ES2160631T5 - Utilizacion de agentes tensioactivos no ionicos en composiciones estables de retinoides para aplicacion topica. - Google Patents

Utilizacion de agentes tensioactivos no ionicos en composiciones estables de retinoides para aplicacion topica.

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ES2160631T5 ES94923832T ES94923832T ES2160631T5 ES 2160631 T5 ES2160631 T5 ES 2160631T5 ES 94923832 T ES94923832 T ES 94923832T ES 94923832 T ES94923832 T ES 94923832T ES 2160631 T5 ES2160631 T5 ES 2160631T5
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Abstract

SE PRESENTAN COMPOSICIONES, QUE COMPRENDEN UN RETINOIDE EN UN VEHICULO ACUOSO, Y CONTIENEN AL MENOS UN AGENTE ESTABILIZADOR Y DE PREVENCION DE LA CRISTALIZACION. DICHO AGENTE SE SELECCIONA DEL GRUPO DE SURFACTANTES NO IONICOS.

Description

Utilización de agentes tensioactivos no iónicos en composiciones estables de retinoides para aplicación tópica.
La presente invención se refiere a la utilización de agentes tensioactivos no iónicos en composiciones acuosas farmacéuticas y cosméticas, que comprenden un retinoide, para su aplicación tópica sobre la piel.
Antecedentes de la invención
Se conocen composiciones tópicas que comprenden un retinoide en un vehículo acuoso.
El ácido de vitamina A o ácido retinoico, nombre IUPAC ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraenoico, se ha utilizado tópicamente para el tratamiento del acné vulgar y recientemente también para el tratamiento del envejecimiento de la piel. La forma de origen natural es el compuesto totalmente trans o tretinoína, pero también se conocen los compuestos cis. El compuesto 13-cis o isotretinoína también se utiliza como agente queratolítico. Los isómeros y derivados de éstos, como sales, ésteres y amidas, así como análogos estructurales, tal como etretinato, pertenecen al grupo de los retinoides.
El documento WO 90/14833 (Bazzano) describe una composición acuosa estable para aplicación tópica sobre la piel, que comprende un retinoide. Dicha composición también puede incluir del 0,1 al 20% en peso de un agente solubilizante (etanol) y un agente tensioactivo, añadiéndose este último ingrediente para obtener la doble ventaja de ayudar a mantener el ingrediente activo en suspensión uniforme en la formulación y aumentar al mismo tiempo la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Sin embargo, la estabilidad de las composiciones sigue siendo bastante limitada: la tabla II de la página 17 indica el porcentaje de descomposición de tretinoína en 7 formulaciones. Este porcentaje oscila entre el 3 y el 13% después de 10 meses de almacenamiento. Además, todos los ejemplos muestran composiciones que incluyen una cantidad sustancial del agente solubilizante etanol. Por lo tanto, es de esperar que dichas composiciones, debido a la presencia de dicho agente solubilizante, sigan causando irritación e inflamación de la piel.
El documento EP-A-393904 (Maxam) describe una formulación de base acuosa libre de alcohol, aceite y grasa, que comprende tretinoína en una forma no solvatada por completo, un agente gelificante y un material proteináceo para estabilizar el agente gelificante. La formulación puede contener además uno o más de los siguientes componentes: un antioxidante, un agente preservativo y glicerina. En la formulación también se puede incorporar un agente tensioactivo, cuya selección no parece ser crítica, para permitir una buena dispersión del ingrediente activo y mejorar la penetración en la piel. Se indica que las composiciones son física y químicamente estables. Sin embargo, es bien sabido que los materiales proteináceos, tales como proteínas, polipéptidos, péptidos, aminoácidos y mucopolisacáridos, tal como se mencionan en la especificación, son propensos a ataques microbianos y/o degradación química, especialmente en vehículos acuosos. Por lo tanto, el efecto estabilizante ejercido por dichos materiales será limitado.
También se hace referencia a los documentos US-A-4022913 y US-A-4532133, que describen ambos composiciones que comprenden ésteres alcohólicos de vitamina A para usos tales como preparados vitamínicos de alta potencia y aditivos en alimentos para animales.
Las composiciones de la presente invención comprenden compuestos derivados de ácido de vitamina A, que no son el objeto de los documentos arriba mencionados.
Los retinoides son insolubles, o como máximo muy poco solubles, en agua, pero fácilmente solubles por ejemplo en etanol. Por ello los preparados con contenido de retinoide se han aplicado con mayor eficacia utilizando un sistema disolvente con contenido de alcohol, que produce por sí mismo una desagradable sensación de ardor. Esta sensación se amplifica cuando el preparado se aplica sobre piel tratada previa o simultáneamente con ácido retinoico. Se comprobó que las formulaciones en forma de crema eran generalmente más aceptables para los pacientes, pero se observó que tenían otras desventajas, tal como una eficacia clínica reducida en comparación con las composiciones alcohólicas que contienen la misma cantidad de ácido retinoico, y a veces un efecto comedogénico debido a las grasas y aceites utilizados en las formulaciones. Preparados acuosos de ácido retinoico sin contenido de alcohol ni grasas no han mostrado mucha eficacia clínica, debido a que el ingrediente activo no está presente en forma disuelta y, por lo tanto, no está disponible para ejercer el efecto deseado.
Por ello, existe la necesidad de una composición que comprenda un retinoide y que:
-
sea química y físicamente estable;
-
no contenga alcohol; y
-
sea clínicamente como mínimo tan eficaz como una composición del arte anterior que contenga dicho retinoide en un vehículo alcohólico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona la utilización de un agente tensioactivo no iónico para impedir la cristalización de un retinoide y estabilizar el mismo en una composición para aplicación tópica sobre la piel, que comprende el retinoide, que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo, en un vehículo acuoso, teniendo dicho vehículo acuoso un pH situado entre 3 y 7, preferentemente entre 4.0 y 5.5 y que incluye además hasta un 5% en peso de un disolvente orgánico, que es un alcanol monofuncional (C_{1}-C_{3}), en el cual el agente tensioactivo no iónico ha sido elegido entre:
a.
monoéteres de alcohol graso de polioxietileno,
b.
triésteres de ácido graso de gliceril-polioxietileno,
c.
copolímeros en bloques de óxido de etileno / óxido de propileno.
Descripción detallada de la invención
Los agentes tensioactivos no iónicos son conocidos en sí. La invención se refiere a la utilización de un agente tensioactivo no iónico para impedir la cristalización de un retinoide así como para estabilizarlo en una composición para aplicación tópica sobre la piel, que comprende el retinoide, que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo, en un vehículo acuoso, teniendo dicho vehículo acuoso un pH situado entre 3 y 7, preferentemente entre 4.0 y 5.5 y que incluye además hasta un 5% en peso de un disolvente orgánico, que es un alcanol monofuncional (C_{1}-C_{3}), en el cual el agente tensioactivo no iónico ha sido elegido entre:
a.
monoéteres de alcohol graso de polioxietileno,
b.
triésteres de ácido graso de gliceril-polioxietileno,
c.
copolímeros en bloques de óxido de etileno / óxido de propileno.
Los representantes muy adecuados de los agentes tensioactivos no iónicos arriba mencionados son el polioxietilén-monolauril-éter (4), el polioxietilén-glicerín-trioleato (25) y un copolímero líquido de bloques de óxido de etileno / óxido de propileno que contiene un 40% de óxido de etileno y un 60% de óxido de propileno y tiene un peso molecular de 2.000 - 3.000 (Synperonic PE/L44®) respectivamente.
Otra realización ventajosa se refiere a la utilización en una composición de acuerdo con la invención de otro agente tensioactivo no iónico elegido entre el grupo de polioxietilén-glicerín-monoésteres de ácido graso tal como el polioxietilén-glicerín-monolaurato (15).
Se ha descubierto que la adición de como mínimo un agente de prevención de la cristalización y estabilizante a composiciones que comprenden un retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo en un vehículo acuoso con un pH entre 3 y 7 conduce sorprendentemente a una mejora de la estabilidad química del ingrediente activo. Esto se ha demostrado en particular en composiciones que comprenden un retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo y un polioxietilén-monoéter en un vehículo acuoso, tanto en caso de almacenamiento a temperaturas elevadas durante varios meses como en caso de almacenamiento en condiciones ambiente durante un mínimo de 18 meses.
En la evaluación microscópica de estas composiciones no se ha observado ningún cristal del ingrediente activo, ni siquiera después de un almacenamiento durante más de un año a temperatura ambiente. Para aumentar la disponibilidad del ingrediente activo y, con ello, su eficacia clínica, en las composiciones con contenido de ácido retinoico del arte anterior debía incorporarse un disolvente orgánico, que es un alcanol monofuncional (C_{1}-C_{3}) y especialmente etanol y / o alcohol isopropílico. En las composiciones de acuerdo con la presente invención no se requiere ninguna cantidad sustancial de un disolvente orgánico de este tipo, aunque puede estar presente en una cantidad hasta el 5% en peso, preferentemente hasta el 1% en peso y de forma especialmente preferente en una cantidad del 0 al 0,1% en peso. Una ventaja de las composiciones de acuerdo con la presente invención consiste en que se evita el efecto de secado extremo de la piel debido al uso de cantidades relativamente altas de disolventes orgánicos en las composiciones del arte anterior. Además, las composiciones de base acuosa no causan ningún problema relacionado con aspectos medioambientales y de seguridad.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad tópicamente efectiva de un retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo y pueden utilizarse con éxito para el tratamiento tópico del acné vulgar y el envejecimiento de la piel. No obstante, se pueden incorporar otros fármacos tópicamente efectivos que pueden aumentar el efecto terapéutico del retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo, sin ningún efecto negativo en la estabilidad o la eficacia clínica. Como ejemplos se mencionan los corticosteroides y antibióticos. Preferentemente se utilizan antibióticos solubles en agua tal como el fosfato de clindamicina o la sal de adición de ácido clorhídrico del mismo. Los productos de combinación de ácido retinoico y fosfato de clindamicina de acuerdo con la invención han demostrado ser adecuados en particular para las formas mixtas del acné vulgar: acné comedónico con inflamación entre suave y moderada. Para esta indicación se receta habitualmente un preparado tópico con contenido de antibiótico o un preparado tópico con contenido de tretinoína. Una aplicación diaria de los productos de combinación según la invención es suficiente.
La concentración del retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo en la composición puede oscilar entre el 0,001 y el 0,5% en peso, preferentemente del 0,01 al 0,1% en peso, y de forma especialmente preferente del 0,025 al 0,05% en peso.
Tal como se ha indicado anteriormente, un grupo ventajoso de agentes tensioactivos no iónicos está formado por los polioxietlén-monoéteres, tal como el polioxietilén-monolauril-éter (4). Este último producto también es conocido por el nombre CTFA Laureth-4 y está disponible en el mercado con los nombres comerciales Brij 30®; Volpo L4® y Simulsol P4®.
Otro grupo ventajoso de agentes tensioactivos no iónicos está formado por los triésteres de ácido graso de gliceril-polioxietileno, tal como el polioxietilén-gliceril-trioleato (25). Este último producto está disponible en el mercado con el nombre comercial Tagat TO®. Otro grupo ventajoso de agentes tensioactivos no iónicos está formado por los copolímeros de bloques de óxido de etileno / óxido de propileno; un ejemplo de éstos es Synperonic PE/L44®. Cuando se incorporan en una composición de acuerdo con la invención, los productos arriba mencionados dan buenos resultados en términos de estabilidad y aplicabilidad.
Se pueden lograr más mejoras si además de los agentes tensioactivos no iónicos mencionados se incluye un producto elegido entre el grupo de monoésteres de ácido graso de glicerín-polioxietileno.
Un representante típico de éstos es el polioxietilén-glicerín-monolaurato (15), que está disponible con el nombre comercial Glycerox L15®.
La cantidad de agentes tensioactivos no iónicos que ha de añadirse a las composiciones depende de la cantidad y el tipo de ingrediente(s) activo(s) utilizado(s), pero en general oscila entre el 0,5 y el 20% en peso, preferentemente entre el 1 y el 10% en peso y de forma especialmente preferente entre el 2 y el 5% en peso. Si se utiliza una combinación de polioxietilén-monoéter y un polioxietilén-glicerín-monoéster, la proporción molar de estos compuestos es de 10:1 a 1:1 (polioxietilén-monoéter: polioxietilén-glicerín-monoéster) y, si se elige la combinación de laureth-4 y polioxietilén-monolaurato de glicerol (15), con preferencia aproximadamente 2,5. No obstante, también se puede utilizar una mezcla de representantes de cada grupo de agentes tensioactivos no iónicos.
La viscosidad del vehículo acuoso puede aumentarse mediante la adición de agentes de aumento de viscosidad bien conocidos en el arte, es decir, derivados de celulosa, tal como hidroxi-propil-celulosa, y ácidos poliacrílicos, tales como los disponibles con el nombre de marca registrada Carbopol®. El pH de las composiciones se ajusta preferentemente mediante la adición de un agente tampón fisiológicamente aceptable a un pH entre 3 y 7, preferentemente entre 4,0 y 5,5.
Dado que el retinoide está expuesto a la oxidación y la descomposición resultante en un medio acuoso, las composiciones de la presente invención también contienen opcionalmente una cantidad efectiva de uno o más antioxidantes en una concentración adecuada en relación con el ingrediente activo, por ejemplo entre aproximadamente el 0,01 y el 4% en peso de la composición. Debido a la combinación de agentes tensioactivos no iónicos arriba mencionada, la concentración efectiva de antioxidante(s) en las composiciones de la presente invención puede reducirse en comparación con las composiciones del arte anterior que comprenden ácido retinoico.
Las composiciones pueden contener hasta aproximadamente un 10% de un emoliente o anti-irritante como una ayuda adicional para mitigar cualquier efecto de secado de la piel que es una propiedad intrínseca del ingrediente activo. Ejemplos de estos emolientes son los alcoholes grasos (C_{12}-C_{22}) y ésteres de ácidos grasos, aceites de silicona y aceites vegetales. Ejemplos de anti-irritantes son factor hidratante natural, humectantes, etc..
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además otros excipientes apropiados, tales como agentes de secuestro, tampones y agentes preservantes.
Las composiciones se preparan preferentemente de acuerdo con métodos conocidos en el arte para la preparación de composiciones que comprenden compuestos que pueden oxidarse fácilmente en presencia de luz y/u oxígeno. Debido a la combinación de agentes tensioactivos arriba mencionada, puede no ser necesaria la exclusión total de oxígeno durante la preparación de las composiciones de la presente invención.
En un estudio clínico piloto, una composición acuosa de acuerdo con la presente invención ha demostrado ser como mínimo tan eficaz como una composición del arte anterior comercialmente disponible que comprende ácido retinoico en un vehículo alcohólico.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si se indicara específica e individualmente la incorporación por referencia de cada publicación o solicitud de patente.
Aunque la invención precedente se ha descrito con cierto detalle a modo de ejemplo con fines de claridad y comprensión, para las personas con una experiencia normal en el arte será inmediatamente evidente a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones sin salirse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención; todos los porcentajes son en peso a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplos Ejemplo 1
Ácido retinoico 0,025%
Edetato disódico 0,10%
Butil-hidroxi-tolueno 0,02%
Carbopol® 980 1,0%
Laureth-4 2,0%
Trometamina 0,75%
Monohidrato de ácido cítricom 0,15%
Propilén-glicol 7,5%
Metil-hidroxi-benzoato 0,1%
Agua hasta 100,0%
I.
El Carbopol se añadió a una mezcla de propilén-glicol y agua.
II.
El Laureth-4 se calentó a 35-40ºC, tras lo cual se añadieron butil-hidroxi-tolueno, ácido retinoico y metil-hidroxi-benzoato. La mezcla se agitó hasta lograr la disolución completa de los componentes, excluyendo el oxígeno, y se protegió contra la influencia de la luz.
III.
El monohidrato de ácido cítrico y la trometamina se disolvieron en agua bajo agitación y calentamiento hasta los 50-60ºC.
Bajo agitación, primero se añadió la fase II a la fase I, y después se añadió la fase III, protegida contra la luz a una temperatura de 50-60ºC. El conjunto se puso bajo vacío, se agitó, se puso de nuevo bajo vacío y a continuación se enfrió hasta que la temperatura cayera por debajo de 30ºC. A continuación se añadió nitrógeno y el producto se extrajo del mezclador de ungüentos.
Ejemplo 2
Ácido retinoico 0,025%
Fosfato de clindamicina 1,20%
Edetato disódico 0,10%
Butil-hidroxi-tolueno 0,02%
Carbopol® 980 1,0%
Laureth-4 4,0%
Trometamina 0,75%
Monohidrato de ácido cítrico 0,15%
Propilén-glicol 7,5%
Metil-hidroxi-benzoato 0,1%
Agua hasta 100,0%
El gel se preparó de acuerdo con el método de fabricación del Ejemplo 1: el fosfato de clindamicina se disolvió en agua junto con el monohidrato de ácido cítrico y la trometamina.
Ejemplo 3
Se repitió el Ejemplo 2, pero en lugar de un 4% de Laureth-4 se utilizó una mezcla de un 2% de Laureth-4 (polioxietilén-monolauril-éter (4)) y un 2% de Glycerox L15® (polioxietilén-glicerín-monolaurato (15)). Se obtuvo un producto igualmente bueno en términos de estabilidad y aplicabilidad.
Ejemplo 4
Se repitió el Ejemplo 2, pero en lugar de un 4% de Laureth-4 se utilizó un 4% de Synperonic PE/L44® o Tagat TO®. Se obtuvo un producto igualmente bueno en términos de estabilidad y aplicabilidad.
Ejemplo 5
Se llevó a cabo un estudio piloto ciego doble, aleatorio, en múltiples centros, en 40 pacientes con acné vulgar entre moderado y grave, grado 3 o superior en la escala de Cook, para comparar la eficacia de una composición del arte anterior, que comprendía un 0,025% en peso de ácido retinoico en un vehículo alcohólico de gel, y una composición de acuerdo con la presente invención (el gel acuoso del Ejemplo 2).
La medicación se aplicó una vez al día por la noche sobre las lesiones de acné durante un período de 12 semanas.
Ambos grupos de tratamiento respondieron a la terapia. Los pacientes tratados con la composición del ejemplo 2 tuvieron una respuesta más rápida y la cantidad de lesiones inflamadas después de 12 semanas era considerablemente menor que en los pacientes tratados con el gel de ácido retinoico alcohólico. Los grupos de tratamiento eran comparables con respecto a las lesiones no inflamadas, aunque se pudo evaluar una diferencia numérica a favor de la composición de acuerdo con la presente invención.

Claims (8)

1. Utilización de un agente tensioactivo no iónico para impedir la cristalización de un retinoide y estabilizarlo en una composición para aplicación tópica sobre la piel que comprende un retinoide que es ácido retinoico o su isómero o un derivado del mismo, en un vehículo acuoso, teniendo dicho vehículo acuoso además un pH situado entre 3 y 7, preferentemente entre 4.0 y 5.5 y que comprende además hasta un 5% en peso de un disolvente orgánico que es un alcanol monofuncional (C_{1}-C_{3}), en el cual el agente tensioactivo no iónico ha sido elegido a partir:
a.
monoéteres de alcohol graso de polioxietileno,
b.
triésteres de ácido graso de gliceril-polioxietileno,
c.
copolímeros en bloques de óxido de etileno / óxido de propileno.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque:
a.
es polioxietilén-monolauril-éter (4),
b.
es polioxietilén-gliceril-trioleato (25),
c.
es Synperonic PE/L44®.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se añade a la composición un agente tensioactivo no iónico adicional elegido a partir del grupo de monoésteres de ácido graso de glicerín-polioxietileno.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el monoéster de ácido graso de glicerín-polioxietileno es plioxietilén-glicerín-monolaurato (15).
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el disolvente orgánico está presente en una cantidad del 0-0,1% en peso.
6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque el disolvente orgánico es etanol o isopropanol.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la composición contiene además un antibiótico.
8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el antibiótico es clindamicina o un derivado de la misma.
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