CN101087752A - 调节rar受体的新配体，及其在人类药品和化妆品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及符合以下通式(I)的新的化合物；含有它们的组合物；用于制备它们的方法以及它们在计划用于人或兽医的药物组合物中的用途，或者它们在化妆品组合物中的用途。

Description

调节RAR受体的新配体，及其在人类药品和化妆品中的用途
本发明涉及作为新的并且有用的工业产品的新化合物，其是调节RAR受体的配体。本发明还涉及含有它们的组合物，用于制备它们的方法和它们在用于人或兽医学的药物组合物中的用途，或者它们在化妆品组合物中的用途，以及这些组合物的非治疗用途。
在文献中将具有类视黄醇型活性的化合物(维生素A和它的衍生物)广泛地描述为在细胞增殖和分化过程中具有活性。这些性质给予此类化合物在许多病变的治疗或预防中的高潜能，并且更特别地是在皮肤病和癌症的治疗或预防中。通过调节核视黄酸受体(RAR)来介导类视黄醇的许多生物效应。
RAR受体通过将杂二聚体形式的DNA序列元件，已知为RAR响应元件(RARE)，与类视黄醇X受体(已知为RXR)结合而活化转录。
人RAR的三个亚型已经被确定并描述：RARα、RARβ和RARγ。
现有技术包含大量是RAR型受体配体的化合物。在现有技术的文献之中，可提到的例子包括描述三芳香化合物的美国专利US 6 150 413，描述茋化合物的美国专利US 6 214 878，或描述二环或三环分子族的美国专利US 6 218 128。
本申请人已发明了调节视黄酸受体的新化合物。
因此，本发明涉及符合下面通式(I)的化合物：
Figure A20058004477800121
其中：
-R1是氢原子、1-4个碳原子的烷基或-CF3基团；
-R2是氢原子、1-4个碳原子的烷基或烷氧基或氯原子；
-R3是氢原子、任选被甲氧基取代的1-10个碳原子并且优选为1-6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或者1-10个碳原子并且优选为1-6个碳原子的包含醚官能团的直链或支链的烷基；
-R4是氢原子或1-3个碳原子的烷基；
-R5是氢原子或1-3个碳原子的烷基；
-或者R4和R5与键-N-C(＝Y)-一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或哌啶酮类型的环；
-Y表示两个氢原子，或例如氧或硫的杂原子；
-Ar表示1，4-苯基、2，5-吡啶基、5，2-吡啶基或2，5-苯硫基环；
-X表示任选被烷基或烷基胺链或C-C单键取代的氧原子；
-A表示氢原子或以下通式：
Figure A20058004477800131
其中，
o Q是氧原子或-NH-键；
o R6表示氢原子、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基团；
o R7和R7′彼此独立地表示氢原子或羟基，条件是R7和R7′不同时为羟基；
o n是0、1、2、3、4或5；
和当R3表示氢原子时通式(I)化合物的盐，以及所述通式(I)化合物的几何异构体。
当根据本发明的化合物是以盐的形式时，优选是碱金属或碱土金属盐，或者锌盐或有机胺的盐或酸性配偶子(partner)的盐，此时所述化合物本身为碱性。
根据本发明，1-3个碳原子的烷基优选地选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。
根据本发明，1-4个碳原子的烷基优选地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
根据本发明，1-6个碳原子的烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
根据本发明，1-10个碳原子的烷基是直链或支链的，优选地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和十二烷基。
术语“含有1-10个碳原子的烷氧基”是指经过氧原子与分子的其余部分连接的含有1-10个碳原子的烷基。优选地，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
类似地，术语“含有1-6个碳原子的烷氧基”是指经过氧原子与分子的其余部分连接的含有1-6个碳原子的烷基。优选地，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
最后，术语“含有1-4个碳原子的烷氧基”是指经过氧原子与分子的其余部分连接的含有1-4个碳原子的烷基。优选地，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
根据本发明，3-6个碳原子的环烷基优选地选自环丙基、环戊基和环己基。
根据本发明，更特别地优选的通式(I)化合物是那些满足至少一个下列条件并且优选地满足下列所有条件的化合物：
-R1是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R2是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R3是氢原子或乙基；
-R4和R5彼此独立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷环；
-A如上所定义，其中R6表示氢原子、异丙基或叔丁基、3-6个碳原子的环烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基团。
在属于本发明范围的通式(I)化合物之中，尤其可以提到以下化合物：
1.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
2.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
3.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
4.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
5.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
6.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
7.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
8.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
9.4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
10.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
11.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
12.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
13.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
14.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4’-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”J三联苯-4-羧酸乙酯
15.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
16.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
17.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
18.3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
19.3″″-叔丁基-4’-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
20.4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
21.4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
22.3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
23.3″-叔丁基-4’-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
24.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
25.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
26.4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
27.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
28.4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
29.4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
30.3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
31.3″-叔丁基-4’-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
32.3 ″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
33.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
34.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(2，3-二羟基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
35.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(2，3-二羟基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
36.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
37.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4’-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
38.3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
39.3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
40.3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
41.3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
42.3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
43.3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
44.3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
45.3”-叔丁基-4’-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
46.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
47.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
48.  3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(3-异丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
49.  3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
50.4’-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′.1″]三联苯-4-羧酸乙酯
51.4′-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
52.[3″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4″-基]二乙胺盐酸盐
53.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
54.3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
55.4′-(3-乙酰氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
56.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-丙酰氧基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
57.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸甲酯
58.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丙酯
59.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丁酯
60.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-5″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
61.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-异丙基-5″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
62.3″-叔丁基-5’’-氯-4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
63.4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-3″，5″-二异丙基[1，1’；3’，1 ”]三联苯-4-羧酸
64.3 ″，5″-二叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
65.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-三氟甲基[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
66.3″-叔丁基-4″-(乙基甲基氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
67.3″-叔丁基-4″-二甲基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
68.  3″-叔丁基-4″-(乙基异丙基氨基)-4’-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
69.  3″-叔丁基-4″-(乙基丙基氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
70.3″-叔丁基-4″-二丙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
71.3″-叔丁基-4″-(乙基丙酰氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
72.6-[3′-叔丁基-4’-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]烟酸
73.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]吡啶-2-羧酸
74.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]噻吩-2-羧酸
75.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-5’’-甲基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
76.3″-叔丁基-5″-氯-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
77.4′-(2-羟基乙氧基)-3″-异丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
78.3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
79.4’-(2-羟基乙氧基)-3″，5″-二异丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
80.3″，5″-二乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
81.3″，5″-二甲基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
82.4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3 ″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
83.4’-(2-丙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
84.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸甲酯
85.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丙酯
86.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丁酯
87.3″-叔丁基-4’-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
88.3″-叔丁基-5″-氯-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
89.6-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]烟酸
90.5-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]吡啶-2-羧酸
91.6-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4’-吡咯烷-1-基联苯-3-基]烟酸乙酯
92.3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
93.3″-叔丁基-4’-(3-羟丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
94.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4’’-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
95.3’’-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代哌啶-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
96.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-哌啶-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
97.5-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]噻吩-2-羧酸。
本发明的主题还是用于制备通式(I)化合物的方法，特别是根据图1、2和3给出的反应流程。
-在前的(advanced)片段的合成(图1)
从商品化的起始材料1制备通式1或2的中间体。化合物1经过第一步羧酸官能团的酯化作用(a)，所述步骤在标准酯化条件下进行，包括例如在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版(J.Wiley&sons)，第373-377页，或在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第1932-1941页中描述的方法。在苯酚官能团(b)的邻位引入卤化物(溴化物或碘化物)可以在标准溴化条件(例如，通过加入二溴(dibromine)或等价试剂，如四烷基三溴化铵)或标准碘化条件(例如，碘化钠和次氯酸钠)下进行，这些反应的许多例子可见于文献中：参见，例如R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第619-628页。
然后经过苯酚醚化(c)的标准方法得到通式3的化合物，例如醚化作用类似于在碱存在下从相应的卤代烷开始的Williamson反应，或者与相应的羟基衍生物的Mitsunobu型反应(参见，R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第889-910页，或分别为：a.Dermer，O.C.，Chem.Rev.1934，14，409或Nakatsugi，T.Synthesis，1987，280；b.Mitsunobu，0.Synthesis 1981，1)。在保护基PG与所需的基团R6不一致的情况下，将通式3的化合物经过适于PG性质的脱保护步骤(d)，这一反应的描述可见于T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版(J.Wiley&sons)以得到化合物4(R6＝H)以及然后视需要将其与相当于R4结构的羧酸或酰卤衍生物经过标准酯化步骤(e)(参见上文)，以便得到类型5的化合物，其中R6不是H。
可以从化合物6在第一步在对位溴化(f)(参见上文)之后，接着通过分别在二烷基硫酸酯或卤代烷和碱的存在下进行苯胺官能团的烷基化或酰胺化(g)(参见，例如，Dehmlow，E.V.，Tet.Lett.1985，25，97或参考下文)，或者在酰氯或相应的酸酐和碱(例如Et3N)的存在下，根据例如在S.Patai，“Chemistry of the Amino Group”，(Wiley-lnterscience，NY 1968)第669-682页中描述的方法得到通式7的中间体。或者，当R4和R5在一起形成所要求保护的的子结构之中的环，例如吡咯烷环时，可以在6溴化之后，然后例如在1，4-二卤丁烷或1，5-二卤戊烷或其羰基类似物，以及碱的存在下形成环(g)，或者通过在S.Patai，“Chemistry of the Amino Group”，(Wiley-Interscience，NY 1968)，第669-682页中描述的方法得到化合物7。或者，当R4和R5在一起形成所要求保护的的子结构之中的环时，也可以在对位溴化(f，参见上文)之后，然后进行吡咯烷酮、哌啶酮、琥珀酰亚胺或哌啶-2，6-二酮基团的形成(h)和还原(i)来得到通式7化合物(参见，例如，Ohta，S.Heterocycles 1993，36(4)，743；Hubbard，J.L.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(4)，719；Akula，M.R.；Synth.Commun.1998，28(11)，2063；Collins，C.J.Tetrahedron Lett.1999，40(19)，3673)。
最后，通式8的化合物可以通过两个反应顺序得到：第一个是在二烷基硫酸酯或卤代烷以及碱的存在下，仲苯胺(当Y＝H，H时，参见上文)或酰基苯胺(当Y＝0时)的烷基化反应(h)(参见，例如，Bisarya，S.C.Synth.Commun.1992，22(22)，3305或上述参考)；当Y＝0时步骤(h)和(g)的颠倒允许得到通式8化合物的相同前体。第二个反应是从溴化物基团生成硼酸或硼酸酯官能团(i)，例如通过生成用三烷基硼酸酯俘获的有机锂或有机镁试剂(参见，例如，Cladingboel，D.E.Org.Process Res.Dev.2000，4(3)，153或Li，W.J.Org.Chem.2002，67(15)，5394)或者通过在过渡金属类型的催化剂的存在下，与双-二烷氧基二硼烷或二烷氧基硼烷进行偶合反应(参见，例如，Ishiyama，T.J.Org.Chem.1995，60(23)，7508或Murata，M.，J.Org.Chem.1997，62(19)，6458)。
-X＝0的化合物的合成(图2)
通式11和12的最终化合物的合成可以根据两个平行路线进行，仅仅是所述反应的顺序发生变化。
第一个路线需要在标准的Suzuki偶合条件(参见，A.Suzuki等人，Synth.Commun.1981，11，513或Sharp，M.J.Tet.Lett.1985，26，5997)或者，适当的，在优化条件(参见，例如，Littke，A.F.等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028)下，在中间体2和通式8的硼酸酯/硼酸配偶子之间通过Suzuki型偶合反应(j)合成中间体9。当R3不是H时直接得到化合物9，或在露出羧酸官能团的反应之后，例如通过使用那些在R.C.Larock，“ComprehensiveOrganic Transformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第1959-1968页中描述的条件。
也可将中间体9经过上面描述的条件(c)以便得到通式10化合物。
也可以从通式3的中间体开始，经过上面描述的相同方法(j)生成这些通式10化合物。
当PG不是所需的基团R6时，可将10经过上述脱保护条件(d)以得到最终化合物11(其中R6＝H)，然后，适当的，经过条件(e)以得到化合物12(其中R6不是H)。
或者，通过分别将中间体4和5经过上面描述的偶合条件(j)可以得到这些相同的最终化合物11和12。
最后，当R3＝H时，例如通过使用那些在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版(J.Wiley&sons)第1959-1968页中描述的条件，可将在前的中间体11和12经过反应以露出羧酸官能团。
在11的伯醇官能团转化成胺的顺序，例如经过氧化(k)，接着通过还原胺化(1)(参见，例如，R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，第2版(J.Wiley&sons))或者将所述醇转化为卤化物并且用胺将卤原子取代之后可以得到通式13的化合物。
-其中X是单键的所要求保护的化合物的合成(图3)
当X是单键时，首先在标准条件下将通式9的中间体转化为合适的磺酰酯，例如转化为三氟甲磺酸酯(参见，例如，Robl，J.A.Tetrahedron Lett.1990，31(24)，3421)(m)，并且然后例如在三丁基烯丙基锡和过渡金属催化剂(例如，四(三苯基膦)钯)的存在下，将该基团经过烯丙基化反应(n)(例如，参见Martorell，G.；Garcia-Raso，A；Saa，J.M.；Tetrahedron Lett.1990，31(16)，2357)，以得到类型14的中间体。
然后在R7，R7′＝H，H的情况下，经过烯烃官能团的氧化反应(o)，例如氧化的硼氢化反应(参见，例如，Luo，F.T.；Negishi，E.；J.Org.Chem.1983，48，5144或R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第992-993&1005-1007页)或者经过如例如在Van Rheenan，V.；Cha，D.Y.；Hartley，W.M.；Org.Synth.1978，58，44或R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，第2版(J.Wiley&sons)，第996-1001页中描述的外消旋或对映体选择性的二羟基化反应可得到通式15的最终化合物。
当Q＝NH时，可应用上面描述的用于将化合物11转化成化合物13的反应顺序(k，1)，以便得到通式16的化合物。或者，当Q＝0并且R6不是H时，结构15的中间体的伯醇官能团的简单标准烷基化或酰化反应允许得到通式16的最终化合物。
根据本发明的化合物具有对视黄酸受体(RAR)的调节性质。如实施例55中所述，在转活试验中测定对RARα、β和γ受体的这种活性并通过离解常数Kdapp(表观)来量化。
本发明优选的化合物具有小于或等于5000nM，有利地小于或等于1000nM并且优选小于或等于1nM的离解常数。
优选地，选择性地相对于α和β亚型，所述化合物至少是RARγ型受体的调节剂，即它们具有大于或等于5的RARα或RARβ受体的Kdapp和RARγ受体的Kdapp之间的比值。优选地，该比值RARγ/RARβ或RARγ/RARα大于或等于10，有利地大于或等于50，并且更有利地大于或等于100。
本发明的主题还是如上所述的通式(I)的化合物作为药物。
根据本发明的化合物特别适于以下领域的治疗：
1)用于治疗与涉及细胞分化和增殖的角化病症有关的皮肤病，尤其是用于处理寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮，以及继发性痤疮，如日光性痤疮、与药物治疗有关的痤疮或职业性痤疮；
2)用于治疗其它类型的角化病症，尤其是鳞癣、鱼鳞癣状的病症、毛囊角化病、掌跖角化病、白斑和白斑状病症，以及皮肤或粘液的(mucous)(口腔的)苔藓病；
3)用于治疗其它具有炎性免疫变应性成分，有或没有细胞增殖病症的皮肤病，并且尤其是所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘液或指(趾)甲的牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿，或皮肤的特异反应性，如湿疹，或呼吸特异反应性，或甚至齿龈肥大；
4)治疗由暴露紫外线辐射所引起的皮肤病，以及用于无论是光诱导的或实龄老化的皮肤的修复或防老化，或用于减少光化性的色素沉着和角化病，或任何与实龄或光化性老化有关的病状，如干燥病；
5)用于治疗所有皮肤或表皮的增生，无论是良性或恶性的，并且无论是病毒起因或其它起因，如普通的疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口部或鲜红的乳头状瘤、T淋巴瘤，和通过紫外线可以诱导的增生，尤其是嗜碱细胞和棘细胞上皮瘤的情况，以及任何癌症前期的皮肤损害，如角化棘皮瘤；
6)用于治疗其它皮肤疾病，如免疫皮肤病，如红斑狼疮、免疫性大疱疾病和胶原病，如硬皮病；
7)治疗具有免疫成分的皮肤病或一般疾病；
8)用于治疗某些眼科病症，尤其是角膜病(corneopathy)；
9)用于预防或治疗由局部或全身性皮质类甾醇诱导的表皮的斑点和/或皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩；
10)治疗任何病毒起因的皮肤或一般的疾病；
11)用于对抗皮脂功能病症，如皮脂溢过多的痤疮或单纯皮脂溢；
12)用于预防或治疗结瘢病症，或用于预防或修复伸长痕迹，或者用于促进结瘢；
13)治疗色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病；
14)治疗脂类代谢疾病，如肥胖、高血脂，或非胰岛素依赖的糖尿病；
15)治疗炎性疾病，如关节炎；
16)治疗或预防癌或癌症前期的病症；
17)预防或治疗各种起因的脱发，尤其是由化疗或放射所引起的脱发；
18)治疗免疫系统病症，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或其它的免疫系统选择性功能障碍；以及
19)治疗心血管系统的疾病，如动脉硬化或高血压。
本发明的主题还是在生理上可接受的介质中含有至少一种如上定义的式(I)化合物的药物组合物。
本发明的主题还是尤其是意在用于治疗上述疾病的新的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在与针对该组合物所选择的给药方式相适合的药学上可接受的载体中含有至少一种式(I)的化合物、其光学异构体或其盐。
根据本发明的组合物可经口服、肠内、非肠道、局部或经眼给药。优选地将所述药物组合物以适于局部施用的形式包装。
经过口服途径，所述组合物可以以片剂、凝胶胶囊、糖衣丸、糖浆剂、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒、乳剂、提供控释的微球或纳米球或脂质体或聚合物囊的悬浮液的形式。经过非肠道途径，所述组合物可以以用于输液或注射的溶液或悬浮液的形式。
根据本发明的化合物通常以大约0.01mg/kg至100mg/kg体重的日剂量，以单或多剂量摄取来给予。
相对于所述组合物的重量，所述化合物通常以重量计在0.001％和10％之间的浓度，并且优选地以重量计在0.01％和1％之间的浓度全身使用。
经过局部途径，将根据本发明的药物组合物更特别地设计为治疗皮肤和粘膜，并且所述组合物可以为液体、糊状或固体形式，更特别地以软膏、乳膏、乳状物、香膏、粉剂、浸透垫、合成洗涤剂、溶液、凝胶剂、喷雾、摩丝、悬浮液、棒、洗发剂或洗涤基质的形式。所述组合物还可以以提供控释的微球或纳米球或脂质体或聚合物囊的悬浮液或胶凝的(gelled)或聚合物贴片。
相对于所述组合物的总重量，所述化合物通常以重量计在0.001％和10％之间的浓度，并且优选地以重量计在0.01％和1％之间的浓度局部使用。
还发现根据本发明的通式(I)化合物在化妆品、特别是在身体和头发卫生中的应用，并且尤其是用于治疗有痤疮倾向的皮肤，用于促进头发的再生或用于限制脱发，用于对抗皮肤或头发的油腻外表，防止日光的伤害或治疗生理上的干燥皮肤，以及用于预防和/或对抗光诱导的或实龄的老化。
因此，本发明的主题还是在生理上可接受的载体中含有至少一种式(I)化合物的化妆品组合物。
本发明的主题还是含有至少一种式(I)化合物的化妆品组合物用于预防和/或治疗老化和/或干燥皮肤征兆的非治疗用途。
本发明的主题还是含有至少一种式(I)化合物的化妆品组合物用于身体或头发卫生的非治疗用途。
根据本发明的化妆品组合物在生理上可接受的介质中含有至少一种式(I)的化合物或其光学或几何异构体或其盐，所述组合物特别是可以以乳膏剂、乳状物、凝胶、微球或纳米球或脂质体或聚合物囊的悬浮液、浸透垫、溶液、喷雾、摩丝、棒、皂、洗涤基质或洗发剂的形式。
相对于所述组合物的总重量，化妆品组合物中的式(I)化合物的浓度以重量计优选在0.001％和3％之间。
术语“生理上可接受的介质”是指与皮肤并且任选地与其覆盖物(睫毛、指甲或头发)和/或粘膜相适合的介质。
如上所述的药物和化妆品组合物还可以含有惰性添加剂，或甚至关于所述药物组合物的药效活性添加剂，或这些添加剂的组合，并且尤其是：
-润湿剂；
-增香剂；
-防腐剂，如对羟基苯甲酸酯；
-稳定剂；
-湿度调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压调节剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B掩蔽剂；
-抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂；
-脱色剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；
-软化剂；
-保湿剂，例如甘油、PEG 400、硫吗啉酮和它的衍生物或脲；
-抗皮脂溢或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、其盐或其衍生物，或过氧化苯甲酰；
-抗生素，例如红霉素和它的酯、新霉素、克林霉素和它的酯，和四环素；
-抗真菌剂，如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮；
-用于促进头发再生的药剂，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)和它的衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；
-非甾体抗炎剂；
-类胡萝卜素并且尤其是β-胡萝卜素；
-抗牛皮癣的药剂，如地蒽酚和它的衍生物；
-二十碳-5，8，11，14-四炔酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三炔酸(triynoic acid)，及其酯和酰胺；
-类视黄醇，即天然的或合成的RXR受体配体；
-皮质类甾醇或雌激素；
-α-羟基酸和α-酮酸或其衍生物，如乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，以及其盐、酰胺或酯，或β-羟基酸或其衍生物，如水杨酸和它的盐、酰胺或酯；
-离子-通道阻断剂，如钾-通道阻断剂；
-或者，更特定地对于药物组合物，和已知的干扰免疫系统的药物联合(例如，环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子，等等)。
不用说，本领域的技术人员将会注意选择任意的化合物(一种或多种)加入这些组合物，以使本质上附于本发明的有利性质不受或基本上不受所设想的添加的不利影响。
本发明的另一主题涉及为增进皮肤外观的化妆方法，其特征在于将如上所定义的包含至少一种式(I)化合物的组合物施用到皮肤上。
用根据本发明的式(I)化合物活化视黄酸受体使获得提高外观的皮肤成为可能。
现在将给出一些根据本发明的式(I)的活性化合物的制备、生物学活性结果以及各种基于此类化合物的具体制剂的实施例，用于说明性的目的，而没有限制性质。
实施例
实施例1-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′：3′，1″1三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800291
a)4-溴-2-叔丁基苯胺
将25g 2-叔丁基苯胺(168mmol)溶于250mL THF；搅拌反应混合物并冷却至0℃，然后将81g四丁基溴化铵(TBA.Br3)(168mmol)分批加入，同时保持温度在0℃和5℃之间。然后让温度上升到大约室温并将混合物搅拌10分钟。
通过加入250mL水来停止反应，然后用250mL乙酸乙酯萃取。有机相用1L饱和的Na2S2O5溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂并将残余物通过硅胶垫过滤(纯庚烷，然后为3/7的庚烷/乙酸乙酯的混合物)。得到43.6g白色固体状的4-溴-2-叔丁基苯胺(收率＝100％)。
b)(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺
将6.9g(0.17mol)氢化钠悬浮在200mL四氢呋喃中。与缓慢地加入200mL二甲亚砜一起，加入13g(57mmol)4-溴-2-叔丁基苯胺。混合物转变为蓝色，并且在30分钟后，加入13mL(0.17mol)碘乙烷，将转变为白色的反应介质在室温下搅拌13小时。然后将反应介质倒入饱和的氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用水洗涤两次。将其干燥，然后浓缩至干。残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：90/10的庚烷/乙酸乙酯)。得到14.8g黄色油状的(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺(收率＝91％)。
c)3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸
在室温下，将9.8g(35mmol)(4-溴-2-叔丁基苯基)二乙胺溶于118mL THF，然后将反应混合物冷却至-78℃。滴加入17.5mL 2M的n-BuLi(35mmol)溶液并将反应介质放置在-78℃搅拌1小时。缓慢地加入12mL硼酸三异丙基酯(B(OiPr)3)(52mmol)并将反应介质在-70℃搅拌15分钟。
将温度升至室温并将反应介质搅拌3小时。将反应介质再次冷却至-70℃并加入69mL 1M的盐酸溶液(69mmol)。将温度升至0℃并将反应介质搅拌30分钟。在加入250mL水和250mL乙酸乙酯之后萃取反应物。有机相用800mL水洗涤，然后经硫酸钠干燥。得到6.5g浓稠的油状的3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸(收率＝76％)。
d)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
向5.6g 3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(17mmol)中加入6.5g溶于112mL甲苯的3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基硼酸(26mmol)和30.5mL 2M的碳酸钾(61mmol)。将反应介质搅拌并加热至40℃；加入2g四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(1.74mmol)以及将介质加热至110℃并搅拌3小时。通过加入200mL水来停止反应，然后用200mL乙酸乙酯萃取介质。有机相用400mL水洗涤并用200毫升饱和的NH4Cl中和，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，然后将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：9/1的庚烷/乙酸乙酯)。得到1.2g橙色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝16％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.14(t，J＝7.4Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；1.51(s，9H)；2.94(bs，2H)；3.00(bs，2H)；4.42(q，J＝7.6Hz，2H)；5.49(s，1H)；7.11(d，J＝8.5Hz，1H)；7.33-7.41(m，2H)；7.53-7.57(m，3H)；7.68(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7Hz，2H)
实施例2-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800301
a)3″-叔丁基-4’-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]-三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，将1g在实施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯(2.2mmol)溶于20mL二甲基甲酰胺。加入880mg(2.7mmol)碳酸铯。在室温下搅拌的反应介质变黄。然后加入0.64mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷(2.4mmol)并将反应介质在80℃加热18小时。然后将反应介质冷却至室温，随后过滤。蒸发掉溶剂，然后将得到的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到1.4g油状的3″-叔丁基-4’-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，1.6g 3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(2.5mmol)溶于20mL四氢呋喃。
然后滴加3mL 1M的四丁基氟化铵溶液。在室温下将反应介质搅拌3小时，然后通过加入10mL水来停止反应，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并并经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂并将残余物从10mL庚烷中沉淀出来并过滤。得到900mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝9 2％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)：1.12(t，J＝7.8Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.51(s，9H)；1.64-1.71(m，2H)；1.85-2.07(m，2H)；2.91(bs，2H)；2.99(bs，2H)；3.62(t，J＝6.1Hz，2H)；4.08(t，J＝6.1Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.56-7.59(m，1H)；7.62-7.64(m，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；8.11(d，J＝8.2Hz，2H)。
实施例3-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
a)3”-叔丁基-4”-二乙基氨基-4’-(4-羟基丁氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
将0.9mL 1N的氢氧化钠水溶液加入300mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(实施例2b)在10mL四氢呋喃和3mL水的混合物中的溶液。反应介质在室温下搅拌12小时。然后加入0.5mL 1N的氢氧化钠水溶液。在室温下12小时后，将反应介质加热至50℃，然后在室温下放置3天。通过加入5mL水来停止反应。通过加入1N的盐酸水溶液将反应介质酸化至pH值5，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥。得到的固体转入庚烷，然后过滤。得到235mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝83％，m.p.＝165℃)。
1H NMR(DMSO-D6 400MHz)：1.06(t，6H)；1.45(6，9H)；1.52(m，2H)；1.73(m，2H)；2.9(m，4H)；3.39(t，2H)；4.05(t，2H)；7.2(dd，J＝8.5Hz，1H)；7.3(dd，J＝8.15Hz，1H)；7.39(d，J＝6.93Hz，1H)；7.6(s，1H)；7.64(s，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz 2H)；7.8(d，2H，J＝8.3Hz)；7.97(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例4-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800331
a)(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺
在氮气气氛下，在装备有磁力搅拌器的1L的三颈烧瓶中，将28g(123mmol)4-溴-2-叔丁基苯基胺溶于280mL二甲基甲酰胺。分批加入5.4g(135mmol)氢化钠(60％)并将反应介质搅拌10分钟。然后缓慢地加入140mL二甲亚砜。反应介质在室温下搅拌2小时。滴加入23g(147mmol，11.8mL)碘乙烷，然后将介质在室温下搅拌18小时。将反应介质倒入1L水中并用乙酸乙酯萃取三次。
将得到的有机相合并和用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到微红色的油。该残余物在硅胶上纯化(洗脱剂：95/5的庚烷/乙酸乙酯)以得到25g黑红色油状的(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺(收率＝79％)。
b)N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙酰胺
在氮气气氛下，在装备有磁力搅拌器的250mL的三颈烧瓶中，将15g(58.5mmol)(4-溴-2-叔丁基苯基)乙胺溶于150mL二氯甲烷。加入8.9g(87.8mmol，12.2mL)三乙胺和0.72g(5.9mmol)4-二甲基氨基吡啶。滴加11.5g(146mmol，2.5mL)乙酰氯并将反应介质在室温下搅拌1小时。将反应介质倒入250mL水并用二氯甲烷萃取两次。将得到的有机相合并和用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到微黑色的油。该油用硅胶色谱纯化(洗脱剂：80/20的庚烷/乙酸乙酯)以得到15g橙色油状的N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙酰胺(收率＝86％)。
c)N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-N-乙基乙酰胺
在氮气气氛下，在装备有磁力搅拌器的250mL的三颈烧瓶中，将10g(33.5mmol)N-(4-溴-2-叔丁基苯基)-N-乙基乙酰胺溶于100mL二甲基甲酰胺。然后通过用氮气喷射15分钟来将溶液脱气。然后加入13.2g(134mmol)乙酸钾、12.8g(50.3mmol)二(频哪醇合(pinacolato))二硼烷和2.73g(3.35mmol)[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)；将反应介质在80℃加热并在该温度下搅拌3小时。将反应介质倒入500mL水中并用乙酸乙酯萃取两次。将得到的有机相合并和用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到微黑色的油。该油用硅胶色谱纯化(洗脱剂：90/10的庚烷/乙酸乙酯)以得到12g淡棕色粉末状的N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(收率＝100％)。
d)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在四(三苯基膦)钯的存在下，2g3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(6mmol)与2.7g N-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(9mmol)反应。得到1.9g淡棕色粉末状4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝70％)。
e)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″J三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2a的方式，通过260mg在12ml二甲基甲酰胺中的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.56mmol)与225mg碳酸铯和0.16mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷反应。得到310mg油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
f)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过320mg在10mL四氢呋喃中的4 ′′-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯与0.5mL 1M的四丁基氟化铵反应，得到270mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)：1.27(t，3H)；1.42(s，9H)；1.43(t，3H)；1.63-1.69(m，2H)；1.89(s，3H)；1.87-1.91(m，2H)；2.85-2.91(m，2H)；3.60-3.64(m，2H)；4.11(t，J＝6.1Hz，2H)；4.42(t，J＝7.5Hz，2H)；7.06(d，J＝8.0Hz，1H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61-7.63(m，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；7.81(s，1H)；8.12(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例5-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800361
a)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过270mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与0.8mL以及然后与0.4mL 1N的氢氧化钠水溶液在8mL四氢呋喃和2mL水的混合物中反应。得到195mg白色固体状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝95％，m.p.＝75℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.26(m，3H)；1.43(s，9H)；1.67(m，2H)；1.87(s， 3H)；1.89(m，2H)；2.92(m，1H)；3.63(m，2H)；4.11(m，2H)；4.4(m，1H)；7.0(m，1H)；7.36(m，1H)；7.58(m，4H)；7.77(m，1H)；8.12(m，2H).
实施例6-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800362
a)4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，将850mg(1.9mmol)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(在实施例1d中得到的)溶于二甲基甲酰胺。加入92mg(2.3mmol)60％的氢化钠。在室温下20分钟后，加入0.25mL(2.3mmol)2-溴乙-1-醇乙酸酯并将混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入饱和的氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后干燥并蒸发。将得到的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到1g无色油状的4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
将1g(1.9mmol)4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4”-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯放在50mL四氢呋喃中并加入19mL(19mmol)1N的氢氧化钠溶液。混合物在回流条件下搅拌12小时。将得到的黄色溶液倒入饱和的氯化铵溶液，用1N的盐酸溶液将pH值调至5-6，然后用乙酸乙酯萃取所述混合物。有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。得到455mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3′，1’’]-三联苯-4-羧酸(收率＝52％，m.p.＝216℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.06(t，J＝7.2Hz，6H)；1.47(s，9H)；2.84(m，2H)；2.94(m，2H)；4.11(m，2H)；7.23(d，J＝8Hz，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1H)；7.48(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)；7.66(dd，J＝1.2Hz，4Hz，2H)；7.69(d，J＝2Hz，1 H)；7.99(d，J＝8Hz，2H)；7.82(d，J＝8Hz，2H)。
实施例7-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3′，1”]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800381
a)3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2a的方式，通过1g在20mL二甲基甲酰胺中的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(在实施例1d中得到的)(2.2mmol)与880mg(2.7mmol)碳酸铯和0.6mL 1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷(2.4mmol)反应。得到1.35g油状的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝99％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过1g在25mL四氢呋喃中的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.62mmol)与2mL 1M的四丁基氟化铵反应。得到790mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％，m.p.＝114-115℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.10(t，J＝7.1Hz，6H)；1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.81(m，1H)；2.90(bs，2H)；3.0(bm，2H)；3.88(m，2H)；4.13(t，J＝4.4Hz，2H)；4.40(q，J＝7.1Hz，2H)；7.08(d，J＝8.5Hz，1 H)；7.30(m，1 H)；7.36(m，1H)；7.56(m，1H)；7.62(m，2H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；8.09(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例8-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800391
以类似于实施例3的方式，通过870mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(实施例6b，1.7mmol)与15mL 1N的氢氧化钠溶液反应。得到410mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝51％，m.p.＝193℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.05(t，J＝7Hz，6H)；1.46(s，9H)；1.85(t，J＝6Hz，2H)；2.50(m，2H)；2.95(m，2H)；3.51(t，J＝8Hz，2H)；4.12(t，J＝4Hz，2H)；4.50(s，1H)；7.22(d，J＝8Hz，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1 H)；7.41(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1 H)；7.61(d，J＝1.6Hz，1H)；7.65(d，J＝2.4Hz，1H)；7.70(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，2H)；7.99(d，J＝8Hz，2H)；13.1(s，1H)。
实施例9-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800392
a)4-二乙基氨基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过5g(4-溴-苯基)二乙基胺(21.9mmol)与13mL  2.0M的正丁基锂溶液和6mL(26mmol)硼酸三异丙基酯反应。得到4g白色固体状的4-一二乙基氨基苯基硼酸(收率＝94％)。
b)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2a的方式，通过3g在100mL二甲基甲酰胺中的3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(9.3mmol)与448mg(11mmol)氢化钠和2.6mL 1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙烷(11mmol)反应。得到2.95g油状的3′-溴-4’-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-联苯-4-羧酸乙酯(收率＝64％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在四(三苯基膦)钯的存在下，1g3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯(2mmol)与580mg 4-二乙基氨基苯基硼酸(3mmol)反应。得到1.15g无色油状的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
d)4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过730mg在25mL四氢呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.3mmol)与1.6mL 1M的四丁基氟化铵反应。得到430mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.22(t，J＝7.4Hz，6H)；1.43(t，J＝7.6H，3H)；2.05(m，2H)；3.42(q，J＝7.4Hz，4H)；3.81(m，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.41(q，J＝7.6Hz，2H)；6.76(d，J＝8.9Hz，1H)；7.08(d，J＝8.1Hz，2H)；7.45-7.47(m，2H)；7.52(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz，1H)；7.62(d，J＝2.4Hz，1H)；7.67(d，J＝6.7Hz，2H)；8.10(d，J＝6.7Hz，2H)。
实施例10-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800411
以类似于实施例3的方式，通过430mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(实施例8d，0.9mmol)与10mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到100mg黄色固体状的4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝25％，m.p.＝200℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速：0.5mL/min。梯度：0min：90％B，0-20min：90-5％B，20-30min：5％B；保留时间：10.01min，纯度：96％，MS(ESI)m/z 420.22(M+H)+
实施例11-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800412
a)(4-溴-2-乙基苯基)二乙胺
以类似于实施例1b的方式，通过6g(0.15mol)氢化钠与10g(50mmol)4-溴-2-乙基苯胺反应，得到11.3g黄色油状的(4-溴-2-乙基苯基)-二乙胺(收率＝88％)。
b)4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过3g(4-溴-2-乙基苯基)二乙胺(11.7mmol)与5.2mL 2.5M的正丁基锂和3.2mL(14mmol)硼酸三异丙基酯反应，得到0.9g白色固体状的4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(收率＝35％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4′′-二乙基氨基-3″-乙基[1，1’；3’，1”]-三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在四(三苯基膦)钯的存在下，1. 4g(2.9mmol)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯(在实施例5b中得到的)与900mg 4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(4mmol)反应，得到674mg无色油状的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙氧基]-4’’-二乙基氨基-3″-乙基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝39％)。
d)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过660mg在25mL四氢呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-乙基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与1.2mL 1M四丁基氟化铵反应。得到280mg 4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.05(t，J＝7.4Hz，6H)；1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.02(m，2H)；2.80(q，J＝7.5Hz，2H)；3.02(q，J＝7.4Hz，4H)；3.77(q，J＝5.6Hz，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.42(q， J＝7.6Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.18(d，J＝8.1Hz，1H)；7.35(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)；7.44(d，J＝2.1Hz，1H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1 H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1H)；7.64(d，J＝2.4Hz，1H)；7.69(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7Hz，2H)。
实施例12-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800431
a)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
在氮气气氛下，将270mg(0.57mmol)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(实施例10d)和22mg(5.7mmol)在5.4mL四氢呋喃中的固体氢氧化钠放入25mL装备有磁力搅拌器的三颈烧瓶中。将反应介质在四氢呋喃的回流温度加热5小时。在真空下浓缩反应介质。将得到的粗反应产物转入水中并且通过以1mol/L的比例添加盐酸溶液来将由此得到的介质的pH值调节至pH值＝4。搅拌30分钟后，将得到的沉淀物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：40/60的庚烷/乙酸乙酯)，级分蒸发后，得到80mg(收率＝31％)乳膏色粉末状的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(m.p.＝204℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.02(t，J＝7.2Hz，6H)；1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；2.02(m，2H)；2.78(q，J＝7.6Hz，2H)；3.01(q，J＝6.8Hz，4H)；3.76(t，J＝5.6Hz，2H)；4.18(t，J＝5.6Hz，2H)；7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；7.16(d，J＝8.0Hz，1H)；7.33(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.42(d，J＝1.6Hz，1H)；7.56(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；8.14(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例13-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800432
a)4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3′-溴联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例6a的方式，通过2g(6mmol)3′-溴-4′-羟基联苯-4-羧酸乙酯与320mg(8mmol)60％氢化钠和0.7mL(7mmol)2-溴-1-乙醇乙酸酯反应，得到2.2g无色油状的4’-(2-乙酰氧基乙氧基)-3′-溴-联苯-4-羧酸乙酯(收率＝95％)。
b)2′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在四(三苯基膦)钯的存在下，400mg 4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3′-溴联苯-4-羧酸乙酯(1mmol)与340mg 4-二乙基氨基-3-乙基苯基硼酸(1.5mmol)反应，得到500mg白色固体状的2′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-羧酸乙酯(收率＝97％)。
c)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例6b的方式，通过690mg(1.4mmol)2′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-羧酸乙酯与550mg(14mmol)氢氧化钠反应，得到470mg白色固体状的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝79％)(m.p.＝206℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.05(t，J＝7.0Hz，6H)；1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.80(q，J＝7.2Hz，2H)；3.03(q，J＝7.2Hz，4H)；3.90(m，2H)，4.15(m，2H)；7.09(m，1H)；7.18(m，1H)；7.38(m，1H)；7.47(m，1H)；7.56(m，1H)；7.7(m，3H)；8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例14-4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800441
a)4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
将6.6g 2′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3-叔丁基-4-二乙基氨基[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-羧酸乙酯(在实施例13b中得到的)溶于200mL 2％的碳酸钾在乙醇中的溶液。将反应介质在室温下搅拌2小时，然后倒入饱和的氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取。将得到的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到4g白色固体状的4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝66％)(m.p.＝97℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.06(t，J＝7.0Hz，6H)；1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(t，J＝7.1Hz，3H)；1.91(bs，1H)；2.80(q，J＝7.5Hz，2H)；3.04(q，J＝7.0Hz，4H)；3.90(bs，2H)；4.16(m，2H)；4.42(q，J＝7.1Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.16(d，J＝8.5Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.1hz，8.2Hz，1H)；7.47(d，J＝2.0Hz，1H)；7.57(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)；7.66(m，1H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例15-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800451
a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例14a的方式，通过490mg在实施例6a中得到的4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)与10mL 2％的碳酸钾在乙醇中的溶液反应，得到400mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯  (收率＝82％)(m.p.＝127℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.10(t，J＝7.0Hz，6H)；1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.81(bs，1H)；2.90(bs，2H)；3.0(bs，2H)；3.87(m，2H)；4.13(m，2H)；4.40(q，J＝7.1Hz，2H)；7.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.1hz，8.2Hz，1H)；7.56(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)；7.62(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)；7.65(m，1H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例16-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800461
a)(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺
以类似于实施例1b的方式，通过4.7g(0.12mol)氢化钠与10g(54mmol)4-溴-2-甲基苯胺反应，得到8g黄色油状的(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺(收率＝62％)。
b)4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过8g(4-溴-2-甲基苯基)二乙胺(33mmol)与16mL 2.5M的正丁基锂溶液和11.5mL(50mmol)硼酸三异丙基酯反应，得到7.6g浓稠油状的4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在四(三苯基膦)钯的存在下，1g(2mmol)3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯(在实施例6b中得到的)与630mg 4-二乙基氨基-3-甲基苯基硼酸(3mmol)反应，得到1.1g淡黄色油状的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝95％)。
d)4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过1.1g在25mL四氢呋喃中的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-二乙基氨基-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.9mmol)与2.3mL 1M的四丁基氟化铵反应，得到130mg 4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝15％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.06(t，J＝7.4Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.05(m，2H)；2.37(s，3H)；3.05(q，J＝7.4Hz，4H)；3.78(q，J＝5.6Hz，2H)；4.19(t，J＝5.7Hz，2H)；4.42(q，J＝7.6Hz，2H)；7.09(d，J＝8.5Hz，1H)；7.13(d，J＝8.1Hz，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.68(d，J＝6.7Hz，2H)；8.11(d，J＝6.7H2，2H)。
实施例17-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800471
以类似于实施例12a的方式，通过130mg(0.3mmol)4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(实施例15d)与3mL 1N的氢氧化钠溶液反应。得到60mg白色固体状的4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝46％，m.p.＝208℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速：0.5mL/min。梯度：0min：90％B，0-20min：90-5％B，20-30min：5％B；保留时间：8.95min，纯度：92％，MS(ESI)m/z 434.3(M+H)+。
实施例18-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800481
a)1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷
将5.7g(0.14mol)氢化钠悬浮在200mL四氢呋喃中。与缓慢地加入200mL二甲亚砜一起，加入10g(44mmol)4-溴-2-叔丁基苯胺。混合物转变为蓝色，并且在30分钟后，加入13mL(0.14mol)1，4-二溴丁烷，并将反应介质在室温下搅拌13小时。然后将反应介质倒入饱和的氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用水洗涤两次，干燥，然后浓缩至干。残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：90/10的庚烷/乙酸乙酯)。得到6.4g浓稠的黄色油状的1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷(收率＝52％)。
b)3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过4.7g(17mmol)1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷与8mL 2.5M的正丁基锂溶液和6mL(26mmol)硼酸三异丙基酯反应，得到2.8g 3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(收率＝66％)。
c)3″-叔丁基-4′-羟基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在5mL 2M的碳酸钾(10mmol)和360mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下，1g 3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(3mmol)与1.2g 3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(4.5mmol)反应，得到900mg黄色固体状的3″-叔丁基-4′-羟基-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝63％)。
d)3″-叔丁基-4’-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2a的方式，通过123mg 3″-叔丁基-4′-羟基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.27mmol)与110mg(0.34mmol)碳酸铯和80μL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷(0.30mmol)反应，得到170mg油状的3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
e)3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过170mg(0.26mmol)3″-叔丁基-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与200μL 1M的四丁基氟化铵溶液反应，得到100mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝71％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)：1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.47(s，9H)；1.64-1.71(m，2H)；1.85-1.96(m，2H)；2.10-2.25(m，4H)；3.03(m，4H)；3.64(m，2H)；4.09(t， J＝6.1Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(s，2H)；7.56-7.65(m，3H)；7.67(d，J＝8.2Hz，2H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)。
实施例19-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800491
以类似于实施例3的方式，通过100mg 3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.18mmol)与0.3mL 1N的氢氧化钠溶液反应。得到50mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝206℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.42(s，9H)；1.51(m，2H)；1.72(m，2H)；1.9(s，4H)；3.4(m，2H)；4(m，2H)；7.2(d，1H，J＝8.6Hz)；7.4(d，1H，J＝9.9Hz)；7.45(d，J＝8.2Hz)；7.55(s)；7.63(s，1H)；7.67(d，1H，J＝7.34Hz)；7.8(d，2H，J＝8.45Hz)；7.97(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例20-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800501
a)1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷
以类似于实施例18a的方式，通过40g 4-溴-2-三氟甲基苯基胺(0.167mol)与16.6g氢化钠(0.42mol)和49.7mL 1，4-二溴丁烷(0.42mol)反应，得到8.5g黄色油状的1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷(收率＝17％)。
b)4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过2.3g(7.9mmol)1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)吡咯烷与3.8mL 2.5M的正丁基锂溶液和2.7mL硼酸三异丙基酯(12mmol)反应，得到2g淡棕色固体状的4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2a的方式，通过2g 3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(6mmol)与2.4g(7.5mmol)碳酸铯和1.78mL 1-溴-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁烷(6.7mmol)反应，得到2.8g油状的3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]联苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
d)4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基-[1，1″；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在1.5mL 2M的碳酸钾(3mmol)和40mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下，500mg 3′-溴-4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]联苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)与450mg 4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基硼酸(1.7mmol)反应，得到400mg无色油状的4’-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝56％)。
e)4’-(4-羟基丁氧基)-4’’-吡咯烷-1-基-3’’-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过400mg 4′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁氧基]-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.6mmol)与0.75mL 1N的四丁基氟化铵溶液反应，得到318mg无色油状的4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝97％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)：1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.55(m，2H)；1.68-1.73(m，2H)；1.93(m，8H)；3.42(m，2H)；4.08(t，J＝6.2Hz，2H)； 4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；4.43(bs，1H)；7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；7.67-7.73(m，3H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；7.87(s，1H)；7.99(d，J＝8.2Hz，2H)。
实施例21-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800511
以类似于实施例3的方式，通过318mg 4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与6mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到75mg白色固体状的4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝25％)(m.p.＝237℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)；1.55(m，2H)；1.73(m，2H)；1.93(m，8H)；3.42(m，2H)；4.08(t，J＝6.2Hz，2H)；4.43(bs，1H)；7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；7.67-7.73(m，3H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；7.87(s，1H)；7.99(d，J＝8.2Hz，2H)；12.9(bs，1H)。
实施例22-3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
a)3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在1.3ml 2M的碳酸钾(2.6mmol)和35mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下，500mg在实施例9b中得到的3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)与380mg在实施例17b中得到的3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(1.5mmol)反应，得到550mg黄色油状的3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝89％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过550mg 3″-叔丁基-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)与1.1mL 1N的四丁基氟化铵溶液反应，得到260mg黄色油状的3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝58％)。
1H NMR(CDCl3-400MHz)：1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.47(s，9H)；2.05(m，2H)；2.10-2.25(m，4H)；3.03(m，4H)；3.81(m，2H)；4.17(t，J＝5.7Hz，2H)；4.41(t，J＝7.5Hz，2H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(s，2H)；7.56-7.65(m，3H)；7.67(d，J＝8.2Hz，2H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)。
实施例23-3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过260mg 3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.5mmol)与5mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到120mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝48％)(m.p.＝230℃)。
HPLC Waters Atlantis C18，5微米，2×150mm，流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速：0.5mL/min。梯度：0min：90％B，0-20min：90-5％B，20-30min：5％B；保留时间：13.2min，纯度：97.8％，MS(ESI)m/z 474.3(M+H)+。
实施例24-3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800532
a)4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在2.6mL 2M的碳酸钾(5.2mmol)和70mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下，800mg在实施例13a中得到的3′-溴-4′-(2-乙酰氧基乙氧基)联苯-4-羧酸乙酯(2mmol)与730mg在实施例18b中得到的3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸(2.9mmol)反应，得到500mg黄色油状的4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝47％)。
b)3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4”-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例14a的方式，通过110mg 4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.2mmol)与2mL 1％的碳酸钾在乙醇中的溶液反应，得到40mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝39％)(m.p.＝193℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.40(t，3H)；1.46(m，4H)；1.54(s，9H)；1.9(bs，4H)；3.0(bs，3H)；3.9(bs，2H)；4.15(m，2H)；4.40(m，2H)；7.1(d，J＝8.6Hz，1H)；7.4(d，J＝9.9Hz，1H)；7.45(d，J＝8.2Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.63(s，1H)；7.67(d，J＝7.34Hz，1H)；7.80(d，J＝8.45Hz，2H)；7.97(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例25-3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
以类似于实施例6b的方式，通过500mg(0.9mmol)4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与300mg(8mmol)氢氧化钠反应，得到242mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝223℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.43(s，9H)；1.90(m，4H)；3.0(m，4H)；3.73(d，J＝4.7Hz，2H)；4.1(m，2H)；4.7(s，1H)；7.2(d，1 H，J＝8.6Hz)；7.48(m，2H)；7.59(d，J＝1.6Hz，1H)；7.64(d，J＝1.1Hz，1H)；7.68(dd，J＝2Hz，7.8Hz，1H)；7.82(d，J＝8.3Hz，2H)；7.99(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例26-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800551
a)4-吡咯烷子基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过8.6g(38mmol)4-溴苯基-1-吡咯烷与18mL 2.5M的正丁基锂溶液和13mL硼酸异丙基酯(57mmol)反应，得到5g淡棕色固体的4-吡咯烷子基苯基硼酸(收率＝69％)。
b)4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在1.3mL 2M的碳酸钾(2.6mmol)和35mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下，520mg在实施例8b中得到的3′-溴-4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]联苯-4-羧酸乙酯(1mmol)与290mg 4-吡咯烷子基苯基硼酸(1.5mmol)反应，得到170mg黄色油状的4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝30％)。
c)4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例2b的方式，通过170mg 4′-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)与0.4mL 1N的四丁基氟化铵溶液反应，得到70mg黄色油状的4’-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝52％)。
d)4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过70mg 4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.16mmol)与1.6mL1N的氢氧化钠溶液反应，得到10mg白色固体状的4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝15％)(m.p.＝195℃)。
HPLC Thermo Aquasil C18，3微米，2×150mm，流动相：A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速：0.5mL/min。梯度：0min：90％B，0-20min：90-5％B，20-30min：5％B；保留时间：14.77min，纯度：93％，MS(ESI)m/z 418.2(M+H)+。
实施例27-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800561
以类似于实施例3的方式，通过300mg在实施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.67mmol)与7mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到236mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝84％)(m.p.＝190℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：1.06(t，J＝7.4Hz，6H)；1.46(s，9H)；2.84(bs，2H)；2.94(bs，2H)；7.05(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.47(m，2H)；7.54-7.62(m，3H)；7.78(d，J＝6.7Hz，2H)；7.97(d，J＝6.7Hz，2H)；9.82(s，1H)；12.90(bs，1H)。
实施例28-4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
a)(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺
以类似于实施例1b的方式，通过10g 4-溴-2-三氟甲基苯基胺(41mmol)与5g(125mmol)60％氢化钠和10mL(125mmol)碘乙烷反应，得到7g黄色油状的(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺(收率＝60％)。
b)4-二乙基氨基-3-三氟甲基苯基硼酸
以类似于实施例1c的方式，通过5g(4-溴-2-三氟甲基苯基)二乙胺与8.1mL 2.5M的正丁基锂溶液和5.8mL硼酸三异丙基酯反应，得到4.3g稠橙色油状的4-二乙基氨基-3-三氟甲基苯基硼酸(收率＝100％)。
c)4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例1d的方式，通过在14.3mL 2M的碳酸钾溶液(28.5mmol)和380mg四(三苯基膦)钯(0.3mmol)的存在下，3.5g 3′-溴-4′-羟基-联苯-4-羧酸乙酯(10.9mmol)与4.3g 4-二乙基氨基-3-三氟甲基-苯基硼酸(16.4mmol)反应，得到1.4g白色固体状的4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝28％)(m.p.＝170℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：0.97 (t，J＝7.1Hz，6H)；1.44(t，J＝7.6H，3H)；2.98(q，J＝7.1Hz，4H)；5.49(s，1H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.69(d，J＝2.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.4Hz，2H)；7.93(m，2H)；7.97 d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例29-4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800581
以类似于实施例3的方式，通过200mg 4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.44mmol)与4mL1N的氢氧化钠溶液反应，得到100mg白色固体状的4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝50％)(m.p.＝195℃)。
1H NMR(DMSO，400MHz)：0.97(t，J＝7.1Hz，6H)；2.98(q，J＝7.1Hz，4H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.69(d，J＝2.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.4Hz，2H)；7.93(m，2H)；7.97 d，J＝8.4Hz，2H)；10.05(s，1H)；12.90(bs，1H)。
实施例30-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
将放在三颈烧瓶中的20mL二氯甲烷冷却至-78℃并加入0.3mL乙二酰氯，随后加入0.54mL稀释在4mL二氯甲烷中的二甲亚砜。反应介质在-78℃搅拌30分钟。加入在1当量三乙胺的存在下溶于55mL二氯甲烷的900mg在实施例2b中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(4-羟基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.7mmol)。将反应介质在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。
通过加入100mL饱和的氯化铵溶液来停止反应，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶色谱纯化(70/30的庚烷/乙酸乙酯)。得到720mg黄色油状的  3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝78％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，将720mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-氧代丁氧基-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸醛乙酯(1.3mmol)溶于15mL甲醇。然后加入0.6mL异丙基胺。将反应介质在室温下搅拌1小时15分钟。然后搅拌着将94mg氰基硼氢化钠加入反应介质。将所述介质搅拌3天。通过加入5mL水来停止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并和经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，将残余物从8mL庚烷中沉淀出来并经过烧结漏斗过滤。得到178mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝24％)。
c)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过190mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)与0.5mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到45mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝25％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：1.11(t，6H)；1.26(d，6H)；1.52(s，9H)；1.84(m，2H)；1.90(m，2H)；2.98(s，4H)；3.2(m，1H)；3.3(m，2H)；4.13(t，2H)；7.19(d，J＝8.54Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.42(s，1H)；7.61(s，1H)；7.65(s，2H)；7.72(d，J＝8.36Hz，2H)；8.08(d，J＝8.35Hz，2H)。
实施例31-3″-叔丁基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800601
a)3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例30a的方式，通过900mg在实施例18e中得到的3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1 ″]三联苯-4-羧酸乙酯与0.3mL乙二酰氯、0.54mL DMSO和0.25 M1三乙胺反应，得到700mg黄色油状的3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝78％)。
b)3″-叔丁基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例30b的方式，通过700g 3″-叔丁基-4′-(4-氧代丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与0.6mL异丙基胺和94mg氰基硼氢化钠反应，得到228mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝24％)。
c)3′′-叔丁基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-4′′-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过190mg 3″-叔丁基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.3mmol)与2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到45mg白色固体状的3″-叔丁基-4 ″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝25％)。
HPLC Waters Atlantis C18，5微米，2×150mm，流动相：A(CH3CN/0.05v/v CF3CO2H)；B(H2O/0.05v/v CF3CO2H)，流速：1mL/min。梯度：0min：90％B，0-20min：90-10％B，20-30min：10％B；保留时间：17.5min，纯度：98％，MS(ESI)m/z 541.3(M+H)+。
实施例  32-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800611
a)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在室温下，将1.1g在实施例1d中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(2.5mmol)溶于22.4mL二氯甲烷，然后将反应介质的温度下降至0℃；加入112mg二甲基氨基吡啶，随后加入0.88mL三乙胺(6mmol)并滴加入0.5mL三氟甲磺酸酐(3mmol)。将温度提升至室温并将反应介质搅拌20分钟。通过加入30mL水来停止反应，然后用30mL二氯甲烷萃取。将有机相用60mL水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，然后将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷)。得到1.2g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝79％)。
b)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在室温下，将1.2g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯(2mmol)溶于23mL二甲基甲酰胺，然后加入250mg LiCl(6mmol)和0.74mL烯丙基三丁基锡(2.4mmol)。加热反应介质并且在40℃加入70mg二氯双(三苯基膦)钯(0.1mmol)以及将反应介质升温至120℃并搅拌20分钟。通过加入30mL水来停止反应，然后用30mL乙酸乙酯萃取。将有机相用80mL水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，然后将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷)。得到940mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
c)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
搅拌着将8g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-乙烯基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(17mmol)溶于400mL THF并且在冷却条件(冰浴)下加入6.2g 9-硼二环(borabicyclo)[3.3.1]壬烷(51mmol)并移去冰浴以使反应介质的温度升高至室温，在该温度点将反应介质搅拌1小时30分钟。将反应介质的温度再次降至0℃，分批加入52.8mL NaOH(53mmol)，并将介质在0℃搅拌10分钟；然后滴加37.3mLH2O2(426mmol)，以及将反应介质温热至室温，然后搅拌2小时30分钟。通过加入500mL冰-水来停止反应，然后用500mL乙酸乙酯萃取。将有机相用1L水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，然后将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到6.4g 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.13(t，6H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；1.50(s，9H)；1.75-1.78(m，2H)，2.76(t，2H)；2.88(bs，2H)；2.97(bs，2H)；3.51-3.56(m，2H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.19(m，1H)；7.32(d，J＝8Hz，1H)；7.38-7.42(m，2H)；7.55-7.61(m，2H)；7.72(d，J＝8.4Hz，2H)；8.11(d，J＝8.4Hz，2H).1.09(t，6H)；1.5(s，9H)；1.7(m，2H)，2.75(t，2H)；2.90-2.99(m，4H)；3.5(t，2H)；7.19(d，1H，J＝7.0Hz)；7.31(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.56(s，2H)；7.76(d，2H，J＝8.4Hz)；8.17(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例33-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过70mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.14mmol)与0.2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到64mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝94％)(m.p.＝95℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.09(t，6H)；1.5(s，9H)；1.7(m，2H)，2.75(t，2H)；2.90-2.99(m，4H)；3.5(t，2H)；7.19(d，1H，J＝7.0Hz)；7.31(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.56(s，2H)；7.76(d，2H，J＝8.4Hz)；8.17(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例34-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羟基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800632
在氮气气氛下，将150mg在实施例32b中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-乙烯基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯溶于10mL二氯甲烷。将45mg N-甲基吗啉加入反应介质，然后滴加0.5mL商品化的2.5％的四氧化锇水溶液并将反应介质在室温下搅拌3小时。通过加入10mL水来停止反应并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并通过烧结漏斗来过滤。蒸发掉溶剂，然后将得到的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：7/3的庚烷/乙酸乙酯)。得到20mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羟基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.12(t，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.57(s，9H)；2.87(t，2H)；2.9(bs，2H)；2.97(bs，2H)；3.33-3.52(m，2H)；3.77(m，1H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.18(d，1H，J＝8.0Hz)；7.31(d，J＝8.0Hz，1H)；7.39(d，J＝2Hz，1H)；7.47(d，J＝7.8Hz)；7.57-7.60(m，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例35-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羟基丙基)-[1，1′：3’，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800641
以类似于实施例3的方式，通过70mg 3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2，3-二羟基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.14mmol)与0.2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到58mg白色固体状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝86％)(m.p.＝130℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.09(t，6H)；1.49(s，9H)；2.83(t，2H)；2.92(m，4H)；3.33-3.52(m，2H)；3.77(m，1H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；7.31(d，J＝8Hz，1H)；7.42(d，J＝8Hz，2H)；7.56(s，2H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；8.17(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例36-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800651
a)4 ″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例32a的方式，通过7g(58.5mmol)在实施例4d中得到的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-羟基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与3.85g(38mmol，5.3mL)三乙胺和0.70g(5.7mmol)4-二甲基氨基吡啶以及5.16g(18mmol，3.1mL)三氟甲磺酸酐反应，得到2.56g黄色油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3’，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝28％)。
b)4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例32b的方式，通过2.5g(4.3mmol)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-三氟甲磺酰氧基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与540mg(12.7mmol)氯化锂和1.66g(5.0mmol)烯丙基三丁基锡以及148mg(0.2mmol)二氯双(三苯基膦)钯反应，得到1.67g黄色油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝80％)。
c)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例32c的方式，通过0.2g(0.41mmol)4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-烯丙基-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯与150mg(1.24mmol)9-硼二环[3.3.1]壬烷反应，随后加入1.25mL(1.28mmol)1N的氢氧化钠溶液和1g(10.3mmol)过氧化氢，得到205mg无色油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；1.43(s，9H)；1.46(t，3H)；1.78(m，2H)；1.88(s，3H)；2.76(t，J＝7.2Hz，2H)；2.94(m，1H)；3.57(t，J＝6.4Hz，2H)；4.43(t，J＝7.2Hz，2H)；4.45(m，1H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.23(dd， J1＝2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝2.0Hz，1H)；7.56(d，J＝2.0Hz，1H)；7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例37-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800661
以类似于实施例3的方式，通过200mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.4mmol)与1mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到45mg白色固体状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝23％)(m.p.＝209℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；1.41(s，9H)；1.78(m，2H)；1.88(s，3H)；2.75(t，J＝7.2Hz，2H)；2.94(m，1H)；3.56(t，J＝6.4Hz，2H)；4.45(m，1H)；7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.23(dd，J1＝2Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.45(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝2.0Hz，1H)；7.56(d，J＝2.0Hz，1H)；7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例38-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800671
a)4′-(3-溴丙基)-3′′-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1′′]三联苯-4-羧酸乙酯
6.4g在实施例32c中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(13mmol)溶于128mL二乙醚。在冷却条件(0℃)下进行溶解，然后加入11.4mL三辛基膦(26mmol)，随后加入8.5g溶于滴加的10体积Et2O中的四溴化碳(26mmol)溶液。将反应介质在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时30分钟。通过加入100mL水来停止反应，然后用100mL乙酸乙酯萃取。有机相用400mL水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，然后将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：9/1的庚烷/乙酸乙酯)。得到6g稠棕色油状的4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝83％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在室温下，将600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)溶于12mL乙醇，然后加入0.76mL环丙胺(11mmol)。将介质回流并搅拌24小时。浓缩反应混合物之后，将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：95/5的二氯甲烷/甲醇)。得到300mg 3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.66(d，J＝6.7Hz，2H)；0.95(d，J＝7.3Hz，2H)；1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；2.01-2.08(m，2H)；2.30-2.34(m，1H)；2.76(t，J＝7.7Hz，2H)；2.83(t，J＝7.7Hz，2H)；2.90(bs，2H)；2.98(bs，2H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.16(m，1H)；7.28-7.34(m，2H)；7.43(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52-7.56(m，2H)；7.68(dd，J1＝1.9Hz，J2＝6.8Hz，2H)；8.10(d，J1＝1.9Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
实施例39-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过300mg 3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.57mmol)与2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到50mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝18％)(m.p.＝189℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：0.62(m，2H)；0.72(m，2H)；1.14(t，J＝7.17Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.83(m，2H)；2.42(m，1H)；2.81(m，4H)；2.92(m，2H)；3.05(m，2H)；7.22(dd，J1＝2.01Hz，J2＝8.04Hz，1H)；7.24-7.44(m，3H)；7.49(s，1H)；7.61-7.67(m，3H)；8.03(d，J＝8.39Hz，2H)。
实施例40-3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800682
以类似于实施例38b的方式，通过600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与1.1mL环戊胺(11mmol)反应，得到560mg橙色油状的3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝9 3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.14(t，J＝8.2Hz，6H)；1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.52-1.54m，2H)；1.75-1.81(m，2H)；1.91-1.98(m，2H)；2.07-2.13(m，2H)；2.73(t，J＝8.2Hz，4H)；2.94(bs，2H)；3.0(bs，2H)；3.20(m，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；5.2(bs，1H)；7.15(m，1H)；7.29-7.32(m，2H)；7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.51-7.55(m，2H)；7.67(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)；8.09(d，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)。
实施例41-3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过300mg 3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.57mmol)与2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到300mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝255℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：1.14(t，J＝7.18Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.45-1.95(m，8H)；2.03(m，2H)；2.82(t，J＝8.06Hz，4H)；2.94(m，2H)；3.05(m，2H)；7.24(d，J＝2.08Hz，2H)；7.40(m，2H)；7.49(d，J＝1.94Hz，1H)；7.62(m，3H)；8.0(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例42-3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800701
以类似于实施例38b的方式，通过600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与1.25mL环己胺(11mmol)反应，得到620mg橙色油状的3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝100％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：1.12(t，J＝7.8Hz，6H)；1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；1.49(s，9H)；1.52-1.54m，2H)；1.71-1.81(m，4H)；1.91-1.98(m，2H)；2.00-2.05(m，2H)；2.71(m，4H)；2.90(bs，2H)；2.90m，1 H)；2.97(bs，2H)；3.20(m，1H)；4.2(bs，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.15(m，1H)；7.28-7.33(m，2H)；7.45(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52-7.56(m，2H)；7.67(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)；8.10(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6.7Hz，2H)。
实施例43-3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800702
以类似于实施例3的方式，通过600mg 3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.2mmol)与3mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到400mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝56％)(m.p.＝253℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：1.13(t，J＝7.13Hz，6H)；1.52(s，9H)；1.58-1.93(m，12H)；2.45(m，1H)；2.52(t，J＝7.66Hz，2H)；2.73(t，J＝7.67Hz，2H)；2.52(m，2H)；3.05(m，2H)；7.22(dd，J1＝2.02Hz，J2＝7.98Hz，1H)；7.39(m，3H)；7.47(d，J＝1.90Hz，1 H)；7.61(m，3H)；8.02(d，J＝8.28Hz，2H)。
实施例44-3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800711
以类似于实施例38b的方式，通过600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与1.06mL叔丁基胺(11mmol)反应，得到500mg橙色油状的3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝92％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44(s，9H)；1.48(s，9H)；2.37-2.41(m，2H)；2.68-2.74(m，4H)；2.85(bs，2H)；2.95(bs，2H)；4.40(q，J＝7.5Hz，2H)；7.12(m，1H)；7.28-7.31(m，2H)；7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50-7.53(m，2H)；7.63(d，J＝6.8Hz，2H)；8.07(d，J＝6.8Hz，2H)；8.88(bs，1H)。
实施例45-3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
以类似于实施例3的方式，通过480mg 3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.8mmol)与3mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到250mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝273℃)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)：1.10(t，J＝7.2Hz，6H)；1.41(s，9H)；1.46(s，9H)；2.31(m，2H)；2.64(m，2H)；2.72(m，2H)；2.89(m，2H)；2.97(m，2H)；7.11(m，2H)；7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.28(m，2H)；7.42-7.47(m，3H)；7.94(d，J＝8.0Hz，2H)；9.28(bs.1H)。
实施例46-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800722
a)4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例38a的方式，通过450mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.9mmol)与665mg(1.8mmol，0.80mL)三辛基膦和600mg(1.80mmol)四溴化碳反应，得到500mg橙色油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝98％)。
b)4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
以类似于实施例38b的方式，通过490mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.87mmol)与0.6mL环丙胺(9mmol)反应。得到270mg橙色油状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.73(m，4H)；1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；1.42(s，9H)；1.44(t，3H)；1.87(s，3H)；1.89(m，2H)；2.48(m，1H)；2.73(t，J＝8.0Hz，2H)；2.86(t，J＝8.0Hz，2H)；2.97(m，1H)；3.89(m，2H)；4.42(q，J＝7.4Hz，2H)；7.12(d，J＝8.0Hz，1H)；7.25(m，1H)；7.50-7.53(m，3H)；7.58-7.62(m，1H)；7.68(d，J＝8.0Hz，2H)；8.11(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例47-4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800731
以类似于实施例3的方式，通过260mg 4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.48mmol)与2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到100mg白色固体状的4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝41％)(m.p.＝190℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.73(m，4H)；1.26(t，J＝6.8Hz，3H)；1.42(s，9H)；1.87(s，3H)；1.89(m，2H)；2.48(m，1H)；2.73(t，J＝8.0Hz，2H)；2.86(t，J＝8.0Hz，2H)；2.97(m，1H)；4.34(m，1H)；7.12(d，J＝8.0Hz，1H)；2.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.35(d，J＝8.0Hz，1H)；7.49(d，J＝2.0Hz，1H)；7.51(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.58-7.62(m，3H)；8.00(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例4 8-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
Figure A20058004477800741
以类似于实施例38b的方式，通过600mg 4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与0.93mL异丙基胺(11mmol)反应，得到353mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.16(t，J＝7.2Hz，6H)；1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；1.42(t，3H)；1.48(s，9H)；2.20-2.25(m，2H)；2.75-2.79(m，4H)；2.93(bs，2H)；3.00(bs，2H)；3.28m，1H)；4.41(q，J＝7.5Hz，2H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.30(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.65(d，J＝8.0Hz，2H)；8.09(d，J＝8.0Hz，2H)；8.98(bs，1H)。
实施例49-3″-叔丁基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800751
以类似于实施例3的方式，通过350mg 3″-叔丁基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(0.67mmol)与2mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到200mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝59％)(m.p.＝253℃)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：1.23(t，J＝7.2Hz，6H)；1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；1.62(s，9H)；1.97(m，2H)；2.74(m，1H)；2.89-2.96(m，4H)；3.02(m，2H)；3.14(m，2H)；7.35(dd，J1＝2.0Hz，1H)；7.49-7.51(m，2H)；7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(d，J＝2.0Hz，1 H)；7.75(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.78(d，J＝8.0Hz，2H)；8.13(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例50-3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸乙酯
a)3′′-叔丁基-4′′-二乙基氨基-4′-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，在装备有磁力搅拌器的50mL三颈烧瓶中，将1.0g(1.82mmol)4′-(3-溴丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯、294mg(2mmol)异吲哚-1，3-二酮和276mg碳酸钾(2mmol)放入20mL二甲基甲酰胺中。将反应介质在100℃加热3小时，然后倒入预先的水中并用1mol/L的盐酸溶液略微酸化，以及用乙酸乙酯萃取两次。将得到的有机相合并和用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到淡褐色的油。该油用硅胶色谱纯化(洗脱剂：80/20的庚烷/乙酸乙酯)以得到950mg无色油状的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝86％)。
b)3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
在氮气气氛下，在装备有磁力搅拌器的50mL三颈烧瓶中，900mg(1.46mmol)3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙基]-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯和292mg(5.8mmol)水合肼放入20mL乙醇中。将反应介质加热至乙醇的回流点达20小时，然后过滤；将得到的滤液蒸发，然后直接在硅胶柱上纯化(洗脱剂：94/6的二氯甲烷/甲醇)，纯级分蒸发后得到545mg无色油状的3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(收率＝77％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)：1.12(t，J＝7.2Hz，6H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；1.50(s，9H)；1.63-1.69(m，2H)；2.61(t，J＝6.9Hz，2H)；2.70(t，J＝6.9Hz，2H)；2.90(bs，2H)；2.95(bs，2H)；4.42(q，J＝7.5Hz，2H)；7.18(m，1H)；7.28-7.32(m，1H)；7.38(d，J＝2.0Hz，1H)；7.40(d，J＝8.3Hz，1H)；7.55-7.59(m，2H)；7.71(d，J＝6.8Hz，2H)；8.11(d，J＝6.8Hz，2H)。
实施例51-3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800761
以类似于实施例3的方式，通过545mg 3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯(1.1mmol)与4mL 1N的氢氧化钠溶液反应，得到282mg白色固体状的3″-叔丁基-4′-(3-氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝55％)(m.p.＝272℃)。
1H NMR(CDCl3+εCD3COOD，400MHz)：1.11(t，J＝7.2Hz，6H)；1.47(s，9H)；1.91(m，2H)；2.72(t，J＝7.2Hz，2H)；2.84(t，J＝7.6Hz，2H)；2.92(m，2H)；3.00(m，2H)；7.14(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.31(m，2H)；7.38(d，J＝7.6Hz，1 H)；7.52-7.56(m，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例52  [3″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基]二乙基胺盐酸盐
Figure A20058004477800771
在室温下，将0.7g在实施例33中得到的3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸(1.5mmol，1eq)溶于7mL Et2O(10vol)和7ml乙醇，然后加入0.14mL HCl(1.6mmol，1.1eq)。
然后将反应混合物搅拌5小时。
在THF中进行结晶。
得到0.3g[3″-叔丁基-4-羧基-4’-(3-羟丙基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基]二乙基胺盐酸盐(收率＝41％)，(m.p.＝164-166℃)。
1H NMR(甲醇，400MHz）
1.36(m，6H)；1.61(s，9H)；1.72(m，2H)；1.68(m，1H)；2.71(m，2H)；3.47(t，6.3 Hz，2H)；3.74(m，1H)；3.90(m，2H)；3.99(m，2H)；7.50(d，8.04 Hz，1H)；7.53(d，1.30Hz，1H)；7.58(d，7.8Hz，1H)；7.70(m，5.52Hz，2H)；7.76(d，8.2Hz，2H)；7.81(d，1H)；8.10(d，8.2Hz，2H)。
实施例53-3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800781
a)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁酰胺：
在大约0℃，将20g(0.0877mol；1eq.)2-叔丁基-4-溴苯胺(根据实施例1a)制备的)溶于100ml二氯甲烷。
加入13ml(0.0921mol；1.05eq.)三乙胺，随后，在15分钟后，加入10.5ml(0.0921mol；1.05eq.)4-氯丁酰氯。
在加入结束时，将反应介质恢复至室温并搅拌1小时30分钟。加入70ml H2O，然后让反应介质沉降。用二氯甲烷再次萃取水相，和收集有机相并用1M的NaHCO3水溶液，然后用H2O依次洗涤。
得到的有机相经硫酸钠干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。
得到橙色结晶粉末(m＝31g)，将其从庚烷/乙酸乙酯介质重结晶后，得到24g N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁酰胺(收率＝82％)。
b)1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮
将24g(0.0721mol；1eq.)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)-4-氯丁酰胺(从步骤a)得到的)悬浮在170ml无水乙醇中。
将悬浮液冷却至大约0℃，并缓慢地加入60ml(0.155mol；2.2eq.)21％w/w乙醇钠的乙醇溶液。然后所述反应介质呈淡褐色；将其在室温下搅拌15小时。加入200ml H2O并用庚烷/乙酸乙酯萃取混合物以及用H2O洗涤直到水相呈中性。将有机相旋转蒸发浓缩：分离出20g橙色结晶粉末并从200ml二异丙醚中重结晶。最后，得到16g1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(收率＝75％)。
c)1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮：
6.5g(0.022mol；1eq.)1-(-2-叔丁基-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(在步骤b)得到的)、5.85g(0.023mol；1.05eq.)双(频哪醇合)二硼烷和6.46g(0.066mol；3eq.)乙酸钾悬浮在50ml二甲基甲酰胺中。在将氮气鼓泡入反应介质15分钟后，加入540mg(0.66mmol；0.03eq.)催化剂(PdCl2(dppf))，然后在90℃加热所述介质直至反应完成。
将反应介质冷却至室温并通过装满硅藻土的烧结漏斗过滤；用乙酸乙酯彻底漂洗滤饼，并将H2O加入滤液，然后让其沉降。然后将得到的有机相旋转蒸发浓缩以得到残余物，残余物用硅胶色谱纯化。
分离出5.7g白色粉末状的1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮(收率＝75％)。
d)[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯
70g(0.218mol；1eq.)[3′-溴-4′-羟基]联苯-4-苯甲酸乙酯与45.2g(0.327mol；1.5eq.)碳酸钾悬浮在700ml甲乙酮中。以单独一份加入39ml(0.545mol；2.5eq.)2-溴乙醇，并将该悬浮液加热至回流。将反应介质在这些条件下保持14小时，然后冷却至室温。
过滤反应介质并浓缩滤液。将残余物加入乙酸乙酯，用H2O洗涤并再次浓缩。得到90g粉末，将产物从庚烷/乙酸乙酯重结晶，干燥后得到65g白色结晶粉末状的[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝82％)。
e)[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-羧酸：
将63g(0.173mol；1eq.)[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯(在步骤d)得到的)溶于300ml四氢呋喃。在室温下，加入10.9g(0.259mol；1.5eq.)氢氧化锂一水合物在70mlH2O中的溶液。
将反应介质回流大约1小时30分钟。
然后将反应介质冷却至室温并加入稀盐酸溶液(330ml；～1M)。
加入100ml H2O并将该悬浮液冷却至大约0℃；将其在该温度下保持大约15分钟，然后过滤。干燥后，得到59g白色粉末。
在室温下，将该产物在240ml丙酮中浆化两小时，然后过滤并烘干。由此分离出55g[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-羧酸(收率＝95％)。
f)3′′-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4′′-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸：
将1.3g(3.78mmol；1eq.)1-[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮(在步骤c)得到的)和1.68g(4.98mmol；1.3eq.)[3′-溴-4′-(2-羟基乙氧基)]联苯-4-羧酸(在步骤e)得到的)溶于8ml二甲基甲酰胺。然后加入7.5ml(0.015mol；3.97eq.)2M的碳酸钾水溶液和35mg(0.10mmol；0.026eq.)2-二环己基膦联苯。
将氮气流鼓泡通过介质大约10分钟，并引入11mg(0.08mmol；0.014eq.)乙酸钯。然后将混合物加热至大约90℃并且在这些条件下保持4-6小时。
然后将反应介质冷却至室温，通过装满硅藻土的烧结漏斗过滤并用最低量的二甲基甲酰胺漂洗，以及将稀盐酸溶液(约2M)加入所述滤液。
搅拌4小时后，滤出所形成的沉淀，用H2O漂洗至中性，通过抽吸滤去并烘干。由此分离出1.05g 3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1’；3’，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝57％)。
实施例54-3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1″]三联苯-4-羧酸
Figure A20058004477800801
a)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙酰胺：
在大约0℃，将18g(0.079mol；1eq.)2-叔丁基-4-溴苯胺(根据实施例1a)制备的)溶于150ml二氯甲烷。加入12.1ml(0.087mol；1.1eq.)三乙胺，15分钟后，加入6.2ml(0.087mol；1.1eq.)乙酰氯。在添加结束时将混合物温热至室温并搅拌2小时。加入70ml H2O并让得到的混合物沉降。用二氯甲烷再次萃取水相，并将有机相合并，用H2O洗涤至中性，经硫酸钠干燥，过滤以及旋转蒸发浓缩。
得到21g淡棕色的结晶粉末，在室温下将产物在庚烷中浆化2小时，冷冻，然后过滤。干燥后，得到17.6g N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙酰胺(收率＝83％)。
b)(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺：
将17.5g(0.065mol；1eq.)N-(2-叔丁基-4-溴苯基)乙酰胺(在步骤a)得到的)悬浮在100ml四氢呋喃中。
加入162ml(0.162mol；2.5eq.)1M硼烷-四氢呋喃复合物并将混合物加热至回流。保持所述状态大约12小时。将反应混合物冷却至室温并加入70ml甲醇以破坏过量的硼烷。搅拌所述混合物直至气体放出停止，然后旋转蒸发浓缩。将得到的油溶于乙酸乙酯并用饱和的氯化铵水溶液洗涤，然后用H2O洗涤。浓缩所得到的溶液并通过硅胶过滤来纯化；由此得到13g相对无色油状的(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺(收率＝78％)。
c)[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]乙胺：
将13g(0.0507mol；1eq.)(2-叔丁基-4-溴苯基)乙胺(在步骤b)得到的)、15.5g(0.061mol；1.2eq.)双(频哪醇合)二硼烷和15g(0.152mol；3eq.)乙酸钾悬浮在75ml二甲基甲酰胺中。在将氮气流鼓泡通过反应介质15分钟后，加入1.66g(2.03mmol；0.04eq.)催化剂(PdCl2(dppf))并且将介质在90℃加热大约10小时。
将反应介质冷却至室温并通过装满硅藻土的烧结漏斗过滤；用乙酸乙酯彻底漂洗滤饼，并将H2O加入滤液以及通过沉降来分来各相。由此将得到的有机相旋转蒸发浓缩以得到残余物，残余物用硅胶柱色谱纯化。分离出7g橙色结晶粉末状的[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯基]乙胺(收率＝45％)。
d)[3′-溴-4′-(3-羟基丙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯：
47g(0.146mol；1eq.)[3′-溴-4′-羟基]联苯-4-苯甲酸乙酯与30.3g(0.219mol；1.5eq.)碳酸钾悬浮在470ml甲乙酮中。以单独一份加入13.5ml(0.154mol；1.05eq.)3-溴丙-1-醇并使该悬浮液回流。将这些条件保持14小时，然后将混合物冷却至室温。过滤介质并浓缩滤液。将残余物转入乙酸乙酯，用H2O洗涤，然后再次浓缩。分离出60g粉末，并将其从庚烷/乙酸乙酯混合物中重结晶，干燥后得到40g米色结晶粉末状的[3′-溴-4′-(3-羟基丙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝72％)。
e)[3′-溴-4′-(3-乙酰氧基丙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯：
将2g(5.27mmol；1eq.)[3′-溴-4′-(3-羟基丙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯(在步骤d)得到的)溶于20ml二氯甲烷。在室温下，加入64mg(0.527mmol；0.1eq.)4-二甲基氨基吡啶和430μl(5.27mmol；1eq.)吡啶。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入750μl(7.91mmol；1.5eq.)乙酸酐。将混合物在室温保持1小时。加入H2O，通过沉降来让各相分开并用1M的NHCO3水溶液中和有机相。得到的有机相用H2O洗涤至中性并旋转蒸发浓缩。得到2.2g粉末，并将其从庚烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。干燥后，得到1.9g白色结晶粉末状的[3′-溴-4′-(3-乙酰氧基丙氧基)]-联苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝85％)。
f)4′-(3-乙酰氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基[1，1′，3′，1″]三联苯-4-苯甲酸乙酯：
将720mg(2.3mmol；1eq.)[2-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-苯基]乙胺(在步骤c)得到的)和1g(2.3mmol；1eq.)[3′-溴-4′-(3-乙酰氧基丙氧基)]联苯-4-苯甲酸乙酯(在步骤e)得到的)溶于10ml二甲基甲酰胺。在室温下，加入2.5ml(5mmol；2eq.)2M的磷酸三钾水溶液和16.1mg(0.046mmol；0.02eq.)2-二环己基膦联苯。
在将氮气流鼓泡通入反应介质大约10分钟后，加入5.2mg(0.023mmol；0.01eq.)乙酸钯并将混合物在80℃加热大约5小时。将反应介质通过装满硅藻土的烧结漏斗过滤并用乙酸乙酯彻底漂洗。然后将饱和的氯化铵水溶液加入滤液，通过沉降来让各相分开以及用H2O洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥。浓缩有机相；将得到的油进行硅胶柱色谱，分离出900mg 4′-(3-乙酰氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基[1，1′，3′，1″]三联苯-4-苯甲酸乙酯(收率＝73％)。
g)3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′，3′，1”]三联苯-4-羧酸
将900mg(1.74mmol；1eq.)4′-(3-乙酰氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-乙基氨基-[1，1′，3′，1″]三联苯-4-苯甲酸乙酯溶于10ml无水乙醇。在室温下加入312mg(7.8mmol；4.5eq.)氢氧化钠和4ml H2O，然后将混合物加热至回流。保持这些条件大约1小时30分钟。将反应介质浓缩至小体积；把H2O加入到形成的沉淀中，然后用乙酸将混合物酸化至pH值～4-5。通过加入H2O使该悬浮液流化并在室温下搅拌1小时。将得到的混合物通过烧结漏斗过滤，用H2O漂洗至滤液呈中性，并烘干。由此得到694mg白色粉末状的3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′，3′，1″]三联苯-4-羧酸(收率＝89％)。
实施例55：转活试验
在HeLa细胞中用激动剂(活化剂)活化受体导致表达报道基因，即在底物的存在下产生光的荧光素酶。在参照激动剂的存在下，通过定量在所述细胞培养之后产生的荧光从而可以测定受体的活化作用。抑制产物从激动剂的位置替换激动剂，从而阻止受体的活化。通过定量所产生的光的减少来测定所述活性。这一测定使确定根据本发明的化合物的抑制活性成为可能。
在这项研究中，确定表示分子对受体的亲合力的常数。由于该数值可根据基础活性和所述受体的表达而波动，因此将其称为表观Kd(KdApp)。
为确定该常数，在96-孔板中进行试验产物对参照激动剂(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)的“交叉曲线”。在10种浓度使用试验产物并在7种浓度使用参照激动剂。在每个孔中，细胞与一种浓度的试验产物和一种浓度的参照激动剂(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)接触。也可对总激动剂(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和反激动剂(4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)、对照物进行测定。
这些交叉曲线使确定在试验产品的各种浓度下参照配体的AC50值(观察到50％活化作用时的浓度)成为可能。通过绘制符合Schild方程的直线，将这些AC50值用来计算Schild回归(Terry P.Kenakin，“quantitation in receptor pharmacology”，Receptors andChannels，2001，7，371-385)。
所用的HeLa细胞系是包含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和RAR(α，β，γ)ER-DBD-puro的稳定的转染子。在100μl不含酚红的DMEM介质中以10000细胞/孔的比率将这些细胞接种在96-孔板中并用10％脱脂小牛血清补充。然后把板在37℃和7％CO2的条件下培养4小时。
以5μl/孔的比率添加各种稀释度的试验产物、参照配体(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)、100％对照物(100nM 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)和0％对照物(500nM 4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)。然后把板在37℃和7％CO2的条件下培养18小时。
通过翻转除去培养基，然后将100μl 1∶1 PBS/荧光素的混合物加入到每个孔中。5分钟后，使用荧光读数器对板进行读数。
    RARαKdap(nM)     RARβKdap(nM)     RARγKdap(nM)
实施例3的化合物     30     8     2
实施例5的化合物     8     8     0.5
实施例6的化合物     60     8     0.25
实施例8的化合物     60     4     0.12
实施例12的化合物     250     4     2
实施例13的化合物     500     4     0.5
实施例17的化合物     250     8     30
实施例19的化合物     60     4     1
实施例21的化合物     4     4     30
实施例23的化合物     60     8     2
实施例25的化合物     500     15     2
实施例33的化合物     60     8     0.5
实施例35的化合物     4000     500     8
实施例37的化合物     250     120     30
实施例47的化合物     120     250     120
实施例52的化合物     30     2     0.25
实施例53的化合物     2000     8000     60
实施例54的化合物     8     4     0.2 5
由根据本发明的化合物得到的结果清楚地显示小于或等于1000nM的Kdapp值。
实施例56：制剂实施例
本实施例举例说明基于根据本发明的化合物的各种具体制剂。
A口服途径
(a)0.2g片剂
实施例5的化合物    0.001g
淀粉                    0.114g
磷酸二钙                0.020g
二氧化硅                0.020g
乳糖                    0.030g
滑石粉                  0.010g
硬脂酸镁                0.005g
(b)5ml安瓿装的可饮用的悬浮液
实施例3的化合物         0.001g
甘油                    0.500g
70％山梨醇              0.500g
糖精钠                  0.010g
对羟基苯甲酸甲酯        0.040g
调味剂                  适量(qs)
纯净水                  适量5ml
(c)0.8g片剂
实施例4的化合物         0.500g
预胶化淀粉              0.100g
微晶纤维素              0.115g
乳糖                    0.075g
硬脂酸镁                0.010g
(d)10ml安瓿装的可饮用的悬浮液
实施例2的化合物         0.200g
甘油                    1.000g
70％山梨醇              1.000g
糖精钠                  0.010g
对羟基苯甲酸甲酯        0.080g
调味剂                  适量
纯净水                  适量10ml
B非肠道途径
(a)组合物
实施例3的化合物         0.002g
油酸乙酯                适量10g
(b)组合物
实施例1的化合物                             0.05％
聚乙二醇                                    20％
0.9％NaCl溶液                               适量100
(c)组合物
实施例3的化合物                             2.5％
聚乙二醇400                                 20％
0.9％NaCl溶液                               适量100
(d)可注射的环糊精组合物
实施例3的化合物                             0.1mg
β-环糊精                                   0.10g
注射用水                                    适量10.00g
C 局部途径
(a)软膏
实施例2的化合物                             0.020g
肉豆蔻酸异丙酯                              81.700g
液体凡士林油                                9.100g
二氧化硅(由Degussa出售的″Aerosil 200″)    9.180g
(b)软膏
实施例5的化合物                             0.300g
白凡士林药典(codex)                         适量100g
(c)非离子的油包水乳膏
实施例4的化合物                             0.100g
乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物
(由BDF出售的″Anhydrous Eucerin″)          39.900g
对羟基苯甲酸甲酯                            0.075g
对羟基苯甲酸丙酯                            0.075g
无菌的软化水                                适量100g
(d)洗剂
实施例2的化合物                             0.100g
聚乙二醇(PEG 400)                           69.900g
95％乙醇                                    30.000g
(e)疏水性软膏
实施例4的化合物                                 0.300g
肉豆蔻酸异丙酯                                  36.400g
硅油(由Rhōne-Poulenc出售的″Rhodorsil 47V 300″)36.400g
蜂蜡                                            13.600g
硅油(由Goldschmidt出售的″Abil 300 000cSt″)适量100g
(f)非离子的水包油乳膏
实施例5的化合物                                 1.000g
鲸蜡醇                                          4.000g
单硬脂酸甘油酯                                  2.500g
PEG 50硬脂酸酯                                  2.500g
牛油脂(Shea butter)                             9.200g
丙二醇                                          2.000g
对羟基苯甲酸甲酯                                0.075g
对羟基苯甲酸丙酯                                0.075g
无菌的软化水                                    适量100g

Claims (23)

1.化合物，其特征在于它们对应下式(I)：
Figure A2005800447780002C1
其中：
-R1是氢原子、1-4个碳原子的烷基或-CF3基团；
-R2是氢原子、1-4个碳原子的烷基或烷氧基或氯原子；
-R3是氢原子、任选被甲氧基取代的1-10个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
-R4是氢原子或1-3个碳原子的烷基；
-R5是氢原子或1-3个碳原子的烷基；
-或者R4和R5与键-N-C(＝Y)-一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或哌啶酮类型的环；
-Y表示两个氢原子，或例如氧或硫的杂原子；
-Ar表示1，4-苯基、2，5-吡啶基、5，2-吡啶基或2，5-苯硫基环；
-X表示任选被烷基或烷基胺链或C-C单键取代的氧原子；
-A表示氢原子或以下通式：
Figure A2005800447780002C2
其中，
○Q是氧原子或-NH-键；
○R6表示氢原子、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基团；
○R7和R7′彼此独立地表示氢原子或羟基，条件是R7和R7′不同时为羟基；
○n是0、1、2、3、4或5；
和当R3表示氢原子、OH时式(I)化合物的盐，以及所述式(I)化合物的几何异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于化合物的形式为碱金属或碱土金属盐，锌盐或有机胺的盐或所述化合物本身是碱性时为酸性配偶子的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述1-3个碳原子的烷基选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述1-4个碳原子的烷基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述1-10个碳原子的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和十二烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述含有1-10个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述含有1-4个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述3-6个碳原子的环烷基选自环丙基、环戊基和环己基。
9.根据前述任何一项权利要求的式(I)化合物，选自：
1.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
2.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
3.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
4.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
5.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
6.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
7.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
8.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
9.4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
10.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
11.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
12.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
13.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
14.4″-二乙基氨基-3″-乙基-4’-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”J三联苯-4-羧酸乙酯
15.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
16.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
17.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
18.3″-叔丁基-4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]三联苯-4-羧酸乙酯
19.3″-叔丁基-4’-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
20.4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
21.4′-(4-羟基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
22.3″-叔丁基-4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
23.3″-叔丁基-4’-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
24.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
25.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
26.4′-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
27.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-羟基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
28.4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
29.4″-二乙基氨基-4′-羟基-3″-三氟甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
30.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
31.3″-叔丁基-4’-(4-异丙基氨基丁氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
32.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
33.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
34.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(2，3-二羟基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
35.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(2，3-二羟基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
36.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
37.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4’-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
38.3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
39.3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
40.3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
41.3″-叔丁基-4′-(3-环戊基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
42.3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
43.3″-叔丁基-4′-(3-环己基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
44.3 ″-叔丁基-4′-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
45.3”-叔丁基-4’-(3-叔丁基氨基丙基)-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
46.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
47.4″-(乙酰基乙基氨基)-3″-叔丁基-4′-(3-环丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
48.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(3-异丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
49.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-异丙基氨基丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
50.4’-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1′；3′.1″]三联苯-4-羧酸乙酯
51.4′-(3-氨基丙基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
52.[3 ″-叔丁基-4-羧基-4′-(3-羟丙基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4″-基]二乙胺盐酸盐
53.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
54.3″-叔丁基-4″-乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
55.4′-(3-乙酰氧基丙氧基)-3″-叔丁基-4″-二乙基氨基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
56.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-丙酰氧基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
57.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸甲酯
58.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丙酯
59.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丁酯
60.3″-叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-5″-甲基[1，1’；3’，1 ”]三联苯-4-羧酸
61.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-异丙基-5″-甲基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
62.3″-叔丁基-5”-氯-4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
63.4″-二乙基氨基-4’-(3-羟基丙氧基)-3″，5″-二异丙基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
64.3″，5″-二叔丁基-4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
65.4″-二乙基氨基-4′-(3-羟基丙氧基)-3″-三氟甲基[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
66.3″-叔丁基-4 ″-(乙基甲基氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′；3，1″]三联苯-4-羧酸
67.3″-叔丁基-4″-二甲基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
68.3″-叔丁基-4″-(乙基异丙基氨基)-4’-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
69.3″-叔丁基-4″-(乙基丙基氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
70.3″-叔丁基-4″-二丙基氨基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
71.3″-叔丁基-4″-(乙基丙酰氨基)-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
72.6-[3′-叔丁基-4’-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]烟酸
73.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]吡啶-2-羧酸
74.5-[3′-叔丁基-4′-二乙基氨基-6-(2-羟基乙氧基)联苯-3-基]噻吩-2-羧酸
75.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-5”-甲基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
76.3″-叔丁基-5″-氯-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
77.4′-(2-羟基乙氧基)-3″-异丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
78.3″-乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
79.4’-(2-羟基乙氧基)-3″，5″-二异丙基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
80.3″，5″-二乙基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
81.3″，5″-二甲基-4′-(2-羟基乙氧基)-4 ″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
82.4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
83.4’-(2-丙酰氧基乙氧基)-3″-叔丁基-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
84.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸甲酯
85.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丙酯
86.3″-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸异丁酯
87.3″-叔丁基-4’-(3-羟基丙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
88.3″-叔丁基-5″-氯-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
89.6-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]烟酸
90.5-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]吡啶-2-羧酸
91.6-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4’-吡咯烷-1-基联苯-3-基]烟酸乙酯
92.3″-叔丁基-4′-(3-羟丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸乙酯
93.3″-叔丁基-4’-(3-羟丙基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
94.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4”-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
95.3”-叔丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4″-(2-氧代哌啶-1-基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
96.3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-哌啶-1-基[1，1’；3’，1”]三联苯-4-羧酸
97.5-[3′-叔丁基-6-(2-羟基乙氧基)-4′-吡咯烷-1-基联苯-3-基]噻吩-2-羧酸。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于化合物具有至少一个以下特征：
-R1是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R2是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R3是氢原子或乙基；
-R4和R5彼此独立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷环；
-A如上所定义，其中R6表示氢原子、异丙基或叔丁基、3-6个碳原子的环烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基团。
11.根据权利要求10的化合物，其特征在于化合物具有所有以下特征：
-R1是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R2是氢原子或叔丁基或异丙基；
-R3是氢原子或乙基；
-R4和R5彼此独立地是甲基或乙基或一起形成吡咯烷环；
-A如上所定义，其中R6表示氢原子、异丙基或叔丁基、3-6个碳原子的环烷基或-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3基团。
12.根据权利要求1-11任何一项的化合物，作为药物。
13.根据权利要求1-11任何一项的化合物在生产用于治疗以下病症的组合物中的用途：
-与涉及细胞分化和增殖的角化病症有关的皮肤病；
-鳞癣、鱼鳞癣状的病症、毛囊角化病、掌跖角化病、白斑和白斑状病症，以及皮肤或粘液的(口腔的)苔藓病；
-具有炎性免疫变应性成分，有或没有细胞增殖病症的皮肤病；
-由暴露紫外线辐射所引起的皮肤病，光诱导或实龄的皮肤老化，或光化性的色素沉着和角化病；
-与实龄或光化性的皮肤老化有关的病状；
-良性或恶性的病毒起因或非病毒起因的皮肤或表皮的增生；
-可由紫外线诱导的增生；
-癌症前期的皮肤损害；
-免疫皮肤病；
-免疫性大疱疾病；
-胶原病；
-具有免疫成分的皮肤病；
-眼科疾病；
-由局部或全身性皮质类甾醇诱导的表皮的斑点和/或皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩；
-病毒起因的皮肤疾病；
-由暴露于紫外线辐射所引起的皮肤病，光诱导或实龄的皮肤老化，或光化性色素沉着和角化病；
-与实龄或光化性的皮肤老化有关的病状；
-皮脂功能的病症；
-结瘢病症或伸长痕迹；或
-色素沉着病症。
14.根据权利要求13的用途，其特征在于与涉及细胞分化和增殖的角化病症有关的皮肤病选自寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮，以及继发性痤疮，如日光性痤疮、与药物治疗有关的痤疮或职业性痤疮。
15.根据权利要求13的用途，其特征在于具有炎性免疫变应性成分、有或没有细胞增殖病症的皮肤病选自所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘液或指/趾甲的牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿病，皮肤的特异反应性，如湿疹，或呼吸特异反应性，或甚至齿龈肥大。
16.药物组合物，其特征在于它在生理上可接受的载体中含有至少一种如权利要求1-11任何一项中定义的化合物。
17.根据权利要求16的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量，根据权利要求1-11任何一项的一种或多种化合物的浓度以重量计在0.001％和10％之间。
18.根据权利要求17的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量，根据权利要求1-11之一的一种或多种化合物的浓度以重量计在0.01％和1％之间。
19.化妆品组合物，其特征在于它在生理上可接受的介质中含有至少一种如权利要求1-11任何一项中定义的化合物。
20.根据权利要求19的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量，根据权利要求1-11之一的一种或多种化合物的浓度以重量计在0.001％和3％之间。
21.如权利要求1-11之一中定义的化妆品组合物的非治疗用途，用于预防和/或治疗老化和/或干燥皮肤的征兆。
22.如权利要求1-11之一中定义的化妆品组合物的非治疗用途，用于身体或头发卫生。
23.用于增进皮肤外观的化妆方法，其特征在于将如权利要求1-11任何一项中定义的组合物施用到皮肤上。
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