CN104507470A

CN104507470A - 含有类维生素a的o/w乳液类型的局部药物组合物

Info

Publication number: CN104507470A
Application number: CN201380040802.9A
Authority: CN
Inventors: A.迪普拉; C.马拉尔
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: JP2015518033A; KR102118226B1; CN104507470B; BR112014029874B1; AU2013269581A1; US20150148400A1; WO2013178758A1; AU2013269581B2; BR112014029874A2; KR20150016984A; EP2874619B1; EP2874619A1; RU2655305C2; MX357704B; FR2991175B1; US9855244B2; BR112014029874A8; RU2014152992A; FR2991175A1; MX2014014579A

Abstract

本发明涉及包含类维生素A的水包油型局部药物组合物。本发明涉及局部药物组合物，其在生理上可接受介质中包含类维生素A作为活性药物组分，还涉及其制备方法以及其药物用途。

Description

含有类维生素A的O/W乳液类型的局部药物组合物

本发明涉及在生理学可接受的介质中作为药物活性剂包含类维生素A（rétinoïdes）的局部（topique）药物组合物、涉及制备其的方法并涉及其在皮肤病学中的用途。

在皮肤病学和药物组合物配制领域，本领域技术人员被引导使用必须物理和化学稳定的组合物。它们还必须允许活性剂的释放并促进其渗透到皮肤层中以改善其效力。

角质层或角化层是表皮最表面的部分。通常比喻为“砖头和砂浆”，其由嵌在角质细胞之间的脂质中的死细胞、角质细胞组成。该角化层位于作为皮肤的第一活体层的表皮上。其含有多种细胞类型，并且是无血管的。最后，真皮由少量细胞、大量为组织提供支持的蛋白和血管网组成。虽然角化层因存在角质细胞间脂质而在性质方面主要是亲脂性的，表皮和真皮在性质方面主要是亲水性的，真皮中血管的存在额外地提供了这种区室的清除。

人们普遍认为，皮肤渗透和渗入的机理在一方面取决于化合物在应用的载体与皮肤的各区室（角化层、表皮和随后的有血管的真皮）之间的分配系数，另一方面取决于这些化合物在皮肤各层中的扩散系数。根据它们的物理化学特性，特别是它们的亲脂性，某些化合物在角质层（stratum）中表现出高亲和力和高扩散系数；它们因此储存在该层中，而较少在真皮中。另一方面，它们在带有血管并且比表皮或角质层更具亲水性的真皮中的分配将较低。在这种情况下，皮肤上层，特别是角质层，由此构成了积聚药物活性剂的天然存储器。通常，此类化合物的渗透动力学随时间推移表现出在角质层中活性剂的量增加，而在表皮中较少，接着是平台期，在此过程中该量不再变化。随后达到了活性剂向区室中的渗透与其清除之间的平衡状态。

在某些情况下，重要的是能够以使得药物活性剂能够以延长和受控方式弱渗透到皮肤中的方式调节这些典型动力学。在皮肤中的这种类型的渗透和积聚随后可以类似于至零级动力学，参照对施加于膜或皮肤的某些药物制剂所观察到扩散与经皮渗透的零级线性动力学。

活性分子（寻找该分子达到其目标的通道）很少被分离；它们通常在或多或少有些复杂的制剂中，该制剂如果合适的话可以是乳霜、软膏、洗剂、粉剂或凝胶。

在分子与皮肤表面之间接触的阶段后，活性物质将必须离开其载体以便或难或易地渗透到角质层中。

通常，局部药物组合物如凝胶、乳霜、洗剂或溶液与组合物中浓度梯度成正比地通过扩散释放该活性成分。

换句话说，在施加到皮肤上之后，该活性成分相对立即释放，随后释放动力学趋向于零至获得平台期。活性成分随后在皮肤上不再被吸收。

为了获得与浓度梯度无关的释放动力学，存在几种类型的局部制剂，如：

- 过饱和溶液制剂，即其中活性成分在高度浓缩溶液中的组合物，

- 制造透皮系统（systèms transdermiques）(贴剂(patches))，其中活性成分的释放受膜的控制，该膜是可渗透的并通常是粘性的，直接与皮肤接触。

过饱和溶液通常极不稳定，并且不能获得组合物（其可以是凝胶、乳霜、洗剂或软膏）的良好物理稳定性。

另一方面，透皮系统更稳定，但是缺点在于加工更复杂，并且施用表面积受贴剂尺寸的限制。

本发明在此想要解决的问题由此在于设计水包油乳液类型的药物组合物，其是物理和化学稳定的，包含至少一种活性成分，如一种或多种类维生素A，具有非常规的释放曲线。其还必须容易使用，并具有用于涂施到可能受病理状态影响的身体任何区域的可接受的化妆性。

由此需要可以满足下列方面的一个或多个的局部药物组合物：

- 获得良好的物理稳定性而不具有任何活性成分结晶的风险，

- 允许良好耐受的涂施而没有表面积限制，

- 获得在其目标水平下的活性成分的逐渐渗透。

申请人由此通过本发明寻求改善这些参数。

术语“化学稳定性”尤其意在指活性成分的稳定性。

术语“物理稳定性”尤其意在指不存在活性剂的结晶或沉淀，或在组合物中不存在相分离或颜色变化。

本发明的物理稳定的组合物因此是在25℃、4℃和40℃下储存1个月、2个月、3个月和6个月后不存在任何外观的宏观变化（外观的相分离、颜色变化等等）或外观的微观变化（活性剂的再结晶）的组合物。

本发明的化学稳定的组合物因此是其中在环境温度（AT）和在40℃下6个月后活性成分含量保持稳定的组合物。活性成分的稳定含量根据本发明指的是含量相对于初始含量表现出极小的变化，即时间T的活性成分含量的变化不应小于T0时的初始含量的90%、更特别不小于95%。

为了选择药物组合物的成分，本领域技术人员还应考虑其它参数。具体而言，根据本发明可以作为药物使用的药物组合物还必须根据要治疗的病理状态来配制。

作为非限制性实例，用于治疗痤疮的组合物应当具有不油腻的化妆品外观，而用于治疗鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的组合物应当是润滑和保湿的，并且可以富含脂肪物质，并同时避免非化妆品的油腻外观。

在本发明中，申请人已经令人惊讶地展示了能够获得水包油乳液类型的含有类维生素A的组合物，该组合物是物理和化学稳定的，并且具有零级活性剂渗透动力学。

术语“具有零级渗透动力学的组合物”意在指一种组合物，其一旦施加到皮肤表面上即具有活性剂以其目标水平逐渐和受控渗透的状况。

作为非限制性实例，类维生素A的目标更特别处在用于治疗痤疮、鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病和牛皮癣的表皮水平。

术语“活性剂的溶解形式”意在指活性剂以分子状态分散在液体中，肉眼或甚至在正交偏光光学显微镜下看不到活性剂的结晶。

3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（在本文剩余部分中称为化合物A）属于类维生素A类，其是RAR-γ受体激动剂。由于RAR-γ受体位于表皮中，对于类维生素A的释放而言重要的是在皮肤的这一部分中发生，以便具有临床功效。分子在皮肤中的这种类型的释放曲线对于达到活性位点并获得最佳功效而言是非常重要的。

知道了活性剂的物理化学特性，申请人必须面对使用化合物A方面的诸多约束：

- 化合物A在通常用于局部乳液的脂肪相的溶剂中具有低溶解度，

- 化合物A在其许多溶剂中化学降解，

- 化合物A在许多乳化剂的存在下化学降解。

因此当化合物A溶解或在乳化剂的存在下不能简单地具有化合物A的化学稳定性。

为了制造本发明的水包油（O/W）乳液，进行了预配制研究以寻找能够实现活性剂的良好溶解以及良好稳定性的赋形剂。

化合物 A 在其主要油性溶剂中的稳定性（通过 HPLC 测定）

。

良好稳定性的边界组是相对于T0的相对百分比为95%-105%。

化合物A在其主要溶剂中的稳定性的这些研究表明，化合物A在其许多溶剂中化学降解（化学不稳定性）。

该研究的结果使我们能够在表现出良好稳定性结果的溶剂中选择该活性剂的主要溶剂和助溶剂油，其目标是开发其中活性剂溶解在油相中的O/W乳液。

-（ 3 ）化合物 A 在赋形剂混合物（溶剂 / 表面活性剂）中的稳定性，通过 HPLC 测定：

进行在表面活性剂的存在下溶解在溶剂油（如前面证实的那样，化合物A在其中稳定）中的化合物A的稳定性研究：

。

良好稳定性的边界组是相对于T0的相对百分比为95%-105%。

这些研究表明，化合物A在许多通常用于水包油（O/W）类型乳液的表面活性剂的存在下化学降解。

本发明的目的是开发基于蔗糖酯类型乳化剂的O/W（水包油）类乳液形式的含有类维生素A的药物组合物，其中该活性剂溶解在脂肪相中。在这些药物组合物中，该类维生素A表现出良好的物理和化学稳定性。在这些组合物中，该类维生素A以其目标水平逐渐渗透。

申请人已经发现，当用化合物A在其中稳定的溶剂和助溶剂溶解化合物时，并且当使用蔗糖酯作为乳化剂时，本发明的组合物在环境温度下和在+40℃下稳定至少6个月。

本发明的一个主题是包含亲脂相和一种或多种表面活性剂的水包油乳液类型的局部药物组合物，并且其为预浓缩物形式，该预浓缩物在用水相稀释后能够获得微乳液或亚微乳液。

可以选择脂肪相的成分以便是该活性剂的溶剂，并且可以与其它油或脂肪物质混合以制备具有所需性质的组合物。

本发明的组合物由此涉及一种水包油乳液类型的局部组合物，其包含：

- 含有至少一种选自类维生素A的活性成分、至少一种该活性剂的主要溶剂、一种或多种助溶剂油和矿物油的脂肪相，

- 含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂、至少一种多元醇和纯净水的水相。

对本发明而言，术语“类维生素A”意在指疏水性类维生素A，如专利申请WO2006/066978中保护的化合物，如3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸。

本发明的组合物由此涉及水包油乳液类型的局部组合物，包含：

- 含有3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1 ,1';3',1"]三联苯-4-甲酸、至少一种该活性剂的主要溶剂、一种或多种助溶剂油和矿物油的脂肪相，

- 含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂、至少一种多元醇和至少5重量%的水的水相。

根据一种优选的方式，本发明的组合物涉及水包油乳液类型的局部组合物，包含：

- 含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂、至少一种多元醇、至少一种胶凝剂和至少5重量%的水的水相。

术语“胶凝剂”意在指能够赋予该组合物凝胶质地的聚合化合物。它们可以是植物来源的胶凝剂，胶质物（gommes）、果胶、纤维素及其衍生物，微生物来源的胶凝剂，如黄原胶，或合成来源的胶凝剂。

在一个特别优选的方式中，该组合物为乳液形式并包含：

- 包含0.00001%至1%的至少一种类维生素A的脂肪相，

- 包含0.1%至15%的蔗糖酯、1%至40%的多元醇、0.005%至10%的亲水性胶凝剂和至少5%的水的水相，

- 0至15%的一种或多种添加剂。

根据本发明的一种特定方式，该组合物由以下成分组成：

- 包含0.00001%至1%的至少一种类维生素A；0.1%至10%的该类维生素A的主要溶剂；0.5%至60%的作为该类维生素A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%、优选0.5%至3%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油的脂肪相；

- 包含0.1%至15%的蔗糖酯类乳化剂；1%至40%、优选4%至10%的多元醇；0.005%至10%的水相胶凝剂的水相；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0至15%、优选0.1%至10%的添加剂。

根据本发明的一种特定方式，更特别适于治疗痤疮的该组合物由以下成分组成：

- 包含0.00001%至1%的3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1 ,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（化合物A）；0.2%至5%的化合物A的主要溶剂；0.5%至60%的作为化合物A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油的脂肪相；

- 包含0.1%至15%的蔗糖酯类乳化剂；1%至40%的多元醇；0.005%至10%的水相胶凝剂的水相；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

在适于治疗痤疮的药物组合物的情况下，该脂肪相优选由以下成分组成：

- 0.00001%至1%的至少一种类维生素A；

- 1%的苯氧乙醇；

- 1.980%的蜡硬脂醇；

- 3%的矿物油；

- 和15%至22%的助溶剂油。

在本发明的一种特定方式中，更特别适于治疗鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的该组合物由以下成分组成：

- 包含0.00001%至1%的3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（化合物A）；0.2%至5%的化合物A的溶剂；0.5%至60%的作为化合物A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油的脂肪相；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

该表面活性剂体系包含至少一种选自蔗糖酯类的主要表面活性剂，如蔗糖硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯。这种或这些蔗糖酯可以与能够充当助表面活性剂的任何其它表面活性剂组合。

该水相可以以非限制性方式含有一种或多种多元醇，一种或多种亲水相胶凝剂和各种类型的添加剂。

除非另行说明，%表示的是相对于该组合物的总重量的重量百分比。

在本发明中，该组合物含有3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸，称为化合物A，浓度相对于该组合物的总重量为0.00001重量%至1重量%、优选0.0001重量%至0.1重量%。

如前所示，该水相含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂。

在本发明中，该组合物含有申请人因其与化合物A的良好相容性而选择的蔗糖酯类表面活性剂，但是也是因为它们能够产生具有非常光滑的质地和优异的皮肤耐受性的非常微细的乳液。

蔗糖酯是包含由蔗糖部分组成的亲水性基团和由脂肪酸制成的亲脂性基团的非离子型表面活性剂。因为蔗糖通常具有总计8个羟基，因此可能获得由蔗糖“单酯”至蔗糖“八酯”的蔗糖酯。“蔗糖酯”是脂肪酸与蔗糖的酯，蔗糖是由葡萄糖和果糖组成的二糖。作为非限制性实例，术语“蔗糖酯”意在指由Gattefosse以名称Surfhope C-1416销售的蔗糖肉豆蔻酸酯，由Gattefosse以名称Surfhope C-1615、Surfhope C-1616和Surfhope SE Pharma D-1616销售但是也由Unipex以名称Sisterna PS750-C销售的蔗糖棕榈酸酯，以及由Gattefosse以名称Surfhope C-1811、Surfhope SE Pharma D-1816、Surfhope C-1815和Surfhope C-1816销售但是也由Unipex以名称Sisterna SP50-C和Sisterna SP70-C销售的蔗糖硬脂酸酯。

在本发明的一种优选方式中，该组合物以相对于该组合物总重量为0.1重量%至15重量%且优选0.5重量%至5重量%的浓度包含蔗糖棕榈酸酯或蔗糖硬脂酸酯或其混合物。

应当选择本发明的脂肪相以含有至少一种化合物A的主要溶剂、一种或多种助溶剂油，以及矿物油。

术语“主要溶剂”想要指的是具有溶解、稀释或萃取其它物质而不会导致这些物质的化学改性并且自身也不会被改性的性质的液体。

根据本发明，主要溶剂是这样的液体，在该液体中类维生素A（更优选化合物A）在环境温度和大气压力下具有大于或等于0.1重量%的溶解度。

优选地，该主要溶剂以0.1%至10%的浓度存在。

在其中本发明的组合物的活性剂是化合物A的情况下，该主要溶剂可以是例如由Clariant以名称phenoxetol销售的苯氧乙醇，以0.2%至5%且优选0.5%至2%的浓度存在。

术语“助溶剂”意在指与其它物质结合充当溶剂的物质。

本发明的脂肪相还包含：

- 对痤疮适用症状的含量为0.5%至60%且优选10%至20%、以及对鱼鳞病、掌跖角化病和牛皮癣适用症状的含量为20%至40%的一种或多种助溶剂油，优选下列助溶剂油：由IMCD提供的辛酸/癸酸甘油三酯（Miglyol 812N），由Sictia提供的Prunus Amygdalus Dulcis（甜杏仁）油，由Gattefosse提供的丙二醇单辛酸酯（Capryol 90），由Gattefosse提供的月桂酸丙二醇酯（Lauroglycol FCC），由Croda提供的PPG-15硬脂醚（Arlamol PS15E-LQ），由Croda提供的失水山梨糖醇倍半油酸酯（Arlacel 83VPharma），由Gattefosse提供的杏仁油PEG-6酯（Labrafil M1944CS），由Olvea提供的精炼椰子油；

- 含量为0.5%至20%且优选2%至6%的一种或多种矿物油，例如各种粘度的液体石蜡，如由Univar销售的Marcol 152、Marcol 52或Primol 352。

其他油或脂肪物质可以由本领域技术人员以不同方式添加到该组合物的脂肪相中以制备例如在稠度或质地方面具有所需性质的组合物。

本发明的组合物还可以含有例如：

- 0至20%且优选0至6%的一种或多种用于改善制剂在涂施时的性质的硅酮油，如环聚二甲基硅氧烷（St-Cyclomethicone^® 5NF）或聚二甲基硅氧烷（来自Dow Corning的粘度为20 cSt至12 500 cSt的Q7 9120硅液），

- 0.1%至10%且优选0.5%至6%的一种或多种脂肪醇类型的脂肪相增稠剂，如鲸蜡醇（由Croda提供的Crodacol C70/由BASF提供的Kolliwax CA）、鲸蜡硬脂醇（由Croda提供的Crodacol 1618，由Evonik提供的Tego Alkanol 1618，以及Kolliwax CSA 50）、硬脂醇（由Croda提供的Crodacol S95，由BASF提供的Kolliwax SA，以及由Evonik提供的Tego Alkanol 18）、以及山萮醇（由Sasol提供的Nacol 22-98，以及由Nikko Chems提供的Behenyl Alcohol 65 80）或是由Baerlocher提供的巴西棕榈蜡类型，以及由Univar提供的以名称Cerabeil Blanchie Dab销售的蜂蜡。

由此，本发明的乳液的脂肪相可以以相对于该组合物的总重量为1重量%至95重量%、优选5重量%至85重量%和更优选15重量%至50重量%的含量存在。

特别是经由表面活性剂的选择获得本发明的组合物的良好的化学与物理稳定性。由此，本发明的组合物还包含至少一种选自蔗糖酯类的主要表面活性剂。

当本发明的组合物是水包油乳液时，其包含相对于该组合物的总重量含有至少5%、优选5%至90%的水的水相。

在本发明的一种优选方式中，该水相还含有多元醇（最少是三醇），优选选甘油、二甘油或山梨糖醇（由Roquette提供的Neosorb，由Merck提供的Parteck SI，以及由Lipo Chemicals提供的Sorbitol USP Powder），其量相对于该组合物的总重量为1重量%至40重量%，并且对于痤疮适用症状优选为4%至10%，对鱼鳞病、掌跖角化病和牛皮癣适用症状优选为10%至25%。

在一种优选方式中，本发明的组合物含有含量为1%至20%的甘油，以及比例为5%至90%的水。

在一个实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种亲水相胶凝剂。作为可以包含在本发明的组合物中的胶凝剂的非限制性实例，可以提及由Lubrizol公司以名称Pemulen TR1或Pemulen TR2销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，由Lubrizol公司以名称Ultrez 20®、Ultrez 10®、Carbopol 1382®或Carbopol ETD2020NF®、Carbopol® 981或Carbopol® 980销售的卡波姆，多糖，非限制性实例是黄原胶如由Kelco公司销售的Xantural 180®或由Cargill销售的Satiaxane® UCX 911，聚乙烯醇如由Merck销售的聚乙烯醇40-88，由Kelco公司以名称Kelcogel销售的结冷胶，瓜尔豆胶，纤维素及其衍生物如由FMC Biopolymer公司以名称Avicel® CL-611销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，特别是由Dow Chemical公司以名称Methocel® E4M premium销售的产品，或羟乙基纤维素，特别是由Aqualon公司以名称Natrosol HHX 250®销售的产品，铝镁硅酸盐族，如由Vanderbilt公司销售的Veegum® K，连接到疏水性链上的丙烯酸类聚合物，如以名称Aculyn® 44销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物（至少包含以下部分作为组分的缩聚物：含有150或180摩尔环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯) (SMDI)，以35重量%在丙二醇(39%)和水(26%)的混合物中），改性淀粉类，如以名称Structure Solanace销售的改性马铃薯淀粉，或其混合物，以及聚丙烯酰胺类的胶凝剂，如由SEPPIC公司以名称Sepineo P600^®（或Simulgel 600 PHA®）销售的混合物丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80，混合物聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/月桂醇聚醚-7，例如由SEPPIC公司以名称Sepigel® 305销售的产品，角叉菜胶类，特别是分为四个主要类别：κ、λ、β、ω，如由IMCD公司销售的Viscarin®产品和Gelcarin®产品。

优选将使用聚丙烯酰胺类型的胶凝剂，如丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80，因其与活性成分的良好的相容性，以及它们稳定乳液的良好能力，优选浓度为0.005%至10%且更优选为0.5%至4%。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、由Clariant以名称phenoxetol销售的苯氧乙醇、由Merck以名称苄醇销售的苄醇，由Unipex以名称Probenz SP销售的苯甲酸钠，由VWR以名称山梨酸钾销售的山梨酸钾，由VWR以名称苯甲酸销售的苯甲酸，由Jan Dekker International以名称Bronopol销售的2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇，由Arnaud Pharmacie以名称Chlorexidine双葡萄糖酸盐20%溶液销售的双氯苯双胍己烷，氯化甲酚及其衍生物，乙醇和重氮烷基脲。这些防腐剂可以单独或组合使用以便有效地保护该制剂免受任何细菌污染。

术语“防腐剂”意在指能够抵抗产品的化学或微生物来源的改变的任何物质。

优选用于本发明的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、苯氧乙醇和山梨酸钾。它们可以以0.01%至5%且优选0.05%至2%使用。

本发明的组合物还可以包含通常用于药物与化妆品领域以便赋予所述制剂特定性质的添加剂。本领域技术人员将根据预期的效果适当地选择这些添加剂。

在添加剂中，作为非限制性实例，可以提及单独或组合采用的以下添加剂：

- 螯合剂如EDTA（乙二胺四乙酸）及其衍生物或盐、二氢甘油、柠檬酸和酒石酸、由Jungbunzlauer以名称D-(+)-葡糖酸-δ-内酯出售的葡萄糖酸内酯、或其混合物，

- 抗氧化剂如维生素E及其衍生物，例如来自Roche的DL-α-生育酚或醋酸生育酚，维生素C及其衍生物，例如来自Roche的抗坏血酸棕榈酸酯，由Clariant以名称Nipanox BHT销售的丁基羟基甲苯，

- 安抚剂和/或抗刺激剂，如由Bertek Pharmaceuticals公司以商品名Polyolprepolymer-2销售的PPG-12/SMDI共聚物，甘草酸或其衍生物，例如由BASF公司销售的Enoxolone，由Contipro公司以商品名Hyal. Na PWD PH 15-51-45销售的透明质酸本身或其透明质酸钠形式，由Merck以名称Ronacare Allantoine销售的尿囊素，

- 通常用于药物和化妆品领域的任何其它添加剂，其能够赋予所述制剂特定的性质。

该添加剂将以该组合物总重量的0至15%和优选0.1%至10%的比例存在于本发明的组合物中。

所用的技术是的能够获得非常微细的乳液；获得的油珠具有主要小于5微米的尺寸。该制造方法包括两个主要步骤：

- 第一步骤包括形成中间体“凝胶”相；其是含有大比例脂肪相并具有透明凝胶外观的O/W乳液，其由活性剂、脂肪相、蔗糖酯、多元醇和水组成。

- 第二步骤包括在水相中自发稀释该中间体“凝胶”相以获得非常微细的水包油乳液。该乳液的最终粘度取决于稀释参数。该乳液的稳定性可以通过添加胶凝及来提高。

该制造方法是特别敏感的。引入特定成分时的速度和温度对本发明的乳液的物理稳定性具有显著的影响。

本发明的一个主题还是制造本发明的组合物的方法。

下面描述制造“蔗糖酯”基乳液的一般方法：

o A ）制备“蔗糖酯”相

在一部分纯净水和一部分多元醇中溶解该“蔗糖酯”。

o B ）制备脂肪 / 活性相

在该活性剂的主要溶剂、助溶剂油、脂肪相增稠剂和矿物油中溶解该类维生素A。可以推荐在其制备过程中加热该脂肪相以获得更好的结果。

o C ）制备中间体“凝胶”相

通过混合该“蔗糖酯”相与脂肪/活性相来获得该中间体“凝胶”相。

o D ）制备水相

将剩余的多元醇以及其它水溶性添加剂加入到剩余量的水中。

o E ）获得乳霜

通过用水相稀释该中间体相来获得最终的乳液。

本领域技术人员将知晓如何修改该方法以便向其中加入所需成分或添加剂。

下面描述制造“蔗糖酯”基乳液的特别优选的方法：

o A ）制备“蔗糖酯”相

在一部分纯净水和一部分甘油中溶解该“蔗糖酯”。

o B ）制备脂肪 / 活性相

在除了苄醇和环聚二甲基硅氧烷（其将在制造结束时加入）之外的所有亲脂性成分中溶解化合物A。可以推荐在其制备过程中加热该脂肪相以获得更好的结果。

o C ）制备中间体“凝胶”相

o D ）制备水相

将剩余的甘油以及其它水溶性添加剂加入到剩余量的水中。原样或其盐形式的透明质酸可以添加到该相中。

o E ）获得乳霜

通过用水相稀释该中间体相并通过添加苄醇、环聚二甲基硅氧烷和聚丙烯酰胺类胶凝剂来获得最终的乳液。

本发明的一个主题还是用于治疗下列病理状态的药物组合物：

1）与涉及细胞分化和增殖的角化症相关的皮肤病，特别是用于治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮；

2）角化症，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样症状、板层状鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑样症状、皮肤或粘膜（口腔）苔藓；

3）具有炎性免疫变应性成分的皮肤病，具有或不具有细胞增殖障碍，特别是所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘膜或指甲，甚至银屑病性关节炎，或是特应性皮炎和各种形式的湿疹；

4）暴露于UV辐射造成的皮肤疾病，并用于修复或对抗皮肤老化，无论其是光引发老化或时程老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或与时程老化或光化性老化相关的任何病理状态，如干燥病、色素沉着和皱纹；

5）与良性皮肤或表皮增生相关的症状，无论是或不是病毒来源的，如寻常疣、扁平疣、传染性软疣和疣状表皮发育不良，或口腔或菜花状乳头瘤病；

6）皮肤疾病如免疫皮肤疾病，例如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病；

7）局部或系统皮质激素诱发的表皮和/或真皮萎缩的皮肤红斑，或任何其它形式的皮肤萎缩；

8）愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合；

9）真菌来源的皮肤异常，如脚癣和花斑癣；

10）色素沉着障碍，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风；

11）皮肤或粘膜癌性或癌前期的症状，如光化性角化病、博温氏病、原位癌、角化棘皮瘤和皮肤癌，如基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和皮肤淋巴瘤如T细胞淋巴瘤。

优选地，该组合物是用于治疗与涉及细胞分化和增殖的角化症相关的皮肤病、角化症和具有炎性免疫变应性成分的皮肤病（具有或不具有细胞增殖障碍）的药物组合物。

更优选地，本发明的组合物是用于治疗痤疮、鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的药物组合物。

根据这些优选实施方案，本发明的组合物优选包含化合物A。

特别地，该组合物优选是用于治疗痤疮的药物组合物，其包含：

- 包含0.00001%至1%的3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（化合物A）；0.2%至5%的化合物A的主要溶剂；0.5%至60%的作为化合物A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油的脂肪相；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

或者，该组合物优选是用于治疗鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的药物组合物，由以下成分组成：

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

　 I –配制实施例：

在下列实施例中，制得的制剂在T0时表征。在环境温度（AT）和+40℃下储存T+1个月和/或T+2个月或T+3个月或T+6个月后测定该制剂的物理和化学稳定性。下面描述用于这些表征的材料与方法。

- 化合物 A 的化学分析：

- 材料：HPLC

- 结果的表示：活性剂的滴度表示为相对于T0时进行的初始%的相对%。良好的稳定性的边界组为95%-105%。

- 宏观观察：

- 宏观观察能够在T0时和在稳定性后保证产品的物理完整性。

- 微观观察：

- 微观观察能够评价早至T0的化合物A的良好溶解，随时间推移未出现再结晶以及油相液滴的尺寸。

- pH ：

- 方法：在所有样品在25℃的室内稳定化24小时后在环境温度下进行pH的测量。

- 粘度：

- 粘度测量能够评价制得的制剂的稠度。

- 材料：Brookfield RV DVII + Pro

- 方法：在所有样品在25℃的室内稳定化24小时后在环境温度下进行测量，在1分钟后读取该值。将在各组合物实施例中描述转子和速度的选择。获得的值以厘泊（Cps）为单位表示。

- 离心：

- 离心能够评价制剂对机械应力的耐受性。

- 方法：5000 rpm下30分钟

- 符合规定的结果意味着既不存在相分离，也不存在渗出。

下面实施例以非穷举的方式显示了本发明的组合物的制剂实例以及化学和物理稳定性结果。

　 I-1- 适于痤疮的制剂的实施例：

实施例 1 至 11 可以以 0.001% 至 0.03% 的化合物 A 制得。

实施例 1

。

这些结果显示了该活性剂以及该组合物整体良好的物理与化学的经时稳定性。

实施例 2

。

实施例 3

。

实施例 4

。

实施例 5

。

实施例 6

。

实施例 7

。

实施例 8

。

实施例 9

。

实施例 10

。

实施例 11

。

　 I-2- 适于鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的制剂的实例 ：

实施例 12

。

实施例 13

。

　 II. 在人皮肤上的皮肤渗透

　 II-1- 体外评价方法

在玻璃扩散池（称为“Franz池”）或Teflon扩散池上以静态或动态模式开发了体外试验。该池由两个隔室组成，供体隔室和接收隔室，由膜隔开，该膜的取向可以是垂直或水平的。

该膜具有通常为1至4 cm²的表面积；它们可以是合成的（纤维素，聚二甲基硅氧烷等等），但是动物或人类皮肤活检切片是优选的。

可以在24小时期间以规则的时间采取接收液的样品以便能够建立穿过皮肤扩散的动力学（当这证明有必要时）。在涂施最长24小时结束时，在药物和化妆品产品的情况下，将该Franz池拆除，在下列区室中量化所研究的物质：制剂残留、角化层、表皮、真皮和接收液。在这种情况下可以建立质量平衡，这能够量化“吸收的”剂量（存在于接收液中）、“已经渗透的”剂量（存在于活体表皮和真皮中）和“未吸收的”剂量（存在于制剂残留和角化层中）。

研究向皮肤中的渗透的动力学能够提供关于制剂经时行为的有价值的信息，并能够提供该制剂的组成的最佳表征。

因此进行两种类型的在人皮肤上的体外皮肤渗透研究。在这些研究中，在实施例1的组合物中测试化合物A。

　 II - 2- “单次”皮肤渗透研究

在该研究中，制剂在人皮肤表面上涂施16小时，所述皮肤来自于腹部外科手术，在Franz池中涂施。在涂施结束时，根据验证的生物分析方法在不同的皮肤区室中量化化合物A：角化层、表皮、真皮和接收液。

本发明的实施例1组合物（含有100 µg/g的化合物A的蔗糖酯乳液）与参比凝胶进行比较，该参比凝胶的制剂包括：30%的丙二醇、67.99%的95-96%的乙醇、2%的Klucel HF、0.01%的化合物A。

通过阳性电喷雾电离串联质谱分析并使用Xevo设备（Waters）进行该生物分析。

开发的LC/MS/MS条件能够检测在各个区室（未吸收的剂量、角质层、表皮、真皮和接收液）中施加的剂量的最高0.1%。

在下表中给出了技术条件。

在这类“单点”研究中，保留的参数是：

a. 在不同区室中的分布状况（定性数据），

b. 在表皮+真皮区室中的渗透（数值数据）。

　 a- 在不同区室中的分布状况

图1表示了对不同皮肤区室中化合物A的分布状况所获得的结果。

图1显示了在不同区室之间的分布对评价的2种制剂具有相同的数量级。

这些数据显示了化合物A优选在角化层中定位和积聚，而不那么优选在表皮中。

　 b- 在表皮 + 真皮区室中的渗透的值

含有100 µg/g（0.01%）的化合物A的本发明的乳液的渗透值为0.73 ng/cm²和1.93 ng/cm²。这些值具有与参比凝胶相同的数量级。

因此可以得出结论，化合物A在涂施到皮肤上之后确实释放并最多渗透到表皮中。

　 II-3- 渗透动力学研究

在此类研究中，在涂施0.5小时、1小时、3小时、6小时和24小时后在皮肤的各个区室中定量活性剂的渗透。随后确定并表征向各区室中渗透的动力学。

皮肤施加的细节在下表中给出：

皮肤	3 位捐助者，每次每位捐助者 2 个样品， n = 6
		来源	从尸体取下的人类腹部皮肤
厚度	500微米
		Franz池	1-2 cm²
屏障作用	使用氚化水评估
		产品
参比凝胶100 µg/g	实施例1乳液100 µg/g
		涂施制剂	~ 2 mg/cm²
施加的活性剂的量	100-200 ng/cm²
		暴露时间	最高24小时
占用样品
		暴露时间	0.5 、 1 、 3 、 6 、 24 小时
分析	LC/UV 和 LC/MS
		定量限	15 ng/ml

通过LC/UV或通过LC/MS测定各时间处各区室中的活性剂的量。对该生物分析方法进行验证以检测在各区室中施加的剂量的至少0.1%。

在此类研究中，保留的参数是：

a. 向表皮中渗透的动力学状况（定性数据），

b. 向表皮中渗透的初始速率。

c. 渗透到表皮中的最大量。

　 a. 向表皮中渗透的动力学状况（图2）

以参比配方（凝胶）和本发明的乳液使用的化合物A的渗透动力学状况显示在图2中。特别地，图2显示了随时间改变的渗透到表皮中的化合物A的量。

对参比制剂获得的化合物A的渗透显示了常规动力学，在第一小时过程中在该区室中累积，随后达到平台期。另一方面，在施加本发明的乳液后观察到的渗透动力学倾向于为随时间推移渐进和线性的。

如在II.2部分（“单次”皮肤渗透研究）中看到的那样，这两中制剂在16小时时具有数量级相同的渗透水平。该动力学研究表明，即使在单次动力学研究中具有类似的渗透水平，本发明的制剂表现出不同于参比凝胶的渗透动力学状况，化合物A随时间推移是逐渐累积的。因此涂施本发明的乳液能够显著改变化合物A向皮肤中渗透的动力学。这些渗透动力学是渐进和线性的，类似于零级动力学，参照涂施药物制剂后活性剂穿过合成膜或皮肤的扩散动力学。

　 b. 该动力学的初始速率：

动力学的初始速率值或斜率为0.45 ng/cm²/h至0.54 ng/cm²/h。

　 c. 渗透到表皮中的最大量：

渗透到表皮中的最大量为9.40 ng/cm²至15.50 ng/cm²。

这种渗透研究预料不到地表明，本发明的制剂表现出特殊的皮肤渗透特性，化合物A向表皮中的渗透动力学倾向于是线性的，使得有可能在涂施后在表皮中逐渐释放该类维生素A。

　 II-4. 皮肤耐受性

在该研究中：

- 10名受试者接收涂施在1000 cm²上的2克参比凝胶4周。

- 10名受试者接收涂施在1000 cm²上的2克乳霜A（本发明的实施例1）4周。

在该研究过程中，研究者在过度刺激的情况下可能改变涂施的区域。

图3的图显示了随涂施天数而改变的涂施区域没有变化的受试者的百分比。

例如，在第5天，80%的接收乳霜A的受试者不需要改变涂施的区域。换言之，20%的接收乳霜A的受试者表现出需要改变涂施区域的刺激。

评价未改变涂施区域的受试者的百分比

。

由此，要注意的是，在接收参比凝胶的个体中刺激出现比接收本发明的乳霜的个体中更快速。从第9天开始观察到明显的差异。本发明的组合物因此比参比凝胶具有更好的耐受性。

Claims

1.水包油乳液类型的药物组合物，其包含：

- 脂肪相，含有至少一种选自类维生素A的活性剂、至少一种该活性剂的主要溶剂、一种或多种助溶剂油和矿物油，

- 水相，含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂、至少一种多元醇和纯净水。

2.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该活性成分是3''-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4''-吡咯烷-1-基[1,1';3',1'']三联苯-4-甲酸。

3.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该表面活性剂选自蔗糖棕榈酸酯或蔗糖硬脂酸酯或其混合物。

4.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该水相包含至少一种胶凝剂。

5.如权利要求4所要求保护的组合物，其特征在于该胶凝剂是丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80。

6.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该活性剂的主要溶剂是苯氧乙醇。

7.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该助溶剂油选自辛酸/癸酸甘油三酯、甜杏仁油、丙二醇单辛酸酯、月桂酸丙二醇酯、PPG-15硬脂醚、失水山梨糖醇倍半油酸酯和杏仁油PEG-6酯。

8.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该矿物油是液体石蜡。

9.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该多元醇是甘油。

10.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该组合物还包含选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、苯氧乙醇和山梨酸钾的防腐剂。

11.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于该组合物还包含一种或多种添加剂。

12.如权利要求1所要求保护的组合物，其特征在于其包含：

- 至少一种胶凝剂,

- 至少5%的水。

13.如前述权利要求任一项所要求保护的组合物，其包含：

- 包含0.00001%至1%的至少一种类维生素A的脂肪相，

- 水相，包含：

- 0.1%至15%的蔗糖酯,

- 1%至40%的多元醇，

- 0.005%至10%的亲水性胶凝剂，

- 至少5%的水，

- 0至15%的一种或多种添加剂。

14.如权利要求13所要求保护的组合物，其特征在于该脂肪相还包含：

- 1%的苯氧乙醇；

- 1.980%的鲸蜡硬脂醇；

- 3%的矿物油；

- 和15%至22%的助溶剂油。

15.如前述权利要求任一项所要求保护的组合物，其包含：

- 脂肪相，包含0.00001%至1%的至少一种类维生素A；0.1%至10%的该类维生素A的主要溶剂；0.5%至60%的作为该类维生素A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%、优选0.5%至3%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油；

- 水相，包含0.1%至15%的蔗糖酯类乳化剂；1%至40%、优选4%至10%的多元醇；0.005%至10%的水相胶凝剂；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0至15%、优选0.1%至10%的添加剂。

16.用于治疗痤疮的组合物，包含：

- 脂肪相，包含0.00001%至1%的3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1 ,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（化合物A）；0.2%至5%的化合物A的主要溶剂；0.5%至60%的作为化合物A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油；

- 水相，包含0.1%至15%的蔗糖酯类乳化剂；1%至40%的多元醇；0.005%至10%的水相胶凝剂；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

17.用于治疗鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣的组合物，包含：

- 脂肪相，包含0.00001%至1%的3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸（化合物A）；0.2%至5%的化合物A的溶剂；0.5%至60%的作为化合物A的助溶剂的油；0.5%至20%的矿物油；0.1%至10%的脂肪相增稠剂；0至20%的硅酮油；

- 0.01%至5%的防腐体系；

- 和0.001%至15%的添加剂。

18.如权利要求1至15任一项所要求保护的药物组合物，用于治疗下列病理状态：

8）愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合；

9）真菌来源的皮肤异常，如脚癣和花斑癣；

19.如权利要求18中所要求保护的组合物，用于治疗痤疮。

20.如权利要求18所要求保护的组合物，用于治疗鱼鳞病、鱼鳞病样症状、掌跖角化病或牛皮癣。

21.如权利要求1至17任一项所要求保护的组合物，其特征在于该组合物表现出零级渗透动力学。