JP2023029542A - S1p5受容体作動活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
S1P受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式(a)
[1] 一般式(V)
ここで、L中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Yは、
ここで、各基は矢印で示される結合手によってZに結合し、
Aは、置換されていてもよいC3~7シクロアルキレン基、または置換されていてもよいC1~4アルキレン基を表し、
R1は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
R2は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、またはC1~4ハロアルキル基を表し、
Zは、(1)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、(2)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよい水酸基、(3)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、(4)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、(5)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、(6)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)C1~4アルキル基で置換されていてもよい1~2個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、(7)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)1~2個のC2~8のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、(8)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または(9)テトラゾリル基を表し、
ring2は、3~7員の含窒素ヘテロ環を表し、
mは、0~6の整数を表し、
nは、0~5の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
nが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[2] 前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
[3] 前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、S1P5介在性疾患の予防および/または治療方法、
[4] S1P5介在性疾患の予防および/または治療に使用される前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
[5] S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用等の実施態様を提供する。
本発明において、「S1P1受容体に対するS1P5受容体作動活性のバランスを改善させる」とは、「S1P1受容体に対するS1P5受容体作動活性の選択性を高める」ことを意味する。
本発明において、R1としては、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、C1~4ハロアルキル基、またはハロゲン原子が好ましく、C1~4アルキル基、C3~6シクロアルキル基、またはハロゲン原子がより好ましく、メチル基、シクロプロピル基、またはフッ素が特に好ましい。
ここで、L1中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ring2-1は、3~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
m-1は、0~2の整数を表し、
n-1は、0~2の整数を表し、
m-1が2のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
n-1が2のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]で示される化合物が好ましい。
その他の記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]で示される化合物が好ましい。
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]で示される化合物がより好ましい。
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40℃の温度で行われる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0~100℃の温度で行われる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0~200℃の温度で行われる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0~40℃の温度で行われる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2~7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0~40℃の温度で行われる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2-エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0~40℃の温度で行われる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、S1P5(EDG-8)受容体作動活性を有するため、S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。S1P5介在性疾患としては、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌等が挙げられる。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、免疫抑制薬(例えば、フマル酸ジメチル、グラチラマー酢酸塩、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、フィンゴリモド)、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド-2受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗TNF-α製剤、抗IL-1製剤、抗IL-6製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗CD20抗体等が挙げられる。
[1] 一般式(V)
ここで、L中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Yは、
ここで、各基は矢印で示される結合手によってZに結合し、
Aは、置換されていてもよいC3~7シクロアルキレン基、または置換されていてもよいC1~4アルキレン基を表し、
R1は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
R2は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、またはC1~4ハロアルキル基を表し、
Zは、(1)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、(2)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよい水酸基、(3)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、(4)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、(5)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、(6)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)C1~4アルキル基で置換されていてもよい1~2個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、(7)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)1~2個のC2~8のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、(8)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または(9)テトラゾリル基を表し、
ring2は、3~7員の含窒素ヘテロ環を表し、
mは、0~6の整数を表し、
nは、0~5の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
nが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[2] 一般式(V-1)
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物である前記[1]記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[3] Lが、(1)-O-(C2~7アルキル)、(2)-O-(C2~7アルケニル)、(3)-O-(C2~7アルキニル)、(4)-O-(C1~5アルキレン)-OCH3、(5)-O-(C1~4アルキレン)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1~6アルキル)、(7)-CH2O-(C2~6アルケニル)、(8)-CH2O-(C2~6アルキニル)、(9)-CH2CH2O-(C1~5アルキル)、(10)-CH2CH2O-(C2~5アルケニル)、(11)-CH2CH2O-(C2~5アルキニル)、(12)-S-(C2~7アルキル)、(13)-S-(C2~7アルケニル)、(14)-S-(C2~7アルキニル)、(15)-NR6-(C2~7アルキル)、(16)-NR6-(C2~7アルケニル)、(17)-NR6-(C2~7アルキニル)、(18)C3~8アルキル基、(19)C3~8アルケニル基、または(20)C3~8アルキニル基であり、
R6は、水素原子またはC1~4アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[4] Lが、主鎖の原子数が4~7である分岐または直鎖の鎖状基である前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[5] Lが、(1)-O-(C3~6アルキル)、(2)-O-(C3~6アルケニル)、(3)-O-(C3~6アルキニル)、(4)-O-(C1~4アルキレン)-OCH3、(5)-O-(C1~3アルキレン)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2~5アルキル)、(7)-CH2O-(C2~5アルケニル)、(8)-CH2O-(C2~5アルキニル)、(9)-CH2CH2O-(C1~4アルキル)、(10)-CH2CH2O-(C2~4アルケニル)、(11)-CH2CH2O-(C2~4アルキニル)、(12)-S-(C3~6アルキル)、(13)-S-(C3~6アルケニル)、(14)-S-(C3~6アルキニル)、(15)-NR6-(C3~6アルキル)、(16)-NR6-(C3~6アルケニル)、(17)-NR6-(C3~6アルキニル)、(18)C4~7アルキル基、(19)C4~7アルケニル基、または(20)C4~7アルキニル基であり、
R6は、水素原子またはC1~4アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[6] ring2が、3~7員の含窒素飽和ヘテロ環(好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピン)である前記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[7] 一般式(V-2)
ここで、L1中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ring2-1は、3~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
m-1は、0~2の整数を表し、
n-1は、0~2の整数を表し、
m-1が2のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
n-1が2のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記[1]と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物である前記[1]または[2]記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[8] Zが、1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基である前記[1]~[7]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[9] L1が、(1)-O-(C3~6アルキル)、(2)-O-(C3~6アルケニル)、(3)-O-(C3~6アルキニル)、(4)-O-(C1~4アルキレン)-OCH3、(5)-O-(C1~3アルキレン)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2~5アルキル)、(7)-CH2O-(C2~5アルケニル)、(8)-CH2O-(C2~5アルキニル)、(9)-CH2CH2O-(C1~4アルキル)、(10)-CH2CH2O-(C2~4アルケニル)、(11)-CH2CH2O-(C2~4アルキニル)、(12)-S-(C3~6アルキル)、(13)-S-(C3~6アルケニル)、(14)-S-(C3~6アルキニル)、(15)-NR6-(C3~6アルキル)、(16)-NR6-(C3~6アルケニル)、(17)-NR6-(C3~6アルキニル)、(18)C4~7アルキル基、(19)C4~7アルケニル基、または(20)C4~7アルキニル基であり、
R6は、水素原子またはC1~4アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記[7]または[8]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[10] R1が、C1~4アルキル基、またはハロゲン原子である前記[1]~[9]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[11] ring2-1が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピンである前記[7]~[10]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[12] (1)1-[((3R)-6-ブトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(2)1-[((3S)-6-ブトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(3)1-[((3S)-3-メチル-6-ペントキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(4)1-[[(3S)-3-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(5)3-フルオロ-1-[[(3S)-3-メチル-6-(3,4,4-トリフルオロブタ-3-エノキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(6)1-[[(3S)-3-メチル-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナデューテリオブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]ピロリジン-3-カルボン酸、(8)1-[[(3S)-3-メチル-6-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロポキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(9)1-[[(3S)-3-メチル-6-((S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロポキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(10)3-フルオロ-1-[[(3S)-3-メチル-6-[(E)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(11)3-フルオロ-1-{[(3S)-3-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸、(12)cis-3-({1-[(3S)-3-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル]エチル}アミノ)シクロブタンカルボン酸、または(13)1-{[(3S)-3-メチル-6-(プロポキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸である前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[13] 前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
[14] S1P5作動剤である前記[13]に記載の医薬組成物、
[15] S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤である前記[13]または[14]に記載の医薬組成物、
[16] S1P5介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である前記[15]に記載の医薬組成物、
[17] S1P5介在性疾患が、神経変性疾患であり、神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病型認知症、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である前記[16]に記載の医薬組成物、
[18] 前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、S1P5介在性疾患の予防および/または治療方法、
[19] S1P5介在性疾患の予防および/または治療に使用される前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[20] S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(V)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、
[21] 一般式(I)
ここで、L中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R1は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3~6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
R2は、C1~4アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルコキシ基、C1~4ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Zは、(1)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、(2)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよい水酸基、(3)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、(4)1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、(5)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、(6)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)C1~4アルキル基で置換されていてもよい1~2個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、(7)(i)1~2個のC1~8アルキル基、または(ii)1~2個のC2~8のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、(8)1~2個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または(9)テトラゾリル基を表し、
ring1は、4~7員の含窒素ヘテロ環を表し、
mは、0~6の整数を表し、
nは、0~5の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
nが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[22] Lが、主鎖の原子数が4~7である分岐または直鎖の鎖状基である前記[21]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[23] ring1が、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環である前記[21]または[22]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[24] 一般式(I-1)
ここで、L1中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ring1-1は、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
m-1は、0~2の整数を表し、
n-1は、0~2の整数を表し、
m-1が2のとき、複数のR1は同じでも異なっていてもよく、
n-1が2のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記[21]と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。]
で示される化合物である前記[21]記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[25] Zが、1個のC1~8アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である前記[24]記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[26] L1が、-O-(C3~6アルキル基)、-O-(C3~6アルケニル基)、-O-(C3~6アルキニル基)、-O-(C2~4アルキレン基)-OCH3、または-O-(C2~3アルキレン基)-OCH2CH3であり、ここで、各基中の炭素原子は、1~13個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記[24]または[25]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[27] R1が、C1~4アルキル基、またはハロゲン原子である前記[24]~[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[28] ring1-1が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピンである前記[24]~[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[29] (1)1-[((3R)-6-ブトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(2)1-[((3S)-6-ブトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(3)1-[((3S)-3-メチル-6-ペントキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(4)1-[[(3S)-3-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(5)3-フルオロ-1-[[(3S)-3-メチル-6-(3,4,4-トリフルオロブタ-3-エノキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(6)1-[[(3S)-3-メチル-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナデューテリオブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]ピロリジン-3-カルボン酸、(8)1-[[(3S)-3-メチル-6-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロポキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、(9)1-[[(3S)-3-メチル-6-((S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロポキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸、または(10)3-フルオロ-1-[[(3S)-3-メチル-6-[(E)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸である前記[21]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
[30] 前記[21]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、
[31] S1P5作動剤である前記[30]に記載の医薬組成物、
[32] S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤である前記[30]または[31]に記載の医薬組成物、
[33] S1P5介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である前記[32]に記載の医薬組成物、
[34] 神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病型認知症、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である前記[33]に記載の医薬組成物、
[35] 前記[21]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、S1P5介在性疾患の予防および/または治療方法、
[36] S1P5介在性疾患の予防および/または治療のための前記[21]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
[37] S1P5介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[21]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
カラム:YMC Triart C18 2.0mm×30mm,1.9μm;流量:1.0mL/分;温度:30℃;移動相A:0.1%TFA水溶液;移動相B:0.1%TFAアセトニトリル溶液:グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):
0~0.10分:(95%:5%);0.10~1.20分:(95%:5%)から(5%:95%);1.20~1.50分:(5%:95%)。
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:3470-50-6)(24.3g)のアセトン(160mL)溶液に室温で臭化ベンジル(29.4mL)および炭酸カリウム(31.1g)を加え、40℃で3.5時間撹拌した。不溶物を濾別後、濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)-ヘキサン(1:4)混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(34.5g)を得た。
TLC: Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例1で製造した化合物(34.5g)のテトラヒドロフラン(THF)(300mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、55mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷-飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。2mol/L 塩酸を加えた後、溶液を室温で3時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(24.8g)を得た。
TLC: Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=15:1)。
オキシ塩化リン(26.7g)に0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)を滴下し、20分撹拌した。さらに、実施例2で製造した化合物(24.8g)の塩化メチレン(DCM)(60mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で90分撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷中に注ぎ、30分撹拌後、ヘキサン-酢酸エチル(1:2)混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をMTBEにて洗浄、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(19.9g)を得た。
TLC: Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
チオアニソール(35mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(140mL)を加え、さらに実施例3で製造した化合物(9.17g)を少しずつ加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を氷中に注いだ後、5mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えMTBEにて洗浄した。水層に1mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(6.03g)を得た。
TLC: Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例4で製造した化合物(8.0g)のDCM(340mL)溶液に、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩(8.4g)(CAS登録番号:100202-39-9)およびジイソプロピルエチルアミン(9.6mL)を加え室温で30分撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(11.7g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL silica gel、ヘキサン:酢酸エチル=65:35→35:65)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(10.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.11, 6.63, 6.57, 3.70, 3.58, 3.45-3.25, 2.60, 2.23, 2.07。
実施例5で製造した化合物(123mg)のDMF(4mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% inミネラルオイル、17mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15分撹拌した。反応液に1-ブロモペンタン(62mg)を加え6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、5%リチウムクロリド水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2→2:8)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(108mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.18, 6.71, 6.68, 3.95, 3.70, 3.53, 3.35-3.27, 2.67, 2.26, 2.08, 1.78, 1.45-1.35, 0.93。
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.70, 1.36, 0.90;
LCMS:保持時間 0.91分。
実施例4で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド誘導体、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩、および1-ブロモペンタンの代わりに相当するハロゲン化アルキルを用いて、実施例5→実施例6→実施例7と同様の反応に付すか、または実施例4で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド誘導体、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩、および1-ブタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例5→後述の実施例8→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する実施例化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.16, 7.10, 6.74-6.70, 3.94, 3.42, 3.23-3.18, 2.59, 2.26, 2.02, 1.70-1.65, 1.46-1.39, 0.93;
LCMS:保持時間 0.90分。
1H-NMR(Acetic Acid-d4):δ 7.29, 6.76, 6.72, 4.64, 4.43-4.41, 4.18, 3.83-3.80, 2.71, 2.30, 2.21, 1.72-1.68, 1.59-1.37, 1.28, 0.94;
LCMS:保持時間 0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.18, 2.59, 2.16, 2.02;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.21, 6.87, 6.86, 6.67, 4.56, 3.60-3.00, 2.61, 2.18, 2.03;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.18, 6.77, 6.75, 4.14, 3.60-3.00, 2.80, 2.60, 2.17, 2.03;
LCMS:保持時間0.82分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.66;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.18, 6.75, 6.73, 5.83, 5.68, 4.46, 3.60-3.00, 2.60, 2.16, 2.04, 1.70;
LCMS:保持時間0.81分。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.24, 6.73, 6.68, 4.35, 4.05, 3.96, 3.91, 3.52-3.35, 2.66, 2.30, 1.76, 1.48, 1.11, 0.97;
LCMS:保持時間0.89分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.28, 4.00, 3.20, 3.07, 2.68, 2.13, 1.91;
LCMS:保持時間0.82分。
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:3470-50-6)(2.0g)のTHF(40mL)溶液に1-ブタノール(2.3mL)、トリフェニルホスフィン(6.5g)、2.2mol/Lアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→8:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.00, 6.81, 6.70, 4.01, 2.91, 2.60, 2.11, 1.78, 1.49, 0.98。
実施例8で製造した化合物(770mg)のクロロホルム(12mL)/DMF(1.37mL)溶液を氷冷し、リン酸トリブロマイド(0.83mL)を加え室温で72時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(621mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 10.20, 7.82, 6.82, 6.72, 4.02, 2.80, 2.61, 1.79, 1.50, 0.99。
実施例9で製造した化合物(320mg)のトルエン(5mL)溶液にシクロプロピルホウ酸(133mg)、2mol/Lリン酸カリウム水溶液(1.6mL)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.064mL)、酢酸パラジウム(23mg)を加え90℃で5時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過後、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→8:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(271mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 10.66, 7.78, 6.80, 6.71, 4.00, 2.67, 2.47, 1.89, 1.78, 1.50, 1.15, 0.98, 0.59。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.44, 6.74, 6.67, 3.94, 3.84-2.91, 2.14, 1.67, 1.54, 1.42, 0.96-0.91, 0.24;
LCMS:保持時間0.96分。
6-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:5563-21-3)(1g)のメタノール(100mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(398mg)を加えた。反応溶液を室温へ昇温し、2時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で粗精製し、そのまま次の反応に用いた。得られた粗精製物のDMF(100mL)溶液に、オキシ塩化リン(2.2g)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、8時間撹拌した。その後反応溶液を氷水に注ぎ、5分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(299mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92。
実施例12で製造した化合物(299mg)のジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(815mg)を滴下した。0℃で3時間撹拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、5分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94。
実施例13で製造した化合物をHPLC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALCEL OJ-H(4.6mmI.D.×250mmL)、移動相:ノルマルヘキサン:2-プロパノール=80:20、流速:1mL/min、温度:40℃、波長:245nm)を用いて光学分割を行うことにより、第一ピーク(保持時間約6.9分)に標題化合物を得た。
実施例14の光学分割により、第二ピーク(保持時間約8.1分)に標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.34, 1.68, 1.45-1.26, 0.89, 0.84;
LCMS:保持時間0.91分。
実施例14または実施例14(1)で製造した化合物、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体、および1-ブロモペンタンの代わりに相当するハロゲン化アルキルを用いて、実施例5→実施例6→実施例7と同様の反応に付すか、または実施例14または実施例14(1)で製造した化合物、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体、および1-ブタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例5→実施例8→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
LCMS:保持時間0.91分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.71, 6.67, 6.22, 3.92, 3.42, 3.21, 2.98, 2.84, 2.33, 1.68, 1.41, 1.31, 0.86;
LCMS:保持時間 0.97分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.71, 6.67, 6.22, 3.92, 3.42, 3.21, 2.98, 2.84, 2.33, 1.68, 1.41, 1.31, 0.86;
LCMS:保持時間 0.97分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.72, 6.69, 6.25, 3.96, 3.65-3.00, 2.85, 2.34, 1.72, 1.59-1.47, 1.38, 1.18, 0.90, 0.88-0.83;
LCMS:保持時間0.95分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.72, 6.69, 6.25, 3.96, 3.65-3.00, 2.85, 2.34, 1.72, 1.59-1.47, 1.38, 1.18, 0.90, 0.88-0.83;
LCMS:保持時間0.95分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.24, 3.89, 3.60-2.90, 2.84, 2.32, 1.70, 0.96, 0.85;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.24, 3.89, 3.60-2.90, 2.84, 2.32, 1.70, 0.96, 0.85;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.25, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.68, 1.39, 1.35-1.20, 0.87, 0.85;
LCMS:保持時間1.02分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.25, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.68, 1.39, 1.35-1.20, 0.87, 0.85;
LCMS:保持時間1.02分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.68, 6.66, 6.22, 4.40, 3.60-2.95, 2.83, 2.32, 1.61, 1.50, 1.45-1.28, 1.20, 0.89, 0.85;
LCMS:保持時間0.88分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.68, 6.66, 6.22, 4.40, 3.60-2.95, 2.83, 2.32, 1.61, 1.50, 1.45-1.28, 1.20, 0.89, 0.85;
LCMS:保持時間0.88分。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.97, 6.70-6.60, 6.45, 4.46-4.22, 4.15-3.97, 3.92, 3.60-3.30, 3.02, 2.61-2.47, 1.69, 1.59-1.31, 1.28, 0.93;
LCMS:保持時間0.88分。
s1H-NMR (CDCl3):δ 6.97, 6.70-6.60, 6.45, 4.46-4.22, 4.15-3.97, 3.92, 3.60-3.30, 3.02, 2.61-2.47, 1.69, 1.59-1.31, 1.28, 0.93;
LCMS:保持時間0.88分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.23, 3.96, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.77, 1.59, 0.93, 0.85;
LCMS:保持時間0.91分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.23, 3.96, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.77, 1.59, 0.93, 0.85;
LCMS:保持時間0.91分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.68, 6.67, 6.23, 4.39, 3.60-2.97, 2.83, 2.33, 1.62, 1.52, 1.43-1.25, 1.20, 0.89-0.83;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.68, 6.67, 6.23, 4.39, 3.60-2.97, 2.83, 2.33, 1.62, 1.52, 1.43-1.25, 1.20, 0.89-0.83;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.72, 6.68, 6.25, 3.80, 3.72, 3.60-2.97, 2.85, 2.34, 1.86, 1.48-1.24, 1.18, 0.96, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.96分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.72, 6.68, 6.25, 3.80, 3.72, 3.60-2.97, 2.85, 2.34, 1.86, 1.48-1.24, 1.18, 0.96, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.96分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.01, 2.85, 2.33, 1.69, 1.57, 1.29, 0.89, 0.85;
LCMS:保持時間0.95分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.01, 2.85, 2.33, 1.69, 1.57, 1.29, 0.89, 0.85;
LCMS:保持時間0.95分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.21, 3.59, 3.21, 2.96, 2.84, 2.55, 2.32, 0.99, 0.84;
LCMS:保持時間0.92分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.21, 3.59, 3.21, 2.96, 2.84, 2.55, 2.32, 0.99, 0.84;
LCMS:保持時間0.92分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.68, 6.66, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.83, 2.33, 1.73, 1.59, 1.33, 1.19, 0.91, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.69, 6.67, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.73, 1.59, 1.34, 1.20, 0.91, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.22, 3.98, 3.24, 3.02, 2.84, 2.55, 2.33, 1.63, 0.95, 0.84;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.22, 3.98, 3.24, 3.02, 2.84, 2.55, 2.33, 1.63, 0.95, 0.84;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.69, 6.67, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.73, 1.59, 1.34, 1.20, 0.91, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.68, 6.66, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.83, 2.33, 1.73, 1.59, 1.33, 1.19, 0.91, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.69, 6.67, 6.23, 4.24, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.56, 1.34, 0.88;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95, 6.69, 6.67, 6.23, 4.24, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.56, 1.34, 0.88;
LCMS:保持時間0.94分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.93, 6.69, 6.68, 6.21, 4.12, 3.60-2.90, 2.83, 2.32, 1.91, 1.51, 1.39, 1.29, 0.91, 0.88, 0.86;
LCMS:保持時間0.98分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.93, 6.69, 6.68, 6.21, 4.12, 3.60-2.90, 2.83, 2.32, 1.91, 1.51, 1.39, 1.29, 0.91, 0.88, 0.86;
LCMS:保持時間0.98分。
LCMS:保持時間0.85分。
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.23, 5.82, 5.68, 4.44, 3.90-2.95, 2.84, 2.33, 1.70, 0.85;
LCMS:保持時間0.82分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.23, 5.82, 5.68, 4.44, 3.90-2.95, 2.84, 2.33, 1.70, 0.85;
LCMS:保持時間0.82分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.23, 5.41, 4.48, 3.80-2.95, 2.84, 2.33, 1.74, 1.70, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.23, 5.41, 4.48, 3.80-2.95, 2.84, 2.33, 1.74, 1.70, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.74, 6.71, 6.24, 4.13, 3.75-2.95, 2.84, 2.78, 2.33, 0.84;
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.74, 6.71, 6.24, 4.13, 3.75-2.95, 2.84, 2.78, 2.33, 0.84;
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.65, 6.31, 3.93, 3.85-3.05, 2.87, 2.37, 1.68, 1.48, 0.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.65, 6.31, 3.93, 3.85-3.05, 2.87, 2.37, 1.68, 1.48, 0.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.01, 6.74, 6.71, 6.31, 4.01, 3.94-3.01, 2.87, 2.40, 1.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.01, 6.74, 6.71, 6.31, 4.01, 3.94-3.01, 2.87, 2.40, 1.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.29, 5.83, 5.68, 4.44, 3.85-3.00, 2.87, 2.40-2.34, 1.70, 0.86;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.29, 5.83, 5.68, 4.44, 3.85-3.00, 2.87, 2.40-2.34, 1.70, 0.86;
LCMS:保持時間0.79分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.01, 6.76-6.71, 6.30, 4.70, 3.84-2.98, 2.87, 2.42-2.34, 1.83, 0.86;
LCMS:保持時間0.74分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.01, 6.76-6.71, 6.30, 4.70, 3.84-2.98, 2.87, 2.42-2.34, 1.83, 0.86;
LCMS:保持時間0.74分。
H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86;
LCMS:保持時間0.84分。
LCMS:保持時間0.81分。
LCMS:保持時間0.81分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.69, 6.67, 6.29, 4.41, 3.85-2.98, 2.86, 2.41-2.34, 1.61, 1.49, 1.44-1.31, 1.20, 0.89, 0.86;
LCMS:保持時間0.87分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.69, 6.67, 6.29, 4.41, 3.85-2.98, 2.86, 2.41-2.34, 1.61, 1.49, 1.44-1.31, 1.20, 0.89, 0.86;
LCMS:保持時間0.87分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.71, 6.68, 6.29, 3.99, 3.60-2.97, 2.87, 2.38, 1.30, 0.86;
LCMS:保持時間0.71分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.71, 6.68, 6.29, 3.99, 3.60-2.97, 2.87, 2.38, 1.30, 0.86;
LCMS:保持時間0.71分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.31, 3.89, 3.60-3.00, 2.87, 2.38, 1.70, 0.96, 0.86;
LCMS:保持時間0.78分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.31, 3.89, 3.60-3.00, 2.87, 2.38, 1.70, 0.96, 0.86;
LCMS:保持時間0.78分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.29, 3.90, 3.70-3.10, 2.89, 2.36, 2.10, 1.70, 0.97, 0.88;
LCMS:保持時間0.80分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.29, 3.90, 3.70-3.10, 2.89, 2.36, 2.10, 1.70, 0.97, 0.88;
LCMS:保持時間0.80分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.81, 3.74, 3.10, 2.89, 1.81-1.75,1.62-1.56, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.37-1.33, 1.28-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.03, 6.76, 6.73, 6.42, 3.82, 3.73, 3.09, 2.89, 2.55, 1.82-1.75, 1.62-1.57,1.52-1.47, 1.45-1.33,1.26-1.19, 1.18, 0.96, 0.90, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.92分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.03, 6.76, 6.73, 6.42, 3.82, 3.73, 3.09, 2.89, 2.55, 1.82-1.75, 1.62-1.57,1.52-1.47, 1.45-1.33,1.26-1.19, 1.18, 0.96, 0.90, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.92分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.81, 3.74, 3.10, 2.89, 1.81-1.75,1.62-1.56, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.37-1.33, 1.28-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.73, 6.69, 6.29, 3.71, 3.10, 2.88, 2.02-1.95, 1.18, 0.97, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.73, 6.69, 6.29, 3.71, 3.10, 2.88, 2.02-1.95, 1.18, 0.97, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.04, 6.75, 6.72, 6.43, 3.72, 3.09, 2.89, 2.54, 2.03-1.95, 1.18, 0.96, 0.85;
LCMS:保持時間0.86分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.04, 6.75, 6.72, 6.43, 3.72, 3.09, 2.89, 2.54, 2.03-1.95, 1.18, 0.96, 0.85;
LCMS:保持時間0.86分。
LCMS:保持時間0.85分。
LCMS:保持時間0.85分。
LCMS:保持時間0.84分。
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.31, 4.01, 3.65-2.80, 2.60-2.30, 2.20-2.03, 1.91, 0.88;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.31, 4.01, 3.65-2.80, 2.60-2.30, 2.20-2.03, 1.91, 0.88;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.79, 6.75-6.70, 6.27-6.20, 4.72, 3.60-3.24, 2.86, 2.33, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.79, 6.75-6.70, 6.27-6.20, 4.72, 3.60-3.24, 2.86, 2.33, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.79, 6.76-6.70, 6.25-6.21, 4.72, 2.86, 2.52, 2.35, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.00, 6.79, 6.76-6.70, 6.25-6.21, 4.72, 2.86, 2.52, 2.35, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.70, 6.67, 6.29, 4.60, 3.81-3.67, 3.21, 2.86, 2.87, 1.88-1.83, 1.80-1.73, 1.23, 0.87;
LCMS:保持時間0.78分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.98, 6.70, 6.67, 6.29, 4.60, 3.81-3.67, 3.21, 2.86, 2.87, 1.88-1.83, 1.80-1.73, 1.23, 0.87;
LCMS:保持時間0.78分。
LCMS:保持時間0.83分。
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.04, 6.80, 6.76, 6.71, 6.32, 6.26-6.16, 4.72, 2.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.83分。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.04, 6.80, 6.76, 6.71, 6.32, 6.26-6.16, 4.72, 2.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.83分。
LCMS:保持時間0.78分。
LCMS:保持時間0.78分。
実施例14(1)で製造した化合物(2.5g)およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(2.6g)を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより(S)-メチル 1-((6-ヒドロキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキシラート(3.8g)を得た。(S)-メチル 1-((6-ヒドロキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキシラート(50mg)および3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-1-オール(31.7mg)を用いて、実施例8と同様の反応に付すことにより、標題化合物(18.0mg)を得た。
実施例16で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK IC(10mm×250mm)、移動相:CO2:(0.1%DEA/EA/IPA)=9:1、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:254nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク(保持時間:約9.00分)および第二ピーク(保持時間:約12.16分)にそれぞれ実施例16で製造した化合物の光学活性体を得た。
第一ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.80, 3.75, 3.40, 3.10, 2.89, 2.62, 2.57-2.46, 2.42-2.36, 1.80-1.75, 1.62-1.57, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.38-1.33, 1.25-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.84分。
第二ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.75, 6.71, 6.22, 6.10, 4.02, 3.23-3.12, 2.95, 2.91-2.87,2.85, 2.33, 1.19, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
実施例14で製造した化合物、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩、および3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-1-オールを用いて、実施例5→実施例8→実施例17→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS:保持時間0.84分。
または
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.99, 6.75, 6.71, 6.22, 6.10, 4.02, 3.23-3.12, 2.95, 2.91-2.87,2.85, 2.33, 1.19, 0.85;
LCMS:保持時間0.85分。
実施例13で製造した化合物(250mg)およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(242mg)を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、相当するエステル誘導体を得た。得られたエステル誘導体(100mg)および1-ブタノール(39mg)を用いて、実施例8と同様の反応に付すことにより、標題化合物(120mg)を得た。
実施例19で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK ID(10mmI.D.×250mmL)、移動相:CO2:(0.1%DEA/MeOH)=95:5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク(保持時間:約4.62分)および第二ピーク(保持時間:約7.02分)にそれぞれ実施例19で製造した化合物の光学活性体を得た。
第一ピーク由来
1H-NMR(CDCl3):δ 6.96, 6.73-6.61, 6.45, 4.34, 4.24, 4.11, 4.05, 3.98-3.86, 3.60-3.38, 3.02, 2.62-2.48, 1.75, 1.48, 0.97, 0.91;
LCMS:保持時間 0.86分。
第二ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.24, 3.93, 3.60-2.90, 2.84, 2.34, 1.67, 1.43, 0.93, 0.85;
LCMS:保持時間 0.86分。
6-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:5563-21-3)(10.0g)のアセトニトリル(60mL)溶液にセレクトフルオル(商品名)(21.6g)を加え40℃で25時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→8:2)によって精製することにより、標題化合物を含む混合物(3.68g)を得た。
実施例22で製造した混合物(3.68g)のメタノール(35mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.34g)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を未精製のまま次の反応に用いた。
実施例23で製造した化合物(3.71g)のDMF(35mL)溶液にオキシ塩化リン(5.0mL)を加え70℃で16時間撹拌した。反応液を氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液へ注ぎ、室温で30分撹拌した。酢酸エチルで2回抽出した後に有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(419mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ9.59, 7.15, 7.07, 6.83, 3.93, 3.11, 3.05, 2.78, 0.94。
実施例24で製造した化合物(460mg)、メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(226mg)、および4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール(84mg)を用いて、実施例13→実施例5→実施例8と同様の反応に付すことにより、標題化合物(150mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 6.78-6.68, 6.22, 4.06, 3.72, 3.65-3.50, 3.43-3.22, 3.05, 2.85, 2.75, 2.50-2.25, 2.08, 0.94。
実施例25で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK IC(10mm×250mm)、移動相:CO2:(0.1%DEA/EA)=95:5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:254nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク(保持時間:約5.99分)および第二ピーク(保持時間:約7.67分)にそれぞれ実施例25の光学活性体を得た。
実施例26で光学分割した第一ピーク化合物(72mg)または第二ピーク化合物(52mg)をそれぞれ実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(第一ピーク由来:43mg、第二ピーク由来:39mg)を得た。
第一ピーク
1H-NMR(CDCl3):δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.39, 4.30, 4.09-3.97, 3.91, 3.54, 3.44, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.94;
LCMS:保持時間0.86分。
第二ピーク
1H-NMR(CDCl3):δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.38, 4.29, 4.09-3.97, 3.90, 3.53, 3.43, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.93;
LCMS:保持時間0.85分。
実施例24で製造した化合物(370mg)、4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール(124mg)、およびメチル 3-フルオロアゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩(48.8mg)を用いて、実施例13→実施例8→実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(34.9mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 6.95-6.86, 6.32, 4.08, 3.80-2.89, 2.73, 2.47-2.37, 1.94, 0.87;
LCMS:保持時間0.82分。
2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(CAS登録番号:6553-96-4)(10g)のTHF(30mL)溶液に0℃でヒドラジン水和物(2.3g)を徐々に加え0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(7.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 5.46, 4.18, 2.92, 1.30-1.24。
6-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:5563-21-3)(4.0g)のメタノール(40mL)溶液に実施例29で製造した化合物(7.0g)を加え室温で72時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH silica gel、ヘキサン:酢酸エチル=8:2→5:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(4.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 10.45, 7.69, 7.23, 6.72-6.67, 4.34, 3.73, 2.91, 2.84, 2.72, 2.40, 2.04-1.80, 1.26-1.17, 1.02。
実施例30で製造した化合物(2.0g)のTHF(21mL)溶液に-78℃で1.55Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(6.0mL)を加え-78℃で30分、0℃で20分撹拌した。再度-78℃に冷却後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(3.3g)のTHF溶液(6.0mL)を加え-78℃で30分撹拌、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→8:2)によって精製することにより、標題化合物を含む混合物(550mg)を得た。
実施例31で製造した混合物(550mg)のDMF(5mL)溶液にオキシ塩化リン(1.2g)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(154mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 10.11, 7.59, 6.99, 6.96, 3.84, 3.10-2.95, 2.69, 0.86。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.22, 6.85, 6.81, 4.05, 3.60-3.00, 2.92, 2.42, 1.93, 0.89;
LCMS:保持時間0.86分。
DCM(7.5L)およびDMF(1.5L)の混合溶液に、三臭化リン(1.5L)を0~5℃で滴下し、25~30℃で1時間撹拌した。6-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS登録番号:5563-21-3)(750g)のDCM(3.75L)溶液を25~30℃で滴下した後、90℃で1時間加熱した。反応液を25℃に冷却し、砕いた氷に注いだ。得られた溶液を2Nの水酸化ナトリウム溶液でpH7-8に調整した後、DCMで抽出した。有機層を冷水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(500g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 10.18, 7.82, 6.82, 6.74, 3.85, 3.21, 3.07, 2.60, 0.84。
実施例34で製造した化合物(525g)のDCM(4.2L)溶液に、1mol/Lの三臭化ホウ素のDCM溶液(5.6L)を10~20℃で滴下し、20~30℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷水に注ぎ、30分間撹拌した。反応液にDCMを加えた後、有機層を分離した。水層を10%メタノールを含むDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(350g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 10.18, 7.81, 6.79, 6.67, 5.22, 3.22, 3.04, 2.58, 0.85。
実施例35で製造した化合物(350g)の1,4-ジオキサン(4.9L)溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルボロン酸(235.2g)、炭酸カリウム(726g)、Rac BINAP(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、40.78g)を添加し、30分間撹拌した。酢酸パラジウム(17.64g)を25~30℃で加えた後、反応液を90℃で4時間加熱した。得られた反応液を25℃に冷却した後、氷冷水に注いだ。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2Nの塩酸溶液でpH2~3に調整し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(151g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 10.21, 9.89, 7.48, 6.70, 6.65, 2.97, 2.81, 2.58-2.45, 2.44, 0.71。
実施例36で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALCEL OJ-H(30mm×250mm)、移動相:CO2:2-プロパノール=85:15、流速:90g/min、圧力:100.0bar、波長:320nm)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例36の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IG(46mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=80:20、流速:3mL/min、圧力:100bar、波長:214nm、カラム温度:30℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ2.45分および4.77分であった。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.19, 6.77-6.72, 4.02, 3.90-2.88, 2.80, 2.48-2.36, 2.02, 1.92, 0.74;
LCMS:保持時間0.81分。
実施例14(1)で製造した化合物(300mg)、および1-ブロモブタン(240mg)を用いて、実施例6と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(351mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.54, 7.42, 7.37, 6.88, 6.85, 4.03, 3.01-2.84, 2.67, 1.71, 1.44, 0.94, 0.82;
LCMS:保持時間1.25分。
実施例14で製造した化合物、および1-ブロモブタンを用いて、実施例6と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.54, 7.42, 7.37, 6.88, 6.85, 4.03, 3.01-2.84, 2.67, 1.71, 1.44, 0.94, 0.82;
LCMS:保持時間1.25分。
実施例39で製造した化合物(55mg)、およびエチル 3-メチルアゼチジン-3-カルボキシラート(25mg)を用いて、実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(28.6mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.06, 6.78-6.70, 6.56, 4.40, 4.34, 4.07-3.94, 3.93-3.83, 3.04, 2.66, 2.42, 1.77, 1.60-1.46, 1.01, 0.96;
LCMS:保持時間0.89分。
実施例39または実施例39(1)で製造した化合物、およびエチル アゼチジン-3-カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.06, 6.78-6.70, 6.56, 4.40, 4.34, 4.07-3.94, 3.93-3.83, 3.04, 2.66, 2.42, 1.77, 1.60-1.46, 1.01, 0.96;
LCMS:保持時間0.89分。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.07, 6.78-6.70, 6.58, 4.46, 4.40, 4.23-4.06, 4.03-3.92, 3.36, 3.05, 2.66, 2.44, 1.77, 1.52, 1.01, 0.97;
LCMS:保持時間0.88分。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.07, 6.78-6.70, 6.58, 4.46, 4.40, 4.23-4.06, 4.03-3.92, 3.36, 3.05, 2.66, 2.44, 1.77, 1.52, 1.01, 0.97;
LCMS:保持時間0.88分。
実施例14(1)で製造した化合物(312mg)、および1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン(348mg)を用いて、実施例6と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(502mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.55, 7.43, 7.39, 6.90, 6.87, 4.10, 3.02-2.85, 2.68, 2.47-2.35, 1.95, 0.82;
LCMS:保持時間1.13分。
実施例14で製造した化合物、および1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタンを用いて、実施例6と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.55, 7.43, 7.39, 6.90, 6.87, 4.10, 3.02-2.85, 2.68, 2.47-2.35, 1.95, 0.82;
LCMS:保持時間1.13分。
実施例41で製造した化合物(50mg)、およびメチル 3-ヒドロキシアゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(42mg)を用いて、実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(8.0mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 6.94, 6.69-6.60, 6.41, 4.22, 3.99-3.79, 2.92, 2.53, 2.38-2.17, 1.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.81分。
実施例41(1)で製造した化合物、およびメチル 3-ヒドロキシアゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 6.94, 6.69-6.60, 6.41, 4.22, 3.99-3.79, 2.92, 2.53, 2.38-2.17, 1.92, 0.85;
LCMS:保持時間0.81分。
実施例39で製造した化合物(55mg)、およびtert-ブチル 3-(メチルアミノ)プロパノアート(47mg)を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物(23.9mg)を得た。
実施例39(1)で製造した化合物、およびtert-ブチル 3-(メチルアミノ)プロパノアートを用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
実施例43で製造した混合物(23.9mg)のジクロロメタン(0.48mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.15mL)を加え室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:(DCM:メタノール:濃水酸化アンモニウム水溶液=80:18:2)=9:1→0:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(12.0mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.04, 6.77-6.70, 6.57, 3.99, 3.85, 3.73, 3.32-3.24, 3.23-3.14, 3.10, 2.67, 2.59, 2.56-2.47, 1.77, 1.53, 1.04-0.97;
LCMS:保持時間0.95分。
実施例39または実施例39(1)で製造した化合物、およびtert-ブチル 3-(メチルアミノ)プロパノアートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例5→実施例44と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.04, 6.77-6.70, 6.57, 3.99, 3.85, 3.73, 3.32-3.24, 3.23-3.14, 3.10, 2.67, 2.59, 2.56-2.47, 1.77, 1.53, 1.04-0.97;
LCMS:保持時間0.95分。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.06, 6.79-6.70, 6.62, 4.08-3.94, 3.71, 3.46-3.40, 3.28-3.17, 3.11, 2.87, 2.75-2.50, 1.77, 1.53, 1.05-0.94;
LCMS:保持時間0.93分。
1H-NMR (CD3OD):δ 7.06, 6.79-6.70, 6.62, 4.08-3.94, 3.71, 3.46-3.40, 3.28-3.17, 3.11, 2.87, 2.75-2.50, 1.77, 1.53, 1.05-0.94;
LCMS:保持時間0.93分。
実施例41で製造した化合物(502mg)のTHF(2.5mL)溶液を-78℃に冷却し、3mol/LメチルマグネシウムクロライドのTHF(2.8mL)溶液を加え撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(410mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.02-6.95, 6.74, 6.70, 6.32, 6.23, 4.81, 4.74, 4.25-4.13, 4.10-3.94, 2.86, 2.45-2.31, 1.93, 1.26, 1.24, 0.88, 0.86。
実施例41(1)で製造した化合物を用いて、実施例45と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.02-6.95, 6.74, 6.70, 6.32, 6.23, 4.81, 4.74, 4.25-4.13, 4.10-3.94, 2.86, 2.45-2.31, 1.93, 1.26, 1.24, 0.88, 0.86。
実施例45で製造した化合物(410mg)のジクロロメタン(4.1mL)溶液に氷冷下でデス-マーチンペルヨージナン(CAS登録番号:87413-09-0)(1.5g)を加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を未精製のまま次の反応に用いた。
実施例45(1)で製造した化合物を用いて、実施例46と同様の反応に付すことにより、標題化合物を得た。
実施例46で製造した化合物(40mg)、およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩(39mg)を用いて実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(14.2mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.03-6.95, 6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83;
LCMS:保持時間0.96分。
実施例46または実施例46(1)で製造した化合物、およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて実施例5→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.03-6.95,6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83;
LCMS:保持時間0.96分。
LCMS:保持時間0.65分。
LCMS:保持時間0.65分。
実施例39で製造した化合物(80mg)、およびアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(CAS登録番号:345954-83-8)(58mg)を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(38mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.93, 6.70-6.64, 6.22, 3.95, 3.71-3.55, 3.39-3.24, 3.02, 2.95, 2.53, 2.39, 1.75, 1.49, 0.97, 0.93。
実施例48(1):1-{[(3R)-6-ブトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル}アゼチジン-3-カルボニトリル
実施例39(1)で製造した化合物、およびアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.93, 6.70-6.64, 6.22, 3.95, 3.71-3.55, 3.39-3.24, 3.02, 2.95, 2.53, 2.39, 1.75, 1.49, 0.97, 0.93。
実施例48で製造した化合物(36mg)のトルエン(2.0mL)溶液にジブチルチンオキシド(CAS登録番号:818-08-6)(87mg)およびトリメチルシリルアジド(CAS登録番号:4648-54-8)(40mg)を加え110℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol silica gel、ジクロロメタン:メタノール=100:0→95:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.0mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 6.94, 6.69-6.57, 6.48, 4.51-4.40, 4.40-4.13, 3.97, 3.90-3.81, 2.94, 2.55, 2.33, 1.65, 1.41, 0.92-0.84;
LCMS:保持時間0.85分。
実施例48(1)で製造した化合物を用いて、実施例49と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 6.94, 6.69-6.57, 6.48, 4.51-4.40, 4.40-4.13, 3.97, 3.90-3.81, 2.94, 2.55, 2.33, 1.65, 1.41, 0.92-0.84;
LCMS:保持時間0.85分。
実施例14(1)で製造した化合物(1.0g)、およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(1.0g)を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.5g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.24, 6.84, 6.53, 6.50, 6.16, 3.63, 3.48-3.24, 3.23-3.07, 2.92, 2.80, 2.43, 2.36-2.26, 0.85。
実施例14で製造した化合物、およびメチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例5と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.24, 6.84, 6.53, 6.50, 6.16, 3.63, 3.48-3.24, 3.23-3.07, 2.92, 2.80, 2.43, 2.36-2.26, 0.85。
実施例50で製造した化合物(1250mg)のジクロロメタン(12.5mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(CAS登録番号:37595-74-7)(1.7g)を氷冷下で加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→5:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1630mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.09-6.98, 6.26, 3.64-3.52, 3.41-3.25, 3.08, 3.00, 2.60, 2.43, 0.94。
実施例50(1)で製造した化合物を用いて、実施例51と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.09-6.98, 6.26, 3.64-3.52, 3.41-3.25, 3.08, 3.00, 2.60, 2.43, 0.94。
実施例51で製造した化合物(50mg)の1,4-ジオキサン(0.5mL)溶液に、N-メチルブチルアミン(13.5mg)、炭酸セシウム(51mg)、XPhos(11mg)およびジベンジリデンアセトンジパラジウム(5.5mg)を加え80℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、アミノシリカでろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2 silica gel、ヘキサン:酢酸エチル=1:2)によって精製することにより、標題の化合物を含む混合物を得た。
実施例51(1)で製造した化合物、およびN-メチルブチルアミンを用いて、実施例52と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
実施例52で製造した混合物(21mg)を用いて、実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(4.4mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 6.84, 6.46, 6.42, 6.14, 3.50-3.07, 3.00-2.87, 2.86, 2.84-2.76, 2.52, 2.47-2.42, 2.35-2.22, 1.47, 1.30, 0.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.79分。
実施例52(1)で製造した混合物を用いて、実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 6.84, 6.46, 6.42, 6.14, 3.50-3.07, 3.00-2.87, 2.86, 2.84-2.76, 2.52, 2.47-2.42, 2.35-2.22, 1.47, 1.30, 0.90, 0.85;
LCMS:保持時間0.79分。
実施例51で製造した化合物(150mg)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液に、1-ブタンチオール(64.5mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)、Xantphos(41mg)およびジベンジリデンアセトンジパラジウム(33mg)を加え100℃で24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2→5:5)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.09, 7.06, 6.93, 6.23, 3.71, 3.65-3.52, 3.42-3.22, 3.04, 2.96, 2.90, 2.53, 2.40, 1.68-1.56, 1.51-1.37, 0.97-0.88。
実施例51(1)で製造した化合物、および1-ブタンチオールを用いて、実施例54と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.09, 7.06, 6.93, 6.23, 3.71, 3.65-3.52, 3.42-3.22, 3.04, 2.96, 2.90, 2.53, 2.40, 1.68-1.56, 1.51-1.37, 0.97-0.88。
実施例54で製造した化合物(77mg)を用いて、実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(57mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.10-7.04, 7.00, 6.27, 3.55-3.17, 3.05, 2.94, 2.86, 2.57-2.52, 2.42-2.31, 1.55, 1.40, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.98分。
実施例54(1)で製造した化合物を用いて、実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.10-7.04, 7.00, 6.27, 3.55-3.17, 3.05, 2.94, 2.86, 2.57-2.52, 2.42-2.31, 1.55, 1.40, 0.88, 0.85;
LCMS:保持時間0.98分。
実施例51で製造した化合物(95mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)、テトラヒドロフラン(0.95mL)、水(0.19mL)混合溶液にペンチルボロン酸(31.5mg)、炭酸セシウム(221mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(18.5mg)を加え90℃で19時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4→4:6)によって精製することにより、標題化合物を含む混合物(23mg)を得た。
LCMS:保持時間1.01分。
実施例51(1)で製造した化合物、およびペンチルボロン酸を用いて、実施例56と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
LCMS:保持時間1.01分。
実施例56で製造した化合物(23mg)を用いて、実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(10.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 6.97-6.92, 6.25, 3.50-3.15, 3.02, 2.86, 2.48-2.44, 2.40-2.29, 1.54, 1.17-1.21, 0.90-0.82;
LCMS:保持時間1.00分。
実施例51または実施例51(1)で製造した化合物、およびペンチルボロン酸またはその代わりに相当するボロン酸誘導体を用いて、実施例56→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 6.97-6.92, 6.25, 3.50-3.15, 3.02, 2.86, 2.48-2.44, 2.40-2.29, 1.54, 1.17-1.21, 0.90-0.82;
LCMS:保持時間1.00分。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.09-7.05, 7.02, 6.27, 4.38, 3.50-3.10, 2.98, 2.88, 2.52, 2.46-2.32, 1.54, 0.88, 0.86;
LCMS:保持時間0.89分。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.09-7.05, 7.02, 6.27, 4.38, 3.50-3.10, 2.98, 2.88, 2.52, 2.46-2.32, 1.54, 0.88, 0.86;
LCMS:保持時間0.89分。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.05-6.95, 6.50, 4.55-4.08, 3.92, 3.69, 3.60, 3.49, 3.00, 2.83, 2.57, 2.49, 1.19, 0.91;
LCMS:保持時間0.86分。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.05-6.95, 6.50, 4.55-4.08, 3.92, 3.69, 3.60, 3.49, 3.00, 2.83, 2.57, 2.49, 1.19, 0.91;
LCMS:保持時間0.86分。
実施例14(1)で製造した化合物(300mg)、メチル 3-フルオロアゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(297mg)およびメタノール(6.3mg)を用いて、実施例5→実施例8→実施例7と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(17mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 6.99, 6.71, 6.68, 6.27, 3.82-3.64, 3.63-3.35, 3.30-3.15, 2.86, 2.52, 2.36, 0.85;
LCMS:保持時間0.65分。
ヒトS1P1(EDG-1)またはヒトS1P5(EDG-8)遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(CHO)細胞を、10%FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびジェネティシン(0.25mg/mL)含有のHam’s F-12培地で培養した。カルシウムアッセイを行う1日前とアッセイ当日に培地を交換した。培地交換から4時間後に、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。0.05%Trypsin EDTAを加えて細胞を剥離した後、培地を添加して細胞を回収した。回収した細胞懸濁液を遠心して上清を除去し、リン酸緩衝生理食塩で懸濁して細胞数をカウントした。1.1×106cells/mLになるようにCalcium 6 Assay Reagent(Molecular Devices社製)、20mM HEPES、2.5mM Probenecid含有Hanks液で細胞を懸濁し、37℃で約1時間インキュベーションした。その後、遠心して上清を除去し、2.2×106cells/mLになるように20mM HEPES、2.5mM Probenecid、0.1% BSA含有Hanks液で懸濁した。懸濁液を80μL/wellで96穴プレートに播種した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム(FDSS6000)にプレートをセットし、化合物およびS1Pを順次添加し、添加前後の細胞内カルシウム濃度の上昇を励起波長480nm、蛍光波長540nmで測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光波長でのシグナル強度で評価し、化合物の代わりにS1Pを加えた時のシグナル強度を100%活性として各化合物の作動活性を算出した。
本発明化合物のS1P1受容体またはS1P5受容体に対する作動活性(EC50値)を表1に示した。また、比較化合物として本明細書に記載の比較例の他、比較化合物Aとして、特許文献1の実施例31(58)に記載の1-{[1-メチル-6-(オクチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸 塩酸塩を、比較化合物Bとして、特許文献2の実施例37に記載の1-({6-[(2-メトキシ-4-プロピルベンジル)オキシ]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル}メチル)-3-アゼチジンカルボン酸を用いた。比較例はS1P1およびS1P5受容体作動活性を有していなかった。比較化合物Aおよび比較化合物Bは、S1P1およびS1P5受容体作動活性を共に有し、S1P5受容体作動活性よりもS1P1受容体作動活性のほうが強かった。それに対して、本発明化合物は、いずれもS1P5受容体に対して選択的な作動活性を有し、S1P1受容体に対するS1P5受容体の作動活性のバランスが改善されていることがわかった。
絶食下の雄性SDラットに化合物溶液を尾静脈内投与した。投与後、一定時間ごとに、ラットを用手法で保定し、頸静脈よりヘパリンナトリウム加採血した。血液を10,000g、3min、4℃で遠心分離し、血漿を得た。LC/MS/MSで血漿中の化合物濃度を測定した。薬物動態解析ソフトウェアPhoenix WinNonlin(Certara USA, Inc.)を使用し、血漿中濃度推移からクリアランスを算出した。
本発明化合物はクリアランスが低いため、高いバイオアベイラビリティが期待できる。
ヒトS1P1(EDG-1)またはヒトS1P5遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(CHO)細胞膜画分を用いて、膜画分60μg protein/mLを使用し、96穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルにBinding Buffer(50mmol/L、Tris pH7.5、5mmol/L、MgCl2、0.5%BSA、Complete EDTA free(1 tablet/50mL))で希釈したvehicle(DMSO)溶液または2倍濃度の化合物溶液100μLとBinding Bufferで希釈した50μLの0.16nmol/L [33P]-S1P(American Radiolabeled Chemicals社製)を加えた後、膜画分溶液(50μL)を加えて室温で60分反応させた。反応後、96穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー(50mmol/L、Tris pH7.5、0.5% BSA)(150mL)で洗浄した後、50~60℃で30~60分間乾燥させた。MicroScint(商品名)20(50μL/well)を加えて、プレートをTopSeal-Aでカバーした後、TopCount(Perkin Elmer社製)で放射活性を計測した。
ヒトS1P1及びヒトS1P5への[33P]-S1Pの特異的結合を50%置換する化合物濃度(IC50値)を評価項目とした。特異的結合量は、[33P]-S1P全結合量(cpm)およびvehicleまたは化合物処置における[33P]-S1P結合量(cpm)の平均値(cpm)から[33P]-S1P非特異的結合量(cpm)を差し引いて求めた。[33P]-S1Pの特異的結合量を100%として、化合物の各濃度での特異的結合量の相対値(%)を算出した。相対値(%)が25~75%を示すvehicleまたは化合物の処置濃度のうち,50%に最も近い相対値を示す処置濃度を選択し、相対値(%)を下式のYに、処置濃度をXに代入し、IC50値を算出した。
Y = 100 / (1+10X-logIC50)
比較化合物Cとして、特許文献1の実施例31(45)に記載の3-({[6-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレニル]メチル}アミノ)プロパン酸 塩酸塩を用いた。比較化合物Cは、[33P]-S1PのS1P1またはS1P5への結合に対して、それぞれ1.0nmol/Lまたは8.5nmol/Lの阻害活性(IC50値)を示した。
雌性C57BL/Jマウス(日本チャールス・リバー株式会社、実験開始時週齢:7又は8週齢)を使用した。Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein[sequence 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK (AnaSpec Inc、以下MOG35-55)]を生理食塩液(株式会社大塚製薬工場)に溶解し、2mg/mL溶液を調製した。MOG35-55の2mg/mL溶液と等量のFCA H37Ra(Difco Laboratories)を混合してエマルジョンを調製し惹起剤とした。惹起剤0.2mLを、26G注射針を装着したガラスシリンジを用いてマウス側腹に皮下投与することで免疫処置した。免疫処置日を免疫0日目とし、免疫0及び2日目にPertussis toxin(List Biological Laboratories)の1μg/mL溶液0.2mLを尾静脈内投与した(Cell Mol Immunol、第2巻、439-448ページ、2005年参照)。
本発明化合物は、本モデルにおいて有効性を示す。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤約1万錠が得られる。
・1-[((3S)-3-メチル-6-ペントキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-カルボン酸…100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) … 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) … 10g
・微結晶セルロース … 870g
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌することにより、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル約1万本が得られる。
・3-フルオロ-1-[[(3S)-3-メチル-6-[(E)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-カルボン酸…200g
・マンニトール … 20g
・蒸留水 … 50L
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