DE602004005892T2

DE602004005892T2 - Neue verbindungen, bei denen es sich um modulatoren von rezeptoren vom ppar-typ handelt, und deren verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE602004005892T2
Application number: DE602004005892T
Authority: DE
Inventors: Philippe Le Jardin de Saint-Antoine DIAZ; Catherine Raffin
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2004-12-08
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2024-12-09
Also published as: EP1694669A2; WO2005058844A2; WO2005058844A3; ES2285554T3; EP1694669B1; US7829588B2; CA2545767A1; DE602004005892D1; US20070054907A1; ATE359284T1

Description

Die Erfindung hat als neue und zweckmäßige technische Produkte eine neue Gruppe von Verbindungen zum Gegenstand, die Modulatoren von Rezeptoren vom Typ Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) sind. Sie bezieht sich ferner auf deren Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin, oder alternativ dazu in kosmetischen Zusammensetzungen.
Die Aktivität der Rezeptoren vom PPAR-Typ war Gegenstand zahlreicher Studien. Es kann als Orientierungshilfe die Veröffentlichung mit dem Titel "Differential Expression of Peroxisome-Proliferator Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116–1121, genannt werden, in der eine Vielzahl von bibliographischen Literaturangaben aufgelistet ist, die sich mit Rezeptoren vom PPAR-Typ beschäftigen. Ebenfalls kann das Dossier mit dem Titel „The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, und Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Band 43, S. 527–550 genannt werden.
Die PPAR-Rezeptoren aktivieren die Transkription durch Bindung an Elemente der DNA-Sequenz, die Peroxisome-Proliferator Response Elements (PPRE) genannt werden, in Form eines Heterodimers mit den Retinoid-X-Rezeptoren (RXR genannt).
Es wurden drei humane PPAR Subtypen identifiziert und beschrieben: PPARα, PPARγ und PPARδ (oder NUC1). PPARα wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, wohingegen PPARδ ubiquitär vorkommt.
In der Patentanmeldung WO 98/32444 wird beschrieben, dass PPARα-selektive Verbindungen eine Rolle für die Barrierefunktion und die Differenzierung des Stratum Corneums spielen.
PPARγ ist der am Besten untersuchte Subtyp dieser drei Subtypen. Alle Literaturquellen weisen darauf hin, dass die PPARγ-Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Differenzierung von Adipocyten spielen, in denen sie stark exprimiert werden. Sie übernehmen ferner eine Schlüsselrolle bei der systemischen Lipidhomöostase.
In der Patentanmeldung WO 96/33724 wurde insbesondere beschrieben, dass PPARγ-selektive Verbindungen wie etwa Prostaglandin-J2 oder -D2 potentielle Wirkstoffe für die Behandlung von Adipositas und Diabetes sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Gruppe von PPAR-modulatorischen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
in der:

– R₁ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einer Aralkylgruppe ausgewählt ist;
– R₂ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe oder mit einer Heteroarylgruppe substituiert ist, einer Gruppe -CH₂OR₆ oder einer Arylgruppe ausgewählt ist; wobei R₆ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist;
– X unter -S-, -Se-, -O-, -N-R₇ ausgewählt ist; wobei R₇ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist;
– R₃ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet;
– R₄ eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Gruppe -N(R₈,R₉) bedeutet, wobei die Gruppen R₈ und R₉ die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen;
– R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet;
– R₆ eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeutet;
– R₇ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer Aralkylgruppe oder einer Gruppe -C(Y)R₁₀ ausgewählt ist; wobei R₁₀ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist;
– die Gruppen R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe ausgewählt sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoff eine Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe bilden;
– R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe -NR₁₁ bedeutet; wobei R₁₁ die unten angegebene Bedeutung aufweist;
– R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet;
– Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
– n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet;
– m 0 oder 1 ist;

Für die Verbindungen der Formel (I), die unten angegeben sind, bedeutet der Ausdruck "geometrisches Isomer" ein cis/trans-Isomer oder ein E/Z-Isomer. Genauer gesagt kann (können) die mögliche(n) Doppelbindung(en) der verschiedenen Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in E-Konfiguration oder Z-Konfiguration vorliegen. Die geometrischen Isomere, die in reiner Form oder in nicht reiner Form, einzeln oder als Gemisch, vorliegen, sind in den Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen.
Der Ausdruck "optisches Isomer" umfasst, einzeln oder in Form eines Gemisches, alle isomeren Formen aufgrund der Gegenwart eines oder mehrerer Symmetrieachsen und/oder Symmetriezentren im Molekül, die zu einer Drehung von polarisiertem Licht führen. Der Ausdruck "optisches Isomer" beinhaltet insbesondere Enantiomere und Diastereomere, in reiner Form oder in Form eines Gemisches.
Die Säuren, die mit den Verbindungen der oben angeführten Formel (I) pharmazeutisch akzeptable Salze bilden können, sind organische oder anorganische Säuren. Es können Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Alkylsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bistrifluoressigsäure und Camphersäure genannt werden, wobei die Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
Die Basen, die mit den Verbindungen der oben angeführten Formel (I) zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen befähigt sind, sind anorganische oder organische Basen. Ohne dass diese Aufzählung einschränkend zu verstehen ist, können von diesen Basen sowohl Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide genannt werden, bei spielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, als auch Ammoniak, Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin, Osamine, beispielsweise Meglumin, sowie Aminoalkohole wie 3-Aminobutanol und 2-Aminobutanol.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, sind sie insbesondere Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
Die Erfindung umfasst, wie oben angegeben, besonders die pharmazeutisch akzeptablen Salze, aber auch die Salze, die eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie etwa die Salze, die mit chiralen Aminen erhalten werden.
Ferner werden die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die vom lebenden Organismus chemisch und/oder biologisch in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden, sobald sie dem Patienten verabreicht sind.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, stellen sie insbesondere Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, Zinksalze oder Salze eines organischen Amins dar.
Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "Hydroxygruppe" eine Gruppe -OH.
Gemäß der Erfindung bezeichnet der Ausdruck Alkylgruppe eine geradkettige oder cyclische Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls verzweigt und gegebenenfalls fluoriert oder perfluoriert ist.
Vorzugsweise sind die Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl oder Cyclohexyl.
Der Ausdruck Alkoxygruppe bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, t-Butoxy, Hexyloxy, Benzyloxy oder Phenoxy, die gegebenenfalls mit einer (oder mehreren) Alkylgruppe(n) substituiert sind.
Der Ausdruck Arylgruppe bedeutet Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen Ringen kondensiert und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten mono- oder disubstituiert sind, die unter einem Halogenatom, der CF₃-Gruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe ausgewählt sind.
Die Bezeichnung Aralkylgruppe bedeutet eine Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthalin-2-ylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten mono- oder disubstituiert ist, die unter einem Halogenatom, der CF₃-Gruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe, einer Alkylestergruppe, einer funktionellen Carboxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer funktionellen Aminogruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt sind.
Der Ausdruck Heteroarylgruppe bezeichnet eine Arylgruppe, die durch ein oder mehrere Heteroatome O, N, S, Se unterbrochen ist, wie beispielsweise Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Chinazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl oder Benzofuryl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unter einem Halogenatom, der Gruppe CF₃, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe, einer Alkylestergruppe, einer funktionellen Carboxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer funktionellen Aminogruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt sind.
Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, die mindestens eines, und vorzugsweise alle der folgenden Merkmale aufweisen:

– X bedeutet ein Stickstoffatom,
– R₁ bedeutet eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe,
– R₂ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe,
– R₇ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
– m ist 0,
– n ist 0,

Von den Verbindungen der oben angeführten Formel (I), die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden (einzeln oder in Form von Gemischen):

1. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
2. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
3a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
3b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxy-benzylamino}-phenyl)-acetat;
4a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
4b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
5a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
5b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
6a. {4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
6b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
7a. {4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
7b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
8a. {4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
8b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
9a. {4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
9b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phenyl}-acetat;
10a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
10b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
11a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]- triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
11b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
12a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
12b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
13a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
13b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
14a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
14b. Ethyl-(4-(4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
15a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
15b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
16a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxylbenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
16b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
17a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
17b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
18a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
18b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
19a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phenyl}-essigsäure;
19b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-acetat;
20a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
20b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl}-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
21a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
21b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
22a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
22b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
23a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure;
23b. Ethyl-(4-(4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1‚2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
24. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
25. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-hexylacetamid;
26. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-1-morpholin-4-ylethanon;
27. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenylacetamid;
28. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-ethylacetamid;
29. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy]-phenyl}-essigsäure-methylester;
30. {4-[2-Heptyloxy-4-(5-hexyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzyloxy)]-phenyl}-essigsäure;
31. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester;
32. 4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester;
33. {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester;
34. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
35. (4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure;
36. {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure;
37. Butyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
38. Octyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
39. Nonyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat;
40. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-methylacetamid;
41. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-ethylacetamid;
42. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-pentylacetamid;
43. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-heptylacetamid;
44. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy}-phenyl)-essigsäure;
45. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy}-phenyl)-acetat;
46. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylsulfanyl}-phenyl)-acetat;
47. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylsulfanyl}-phenyl-essigsäure;
48. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-octylacetamid.

Das in den 1 und 2 dargestellte Reaktionsschema ist ein allgemeines Schema, mit dem die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen möglich ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können (1 und 2) durch Alkylierung der Hydroxygruppe eines Salicylsäureesters, der in para-Stellung zur Estergruppe COOR halogeniert ist, in Anwesenheit einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat, und eines Alkylhalogenids wie Iodheptan in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (Schritt 1) erhalten werden. Der Ester, der so erhalten wird, wird den verschiedenen, nachfolgenden Schritten unterzogen, die auf einem der drei nachfolgend genauer beschriebenen Wege beruhen:
– Weg A für den Fall m = 0 und X = NR₇:
Der aus Schritt 1 erhaltene Ester wird zu einem Aldehyden reduziert, zum Beispiel durch Reduktion mit einem Metallhydrid wie etwa Di isobutylaluminiumhydrid, und anschließende Oxidation, zum Beispiel in einer Swern-Reaktion. Der nächste Schritt ist die reduktive Aminierung des zuvor erhaltenen Aldehyds mithilfe eines aromatischen Amins, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin gegebenenfalls isoliert wird, und die anschließende Reduktion des Letzteren durch die Einwirkung eines Reduktionsmittels wie etwa Natriumcyanoborhydrid (NaBH₃CN). Das so erhaltene Haloarylamin wird dann unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Derivaten von Nickel, Palladium oder Kupfer, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydriddonors wie Natriumborhydrid, gegebenenfalls auf einem Träger, und erforderlichenfalls einer Base mit einem Thiol gekuppelt. Das Schwefelatom der so erhaltenen Derivate wird dann gegebenenfalls zu einem Sulfon oder Sulfoxid oxidiert, und anschließend gegebenenfalls hydrolisiert, um die entsprechenden Säuren zu bilden.
Weg B für den Fall m = 0 und X = O, S, Se:
Der aus Schritt 1 erhaltene Ester wird zu einem Alkohol reduziert, zum Beispiel mit einem Metallhydrid wie Diisobutylaluminiumhydrid. Die erhaltene Alkoholgruppe wird dann durch die Einwirkung einer Base und eines Reagens wie Tosylchlorid oder Mesylchlorid in eine austretende Gruppe überführt. Durch Umsetzung eines Alkohols, eines Thiols oder eines selenhaltigen Derivats in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat und/oder gegebenenfalls eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, gegebenenfalls auf einem Träger, wird der entsprechende Ether, Thioether oder Selenether erhalten. Wie in Weg A kann das so erhaltene Derivat mit einem Thiol gekuppelt werden, indem ein metallischer Katalysator wie Derivate von Nickel, Palladium oder Kupfer, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydriddonors wie Natriumborhydrid, gegebenenfalls auf einem Träger, und falls notwendig eine Base verwendet wird. Das Schwefelatom der so erhaltenen Derivate wird gegebenenfalls zu einem Sulfon oder einem Sul foxid oxidiert, und dann gegebenenfalls hydrolisiert, um die entsprechenden Säuren zu bilden.
Weg C für den Fall m = 1:
Der aus Schritt 1 erhaltene Ester wird zur entsprechenden Säure verseift und anschließend mit einem aromatischen Alkohol, einem aromatischen Thiol oder einem aromatischen Amin umgesetzt, um den entsprechenden Ester, Thioester oder das entsprechende Amid zu bilden. Wie in Weg A kann das so erhaltene Derivat anschließend mit einem Thiol gekuppelt werden, wobei ein metallischer Katalysator wie Derivate von Nickel, Palladium oder Kupfer, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydriddonors wie Natriumborhydrid, gegebenenfalls auf einem Träger, und erforderlichenfalls eine Base verwendet wird. Das Schwefelatom der so erhaltenen Ester oder Imide wird anschließend gegebenenfalls zu einem Sulfon oder einem Sulfoxid oxidiert. Die Derivate, die gegebenenfalls oxidiert sein können, werden anschließend eventuell hydrolisiert, um die entsprechenden Säuren zu bilden.
Der Fachmann kann die oben beschriebenen Verfahrensbedingungen entsprechend der unterschiedlichen Substituenten, die in den Verbindungen der Formel (I) vorliegen, anpassen. Der schematisch dargestellte Syntheseweg, der in den 1 und 2 gezeigt wird, ist als ein Beispiel eines möglichen Syntheseweges anzusehen, wobei Abänderungen dieses Syntheseweges ebenfalls möglich und dem Fachmann zugänglich sind.
Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können leicht durch Synthesen erhalten werden, deren Verfahren dem Fachmann entweder bekannt sind oder aus der Patent- oder Nichtpatentliteratur, sowie aus "Chemical Abstracts", Online-Datenbanken oder dem Internet verfügbar und leicht zugänglich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben modulatorische Eigenschaften für die Rezeptoren vom PPAR-Typ. Diese Wirkung auf die Rezeptoren PPARα, PPARδ und PPARγ wird mit einem Transaktivierungstest gemessen und mit der Dissoziationskonstanten Kd_app (apparent) quantifiziert, wie in Beispiel 25 beschrieben wird.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Dissoziationskonstante von kleiner oder gleich 1000 nM, und vorteilhafterweise von kleiner oder gleich 500 nM für mindestens einen der PPAR-Subtypen.
Die vorliegende Erfindung hat ferner die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel zum Gegenstand.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Regulierung und/oder Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide vorgesehen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere auf den folgenden Behandlungsgebieten geeignet:

1) Zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation von Zellen beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosaceae, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
2) zur Behandlung anderer Arten von Verhornungsstörungen, insbesondere Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplasien und leukopla siformen Zuständen, und Lichen der Haut oder der Schleimhaut (bukkal);
3) zur Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit oder ohne Störungen der Zellproliferation, und insbesondere aller Formen von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, sowie selbst Psoriasis-Arthritis, Atopie der Haut, wie Ekzemen oder respiratorischer Atopie oder gingivaler Hypertrophie;
4) zur Behandlung dermaler oder epidermaler Proliferationen, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verruca vulgaris, Verruca plana und verruciforme epidermale Dysplasie, orale oder floride Papillomatosis, T-Lymphomen, sowie Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Fall der Epithelioma basocellulare und der Epithelioma spinocellulare, sowie präkanzerösen Hautläsionen wie Keratoakanthomen;
5) zur Behandlung anderer Hautstörungen wie Immundermatosen wie Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Collagenerkrankungen wie etwa Sklerodermie;
6) zur Behandlung dermatologischer und allgemeiner Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
7) zur Behandlung von Hautstörungen, die mit einer UV-Exposition zusammenhängen, und zur Verbesserung oder Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder chronologisch sein kann, oder zur Reduzierung aktinischer Keratosen oder Pigmentierungen, oder beliebiger Erkrankungen, die mit einer altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, wie Xerose;
8) zur Bekämpfung von Funktionsstörungen der Talgdrüsen wie hyperseborrhoeischer Akne, Seborrhoe simplex oder seborrhoeischer Dermatitis;
9) zur Vermeidung oder Behandlung von Wundheilungsstörungen oder zur Vermeidung oder Behandlung von Dehnungsstreifen;
10) zur Behandlung von Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpig mentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo;
11) zur Behandlung von Erkrankungen des Lipidmetabolismus, wie Adipositas, Hyperlipidämie, nicht-insulinpflichtiger Diabetes oder X-Syndrom;
12) zur Behandlung entzündlicher Störungen, wie Arthritis;
13) zur Behandlung oder Vermeidung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen;
14) zur Prävention oder Behandlung von Alopezie unterschiedlicher Ursache, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
15) zur Behandlung von Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Mellitus Typ I, multipler Sklerose oder anderer selektiver Dysfunktionen des Immunsystems; und
16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert ist, enthält.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann oral, parenteral, topisch oder Okular erfolgen. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung in einer zur Anwendung auf topischem Wege geeigneten Form verpackt.
Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung, insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung, in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, zuckerüberzogenen Tabletten, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Lipid- oder Polymermikrokugeln oder Lipid- oder Polymernanokugeln oder Lipid- oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung er möglichen. Parenteral können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen als Tagesdosis von etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht in 1 bis 3 Dosen verabreicht.
Systemisch werden die Verbindungen im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Auf topischem Weg ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und kann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Balsamen, Pulvern, getränkten Pads, Syndets, Lösungen, Gelen, Sprays, Schäumen, Suspensionen, Lotionen, Stiften, Haarwaschmitteln oder Waschgrundlagen vorliegen. Sie kann ferner in Form von Suspensionen lipider oder polymerer Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Vesikeln oder in Form von polymeren Pflastern oder Hydrogelen, die eine kontrollierte Freisetzung gewährleisten, vorliegen. Die zur topischen Anwendung vorgesehene Zusammensetzung kann wasserfrei, in wässriger Form oder in Form einer Emulsion vorliegen.
Die Verbindungen werden zur topischen Anwendung in Konzentrationen verwendet, die im Allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-% liegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden ferner auf dem kosmetischen Gebiet Anwendung, besonders zur Pflege des Körpers oder der Haare, und insbesondere zur Regulierung und/oder Wiederherstellung des Lipidstoffwechsels der Haut.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung zur Pflege des Körpers oder der Haare, die in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung enthält, in einem kosmetisch akzeptablen Träger, zumindest eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze, wobei sie insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, als Suspensionen lipider oder polymerer Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Vesikeln, in Form von getränkten Pads, Lösungen, Sprays, Schäumen, Stiften, Seifen, Haarwaschmitteln oder Waschgrundlagen vorliegt.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) beträgt in der kosmetischen Zusammensetzung vorzugsweise 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die bereits beschriebenen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen können zusätzlich inaktive Zusatzstoffe oder, bei pharmazeutischen Zusammensetzungen, pharmakodynamisch aktive Zusatzstoffe oder Kombinationen solcher Zusatzstoffe enthalten und insbesondere:

– Benetzungsmittel;
– Geschmacksverstärker;
– Konservierungsmittel wie Ester der p-Hydroxybenzoesäure;
– Stabilisatoren;
– feuchtigkeitsregulierende Mittel;
– Mittel zum Einstellen des pH;
– Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks;
– Emulgatoren;
– UV-A und UV-B filternde Mittel;
– Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, Superoxid-Dismutase, Ubiquinol oder bestimmte Metallchelatbildner;
– Depigmentierende Mittel wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure;
– Emollientien;
– Hydratisierende Mittel wie Glycerin, PEG 400, Thiomorpholinon und seine Derivate, oder Harnstoff;
– Antiseborrhoeische Mittel oder Mittel gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate, oder Benzoylperoxid;
– Antibiotika wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, Tetracycline;
– Antimykotische Mittel wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolidone;
– Mittel zur Förderung des Haarwuches wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) sowie seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin 2-4-dion);
– nichtsteroidale anti-inflammatorische Mittel;
– Carotinoide und insbesondere β-Carotin;
– Antipsoriatische Stoffe wie Anthralin sowie seine Derivate;
– 5,8,11,14-Eicosatetraensäuren und 5,8,11-Eicosatriensäuren, deren Ester und Amide;
– natürliche oder synthetische Retinoide, d. h. Liganden für die Rezeptoren RAR oder RXR;
– Corticosteroide oder Östrogene;
– α-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren oder deren Derivate, wie Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glycolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure und Ascorbinsäure, sowie deren Salze, Amide oder Ester, oder β-Hydroxysäuren oder deren Derivate wie Salicylsäure und ihre Salze, Amide oder Ester;
– Ionenkanalblocker wie Natriumkanalblocker;
– oder alternativ dazu, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen, in Kombination mit Arzneimitteln, die dafür bekannt sind, in das Immunsystem einzugreifen (zum Beispiel Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoklonale Antikörper, Cytokine oder Wachstumsfaktoren und dergl.).

Selbstverständlich wird der Fachmann die Verbindung(en), die gegebenenfalls in den Zusammensetzungen verwendet werden, so auswählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung erzielt werden, nicht oder nicht wesentlich durch die vorgesehenen Zusatzstoffe beeinträchtigt werden.
Es werden nun verschiedene Beispiele zur Herstellung der Wirkstoffe der Formel (I), die Ergebnisse bezüglich ihrer biologischen Aktivität und verschiedene konkrete Formulierungen auf Basis dieser Verbindungen zur Erläuterung angegeben, ohne dass sie in irgendeiner Weise einschränkend zu verstehen sind.
BEISPIELE
Die Produkte wurden mit einem HPLC/Massenspektrometer analysiert.
Säule: 2,1 × 5 mm, 3 μ, hochgereinigtes C18 Hypersil.
Mobile Phase: A (CH₃CN/0,1 v/v HCO₂H); B (H₂O/0,1 v/v HCO₂H),
Waters Alliance 2790 LC Mobile Phase

Lösungsmittel A% 35,0 Lösungsmittel A

B% 65,0 Lösungsmittel B

Flussrate (ml/min) 0,450

Untersuchungszeit (min) 5,0

Säulentemperatur (°C) 60

Maximale Säulentemperatur (°C) 10

Waters Alliance 2790 LC Rapid Equilibration

Systemzeit (min) 0,30

Re-Äquilibrierungszeit (min) 0,5
Der Gradient hat 3 Bereiche:
BEISPIEL 1:
Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat
Schritt a: Methyl 2-heptyloxy-4-iodbenzoat
Ein Gemisch aus Methyl-2-hydroxy-4-iodbenzoat (25 g, 90 mmol), Caesiumcarbonat (35,2 g, 108 mmol) und n-Heptyliodid (19,2 ml, 117 mmol) wird in 500 ml Dimethylformamid (DMF) bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird durch Zugabe von 2 N Salzsäurelösung neutralisiert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 33,84 g (100%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines braunen Öls erhalten.
Schritt b: (2-Heptyloxy-4-iodphenyl)-methanol
Eine 1 M DiBAlH Lösung (87,5 ml, 87,5 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung des aus Schritt a erhaltenen Methyl 2-heptyloxy-4-iodbenzoats (14 g, 43,7 mmol) in Toluol (450 ml) bei 0°C hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird eine gesättigte Lösung eines Gemisches aus Natriumtartrat und Kaliumtartrat hinzugegeben und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9:1 eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 13,64 g (90%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten.
Schritt c: 2-Heptyloxy-4-iodbenzaldehyd
Eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) (41,4 mmol, 3 ml) in Dichlormethan (10 ml) wird zu einer Lösung aus 1,8 ml Oxalylchlorid (20,7 mmol) in 55 ml Dichloromethan tropfenweise bei –78°C hinzugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wird eine Lösung des aus Schritt b erhaltenen (2-Heptyloxy-4-iodphenyl)-methanols (6,55 g, 18,8 mmol) in 25 ml Dichlormethan tropfenweise hinzugefügt. Nach 20 Minuten Rühren werden 14 ml Triethylamin zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser hydrolisiert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 6,49 g (100%) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhalten.
Schritt d: Ethyl-[4-(2-heptyloxy-4-iodbenzylamino)-phenyl]-acetat
Eine Lösung aus Ethyl-(4-aminophenyl)-acetat (1,76 g, 9,84 mmol) und Essigsäure (0,71 ml) in DMF (71 ml) wird zu einer Lösung aus 2-Heptyloxy-4-iodbenzaldehyd aus Schritt c (3,1 g, 8,94 mmol), Essigsäure (0,71 ml) in DMF (71 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird für 12 Stunden gerührt und anschließend werden 1,12 g Natriumcyano borhydrid (17,89 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das gewünschte Produkt wird durch Hinzufügen von Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9:1 eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 4,11 g (96%) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten.
¹H-NMR/CDCl₃: 0,9 (t, 3H); 1,2 bis 1,4 (m, 7H); 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 4 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 4,3 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7 (d, 1H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (s, 1H).
Schritt e: Ethyl(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzyl-amino}-phenyl)-acetat
Eine Lösung aus dem aus Schritt d erhaltenen Ethyl-[4-(2-heptyloxy-4-iodbenzylamino)-phenyl]-acetat (4,11 g, 8,07 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (THF) (18 ml) und Ethanol (18 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-thiol (2,99 g, 12,1 mmol), Bis(bipyridin)nickel(II)bromid (106 mg, 0,2 mmol) (Organometallics, 4, (1985), 657–661) und 9,68 g Borhydrid auf einem Amberlite^® IRA 400 Harzträger von 2,5 mmol/g (Aldrich) zu 18 ml eines Gemisches aus THF und Ethanol 50:50 gegeben. Das Gemisch wird für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur filtriert. Das Filtrat wird unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 7:3 eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 4,58 g (90%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines Öls erhalten.
¹H-NMR/CDCl₃: 0,9 (t, 3H); 1,25 bis 1,3 (m, 7H); 1,4 (s, 9H); 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 4 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 4,3 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 6,9 (d, 1H); 7 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 73, (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 2H).
HPLC/Massen-Analyse:

Säule: Waters Atlantis: dC18, 150 × 2,1 mm, 3 μm,
Elutionsmittel A: Acetonitril + Ameisensäure 0,1%,
Elutionsmittel B: Wasser + Ameisensäure 0,1%,
Gradient: 0 min 90% B, 0–25 min: 90 bis 5% B
Flussrate: 0,5 ml/min
Detektion: UV
Masse: Elektrospray positiv.

– HPLC (% gesamt des Oberflächenbereichs): 99,5
– Massenspektrometrie (ES) (M + H⁺): 629

BEISPIEL 2:
(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure
Eine Lösung der aus Beispiel 1 erhaltenen Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure (2,5 g, 4 mmol) in einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung 2 M (32 ml) in Methanol (65 ml) wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit Salzsäure 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 4:6 eluiert wird. Nachdem die Lösungsmittel abgedampft sind, werden 1,7 g (70%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben amorphen Feststoffes gewonnen.
Schmelzpunkt (Schmp.): 71°C
¹H-NMR/DMSO_d6: 0,9 (t, 3H); 1,25 bis 1,3 (m, 4H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 4 (t, 2H); 4,2 (d, 2H); 6 (m, 1H); 6,4 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (d, 2H); 7 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,7 (d, 2H).
Die Verbindung des Beispiels 2 kann auch nach dem Verfahren, wie es für die nachfolgenden Verbindungen 2 bis 23 beschrieben wird, in chemisch äquivalenter Weise hergestellt werden.
BEISPIELE 2 bis 23: Synthese der Verbindungen 2 bis 23
Die Verbindungen 2 bis 23 werden auf dem gleichen chemischen Weg erhalten. Die Reaktionen zur Kupplung eines Triazolthiols mit einer bereits iodierten Ausgangsverbindung, die durch reduktive Aminierung von FMOC-(4-aminophenyl)-essigsäure (gepfropft auf Mimotope Lanterns) erhalten wird, werden in verschiedenen Reaktoren zeitgleich entsprechend dem nachfolgend beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Alkylierung der Phenole
Methyl-2-heptyloxy-4-iodbenzoat
Eine Suspension aus Caesiumcarbonat (35,2 g, 108 mmol), Methyl-4-iod-2-hydroxybenzoat (25 g, 90 mmol), Iodheptan (19,2 ml, 117 mmol) in DMF (500 ml) wird bei Raumtemperatur 10 Stunden ge rührt. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit Salzsäure 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Nachdem das verbliebene Iodheptan abgedampft wurde, indem das erhaltene Öl unter mit einer Drehschieberpumpe erzeugtes Vakuum gesetzt wird, erhält man 33,8 g (100%) der erwarteten Verbindung in Form eines braunen Öls.
Methyl-4-iod-2-propoxybenzoat
Es wird wie oben angegeben vorgegangen, wobei 10,6 ml Bromheptan verwendet werden. Die Suspension wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit einer Salzsäurelösung 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird unter Zugabe von Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Es werden 28,2 g (98%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines braunen Öls erhalten. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9,5:0,5 eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel werden 25,9 g (75%) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten.
Methyl-4-iod-2-phenethyloxybenzoat
Eine Suspension aus Caesiumcarbonat (35,2 g, 108 mmol), Methyl-4-iod-2-hydroxybenzoat (25 g, 90 mmol), Phenethylbromid (16 ml, 117 mmol) in DMF (500 ml) wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden Caesiumcarbonat (20 g, 61,4 mmol) und Phenethylbromid (8,5 ml, 61,4 mmol) zur Suspension hinzugegeben. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit einer Salzsäurelö sung 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert.
Methyl-2-benzyloxy-4-iodbenzoat
Das Verfahren entspricht dem für Methyl-4-iod-2-phenethyloxybenzoat, wobei 5,6 ml Benzylbromid, 14 g Caesiumcarbonat und 10 g Methyl-4-iod-2-hydroxybenzoat in 200 ml DMF verwendet werden. Die Suspension wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit einer Salzsäurelösung 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Es werden 14 g der erwarteten Verbindung in Form eines braunen Feststoffs gewonnen.
Reduktion der Ester
(2-Heptyloxy-4-iodphenyl)methanol
87,5 ml einer Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAlH) wird bei 0°C zu einer Lösung aus Methyl-2-heptyloxy-4-iodbenzol (14 g, 43,7 mmol), das zuvor erhalten wurde, in Toluol (450 ml) hinzuge fügt. Die Lösung wird bei 0°C 2 Stunden gerührt, anschließend gibt man eine gesättigte Lösung aus einem Gemisch aus Natriumtartrat und Kaliumtartrat zu.
Das gewünschte Produkt wird mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9:1 eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 13,7 g (90%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Öls gewonnen.
(4-Iod-2-propoxyphenyl)-methanol
Es wird das gleiche, bereits beschriebene Verfahren durchgeführt, wobei 14 g Methyl-4-iod-2-propoxybenzoat, 450 ml Toluol und 87,5 ml DiBAlH verwendet werden. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9:1 eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 11,3 g (88%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Öls gewonnen.
(4-Iod-2-phenethyloxyphenyl)-methanol
Es wird wie oben beschrieben vorgegangen, wobei 16,7 g Methyl-4-iod-2-phenethyloxybenzoat, 450 ml Toluol und 87,5 ml DiBAlH verwendet werden. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 15,4 g (100%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines roten Öls erhalten.
(2-Benzyloxy-4-iodphenyl)-methanol
Das Verfahren entspricht dem oben beschriebenen, wobei 14 g Methyl-2-benzyloxy-4-iodbenzoat, 350 ml Toluol und 72 ml DiBAlH verwendet werden. Das Produkt wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat 9:1 eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel fallen 12,2 g (99%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Öls an.
Oxidation der Alkohole
2-Heptyloxy-4-iodbenzaldehyd
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3 ml, 41,4 mmol) in Dichlormethan wird zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (20,7 mmol, 1,8 ml) und Dichlormethan (55 ml) gegeben. Eine Lösung aus (2-Heptyloxy-4-iodphenyl)-methanol (6,55 g, 18,8 mmol) in 25 ml Dichlormethan wird tropfenweise bei –78°C zu der zuvor erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wird solange gerührt, bis die Temperatur Raumtemperatur erreicht hat. Die organische Phase wird mit einer Salzsäurelösung 2 N angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Es werden 6,5 g (100%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhalten.
¹H-NMR/CDCl₃: 0,9 (t, 3H); 1,2 bis 1,4 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 4 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,5 (d, 1H); 11,4 (s, 1H).
4-Iod-2-propoxybenzaldehyd
Das Verfahren entspricht dem oben beschriebenen, wobei 5,5 g, also 18,8 mmol (4-Iod-2-propoxyphenyl)-methanol, 1,8 ml Oxalylchlorid und 3 ml DMSO verwendet werden. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 5,5 g (100%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Feststoffes gewonnen.
¹H-NMR/CDCl₃: 1,1 (t, 3H); 1,9 (m, 2H); 4 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,5 (d, 1H); 11,4 (s, 1H).
4-Iod-2-phenethyloxybenzaldehyd
Es wird wie oben beschrieben vorgegangen, wobei 6,6 g, also 18,8 mmol, (4-Iod-2-phenethyloxyphenyl)methanol, 1,8 ml Oxalylchlorid und 3 ml DMSO verwendet werden. Nach Abdampfen der Lösungsmittel fallen 6,4 g (96%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Feststoffes an.
¹H-NMR/CDCl₃: 3,1 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,3 bis 7,4 (m, 7H); 7,5 (d, 1H); 11,4 (s, 1H).
2-Benzyloxy-4-iodbenzaldehyd
Es wird das oben beschriebene Verfahren durchgeführt, wobei 12,15 g, also 35,7 mmol, (2-Benzyloxy-4-iodphenyl)-methanol, 3,5 ml Oxalylchlorid in 100 ml Dichlormethan und 5,6 ml DMSO in 20 ml Dichlormethan verwendet werden. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 11,6 g (96%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhalten.
¹H-NMR/CDCl₃: 5,18 (s, 2H); 7,4 bis 7,5 (m, 7H); 7,6 (d, 1H); 11,5 (s, 1H).
Pfropfen von Fmoc-(4-aminophenyl)-essigsäure
4 ml einer Lösung aus DMF (28 ml), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (103 mg, 0,12 mmol), Diisopropylcarbodiimid (DIC) (2,6 ml, 3,6 mmol) in Dichlormethan (2,6 ml) werden mit 16 ml Dichlormethan verdünnt. 1,34 g (3,6 mmol) von Fmoc-(4-aminophenyl)-essigsäure und 80 Mimotope Synphase PS-Lanterns, die an Hydroxymethylphenoxy gekoppelt sind (Referenz: SPPSLHMP, 15 μmol pro Lantern), werden eingebracht. Die Lösung wird langsam 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lanterns werden filtriert, zweimal mit DMF, zweimal mit einer Lösung aus Dichlormethan/Methanol 5:5 und anschließend mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Entfernen der Schutzgruppe von der gepfropften Fmoc-(4-aminophenyl)-essigsäure
Die zuvor erhaltenen Lanterns werden in einer 20%-igen Piperidin-Lösung in DMF (etwa 30 ml) 1,5 Stunden gerührt. Die Lanterns werden filtriert und zweimal mit DMF, zweimal mit einer Lösung aus Dichlormethan/Methanol 5:5 und schließlich mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Reduktive Aminierung
240 zuvor mit Fmoc-(4-aminophenyl)-essigsäure gepfropfte Lanterns, deren Fmoc-Aminoschutzgruppe entfernt wurde, werden mit einem Transponder identifiziert und anschließend in Kolben, die verschiedene Lösungen der Aldehyde B5 bis B8 enthalten, eingebracht. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung (in der Tabelle mit 1 bezeichnet) aus Natriumcyanoborhydrid (236 mg, 3,75 mmol) in 37,5 ml DMF und 375 μl Essigsäure wird in jeden Kolben gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 60°C 12 Stunden gerührt. Die Lanterns werden filtriert und die Reduktion mit Cyanoborhydrid wird unter den gleichen Bedingungen nochmals gestartet. Die Lanterns werden filtriert und zweimal mit DMF, zweimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan/ Methanol 5:5 und schließlich mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Kupplung mit dem Thiol
Ein Gemisch aus Borhydrid, auf einem polymeren Trägerharz Amberlite^® IRA-400 (2,5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2) (9,6 g), Bis(bipyridin)nickel(II)bromid (Organometallics, 4, (1985), S. 657–661) (576 mg, 0,001 mmol), des entsprechenden Thiols (für die Mengen siehe Tabelle I unten) und 48 zuvor mit den entsprechenden iodierten Derivaten (erhalten durch reduktive Aminierung) gepfropfte Lanterns wird in einem Gemisch aus Ethanol/THF (24 ml/24 ml) 12 Stunden bei 70°C gerührt. Die Lanterns werden filtriert und zweimal mit DMF, zweimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol 5:5 und schließlich mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Tabelle I
Abspaltung
Jeder der zuvor identifizierten Lanterns wird einzeln mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan (1,5 bis 2 ml) gespalten. Nach der Aufkonzentrierung werden die Produkte einzeln mit HPLC/Massenspektroskopie analysiert (siehe die folgende Tabelle II).
Tabelle II
BEISPIEL 25: 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-hexylacetamid
Eine Lösung aus (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure (0,3 g, 0,5 mmol), Benzotriazol-1-ol (0,074 g, 0,55 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird 20 Minuten gerührt. Es werden n-Hexylamin (0,066 ml, 0,5 mmol) und (3-Dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimid (0,105 g, 0,55 mmol) hinzugefügt und das Medium anschließend für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von Wasser führt zu einem Niederschlag, der getrocknet wird, bevor er chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird, die mit einem Gemisch aus Heptan/Ethylacetat (3/7) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel fallen 0,205 g (60%) der zu erwartenden Verbindung an.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,84 (m, 3H); 1,26 bis 1,39 (m, 8H); 1,33 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,16 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 4 (t, 2H); 4,17 (s, 2H); 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,1 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,79 (p, 1H).
HPLC/MS: 90% [684]
BEISPIEL 26: 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-1-morpholin-4-ylethanon
Es wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 25 angewandt. Nachdem die Lösungsmittel abgedampft wurden, erhält man 0,261 g (78%) der erwarteten Verbindung.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,84 (m, 6H); 1,21 bis 1,33 (m, 6H); 1,33 (s, 9H); 1,42 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,31 (s, 1H); 2,56 (s, 1H); 3,42 (s, 4H); 3,50 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,17 (s, 2H); 5,8–6,1 (p, 1H); 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,17–7,26 (m, 2H); 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
HPLC/MS: 97% [669]
BEISPIEL 27: 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenylacetamid
Es werden 152 mg (1,12 mmol, 1,5 eq) Benzotriazol-1-ol, 497 mg (1,12 mg, 1,5 äq) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, 780 μl (4,50 mmol, 4 eq) Diisopropylethylamin und schließlich 80 mg (1,50 mmol, 2 eq) Ammoniumchlorid zu einer Lösung aus 450 mg (0,75 mmol, 1 eq) (4-{4-[5-(4-t- Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1‚2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure in 6 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und anschließend gibt man etwas Wasser zu. Der so erhaltene Niederschlag wird filtriert, getrocknet und an einer Kieselgelkartusche (Heptan/Ethylacetat 30/70) chromatographisch gereinigt. Es werden 298 mg (66%) der zu erwartenden Verbindung erhalten.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,24–1,34 (m, 6H); 1,33 (s, 9H); 1,43 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 3,14 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,00 (t, j = 6,3 Hz, 2H); 4,17 (d, j = 5,9 Hz, 2H); 5,94 (t, 1H); 6,44 (d, j = 8,5 Hz, 2H); 6,72 (s large, 1H); 6,81 (dd, j1 = 1,6 Hz, j2 = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, j = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (d, j = 1,6 Hz, 1H); 7,21 (d, j = 7,9 Hz, 1H); 7,25 (s large, 1H); 7,58 (dd, j1 = 1,8 Hz, j2 = 6,7 Hz, 2H); 7,69 (dd, j1 = 1,9 Hz, j2 = 6,6 Hz, 2H);
¹³C-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 14,82 (CH₃); 22,90 (CH₂); 26,38 (CH₂); 29,27 (CH₂); 29,38 (CH₂); 31,81 (3CH₃); 32,11 (CH₂); 33,08 (CH₃); 35,48 (C); 41,84 (CH₂); 42,36 (CH₂); 68,68 (CH₂); 112,77 (2CH); 121,65 (CH); 124,47 (C); 125,15 (C); 126,54 (2CH); 128,70 (C); 129,10 (CH); 129,61 (CH); 130,37 (CH); 131,62 (CH); 147,89 (C); 148,71 (C); 153,69 (C); 156,87 (C); 157,56 (C); 173,85 (C).
HPLC/MS: 95% [600,3]
BEISPIEL 28: 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-ethylacetamid
Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 27 vorgegangen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,366 g (78%) der zu erwarten den Verbindung erhalten.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,24–1,33 (m, 6H); 1,33 (s, 9H); 1,43 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 3,00–3,04 (qd, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,00 (t, j = 6,3 Hz, 2H); 4,16 (d, j = 5,8 Hz, 2H); 5,95 (t, 1H); 6,81 (dd, j1 = 1,6 Hz, j2 = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, j = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (d, j = 1,6 Hz, 1H); 7,21 (d, j = 7,9 Hz, 1H); 7,58 (dd, j1 = 1,9 Hz, j2 = 6,7 Hz, 2H); 7,69 (dd, j1 = 1,9 Hz, j2 = 6,6 Hz, 2H); 7,82 (t, 1H)
¹³C-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 14,29 (2CH₃); 15,10 (CH₃); 22,37 (CH₂); 25,87 (CH₂); 28,74 (CH₂); 28,86 (CH₂); 31,29 (3CH₃); 31,59 (CH₂); 32,56 (CH₃); 33,72 (CH₂); 34,96 (C); 40,36 (CH₂); 42,02 (CH₂); 68,17 (CH₂); 112,27 (2CH); 121,13 (CH); 123,96 (C); 124,63 (C); 126,02 (3CH); 128,19 (C); 128,58 (2CH); 129,12 (CH); 129,74 (2CH); 131,12 (C); 147,38 (C); 148,18 (C); 153,18 (C); 156,35 (C); 157,05 (C); 170,81 (C).
HPLC/MS: 94% [628,3]
BEISPIEL 29: {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy]-phenyl)-essigsäure-methylester
a. 5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-thiol
5 g (30,74 mmol, 1 eq) Octanoylchlorid und 3,58 g (33,81 mmol, 1,1 äq) 4-Methyl-3-thiosemicarbazid, gelöst in 350 ml Tetrahydrofuran, werden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 350 ml einer 10%-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung von 35 g (0,82 mmol, 20 eq) aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. In kaltem Zustand wird das Reaktionsmedium angesäuert. Das so erhaltene Präzipitat wird filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 5,94 g (90%) der zu erwartenden Verbindung erhalten.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 126–136 (m, 8H); 1,59–1,65 (2m, 2H); [2,19 (t) + 2,64 (t, j = 7,5 Hz), 2H]; [3,33 (s) + 3,40 (s), 3H]; [11,95 (s) ~12% + 13,45 (s) ~88%, 3H].
b. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy]-phenyl}-essigsäure-methylester
979 mg (2,45 mmol, 3 eq) Borhydrid auf einem Harzträger und 11 mg (0,02 mmol, 0,03 eq) Bis(bipyridin)dibromnickel(II) werden zu einer Lösung aus 244 mg (1,22 mmol, 1,5 eq) 5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-thiol in 4 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5 gegeben. Zu der erhaltenen Suspension gibt man eine Lösung von 405 mg (0,82 mmol, 1 eq) [4-(2-Heptyloxy-4-iodbenzyloxy)phenyl]-essigsäuremethylester in 4 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsmedium Raumtemperatur erreicht hat, wird es filtriert und anschließend aufkonzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Heptan/Ethylacetat: Gradient von 70/30 bis 50/50). Nach der Aufkonzentrierung fallen 427 mg (92%) der erwarteten Verbindung an.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,82–0,87 (m, 6H); 1,18–1,33 (m, 17H); 1,64–1,68 (m, 4H); 2,75 (t, j = 7,5 Hz, 2H); 3,49 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,95 (t, j = 6,3 Hz, 2H); 3,98 (s, 2H); 6,70 (dd, j1 = 1,7 Hz, j2 = 7,9 Hz, 1H); 6,86 (d, j = 1,6 Hz, 1H); 6,90 (dd, j 1 = 2,0 Hz, j2 = 8,6 Hz, 2H); 7,16 (d, j = 8,6 Hz, 2H); 7,34 (d, j = 7,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 14,26 (CH₃); 14,27 (CH₃); 22,33 (CH₂); 22,41 (CH₂); 24,97 (CH₂); 25,73 (CH₂); 26,44 (CH₂); 28,70 (CH₂); 28,82 (CH₂); 28,84 (CH₂); 30,69 (CH₃); 31,53 (CH₂); 39,26 (C); 39,47 (CH₂); 51,94 (CH₃); 64,54 (CH₂); 68,30 (CH₂); 111,68 (CH); 114,81 (2CH); 120,10 (CH); 124,64 (C); 126,82 (C); 130,56 (CH); 130,69 (2CH); 133,92 (C); 146,04 (C); 157,23 (C); 157,64 (C); 157,69 (C); 172,16 (C).
HPLC/MS: 89% [582]
BEISPIEL 30: {4-[2-Heptyloxy-4-(5-hexyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzyloxy)]-phenyl}-essigsäure
Es wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 durchgeführt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,177 g (38%) der zu erwartenden Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO_D6, 400 MHz): δ = 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,28–1,39 (m, 16H); 1,72–1,75 (m, 4H); 2,81 (t, j = 7,7 Hz); 3,54 (s, 2H): 3,55 (s, 3H); 4,01 (t, j = 6,3 Hz, 2H); 5,04 (s, 2H); 6,76 (d × d, j = 7,9 Hz – j = 1,7 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 6,94–6,97 (m, 2H); 7,21 (d, j = 8,7 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
HPLC/MS 98% [568]
BEISPIEL 31: {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester
a. [4-(4-Iod-2-propoxybenzylamino]-phenyl]-essigsäureethylester
1,50 g (5,17 mmol, 1 eq) 4-Iod-2-propoxybenzaldehyd in einer Lösung von 40 ml Dimethylformamid, zu der 1% Essigsäure geben wurde, wird zu einer Lösung von 40 ml Dimethylformamid mit 1% Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 50 g (5,17 mmol, 1 eq) Natriumcyanoborhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Nachdem es Raumtemperatur erreicht hat, gibt man zu dem Reaktionsmedium Wasser und extrahiert anschließend mit Ether. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 80/20) chromatographisch gereinigt. Es werden 2,00 g (85%) der erwarteten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO_D6, 400 MHz): δ = 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,76 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,98–4,17 (m, 2 × 2H); 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H); 6,04 (t, j = 6 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,92 (d, j = 8,5 Hz, 2H); 7,23 (dd, j1 = 7,9 Hz, j2 = 1,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
b. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester
2,647 g (6,62 mmol, 3 eq) Borhydrid auf einem Harzträger und 30 mg (0,06 mmol, 0,03 eq) Bis(bipyridin)dibromnickel(II) werden zu einer Lösung aus 0,706 g (3,31 mmol, 1,5 eq) 5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-thiol in 10 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5 gegeben. Man gibt zu der erhaltenen Suspension eine Lösung aus 100 mg (0,22 mmol, 1 eq) Ethyl-[4-(4-Iod-2-propoxybenzylamino)-phenyl]-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird es filtriert, aufkonzentriert und anschließend an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 40/60) chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel fallen 0,750 g (63%) der erwarteten Verbindung an.
¹H-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 0,91–0,94 (m, 3H); 1,06 (t, j = 7,4 Hz, 3H); 1,22 (t, j = 7,1 Hz, 3H); 1,31–1,38 (m, 8H); 1,67 –1,87 (m, 4H); 2,79 (t, j = 7,6 Hz, 2H); 3,47 (s, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,98 (t, j = 6,3 Hz, 2H); 4,09 (q, j = 7,1 Hz, 2H); 4,22 (d, j = 6,0 Hz, 1H); 6,08 (t, j = 6,0 Hz, 1H); 6,51 (d, j = 8,5, 2H); 6,74 (d, j = 7,9 Hz, 1H); 6,89 (d, j = 1,6 Hz, 1H); 6,97 (d, j = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (d, j = 7,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 10,81 (CH₃); 14,28 (CH₃); 14,44 (CH₃); 22,32 (CH₂); 22,40 (CH₂); 24,96 (CH₂); 26,42 (CH₂); 28,68 (CH₂); 28,83 (CH₂); 30,66 (CH₃); 31,52 (CH₂); 39,86 (CH₂); 41,22 (CH₂); 60,33 (CH₂); 69,58 (CH₂); 111,74 (CH); 112,32 (2CH); 120,55 (CH); 121,64 (C); 127,80 (C); 129,06 (CH); 130,06 (2CH); 131,68 (C); 146,37 (C); 147,76 (C); 157,04 (C); 157,49 (C); 172,06 (C).
BEISPIEL 32: {4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester
265 mg (0,66 mmol, 3 eq) Borhydrid auf einem Harzträger und 3 mg (0,01 mmol, 0,03 eq) Bis(bipyridin)dibromnickel(II) werden zu einer Lösung aus 69 mg (0,33 mmol, 1,5 eq) 5-(3-Fluorphenyl)-1H-[1,2,4]-triazol-3-thiol in 1,5 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5 hinzugegeben. Man gibt zu der erhaltenen Suspension eine Lösung aus 100 mg (0,22 mmol, 1 eq) Ethyl-[4-(4-Iod-2-propoxybenzylamino)-phenyl]-acetat in 1,5 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5. Das Reduktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsmedium Raumtemperatur erreicht hat, wird es filtriert und anschließend aufkonzentriert. Man erhält 0,115 g (97%) der erwarteten Verbindung.
¹H-NMR (DMSOD6, 400 MHz): δ = 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,79–1,84 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,02–4,11 (m, 4H); 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 6,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,87 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,48–7,50 (m, 1H); 7,66–7,70 (m, 3H).
¹³C-NMR/DMSO_D6, 400 MHz: δ = 10,83 (CH₃); 12,04 (CH₃); 19,93 (CH₂); 30,21 (CH₃); 36,85 (CH₂); 38,86 (CH₂); 57,92 (CH₂); 67,27 (CH₂); 109,93 (CH); 110,18 (CH); 113,20 (CH); 113,44 (CH); 118,98 (CH); 119,26 (C); 122,72 (CH); 125,84 (C); 126,73 (CH); 127,04–127,18 (C); 127,67 (CH); 128,41 (C); 129,01 (CH); 129,10 (CH); 145,36 (C); 146,43 (C); 152,86 (C); 154,66 (C); 158,74 (C); 169,66 (C).
BEISPIEL 33: {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester
Es werden 265 mg (0,66 mmol, 3 eq) Borhydrid auf einem Harzträger und 3 mg (0,01 mmol, 0,03 eq) Bis(bipyridin)dibromnickel(II) zu einer Lösung aus 64 mg (0,33 mmol, 1,5 eq) 4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-thiol in 1,5 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5 gegeben. Die so erhaltene Suspension gibt man zu einer Lösung aus 100 mg (0,22 mmol, 1 eq) Ethyl-[4-(4-Iod-2-propoxybenzylamino)-phenyl]-acetat in 1,5 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 5/5. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsmedium wieder Raumtemperatur erreicht hat, wird es filtriert und anschließend aufkonzentriert. Es werden 0,111 g (97%) der gewünschten Verbindung gewonnen.
¹H-NMR (DMSO_D6, 400 MHz): δ = 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,81 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,02–4,20 (m, 4H); 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H); 6,08 (t, J = 6 Hz, 1H); 6,51 (D, J = 8,5 Hz, 2H); 6,89 (Dd, J1 = 1,69 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H); 6,97 (d, j = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 1,69 Hz, 1H); 7,26 (D, j = 7,9 Hz, 1H); 7,85 (Dd, J1 = 1,33, J2 = 4,25 Hz, 2H); 8,83 (Dd, J1 = 1,33, J2 = 4,25 Hz, 2H).
HPLC/MS 97% [519]
BEISPIEL 34: {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure
Eine Lösung des aus Beispiel 31 erhaltenen {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylesters (0,7 g, 2,39 mmol), wässriger Kaliumcarbonat-Lösung 2 M (9 ml) in Methanol (20 ml) wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur mit einer Salzsäurelösung 2 N auf pH 5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,592 g (89%) der zu erwartenden Verbindung in Form eines gelben amorphen Feststoffes erhalten.
¹H-NMR (DMSO_D6, 400 MHz): δ = 0,93 (t, j = 4,4 Hz, 3H); 1,24 (t, j = 7,2 Hz, 3H); 1,31–1,37 (m, 8H); 1,70–1,81 (m, 4H); 2,78 (t, j = 7,6 Hz, 2H); 3,40 (s, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,98 (t, j = 6,4 Hz, 2H); 4,22 (s, 2H); 6,04 (s large, 1H); 6,50 (d, j = 8,5 Hz, 2H); 6,73 (dd, j1 = 8,0 Hz, j2 = 1,6 Hz, 1H); 6,89 (d, j = 1,6 Hz, 1H); 6,96 (d, j = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (d, j = 7,9 Hz, 1H); 12,17 (s breit, 1H).
BEISPIEL 35: {4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure
Es wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 34 angewendet, wobei der aus Beispiel 32 erhaltene Ester verwendet wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,043 g (47%) der erwarteten Verbindung gewonnen.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,94 (t, j = 7,4 Hz, 3H); 1,69–1,76 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,82 (t, j = 6,0 Hz, 2H); 4,22 (s, 2H); 6,54 (d, j = 7,7 Hz, 2H); 6,81 (d, j = 7,2 Hz, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,98 (d, j = 7,8 Hz, 2H); 7,11–7,19 (m, 2H); 7,29–7,43 (m, 3H)
BEISPIEL 36: {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure
Es wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 34 durchgeführt, wobei der in Beispiel 33 erhaltene Ester verwendet wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,070 g (74%) der erwarteten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,80 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 4,30 (s, 2H); 6,56 (D, J = 6,4 Hz, 2H); 6,91 (Dd, J1 = 1,68 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 6,99 (d, j = 7,8 Hz, 1H); 7,05 (D, j = 8,5 Hz, 2H); 7,24 (D, J = 7,8 Hz, 1H); 7,63 (Dd, J1 = 1,64, J2 = 4,48 Hz, 2H), 8,78 (Dd, J1 = 1,64, J2 = 4,48 Hz, 2H).
BEISPIEL 37: PPAR-TRANSAKTIVIERUNGSTEST (Cross Curve)
Die Aktivierung der Rezeptoren durch einen Agonisten (Aktivator) in HeLN-Zellen führt zur Expression eines Reportergens, Luziferase, das in Anwesenheit eines Substrats Licht erzeugt. Die Modulation der Rezeptoren wird als Lumineszenzmenge gemessen, die nach dem Inkubieren der Zellen in Gegenwart eines Referenzagonisten produziert wird. Die Liganden verdrängen den Agonisten von seinem Platz. Die Messung der Aktivität erfolgt durch die Quantifizierung des erzeugten Lichts. Diese Messung ermöglicht es, die modulatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen festzustellen, wobei die Konstante bestimmt wird, die die Affinität des Moleküls zum Rezeptor bezeichnet. Da dieser Wert je nach Grundaktivität und Expression des Rezeptors schwanken kann, wird er als apparente Konstante Kd bezeichnet (Kd_app in nM).
Um diese Konstante zu bestimmen, werden die Zellen mit einer bestimmten Konzentration des zu testenden Produkts sowie des Referenzagonisten, 2-{4-{2-[3-(2,4-Difluorphenyl)-1-heptylureido]ethyl}-phenylsulfanyl}-2-methylpropionsäure für PPARα, {2-Methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-essigsäure für PPARδ und 5-{4-[2-(Methylpyridin-2-yl-amino}-ethoxy]-benzyl}-thiazolidin-2,4-dion für PPARγ, in Kontakt gebracht. Mit den gleichen Produkten werden Kontrollmessungen mit dem Agonisten alleine durchgeführt.
Die HeLN-Zelllinien, die verwendet werden, sind stabile transfizierte Zellen, die die Plasmide ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (Reportergen) und PPAR (α, δ, γ)-Gal-hPPAR enthalten. Die Zellen werden in Platten mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 10000 Zellen pro Vertiefung in 100 μl kein Phenolrot enthaltendes DMEM-Medium eingebracht und mit 10%-igem lipidfreien Kalbserum versetzt. Die Platten werden anschließend bei 37°C, 7% CO₂ 16 Stunden inkubiert.
Die verschiedenen Lösungen der Testprodukte und des Referenzliganden werden in einer Menge von 5 μl pro Vertiefung zugegeben. Anschließend werden die Platten 18 Stunden bei 37°C, 7% CO₂ in kubiert. Das Kulturmedium wird entfernt und man gibt 100 μl eines Gemisches aus PBS/Luziferin 1:1 in jede Vertiefung. Nach 5 Minuten werden die Platten mit einem Lumineszenzlesegerät abgelesen.
Diese Cross Curves ermöglichen es, die AC₅₀-Werte (Konzentrationen, bei denen eine 50%-ige Aktivität beobachtet wird) für den Referenzliganden bei verschiedenen Konzentrationen des Testprodukts festzustellen. Die AC₅₀-Werte werden zur Berechnung der Schild-Regressionen verwendet, wobei eine gerade Linie aufgezeichnet wird, die der Schild-Gleichung entspricht, ("Quantitation in Receptor Pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, S. 371–385), woraus sich die Kd_app-Werte ergeben (in nM). Ergebnisse der Transaktivierung:

n. a.: bedeutet nicht aktiv

Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zeigen Kd_app-Werte ≤ 100 nM für zumindest einen Rezeptorsubtypen. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Modulatoren der Rezeptoren PPAR.
BEISPIEL 38: ZUSAMMENSETZUNGEN
In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
A – ORALE VERABREICHUNG

(a) 0,2 g Tablette

– Verbindung aus Beispiel 1	0,001 g
– Stärke	0,114 g
– Dicalciumphosphat	0,020 g
– Siliciumdioxid	0,020 g
– Lactose	0,030 g
– Talk	0,010 g
– Magnesiumstearat	0,005 g

(b) Orale Suspension in 5 ml Ampullen

– Verbindung aus Beispiel 2	0,001 g
– Glycerin	0,500 g
– Sorbitol 70%	0,500 g
– Natriumsaccharinat	0,010 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,040 g
– Aromastoff	qs
– gereinigtes Wasser	qs 5 ml

(c) 0,8 g Tablette

– Verbindung aus Beispiel 5	0,500 g
– vorverkleisterte Stärke	0,100 g
– mikrokristalline Cellulose	0,115 g
– Laktose	0,075 g
– Magnesiumstearat	0,010 g

(d) Orale Suspension in 10 ml Ampullen

– Verbindung aus Beispiel 7	0,200 g
– Glycerin	1,000 g
– Sorbitol 70%	1,000 g
– Natriumsaccharinat	0,010 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,080 g
– Aroma	qs
– gereinigtes Wasser	qs 10 ml

B – ZUR TOPISCHEN ANWENDUNG

(a) Salbe

– Verbindung aus Beispiel 4	0,020 g
– Isopropylmyristat	81,700 g
– flüssiges Paraffin	9,100 g
– Siliziumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA im Handel)	9,180 g

(b) Salbe

– Verbindung aus Beispiel 6	0,300 g
– Vaseline	qs 100 g

(c) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme

– Verbindung aus Beispiel 8	0,100 g
– Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("wasserfreies Eucerin" von BDF im Handel)	39,900 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– Propyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– steriles entmineralisiertes Wasser	qs 100 g

(d) Lotion

– Verbindung aus Beispiel 20	0,100 g
– Polyethylenglycol (PEG 400)	69,900 g
– Ethanol 95%	30,000 g

(e) Hydrophobe Salbe

– Verbindung aus Beispiel 12	0,300 g
– Isopropylmyristat	36,400 g
– Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von RHONE-POULENC im Handel)	36,400 g
– Bienenwachs	13,600 g
– Siliconöl ("Abil 300,000 cst" von GOLDSCHMIDT im Handel)	qs 100 g

(f) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme

– Verbindung aus Beispiel 1	1,000 g
– Cetylalkohol	4,000 g
– Glycerolmonostearat	2,500 g
– PEG-50 Stearat	2,500 g
– Shea-Butter	9,200 g
– Propylenglycol	2,000 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– Propyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– steriles entmineralisiertes Wasser	qs 100 g

Claims

Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (I) entsprechen:
worin: – R₁ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einer Aralkylgruppe ausgewählt ist; – R₂ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe oder mit einer Heteroarylgruppe substituiert ist, einer Gruppe -CH₂OR₆ oder einer Arylgruppe ausgewählt ist; wobei R₆ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist; – X unter -S-, -Se-, -O-, -N-R₇ ausgewählt ist; wobei R₇ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist; – R₃ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet; – R₄ eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Gruppe -N(R₈,R₉) bedeutet, wobei R₈ und R₉ die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen; – R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet; – R₆ eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeutet; – R₇ unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer Aralkylgruppe oder einer Gruppe -C(Y)R₁₀ ausgewählt ist, wobei R₁₀ die unten angegebenen Bedeutungen aufweist; – R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe ausgewählt sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoff eine Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe bilden; – R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe -NR₁₁ bedeutet; wobei R₁₁ die unten angegebenen Bedeutungen hat; – R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet; – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; – n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet; – m 0 oder 1 ist; und n 0 bedeutet, wenn X S oder Se bedeutet und m 0 ist, und die möglichen optischen und/oder geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) in reiner Form oder in Form eines Gemisches in beliebigen Mengenanteilen, mögliche tautomere Formen und N-Oxidformen, und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen unter den linearen oder cyclischen, gegebenenfalls verzweigten und gegebenenfalls fluorierten oder perfluorierten Gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und vorzugsweise die Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl und Cyclohexyl bedeuten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppen unter Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, t-Butoxy, Hexyloxy, Benzyloxy oder Phenoxy ausgewählt sind, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppen unter Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen Ringen kondensiert oder gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten, die unter einem Halogenatom, der CF₃-Gruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aralkylgruppen unter Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylen-2-ylmethylgruppen ausgewählt sind, die gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten, die unter einem Halogenatom, der CF3-Gruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe, einer Alkylestergruppe, einer funktionellen Carboxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer funktionellen Aminogruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Heteroarylgruppen unter den Arylgruppen ausgewählt sind, die durch ein oder mehrere Hete roatome O, N, S, Se unterbrochen sind, wie beispielsweise Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Chinazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl oder Benzofuryl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen, einer oder mehreren Gruppen, einer oder mehreren funktionellen Gruppen oder einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unter einem Halogenatom, der CF₃-Gruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer funktionellen Nitrogruppe, einer Alkylestergruppe, einer funktionellen Carboxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer funktionellen Aminogruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausdruck Hydroxygruppe als die Gruppe -OH zu verstehen ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eines der folgenden Merkmale aufweisen: – X bedeutet das Stickstoffatom, – R₁ bedeutet eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, – R₂ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, – R₇ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, – m ist 0, – n ist 0, und die möglichen optischen und/oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen in reiner Form oder in Form eines Gemisches in beliebigen Mengenanteilen und deren möglichen tautomeren Formen und N-Oxidformen und die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einzeln oder in Form von Gemischen unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sind: 1. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 2. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 3a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 3b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxy-benzylamino}-phenyl)-acetat; 4a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 4b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 5a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 5b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 6a. (4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 6b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 7a. (4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 7b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 8a. (4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- benzyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 8b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 9a. {4-[4-(4-Methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 9b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phenyl}-acetat; 10a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 10b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 11a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 11b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 12a. (4-{4-[5-(4,5-Dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 12b. Ethyl-(4-{4-[5-(4,5-dichlorimidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 13a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 13b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 14a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)- essigsäure; 14b. Ethyl-(4-(4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 15a. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 15b. Ethyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 16a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxylbenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 16b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 17a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 17b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 18a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 18b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-phenethyloxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 19a. {4-[4-(4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phenyl}-essigsäure; 19b. Ethyl-{4-[4-(4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-acetat; 20a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H- [1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 20b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl}-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 21a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 21b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 22a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2 -phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 22b. Ethyl-(4-{4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-phenethyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 23a. (4-{4-[5-(7-Methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-essigsäure; 23b. Ethyl-(4-(4-[5-(7-methylindan-4-yloxymethyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 24. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 25. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-hexylacetamid; 26. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-1-morpholin-4-ylethanon; 27. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenylacetamid; 28. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-ethylacetamid; 29. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy]-phenyl}-essigsäure-methylester; 30. {4-[2-Heptyloxy-4-(5-hexyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzyloxy)]-phenyl}-essigsäure; 31. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester; 32. 4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure-ethylester; 33. {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäureethylester; 34. {4-[4-(5-Heptyl-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 35. (4-[2-Propoxy-4-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-benzylamino]-phenyl}-essigsäure; 36. {4-[4-(4-Methyl-5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]-phenyl}-essigsäure; 37. Butyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 38. Octyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 39. Nonyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-acetat; 40. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-methylacetamid; 41. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-ethylacetamid; 42. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-pentylacetamid; 43. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-heptylacetamid; 44. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy}-phenyl)-essigsäure; 45. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzyloxy}-phenyl)-acetat; 46. Methyl-(4-{4-[5-(4-t-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylsulfanyl}-phenyl)-acetat; 47. (4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylsulfanyl}-phenyl-essigsäure; 48. 2-(4-{4-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}-phenyl)-N-octylacetamid.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer Zusammensetzung, die für die Behandlung vorgesehen ist von: – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation der Zellen beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, Acne rosaceae, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis; – Ichthyosis und ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplasiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal), – dermatologischen Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit oder ohne Störungen der Zellproliferation, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis-Arthritis, Atopie der Haut, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder gingivaler Hypertrophie, – dermalen oder epidermalen Proliferationen, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verruca vulgaris, Verruca plana und verruciforme epidermale Dysplasie, orale oder floride Papillomatosis, T-Lymphomen, – Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare, – präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoakanthomen, – Immundermatosen, insbesondere Lupus erythematodes, – bullösen Immunerkrankungen, – Collagenerkrankungen, insbesondere Sklerodermie, – dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente, – Hautstörungen, die mit einer UV-Exposition zusammenhängen, Hautalterung, die lichtinduziert oder chronologisch sein kann, oder aktinischen Pigmentierungen und Keratosen oder beliebigen Erkrankungen, die mit einer altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, wie Xerose, – Funktionsstörungen der Talgdrüsen, insbesondere hyperseborrhoeischer Akne, Seborrhoe simplex oder seborrhoeischer Dermatitis, – Wundheilungsstörungen oder Streifen, – Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasmen, Hypopigmentierung oder Vitiligo, – Erkrankungen des Lipidmetabolismus, wie Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht-insulinpflichtigem Diabetes oder X-Syndrom, – entzündlichen Störungen, wie Arthritis, – kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, – Alopezie unterschiedlicher Ursache, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie, – Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ I, multipler Sklerose oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems, oder – Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung enthält, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 und 16 für die Vorbeugung und/oder Behandlung von Alterszeichen und/oder trockener Haut.
Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 und 16 für die Körper- oder Haarpflege.