，qt，3J＝7.0Hz)ppm。ES-MS：m/z＝458.3[M+·]。C27H28ClN5(458.0)；计算值C 70.81，H 6.16，N 15.29；实测值C 70.54，H 5.96，N 15.30。
实施例19：1-[3-[4-甲基-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(化合物19)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.65(2H，dt，3J＝6.5Hz，4J＝1.8Hz)，7.45-7.31(3H，m)，4.40(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，2.43-2.32(6H，m)，2.12(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.55(4H，qt，3J＝5.2Hz)，1.44-1.39(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝285.2[M+·+1].C17H24N4(284.40)；计算值C 71.29，H 8.51，N 19.70；实测值C 71.58，H 8.31，N 19.60。
实施例20：1-[3-[4-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(化合物20)
1HNMR(200MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.74(1H，s，H5)，7.70(2H，d，3J＝7.8Hz)，7.38-7.29(3H，m)，4.43(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.29-2.26(6H，m)，2.14(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.55-1.47(4H，m)，1.36-1.33(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝271.3[M+·+1]。C16H22N4(270.37)：计算值C 71.08，H 8.20，N 20.72；实测值C 70.84，H 8.17，N 20.89。
实施例21：1-[3-[4-(4-溴-2-氟-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-哌啶(化合物21)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.92(1H，d，5JH-F＝4.2Hz)，7.87(1H，dd，3J＝8.8Hz，4JH-F＝7.6Hz)，7.37-7.32(2H，m)，4.51(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.40-2.35(6H，m)，1.57(4H，qt，3J＝5.6Hz)，1.53-1.40(2H，m)ppm。ES-MS：m/z＝367，369[M+·+1]。C16H20BrFN4(367.26)：计算值C 52.33，H 5.49，N 15.26；实测值C 51.94，H 5.18，N 15.44。
如实施例1所述，从相应的炔和二溴烷烃起始来制备实施例22-27。
实施例22：1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷(化合物22)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.75(1H，s)，7.72-7.70(2H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.30-7.27(1H，m)，4.47(2H，t，3J＝6.7Hz)，3.08(2H，t，3J＝6.7Hz)，2.65(4H，t，3J＝5.2Hz)，1.54-1.49(8H，m)ppm。ES-MS：m/z＝271。
实施例23：环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)丙基]-胺(化合物23)
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.80(1H，s)，7.77-7.24(2H，m)，7.41(2H，tt，3J＝7.4Hz，4J＝1.5Hz)，7.32(1H，tt，3J＝7.4Hz，4J＝1.5Hz)，4.53(2H，t，3J＝6.8Hz)，3.02-2.98(1H，m)，2.64(2H，t，3J＝6.8Hz)，2.37(1H，tt，3J＝10.4Hz，3J＝3.7Hz)，2.13(2H，qt，3J＝6.8Hz)，1.85-1.81(2H，m)，1.69-1.67(2H，m)，1.60-1.56(1H，m)，1.20-1.00(5H，m)ppm。EI-MS：m/z＝284(6)；241(100)；186(88)；98(60)。
实施例24：1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷(化合物24)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.82(1H，s)，7.78(2H，d，3J＝7.2Hz)，7.42(2H，t，3J＝7.2Hz)，7.36-7.34(1H，m)，4.47(2H，t，3J＝7.3Hz)，2.61-2.57(4H，m)，2.50(2H，t，3J＝7.3Hz)，2.02(2H，qt，3J＝7.3Hz)，1.58-1.46(10H，m)ppm。ES-MS：m/z＝299。
实施例25：1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷(化合物25)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.79(1H，s)，7.75(2H，dt，3J＝7.2Hz，4J＝1.5Hz)，7.42(2H，tt，3J＝7.2Hz，4J＝1.5Hz)，7.31(1H，tt，3J＝7.2Hz，4J＝1.5Hz)，4.49(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.62(4H，t，3J＝5.5Hz)，2.54(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.14(2H，qt，3J＝7.0Hz)，1.61-1.54(8H，m)ppm。ES-MS：m/z＝285。
实施例26：4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-吗啉(化合物26)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.79(1H，s)，7.74(2H，d，3J＝6.9Hz)，7.42-7.37(2H，m)，7.34-7.28(1H，m)，4.50(2H，t，3J＝7.0Hz)，2.67(4H，t，3J＝4.7Hz)，2.42-2.35(6H，m)，2.14(2H，qt，3J＝7.0Hz)ppm。ES-M S：m/z＝273。
实施例27：1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶(化合物27)
1HNMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ＝7.82(1H，s)，7.80-7.77(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，4.59(2H，t，3J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，3J＝7.2Hz)，2.48(4H，t，3J＝5.2Hz)，1.58(4H，qt，3J＝5.2Hz)，1.47-1.41(2H，m)ppm。EI-MS：m/z＝98(100)。
实施例28：1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐(化合物28)
将1-[2-(4-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]氮杂环庚烷(化合物22)(0.25mmol)溶解在醚(0.5mL)中，与草酸(0.25mmol)的AcOEt(0.1mL)溶液混合，得到1-[2-(4-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐，为白色沉淀，将其过滤并在真空中干燥。1H NMR(500MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.32(1H，s)，7.85(2H，d，3J＝7.4Hz)，7.47(2H，t，3J＝7.4Hz)，7.38(1H，t，3J＝7.4Hz)，4.78(2H，t，3J＝6.2Hz)，3.52(2H，sw)，3.09(4H，sw)，1.70(4H，sw)，1.55(4H，sw)ppm。ES-MS m/z＝271.0；C18H24N4O4x1/2H2O(369.4)；计算值C 58.52，H 6.82，N 15.17；实测值C 58.08，H 6.61，N 14.71。
如实施例28所述，从相应的胺类衍生物起始来制备实施例29-33。
实施例29：环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)丙基]-铵草酸盐(化合物29)
1HNMR(300MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.25(1H，s)，7.81(2H，d，3J＝7.2Hz)，7.45(2H，t，3J＝7.2Hz)，7.38-7.33(1H，m)，4.54(2H，t，3J＝7.1Hz)，2.99-2.94(3H，m)，2.21(2H，t，3J＝7.1Hz)，1.93(2H，sw)，1.70(2H，sw)，1.58-1.54(1H，m)，1.23-1.12(5H，m)ppm。ES-MS m/z＝285.0；C19H26N4O4(374.2)：计算值C 60.95，H 7.00，N 14.96；实测值C60.60，H 7.29，N 14.77。
实施例30：1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐(化合物30)
1HNMR(400MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.21(1H，s)，7.79(2H，dt，3J＝7.3Hz，4J＝1.5Hz)，7.42(2H，td，3J＝7.3Hz，4J＝1.5Hz)，7.33(1H，tt，3J＝7.3Hz，4J＝1.5Hz)，4.45(2H，t，3J＝7.1Hz)，3.12(4H，sw)，3.06-3.02(2H，m)，1.89(2H，qt，3J＝7.1Hz)，1.70(4H，sw)，1.64-1.59(2H，m)，1.53(4H，sw)ppm。ES-MS m/z＝299.0；C20H28N4O4x1/2H2O(497.46)：计算值C 60.59，H 7.12，N 14.13；实测值C 60.56，H 7.29，N13.81。
实施例31：1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐(化合物31)
1HNMR(400MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.25(1H，s)，7.81(2H，d，3J＝7.4Hz)，7.43(2H，t，3J＝7.4Hz)，7.34(1H，t，3J＝7.3Hz)，4.51(2H，t，3J＝6.7Hz)，3.15(4H，sw)，3.07(2H，m)，2.27(2H，m)，1.72(4H，sw)，1.54(4H，sw)ppm。ES-MS m/z＝285.0；C19H26N4O4x 2H2O x1/2C2H2O4(455.4)：计算值C 54.91，H 6.68，N 12.81；实测值C 54.97，H 6.31，N13.25。
实施例32：4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-吗啉-4-鎓草酸盐(化合物32)
1HNMR(400MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.26(1H，s)，7.84(2H，dt，3J＝7.2Hz，4J＝1.4Hz)，7.46(2H，tt，3J＝7.2Hz，4J＝1.4Hz)，7.37(1H，tt，3J＝7.2Hz，4J＝1.4Hz)，4.52(2H，t，3J＝7.3Hz)，3.69(4H，sw)，2.83(4H，sw)，2.78(2H，t，3J＝7.8Hz)，2.20(2H，qt，3J＝7.3Hz)ppm。ES-MSm/z＝273.0；C17H22N4O5x1/2H2O(462.4)：计算值C 54.98，H 6.24，N15.09；实测值C 54.75，H 5.90，N 14.81。
实施例33：1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶鎓草酸盐(化合物33)
1HNMR(300MHz，DMSOd6，25℃)δ＝8.31(1H，s)，7.83(2H，d，3J＝8.1Hz)，7.46(2H，t，3J＝8.1Hz)，7.39-7.34(1H，m)，4.77(2H，t，3J＝6.0Hz)，1.60(4H，sw)，1.45(2H，sw)ppm。ES-MS m/z＝257.3；C17H22N4O5x1/2C2H2O4(391.4)：计算值C 55.24，H 5.92，N 14.31；实测值C 55.59，H 5.86，N 14.64。
生物活性实施例
测试了根据上述操作合成的某些化合物作为σ-1抑制剂的活性。按照下列方案：
如(DeHaven-Hudkins et al.，1992)所述进行脑膜制备和σ-1受体结合测定，但进行了某些修改。简要地说，用Kinematica Polytron PT3000，在15000r.p.m的转速下将豚鼠的脑在10体积(重量/体积)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖、pH 7.4的溶液中均匀化30秒。将匀浆在4℃下以1000g离心分离10分钟。收集上清液并在4℃下以48000g再次离心分离15分钟。将沉淀物重新悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃下孵育30分钟，并在4℃下以48000g下离心20分钟。接着，将沉淀物重新悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，储存在冰上直至使用。
每一测定试管含有10μL的[3H](+)-戊唑辛(终浓度为0.5nM)，900μL的组织悬浮液，使最终测定体积为1mL并且最终组织浓度为约30mg组织净重/mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇来限定非特异性结合。在用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器(预先在0.5％聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1小时)快速过滤使反应终止前，将所有试管在37℃下孵育150分钟。然后将过滤器用4mL冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤4次。加入闪烁鸡尾酒后，使样品平衡过夜。用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器，通过液闪光谱法(liquidscintillation spectrometry)测定结合的放射性的量。通过Lowry等人的方法(1951)确定蛋白质浓度。
参考文献
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognitionsites in guinea pig brain([3H](+)-戊唑辛与豚鼠脑中σ识别位点的结合的表征)，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚试剂的蛋白测量)，J.Biol.Chem，193，265。
结果总结于下表I中：
Figure A20078004182600301

Claims (21)

1.式I化合物或其药物可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物：
Figure A2007800418260002C1
其中，
R1选自氢、C1-C6烷基和取代或未取代的芳基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和环烷基，或与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团，前提是R4和R5不都是氢，
n是选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、C1-C3烷基、未取代的苯基或被C1-C3烷基取代的苯基，更优选为氢、甲基、苯基或4-甲基-苯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢和卤素，更优选为氢和氯。
4.如权利要求1或3所述的化合物，其中R2和R3之一是在苯基基团的对位。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团，优选选自哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、吗啉和氮杂环庚烷。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中n是选自2、3、4、5和6的整数。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，或其药物上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，所述化合物是：
-1-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；
-1-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-对甲苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-4-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-对甲苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-吗啉；
-1-[3-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-1-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；
-环己基-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)丙基]-胺；
-1-{4-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丁基}-哌啶；
-1-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-哌啶；
-4-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-吗啉；
-1-[2-[4-(对氯苯基)-5-苯基-([1，2，3]三唑-2-基)乙基]-吡咯烷；
-1-{5-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-戊基}-哌啶；
-4-(4-氯苯基)-5-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2H-[1，2，3]三唑；
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌啶；
-4-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-吗啉；
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌嗪；
-1-[3-(4-甲基-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；
-1-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；
-1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷；
-环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-胺；
-1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷；
-1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷；
-4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-吗啉；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其为草酸盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其是：
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-环己基-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)丙基]-铵草酸盐；
-1-[4-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丁基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-1-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丙基]-氮杂环庚烷鎓草酸盐；
-4-[3-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-丙基]-吗啉-4-鎓草酸盐；
-1-[2-(4-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙基]-哌啶鎓草酸盐。
10.权利要求1至9中定义的式(I)化合物或其盐、立体异构体、前药或溶剂化物的制备方法，其包含化合物NHR4R5和式(IV)化合物的烷基化反应：
其中：
R1选自氢、C1-C6烷基和取代或未取代的芳基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基和环烷基，或与它们所连的氮形成取代或未取代的杂环基团；以及
n是选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数，
前提是R4和R5不都是氢。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述式(IV)化合物通过式(III)化合物与式[Br-(-CH2-)n-Br]的正烷基二溴化物的烷基化反应来制备：
其中R1、R2、R3和n如权利要求10所定义。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(III)化合物通过三-正丁基叠氮化锡与式(II)化合物进行环加成反应所制备：
Figure A2007800418260005C2
其中R1、R2和R3如权利要求10所定义。
13.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物以及药物可接受的载体、佐剂或媒介物。
14.用作药物的权利要求1至9中任一权利要求所定义的式(I)化合物。
15.用于治疗下列疾病的权利要求1至9中任一权利要求所定义的式(I)化合物：腹泻，脂蛋白病症，高血脂症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症，自身免疫疾病。
16.用于治疗疼痛，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状态的权利要求1至9中任一权利要求所定义的式(I)化合物。
17.权利要求1至9中任一权利要求所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防σ-1受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白病症，高血脂症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛或其它疼痛疾病状态。
20.治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自腹泻，脂蛋白病症，高血脂症，高甘油三酯血症，血胆固醇过多，肥胖，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症，自身免疫疾病，疼痛，与异常性疼痛和/或痛觉增敏有关的神经性疼痛、炎症疼痛和其它疼痛疾病状态，所述方法包括对需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1至9中任一权利要求所定义的式(I)化合物或其药物组合物。
21.权利要求1至9中任一权利要求所定义的式I化合物在用作药理学工具、抗焦虑剂或免疫抑制剂中的用途。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104903309A (zh) * 2013-01-07 2015-09-09 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 用于治疗σ受体相关疾病和病症的1,2,3-三唑-4-胺衍生物
CN106866555A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 东南大学 1‑二苯甲基‑4‑甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用
CN106999473A (zh) * 2014-12-15 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 σ受体配体在骨关节炎中的用途
CN107406420A (zh) * 2015-01-30 2017-11-28 纽罗克里生物科学有限公司 取代的三唑及与其相关的方法
CN116178286A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 华东师范大学 一种高选择性n2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2548878A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma ligands
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2792679A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2989104B1 (en) 2013-04-23 2019-08-21 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments
ES2786052T3 (es) 2013-04-23 2020-10-08 Esteve Pharmaceuticals Sa Compuestos de pirazino[1,2-a]indol, su preparación y su uso en medicamentos
EP2832720A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1,2-disubstituted cyclobutyl compounds
TW201607538A (zh) 2013-12-17 2016-03-01 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 血清素－去甲腎上腺素再攝取抑制劑（ＳＮＲＩＳ）和σ受體配體組合物
EP3893892A4 (en) * 2018-12-12 2022-09-14 Rutgers, the State University of New Jersey ORGANIC COMPOUNDS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO2002036119A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 K And K Biosciences, Inc. Δ2,-1,2,3-triazoline anticonvulsants and their active metabolite analogues, the aminoalkylpyridines, are excitatory amino acid antagonists and antiischemic agents, useful in the treatment of cerebral ischemia resulting from stroke
AU2006311786A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenylmethane derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104903309A (zh) * 2013-01-07 2015-09-09 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 用于治疗σ受体相关疾病和病症的1,2,3-三唑-4-胺衍生物
CN104903309B (zh) * 2013-01-07 2017-12-19 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 用于治疗σ受体相关疾病和病症的1,2,3‑三唑‑4‑胺衍生物
CN106999473A (zh) * 2014-12-15 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 σ受体配体在骨关节炎中的用途
CN107406420A (zh) * 2015-01-30 2017-11-28 纽罗克里生物科学有限公司 取代的三唑及与其相关的方法
US10738017B2 (en) 2015-01-30 2020-08-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto
US11021449B2 (en) 2015-01-30 2021-06-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto
CN106866555A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 东南大学 1‑二苯甲基‑4‑甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用
CN106866555B (zh) * 2017-02-08 2019-04-30 东南大学 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用
CN116178286A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 华东师范大学 一种高选择性n2烷基取代的三氮唑衍生物及其合成方法与应用

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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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