CN117304136A - 一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途，本发明所述的取代的间三联苯类化合物如式(I)所示。该化合物可用于治疗或预防皮肤疾病。

Description

一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途
本申请是申请日为2020年11月30日，申请号为202080087268.7，发明名称为“一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
法国GALDERMA研发公司在专利国际申请(公布号WO2006066978A1)公开了一种选择性调节RAR-γ的trifarotene，该化合物已被美国FDA批准上市，用于治疗痤疮。
发明内容
本发明开发了一种取代的间三联苯类化合物，该化合物可用于细胞分化或增殖的角化病相关疾病，用于治疗或预防皮肤疾病。
本发明一方面提供了一种如(I)所示的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐：
式(I)中，Y为-(CH2)n-，其中，n为1至16的整数；
R1和R2各自独立地为氢，或者未取代的C1-C6烷基，或者被选自卤素、羟基或炔基中一种或多种的基团所取代的C1-C6烷基；
R3为氢或R5-C(O)-，其中，R5为未取代的C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、取代的C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、未取代C1-C10的烷氧基或取代的C1-C10烷氧基，所述取代的C3-C6环烷基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基和二氟甲基中一种或多种所取代；取代的C1-C10烷氧基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基和二氟甲基中一种或多种所取代；
R4为未取代的C1-C4烷基或三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，R4为叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，Y为-(CH2)n-，n为1至5的整数，在一种优选的实施例中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；在一种优选的实施例中，R1和R2各自独立地为甲基或乙基。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，R3为氢。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，R3为R5-C(O)-，其中，R5为取代或未取代的C1-C4烷基，取代基选自以下一种或几种：卤素或C3-C6环烷基；在一种优选的实施方式中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供的取代的间三联苯类化合物，其中，Y为-(CH2)n-，n为1、2或3；R1和R2独立的为甲基或乙基；R3为氢或R5-C(O)-，R5为甲基或叔丁基，R4为叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供的上述取代的间三联苯类化合物，选自下列化合物中的一种：
另一方面，本发明提供了包含上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供取代的间三联苯类化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
其中，R1、R2、R3、R4和Y的定义如式(I)中相应基团的定义所述。
在一种实施中，本发明式I所示的一些化合物，例如R4为叔丁基时的如式I-a所示化合物还可以通过Trifarotene进行合成：
其中，R1、R2、R3和Y的定义如前述式(I)中相应基团的定义所述。
本发明所述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐，可用于细胞分化或增殖的角化病相关疾病。
第三发明，本发明还提供上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤相关疾病药物中的应用。
本发明还提供了上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤相关疾病的药物中的用途。
本发明所述的相关疾病为皮肤疾病，所述皮肤疾病包括但不限于：寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、日光性痤疮、与药物治疗有关的痤疮或职业性痤疮；鳞癣、鱼鳞癣状的病症、毛囊角化病、掌跖角化病、白斑和白斑状病症、皮肤或粘液的(mucous)(口腔的)苔藓病；所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘液或指(趾)甲的牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿，或皮肤的特异反应性，如湿疹，或呼吸特异反应性，或甚至齿龈肥大；干燥病；普通的疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口部或鲜红的乳头状瘤、T淋巴瘤、嗜碱细胞和棘细胞上皮瘤、角化棘皮瘤；免疫皮肤病，如红斑狼疮、免疫性大疱疾病和胶原病，如硬皮病；由局部或全身性皮质类甾醇诱导的表皮的斑点和/或皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩；皮脂溢过多的痤疮或单纯皮脂溢；结瘢病症，或用于预防或修复伸长痕迹，或者用于促进结瘢；色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病。
本发明所述取代的间三联苯类化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的盐：
如果本发明化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物和无机酸或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-18”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子)。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
术语“炔基”表示直链、支链或环状的，主链含有12～18个碳原子及至少一个碳碳三键的非芳香烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键且如果指明了取代的炔基则此部分可被取代。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本发明所述的化合物可用于细胞分化或增殖的角化病相关疾病，用于治疗或预防皮肤疾病。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经NMR和MS确定。
实施例1
步骤1：
6.83g化合物1和7.8ml硼酸三异丙酯溶解于甲苯20ml和THF18ml中，抽真空/氮气置换，重复3次。将上述溶液置于-78℃低温槽中冷却，向上述混合液滴加入n-BuLi溶液，保持反应液内温不超过-55℃，继续低温搅拌至反应结束。
反应混和液升至-35℃；滴加入20mL 3M H2SO4；升至室温后，加入24ml MTBE稀释有机相，分液收集有机相。有机相用18.4ml 3M H2SO4洗涤一次；上述有机相使用1M NaOH萃取。上述NaOH溶液用20.6mL异丙醇稀释后，冷却至10℃；维持15～20℃，滴加27.2mL 3M H2SO4至pH≈2；滴毕，控温15℃搅拌1h；过滤，用水洗涤滤饼(20ml*2)两次，滤饼在真空50℃干燥48h，得到中间体2，收率：77.2％，MS(ESI-,m/z):227.2M-。
步骤2：
中间体3(22.8g)的甲醇溶液，降温至0℃，向其中分批加入二溴海因(DBDMH)14.3g,保持反应液内温不超过40℃；所得反应混合物继续搅拌3小时直至反应完毕。向反应混合液加入2.5g NaHSO3，搅拌15min；反应液浓缩除去大部分甲醇；使用139mL水和100mL石油醚稀释继续搅拌5mins；分液收集有机相，有机相再使用143mL水，110mL1MNaOH，143mL水，70mL食盐水洗涤后得到中间体4的PE溶液；Na2SO4干燥；上述混合液抽滤，浓缩至干，柱层板得到中间体4纯品。MS(ESI-,m/z):306.1M-。
步骤3：
中间体4(30.7g)加入500ml反应瓶，加入醋酸酐加热回流，滴加33％氢溴酸溶液100ml，滴毕维持温度18小时。体系浓缩致干，用异丙醇和水结晶得到中间体5。MS(ESI-,m/z):292.1M-。
步骤4：
10.3g K2CO3溶解在22.6ml水中；8.3g中间体5、6.92g中间体2、THF 28.5ml加入到Na2CO3水溶液中，用氮气鼓泡除氧20min；加入催化剂PdCl2(DTBPF)20.184g，氮气置换3次；氮气保护下40℃剧烈搅拌38h；
降至室温加入50ml水，50ml PE搅拌15min；有机相用水60ml水洗一次，饱和氯化钠洗一次；加入适量无水硫酸钠搅拌1～2h；有机相快速过约4cm高硅胶柱，用PE:THF＝10:1→5:4约300～400ml洗脱；母液浓缩，残渣用100ml正庚烷溶解，室温搅拌析晶30min，很多固体析出；慢慢降至-15℃，继续析晶4h；过滤，滤饼用冰正庚烷洗涤后45℃干燥12h得到中间体6。MS(ESI-,m/z):414.5M-。
步骤5：
11.76g化合物6溶于DCM中，在氮气保护下，滴入SOCl26.74g的DCM溶液，反应2小时后，体系浓缩至干.加入THF适量，滴加化合物II 8.68g，反应5小时。体系浓缩至干，柱层板纯化得到化合物7,MS(ESI+,m/z):515.7M+。
步骤6：
14.75g化合物7溶于THF中降温至0℃，在氮气保护下，滴入LDA溶液，反应2小时后，通入过量环氧乙烷，并反应5小时。体系加水淬灭，浓缩至干，柱层板纯化得到化合物DSC303。MS(ESI+,m/z):559.7M+，1HNMR(DMSO-D6,400MHz)1.43(s,9H)；1.78-1.86(m,4H)；1.9(bs,4H)；2.5(s,6H)；2.76(t,2H)3.04(bs,4H)；3.77(t,2H)；4.18(t,2H)；4.43(t,2H)；4.7(s,1H)；7.11(d,J＝8.6Hz,1H)；7.4(d,J＝9.9Hz,1H)；7.45(d,J＝8.2Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.63(s,1H)；7.67(d,J＝7.34Hz,1H)；7.80(d,J＝8.45Hz,2H)；7.97(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤7：
5.59g中间体8与乙酸酐混合，加热回流5小时，体系浓缩至干,柱层析得到化合物DSC304。MS(ESI+,m/z):601.9M+，1H NMR(DMSO-D6,400MHz)1.43(s,9H)；1.78-1.86(m,4H)；1.9(bs,4H)；2.05(s,3H)；2.47(s,6H)；2.78(t,2H)3.06(bs,4H)；4.17(t,2H)；4.38(t,2H)；4.41(t,2H)；7.12(d,J＝8.6Hz,1H)；7.4(d,J＝9.9Hz,1H)；7.45(d,J＝8.2Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.62(s,1H)；7.68(d,J＝7.34Hz,1H)；7.80(d,J＝8.45Hz,2H)；7.97(d,J＝8.4Hz,2H)。
5.59g中间体9溶于THF中，在氮气保护下加入特戊酰氯1.81g，体系加热回流5小时，体系浓缩至干,柱层析得到化合物DSC305。MS(ESI+,m/z):643.9M+，1H NMR(DMSO-D6,400MHz)1.33(s,9H)；1.44(s,9H)；1.78-1.86(m,4H)；1.9(bs,4H)；2.47(s,6H)；2.78(t,2H)3.05(bs,4H)；4.18(t,2H)；4.36(t,2H)；4.40(t,2H)；7.11(d,J＝8.6Hz,1H)；7.38(d,J＝9.9Hz,1H)；7.45(d,J＝8.2Hz,1H)；7.56(s,1H)；7.62(s,1H)；7.68(d,J＝7.34Hz,1H)；7.82(d,J＝8.45Hz,2H)；7.98(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例2由Trifarotene制备DSC311
将Trifarotene(45.96g，0.1mol)，N,N-二乙基乙醇胺(14.06g，0.12mol)，75mL二甲苯及钛酸四丁酯(3.40g，0.01mol)加入反应瓶中，加热回流分水，至无水分馏出，降至室温，搅拌1小时，过滤，洗涤，粗品用乙醇重结晶得DSC311。MS(ESI+,m/z):558.8M+，1H NMR(DMSO-D6,400MHz)1.05(2s,6H)；1.43(s,9H)；1.9(bs,4H)；2.58(2d,4H)；2.78(t,2H)3.04(bs,4H)；3.76(t,2H)；4.34(t,2H)；4.43(t,2H)；4.7(s,1H)；7.12(d,J＝8.6Hz,1H)；7.4(d,J＝9.9Hz,1H)；7.45(d,J＝8.2Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.63(s,1H)；7.66(d,J＝7.34Hz,1H)；7.78(d,J＝8.45Hz,2H)；7.98(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例3由Trifarotene制备DSC312
步骤1:
于反应瓶中加入Trifarotene 45.96g(0.1mol)、乙腈50ml和吡啶39.55g(0.5mol),将反应混合物加热至35℃，于35～40℃滴加乙酸酐20.42g(0.2mol),滴加完成后于50℃反应4小时，降至室温，往反应混合物中加水100ml，搅拌1小时，过滤，水洗，干燥得Tri-1，MS:501.6[M+H]+。
步骤2：
将Tri-1 50.16g(0.1mol)、N,N-二乙基乙醇胺14.06g(0.12mol),75ml二甲苯和钛酸四丁酯3.40g(0.01mol)加入反应瓶中，加热回流分水，至无水分馏出，降至室温，过滤，洗涤，粗品用乙醇-水重结晶得DSC312。MS(ESI+,m/z):600.8M+，1HNMR(DMSO-D6,400MHz)1.03(2s,6H)；1.43(s,9H)；1.9(bs,4H)；2.08(s,3H)；2.56(2d,4H)；2.78(t,2H)3.04(bs,4H)；3.77(t,2H)；4.33(t,2H)；4.41(t,2H)；7.10(d,J＝8.6Hz,1H)；7.44(d,J＝9.9Hz,1H)；7.48(d,J＝8.2Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.63(s,1H)；7.66(d,J＝7.34Hz,1H)；7.78(d,J＝8.45Hz,2H)；7.97(d,J＝8.4Hz,2H)。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
/>
/>
实施例4制剂实施例
本实施例举例说明基于根据本发明的化合物的制剂。
1)0.005％的乳膏剂：
处方名称 处方用量
DSC303 5mg
尿囊素 0.2g
黄原胶 0.2g
环甲基硅酮 20g
乙醇 15g
中链甘油三酸酯 3g
苯氧乙醇 0.5g
丙二醇 25g
纯化水 加至100g
2)0.01％的乳膏剂
/>
3)0.03％的乳膏剂
处方名称 处方用量
DSC312 30mg
甘油 25g
尿囊素 0.1g
单硬脂酸甘油酯 0.4g
苯氧乙醇 1g
二甲硅油 5g
吐温80 10g
乙醇 20g
纯化水 加至100g
4)0.05％的乳膏剂
处方名称 处方用量
DSC311 50mg
丙二醇 15g
尿囊素 0.2g
单硬脂酸甘油酯 0.4g
山梨酸 0.8g
环甲基硅酮 15g
卡波姆 0.3g
乙醇 30g
纯化水 加至100g
实施例5效果实验：对油酸诱发的日本大耳白兔痤疮模型的影响试验研究
1、样品及动物信息
阳性对照Trifarotene，活性成分结构式如下：
阳性对照组和实验组按照同样的方法制成乳膏。
日本大耳白兔(雄性，体重2.0～2.5kg)
2、实验方法
健康日本大耳白兔64只，体重2.0～2.5kg，全雄性。动物适应性饲养1周后按体重随机选取8只作为正常对照组，剩余56只白兔于耳道口外2cm处2×2cm2范围，每日涂煤焦油一次，厚度约为0.5mm(涂前先将煤焦油水浴加热融化，每次涂煤焦油前先将上次涂的煤焦油焦壳取下；正常对照组涂橄榄油，方法同前)。造模3周后，56只白兔按皮损程度轻重随机分为7组，分别为模型对照组、阳性对照组(Trifarotene)、DSC311组、DSC312组、DSC303组、DSC304组、DSC305组，每组8只。分组后，各剂量组每日上午继续涂煤焦油，下午去除煤焦油后在病损局部涂抹受试药物或对照药物(均为0.01％/10g膏，按1g膏/只涂抹)，1次/日，连续2周(模型对照组和正常对照组涂等量基质)。末次给药后24小时，空气栓塞处死动物，取耳部给药处皮肤(全层)，4％多聚甲醛溶液固定，HE染色，进行常规病理观察。
3、实验结果
3.1对实验性兔耳痤疮模型毛囊内角化物的影响
*表示与模型对照组相比，P<0.05；**表示与模型对照组相比，P<0.01；
由上表可知，与模型对照组相比，DSC311、DSC312、DSC303、DSC304、DSC305各组兔耳毛囊内角化物均有所减小，但统计差异不显著。
3.2对实验性兔耳痤疮模型炎细胞浸润程度的影响
**表示与模型对照组相比，P<0.01；
由上表可知，与模型对照组相比，DSC311、DSC312、DSC303、DSC304、DSC305各组兔耳炎细胞浸润程度有所改善，但统计差异不显著。
3.3对实验性兔耳痤疮模型角质层、表皮及皮脂腺增生的影响/>
*表示与模型对照组相比，P<0.05；**表示与模型对照组相比，P<0.01；
由上表可知，与模型对照组相比，各实验组兔耳角质层厚度均有一个程度的减小，统计差异显著；与模型对照组相比，各实验组兔耳表皮层厚度略有减小，但统计差异不显著；与模型对照组相比，DSC311、DSC312、DSC303、DSC304、DSC305各组兔耳皮脂腺大小均有所减小，统计学差异显著。这表明该类化合物可显著减轻实验性兔耳痤疮模型皮脂腺增生程度。

Claims (12)

1.一种如(I)所示的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐：
式(I)中，Y为-(CH2)n-，其中，n为1至16的整数；
R1和R2各自独立地为氢，或者未取代的C1-C6烷基，或者被选自卤素、羟基或炔基中一种或多种的基团所取代的C1-C6烷基；
R3为氢或R5-C(O)-，其中，R5为未取代的C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、取代的C3-C6环烷基取代的C1-C10烷基、未取代C1-C10的烷氧基或取代的C1-C10烷氧基，所述取代的C3-C6环烷基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基或二氟甲基中一种或多种的基团所取代；取代的C1-C10烷氧基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基或二氟甲基中一种或多种的基团所取代；
R4为未取代的C1-C4烷基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为叔丁基。
3.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-(CH2)n-，n为1至5的整数。
4.根据权利要求3所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-(CH2)n-，n为1、2或3。
5.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
6.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢。
7.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为R5-C(O)-，其中，R5为取代或未取代的C1-C4烷基，取代基选自以下一种或几种：卤素或C3-C6环烷基。
8.根据权利要求7所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为R5-C(O)-，其中，R5为甲基或乙基或叔丁基。
9.根据权利要求7所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为R5-C(O)-，其中，R5为甲基或叔丁基。
10.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物中的一种：
11.一种药物组合物，其以权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
12.权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤疾病的药物中的用途。
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FR2880020B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
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EP2854793B1 (fr) * 2012-06-01 2021-10-27 Galderma Research & Development Nanocapsules lipidiques comprenant un rétinoide, nanodispersion et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie
FR2991172A1 (fr) * 2012-06-01 2013-12-06 Galderma Res & Dev Compositions pharmaceutiques topiques comprenant des microcapsules
FR2991177B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions topiques, contenant un retinoide, de type emulsion huile dans eau sans emulsionnant
FR2991176B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions topiques, contenant un retinoide solubilise, de type gel hydroglycolique

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