FR2840299A1 - NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE - Google Patents

NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE Download PDF

Info

Publication number
FR2840299A1
FR2840299A1 FR0206850A FR0206850A FR2840299A1 FR 2840299 A1 FR2840299 A1 FR 2840299A1 FR 0206850 A FR0206850 A FR 0206850A FR 0206850 A FR0206850 A FR 0206850A FR 2840299 A1 FR2840299 A1 FR 2840299A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
hydroxy
benzoic acid
propenyl
methyl
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0206850A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2840299B1 (fr
Inventor
Thibaud Biadatti
Pascal Collette
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR0206850A priority Critical patent/FR2840299B1/fr
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Priority to DE60336312T priority patent/DE60336312D1/de
Priority to MXPA04011972A priority patent/MXPA04011972A/es
Priority to ES03755947T priority patent/ES2361303T3/es
Priority to PL03372556A priority patent/PL372556A1/xx
Priority to SI200331968T priority patent/SI1513793T1/sl
Priority to JP2004509623A priority patent/JP2006511443A/ja
Priority to AU2003242583A priority patent/AU2003242583A1/en
Priority to BR0309896-6A priority patent/BR0309896A/pt
Priority to CN03813053XA priority patent/CN1659132A/zh
Priority to AT03755947T priority patent/ATE500866T1/de
Priority to PT03755947T priority patent/PT1513793E/pt
Priority to DK03755947.3T priority patent/DK1513793T3/da
Priority to RU2004138294/04A priority patent/RU2004138294A/ru
Priority to PCT/EP2003/005554 priority patent/WO2003101928A1/fr
Priority to EP03755947A priority patent/EP1513793B1/fr
Priority to CA2483817A priority patent/CA2483817C/fr
Priority to ARP030101952A priority patent/AR040234A1/es
Publication of FR2840299A1 publication Critical patent/FR2840299A1/fr
Priority to US10/991,510 priority patent/US7468457B2/en
Publication of FR2840299B1 publication Critical patent/FR2840299B1/fr
Application granted granted Critical
Priority to CY20111100411T priority patent/CY1111485T1/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux composés biaryliques répondant à la formule générale (I) suivante :ainsi qu'à leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à des composés biaryliques. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés ayant une activité de type rétinoide (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoides sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR) qui sont des facteurs de transcription des gènes ligand-dépendants.
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Element (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs).
Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits : les RARa, RARss et RARy.
L'art antérieur contient un grand nombre de composés chimiques ayant une activité inhibitrice des récepteurs de type RAR. Parmi les documents de l'art antérieur, on peut citer plus particulièrement le brevet EP 0 986 537 qui décrit des composés hétéroéthynylénés, le brevet US 6,103,762 décrivant des composés bi-aromatiques dont les noyaux aromatiques sont reliés par un radical divalent propynylène ou allénylène, le brevet US 6,150,413 décrit des composés triaromatiques, le brevet US 5,723,499 décrit des composés aromatiques polycycliques, le brevet US 6,214,878 décrit des composés stilbéniques. Le brevet US 6,218,128 décrit quant à lui une famille de molécules bicycliques ou tricycliques.
La Demanderesse a inventé de nouveaux composés biaryliques, inhibiteurs des récepteurs de l'acide rétinoique.
Ainsi, la présente invention concerne des composés biaryliques répondant à la formule générale suivante :
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

dans laquelle : - R1 représente un radical de formule de (a) à (c) suivantes :
Figure img00020002
R5 et R6 ayant les significations données ci-après, - Chacun des R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, le radical -OR7, ou le radical -NR8R9, ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 6 chaînons éventuellement substitué par des radicaux alkyles de 1 à 3 carbones linéaires ou ramifiés,
R7, R8 et R9 ayant les significations données ci-après, - R4 représente un radical aryle ou un radical hétérocycle, - X représente -CR10R11, -C=O, ou -C=N-OR12,
R10, R11 et R12 ayant les significations données ci-après, - R5 représente un radical hydroxy, alkoxy, monoalkylamino, ou dialkylamino, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone, - R6 représente un radical choisi parmi :
<Desc/Clms Page number 3>
Figure img00030001

R13 et R14 ayant les significations données ci-après, - R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical benzyle éventuellement substitué par un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un halogène, un radical dialkylamino ou alkoxy, - RB et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un radical benzyle, - R10 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -OH, - R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R13 représente un groupement hydroxy, alkoxy, monoalkylamino, ou dialkylamino, - R14 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, ou un radical amino, et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1).
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou de sels d'une amine organique.
Selon la présente invention : Par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, ou hexyle.
Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore, ou de brome.
<Desc/Clms Page number 4>
Par radical alkoxy, on entend un atome d'oxygène substitué par un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbones linéaire ou ramifié et de préférence le radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy, ou hexyloxy.
Par radical aryle, on entend un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy, un radical monoalkylamino, un radical dialkylamino ou un halogène.
Par radical monoalkylamino, on entend un radical amino substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbones linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend un radical amino bisubstitué par des radicaux alkyles identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbones linéaire ou ramifié.
Par radical hétérocycle, on entend un cycle carboné de 5 à 8 atomes de carbones interrompu par 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi soufre, azote, et oxygène, et de préférence un radical pyridine, morpholine, piperidine, pipérazine ou tétrahydropyridine nsubstituée par un alkyle ou par un alkylcarbamate dont le groupement alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, on peut citer les suivants, seuls ou en mélange : Acide 4-[3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop- 1-ynyl]-benzoique
Figure img00040001

Acide 4-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)propenyl]-benzoique
<Desc/Clms Page number 5>
Acide 4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)propenyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl] -3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-Diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique
<Desc/Clms Page number 6>
Acide 4-{3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
Figure img00060001

Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
Figure img00060002

Acide 4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)prop-1-ynyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
Figure img00060003

Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
Figure img00060004

Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin- 4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
<Desc/Clms Page number 7>
Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin- 4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-
Figure img00070001

5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
Figure img00070002

Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
Figure img00070003

Acide 4-{ (E)-3- hydroxy-3- [5, 5, 8,8- tetramethyl-4-( 1-carboxyethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 2 -hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6tetrahydro-pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
Figure img00070004

Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique
Figure img00070005

Acide 4-{(E)-3-[4-( 4-lsopropyl-piperazin-1-yl)-5,5, 8,8-tetramethyl-5,6, 7 ,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
<Desc/Clms Page number 8>
Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique
Figure img00080001

Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{ (E)-3-hydroxy-3-[ 4-( 4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5 ,5, 8, 8- tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-
Figure img00080002

5,6, 7 ,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique
Figure img00080003

Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
Figure img00080004

Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 6-[1-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanoyl]naphthalene-2-carboxylique Acide 6-[l -hydroxy-1 -(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-{1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique
Figure img00080005

Acide 6-{1-hydroxy-1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 4-[(E)-3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique
<Desc/Clms Page number 9>
Acide 4-[(E)-3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-{3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}- 2-hydroxy-benzoique
Figure img00090001

Acide 4-{3-[ 4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-( 4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-(5-tert-butyl)-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]- 3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique
<Desc/Clms Page number 10>
Acide 4-{3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop- 1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[3tert-butyl-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique
Figure img00100001

Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique
Figure img00100002

Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-[3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1ynyl}-benzoique Acide 4-[3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique
Figure img00100003

Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
<Desc/Clms Page number 11>
Figure img00110001

Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(5,4'-di-tert-butyl-6-isobutylamino-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-[5,4'-di-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxypropenyl}-benzoique Acide 4-[3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}benzoique Acide 4-[3-(5,4'-di-tert-butyl-6-isobutylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique
Figure img00110002

Acide 4-{3-[5,4'-di-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-propenyl}benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique
<Desc/Clms Page number 12>
Acide 4-[(E)-3-(6,4'-Di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 6-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop- 1-ynyl]-nicotinique Acide 6-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-nicotinique Acide 6-[3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]nicotinique Acide 6-[3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]nicotinique Acide 6-[3-(6-benzyloxy-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-nicotinique
Figure img00120001

Acide 6-[1 -hydroxyimino-1 -(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)methyl]-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-{1-[ 4-( 4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-1- hydroxyimino-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-[1-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-1-hydroxyimino-methyl]naphthalene-2-carboxylique ou Acide 6-[1-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-1-hydroxyimino-methyl]naphthalene-2-carboxylique.
Selon la pr sente invention, les compos s de formule (I) plus particuli rement pr f r s sont ceux pour lesquels :
<Desc/Clms Page number 13>
R1 représente (a) ou (b), et - X représente le radical CR10R11.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (1), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la figure 1.
Une description générale de la préparation des composés de formule générale 6 à 11 est donnée ci-dessous.
Le composé 4, dans le cas où R = OR', peut être issu du composé 1 lorsque R2 = OR2' par ortho-iodation et O-alkylation (X = 1), du composé 2 lorsque R2 = NR'R" par ortho iodation (X = 1), et de 3 par conversion du bromure de 3 en acide ou en aldéhyde après lithiation avec du butyllithium puis formylation et formation du trifluoromethanesulfonyle sur la fonction phénol de l'ester ou l'aldéhyde correspondant (X = OTf).
Dans le cas où R = Br, 4 est obtenu à partir de 3 par O-alkylation ou double N-alkylation.
L'intermédiaire 5 est préparé par exemple à partir de la fonction iodure du composé 4 (X = 1) ou une fonction trifluorométhanesulfonyle de 4 (X = OTf) par un couplage de Suzuki ou de Stille ou de Buchwald, respectivement avec des dérivés stanniques ou acides boroniques aromatiques, catalysé par un complexe de métal de transition, par exemple le tetrakistriphenylphosphinopalladium.
Les composés 5 pour lesquels R = COOR' peuvent être convertis en acides par saponification, puis en cétones méthyliques par réaction avec du méthyllithium: les composé 5 où R = COMe sont ainsi obtenus.
Lorsque les composés de structure générale 5 sont obtenus, les composés 6-11 sont obtenus de la manière suivante: Les composés 6 peuvent être obtenus par formation des acides correspondant aux esters 5, puis par conversion de ces acides en leurs chlorures d'acide, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle. Ces chlorures d'acide peuvent alors être couplés avec des dérives organométalliques de type naphtyl-zinc, ou avec des acides boroniques naphtoïques, en présence de catalyseurs à base de métaux de transition, par exemple le tetrakis-triphénylphosphinopalladium. Les précurseurs des composés de structure générale 6 sont généralement obtenus sous forme d'esters: les acides de structure 6 peuvent être obtenus par saponification, par réaction avec de l'hydroxyde de sodium par exemple.
<Desc/Clms Page number 14>
Les composés 7 peuvent être préparés par formation d'une liaison chalcone par réaction de la cétone méthylique de 7 avec un aldéhyde aromatique correspondant en présence d'hydroxyde de potassium.
Les composés de structure générale 8 peuvent être préparés depuis l'aldéhyde 7 par création d'une fonction alcool propargylique par addition d'un anion propargyl, par exemple par réaction avec le bromure d'éthynylmagnesium, puis couplage de type Sonogashira avec un halogénure aromatique comme par exemple l'acide 4-iodobenzoique en présence de sels de cuivre et d'un catalyseur basé sur une complexe de métal de transition comme par exemple le tetrakis-triphnylphosphinopalladium.
Les composés de structure générale 9 peuvent être obtenu à partir des composés de structure 6, par exemple après réduction ou alkylation de la fonction carbonyle (R3,R4 = OH, H ou alkyle, respectivement), ou bien par réduction suivie d'une déshydroxylation (R3,R4 = H, H), ou acétalisation de la fonction carbonyle (R3,R4 = OR, OR), ou formation d'une oxime sur la fonction carbonyle de 6 par réaction avec une hydroxyl ou alkoxylamine correspondante.
Les composés de structure générale 10 peuvent être obtenu à partir des composés de structure 7, par exemple après réduction ou alkylation de la fonction carbonyle (R3,R4 = OH, H ou alkyle, respectivement), par exemple réaction avec du borohydrure de sodium ou un halogénure d'alkymagnesium.
Les composés de structure générale 11 peuvent être préparés à partir des composés de structure 8, par oxydation de l'alcool benzylique en cétone (R3, R4 = C=O), par exemple après réaction avec de l'oxyde de manganèse, ou oxydation suivie de la formation d'une oxime sur la fonction carbonyle de 8 par réaction avec une hydroxyl ou alkoxylamine correspondante (R3, R4 = C=N-OR), ou déshydroxylation de la fonction alcool benzylique (R3, R4 = H,H) par exemple par réaction avec du triéthylsilane en présence de trifluorure de bore, ou par oxydation et formation d'un acétal (R3, R4 = OAlk, OAlk), ou par oxydation et alkylation de la fonction carbonyle (R3, R4 = Alkyl, OH) par exemple par addition d'un halogénure d'alkylmagnésium, ou par O-alkylation de la fonction alcool de 8 (R3, R4 = OAlk, H).
Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices des récepteurs de type RARs. Cette activité inhibitrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et l'IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité de l'agoniste de référence).
Par inhibiteur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui pour au moins un des sous-types RAR, présente une constante de dissociation Kdapp
<Desc/Clms Page number 15>
inférieure ou égale à 1 M, et une IC50 # 100 nM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 10.
Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des soustypes RAR, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus à titre de médicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes ; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ; 7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,
<Desc/Clms Page number 16>
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose ; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ; 12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ; 14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant ; 15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ; 16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux ; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ; 18) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type #, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire ; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
La présente ,invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (1), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
<Desc/Clms Page number 17>
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (#) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour favoriser la repousse des cheveux ou limiter leur chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux
<Desc/Clms Page number 18>
physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (1).
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (#) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (#) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (1) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (1) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ;
<Desc/Clms Page number 19>
- des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des -hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées
<Desc/Clms Page number 20>
intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (#) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLE 1 - Acide 4-[3-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxyprop-1-ynyl]-benzoique a. Acide 3-tert-butyl-4-hydroxy-5-iodo-benzoique 20 g (103 mmol) d'acide 3-tert-butyl-4-hydroxy-benzoique sont dissous dans 400 mL de méthanol. 4,12 g (103 mmol) d'hydroxyde de sodium et 15,4 g (103 mmol) d'iodure de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, et 234 g (113 mmol) d'hypochlorite de sodium 3,6% sont additionnés lentement. Le milieu est agité à 0 C pendant 2 heures, puis est traité avec une solution saturée de thiosulfate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée, et extraite avec de l'éther éthylique. Un solide jaune pale est obtenu ( m = 24,7 g ; = 75% ; pf = 178 C). b. 3-tert-Butyl-4-hydroxy-5-iodo-benzoate de méthyle 24,7 g (77 mmol) d'acide 3-tert-butyl-4-hydroxy-5-iodo-benzoique sont dissous dans 500 mL de méthanol et 50 mL de THF. 5 mL d'acide sulfurique concentré sont ajoutés, et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis dilué dans un mélange dichlorométhane/eau. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis concentrée sous pression réduite. Un solide jaune est obtenu ( m = 24,1 g ; r = 94% ; pf = 67 C). c. 4-Benzyloxy-3-tert-butyl-5-iodo-benzoate de méthyle 24,1 g (72 mmol) de 3-tert-Butyl-4-hydroxy-5-iodo-benzoate de méthyle sont dissous dans 200 mL de diméthylformamide. 3,47 g (86 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont additionnés lentement, et le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure. 9,4 mL (79 mmol) de bromure de benzyle sont alors additionnés, et le milieu est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolysé et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée 3 fois avec de l'eau, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie (éluant Heptane 98 / acétate d'éthyle 2). Une huile jaune est obtenue ( m = 24,3 g ; = 80%).
<Desc/Clms Page number 21>
d. 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle 12 g (28 mmol) de 4-Benzyloxy-3-tert-butyl-5-iodo-benzoate de méthyle sont dissous avec 5,8 g (42 mmol) d'acide 4-méthylbenzene boronique et 12,7 g (84 mmol) de fluorure de cesium dans 400 mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dégasé par un flux d'azote pendant 15 minutes, puis 1,7 g (1,4 mmol) de palladium tetrakis-triphenylphosphine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi et hydrolysé. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie (éluant heptane 98 / acétate d'éthyle 2): une huile incolore est obtenue (m = 9 g , r = 83%).
Figure img00210001

e. 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carbaldehyde 1 g (2,6 mmol) de 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle est dissous dans 40 mL d'éther ethylique anhydre, et le milieu est refroidi à 0 C. 130 mg (3,3 mmol) d'aluminohydrure de lithium sont additionnés, et le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure. La réaction est hydrolysée par addition séquentielle de 130 L d'eau, 130 *L d'une solution de soude 15% et 400uL d'eau. Le milieu réactionnel est filtré, et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 30 mL de dichlorométhane, et 2 g (23 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Le milieu est chauffé à reflux pendant 5 heures, et filtré sur célite. Une huile jaune est obtenue ( m = 780 mg ; r = 85%). f. 1-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-prop-2-yn-1-ol 780 mg (2,2 mmol) de 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carbaldehyde sont dissous dans 50 mL de THF, et le milieu réactionnel est refroidi à 0 C. 5,7 mL (2,8 mmol) d'une solution 0,5M de bromure d'ethynylmagnesium sont additionnés lentement. Le milieu est agité à 0 C pendant 2 heures, puis la réaction est traitée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 9/acétate d'éthyle 1). Une huile jaune est obtenue (m = 740 mg ; = 89%).
Figure img00210002

g. Acide 4-[3-(6-Ben2yloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-bipheny!-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- benzoique 740 mg (1,9 mmol) de 1-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-prop-2-yn-1-ol sont dissous dans 15 mL de triéthylamine et 1 mL de diméthylformamide. 390 mg (1,6 mmol) d'acide 4-iodobenzoique et 30 mg (0,15 mmol) d'iodure de cuivre sont ajoutés. Le
<Desc/Clms Page number 22>
milieu est dégasé par un flux d'azote, puis 56 mg (0,08 mmol) de dichloropalladium bistriphénylphosphine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 14 heures à température ambiante, puis traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis séchée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 1/acétate d'éthyle 1). Le solide obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange heptant/ éther. Un solide blanc est obtenu ( m = 270 mg , r = 35% ; pf = 170 C).
RMN 1H/CDCI3+DMSO 1,38 (s, 9H); 2,29 (s, 3H); 4,37 (s, 2H); 5,50 (s, 1 H); 5,57 (s, 1 H); 7,03 (d, J=6Hz, 2H); 7,11 (d, J=8Hz, 2H); 7,17-7,20 (m, 2H); 7,36 (s, 1 H); 7,42-7,5 (m, 5H); 7,51 (s, 1 H); 7,9 (d, J=8Hz, 2H).
Figure img00220001
EXEMPLE 2 - Acide 4-(E)-3-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxopropenyll-benzoiaue a. 1-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-efhanone 2 g (5,1 mmol) de 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle (exemple 1,d) sont dissous dans 30mL de THF, 15 mL de méthanol et 2 mL d'eau. 320 mg (7,7 mmol) d'hydrate d'hydroxide de lithium sont ajoutés, et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures, puis refroidi. Le milieu est neutralisé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis le milieu est extrait avec de l'éther éthylique. Une poudre blanche est obtenue (pf 196 C), qui est dissoute dans 10 mL d'éther éthylique est 5 mL de THF. Le milieu est refroidi à -78 C, puis 11 mL (11 mmol) d'une solution 1 N de méthyllithium sont additionnés goutte à goutte. Le milieu est agité à cette température pendant 3 heures, puis est traité avec 5 mL de chlorure de triméthylsilyle. Le milieu est hydrolysé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9/ acétate d'éthyle 1). Un solide cristallin jaune est obtenu (m = 1,1 g ; r = 60% ; pf = 104 C).
Figure img00220002

b. Acide 4-j(E)-3-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenylJ- benzoique 970 mg (2,6 mmol) de 1-(6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-ethanone sont dissous dans 40 mL de méthanol. 350 mg (2,3 mmol) de 4-carboxybenzaldéhyde sont ajoutés, suivis de 1,23 mL (10 mmol) de KOH 47%. Le milieu réactionnel est agité pendant 36 heures, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le milieu est extrait avec
<Desc/Clms Page number 23>
de l'acétate d'éthyle, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique / heptane. Une poudre jaune est obtenue ( m = 500 mg ; r = 38% ; pf = 208 C).
RMN 1H/CDCl3 1,50 (s, 9H); 2,42 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 7,13-7,25 (m, 2H); 7,28-7,30 (m, 5H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,66 (d, J=16Hz, 1H); 7,75 (d, J=8Hz, 2H); 7,85-7,90 (m, 2H); 8,10 (s, 1 H); 8,17 (d, J=8Hz, 2H).
Figure img00230001
EXEMPLE 3 - Acide 4-fE)-3-(5-tert-Butyl-6-isobutoxv-4'-methyl-biahenyl-3-yl)-3-oxo- propenyl] -benzoique a. 5-tert-Butyl-6-hydroxy-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle 5,4 g (14 mmol) de 6-Benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle (exemple 1, d) sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. 6 mL (41 mmol) d'iodure de triméthylsilyle sont additionnés, et le mélange est chauffé pendant 24 heures à 50 C. Après extraction, le résidu obtenu est soumis à des conditions d'esterification similaires à l'exemple 1 b, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie. Un solide blanc est obtenu ( m = 1,6 g , r = 36% ; pf = 105 C). b. 5-tert-Butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 1,57 g (5,3 mmol) de 5-tert-Butyl-6hydroxy-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle avec 1,14 mL (10,5 mmol) de bromure d'isobutyle. Une huile jaune est obtenue (m = 1,8 g ; r = 95 %). c. 1-(5-tert-Butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-ethanone De manière analogue à l'exemple 2 a, par réaction de 1,8 g (5,1 mmol) de 5-tert-Butyl-6isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-carboxylate de méthyle avec 330 mg (7,9 mmol) d'hydrate d'hydroxyde de lithium, puis par réaction de l'acide obtenu (1,2 g ;3,8 mmol) avec 11 mL (11 mmol) d'une solution 1 M de méthyllithium. Une huile incolore est obtenue ( m = 1 g ; = 54%).
Figure img00230002

d. Acide 4-[(E)-3-(5-tert-Butyl-6-isobutoxy-4'-methyI-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]- benzoique De manière analogue à l'exemple 2 b, par réaction de 1 g (2,9 mmol) de 1-(5-tert-Butyl-6isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-ethanone avec 400 mg (2,6 mmol) de 4-carboxybenzaldéhyde. Un solide jaune est obtenu (m = 700 mg ;r= 50% ; pf = 243 C).
<Desc/Clms Page number 24>
RMN 1H/CDCI3 0,78 (d, J=8Hz, 6H); 1,51 (s, 9H); 1,75-1,9 (m,1H); 2,44 (s, 3H); 3,27 (d, J=4Hz, 2H); 7,27 (d, J=8Hz, 2H); 7,46 (d, J=8Hz, 2H); 7,65 (d, J=16Hz, 1 H); 7,74 (d, J=8Hz, 2H); 7,82-7,84 (m, 2H); 8,06 (s, 1 H); 8,16 (d, J=8Hz, 2H).
Figure img00240001
EXEMPLE 4 - Acide 4-ffE)-3-(5-tert-Butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biahenyl-3-yl)-3- hydroxy-propenyl] -benzoique 440 mg (0,9 mmol) d'acide 4-[(E)-3-(5-tert-Butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo- propenyl]-benzoique sont dissous dans 50 mL de méthanol. 450 mg (1,2 mmol) d'heptahydrate de chlorure de cérium sont ajoutés, et le milieu est agité pendant 30 minutes. 70 mg (1,9 mmol) de borohydrure de sodium sont alors additionnés, et le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes, jusqu'à complète décoloration, puis traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu après extraction avec de l'acétate d'éthyle est purifié par chromatographie (éluant heptane 1 / acétate d'éthyle 1). Un solide cristallin blanc est obtenu après recristallisation dans un mélange heptane / acétate d'éthyle (m = 180 mg ; = 42% ; pf = 175 C).
RMN 1H/CDCI3+DMSO: 0,71 (d, J=8Hz, 6H); 1,42 (s, 9H); 1,7 (m, 1 H); 2,39 (s, 3H); 3,15 (d, J=8Hz, 2H); 5,34 (d, J=6Hz, 1 H); 6,53 (d, J=8Hz, 1 H); 6,73 (d, J=12,4Hz, 1 H); 7,16-7,18 (m, 2H); 7,33 (s, 1 H); 7,38-7,43 (m, 4H); 7,97 (d, J=8Hz, 2H).
Figure img00240002
EXEMPLE 5 - Acide 4-r3-Hvdroxv-3-(5.5.8.8-tetramethvl-4-p-tolvl-5.6.7.8-tetrahvdro- naphthalen-2-yl) -prop-1-ynyl]-benzoique a. 1,1,1-Trifluoro-methanesulfonate de 3-formyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-1-yle 6 g (26 mmol) de 4-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2carbaldehyde (exemple 16 a) sont dissous dans 150 mL de dichlorométhane. 6,8 mL (39 mmol) de triéthylamine sont ajoutés suivis par l'addition goutte à goutte d'une solution de
Figure img00240003

10,4 g (29 mmol) de 1,1,1-Trifluoro-N phenyl-N-trifluorométhanesulfonyl- methanesulfonamide dans 50 mL de dichlorométhane. Une quantité catalytique de diméthylaminopyridine est additionnée, et le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Après traitement usuel par une solution saturée de chlorure d'ammonium, le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant acétate d'éthyle 5/ heptane 95). Un solide cristallin blanc est obtenu (m = 8,9 g, r = 94% ; pf = 70 C).
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001

b. 5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde 1,4 g (3,8 mmol) de 1,1,1-trifluoro-methanesulfonate de 3-formyl-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yle sont dissous dans 50 mL de DME, suivis de 625 mg (4,6 mmol) d'acide p-tolylboronique. 485 mg (11,4 mmol) de chlorure de lithium et 4,6 mL (9,2 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M sont ajoutés au milieu réactionnel, qui est alors dégasé avec un flux d'azote, puis chauffé à 90 C. 220 mg de palladium tetrakis-(triphénylphosphine) sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à reflux, puis hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie, pour obtenir une huile orangée (m = 980 mg ; = 85%).
Figure img00250002

c. 1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 950 mg (3,1 mmol) 5,5,8,8Tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 4,5 mL (4,5 mmol) d'une solution 1 N de bromure d'ethynylmagnesium. Une huile incolore est obtenue (m = 1 g ; r = 98%). d. Acide 4-[3-Hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-prop-1-ynylj-benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 950 mg (2,9 mmol) de 1-(5,5,8,8Tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-2-yn-1-ol avec 595 mg (2,4 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 47 mg d'iodure de cuivre et 54 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 1 g ; = 81 % ; = 207 C).
RMN1H (DMSO) : 1,07 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 1,59-1,61 (m , 2H); 1,73-1,76 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 5,62 (d, J = 5,1 Hz, 1 H); 6,18 (d , J =5,1 Hz, 1 H); 6,91 (s, 1 H); 7,18-7,24 (m, 4H); 7,61 (m, 1 H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13,4 (bs, 1 H).
Figure img00250003
EXEMPLE 6 - Acide 4-f3-[4-(4-tert-Butyl-phenvl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl] -3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique a. 4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbaldehyde De manière analogue à l'exemple 21 b, par réaction de 5 g (14 mmol) de 1,1,1-trifluoromethanesulfonate de 3-formyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1 -yle
<Desc/Clms Page number 26>
(exemple 21 a) avec 2,85 g (16 mmol) d'acide 4-tert-butylphenylboronique, en présence de 1,17 g (28 mmol) de chlorure de lithium, de 16 mL (32 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M et de 800 mg de palladium tetrakis-(triphénylphosphine). Le produit est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 3,1 g ; = 65%, pf = 129 C).
Figure img00260001

b. 1-[4-( 4-tert-Butyl-phenyl)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop- 2-yn-1-ol De manière analogue à l'exemple 1 f, par réaction de 350 mg (1 mmol) de 4-(4-tert-Butyl- phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde avec 2,6 mL (1,3 mmol) d'une solution 0,5N de bromure d'ethynylmagnesium. Des cristaux blancs sont obtenus (m = 300 mg ; r = 80%).
Figure img00260002

c. Acide 4-[3-Hydroxy-3-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- prop-1-ynyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 300 mg (0,8 mmol) de 1-[4-(4-tertbutyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-2-yn-1-ol avec 166 mg (0,7 mmol) d'acide 4-iodobenzoique en présence de 7 mg d'iodure de cuivre et 12 mg de dichloropalladium-bis(triphenylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 280 mg ; = 72% ; pf = 180 C).
RMN1H (DMSO) 1,02 (s, 6H); 1,33 (m, 15H); 1,55 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 5,55 (s, 1 H); 6,10 (s, 1H); 6,85 (d, 1H, 4Hz); 7,18 (d, 2H, 1,6Hz); 7,38 (d, 2H, 8,4Hz); 7,50 (d, 2H, 8Hz); 7,54 (d, 1 H, 2Hz); 7,91 (d, 2H, 8Hz).
Figure img00260003
EXEMPLE 7 - Acide 4-f(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl) -propenyl]-benzoique a. 1,1,1-Trifluoro-methanesulfonate de 3-acetyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-1-yle De manière analogue à l'exemple 21a, par réaction de 8,2 g (33 mmol) de 1-(4-hydroxy- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone (exemple 20 a) avec 13 g
Figure img00260004

(36 mmol) de 1,1,1-trifluoro-Nphenyl-N-trifluorométhanesulfonyl-methanesulfonamide et 8,7 mL (50 mmol) de diisopropylethylamine. Un solide blanc est obtenu (m = 11,2 g ; r = 90%).
Figure img00260005

b. 1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone
<Desc/Clms Page number 27>
De manière analogue à l'exemple 21 b, par réaction de 1,4 g (3,7 mmol) de 1,1,1-trifluoromethanesulfonate de 3-acetyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yle avec 625 mg (4,6 mmol) d'acide p-tolylboronique, 485 mg (11,4 mmol) de chlorure de lithium, 4,6 mL (9,2 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M et 220 mg de palladium tetrakis-(triphénylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 830 mg ; r = 70% ; pf = 102 C).
Figure img00270001

c. Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5, 5, 8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)- ipropenyl] -benzoique De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 770 mg (2,4 mmol) de 1-(5,5,8,8Tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone avec 320 mg (2,2 mmol) de 4-carboxybenzaldehyde et 1,2 mL (10 mmol) de KOH 47%. Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 780 mg ; r = 72% ; = 242 C).
RMN1H (CDCI3): 1,10 (s, 6H); 1,42 (s, 6H); 1,61-1,64 (m , 2H); 1,74-1,77 (m , 2H); 2,43 (s, 3H); 7,20-7,22 (m, 4H); 7,43 (s, 1 H); 7,54 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,80 (d, J =15,7 Hz, 1 H); 8,07 (s, 1 H); 8,11(d, J = 8,4 Hz, 2H).
Figure img00270002
EXEMPLE 8 - Acide 4-(E)-3-4-(4-teri Butvl-phenvl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahvdro-naahthalen-2-vll-3-oxo-ar Jaenyl-benzoiaue a. 1-[4-( 4-tert-Butyl-phenyl)-5,5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- ethanone De manière analogue à l'exemple 2 b, par réaction de 1,3 g (3,4 mmol) de 1,1,1-trifluoromethanesulfonate de 3-acetyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yle avec 600 mg (4,4 mmol) d'acide 4-tert-butylphenylboronique, 450 mg (10.8 mmol) de chlorure de lithium, 4,6 mL (9,2 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M et 220 mg de palladium tetrakis-(triphénylphosphine). Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 812 mg ; r = 66% ; = 134 C).
Figure img00270003

b. Acide 4-f(E)-3-j4-(4-fert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-fetrahydro- naphthalen-2-yl] -3-oxo-propenyl}-benzoique De manière analogue à l'exemple 2b, par réaction de 710 mg (2,0 mmol) de 1-[4-(4-tertButyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-ethanone avec 260 mg (1,8 mmol) de 4-carboxybenzaldehyde et 1,0 mL (8 mmol) de KOH 47%. Le produit désiré est obtenu sous forme de cristaux blancs (m = 590 mg ; = 61 % ; pf = 241 C).
<Desc/Clms Page number 28>
RMN1H (CDCI3): 1,02 (s, 6H); 1,32 (s, 9H); 1,37 (s, 6H); 1,54-1,57 (m , 2H); 1,68-1,71 (m , 2H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,48 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,73 (d, J =15,7 Hz, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Figure img00280001
EXEMPLE 9 - Acide 4-f(E)-3-Hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-a-tolyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -propenyl]-benzoique De manière analogue à l'exemple 4 a, par réaction de 400 mg (0,88 mmol) d' acide 4- [(E)-3oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique (exemple 23) avec 428 mg d'heptahydrate de chlorure de cérium et 40 mg de borohydrure de sodium. Le produit désiré est obtenu sous forme de solide blanc (m = 200 mg ; = 50% ; pf = 179 C).
RMN1H (CDCI3): 1,05 (s, 6H); 1,36 (s, 6H); 1,56-1,58 (m , 2H); 1,70-1,72 (m , 2H); 2,38 (s, 3H); 5,26 d, J = 7Hz, 1 H); 6,51 (dd, J1= 15,8Hz, J2 = 6Hz, 1 H); 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1 H); 6,82 (s, 1H); 7,10-7,15 (m, 4H); 7,43 (s, 1H); 7,43-7,59 (m, 3H); 8,25 (bs, 2H).
EXEMPLE 10 - TEST DE TRANSACTIVATION L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits inhibiteurs vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité inhibitrice des composés selon l'invention.
Détermination du Kdapp : Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2yl)propenyl]-benzoique sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'agoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit, les cellules
<Desc/Clms Page number 29>
sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation.
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-ssGlob-Luc-SV-Neo (gène rapporteur) et RAR (a, ss, y) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H.
Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% C02.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Figure img00290001
<tb>
<tb>
RAR <SEP> ALPHA <SEP> RARBETA <SEP> RAR <SEP> GAMMA
<tb> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP> IC50 <SEP> (nM) <SEP> Kd <SEP> app <SEP> (nM) <SEP>
<tb> Ex9 <SEP> 437. <SEP> 5 <SEP> 250 <SEP> 800 <SEP> 500 <SEP> 75 <SEP> 30
<tb> Ex8 <SEP> 3. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 6.4 <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 625 <SEP> 0,25
<tb> Ex5 <SEP> 7000 <SEP> 4000 <SEP> 96 <SEP> 60 <SEP> 37.5 <SEP> 15
<tb> Ex7 <SEP> 1. <SEP> 75 <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 0,25 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 1
<tb>
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kd app # 100 nM et une IC50 # 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur, ceci démontrant
<Desc/Clms Page number 30>
bien une baisse du signal, de la luminescence en présence de l'agoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien inhibiteurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR).
EXEMPLE 11 : DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ENTERALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 6 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 7 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 9 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g
<Desc/Clms Page number 31>
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé de l'exemple 3 0,002 g - Oléate d'éthyle qs 10 g (b) Composition - Composé de l'exemple 1 0.05 % - Polyéthylène glycol 20% - Solution de NaCI à 0. 9% qs 100 (c) Composition - Composé de l'exemple 3 2.5 % - Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100 (d) Composition de cyclodextrine injectable
Composé de l'exemple 3 0,1 mg ss- cyclodextrine 0,10 g
Eau pour injectable q.s.p.10,00 g C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 2 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g
<Desc/Clms Page number 32>
- Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 5 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 4 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 9 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300. 000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 6 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g
<Desc/Clms Page number 33>
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (29)

  1. Figure img00340002
    Dans laquelle: - R1 représente un radical de formule de (a) à (c) suivantes :
    Figure img00340001
    REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante :
    R10, R11 et R12 ayant les significations données ci-après, - R5 représente un radical hydroxy, alkoxy, monoalkylamino, ou dialkylamino, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone, - R6 représente un radical choisi parmi :
    R7, R8 et R9 ayant les significations données ci-après, - R4 représente un radical aryle ou un radical hétérocycle, - X représente un radical -CR10R11, un radical C=O, ou un radical C=N-OR12,
    R5 et R6 ayant les significations données ci-après, - Chacun des R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, le radical -OR7, ou le radical -NR8R9, ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 6 chaînons éventuellement substitué par des radicaux alkyles de 1 à 3 carbones linéaires ou ramifiés,
    <Desc/Clms Page number 35>
    Figure img00350001
    R13 et R14 ayant les significations données ci-après, - R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical benzyle éventuellement substitué par un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un halogène, un radical dialkylamino ou alkoxy, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical benzyle, - R10 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -OH, - R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R13 représente un groupement hydroxy, alkoxy, monoalkylamino, ou dialkylamino, - R14 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, ou un radical amino, et les isomères optiques, les sels obtenus avec un sel ou une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les mélanges, desdits composés de formule (1).
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique.
  3. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, et hexyle.
    <Desc/Clms Page number 36>
  4. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, et de brome.
  5. 5. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical alkoxy est choisi dans le groupe constitué par un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy, et hexyloxy.
  6. 6. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi dans le groupe constitué par un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy, un radical monoalkylamino, un radical dialkylamino et un halogène.
  7. 7. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que le radical héterocycle est choisi parmi un radical pyridine, morpholine, piperidine, pipérazine et tétrahydropyridine n-substituée par un alkyle ou par un alkylcarbamate dont le groupement alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone.
  8. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par : Acide 4-[3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop- 1-ynyl]-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)propenyl]-benzoique
    <Desc/Clms Page number 37>
    Acide 4-{( E)-3-[4-(4-Diethylami no-phenyl)-5,5, 8,8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-Diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-diethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00370003
    Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique
    Figure img00370002
    Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
    Figure img00370001
    Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl] -3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
    <Desc/Clms Page number 38>
    Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin- 4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00380003
    Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -methyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin- 4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
    Figure img00380002
    Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00380001
    Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-hydroxy-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl]-3-oxo-propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2yl)-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)propenyl]-benzoique Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)prop-1-ynyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 39>
    Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique
    Figure img00390005
    Acide 4-{ (E)-3-[ 4-( 4-lsopropyl-piperazin-1-yl)-5,5, 8,8- tetramethyl-5, 6, 7 ,8- tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
    Figure img00390004
    Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1 -carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique
    Figure img00390003
    Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 2 -hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -carboxyethyl-1,2,3,6- tetrahydro-pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
    Figure img00390002
    Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(l -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4- yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-carboxyethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
    Figure img00390001
    Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propenyl]-benzoique
    <Desc/Clms Page number 40>
    Acide 6-{1-hydroxy-1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-( 4-methyl-piperazin-1-yl)-5,6, 7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 4-[(E)-3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
    Figure img00400005
    Acide 6-[l -hydroxy-1 -(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-{1-[5,5,8,8-tetramethyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-methanoyl}-naphthalene-2-carboxylique
    Figure img00400004
    Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 6-[1-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanoyl]naphthalene-2-carboxylique
    Figure img00400003
    Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique Acide 2-hydroxy-4-{(E)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique
    Figure img00400002
    Acide 4-{(E)-3-[4-(4-Carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoique
    Figure img00400001
    Acide 4-{(E)-3-hydroxy-3-[4-(4-carboxyethyl-piperazin-1-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl]-propenyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 41>
    Acide 4-{(E)-3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-(5-tert-butyl)-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]- 3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[4-(benzyl-methyl-amino)-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-{3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop- 1-ynyl}-benzoique
    Figure img00410002
    Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}- 2-hydroxy-benzoique Acide 4-{3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1 - ynyl}-2-hydroxy-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzylamino-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[3-tert-butyl-4-isobutylamino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo- propenyl}-benzoique
    Figure img00410001
    Acide 4-[3-(4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-piperidin-1-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-{(E)-3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-{3-[4-benzyloxy-3-tert-butyl-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-3-hydroxy-prop-1 - ynyl}-benzoique
    <Desc/Clms Page number 42>
    Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-[3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-benzoique Acide 4-[3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1- ynyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-dimethylamino-5-tert-butyl-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(5,4'-di-tert-butyl-6-isobutylamino-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
    Figure img00420001
    Acide 4-{3-[3tert-butyl-4-(isobutyl-methyl-amino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl}-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique
    <Desc/Clms Page number 43>
    Acide 4-{3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}- benzoique Acide 4-[3-(5,4'-di-tert-butyl-6-isobutylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-{3-[5,4'-di-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}- benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-propenyl}benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoique Acide 4-{3-[6-dimethylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-prop-1-ynyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-dimethylamino-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]benzoique Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-dimethylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-Di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-isobutoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00430002
    Acide 4-{(E)-3-[5,4'-di-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-biphenyl-3-yl]-3-oxo-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]- benzoique Acide 4-{(E)-3-[6-(benzyl-methyl-amino)-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy-propenyl}- benzoique Acide 4-[(E)-3-(5-tert-butyl-6-isobutylamino-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-{(E)-3-[5-tert-butyl-6-(isobutyl-methyl-amino)-4'-methyl-biphenyl-3-yl]-3-hydroxy- propenyl}-benzoique Acide 4-[3-(6-benzylamino-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique
    Figure img00430001
    <Desc/Clms Page number 44>
    Acide 6-[1-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-1-hydroxyimino-methyl]- naphthalene-2-carboxylique.
    Figure img00440004
    Acide 6-[1-hydroxyimino-1-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-{1-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-1- hydroxyimino-methyl}-naphthalene-2-carboxylique Acide 6-[1-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-1-hydroxyimino-methyl]- naphthalene-2-carboxylique ou
    Figure img00440003
    Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-yriyl]- benzoique Acide 6-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-prop- 1-ynyl]-nicotinique Acide 6-{3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3- hydroxy-prop-1-ynyl)-nicotinique Acide 6-[3-(6-benzyloxy-5-tert-butyl-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- nicotinique Acide 6-[3-(5-tert-butyl-6-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyi]- nicotinique Acide 6-[3-(6-benzyloxy-5,4'-di-tert-butyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-nicotinique
    Figure img00440002
    Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6-tert-butyl-5-isobutoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique Acide 4-[3-(6,4'-di-tert-butyl-5-benzyloxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]- benzoique Acide 4-[(E)-3-(6-tert-butyl-5-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-propenyl]-benzoique
    Figure img00440001
  9. 9. Compos s selon la revendication 1 ou 2, caract ris s par le fait qu'ils pr sentent une des caract ristiques suivantes : - Ri repr sente (a) ou (b), et - X repr sente le radical CR10R11.
    <Desc/Clms Page number 45>
  10. 10. Compos s selon l'une quelconque des revendications 1 9 titre de m dicament.
  11. 11. Utilisation d'un compos selon l'une quelconque des revendications 1 9 dans la fabrication d'une composition destin e au traitement : - des affections dermatologiques li es un d sordre de la k ratinisation portant sur la diff renciation et sur la prolif ration cellulaire ; - des ichtyoses, des tats ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des k ratodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des tats leucoplasiformes, du lichen cutan ou muqueux (buccal) ; - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolif ration cellulaire ; - des prolif rations dermiques ou pidermiques b nignes ou malignes, d'origine virale ou non ; - des prolif rations pouvant tre induites par les ultra-violets ; - des l sions pr canc reuses cutan es ; - des dermatoses immunes ; - des maladies immunes bulleuses ; - des maladies du collag ne ; - des affections dermatologiques composante immunologique ; - des troubles ophtalmologiques; - des stigmates de l'atrophie pidermique et/ou dermique induite par les corticost ro des locaux ou syst miques, ou toute autre forme d'atrophie cutan e; - des affection d'origine virale au niveau cutan ; - de d sordres cutan s dus une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des k ratoses actiniques ; - des pathologies associ es au vieillissement chronologique ou actinique de la peau ; - des troubles de la fonction s bac e ; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures ; ou - des d sordres de la pigmentation.
  12. 12. Utilisation selon la revendication 11, caract ris e en ce que les affections dermatologiques li es un d sordre de la k ratinisation sont les acn s vulgaires, com doniennes, polymorphes, rosac es, les acn s nodulokystiques, conglobata, les acn s s niles ou les acn s secondaires telles que l'acn solaire, m dicamenteuse ou professionnelle.
    <Desc/Clms Page number 46>
  13. 13. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire sont le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique ou l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.
  14. 14. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les proliférations dermiques ou épidermiques sont les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ou le lymphome T.
  15. 15. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets sont des épithélioma baso et spinocellulaires.
  16. 16. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les lésions précancéreuses cutanées sont les kératoacanthomes.
  17. 17. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les dermatoses immunes sont le lupus érythémateux.
  18. 18. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les maladies du collagène sont la sclérodermie.
  19. 19. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les troubles ophtalmologiques sont les cornéopathies.
  20. 20. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique sont la xérose.
  21. 21. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les troubles de la fonction sébacée sont l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple.
  22. 22. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les désordres de la pigmentation sont l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo.
  23. 23. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
    <Desc/Clms Page number 47>
  24. 24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
  25. 25. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise entre 0, 01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
  26. 26. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  27. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 9 est comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
  28. 28. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 26 ou 27 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
  29. 29. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 26 ou 27 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
FR0206850A 2002-06-04 2002-06-04 NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE Expired - Fee Related FR2840299B1 (fr)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206850A FR2840299B1 (fr) 2002-06-04 2002-06-04 NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
DK03755947.3T DK1513793T3 (da) 2002-06-04 2003-05-27 Nye ligander som inhibitorer af RAR-receptorerne, fremgangsmåde til deres frembringelse og anvendelse deraf i humanmedicin og i kosmetik
ES03755947T ES2361303T3 (es) 2002-06-04 2003-05-27 Nuevos ligandos que son inhibidores de los receptores rar, procedimiento para su preparación y su uso en medicina humana y en cosmética.
PL03372556A PL372556A1 (en) 2002-06-04 2003-05-27 Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
SI200331968T SI1513793T1 (sl) 2002-06-04 2003-05-27 Novi ligandi kot inhibitorji RAR receptorjev, postopek za pripravo in uporabo le-teh v humani medicini in kozmetiki
JP2004509623A JP2006511443A (ja) 2002-06-04 2003-05-27 Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用
AU2003242583A AU2003242583A1 (en) 2002-06-04 2003-05-27 Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
BR0309896-6A BR0309896A (pt) 2002-06-04 2003-05-27 Compostos, uso em um composto, composição farmacêutica, composição cosmética, uso cosmético de uma composição
CN03813053XA CN1659132A (zh) 2002-06-04 2003-05-27 作为rar受体抑制剂的新型配体,制备它们的方法及其在人药物和化妆品方面的用途
AT03755947T ATE500866T1 (de) 2002-06-04 2003-05-27 Neue liganden als inhibitoren des rar rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der humanmedizin und in der kosmetik
DE60336312T DE60336312D1 (de) 2002-06-04 2003-05-27 Neue liganden als inhibitoren des rar rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der humanmedizin und in der kosmetik
PT03755947T PT1513793E (pt) 2002-06-04 2003-05-27 Novos ligandos inibidores dos receptores rar, processo para a sua prepara??o e a sua utiliza??o em medicina humana e em cosm?tica a inven??o refere-se a novos compostos
EP03755947A EP1513793B1 (fr) 2002-06-04 2003-05-27 Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique
PCT/EP2003/005554 WO2003101928A1 (fr) 2002-06-04 2003-05-27 Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique
RU2004138294/04A RU2004138294A (ru) 2002-06-04 2003-05-27 Новые лиганды, являющиеся ингибититорами рецепторов rar, способ их получения и их применение для лечения человека и в лечебной косметике
CA2483817A CA2483817C (fr) 2002-06-04 2003-05-27 Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique
MXPA04011972A MXPA04011972A (es) 2002-06-04 2003-05-27 Nuevos ligandos inhibidores de los receptores rars, su procedimiento de preparacion y su uso en medicina humana asi como en cosmetica.
ARP030101952A AR040234A1 (es) 2002-06-04 2003-06-02 Ligandos inhibidores de los receptores rars y su utilizacion en medicina humana asi como en cosmetica
US10/991,510 US7468457B2 (en) 2002-06-04 2004-11-19 Ligand inhibitors of the RAR receptors, process for preparing same and therapeutic/cosmetic applications thereof
CY20111100411T CY1111485T1 (el) 2002-06-04 2011-04-21 Νεοι συνδετες οι οποιοι ειναι αναστολεις των υποδοχεων του ρετινοϊκου οξεος, μεθοδος για την παρασκευη τους και χρηση τους στην ιατρικη για τον ανθρωπο και στα καλλυντικα

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206850A FR2840299B1 (fr) 2002-06-04 2002-06-04 NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2840299A1 true FR2840299A1 (fr) 2003-12-05
FR2840299B1 FR2840299B1 (fr) 2006-05-05

Family

ID=29558950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0206850A Expired - Fee Related FR2840299B1 (fr) 2002-06-04 2002-06-04 NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Country Status (9)

Country Link
AR (1) AR040234A1 (fr)
AT (1) ATE500866T1 (fr)
CY (1) CY1111485T1 (fr)
DE (1) DE60336312D1 (fr)
DK (1) DK1513793T3 (fr)
ES (1) ES2361303T3 (fr)
FR (1) FR2840299B1 (fr)
PT (1) PT1513793E (fr)
SI (1) SI1513793T1 (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023363A (en) * 1986-04-04 1991-06-11 L'oreal Aromatic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and for cosmetic compositions
FR2764604A1 (fr) * 1997-06-13 1998-12-18 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023363A (en) * 1986-04-04 1991-06-11 L'oreal Aromatic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and for cosmetic compositions
FR2764604A1 (fr) * 1997-06-13 1998-12-18 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6103762A (en) * 1997-06-13 2000-08-15 Galderma Research & Development Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same

Also Published As

Publication number Publication date
ATE500866T1 (de) 2011-03-15
CY1111485T1 (el) 2015-08-05
ES2361303T3 (es) 2011-06-15
FR2840299B1 (fr) 2006-05-05
SI1513793T1 (sl) 2011-06-30
AR040234A1 (es) 2005-03-23
DK1513793T3 (da) 2011-05-09
DE60336312D1 (de) 2011-04-21
PT1513793E (pt) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2575029C (fr) Nouveaux composes bioaromatiques activant les recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
EP0952974B1 (fr) Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP1513793B1 (fr) Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique
FR2880020A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU&#39;EN COSMETIQUE
CA2539059C (fr) Nouveaux ligands activateurs des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu&#39;en cosmetique
EP2146951B1 (fr) Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu&#39;en cosmetique
WO1999010322A1 (fr) Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
WO2007068579A1 (fr) Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma
FR2863266A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINES HUMAINE AINSI QU&#39;EN COSMETIQUE
FR2874378A1 (fr) Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2874379A1 (fr) Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2840299A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU&#39;EN COSMETIQUE
EP2155662A2 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide 3-phenyl propanoique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2879194A1 (fr) Nouveaux composes bi-aromatiques modulateurs des recepteurs de type ppar, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2840300A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU&#39;EN COSMETIQUE
MXPA04011815A (es) Nuevos ligandos inhibidores de los receptores rars, su procedimiento de preparacion y su uso en medicina humana asi como en cosmetica.
FR2847580A1 (fr) NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
CA2539193C (fr) Nouveau ligand activateur des recepteurs rarbeta, son procede de preparation et son utilisation en medecine humaine ainsi qu&#39;en cosmetique
FR2847255A1 (fr) Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu&#39;en cosmetique
FR2863267A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU&#39;EN COSMETIQUE
FR2850967A1 (fr) NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
FR2863610A1 (fr) NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 15

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 16

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 17

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 18

ST Notification of lapse

Effective date: 20210205