JP2024501118A - Ｋｒａｓ修飾のための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本明細書では、ＫＲＡＳタンパク質またはその変異体に結合する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために前記化合物を使用する方法が提供される。【選択図】図１６

Description

本出願は、２０２０年１１月２０日に出願された米国仮出願第６３／１１６，７２３号の利点を主張するものであり、上記文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は配列表を包含しており、これは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。２０２１年１１月１７日に作成された上記ＡＳＣＩＩのコピーは、５９０９１－７０４＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、５，４５４バイトのサイズである。
本明細書に開示される化合物、分子、化学基、組成物、および／または方法を含む本実施形態は、ＫＲＡＳタンパク質またはその変異体に対して選択的であり、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｃ１１８Ａ、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ／Ｃ１１８Ａに対して選択的である。場合によっては、ＫＲＡＳタンパク質（Ｋ－Ｒａｓとしても知られている）またはその変異体（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）に、例えば、共有結合によって効果的に結合する小分子結合剤（例えば、阻害剤）が本明細書に提供され、これは、変異体ＫＲＡＳタンパク質がヒト癌の主要なドライバーであるため、癌を処置するのに有用である。さらに、本明細書では、前記化合物を含む医薬組成物、および癌などの疾患の処置のために前記化合物を使用する方法も提供される。
本明細書のいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供され、
式中、
ＧＲは、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、もしくはＧであり、
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、置換または非置換のアルキル（例えば、１つ以上の置換基で置換されたアルキルであり、各置換基は、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、およびアミノからなる群から独立して選択され（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである））、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、またはＮＲであり、
Ｒは、水素、Ｒ７、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＧであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）（例えば、少なくとも２つのＹがハロ、またはフルオロアルキルなどのハロアルキルであり、例えば、少なくとも１つのＹ（例えば、Ｙ２）がハロである（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである））、またはＧであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｘは０、１、または２であり、
Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２は、リンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）であり、Ｇ１は水素または有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）。
場合によっては、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を提供し、
式中、
ＧＲはアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、またはＧであり、
Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１であり、ここで、Ｌ２はリンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）であり、Ｇ１は水素または有機残基であり（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み）、
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、またはＮＲであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル（例えば、少なくとも２つのＹがハロ、またはフルオロアルキルなどのハロアルキルであり、例えば、少なくとも１つのＹ（例えば、Ｙ２）がハロである）（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである）、またはＧであり、
Ｒは、水素、Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＧであり、
Ｒ１はＲ７であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
Ｒ３は、水素、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および、
ｘは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ’）または式（Ｉ））は、１つのみのＧを含む。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がハロである場合、Ｒ２およびＹ１～Ｙ３はそれぞれ独立してハロゲン（例えば、フルオロ）である。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）である場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つは、Ｇである。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）である場合、ＧＲまたはＹ２のいずれかは、Ｇである。
いくつかの例では、Ｇは、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、またはＫＲＡＳリガンドである－Ｌ２－Ｇ１である。いくつかの例では、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカーであり、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）である。いくつかの例では、Ｌ２は置換もしくは非置換の不飽和アルキレン（例えば、アルケニレンもしくはアルキニレン）、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む）である。いくつかの例では、Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、および、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかまたはそれを含む）である。
いくつかの例では、Ｇは、置換もしくは非置換の不飽和炭素環、または置換もしくは非置換の不飽和複素環であり、単一のＮ上のＧおよびＲ５は、存在する場合、任意選択で一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの例では、Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの例では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの例では、Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。いくつかの例では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。いくつかの例では、２つ以上の環式環系は、結合を介して接続される。いくつかの例では、２つ以上の環式環系は、１つ以上のリンカーおよび／または結合を介して接続される。いくつかの例では、リンカーは、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの例では、環式環系は、置換もしくは非置換の単環式アリール、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールを含む。いくつかの例では、環式環系は、置換もしくは非置換の二環式アリール、または置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリールを含む。
いくつかの例では、ＧまたはＧ１は、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む。いくつかの例では、ＧまたはＧ１は、表２から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む。いくつかの例では、ＧまたはＧ１は、表３、表４、表５、および表６から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む。
場合によっては、Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。いくつかの例では、Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの例では、Ｒ５は水素である。
いくつかの例では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。場合によっては、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＦ３、または－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。場合によっては、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである。いくつかの例では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。
いくつかの例では、Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（置換もしくは非置換のアルキル）である。いくつかの例では、Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）である。いくつかの例では、Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＨ３）である。いくつかの例では、Ｘ１はＯである。いくつかの例では、Ｘ１はＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である。
いくつかの例では、ＧＲは－Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｘ１はＮＲであり、ＲはＧであり、ＧはＫＲＡＳ結合リガンドまたは－Ｌ２－Ｇ１であり、ここで、Ｇ１はＫＲＡＳ結合リガンドである。
いくつかの例では、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、表７（で提供される構造の、例えば、対応するＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３）から選択される。
本明細書のいくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供され、
式中、
Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含み（例えば、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカー（例えば、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルまたはピペリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ））であり、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と結合するＫＲＡＳ結合リガンドであり）、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）であり（例えば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はフルオロであるか、または、Ｙ１およびＹ２はフルオロであり、Ｙ３は水素であり）、
Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）、－ＯＲ３、または置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）であり、および、Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）である。
本明細書のいくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供され、
式中、
ＧＲは置換または非置換のアルキルであり、
Ｘ１は、存在しないか、またはＯであり、
Ｙ１およびＹ３はそれぞれ独立してハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
Ｙ２はハロゲン（例えば、フルオロ）またはＧであり、
Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）またはＧであり、
Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカー（例えば、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルまたはピペリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ））であり、および、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と相互作用するＫＲＡＳ結合リガンドである））であるか、またはそれを含み、
Ｙ２またはＲ２のいずれかはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２は、Ｒ７（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）、または－ＯＲ３（例えば、Ｒ３は水素、もしくは置換または非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）である））であり、ＧＲはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ２はＧである。
いくつかの実施形態では、ＧまたはＧ１は、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩＩ－Ｄ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、もしくは式（ＶＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造、または表２、表３、表４、表５、もしくは表６に提供される構造を有するか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供され、
Ｄ１－Ｌ－Ｄ２
式（Ｉ－Ａ）
式中、
Ｄ１はＫＲＡＳ結合リガンドのラジカルであり、
Ｄ２はｗａｒｈｅａｄラジカル（例えば、芳香族（例えば、置換フェニル）ｗａｒｈｅａｄラジカル）であり、
Ｌはリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は選択的（例えば、他のシステイン含有選択性タンパク質ＳＯＳ１を上回る）ｗａｒｈｅａｄ（ラジカル）である。いくつかの実施形態では、Ｄ２はＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（例えば、他のシステイン含有選択性タンパク質ＳＯＳ１を上回る））に対して選択的である。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３））を共有結合的に修飾する。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、（実質的に）共有結合的にＫＲＡＳ ＷＴタンパク質を修飾しない。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、（例えば、インビトロ（例えば、示差走査蛍光法（ＤＳＦ）を使用して））ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）に結合し、それらを破壊し、および／または、それらを修飾する。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上のｗａｒｈｅａｄ基を含み、各ｗａｒｈｅａｄ基は、（置換もしくは非置換の）スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、置換もしくは非置換のアミノ（例えば、二級アミン（例えば、－ＮＨ－）または三級アミン（例えば、＞Ｎ－））、または置換アリール（例えば、１つ以上の置換基で置換されたアリール。各置換基はスルホン、スルホキシド、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル）（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）から独立して選択される）））からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、スルホン、スルホキシド、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２はスルホン、スルホキシド、またはスルホンアミドを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホン、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホキシド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホンアミド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリールであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）およびヒドロキシで置換されたアリールであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）および非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されたアリールであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３である）であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）およびスルホンで置換されたアリールであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）およびスルホキシドで置換されたアリールであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２はスルホンを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２はスルホンアミドを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２はスルホキシドを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは、放出不可能なリンカーである（例えば、リンカーは、ｗａｒｈｅａｄラジカル（またはその遊離形態）、ＫＲＡＳ結合リガンドのラジカル（またはその遊離形態）、または化合物の任意の他の部分（例えば、本明細書で提供される任意の式のラジカル）（またはその遊離形態）を分解（例えば、加水分解）または放出しない）。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、－Ｏ－、（置換または非置換の）アミノ、置換または非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）のアルキル（エン）、置換または非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）のヘテロアルキル（エン）、および置換または非置換のアルコキシからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ独立して、（置換または非置換の）アミノ、および置換または非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）のヘテロアルキル（エン）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｏ－、（置換もしくは非置換の）アミノ、または置換もしくは非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）のヘテロアルキル（エン）である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキル（エン）（例えば、メチレン、置換または非置換のピピリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（エン）（例えば、非置換のピピリジニル、置換ピピリジニル（例えば、メチルで置換されたピピリジニル）、非置換のアゼチジニル、またはアミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキレン（例えば、ピピリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である。
いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、表２～６のいずれかに表される構造を有する（例えば、Ｌは結合である）。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、表８から選択される化合物が提供される。
場合によっては、本開示は、化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を提供し、化合物は、表１からの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体である。
場合によっては、本開示は、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。
場合によっては、本開示は、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体で修飾されたＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントを提供し、化合物は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成する。
場合によっては、本開示は、化合物でＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントを修飾する（例えば、それに結合するおよび／またはそれを分解する）方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成するために、ポリペプチドを、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法を提供する。
場合によっては、本開示は、化合物をＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントに結合させる方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法を提供する。
場合によっては、本開示は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、その機能）を破壊する方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む方法を提供する。
引用による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書において特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は添付の特許請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴と利点は、本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面（本明細書では「図（“Ｆｉｇｕｒｅ”および“ＦＩＧ．”）」とも称される）とを参照することにより、より良く理解されるであろう。
化合物１Ａ（分子量：７３６．６６ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物１Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，１７９Ｄａ）を示している。 化合物１Ａ（分子量：７３６．６６ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物１Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，０７０Ｄａ）を示している。 化合物６Ａ（分子量：７８６．６７ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物６Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，２２９Ｄａ）を示している。 化合物６Ａ（分子量：７８６．６７ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物６Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，１２０Ｄａ）を示している。 化合物７Ａ（分子量：７６６．６８ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物７Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，２２９Ｄａ）を示している。 化合物７Ａ（分子量：７６６．６８ｇ／ｍｏｌ）と共にインキュベートしたＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅタンパク質を用いたインタクト質量分析の質量分析トレースを示し、化合物７Ａの１つの分子による修飾のための共有結合付加物質量（２２，１００Ｄａ）を示している。 配列の１００％のカバレッジを示し、かつ、実施例化合物１Ａによる完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応するこの構築物中のＣｙｓ－３０でのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４の共有結合修飾を確認する、トリプシン消化後のＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１）のペプチドフラグメントカバレッジを示している（下線を付すことにより、パネルＡは１００％のカバレッジを示し、パネルＢは８１％のカバレッジを示し、パネルＣは９％のカバレッジを示す）。 実施例化合物１Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物１Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－３０が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応する化合物１Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 実施例化合物１Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド１３６ＣＤＬＰＳＲ１４１のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物１Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－１３６が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１１８に対応する化合物１Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 配列の１００％のカバレッジを示し、かつ、実施例化合物７Ａによる完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応するこの構築物中のＣｙｓ－３０でのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４の共有結合修飾を確認する、トリプシン消化後のＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１）のペプチドフラグメントカバレッジを示している（下線を付すことにより、パネルＡは１００％のカバレッジを示し、パネルＢは７９％のカバレッジを示し、パネルＣは９％のカバレッジを示す）。 実施例化合物６Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物６Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－３０が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応する化合物６Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 実施例化合物７Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド１３６ＣＤＬＰＳＲ１４１のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物７Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－１３６が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１１８に対応する化合物７Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 配列の１００％のカバレッジを示し、かつ、実施例化合物６Ａによる完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応するこの構築物中のＣｙｓ－３０でのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４の共有結合修飾を確認する、トリプシン消化後のＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１）のペプチドフラグメントカバレッジを示している（下線を付すことにより、パネルＡは１００％のカバレッジを示し、パネルＢは５５％のカバレッジを示し、パネルＣは９％のカバレッジを示す）。 実施例化合物６Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド２４ＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫ３４のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物６Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－３０が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１２に対応する化合物６Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 実施例化合物６Ａで処理したＨｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ消化物からのペプチド１３６ＣＤＬＰＳＲ１４１のＭＳＭＳスペクトルを示し、ここでＣｙｓは１つの化合物６Ａで修飾されている。ｂおよびｙのイオンのアラインメントは、Ｃｙｓ－１３６が、完全長タンパク質中のＣｙｓ－１１８に対応する化合物６Ａによって修飾されるアミノ酸であることを確認する。 本明細書中で提供される化合物のｗａｒｈｅａｄ部分、リンカー部分、およびＫＲＡＳ結合リガンド部分の例を例示する。
本明細書と添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１つ以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、および範囲内の具体的な実施形態は包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数値範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数値範囲の１％～１５％で変動することを意味する。いくつかの実施形態では、約は、明記された数または数値範囲の１０％以内である。いくつかの実施形態では、約は、明記された数または数値範囲の５％以内である。いくつかの実施形態では、約は、明記された数または数値範囲の１％以内である。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、もしくは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「ＫＲＡＳタンパク質」は野生型のＫＲＡＳタンパク質またはその変異体を指す。
「ＫＲＡＳ結合リガンド」は、ＫＲＡＳタンパク質またはその突然変異体、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｃ１１８Ａ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ／Ｃ１１８Ａに結合するリガンドを指す。
「アミノ」は、－ＮＨ２部分を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨ部分を指す。
「アルキル」は、概して部分的または完全に飽和され、環状または非環状であり、１～１５個の炭素原子を有する炭素原子および水素原子のみからなる、非芳香族の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１－Ｃ１８アルキル）を表す。別段の定めのない限り、アルキルは飽和または不飽和（例えば、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含むアルケニル）である。「アルキル」の本明細書で提供される開示は、別段の定めのない限り、飽和した「アルキル」の独立した詳述を含むように意図されている。本明細書に記載されるアルキル基は通常、一価であるが、二価（本明細書では「アルキレン」基または「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）基とも記載されることがある）であってもよい。特定の実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１２アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。一般に、アルキル基はそれぞれ独立して、置換されるか、非置換である。本明細書で提供される「アルキル」の各記載は、別段の定めのない限り、不飽和「アルキル」基の具体的かつ明示的な記載を含む。同様に、本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）のうちの１つ以上によって任意選択で置換される。特定の実施形態では、アルキルは、本明細書中で定義されるように、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、およびフルオロアルキルを含む。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）－１－エニル、ペント（ｐｅｎｔ）－１－エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）の１つ以上によって任意選択で置換される。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）の１つ以上によって任意選択で置換される。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態では、アルキレンは１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２であり）、（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）の１つ以上によって任意選択で置換される。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有し、および２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。特定の実施形態では、アルケニレンは２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルケニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）の１つ以上によって任意選択で置換される。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。特定の実施形態では、アルキニレンは２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）の１つ以上によって任意選択で置換される。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、アルキルは上記で定義されるとおりである。本明細書中で別段の定めのない限り、アルコキシ基は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのアルコキシ置換基を含むアルキル部分を指し、アルキルは上記で定義されるとおりである。本明細書中で別段の定めのない限り、アルコキシアルキル基は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アルキルアミノ」は、式－ＮＨＲａまたは－ＮＲａＲｂの部分を指し、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、上記で定義されるアルキル基である。本明細書中で別段の定めのない限り、アルキルアミノ基は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アルキルアミノ置換基は、三級、二級、または一級の炭素上にあり得る。本明細書中で別段の定めのない限り、アルキルアミノアルキル基は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アミノ置換基は、三級、二級、または一級の炭素上にあり得る。本明細書中で別段の定めのない限り、アミノアルキル基は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５～１８個の炭素原子からの炭素とを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。明細書で別段の定めのない限り、「アリール」という用語または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）によって任意選択で置換されたアリールラジカルを含むことを意味している。
「アリーレン」は、分子の一部分を当該分子の別の部分に連結させる二価アリール基を指す。別段の定めのない限り、アリーレンは、アリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｃは、例えば、メチレン、エチレンなどの上記で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように任意選択で置換される。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上記で定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように任意選択で置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように、任意選択で置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、任意選択で置換される。
「炭素環」または「炭環式」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、この用語により、炭環式基と、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有している「複素環」または「複素環式」とを区別する。いくつかの実施形態では、炭素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋された化合物である。炭素環は芳香族であり、部分的または完全に飽和された環系を含む。複素環は芳香族であり、部分的または完全に飽和された環系を含む。いくつかの実施形態では、炭素環はシクロアルキルおよびアリールを含む。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される炭素環は、任意選択で置換される（例えば、１つ以上の炭素環置換基で置換された炭素環であり、炭素環置換基はそれぞれ独立して、アルキル、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される）。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される複素環は、任意選択で置換される（例えば、１つ以上の複素環置換基で置換された複素環であり、複素環置換基はそれぞれ独立して、アルキル、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される）。
「環式環」は、芳香族の、不飽和の、および飽和された炭素環ならびに複素環を含む、炭素環または複素環を指す。「環式環」は、任意選択で単環式または多環式（例えば、二環式）である。
「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、縮合または架橋された環系を含み、３～１５個の炭素原子を有している。特定の実施形態では、シクロアルキルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和されているか（すなわち、単一のＣ－Ｃ結合のみを含有する）、または不飽和である（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含有する）。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）によって任意選択で置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味している。
「シクロアルキルアルキル」は、式－Ｒｃ－シクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とシクロアルキルラジカルは上に定義されるように任意選択で置換される。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、カルボン酸部分と同様の物理学的、生物学的、および／または化学的な特性を呈する官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。「ハロアルキル」は、上記のものなど１つ以上のハロラジカルで置換される本明細書中に記載されるアルキルラジカルを指す。
「フルオロアルキル」は、上で定義される１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上で定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどを指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、または－Ｎ（アリール）－）、硫黄（例えば、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－）、リン（例えば、＞Ｐ－、＞Ｐ（＝Ｏ）－、または－Ｐ（＝Ｏ）２）、またはそれらの組み合わせから選択される、上で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはヘテロアルキルのヘテロ原子で分子の残りに結合される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ１８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６へテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。代表的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、－ＯＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、本明細書に定義されるように、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルを含む。本明細書中で特に別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基は、アルキル基について上で定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアルキレン」は、分子の一部分を当該分子の別の部分に連結させる、上で定義される二価ヘテロアルキル基を指す。別段の定めのない限り、ヘテロアルキレンは、アルキル基について上で定義されるように、任意選択で置換される。
「複素環」または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても知られる）を指し、各複素環式基はその環系に３～１２個の原子を有するが、ただし、いずれの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有していないことを前提とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３～１２個の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５～１２個の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルまたはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）、あるいは、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、またはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分、例えば、ピロリジン－２－オンで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、安定した３～１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書中で特に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、任意選択で縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。ヘテロシクロアルキルは、環のいずれかの原子により分子の残りに結合する。完全に飽和したヘテロシクロアルキルラジカルは「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、以下：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」または「Ｎ結合ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子を介するものである。Ｎ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上に記載されるように任意選択で置換される。こうしたＮ－ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ－ヘテロシクロアルキル」または「Ｃ結合ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、上で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介するものである。Ｃ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上に記載されるように任意選択で置換される。こうしたＣ－ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロシクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキルラジカルに任意選択で結合される。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、３～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｄ］プリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書中で別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、以下：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。
「ヘテロアリーレン」は、分子の一部分を当該分子の別の部分に連結させる二価ヘテロアリール基を指す。特に別段の定めのない限り、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに任意選択で結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択で置換される。
通常、任意選択で置換された基は、それぞれ独立して置換されるか、または置換されない。本明細書で提供される任意選択で置換された基の各記載は、別段の定めのない限り、非置換基と置換基の両方の独立かつ明示的な記載を含んでいる（例えば、特定の実施形態では置換されており、他の特定の実施形態では非置換である）。別段の定めのない限り、本明細書中で提供される置換された基（例えば、置換アルキル）は、１つ以上の置換基により置換され、置換基は、それぞれ独立して、以下：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および別段の定めのない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
本明細書中に記載の構造の列記は、その互変異性体、例えば、単結合および隣接する二重結合の切換え、例えば、
の列記を含む。
いくつかの例では、化合物の図面は、１つの互変異性形態で本明細書に提供され、本明細書におけるそのような各図面は、（適用可能な場合）上記の図面に例示される互変異性体を含む（適用可能な場合）そのような化合物およびその互変異性体の開示を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の化合物もしくはフラグメントの互変異性体、または互変異性体の平衡を提供する。「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性体または平衡状態のいくつかの例は、以下を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、様々な富化された同位体の形態で使用され、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物中で富化される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書中で描かれる構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子の存在下でのみ相違する化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子にて、不自然な比率の原子同位体を任意選択で含有している。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換がすべて企図されている。いくつかの実施形態では、１８Ｆによる同位体置換が企図されている。化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、２Ｈ原子と交換される１Ｈ原子の一部またはすべてを有している。重水素を含有する化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は、以下：Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１、および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２）， ９－３２に記載のものなど種々な方法を使用して合成される。
重水素化された出発物質は容易に利用可能であり、重水素を含有する化合物の合成を行うために本明細書中に記載の合成方法にかけられる。多くの重水素を含有する試薬とビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学商品会社から市販されている。
ヨードメタン－ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、かつ、重水素置換された炭素原子を求核置換反応条件下で反応基質に送るために利用される場合がある。ＣＤ３Ｉの使用は、ほんの一例として、以下の反応スキーム図で例証されている。
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬は、還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証される。
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素－炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成のビルディングブロックが出発物質として使用される合成方法により決定される。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される阻害剤化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆるすべての薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の例示的な薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持するこれらの塩を指し、これらは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリおよびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩は、限定されないが、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造プロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、組成物は、実施形態によっては、特定の疾患にかかる危険に瀕している患者に、または、たとえ疾患の診断がなされていなくても、この疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。
化学修飾は、タンパク質の構造と機能を改質するのに重要なツールである。タンパク質の化学修飾を達成する方法の１つは、タンパク質結合剤（例えば、（例えば、共有結合）小分子阻害剤）の使用である。結果として、タンパク質結合剤（例えば、タンパク質の共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤））は、治療を含む多数の用途に有用であると考慮される。標的タンパク質の共有結合（例えば、阻害）は、必要とされる全身薬物曝露を最小限に抑える場合がある。いくつかの実施形態では、タンパク質（例えば、機能）活性は、デノボタンパク質合成によってのみ回復させることができ、結果として化合物を血液から取り除いた後に治療効果が長く延びる。求電子部分をタンパク質結合剤（例えば、阻害剤）に戦略的に配することにより、求電子部分は標的タンパク質への結合に際して求核性のアミノ酸残基による攻撃を受けて、典型的な非共有相互作用よりもはるかに強力である可逆的または不可逆的な結合を形成することが可能になる。しかしながら、たとえ大半の処方薬の一部が共有結合的に不可逆的な結合剤であっても、標的酵素と共有結合を形成する能力は、オフターゲットタンパク質との無差別な反応性に関する懸念を生じさせる。これにより、ＡＴＰ結合部位で、アクリルアミドｗａｒｈｅａｄと保存されていないシステイン残基との間に不可逆的な共有結合を形成するだけでなく、非標的細胞チオールも形成する不可逆的な共有結合キナーゼ阻害剤であるイブルチニブおよびアファチニブの開発が近年で成功するまで、薬物候補として共有結合改質剤は好まれなかった。オフターゲットタンパク質と共有結合付加物を形成する能力は、患者に毎日投与される薬物用量とともに予測不能な特異体質毒性のリスクの上昇に関連付けられている。したがって、（例えば、共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤）を形成するために）反応性の低い求電子部分を結合剤に組み込むことにより、非標的の共有結合相互作用のリスクを低下させる必要性がある。本明細書中のいくつかの実施形態では、共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤）などのタンパク質結合剤が記載される。本明細書中のいくつかの実施形態では、機能的に阻害剤として作用する共有結合小分子結合剤が記載される。本明細書中のいくつかの実施形態では、タンパク質結合剤（例えば、共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤））と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。他の実施形態では、タンパク質結合剤（例えば、共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤））は、疾患または疾病の処置または予防を必要とする対象の疾患または疾病を処置または予防するために使用される。
いくつかの実施形態では、共有結合小分子結合剤（例えば、阻害剤）など、本明細書中で提供されるタンパク質結合剤は、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物は、疾患または疾病の処置または予防と必要する対象の疾患または疾病を処置または予防するために使用される。
いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤、例えば、本明細書で提供される任意の化合物、例えば、表８の化合物は、本明細書に記載されるタンパク質、例えば、ＫＲＡＳに結合し、（例えば、共有結合的に）相互作用し、調節し（例えば、阻害し）、不安定化し、立体構造変化を付与し、（機能的に）破壊する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳに結合する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳと相互作用する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳと共有結合的に相互作用する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳを調節する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳを阻害する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳを不安定化する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、（例えば、結合時に）ＫＲＡＳに立体構造変化を付与する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳを破壊する。いくつかの例では、本明細書で提供されるタンパク質結合剤は、ＫＲＡＳを機能的に破壊する。
いくつかの例では、阻害剤は、ＫＲＡＳなどの本明細書に記載されるタンパク質の機能性を分解および／または破壊するタンパク質結合剤である。
いくつかの例では、本明細書で提供される化合物は、不可逆的な結合剤（例えば、阻害剤）である。いくつかの例では、質量分析（例えば、本明細書で提供される化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的（例えば、ＫＲＡＳ）の）は、図１～１５に示されるように、化合物が不可逆的な結合剤（例えば、阻害剤）であるかどうかを決定するために使用される。いくつかの例では、本明細書で提供される化合物によって阻害されるタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ）は、質量スペクトル分析（例えば、永久的な不可逆的な共有結合付加物の形成を評価する）に供される。いくつかの例では、ペプチドフラグメント（例えば、タンパク質（例えば、ＫＲＡＳ）のトリプシン切断時に生成される）を調べるための分析方法としては、限定されないが、質量分析が挙げられる。場合によっては、このような方法は、（例えば、対照試料の質量に不可逆的付加物の質量を加えたものに相当する質量ピークを観察することによって）永久的な不可逆的な共有結合タンパク質付加物を同定する。
いくつかの例では、本明細書に記載されるタンパク質が本明細書で提供される化合物と相互作用する（例えば、結合する（例えば、共有結合により、および／または不可逆的に結合する））などの場合、本明細書に記載されるタンパク質の結合により、（例えば、細胞環境で）タンパク質標的の機能的な阻害が生じる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タンパク質（例えば、ＫＲＡＳ）に不可逆的または共有結合的に結合する基（例えば、ｗａｒｈｅａｄ）を含む。いくつかの例では、本明細書で提供されるｗａｒｈｅａｄは、標的タンパク質（例えば、ＫＲＡＳ）の結合ポケット内またはその近くに存在するアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン、ヒスチジン、または共有結合的に修飾することができる他の残基）に共有結合する官能基である。いくつかの例では、本明細書で提供されるｗａｒｈｅａｄは、ＫＲＡＳを不可逆的に阻害する。いくつかの例では、本明細書で提供されるｗａｒｈｅａｄは、単独でまたはＬと組み合わせてＫＲＡＳを共有結合的かつ不可逆的に阻害する（例えば、ｗａｒｈｅａｄ－Ｌ－）。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、完全長タンパク質においてシステイン－１２および／またはシステイン－１１８でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを不可逆的かつ共有結合的に修飾する（例えば、図７～１５を参照）。
他の実施形態では、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物は、それを必要とする対象において疾患または状態を処置または予防するために使用される。
本明細書中のいくつかの実施形態では、疾患を処置する方法であって、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物を治療有効量で、処置を必要とする対象に投与する工程を含む方法が開示される。
本明細書中の他の実施形態では、疾患を処置する方法であって、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法が開示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物で修飾されたＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）が本明細書に開示され、化合物は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるようなベンゼンスルホンアミド誘導体化合物で、ポリペプチドを修飾する（例えば、結合および／または分解）方法が本明細書で開示され、上記方法は、ポリペプチドのシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成するために、ポリペプチドを化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には、ポリペプチドに化合物を結合する方法が開示され、上記方法は、ポリペプチドを本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物と接触させる工程を含む。
１つの態様では、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物はＫＲＡＳ結合化合物である。いくつかの実施形態では、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物はＫＲＡＳ阻害化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）：Ｄ１－Ｌ－Ｄ２によって表される構造を有する化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｄ１はＫＲＡＳ結合リガンドのラジカルである。いくつかの実施形態では、Ｄ２はｗａｒｈｅａｄラジカルである。いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーである。いくつかの実施形態では、化合物は薬学的に許容可能な塩またはまたは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、（例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩＩ－Ｄ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、または式（ＶＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有するなどの）ｗａｒｈｅａｄラジカル、または、表２、表３、表４、表５、もしくは表６に提供されるｗａｒｈｅａｄラジカル、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）で置換されたフェニルｗａｒｈｅａｄラジカルなどの置換フェニルｗａｒｈｅａｄラジカルなどの芳香族ｗａｒｈｅａｄラジカルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は選択的ｗａｒｈｅａｄである。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、他のシステイン含有選択性タンパク質ＳＯＳ１よりも選択的である。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、例えば、野生型ＫＲＡＳよりもＫＲＡＳに対して選択的である。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、例えば、野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳよりも、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）に対して選択的である。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの配列：ＭＨＨＨＨＨＨＳＳＧ ＲＥＮＬＹＦＱＧＭＴ ＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣ ＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱ ＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹ ＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫ ＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ ＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭ ＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦ ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤ ＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲ ＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶ ＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳ ＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤ ＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩ ＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶ ＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥ ＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号１）
市販のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの配列：ＨＨＨＨＨＨＳＳＧ ＲＥＮＬＹＦＱＧＭＴ ＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣ ＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱ ＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹ ＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫ ＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ ＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭ ＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦ ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤ ＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲ ＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶ ＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳ ＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤ ＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩ ＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶ ＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥ ＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号２）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅの配列：ＭＨＨＨＨＨＨＳＳＧ ＲＥＮＬＹＦＱＧＭＴ ＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣ ＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱ ＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹ ＤＰＴＩＥＤＣＹＲＫ ＱＶＶＩＤＧＥＴＳＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ ＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭ ＲＴＧＥＧＦＬＳＶＦ ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤ ＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲ ＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶ ＬＶＧＮＫＳＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤ ＬＡＲＰＹＧＩＰＦＩ ＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶ ＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥ ＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号３）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）は、文献：Ｏｓｔｒｅｍ， Ｊ． Ｍ． Ｌ．； Ｓｈｏｋａｔ， Ｋ． Ｍ． Ｄｉｒｅｃｔ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＫＲＡＳ： Ｆｒｏｍ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｔｏ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｎａｔｕｒｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １， ２０１６， ｐｐ ７７１－７８５に記載されているＧ１２Ｃ（Ｋ－Ｒａｓ（Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１８Ｓ））を除くすべてのシステインにおいて変異したＦＬ ＫＲＡＳである。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ＫＲＡＳを共有結合的に修飾する。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）を共有結合的に修飾する。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ＫＲＡＳ ＷＴタンパク質を共有結合的に修飾しない。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ＫＲＡＳ ＷＴタンパク質を実質的に共有結合的に修飾しない。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、例えば、インビトロで、例えば、実施例に記載されるような示差走査蛍光法（ＤＳＦ）を用いて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）に結合し、これを破壊し、および／または修飾する。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上のｗａｒｈｅａｄ基を含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上のｗａｒｈｅａｄ基を含み、各ｗａｒｈｅａｄ基は、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホキシド、置換もしくは非置換のアミノ、または置換アリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上のｗａｒｈｅａｄ基を含み、各ｗａｒｈｅａｄ基は、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホキシド、または置換アリールからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホン、スルホキシド、またはスルホンアミドを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は置換または非置換のスルホンアミドを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は置換または非置換のスルホンを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は置換または非置換のスルホキシドを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は置換または非置換のアミノを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、二級アミン（例えば、－ＮＨ－）または三級アミン（例えば、＞Ｎ－））を含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は置換アリールを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、スルホン、スルホキシド、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホン、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホキシド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、スルホンアミド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２はフルオロで置換されたアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）を含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、フルオロで置換されたアリールと、ハロゲンフルオロで置換されたアルキルとを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、フルオロで置換されたアリールと、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３を含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびヒドロキシを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２はフルオロで置換されたアリール、およびヒドロキシを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、および非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２はフルオロで置換されたアリール、およびメトキシを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３である）を含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、フルオロで置換されたアリールと、フルオロで置換されたアルキルとを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２は、フルオロで置換されたアリールと、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３を含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびスルホンを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２はフルオロで置換されたアリール、およびスルホンである。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびスルホンを含む。いくつかの実施形態では、Ｄ２はフルオロで置換されたアリール、およびスルホキシドである。
いくつかの実施態様では、化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ））が本明細書で提供され、上記化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ））は、表８の化合物のいずれか１つのｗａｒｈｅａｄ（例えば、Ｄ２）を有し、例えば、上記ｗａｒｈｅａｄ（例えば、Ｄ２）は、図１６においてその周囲のボックスで識別される化合物の部分である。
いくつかの実施形態では、Ｄ２は、単独で、またはＬ（例えば、Ｄ２がアミノ（例えば、三級アミン（例えば、＞Ｎ－））であり、Ｌが置換もしくは非置換のピピリジニルまたは置換もしくは非置換のアゼチジニルである場合）と組み合わせて、ＫＲＡＳに結合し、ＫＲＡＳを破壊し、および／またはＫＲＡＳを修飾する活性化基などの１つ以上の活性化基を含む。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、ＫＲＡＳ結合リガンド、例えば、本明細書の他の箇所で提供されるＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、ＧまたはＧ１）のラジカルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩ）によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、およびＲ７ｘはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、およびＲ７ｘはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、および置換または非置換のアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｘは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｘはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ハロはクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘは置換アリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘはハロゲンで置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘはヒドロキシで置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘはハロゲンで置換されたアリール、およびヒドロキシを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｘはフルオロで置換されたアリール、およびヒドロキシを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｘは、置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｘはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｘは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｘは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｘは置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｘはイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｘは水素であり、Ｒ２ｘはフルオロであり、Ｒ３ｘはフルオロで置換されたアリール、およびヒドロキシであり、Ｒ４ｘはメチルであり、Ｒ５ｘは水素であり、Ｒ６ｘは水素であり、ならびにＲ７ｘはイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｘは水素であり、Ｒ２ｘはフルオロであり、Ｒ３ｘはクロロであり、Ｒ４ｘはメチルであり、Ｒ５ｘは水素であり、Ｒ６ｘは水素であり、およびＲ７ｘはイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩ－Ｂ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩＩ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは０～６である。いくつかの実施形態では、ｎは０～７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは水素である。
いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはハロゲン、ヒドロキシ、または非置換のアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはクロロ、ヒドロキシ、またはＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａはＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは水素であり、ｍは０であり、ｎは１であり、およびＲ１０ａはクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩＩ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは水素であり、ｍは０であり、およびｎは０である。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩＩ－Ｂ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは水素であり、ｍは０であり、ｎは１であり、およびＲ１０ａはヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩＩ－Ｃ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８ａは水素であり、ｍは０であり、ｎは１であり、およびＲ１０ａは－ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＩＩ－Ｄ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＶ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｏは０～３である。いくつかの実施形態では、ｐは０～５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。
いくつかの実施形態では、ｏは０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３はハロゲン（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立してアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびＲ１４はそれぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素であり、ｏは０であり、ｐは２であり、およびＲ１４はそれぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＶ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素であり、ｏは１であり、Ｒ１３はクロロであり、ｐは２であり、およびＲ１４はそれぞれ独立してメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＩＶ－Ｂ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（Ｖ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｒは０～３である。いくつかの実施形態では、ｓは０～５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素である。
いくつかの実施形態では、ｒは１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立してクロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態では、ｒは１であり、Ｒ１６はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ）またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は独立してフルオロまたはヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、ｒは１であり、Ｒ１６はクロロであり、ｓは１であり、およびＲ１４はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（Ｖ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＶＩ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｔは０～６である。いくつかの実施形態では、ｕは０～７である。いくつかの実施形態では、ｖは０～７である。
いくつかの実施形態では、ｔは０である。
いくつかの実施形態では、ｕは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９はハロゲン（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はクロロである。
いくつかの実施形態では、ｖは０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は非置換のアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
いくつかの実施形態では、ｔとｖは０であり、ｕは１であり、Ｒ１９はクロロであり、Ｒ２１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＶＩ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＶＩＩ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は置換または非置換のヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は水素またはクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はクロロまたはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は水素、クロロ、またはブロモである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は水素、ハロゲン、または置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、非置換のアルコキシ、または置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は水素であり、Ｒ２３は水素であり、Ｒ２４はクロロであり、Ｒ２５は水素であり、Ｒ２６はクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＶＩＩ－Ａ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は水素であり、Ｒ２３はクロロであり、Ｒ２４は水素であり、Ｒ２５は水素であり、およびＲ２６はクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、式（ＶＩＩ－Ｂ）
によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は表２～６のいずれかの構造を表す。いくつかの実施形態では、Ｄ１は表２～６のいずれかの構造を表し、Ｌは結合である。
本明細書において特に別段の記載がない限り、ラジカルの各例は、水素（すなわち、水素ラジカル（Ｈ・））が、本明細書において提供される化合物の遊離形態、例えば、本明細書において記載される任意のＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、Ｄ１）またはｗａｒｈｅａｄ（例えば、Ｄ２）から除去されることを示す。いくつかの例では、本明細書に記載される任意のＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、Ｄ１）またはｗａｒｈｅａｄ（例えば、Ｄ２）などの本明細書で提供される化合物からの水素ラジカルの除去は、本明細書で提供されるリンカーの任意の点（例えば、Ｌ、Ｌ１、またはＬ２）と一体となって（例えば、リンカーとＫＲＡＳ結合リガンドまたはｗａｒｈｅａｄのラジカルとの間で）結合を形成するＫＲＡＳ結合リガンドまたはｗａｒｈｅａｄのラジカルを提供する。場合によっては、炭素原子（例えば、本明細書に記載される任意のＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、置換された複素環または置換された炭素環）またはｗａｒｈｅａｄ）はＨ・を失ってＬへの結合点になる。場合によっては、＞ＮＨはＨ・を失って、＞Ｎ－（結合点）、例えば、＞Ｎ－Ｌ－Ｄ１、＞Ｎ－Ｌ－Ｄ２、＞Ｎ－Ｄ１、または＞Ｎ－Ｄ２になる。場合によっては、－ＯＨはＨ・を失って、－Ｏ－（結合点）、例えば、－Ｏ－Ｌ－Ｄ１、－Ｏ－Ｌ－Ｄ２、－Ｏ－Ｄ１、または－Ｏ－Ｄ２になる。場合によっては、－Ｓ（＝Ｏ）ｇＨ（ｇは１または２である）はＨ・を失って、－Ｓ（＝Ｏ）ｇ－（結合点）、例えば、－Ｓ（＝Ｏ）ｇ－Ｌ－Ｄ１、－Ｓ（＝Ｏ）ｇ－Ｌ－Ｄ２、－Ｓ（＝Ｏ）ｇ－Ｄ１、または－Ｓ（＝Ｏ）ｇ－Ｄ２になる。いくつかの例では、リンカーは結合である。いくつかの例では、Ｄ１－Ｌ－はＫＲＡＳ結合リガンドである。
いくつかの実施態様では、化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ））が本明細書で提供され、上記化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ））は、表８の化合物のいずれか１つのＫＲＡＳリガンド（例えば、Ｄ１）を有し、例えば、上記ＫＲＡＳリガンド（例えば、Ｄ１）は、図１６においてその周囲のボックスで識別される化合物の部分である。
いくつかの実施形態では、Ｄ１（本明細書で提供されるＫＲＡＳ結合リガンド）は、単独で、またはＤ２（本明細書で提供されるｗａｒｈｅａｄラジカル）および／もしくはＬ（本明細書で提供されるリンカー）と組み合わせて、ＫＲＡＳに結合し、ＫＲＡＳを破壊し、かつ／またはＫＲＡＳを修飾する。いくつかの例では、Ｄ１は、本明細書で提供される化合物が約１０ｍＭ以下（例えば、５００ｕＭ以下、１００ｕＭ以下、または１０ｕＭ以下）の濃度でＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）に結合し、ＫＲＡＳを破壊し、かつ／またはＫＲＡＳを修飾するような活性を有する。いくつかの例では、Ｄ１は、本明細書で提供される化合物が約２５０ｕＭ以下（例えば、約５０ｕＭ以下または約１ｕＭ以下）のＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）に対するＫｉを有するような活性を有する。
いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーである。
いくつかの実施形態では、リンカーは放出不可能なリンカーである。
いくつかの例では、リンカーは、ｗａｒｈｅａｄラジカル（またはその遊離形態）、ＫＲＡＳ結合リガンドのラジカル（またはその遊離形態）、もしくは化合物の任意の他の部分（例えば、本明細書で提供される任意の式のラジカル）（またはその遊離形態）を分解（例えば、加水分解）または放出しない。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、結合、－Ｏ－、（置換または非置換の）アミノ（例えば、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、メチルアミン、またはジメチルアミン）、置換または非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）アルキル（エン）（例えば、直鎖の非置換アルキル（例えば、メチレン、エチレンなど）またはオキソで置換された直鎖アルキレン、アミノ（例えば、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、またはメチルアミン）、ヘテロシクリル（例えば、（メチレン）ピペリジニルまたはピペラジニル）、および／またはアリール（例えば、（メチレン）フェニル））、置換または非置換の（例えば、非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）または環式）ヘテロアルキル（エン）（例えば、アルキル（例えば、メチル）および／もしくはオキソで置換された環状ヘテロアルキレン（例えば、ピペラジニルまたは１，４－ジアゼパニル）、またはオキソで置換された直鎖ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニル）、アリール（例えば、フェニル）、および／もしくはヘテロアリール（例えば、置換または非置換のオキサゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、またはピラゾリル）で置換される））、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、またはオキソで置換されたアルコキシ、アミノ（例えば、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、置換（例えば、メチルアミン）、または－ＮＨ－アゼチジニル－）、シクロアルキル（例えば、アミノ（例えば、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、もしくはメチルアミン）で置換されたシクロブチル））、ならびに／あるいはヘテロシクリル（例えば、アゼチジニルまたはピロリジニル））、および置換または非置換のアリール（例えば、アルキル（例えば、メチル）で置換されたアリール）からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は独立して、－Ｏ－、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、および置換または非置換のアルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は独立して、－Ｏ－、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換のヘテロアルキレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は独立して、－Ｏ－、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換の非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）ヘテロアルキレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は独立して、－Ｏ－、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換の環状ヘテロアルキレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は独立して、－Ｏ－、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換のヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換のヘテロアルキレンからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換の非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）ヘテロアルキレンからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換の環状ヘテロアルキレンからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、置換または非置換のアミノ、および置換または非置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは－Ｏ－を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換のアミノを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換のアルキレンを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、置換または非置換の非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）アルキレンを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換の環状アルキレンを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換のヘテロアルキレンを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、置換または非置換の非環式（例えば、直鎖または分岐鎖）ヘテロアルキレンを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、置換または非置換の環状ヘテロアルキレン（例えば、ヘテロシクリル）を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換のヘテロシクリルを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは置換または非置換のアルコキシを含む。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換のアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、または置換もしくは非置換のアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌはメチレン、置換または非置換のピピリジニルで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌはメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のピピリジニルで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは置換ピピリジニルで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換のピピリジニルで置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換のピピリジニル、置換ピピリジニル、非置換のアゼチジニル、またはアミノで置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換のピピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは置換ピピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌはメチルで置換されたピピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換のアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｌはアミノで置換されたアゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のアミノである。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌはアルキルで置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＣＨ２ＮＨ－または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌはアゼチジニルで置換されたアミノである。
いくつかの実施態様では、（例えば、式（Ｉ－Ａ）の）化合物が本明細書で提供され、（例えば、式（Ｉ－Ａ）の）化合物は、表８の化合物のいずれか１つのリンカー（例えば、Ｌ）を含み、例えば、上記リンカー（例えば、Ｌ）は、図１６においてその周囲のボックスで識別される化合物の部分である。
いくつかの例では、例えば、Ｌが置換または非置換のヘテロシクリルである場合、ＬはＤ１および／またはＤ２の一部である。
本明細書のいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＲは、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、もしくはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、－ＣＮ、置換または非置換のアルキル（例えば、１つ以上の置換基で置換されたアルキル）であり、各置換基は、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、およびアミノからなる群から独立して選択される（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６）。いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル））、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しないか、Ｏ、またはＮＲである。いくつかの実施形態では、Ｒは水素、Ｒ７、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）（例えば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも２つがハロまたはハロアルキル、例えば、フルオロアルキルであり、例えば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つが（例えば、Ｙ２）がハロである（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである））、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、ハロゲン、またはＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｘは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ２はリンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）である。いくつかの実施形態では、Ｇ１は水素または有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がハロである場合、Ｒ２およびＹ１～Ｙ３はそれぞれ独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がハロである場合、Ｒ２およびＹ１～Ｙ３はそれぞれフルオロである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がフルオロである場合、Ｒ２およびＹ１～Ｙ３はそれぞれフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＹ１～Ｙ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、本明細書に記載されるＤ１など）であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ２はリンカー（例えば、本明細書の他の箇所に記載される任意のリンカー）である。いくつかの実施形態では、リンカーは、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルまたはピペリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と結合するＫＲＡＳ結合リガンドである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２はフルオロであり、Ｙ３は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲン、－ＯＲ３、または置換もしくは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロ、－ＯＲ３、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素またはハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はフルオロである。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはハロゲンである場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素である場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がフルオロである場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、Ｙ１はＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、Ｙ２はＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、Ｙ３はＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはフルオロであり、Ｙ１はＧである。いくつかの実施形態では、は水素またはフルオロであり、Ｙ２はＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはフルオロであり、Ｙ３はＧである。
いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはハロゲンである場合、ＧＲまたはＹ２のうちのいずれかはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、ＧＲまたはＹ２のうちのいずれかはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素である場合、ＧＲまたはＹ２のうちのいずれかはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１がフルオロである場合、ＧＲまたはＹ２のうちのいずれかはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ１が水素またはフルオロである場合、Ｙ２はＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはフルオロであり、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはフルオロであり、Ｙ２はＧである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＲは置換または非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しないか、またはＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＯ＝Ｓ＜＝Ｘ１のＯは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３はそれぞれ独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３はそれぞれフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｙ２はハロゲンまたはＧである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。Ｒ１はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンまたはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＧである。
いくつかの実施形態では、Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンド（例えば、本明細書に記載されるＤ１など）であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１である。いくつかの実施形態では、Ｌ２はリンカー（例えば、本明細書の他の箇所に記載される任意のリンカー）である。いくつかの実施形態では、リンカーは、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルまたはピペリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と結合するＫＲＡＳ結合リガンドである。
いくつかの実施形態では、Ｙ２またはＲ２のいずれかはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、およびＹ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｙ２はＲ７であり、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、または－ＯＲ３であり（例えば、Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである）、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はフルオロ、ハロアルキル、または－Ｏ－ハロアルキルであり、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｙ２はフルオロであり、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はハロアルキルであり、ＧＲはＧである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２は－Ｏ－ハロアルキルであり、ＧＲはＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はＧである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ２はＧである。
いくつかの実施形態では、ＧまたはＧ１は、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩＩ－Ｄ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、もしくは式（ＶＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造、または表２、表３、表４、表５、もしくは表６に提供される構造を有するか、またはそれを含む。
１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体が提供され、
式中、
ＧＲはアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、またはＧであり、
Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１であり、ここで、Ｌ２はリンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）であり、Ｇ１は水素または有機残基であり（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み）、
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、またはＮＲであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル（例えば、少なくとも２つのＹがハロ、またはフルオロアルキルなどのハロアルキルであり、例えば、少なくとも１つのＹ（例えば、Ｙ２）がハロである）（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである）、またはＧであり、
Ｒは、水素、Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＧであり、
Ｒ１はＲ７であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
Ｒ３は、水素、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および、
ｘは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は１つのＧのみを含む。
いくつかの実施形態では、Ｇは、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、またはＫＲＡＳリガンドである－Ｌ２－Ｇ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＯであり、ＧＲはＧであり、ＧはＬ２Ｇ１（例えば、および、Ｌ２がアミノまたは－ＮＲ５である）である場合、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はすべてＦではない。いくつかの実施形態では、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカーであり、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は置換もしくは非置換の不飽和アルキレン（例えば、アルケニレンもしくはアルキニレン）、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、および、Ｇ１は有機残基（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかまたはそれを含む）である。
いくつかの実施形態では、Ｇは、置換もしくは非置換の不飽和炭素環、または置換もしくは非置換の不飽和複素環であり、単一のＮ上のＧおよびＲ５は、存在する場合、任意選択で一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の環式環系は、結合を介して接続される。いくつかの実施形態では、２つ以上の環式環系は、１つ以上のリンカーおよび／または結合を介して接続される。いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＦ３、または－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、環式環系は、置換もしくは非置換の単環式アリール、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、環式環系は、置換もしくは非置換の二環式アリール、または置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリールを含む。
いくつかの実施形態では、ＧまたはＧ１は、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、もしくはそれを含む。いくつかの実施形態では、ＧまたはＧ１は、表２から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、ＧまたはＧ１は、表３、表４、表５、および表６から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（置換もしくは非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＯ＝Ｓ＜＝Ｘ１のＯは存在しない。
いくつかの実施形態では、ＧＲが－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｘ１）Ｇであり、Ｘ１がＯである場合、Ｇは、
（Ｒ）－３－（４－フェノキシフェニル）－１－（１λ２－ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
１－（２－（λ２－アザニル）エチル）－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
（Ｒ）－３－（４－フェノキシフェニル）－１－（１λ２－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
４－（λ２－アザニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、
Ｎ４－（３－（λ２－アザニル）フェニル）－５－フルオロ－Ｎ２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
４－（λ２－アザニル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン－２－アミン、または、
３－（４－フェノキシフェニル）－１λ２－ピラゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンである。いくつかの実施形態では、ＧＲが－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ５）Ｇであり、Ｘ１がＯである場合、ＧとＲ５の１つ以上は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、１－ナフチル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－４－イル、または、２，６－ジフルオロピリジン－３－イルではないか、もしくはこれらを含まない。
場合によっては、本開示は、表１から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体、あるいはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を提供する。
場合によっては、本開示は、本明細書で開示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。
場合によっては、本開示は、本明細書で開示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体で修飾されたＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントを提供し、化合物は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子と共有結合を形成する。
場合によっては、本開示は、化合物でＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントを修飾する（例えば、それに結合するおよび／またはそれを分解する）方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成するために、ポリペプチドを、本明細書で開示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法を提供する。
場合によっては、本開示は、化合物をＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントに結合させる方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、本明細書で開示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法を提供する。
場合によっては、本開示は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、その機能）を破壊する方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、先行する請求項のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＧは－Ｌ２－Ｇ１であり、式中、Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｘ、置換もしくは非置換の不飽和アルキレン（例えば、アルケニレンまたはアルキニレン。例えば、式（Ｉ）のＮ－原子に対する不飽和の炭素αを有するもの）、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり、Ｇ１は、有機残基（例えば、ＧＤＰまたはＧＴＰなどのＫＲＡＳタンパク質の天然リガンド）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は置換もしくは非置換の不飽和アルキレン（例えば、アルケニレンまたはアルキニレン。例えば、式（Ｉ）のＮ－原子に対する不飽和の炭素αを有するもの）、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、Ｇ１は有機残基（例えば、ＧＤＰまたはＧＴＰなどのＫＲＡＳタンパク質の天然リガンド）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＧは、置換もしくは非置換の不飽和炭素環、または置換もしくは非置換の不飽和複素環であり、ここで、単一のＮ上のＧおよびＲ５は、任意選択で一体となって、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、ＧおよびＲ５は任意選択で一体となって、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（または置換もしくは非置換のヘテロアリール）を形成し、例えば、そのような置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（または置換もしくは非置換のヘテロアリール）は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル－Ｇ１（または置換もしくは非置換のヘテロアリール－Ｇ１）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＧは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＧは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。
いくつかの実施形態では、Ｇは、２つ以上の環式環系を含み、例えば、環系は、結合を介して接続される。いくつかの実施形態では、２つ以上の環式環系は、１つ以上のリンカーおよび／または結合を介して接続される（例えば、３つの環式環系が存在し、環系の２つは結合を介して接続され、他の２つの環系はリンカーによって接続される）。
いくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換または非置換の炭素環、および置換または非置換の複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む。
いくつかの実施形態では、２つ以上の環式環系は、結合を介して接続される。いくつかの実施形態では、２つ以上の環式環系は、１つ以上のリンカーおよび／または結合を介して接続される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｎ（Ｒ７）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、－ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ７－、－ＮＲ７－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ７）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環式環系は、置換もしくは非置換の単環式アリール、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、環式環系は、置換もしくは非置換の二環式アリール、または置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリールを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は独立して、水素、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＦ３、または－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は独立して、水素または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲ５は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（置換もしくは非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）のＧがＲ５であり、式（Ｉ）のＸ１がＮＧであることを除いて、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物が提供され、ＧおよびＲ５は、式（Ｉ）に記載されるとおりである。言い換えれば、特定の実施形態では、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｘ１）ＮＲ５Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＧ）ＮＲ５ ２で置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）のＧがＲ５であり、式（Ｉ）のＲ１がＲ１ａ－Ｇであることを除いて、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物が提供され、ＧとＲ５は式（Ｉ）に記載されるとおりであり、Ｒ１ａはＲ１の結合または二価ラジカルである。言い換えれば、特定の実施形態では、
は、
で置換されている。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）のＧがＲ５であり、式（Ｉ）のＲ１がＲ２ａ－Ｇであることを除いて、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物が提供され、ＧとＲ５は式（Ｉ）に記載されるとおりであり、Ｒ２ａはＲ２の結合または二価ラジカルである。言い換えれば、特定の実施形態では、
は、
で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、ハロまたはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立して、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立してＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＹはそれぞれＦである。いくつかの実施形態では、ＹはそれぞれＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＯＲ３、または－ＳＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、ベンジル、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はそれぞれ独立してＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１におけるＲ３はフェニルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、表１で提供される構造を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、表８で提供される構造を有する。
化合物の調製
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する文献に対する言及を提供する適切な書籍および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， ““Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する文献に対する言及を提供する適切な書籍および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． 「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． 「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」 （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． 「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」 ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」 ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） 「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 （２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． 「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」 （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． 「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， 「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２；全８巻の「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」 （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ、５５巻以上にわたる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」 （１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓ．
特定の類似する反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって任意選択で識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって任意選択で調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択に有用な文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書の化合物、例えば、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような選択された投与経路と標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物（例えば、ベンゼンスルホンアミド誘導体化合物）、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物、もしくは互変異性体、もしくは位置異性体を含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および式（Ｉ）の化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体、および薬学的に許容可能な担体を混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）によって記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物または表１に開示される化合物は、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機小分子、例えば、合成方法の１つ以上の工程で生成される未反応中間体または合成副産物などを含有するという点で実質的に純粋である。
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、または硬ゼラチンもしくは軟ゼラチン、メチルセルロース、または消化管で容易に溶解する別の好適な材料のカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）によって記載される化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体は、注射による投与のために製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤はゴマ油などの油ベースの製剤である。
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の状態に応じて異なる。いくつかの実施形態では、そのような因子は健康状態、年齢、および他の因子を含む。
医薬組成物は、治療（または予防）される疾患に適切な様式で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の低下などの、治療的および／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。
経口用量は典型的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、１日当たり１～４回またはそれ以上の回数である。
処置方法
一実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を提供する。
一実施形態は、癌または腫瘍性疾患の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を提供する。
一実施形態は、癌または腫瘍性疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくは表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書には、処置を必要としている患者において癌を処置する方法が記載され、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、処置を必要としている患者において癌を処置する方法が記載され、上記方法は、表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体もしくは位置異性体を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、処置を必要としている患者において癌を処置する方法も記載され、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、処置を必要としている患者において癌を処置する方法も記載され、上記方法は、表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は慢性および急性の骨髄性白血病から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病および小リンパ球性リンパ腫から選択される。
本明細書では、医薬組成物が経口投与される方法が提供される。医薬組成物が注射によって投与される方法が本明細書で提供される。
一実施形態は、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物で修飾されたＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、ポリペプチド）を提供し、化合物は、ＫＲＡＳタンパク質のシステイン残基の硫黄原子と共有結合を形成する。
一実施形態は、本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物でポリペプチドを修飾する（例えば、それに結合するおよび／またはそれを分解する）方法を提供し、上記方法は、ポリペプチドのシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成するために、ポリペプチドを化合物と接触させる工程を含む。
一実施形態は、ＫＲＡＳまたはその活性フラグメント（例えば、ポリペプチド）に化合物を結合させる方法を提供し、ポリペプチドを本明細書に記載されるベンゼンスルホンアミド誘導体化合物と接触させる工程を含む。
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかとなるであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
Ｉ．化学合成
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、以下の実施例に従って合成される。以下で使用されるように、および本明細書全体を通して、以下の略語は、別段の定めのない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
℃ 摂氏度
δ テトラメチルシランからの百万分の一の低磁場の化学シフト
ＡＣＮ アセトニトリル
ｂｓまたはｂｒｓ ブロードシングレット
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ＦＡ ギ酸
ｇ グラム
ｈ／ｈｒ／ｈｒ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ カプリング定数（ＮＭＲ分光測定の）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
μ マイクロ
ｍ マルチプレット（スペクトル）、メーター、ミリ
Ｍ モル
Ｍ＋／－ 親分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル、分子（ｍｏｌ重量の場合）
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素イオン指数、水溶液の酸性度または塩基度の測定値
ＰＥ 石油エーテル
Ｒｂｆ 丸底フラスコ
ＲＴ 室温
ｓ シングレット（スペクトル）
ｔ ダブレット（スペクトル）
Ｔ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本出願の例示的な化合物は、本明細書に記載される方法、または当技術分野で公知の他の方法を使用して合成される。特段の定めのない限り、試薬および溶媒は商業的供給業者から入手する。
無水溶媒、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルから直接使用する。オーブン乾燥したガラス器具中で乾燥窒素雰囲気下で反応を実施し、シリカゲル（ＵＶ光によって可視化されるか、またはＫＭｎＯ４染色およびニンヒドリン染色による処理によって発色される）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣ／ＭＳによって完全性をモニタリングする。ＮＭＲスペクトルは、特段の定めのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計において２３℃で記録され、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、またはＤＭＳＯ－ｄ６のいずれかにおいて、１Ｈ ＮＭＲについて４００ＭＨｚ、１９Ｆ ＮＭＲ分光法について３７６ＭＨｚ、および１３Ｃ ＮＭＲ分光法について１００ＭＨｚで動作する。化学シフト（ｄ）は、残渣同位体溶媒への較正後、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで報告されている。質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００キャピラリーＨＰＬＣシステムに関連付けられたＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１１０Ａシングル四重極質量分析計で実施する。いくつかの例では、ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを備える。生物学的試験の前に、阻害剤純度を逆相ＨＰＬＣ（ｒｐＨＰＬＣ）によって評価する。
以下の条件をｒｐＨＰＬＣによる分析に使用した。
方法Ｉ．移動相は、７分間にわたる０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨ２Ｏ中の１０％～９０％ＡＣＮの溶媒組成の変化と、その後の５分間の１００％ＡＣＮからなる直線勾配である。方法は、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ ５μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍカラム上で実行した。カラムを３０℃のカラム温度に維持した。流速は１．０ｍＬ／分であった。すべての保持時間（ＲＴ）は、特段の定めのない限り、分で明示的に示される。
方法ＩＩ．移動相は、２．７分間にわたる０．１％ＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨ２Ｏ中の３％～９８％ＡＣＮ溶液（９部のＡＣＮ、および０．１体積％のＦＡを含有する１部のＭｉｌｌｉＱ水で構成される）の溶媒組成の変化と、その後の０．７分間の１００％ＡＣＮからなる直線勾配である。方法は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ２．５μｍ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍで実行した。カラムを３０℃のカラム温度に維持した。流速は０．８ｍＬ／分であった。すべての保持時間（ＲＴ）は、特段の定めのない限り、分で明示的に示される。
方法ＩＩＩ．移動相は、２．７分間にわたるＨ２Ｏｗ（ｖ／ｖ）中の５ｍＭの重炭酸アンモニウム中の３％～９８％ＡＣＮの溶媒組成の変化と、その後の０．８分間の１００％ＡＣＮからなる直線勾配である。方法は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ３．５μｍ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍで実施した。カラムを３５℃のカラム温度に維持した。流速は１．０ｍＬ／分であった。すべての保持時間（ＲＴ）は、特段の定めのない限り、分で明示的に示される。
分割したアトロプ異性体を、ＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ ３５０で２０分かけて１５０ｍＬ／分で液体ＣＯ２中の５０％ＭｅＯＨで構成された移動相の均一な勾配を用いてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×５０ｍｍ、５μｍ）により精製した。エナンチオマー過剰量およびジアステレオマー過剰量を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用するキラルＳＦＣによって決定した。方法は、カラム温度４０℃および流速３．０ｍＬ／分で行った。
ＨＰＬＣデータを報告するために、各条件の保持時間後に純度パーセンテージを与える。生物学的に評価されたすべての化合物は、ＨＰＬＣで測定されたように９５％超の化学純度である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、基本手順Ａ～Ｍおよび以下の実施例１～１０に基づく同様のプロトコルを使用して合成される。
ｗａｒｈｅａｄ調製：基本手順ＡＡ
置換フルオロ－アレーン（１当量）を、０℃に冷却したクロロスルホン酸の冷溶液に添加した。反応容器にウォータージャケット付き還流冷却器を取り付け、その後に、サンドバスを用いて１２０℃まで１～１６時間加熱した。出発物質が消費されると、反応物を室温まで冷却し、その後、砕いた氷の上にゆっくりと注いだ。得られた混合物をＤＣＭと１ＭのＨＣｌとの間で分割し、有機相を分離した。残りの水相をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することで、所望のアリールスルホニルクロリドを得た。
ｗａｒｈｅａｄ調製：基本手順ＢＡ
置換フルオロ－アレーン（１当量）をアルゴンの陽圧下で無水ＴＨＦに溶解した。得られた溶液を－７８℃に冷却した。温度に達すると、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２当量）を滴加して、過剰な熱の発生を制限した。３０分後、ヘキサン（０．１Ｍ）中の塩化スルフリル（１．１当量）の溶液をシリンジにより迅速に添加した。１時間後、水を添加して反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルと冷水との間で分割した。有機相を分離し、冷水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することで、予想されたスルホニルクロリドを得た。
ｗａｒｈｅａｄ調製：基本手順ＣＡ
アルゴンの不活性雰囲気下で、適切なアリールスルホンアミドを、室温で撹拌しながら、アセトニトリル（０．１Ｍ）中のピリリウムテトラフルオロボレート（２当量）と塩化マグネシウム（２．５当量）の懸濁液に添加した。反応物を７５℃まで６時間加熱し、その後、室温に冷却した。冷却すると、混合物をシリカの短いプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー技法を用いて分離することで、所望のスルホニルクロリドを得た。
ｗａｒｈｅａｄ調製：基本手順ＤＡ
室温のＤＣＭ（０．１Ｍ～０．３Ｍ）中のチオエーテル（１当量）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（４当量、７７％純度）を添加した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。出発物質が消費されると、反応物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、残りの水相をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー技法を用いて粗物質を分離して、所望のメチルスルホンを得た。
スルホンアミドの合成：基本手順ＥＡ
適切なスルホニルクロリド（０．９～１．２当量）を、アルゴン雰囲気下で、無水ＤＣＭ（０．１Ｍ～０．２５Ｍ）中のその対応するピラゾロピリミジン（１当量）とともにインキュベートした。得られた混合物を０℃に冷却し、１５分間攪拌した。適切なトリエチルアミン（３～５当量）を混合物にゆっくりと加え、それを０℃でさらに３～１６時間攪拌した。０．１ＭのＨＣｌ（ａｑ）で反応をクエンチし、１０～１５分間激しく攪拌し、その後、有機層を分離した。水層をＤＣＭでさらにもう１度抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって、粗物質を精製した。
直接結合スルホンの合成：基本手順ＦＡ
類似のチオエーテルを対応するスルホンに酸化する方法は、当技術分野において公知である（ＷＯ２０１９／１４１６９４）。Ｇ結合スルホンは、不活性条件下（アルゴンまたは窒素）で、ＤＣＭ中、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、４当量）の存在下で対応するチオエーテルから調製することができる。反応物を水、ブライン、およびＤＣＭでワークアップし、シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを用いて、所望のスルホンを単離することができる。
直接連結スルホキシミンの合成：基本手順ＧＡ
類似のチオエーテルを対応するスルホキシミンに酸化する方法は、当技術分野において公知である（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２０１７，１２，ｐ．２０６４－２０６７）。Ｇ結合スルホキシミンは、室温のメタノール中のカルバミン酸アンモニウム（１．５当量）、ヨードベンゼンジアセテート（ＰＩＤＡ、２．１当量）の存在下で、対応するチオエーテルから調製することができる。反応を水、ブライン、およびＤＣＭでワークアップし、シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを用いて、所望のスルホキシミンを単離することができる。
スルホニミドアミドの合成：基本手順ＨＡ
出発物質である化合物（Ｉ）は、以前に報告された手順（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１７，５６，１４９３７）に従って調製することができる。（Ｉ）（１．０当量）およびＴＨＦ（０．１Ｍ）を入れたオーブン乾燥させたフラスコを０℃に冷却する。次いで、対応する有機金属試薬（１．０当量）を滴下し、０℃で５分間撹拌することができる。次に、暗所のドラフトにおいて、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１．０当量）および対応するリガンド（ＧまたはＧＮＲ）（１．０～１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにする。最後に、メタンスルホン酸（５．０当量）を添加し、反応物を室温で１５分間激しく撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってクエンチする。２層を分割し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出する。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって、粗製試料を精製することができる。
パラ直接結合（ｐａｒａ－ｄｉｒｅｃｔ－ｌｉｎｋｅｄ）スルホンの合成：基本手順ＩＡ
ペンタフルオロベンゼンメチルスルホンの４位への求核試薬の添加を詳述する手順は、当該分野で公知である。一実施形態では、ナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用してＴＨＦ中でＧ－ＮＨＲを脱プロトン化することで、対応するナトリウムアミドを調製することができる。その後、ナトリウムアミドを、ＴＨＦ中の１，２，３，４，５－ペンタフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンゼンの冷溶液（０℃）に添加することで、予想されたパラ置換テトラフルオロベンゼンスルホンを調製することができる。反応を水、ブライン、およびＥｔＯＡｃでワークアップし、シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを用いて、生成物を単離することができる。
オルト直接結合（ｏｒｔｈｏ－ｄｉｒｅｃｔ－ｌｉｎｋｅｄ）スルホンの合成：基本手順ＪＡ
ペンタフルオロベンゼンメチルスルホンの２位への求核試薬の添加を詳述する手順は公知である（例えば、ＷＯ２００６／８１３３２、２００６におけるようにＮａＨを使用する）。一実施形態では、リチウムヘキサメチルジシラザンを使用してＴＨＦ中でＧ－ＮＨＲを脱プロトン化することで、対応するリチウムアミドを調製することができる。その後、リチウムアミドを、トルエン中の１，２，３，４，５－ペンタフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンゼンの冷溶液（０℃）に添加することで、予想されたオルト置換テトラフルオロベンゼンスルホンを調製することができる。反応を水、ブライン、およびＥｔＯＡｃでワークアップし、シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを用いて、生成物を単離することができる。
α－ブロモ－メチルスルホンの合成：基本手順ＫＡ
メチルスルホンの臭素化を詳述する手順は公知である（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１９，５５，２９１２）。一実施形態では、メチルスルホンを無水１，４－ジオキサンに溶解し、得られた溶液にＬｉＨＭＤｓを添加し、Ｎ２下で１．５時間撹拌する。次いで、脱プロトン化スルホン溶液を、無水１，４－ジオキサン中のＢｒ２の溶液に添加する。水性飽和Ｎａ２ＳＯ３をゆっくりと添加して反応をワークアップし、シリカゲル上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて生成物を単離することができる。
Ｃ結合メチルスルホンの合成：基本手順ＬＡ
無水ＤＭＦ中のブロモメチルスルホンの溶液に適切なアミンを０℃で添加する。次いで、反応混合物にＫ２ＣＯ３を０℃で滴下し、得られた溶液を室温まで徐々に加温しながら撹拌する。完了すると、反応物を水でワークアップし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上での順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、生成物を単離する。
エチレン結合スルホンの合成：基本手順ＭＡ
塩化スルホニルのスルフィン酸塩への変換を詳述する手順は公知である（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１９２１（１７），７１７４－７１７８）。一実施形態では、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３の水溶液に、塩化スルホニルを室温で添加した。その後、反応物を７０℃で撹拌する。完了すると、反応混合物を蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＨに懸濁させ、室温で２０分間撹拌する。その結果としての懸濁液を濾過し、固形物をＥｔＯＨで洗浄し、回収した濾液を減圧下で蒸発させることで、所望のスルフィン酸ナトリウム塩を得る。
スルフィン酸ナトリウムのアルキル化を詳述する手順は公知である（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１９２１（１７），７１７４－７１７８）。一実施形態では、Ａｒ下でスルフィン酸ナトリウムを無水ＤＭＦに溶解し、その後、市販のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）（メチル）カルバメートで処理する。得られた混合物を８０℃で加熱しながら攪拌する。反応物を室温の水でワークアップし、ＥｔＯＡｃで抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上で順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、生成物を単離する。
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去するための手順は、無水ＤＣＭ中のスルホンの溶解を含み、得られた溶液に室温でＴＦＡを添加する。反応が完了すると、混合物を減圧下で蒸発させる。生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。
実施例１Ａ：２－（ジフルオロメチル）－３，４，５，６－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３６、表１）
化合物３６ｂは、市販の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（化合物３６ａ）を、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、その後ＮＨ４Ｃｌを添加することによって、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１），５２－６５に記載されるように調製することができる。化合物３６ｂは、当技術分野で公知のものと類似する手順を使用して、塩化オキサリルおよび２－イソプロピルアニリンを使用して、化合物３６ｃに逐次的に変換することができる。化合物３６ｃは、ＫＨＭＤＳを使用する塩基媒介性の環化によって化合物３６ｄに変換することができ、これをその後、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化することで、化合物３６ｅを得ることができる。化合物３６ｆは、メチルアミンによる化合物３６ｅの求核芳香族置換によって形成することができる。当技術分野で公知の手順に記載される手順に基づいて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用して、化合物３６ｆを、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）カリウムトリフルオロボレートとカップリングさせることで、化合物３６ｇを得ることができる。化合物３６は、基本手順ＥＡを使用することによって、２－（ジフルオロメチル）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）による化合物３６ｇのスルホニル化から調製することができる。その後、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを使用して表題化合物を精製し、生成物を得る。
実施例２Ａ：２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３７、表１）
化合物３７ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１），５２－６５に記載される手順に従って調製することができる。化合物３７ｂは、ＴＨＦ中の水酸化アンモニウムを使用する求核芳香族置換を介して化合物３７ａから調製することができる。単離した化合物３７ｂは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１），５２－６５に記載の手順で、化合物３７ｃに変換することができる。最後に、化合物３７は、基本手順ＥＡを使用することによって、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メチルベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）による化合物３７ｃのスルホニル化から調製することができる。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、表題化合物を精製して、生成物を得ることができる。
実施例３Ａ：２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）メチル）－６－（フルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物３８、表１）
化合物３８ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１），５２－６５に記載の手順に従って調製することができる。化合物３８ｂは、ＤＭＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物３８ａをＺｎ（ＣＮ）２で処理することによって得ることができる（ＵＳ２０１５／１４８３５８、２０１５に記載の手順）。化合物３８ｃは、当技術分野で公知のものと類似する手順を使用して、化合物３８ｂから得ることができる。単離した化合物３８ｃは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３５９，５４１７－５４２３からの手順に基づいて、ＮｉＣｌ２およびＮａＢＨ４を使用して化合物３８ｄに還元することができる。最後に、化合物３８は、基本手順ＥＡを使用することによって、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）による化合物３８ｄのスルホニル化から調製することができる。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、表題化合物を精製して、生成物を得ることができる。
実施例４Ａ：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）－４－（（（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）メチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４０、表１）
化合物４０ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１），５２－６５に記載の手順に従って調製することができる。ＮＨ４ＯＨによる化合物４０ａの求核芳香族置換により化合物４０ｂを得た後、当技術分野で公知のものと類似する手順によって化合物４０ｂを化合物４０ｃに変換することができる。化合物４０ｄは基本手順ＫＡによって調製することができる。化合物４０は、基本手順ＬＡを使用して、化合物４０ｃおよび化合物４０ｄから得ることができる。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、表題化合物を精製して、生成物を得ることができる。
実施例５Ａ：２－（（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）エチル）アセトアミド（化合物４１、表１）
化合物４１ａは、ＤＣＭ中のＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下で市販のエチル２－オキソアセテートを４－クロロ－２－メトキシアニリンで還元アミノ化し、その後、ＬｉＯＨを使用して塩基加水分解することによって、調製することができる（Ｎａｔｕｒｅ ２０１３５０３，５４８－５５１に記載の手順）。化合物４１ｂは、基本手順ＭＡを用いて得ることができる。化合物４１は、化合物４１ａをＨＯＢｔおよびＥＤＣで活性化し、その後、Ｎａｔｕｒｅ ２０１３５０３，５４８－５５１に記載の手順に従って化合物４１ｂとカップリングさせることによって、得ることができる。
実施例６Ａ：２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシフェニル）スルホニル）アセトアミド（化合物４５、表１）
化合物４５ａは、市販のエチル２－ブロモアセテートをＤＭＦ中の２，４－ジクロロフェノールおよびＫ２ＣＯ３で処理し、その後、ＴＨＦ中のＬｉＯＨ水溶液の存在下でエチルエステルを加水分解する、Ｎａｔｕｒｅ ２０１３５０３，５４８－５５１に記載の手順によって調製することができる。化合物４５ｂは、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用して化合物４５ａをメチルアミンとカップリングさせる、当該分野で公知の手順に類似する手順によって、得ることができる。最後に、基本手順ＥＡを用いることにより、化合物４５ｂおよび２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）から化合物４５を得ることができる。
実施例７Ａ：（Ｓ）－４－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル ２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメチル）ベンゼンスルホネート（化合物６６、表１）
化合物６６ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０６３（１３），６６７９－６６９３に記載されているように、市販の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンをＮａＯＭｅで求核芳香族置換することによって、調製することができる。化合物６６ｂは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、およびＣｓ２ＣＯ３を使用して、化合物６６ａを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールとカップリングさせることによって、調製することができる。化合物６６ｂは、Ｐｄ（ＯＨ）２／ＣおよびＨ２を使用して、化合物６６ｃに還元することができる。その後、ＤＭＦ中のＥｔＳＨおよびＮａＨを使用して、化合物６６ｄを脱メチル化して化合物６６ｅにする。化合物６６は、化合物６６ｅから、基本手順ＥＡに概説されるように、ＤＭＦ中の２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）およびＫ２ＣＯ３でそれを処理することによって、調製することができる。
実施例８Ａ：（Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロ－Ｎ－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７２、表１）
化合物７２ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０ ６３（１３），６６７９－６６９３に記載されるように調製することができる。化合物７２は、化合物７２ａから、基本手順ＥＡに概説されるように、ＤＣＭ中の２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）およびＤＩＰＥＡでそれを処理することによって、調製することができる。
実施例９：４－（（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメチル）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）－２－ メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１、表２）
化合物１ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０ ６３（１３），６６７９－６６９３に記載されるように調製することができる。化合物１は、化合物１ａから、基本手順ＥＡに概説されるように、ＤＣＭ中の２－（ジフルオロメチル）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）およびＤＩＰＥＡでそれを処理することによって、調製することができる。
実施例１０Ａ：Ｎ－（３－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ベンジル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物７、表２）
化合物７ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６ ４９（２），７２７－７３９に記載されるように調製することができる。化合物７は、化合物７ａから、基本手順ＥＡに概説されるように、ＤＣＭ中の２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（基本手順ＢＡに記載されるように調製される）およびＤＩＰＥＡでそれを処理することによって、調製することができる。
方法Ａ．市販の反応物（１当量）および適切なアミン（１．５当量）を、周囲温度で無水ＤＭＳＯに溶解した。その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を溶液に滴下した。得られた溶液を６０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応完了後、得られた溶液に水を加え、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去した。得られた粗生成物を、ヘキサン中６０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物を得た。
方法Ｂ．市販の反応物（１当量）および適切なアミン（１．５当量）を、周囲温度で無水アセトニトリルに溶解した。その後、トリエチルアミン（６当量）を溶液に滴下した。得られた溶液を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応完了後、得られた溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去することで、生成物を得た。
反応物（１当量）を無水ＭｅＯＨに溶解した。その後、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、２．２１当量）を室温で溶液に添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液をセライトで濾過した。その後、濾過し、揮発性物質を減圧下での蒸発により除去して、生成物を得た。
方法Ａ．反応物（１当量）、適切なブロモベンゼンＲ３（１．３当量）、炭酸セシウム（２．５当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジ（フェニル）ペンタ－１，４－ジエン－３－オン、パラジウム（０．１５当量）、および［２－［２，６－ビス（１－メチルエトキシ）フェニル］フェニル］－ジ（シクロヘキシル）ホスファン（０．３当量）を組み合わせ、無水１，４－ジオキサンに溶解した。混合物を窒素で３回パージした。得られた溶液を８５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。完了後、得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去することで、生成物を得た。
方法Ｂ．反応物（１当量）、適切なブロモベンゼンＲ３（１．３当量）、炭酸セシウム（２．５当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジ（フェニル）ペンタ－１，４－ジエン－３－オン、パラジウム（０．２当量）、およびキサントホス（０．４当量）を組み合わせ、無水トルエンに溶解した。混合物を窒素で３回パージした。得られた溶液を１００℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。完了後、得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去することで、生成物を得た。
反応物（１当量）を無水ＤＣＭに溶解した。その後、トリフルオロ酢酸（３０当量）を周囲温度で滴下した。組み合わせた溶液を室温で２．５時間撹拌した。その後、得られた溶液をクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を水および飽和硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去した。
反応物（１当量）、（２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）（メチル）スルファン（１．１当量）、炭酸セシウム（２当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジ（フェニル）ペンタ－１，４－ジエン－３－オン、パラジウム（０．１当量）、キサントホス（０．１当量）を組み合わせ、室温で無水ＴＨＦに溶解した。混合物を窒素で３回パージし、次いで得られた溶液を１００℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去して、生成物を得た。
方法Ａ．オキソン、モノ過硫酸塩化合物（４．５当量）を水に溶解した。その後、この溶液に無水エタノール中の反応物（１当量）の溶液を滴下した。組み合わせた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、組み合わせた濾液から揮発性物質を減圧下で除去することで、２つの生成物を含有する混合物を得た。粗生成物を、Ｍｉｌｉ－Ｑ水（＋０．１％ＦＡ）中１０％～６０％ＭｅＣＮの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、２つの生成物を分離した。
方法Ｂ．反応物（１当量）を無水ＤＣＭに溶解し、３－クロラニルベンゼンカルボペルオキソ酸（３当量）をこの溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離した有機層を濾過し、その後、減圧下で組み合わせた濾液から揮発性物質を除去した。
酸（１当量）を無水ＤＭＦ（０．１８Ｍ）に溶解した。室温で５分間撹拌した後、ニートの（ｎｅａｔ）［ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム、ヘキサフルオロホスフェート（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２当量）を添加した。懸濁液に、適切なＢｏｃ保護アミン（１．１当量）を添加した。１６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分割した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルパッドで精製し、ヘキサン中３５％～７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、生成物を得た。
スルホニルクロリド（１当量）に無水クロロホルム（０．３Ｍ）を添加した。結果として生じる溶液を０℃で撹拌し、その後、適切な出発用アミン（１．１当量）およびトリエチルアミン（３当量）を滴下した。反応物を０．１ＭのＨＣｌでクエンチし、水相をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の試料をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、精製した。
実施例２：２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－（４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４９Ａ）
化合物４９Ａおよび関連する実施例は、市販の２－（２，４－ジクロロフェノキシ）酢酸から出発するスキーム２の経路に従って調製することができる。この酸を、ＨＯＢｔおよびＨＢＴＵを使用して、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートとカップリングさせた（基本手順Ｇ）。その後、得られたＡ－１を、基本手順Ｄにおいて概説されるようにＴＦＡおよびＤＣＭの混合物を使用して、脱保護した。最終的に、化合物４９Ａは、基本手順Ｈを使用することによって、Ａ－２およびペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドから調製することができる。
実施例３：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２Ａ）および６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１Ａ）
化合物１Ａおよび化合物２Ａならびに関連する実施例は、スキーム３の経路に従って調製することができる。出発物質は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０ ６３（１３），６６７９－６６９３に記載されるように調製することができる。得られた出発物質を、基本手順Ｄを使用して脱保護することで、基本手順Ｈに基づいてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドに置換することができるＡ－１を生成することができる。化合物Ａ－３は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１当量）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（２当量）、ＫＯＡｃ（５当量）、および１，４－ジオキサンをＮ２下でマイクロ波バイアルに加えることによって、調製することができる。その後、このバイアルに、１，４－ジオキサン中のＡ－２の溶液、続いて水を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。集めた有機混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｍｉｌｉ－Ｑ水（＋０．１％ＦＡ）中１０％～６０％ＭｅＣＮの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物を得た。
実施例４：２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物９Ａ）
化合物９Ａおよび関連する実施例は、以下にさらに記載されるスキーム３の経路に従って調製することができる。
２，３，４，５－テトラフルオロフェノール（Ａ－１）の調製。ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．１当量）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１．３Ｍ）中の１，２，３，４－テトラフルオロベンゼン（１．０当量）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。得られた淡黄色溶液を－７８℃で１時間維持した後、ＴＨＦ（１．３Ｍ）中のホウ酸トリメチル（１．０当量）の溶液を１０分間かけて滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１時間後、過酸化水素（５０％ｗｔ／ｗｔ）（１７．５Ｍ、６．０当量）を添加し、混合物を室温まで温めた。２０分後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０．０当量）を添加し、３層系を得た。上層を廃棄し、２つの下層を、＜２のｐＨが得られるまで濃ＨＣｌで酸性化した。酸性化した下部画分をＤＣＭで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、黄色油（６０％）として生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
２，３，４，５－テトラフルオロフェノラート（Ａ－２）の調製。撹拌棒を備えた丸底フラスコに、６ＭのＫＯＨ水溶液を添加した。フラスコを０℃に冷却し、その後、２，３，４，５－テトラフルオロフェノール（１．０当量）をピペットで滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。０℃の間、オフホワイト色の固形物が溶液から沈殿し始めた。固形物を真空濾過により単離し、濾過ケーキを１４０℃のオーブン中で２時間乾燥させて、予想される生成物を得た。得られた粗製物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，３，４，５－テトラフルオロフェノキシ）カリウム（１．５ｇ、６１．０１％）を得た。
１，２，３，４－テトラフルオロ－５－メトキシベンゼン（Ａ－３）の調製。撹拌棒を備え、Ｎ２で１回パージした乾燥マイクロ波バイアルに、２，３，４，５－（テトラフルオロフェノキシ）カリウム（１．０当量）を添加し、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）をアセトン（０．５Ｍ）に０℃で懸濁させた。その後、混合物を撹拌しながら、ヨードメタン（１．２当量）を室温でゆっくり滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカの短いパッドに通して濾過し、エーテルで洗浄した。集めた濾液を断続的に加熱しながら減圧下で濃縮し、生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した（９１％）。
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ａ－４）の調製。１，２，３，４－テトラフルオロ－５－メトキシ－ベンゼン（１．０当量）をＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、その後、ヘキサン（１．１当量）中のｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ溶液を－７８℃でゆっくりと添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌した。その後、得られた淡黄色溶液に、激しく撹拌しながら－７８℃で塩化スルフリル（１．１当量）のＭｇＳＯ４無水ヘキサン（０．５Ｍ）溶液上であらかじめ乾燥させた冷たいものをゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、水（１．６７Ｍ）をゆっくりと添加した。混合物を約０℃に温め、水層をすぐに分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、透明な淡黄色油として塩化スルホニルを得た。ＴＨＦ（０．５Ｍ）をアルゴン下、－７８℃でゆっくりと油に導入し、その後、ｐＨ７まで水酸化アンモニウム（２８～３０％）（１．０当量）を導入し、浴を除去した。さらに０．５時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、白色固形物を得た。これをヘキサンで２回粉砕し、減圧下で乾燥させることで、淡黄色固形物として生成物を得た（２０８．４ｍｇ、４８％）。
Ｎ－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ａ－５）の調製。無水ＡＣＮ（０．０９Ｍ）中の４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（１．０当量）、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、および炭酸カリウム（３．０当量）の溶液を、キャップ付きマイクロ波バイアル中で１２０℃で４時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、反応物を水でクエンチし、その後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製物を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として純粋な生成物を得た。生成物を、３０分以内に水（０．１％ＦＡ）中５０～８０％のＡＣＮ（０．１％ＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の自由流動性固形物（７％）として生成物を得た。
実施例５：Ｎ－（１－（２－（２，４－ジクロロフェノキシ）アセチル）アゼチジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンズアミド（化合物５２Ａ）
化合物５２Ａおよび関連する実施例は、以下にさらに記載されるスキーム５の経路に従って調製することができる。
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メチルスルファニル－安息香酸（Ａ－１）の調製。２，３，４，５－テトラフルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れたオーブン乾燥させたｒｂｆに、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．７３ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）を－７８℃で滴下した。２０分後、アリールリチウム種を、カニューレを介して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルスルホニルスルファニルメタン（９７５．３４ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、７２９．５０μＬ）の冷（０℃）溶液に添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温め、この温度でさらに２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の試料を順相カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製することで、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メチルスルファニル－安息香酸（４１７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６７．３９％の収率）を得た。
Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－ベンズアミド（Ａ－２）の調製。２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メチルスルファニル－安息香酸（４５ｍｇ、１８７．３６μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を入れたバイアルに、１－（３－アザニルアゼチジン－１－イル）－２－［２，４－ビス（クロラニル）フェノキシ］エタノン（５１．５４ｍｇ、１８７．３４μｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＢＴＵ（７１．０６ｍｇ、１８７．３６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．８６ｍｇ、２０６．１０μｍｏｌ、２８．７３μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加して反応混合物を希釈した。混合物を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物を順相カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製することで、Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－ベンズアミド（４４．５ｍｇ、８９．４８μｍｏｌ、４７．７６％の収率）を得た。
Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルホニル－ベンズアミド（Ａ－３）の調製。無水のジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－ベンズアミド（４０ｍｇ、８０．４４μｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（４１．６４ｍｇ、２４１．３１μｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌し続けた。ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸、３０～１００％ＡＣＮの勾配）によって精製することで、Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルホニル－ベンズアミド（１５．７ｍｇ、２９．３７μｍｏｌ、３６．５１％の収率、９９％の純度）を得た。
実施例６：（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリン（化合物４５Ａ）
化合物４５Ａおよび関連する実施例は、以下にさらに記載されるスキーム６の経路に従って調製することができる。
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリン（Ａ－１）の調製。２，２，２トリフルオロエタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）キノリン（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．９６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。両方の出発物質が消費された後（イミン形成）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出することで、褐色粘着性液体として表題化合物を得た（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率５７％）。
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリン（Ａ－２）の調製。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（８：１：１、２．７ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリン（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中３５～４０％ＥｔＯＡｃで溶出することで、白色固形物として表題化合物を得た（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４％）。
実施例７：（２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２４Ａ）およびそのアトロプ異性体（化合物２５Ａおよび化合物２６Ａ）
４－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリンの合成。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－オール（５．０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リン酸トリブロミド（１０．５１ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過した。単離した固形物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）に溶解した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として表題化合物を得た（２．１２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率３６％）。
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成。トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．７９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン（１．２６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物をＮ２で１５分間パージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（０．０６６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として表題化合物を得た（１．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率４０％）。
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）キノロンの合成。ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、褐色固形物として表題化合物を得た（０．９９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、定量的）。
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した。
２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２９Ａ）の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８６％）。
２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２４Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した。アトロプ異性体（化合物２５Ａおよび化合物２６Ａ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×５０ｍｍ ５ｕｍで２０分間かけてＭｅＯＨ中５０％の液体ＣＯ２で溶出するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣにより分離することで、２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２５Ａ）および（化合物２６Ａ）を得た。
スキーム８：２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドの合成
Ａ１の合成
乾燥した２５ｍＬのｒｂｆに撹拌棒を取り付け、ゴム隔膜で密封し、窒素で５分間フラッシュした。フラッシュした後、ＴＨＦ（５．６４ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２８３．５５μＬ）の溶液をフラスコに導入した。室温で撹拌しながら、ニートの１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（３５４．７９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２１５．０２μＬ）を一度に加え、淡黄色の混合物を調製した。１時間後、反応物は暗黄色の溶液になった。この溶液をそれ以上操作／精製することなく次の反応に使用した。
Ａ２の合成
オーブン乾燥させた２５ｍＬのｒｂｆに撹拌棒を取り付け、ゴム隔膜で蓋をし、室温で１０分間乾燥アルゴンでフラッシュした。フラスコに、１，２，３，４－テトラフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４７９．７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して、無色の溶液を調製した。反応物を－７８℃に冷却した後、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９６８．００μＬ）を添加して、対応するアリールリチウム種を調製した。２０分後、アリールリチウム種（淡紫色）を、カニューレを介してＴＨＦ（６ｍＬ）中のベンジルスルフィニルクロリド（３８３．９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。有機リチウムが塩化ベンジルスルフェニル溶液に確実に直接添加されるように、特別な注意を払った。添加が完了した後、ｒｘｎを１時間かけて室温までゆっくり温めた。２時間後、反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することで、生成物（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色油として得た。粗物質をそれ以上精製することなく次の反応に使用した。
Ａ３：２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドの合成
ニートの１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（７５２．７４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５０１．８２μＬ）を、ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．０７５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の１－ベンジルスルファニル－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた淡黄色の混合物を０℃で４時間撹拌し、その後、一晩室温に温めた。一晩後、ｒｘｎをＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分割した。有機層を除去し、残りの水相をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することで、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをベージュ色の半固形物として得た。粗物質をそれ以上精製することなく使用した。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５０．６７（ｄ，Ｊ＝３７．７Ｈｚ），－１２２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５， １４．６， ８．８Ｈｚ），－１２９．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝３７．７， ２０．４， ９．６Ｈｚ），－１３８．１５（ｔｄ，Ｊ＝２０．６， １３．９Ｈｚ），－１４２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９， １９．８， １０．７ Ｈｚ）．
スキーム９：（２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
Ｂ１の合成
トルエン（１５０ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタンチオール（１６ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼン（８ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３．４０ｍＬ、１０３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１５分間パージした。パージ後、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．２８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を一晩１００℃に加熱した。１６時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０．２％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、白色固形物として表題化合物を得た（８．０ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ２の合成
（２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）（４－メトキシベンジル）スルファン（８．７ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を氷冷（０℃）ＴＦＡ（８７ｍＬ）に添加した。反応物を徐々に室温に温め、その後、７０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）と共蒸留して、褐色の粘着性油として表題化合物を（８ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）を得た。得られた物質を精製することなく次の工程に使用した。
Ｂ３の合成：（２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）（メチル）スルファン
０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンチオール（８．０ｇ、３０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭｅＩ（２．８ｍＬ、４６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めた。１．５時間後、混合物を分留により濃縮してＴＨＦを除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製することで、無色液体として表題化合物を得た（４．５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１２５．９９～－１２６．０８（ｍ，１Ｆ），－１２７．６６～－１２７．７５（ｍ，１Ｆ），－１５２．６６～－１５２．７８（ｍ，１Ｆ），－１５４．５３～－１５４．６５（ｍ，１Ｆ）．
スキーム１０：２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
Ｅ１：２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジルベンゼンスルホンアミドの合成
アセトン（７０ｍＬ）中の２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（７．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．６８ｇ、４３．２９ｍｍｏｌ）およびエチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（８．７８ｇ、４３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、黄色固形物として表題化合物を得た（６．０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ）．
Ｅ２：２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアニソール（５．２５ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをＮ２で１０分間パージした。フラッシュの後、ＴＦＡ（６０．５ｍＬ）を導入し、反応物を７５℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、黄色固形物として表題化合物を得た（２．７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －８１．８２～－８２．０３（ｍ，２Ｆ），－１３６．７５～－１３６．８５（ｍ，１Ｆ），－１４９．０４～－１４９．１８（ｍ，１Ｆ），－１５０．０３～－１５０．１７（ｍ，１Ｆ），－１５２．１７～－１５２．２５（ｍ，１Ｆ）．
Ｅ３：２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリドの合成
アセトニトリル（２３．７ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ピリリウムテトラフルオロボレート（９９５．４６ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（６７７．４１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。反応物を確実に可溶化するために、混合物を５分間超音波処理した後、７５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカの小さなプラグに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって単離した。所望の化合物を油状固形物として単離した（３８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －８２．３９～－８２．６２（ｍ，２Ｆ），－１３１．１７～－１３１．２８（ｍ，１Ｆ），－１４０．２３～－１４０．３６（ｍ，１Ｆ），－１４５．８８～－１４５．９７（ｍ，１Ｆ），－１５２．６７～－１５２．８０（ｍ，１Ｆ）．
２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－（４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４９Ａ）の合成
スキーム２を介して２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノン）（０．０８９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０９ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－（４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンを調製して、白色固形物を得た（４６ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３４．１３（ｑｄ，Ｊ＝１４．０， ８．１Ｈｚ，２Ｆ），－１４３．９２（ｔｔ，Ｊ＝２１．２， ６．８Ｈｚ，１Ｆ），－１５７．４４～－１５７．６５（ｍ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ］－： ５１５．０， ｆｏｕｎｄ： ５１５．０． ＬＣ－ＭＳ ｐｕｒｉｔｙ： ９９．０９％， ６．４７ ｍｉｎ．
２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（１－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド（化合物５０Ａ）の合成
スキーム２を介してＮ－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド（１２４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）および２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）から表題化合物２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（１－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトアミドを調製して、白色固形物（４４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９～７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４～４．１５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３４．４６（ｑｄ，Ｊ＝１３．６， ８．０Ｈｚ，２Ｆ），－１４５．０２（ｔｔ，Ｊ＝２１．３， ６．７Ｈｚ，１Ｆ），－１５８．１４～－１５８．３５（ｍ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ］＋：５０５．０， ｆｏｕｎｄ：５０５．２．ＬＣ－ＭＳ純度：９９．６３％， ８．３ ｍｉｎ．
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１Ａ）の合成
スキーム３を介して７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）スルホニル－ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（５８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から、表題化合物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを調製して、白色固形物（２５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５１．４， １３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．７， １３．５， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２５．０， ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．７， ３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１０７．２８（ｄｑ，Ｊ＝８１．２， ９．６， ９．１Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．７７（ｄｔ，Ｊ＝８１．４， ８．３Ｈｚ，１Ｆ），－１３４．２４（ｄｑ，Ｊ＝２１．２， ７．２， ５．８Ｈｚ，２Ｆ），－１４３．７２～－１４４．１４（ｍ，１Ｆ），－１５７．１９～－１５７．５７（ｍ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ３３Ｈ２７Ｆ７Ｎ６Ｏ４Ｓ］＋：７３６．１， ｆｏｕｎｄ：７３７．３．ＬＣ－ＭＳ：９６．０２％、７．３分。
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２Ａ）の合成
スキーム３を介して７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、表題化合物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．４， ３．６Ｈｚ，０Ｈ），２．５８（ｄｐ，Ｊ＝２０．５， ６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．７， ３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１２５．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５， ４．４Ｈｚ，１Ｆ），－１３４．３３（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．４， ８．０， ４．３Ｈｚ，２Ｆ），－１４３．８５～－１４４．０６（ｍ，１Ｆ），－１５７．２８～－１５７．５０（ｍ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［ＣＣ２７Ｈ２３ＣｌＦ６Ｎ６Ｏ３Ｓ］－：６６１．０， ｆｏｕｎｄ：６６１．３．ＬＣ－ＭＳ純度：１００％、４．７分。
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物５Ａ）の合成
スキーム３を介して、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシ－フェニル）スルホニル－ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、表題化合物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４， ４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６～７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝５４．２， １３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４～３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２１～２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｐ，Ｊ＝２７．３， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝２５．０， ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９～１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１０７．４９～－１０７．５８（ｍ，１Ｆ），－１２０．８９～－１２１．０２（ｍ，１Ｆ），－１３４．５４～－１３４．７０（ｍ，１Ｆ），－１４５．９５～－１４６．１８（ｍ，１Ｆ），－１５１．９２～－１５２．１０（ｍ，１Ｆ），－１５８．７６～－１５８．９８（ｍ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ３４Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ５Ｓ］＋：７４９．２， ｆｏｕｎｄ：７４９．３．ＬＣ－ＭＳ純度：９７．０９％、７．３分。
２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３Ａ）の合成
マイクロ波バイアル中のＮ－［７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（４．０当量）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）、および炭酸カリウム（４．０当量）の混合物を排除し、アルゴンを再充填した。その後、１，２－ジメトキシエタン（０．０４Ｍ）および脱イオン水（０．４３Ｍ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。バイアルを室温まで冷却した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、その後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製物を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として純粋な生成物を得た。生成物を、３０分かけて水（０．１％ＦＡ）中３０～７０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで、標的とされる生成物を黄色固形物として得た（２６ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４， ６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８～６．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２～２．０８（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６２．９， ６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ －１１４．５３（ｄｔ，Ｊ＝２４．０， ８．２Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．５１（ｄｄ，Ｊ＝２３．９， ８．３Ｈｚ，１Ｆ），－１３７．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．８， １２．５， ７．２Ｈｚ，２Ｆ），－１４８．６４（１Ｆ），－１６１．５８（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ１９Ｆ７Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋：６５４．１０ ｆｏｕｎｄ：６５４．０５．ＨＰＬＣ ｔＲ＝７．７７８ ｍｉｎ （９６．６％）．
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物６Ａ）の合成
スキーム３を介して、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（８０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、表題化合物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを調製して、白色固形物（４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５～４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３～３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝３０．４， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４～２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．５， ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６， ５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．７４（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，３Ｆ），－１０７．２９（ｄｑ，Ｊ＝８１．４， ８．１Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．４１～－１２１．１４（ｍ，１Ｆ），－１３０．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．５， ２０．８， １０．１Ｈｚ，１Ｆ），－１３２．２４（ｔｄ，Ｊ＝２２．８， ２２．０， １０．５Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．７７（ｔｔ，Ｊ＝２０．４， １０．０Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．４５（ｔ，Ｊ＝２９．８Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ３４Ｈ２７Ｆ９Ｎ６Ｏ４Ｓ］＋：７８７．０， ｆｏｕｎｄ：７８７．３．ＬＣ－ＭＳ純度：９７．７％、４．５分。
２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物５１Ａ）の合成
スキーム２を介して、２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノン）（３７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）から、表題化合物２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－１－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンを調製して、生成物（２３ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５～３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．６７（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，３Ｆ），－１３０．３５（ｑｄｔ，Ｊ＝３５．８， １９．８， ９．６Ｈｚ，１Ｆ），－１３１．２６（ｄｔ，Ｊ＝２３．６， １０．０Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．９８（ｔｄ，Ｊ＝２０．５， １０．４Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．９， ２０．３， １０．０Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ７Ｎ２Ｏ４Ｓ］＋：５６９．０ ｆｏｕｎｄ：５６９．１．ＬＣ－ＭＳ純度：９８．８％、６．８分。
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物７Ａ）の合成
中間体（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをスキーム３によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５３．０， ２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６～３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１８～３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７～２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８ （ｄｈ， Ｊ＝２０．０， ６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５～１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７０～１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２４～１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１５～１．０６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１２５．４３～－１２５．５５（ｍ，１Ｆ），－１３３．０２～－１３３．２０（ｍ，１Ｆ），－１４４．６８（ｔｄ，Ｊ＝２１．３， ７．４Ｈｚ，１Ｆ），－１４７．９４（ｔｄ，Ｊ＝２１．０， ９．２Ｈｚ，１Ｆ），－１４９．８４（ｔｄ，Ｊ＝５２．９， ２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１５５．２４（ｔ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｆ）．
スキーム３を介して、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－［２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）フェニル］スルホニル－ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、表題化合物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを調製して、生成物（１０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．４， ４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４～６．６８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５２．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５～３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．６， １３．７， ７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝２４．７， ６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１０７．３４（ｄ，Ｊ＝８０．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．７３～－１２１．０３（ｍ，１Ｆ），－１３２．９３～－１３３．０９（ｍ，１Ｆ），－１４４．５２～－１４４．７３（ｍ，１Ｆ， －１４７．７１～－１４７．９５（ｍ，１Ｆ），－１４９．８５（ｔｄ，Ｊ＝５２．８， ２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１５５．１７（ｔ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ３４Ｈ２９Ｎ６Ｆ７Ｏ５Ｓ］＋：７６７．６８ ｆｏｕｎｄ：７６７．２０．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＬＣ－ＭＳ：９６％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
Ｎ－［［７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メチル］－２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１９Ａ）の合成
７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－３－カルボニトリルの合成
撹拌棒を備えた乾燥させた３０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、７－ブロモキノリン－３－カルボニトリル（１５６．３ｍｇ、６７０．６３ｕｍｏｌ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１５０．８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８５．３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．００ｍｇ、２６．８３ｕｍｏｌ）、およびジオキサン／水の混合物を組み合わせた。密封したバイアルを脱気し、その後、１００℃で２．５時間照射した。反応の進行をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）およびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、その後、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油を得た。粗混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）によって精製することで、７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（１、１４０ｍｇ、５４１．９７μｍｏｌ、収率８０．８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９～７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７～７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）．
７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メタンアミンの合成
オーブン乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（６７ｍｇ、２５９．３７μｍｏｌ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（６８．６８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６３．９５μＬ）およびニッケル（ＩＩ）クロリド六水和物（２４６．６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、生成物［７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メタンアミン（２、６０ｍｇ、２２８．７０μｍｏｌ、収率８８．１８％）として、黄色固形物を得た。ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ２６３ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－［［７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メチル］－２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１９Ａ）の合成
［７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メタンアミン（３０ｍｇ、１１４．３５ｕｍｏｌ）およびピリジン（９．０５ｍｇ、１１４．３５μｍｏｌ、９．２５μＬ）の溶液に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３３．５３ｍｇ、１２５．７９μｍｏｌ、１８．６３μＬ）を０℃で滴下した。混合物を最大で室温まで温め、さらに２．５時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ－［［７－（２，６－ジメチルフェニル）－３－キノリル］メチル］－２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（６ｍｇ、１１．８２μｍｏｌ、収率１０．３３％、純度＞９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８７～７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４２～７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４～７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．１５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ －１３６．６７～－１３６．７６（２Ｆ），－１４５．４７～－１４５．５４（１Ｆ），－１５８．２６～－１５８．３８（２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２４Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓ］＋：４９３．１， ｆｏｕｎｄ：４９３．０．
Ｎ－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物８Ａ）の合成
スキーム４を介して、４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（１６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、表題化合物Ｎ－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシベンゼンスルホンアミドを調製して、生成物（１９ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝３６．４， ６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１２２．２１（１Ｆ），－１３５．６８～－１３５．８９（ｍ，１Ｆ），－１４６．０４（１Ｆ），－１５２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．８， ９．３Ｈｚ，１Ｆ），－１５９．３６（ｄｄ，Ｊ＝２３．６， ２１．０Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋：５９０．０７， ｆｏｕｎｄ：５９０．０５．ＨＰＬＣ ｔＲ＝６．３５６ ｍｉｎ （９６．６％）．
Ｎ－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）の合成
スキーム４を介して、４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド（４０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物Ｎ－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドを調製して、生成物（８５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１２４．２５（１Ｆ），－１３８．２６（２Ｆ），－１４７．０４（１Ｆ），－１５９．２９（２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ３Ｓ］－：５７６．０３， ｆｏｕｎｄ：５７６．００．ＨＰＬＣ ｔＲ＝４．５８８ ｍｉｎ （９７．５％）．
２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物９Ａ）の合成
スキーム４を介して、Ｎ－［７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メトキシベンゼンスルホンアミドを調製して、（３１ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８～６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６０．７， ６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ －１１４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０， ９．９， ６．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２５．２８（ｄｄ，Ｊ＝２５．１， ８．５Ｈｚ，１Ｆ），－１３８．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９， ９．０， ７．２Ｈｚ，１Ｆ），－１４９．８７（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｆ），－１５４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６， ８．８Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２２．９， ２０．２Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｏ５Ｓ］＋：６６６．１２， ｆｏｕｎｄ：６６６．０５．ＨＰＬＣ ｔＲ＝５．８５９ ｍｉｎ （９９．３％）．
２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（フルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０Ａ）の合成
スキーム４を介して、Ｎ－［７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（フルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（フルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを調製して、生成物（７ｍｇ、８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４， ６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８～６．６８（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．００～２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６１．０， ６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ －１１４．３８（１Ｆ），－１２５．５９（１Ｆ），－１３６．４６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｆ），－１４９．２４（１Ｆ），－１５０．３０（ｔｄ，Ｊ＝５２．８， １６．３Ｈｚ，１Ｆ），－１５２．８５（１Ｆ），－１５９．９５（１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ２１Ｆ７Ｎ５Ｏ５Ｓ］＋：６８４．１２， ｆｏｕｎｄ：６８４．０５．ＨＰＬＣ ｔＲ＝５．１６０ ｍｉｎ （９６．１％）．
Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルホニル－ベンズアミド（化合物５２Ａ）の合成。
スキーム５を介して、表題化合物Ｎ－［１－［２－［２，５－ビス（クロラニル）フェノキシ］アセチル］アゼチジン－３－イル］－２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルホニル－ベンズアミドを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１～７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．８４～４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），４．５０～４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１２～４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ －１３０．９５～－１３１．０７（１Ｆ），－１３７．１３～－１３７．２４（１Ｆ），－１４２．０２～－１４２．１６（１Ｆ），－１４８．４９～－１４８．６１（１Ｆ）．ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ－１］－．
４－（４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物３０Ａ）の合成
基本手順Ｈを介して、標題化合物４－（４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを調製した。対応するアミン、７－（ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンをスキーム１によって生成した（９．３ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２８～８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９１～７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ －８４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７３．７， １３．２Ｈｚ，２Ｆ），－１３４．８４（ｄｔ，Ｊ＝２３．６， ８．１Ｈｚ，１Ｆ），－１４９．２５（ｔｄ，Ｊ＝２０．４， ７．５Ｈｚ，１Ｆ），－１５０．１２～－１５０．３０（ｍ，１Ｆ），－１５７．３２～－１５７．５８（ｍ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５ＳＯ３Ｆ６］＋：６２４．５７， ｆｏｕｎｄ：６２４．１．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＬＣ－ＭＳ：９９％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（（４－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェノール（化合物３１Ａ）の合成
標題化合物２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（（４－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェノールを基本手順Ｈによって調製した。対応するアミン、７－（ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、スキーム１によって生成した（２４．７ｍｇ、収率４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２～７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５～７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ －１３８．８２（ｍ，１Ｆ），－１５２．３２（ｍ，１Ｆ），－１６２．６１（ｍ，１Ｆ），－１７２．２１（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２７Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ］＋：５７４．１５， ｆｏｕｎｄ：５７４．１６．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９７．６％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物３２Ａ）の合成
標題化合物７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、基本手順Ｈによって調製した。対応するアミン、７－（ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンをスキーム１によって生成した（２０ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１～７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０～３．５１（ｍ，９Ｈ），３．２８～３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．５３（ｄ，Ｊ＝３６．９Ｈｚ，３Ｆ），－１３０．２４（ｄｔ，Ｊ＝２１．８， ９．７Ｈｚ，１Ｆ），－１３０．４３～－１３０．８６（ｍ，１Ｆ），－１４４．４２（ｔｄ，Ｊ＝２０．５， １０．２Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７， ２０．１， ９．７Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２２Ｎ５ＳＯ２Ｆ７Ｃｌ］＋：６６０．０９， ｆｏｕｎｄ：６６０．０９．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９５．０％ ａｔ ２５４ ｎｍ
７－（ナフタレン－１－イル）－４－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物３３Ａ）の合成
標題化合物７－（ナフタレン－１－イル）－４－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、スキーム１によって調製した（２０ｍｇｓ、収率１１．１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６～８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９２～７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４， ３．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，８Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．５２（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，３Ｆ），－１３０．２３～－１３０．４０（ｍ，１Ｆ），－１３０．４６～－１３０．６９（ｍ，１Ｆ），－１４４．２３～－１４４．４３（ｍ，１Ｆ），－１４４．７７（ｔｄ，Ｊ＝２２．３， ２１．９， ９．７Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５ＳＯ２Ｆ７］＋：６２６．５６， ｆｏｕｎｄ：６２６．２０．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９９．６％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１１Ａ）の合成
表題化合物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを、スキーム３により調製した（２０ｍｇ、収率９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４５～４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１～３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝１２．５， １０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８～２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．７５（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ），－１２５．２５～－１２５．５４ （ｍ），－１２９．７５～－１３０．２９ （ｍ），－１３２．０２～－１３２．３８ （ｍ），－１４３．５６～－１４３．９２ （ｍ），－１４４．１８～－１４４．６１ （ｍ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ８Ｎ６Ｏ３Ｓ］＋：７１１．１１， ｆｏｕｎｄ：７１１．０６．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９７．４％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（１－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３５Ａ）の合成
標題化合物２，３，４，５－テトラフルオロ－Ｎ－（１－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを基本手順Ｈによって調製した。対応するアミン、１－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－アミンをスキーム１によって生成した（４ｍｇ、収率２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３～４．５３（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．５４～－５１．６４ （３Ｆ），－１３０．０１（１Ｆ），－１３０．８３（１Ｆ），－１４３．８０（１Ｆ），－１４４．２１（１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２７Ｈ２１Ｆ７Ｎ５Ｏ２Ｓ］＋：６１２．５４， ｆｏｕｎｄ：６１２．１６．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９６．９％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（１－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２０Ａ）の合成
標題化合物２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（１－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミドを基本手順Ｈによって調製した（１５ｍｇ、収率８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０～７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１８．４， ７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３６．５１～－１３６．７１（ｍ，２Ｆ），－１４４．８６～－１４５．０６（ｍ，１Ｆ），－１５７．７３～－１５７．９８（ｍ，２Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ１９Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｓ］－：５６０．５３， ｆｏｕｎｄ：５６０．２０．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９０．６％ ａｔ ２５４ ｎｍ
Ｎ－（１－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３Ａ）の合成
表題化合物Ｎ－（１－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドをスキーム３によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２， ９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２～４．３４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ －５２．７４（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，３Ｆ），－１２７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｆ），－１２９．５９（ｄｄ，Ｊ＝２２．５， １０．５Ｈｚ，１Ｆ），－１３５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２８．１， ９．３Ｈｚ，１Ｆ），－１４７．９４～－１４８．１６（ｍ，１Ｆ），－１４８．３４（ｔｄ，Ｊ＝１９．６， １１．０Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ８Ｎ６Ｏ３Ｓ］＋：６８３．０８， ｆｏｕｎｄ：６８３．１１．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９６．８％ ａｔ ２５４ ｎｍ
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（１－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１４Ａ）の合成
表題化合物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（１－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを、スキーム３により調製した（１４．２ｍｇ、収率４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０２．５Ｈｚ，５Ｈ），２．６６～２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －５１．５３（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ，３Ｆ），－１２３．８７～－１２４．３５（ｍ，１Ｆ），－１２８．７１～－１２９．３４（ｍ，１Ｆ），－１３０．９９～－１３１．７２（ｍ，１Ｆ），－１４３．８８～－１４４．２７（ｍ，１Ｆ），－１４４．３６～－１４４．７５（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ８Ｎ６Ｏ３Ｓ］＋：６８３．０８， ｆｏｕｎｄ：６８３．１１．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９７．０％ ａｔ ２５４ ｎｍ
７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－［トリス（フルオラニル）メチル］フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物４０Ａ）の合成
標題化合物７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－［トリス（フルオラニル）メチル］フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］を基本手順Ｈによって調製した。対応するアミン、７－（３－メトキシナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンをスキーム１によって生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９～３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６５～３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５１．５２ （ｄ， ３Ｆ）， １３０．２８（ｄｔ，１Ｈ），１３０．６２（ｍ，１Ｈ），１４４．３７（ｍ，１Ｈ），１４４．７８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．４００
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（１－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１５Ａ）の合成
表題化合物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（１－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをスキーム３によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１， ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９７．９Ｈｚ，９Ｈ），２．８３～２．７０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７， １．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７， １．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ －５２．１８（ｄ，Ｊ＝３６．８Ｈｚ，３Ｆ），－１１３．１８～－１１３．５７（ｍ，１Ｆ），－１２７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３７．６， ９．３Ｈｚ，１Ｆ），－１３０．６９～－１３１．０８（ｍ，１Ｆ），－１３４．００～－１３４．７０（ｍ，１Ｆ），－１４６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．０， １９．３， １０．３Ｈｚ，１Ｆ），－１４７．７１（ｔｄ，Ｊ＝１９．７， １１．０Ｈｚ，１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ３２Ｈ２３Ｆ９Ｎ６Ｏ４Ｓ］－：７５７．１３， ｆｏｕｎｄ：７５７．１．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９７．０％ ａｔ ２５４ ｎｍ．
４－（４－（４－（（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール（化合物４１Ａ）の合成
撹拌棒および窒素充填バルーンを備えたマイクロ波バイアル中で、７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－［トリス（フルオラニル）メチル］フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ、１５．２５μｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下にて室温でＤＣＭ（３ｍＬ、０．２２Ｍ）に溶解した。その後、得られた溶液を、アセトン－ドライアイス浴を用いて－７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ、２２．８８μＬ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中１０％～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ５０ｇカートリッジを用いて、シリカのパッド上で混合物を分離させることで、生成物４－［４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－［トリス（フルオラニル）メチル］フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（８ｍｇ、１２．４７μｍｏｌ、収率８１．７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ －５２．１８ （３Ｆ），－１３１．２（１Ｆ），－１３３．１２（１Ｆ），－１４７．２１（１Ｆ），－１４８．２（１Ｆ）．ＬＣ－ＭＳ：９８．８％， ４．６８ ｍｉｎ， ｆｏｕｎｄ ６４２．２ （＋）
Ｎ－（１－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物２１Ａ）の合成
標題化合物Ｎ－（１－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドを基本手順Ｈによって調製した。対応するアミン、１－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－アミンをスキーム１によって生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１， ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６～４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６～４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３～３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０～２．６４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１７．５， １０．４Ｈｚ），－１４０．９８（ｔｔ，Ｊ＝２１．５， ８．２Ｈｚ），－１５６．５３～－１５７．１０ （ｍ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２Ｓ］－：５９４．０８， ｆｏｕｎｄ：５９４．２０．Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ：９５．１％ ａｔ ２５４ ｎｍ
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリン（化合物４５Ａ）の合成
表題化合物（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キノリンをスキーム６によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２３～７．１８（ｍ，４Ｈ），４．０３～４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７３～（ｍ，４Ｈ），２．８９～２．６７（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３１．３６＿１３１．４５（１Ｆ），－１３８．９４～－１３９．０２（１Ｆ），－１４７．２３＿１４７．２８（１Ｆ），－１５３．８４～－１５３．９６（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．４２８ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ６０６．４ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ６．６７０， ９５．０５％．
２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２４Ａ、化合物２５Ａ、化合物２６Ａ）および２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２９Ａ）の合成
表題化合物２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノールをスキーム７によって調製した。
４－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリンの合成。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－オール（５．０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リン酸トリブロミド（１０．５１ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過した。単離した固形物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）に溶解した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として表題化合物を得た（２．１２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１２－ ７．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．７９１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ３８４．２， ３８６．２ ［Ｍ＋１］ ，［Ｍ＋３］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成。トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．７９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン（１．２６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物をＮ２で１５分間パージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（０．０６６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物としての表題化合物を得た（１．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９－ ７．５３（ｑ，Ｊ１＝８．４， Ｊ２＝１５．６， １Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２， １Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９０－ ２．８９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．５７３ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５０４．５ ［Ｍ＋１］＋， ５０６．５ ［Ｍ＋３］＋．
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）キノロンの合成。ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）キノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、褐色固形物として表題化合物を得た（０．９９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．５９－ ７．５３（ｑ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ， Ｊ２＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７７－３．１５（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．４９＿１１３．５７（１Ｆ），－１１８．２７～－１１８．３７（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－１．６８２ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４０４．４ ［Ｍ＋１］＋， ４０６．４ ［Ｍ＋３］＋．
６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．６０＿１１３．４９（１Ｆ），－１１８．２９～－１１８．１８（１Ｆ），－１３６．６６＿１３６．１６（２Ｆ），－１５０．３３～－１５０．２０（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＵＣ０２＿ＦＡＲ１， ＲＴ ３．０９２ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．３ ［Ｍ＋１］＋， ６００．２ ［Ｍ＋３］＋．
２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２９Ａ）の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－クロロ－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．６３＿１１３．６７（１Ｆ），－１１７．９９～－１１８．１７（１Ｆ），－１３６．５７＿１３６．６６（２Ｆ），－１５０．２５～－１５０．３３（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ１－２．７７７ ＲＴ２－２．８１０ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５８４．３ ［Ｍ＋１］＋， ５８６．３ ［Ｍ＋３］＋， ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ１ ６．９５２， ８．７５％， ＲＴ２ ７．１４２， ８８．６１％．
２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２４Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ），７．３６－ ７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８７－ ６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．６４～－１１３．６８（１Ｆ），－１１７．９９～－１１８．１７（１Ｆ），－１４０．６０＿ －１４０．６４（２Ｆ），－１５０．２４～－１５０．２９（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ１－２．２３７， ＲＴ２－２．３００ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ６１６．３ ［Ｍ＋１］＋， ６１８．３ ［Ｍ＋３］＋．ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ６．２８０， ９２．５３％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ ４．９８， ３４．４０％（化合物２５Ａ）， ＲＴ ６．５０， ４３．１２％（化合物２６Ａ）．ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×５０ｍｍ ５ｕｍで２０分間かけてＭｅＯＨ中５０％の液体ＣＯ２で溶出するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣにより、アトロプ異性体を分離した。２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物２５Ａ）および（化合物２６Ａ）の特徴付け
化合物２５Ａ：白色固形物（０．００６８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１６．２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０６－ ３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．８９（１Ｆ），－１１８．１９（１Ｆ），－１４０．６０＿１４０．６５（２Ｆ），－１５０．２５～－１５０．２９（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ１－２．２４７， ＲＴ２－２．３０６ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ６１６．３ ［Ｍ＋１］＋， ６１８．４ ［Ｍ＋３］＋ ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ６．２３２， １００％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ ４．８５， ９５．３８％ （ＦＲ－１）．化合物２６Ａ：オフホワイト色の固形物（０．００７１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０６－ ３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１３．８９（１Ｆ），－１１８．１９（１Ｆ），－１４０．６０＿１４０．６５（２Ｆ），－１５０．２５～－１５０．２９（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．３０４， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ６１６．３， ６１８．４ ［Ｍ＋１］＋， ［Ｍ＋３］＋ ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ６．２５７， ９８．６４％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ ６．３６， ９７．６４％ （ＦＲ－２）．
１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物２２Ａ）および１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミンフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物２７Ａ）の合成
表題化合物－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミンおよび１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミンフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンをスキーム７によって調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成（工程１）。トルエン（０．８Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（１当量）の撹拌溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３当量）および４－ブロモ－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン（１．７当量）を添加した。得られた反応混合物をＮ２で１５分間パージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８当量）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（０．０８当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。結果として生じた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２６－ ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－ ４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９－ ４．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．１０４ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４３８．４， ４４０．５ ［Ｍ＋１］＋， ［Ｍ＋３］＋．
１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）アゼチジン－３－アミンの合成（工程２）。中間体を基本手順Ｄによって調製することで生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６－ ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－ ７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－ ３．９５（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．１０４ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４３８．４， ４４０．５ ［Ｍ＋１，Ｍ＋３］＋．
１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アゼチジン－３－アミンの合成（工程３）。中間体を基本手順Ｅによって調製することで生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６－ ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－ ７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３７．３９～－１３７．４９（２Ｆ），－１５９．１４～－１５９．２ｓ４（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．４５２ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５３２．４， ５３４．４ ［Ｍ＋１］＋， ［Ｍ＋３］＋．
１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミンの合成（工程４）。中間体を基本手順Ｆによって調製することで生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７－ ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６－ ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－ ４．４９ （ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ） １．９５（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４１．６６～－１３６．７１（２Ｆ），－１６０．０２～－１６０．０７（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．１０７ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５６４．３， ５６６．３ ［Ｍ＋１］＋， ［Ｍ＋３］＋．ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－Ｉ ＲＴ ６．３８９， ９９．１５％．
１－（６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）キノリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミンフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成（工程４）。中間体を基本手順Ｆによって調製することで生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８－ ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－ ４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４９－ ４．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ） １．９５（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４３．４６～－１４３．５０（２Ｆ），－１５９．５８～－１５９．６３（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ ＩＩ， ＲＴ－１．９９２ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５４８．４， ５５０．４ ［Ｍ＋１］＋， ［Ｍ＋３］＋．ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－１ ＲＴ ６．２３１， ９７．０６％．
４－（（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１６Ａ、化合物１７Ａ、化合物１８Ａ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成。１，４－ジオキサン：水（５：１、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物をＮ２で１０分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物をヘキサン中４７％ＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物を褐色固形物として得た（１．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩＩ， ＲＴ－２．６６ ＆ ２．９０ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ６０７．４ ［Ｍ＋１］＋．（アトロプ異性体の混合物）。
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成。基本手順Ｄを使用して生成物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩＩ， ＲＴ－２．０７ ＆ ２．２７ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５０７．３７ ［Ｍ＋１］＋．（アトロプ異性体の混合物）。
４－（（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１６Ａ）の合成。基本手順Ｈを使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．３２－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｑ，Ｊ１＝８Ｈｚ， Ｊ２＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．０９７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４０ （ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －８４．２１３～－８４．２８５（２Ｆ），－１１２．７２９～－１１２．８７４（１Ｆ），－１３４．９６２～－１３５．０６４（１Ｆ），－１４５．６５９～－１４５．６９３（１Ｆ），－１４９．１３１～－１４９．２３８（１Ｆ），－１５０．２８４（１Ｆ）， １５７．４５７～－１５７．５７１（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＵＣ０５＿ＦＲＡ１， ＲＴ－２．５４， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ７８５．３ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：ＵＣ０７＿ＴＦＲＡ１， ＲＴ ６．６２， ９２．２２％ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×５０ｍｍ ５ｕｍで２０分間かけてＭｅＯＨ中５０％の液体ＣＯ２で溶出するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣにより、アトロプ異性体を分離した。２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物１７Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －８４．２５０～－８４．２８６（２Ｆ），－１１２．７４５（１Ｆ），－１３４．９３５～－１３５．０１８（１Ｆ），－１４５．６９０（１Ｆ）， １４９．１０２～－１４９．２３２（１Ｆ），－１５０．２２４～－１５０．２８２（１Ｆ），１５７．４４９～－１５７．５６５（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＵＣ０５＿ＦＲＡ１ ＲＴ－２．５４， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ７８５．４ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ， ＲＴ ６．６５， ９８．１０％．２－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン－７－イル）－３－フルオロフェノール（化合物１８Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －８４．１８５～－８４．２７７（２Ｆ），－１１２．７３３～－１１２．７５７（１Ｆ），－１３４．９５９～－１３５．０６３（１Ｆ），－１４５．６５４－１４５．７２５（１Ｆ），－１４９．１３６～－１４９．２６２（１Ｆ），－１５０．２４３～－１５０．３５３（１Ｆ）， １５７．４６３－１５７．５７９（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＵＣ０５＿ＦＲＡ１， ＲＴ－２．５３， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ７８５．４ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：ＨＰ０７＿ＴＦＲＡ１， ＲＴ ６．６４， ９２．４２％．
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物３４Ａ）、６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物３８Ａ）および（化合物３９Ａ）の合成
工程－１Ａ：６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－オール。ジオキサン：水（２００ｍｌ：４０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロキナゾリン－４－オール（２０．０ｇ、７７．０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２６．９６ｇ、１９２．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．９０ｇ、２３１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ２で３０分間パージし、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６．３０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた反応混合物をセライト床で濾過し、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共沸蒸留した。得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出することで、オフホワイト色の固形物（１４．０ｇ、５１．０９ｍｍｏｌ、収率６６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０，（ｓ，１Ｈ），８．１８，（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０４＿ＦＡＲ１， ＲＴ－１．７０５ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ２７５．２ ［Ｍ＋１］＋．
工程－２Ａ：４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン。トルエン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－オール（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２．２３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、トルエン（２×１０ｍＬ）で共沸蒸留した。得られた粗製物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（４×７０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物を白色固形物として得た（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０４＿ＦＡＲ１， ＲＴ－２．３８３ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ２９３．２５ ［Ｍ＋１］＋．
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）（メチル）スルファン（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ ３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で１５分間パージし、その後、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１７％ＥｔＯＡｃで溶出することで、褐色の粘着性固形物としてとして表題化合物を得た（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０４＿ＦＡＲ１， ＲＴ－２．８８２ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ３３９．２ ［Ｍ－５６］＋．
工程－２：（Ｓ）－３－メチル－１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で共沸蒸留して、褐色の粘着性固形物として表題化合物を得た（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩＩ， ＲＴ－２．６５ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ２９５．１３ ［Ｍ＋１］＋．
工程３：（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（ＤＯ－０００－１８５－Ｄ２）。ＩＰＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－メチル－１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン（０．４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリンを添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１９％ＥｔＯＡｃで溶出することで、黄色固形物として表題化合物を得た（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０，（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．１８９（１Ｆ），－１３４．１６８（１Ｆ），－１４８．０４３（１Ｆ），－１５７．５９０（１Ｆ），－１６０．５２４（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０５ ＦＡＲ１， ＲＴ ２．９２５， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５５１．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ７．３０５ （９７．２２％）．
工程４：６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．０９３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物を得た（０．０９０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０Ｘ５０ｍｍ ５ｕｍ上で７：３＝ＩＰＡ：ＭｅＣＮの混合物５０％中の５０％液体ＣＯ２で溶出するキラルＳＦＣによって、ジアステレオマーを分離した。
工程４Ａ：６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物３８Ａ）の特徴付け。オフホワイト色の固形物（０．０１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．１８６（１Ｆ），－１４３．７８５（１Ｆ），－１４５．４０１～－１４５．４８２（１Ｆ），－１５１．４２６～－１５１．５３９（１Ｆ），－１５７．２３１（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０５ ＦＡＲ１， ＲＴ ２．１５７， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５６７．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ６．１６６ （９９．３０％）．
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物３９Ａ）の特徴付け。オフホワイト色の固形物（０．００８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．１９４（１Ｆ），－１４３．３０８（１Ｆ），－１４６．０２９～－１４６．１０８（１Ｆ），－１５１．３３７～－１５１．４３７（１Ｆ），－１５８．０６８（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０５ ＦＡＲ１， ＲＴ ２．１５６， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５６７．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ６．１６６ （９９．２３％）．
工程５：（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物３４Ａ）。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（０．８ｍｌ：０．２ｍｌ：０．２ｍｌ）中の６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でオキソン（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、－７８℃でｎ－ペンタンを使用する摩砕により精製することで、黄色固形物として表題化合物を得た（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．１７４（１Ｆ），－１３６．２４１～－１３６．３０５（１Ｆ），－１４１．６９１～－１４１．７６５（１Ｆ），－１４７．９４８～－１４８．００３（１Ｆ），－１５５．９５５～－１５６．０７８（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ ２．３９０， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５８３．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍ ｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ６．５３５ （９７．７４％）．
（Ｓ）－７－クロロ－４－（４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１２Ａ）の合成。
表題化合物７－クロロ－４－（（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）スルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをスキーム３によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－８１．６７８～－８１．７６４（ｍ，２Ｆ），－１２８．１８４～－１２８．２１５（ｍ，１Ｆ），－１３３．５４２～－１３３．６１１（ｍ，１Ｆ），－１４７．０４１（ｍ，１Ｆ）， １４９．１８９～－１４９．２１７（ｍ，１Ｆ）， １５５．０３７～－１５５．１６２（ｍ，１Ｆ）， ＬＣＭＳ：ＵＣ０５＿ＦＲＡ１， ＲＴ－２．４５， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ７０９．２ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：ＨＰ０７＿ＴＦＲＡ１， ＲＴ ６．５１， ９３．７８％
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物３６Ａ）および１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物３７Ａ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成。基本手順Ａを使用して生成物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－１．９７１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４２９．３ ［Ｍ＋１］＋．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－アミンの合成。基本手順Ｃを使用して生成物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５，（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－１．２０１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ３２９．３ ［Ｍ＋１］＋．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）アゼチジン－３－アミンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．４６１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５２３．３ ［Ｍ＋１］＋．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物３６Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５０，（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．２８６（１Ｆ），－１３５．３３～－１３５．４４（１Ｆ），－１４８．２３～－１４８．３７（１Ｆ），－１５７．２３～－１５７．３２（１Ｆ），－１７１．１４～－１７１．２８（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ ２．１９９， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５５５．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ６．４０ （１００％）．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物３７Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．２７８（１Ｆ），－１４１．１７～－１４１．２６（１Ｆ），－１５２．０５～－１５２．１８（１Ｆ），－１５８．９５～－１５９．０４（１Ｆ），－１７１．６９～－１７１．８３（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ ２．１６１， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５３９．２ ［Ｍ＋１］＋．
（７Ｒ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［４－［２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物４２Ａ）の合成
１，１－ジ（メチル）エチル４－［２－クロラニル－７－（フェニルメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成基本手順Ａを使用して生成物を調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ７．３６～７．２５（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５２～３．４６（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチル ４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（フェニルメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成。１，１－ジ（メチル）エチル４－［２－クロラニル－７－（フェニルメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（７１５．９９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（１８２．８８ｍｇ、３９１．９２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５８．８９ｍｇ、３９１．９２μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、無水トルエン（６０ｍＬ）を添加した。溶液を脱気し、還流下にて１０５℃で１２時間加熱した。その後、フラスコを室温に冷却し、水を添加して反応をクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物を、ＤＣＭ中の１％～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製することで、１，１－ジ（メチル）エチル ４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（フェニルメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２、８７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７３．９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３７～７．２７（ｍ，５Ｈ），４．３７～４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２～４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５０～３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４３～３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４～２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９～２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８～１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５～１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５２３ ［Ｍ＋１］＋．
１，１－ジ（メチル）エチル ４－［２－［［（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成。基本手順Ｂを使用して生成物を調製した（７４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率９１．５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ４．３６～４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９～４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５１～３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４１～３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０９～３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１～２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５～２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５～２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９～２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７～１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチル ４－［（７Ｒ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの合成。基本手順Ｃを使用して生成物を調製した（２３９ｍｇ、４０２．９３μｍｏｌ、収率２４．２２％）。ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ＋１］＋．
（７Ｒ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成。基本手順Ｄを使用して生成物を調製した（１８５ｍｇ、３７５．２２μｍｏｌ、収率９６．９５％）。粗製物をそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４９３ ［Ｍ＋１］＋
（７Ｒ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［４－［２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物４２Ａ）の合成。基本手順Ｈを使用して生成物を調製した（８．４ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ、収率３．９６％、純度９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７～７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６～７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５～７．２１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ，２Ｈ），４．５６～４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１～４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９８～３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５２～２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ，２Ｈ），０．８９～０．８１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３） δ －５１．４９～－５１．６２，－５１．９９～－５２．０９，－１２９．９８～－１３１．００，－１３５．０４～－１３５．３８，－１４４．６２～－１４５．００，－１４７．５２～－１４７．６６，－１５１．０６～－１５１．１９．ＬＣＭＳ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ７７３ ［Ｍ＋１］＋
７－（８－クロロナフタレン－１－イル－４－（４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成化合物４３Ａ
表題化合物７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物４３Ａ）を、スキーム１を介して調製した。詳細な方法および特徴付けを以下に記載する。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成。中間体ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、基本手順Ａを介して調製し、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０～７．１２（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８， ３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４～３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１， ４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成。中間体１，１－ジ（メチル）エチル４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、基本手順Ｂを介して調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５９～３．５２（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４４～３．３７（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチル４－［７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成中間体１，１－ジ（メチル）エチル４－［７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを基本手順Ｃによって調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｑ，Ｊ＝７．４， １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．８， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．８， ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８～３．４７（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１， ６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．５， １２．５， ９．９， ４．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９， ３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成。中間体７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、基本手順Ｄによって調製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１， １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４～７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２～７．２７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ７．０， ３．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６～３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２， ６．８， ３．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９～３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５～３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６， ６．８， ３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５， ７．０， ３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５～２．５６（ｍ，１Ｈ）．
７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－フェニル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成。中間体７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－フェニル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、基本手順Ｅを介して調製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０～７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１～７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０～３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４０～３．２４（ｍ，６Ｈ），３．２４～３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１， ３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３３．６５～－１３３．８５ （ｍ），－１４８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２０．３， ８．７Ｈｚ），－１５６．８６（ｔｄ，Ｊ＝２０．３， ２．２Ｈｚ），－１５９．６４（ｄｄ，Ｊ＝２４．０， ２０．５ Ｈｚ）．
７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－４－［４－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルフィニル－フェニル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの合成。表題生成物を基本手順Ｆによって調製することで生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．５， １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７， ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１４０．７７（ｄｄ，Ｊ＝５５．０， ２１．３Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．５， １９．３， １０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１４８．８４ （ｔｄｄ， Ｊ＝１９．０， １１．５， ５．９Ｈｚ，１Ｆ），－１５５．２８（ｑ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｆ）、ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．２００
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物４８Ａ）および６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）アゼチジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物４７Ａ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成。基本手順Ａを使用して生成物を調製した（２．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．１０１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ４２９．４［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－アミンの合成。基本手順Ｄを使用して生成物を調製した（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４ （１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－１．３５１ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ３２９．３ ［Ｍ＋１］＋．
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）アゼチジン－３－イル）キナゾリン－４－アミンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０（ｓ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－１１４．４９（１Ｆ），－１３２．１１～－１３２．２０（１Ｆ），－１５６．５５＿１５６．６６（１Ｆ），－１６０．２７～－１６０．３４（１Ｆ），－１７１．１７～－１７１．２４（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．６７９ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋１］＋， ５２５．３［Ｍ＋３］＋ ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ７．００８， ９６．５６％．
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－イル）キナゾリン－４－アミンの合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した（０．０１６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６ （ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－１１４．３３＿１１４．３６（１Ｆ），－１４０．８４～－１４０．９２（１Ｆ），－１５２．７２＿１５２．８４（１Ｆ），－１５９．６９～－１５９．７８（１Ｆ），－１７０．７７～－１７０．９１（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．０５３ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５３９．３ ［Ｍ＋１］＋， ５４１．３ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ． ＲＴ ６．０１４， ９３．６２％．
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリン（化合物４４Ａ）の合成
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＬＣＭＳ：ＬＣ０５＿ＭＳＲ２， ＲＴ １３．０１７ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．５ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）キノリンの合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した（０．０１８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７１２（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６２－ ３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３６．２０～－１３７．３６（１Ｆ），－１４１．５５～－１４３．０８（１Ｆ），－１４８．００～－１４８．０９（１Ｆ），－１５６．３１～－１５６．５２（１Ｆ）， ＬＣＭＳ：ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．４１４ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５９２．４ ［Ｍ＋１］＋， ５９４．４ ［Ｍ＋３］＋， ＨＰＬＣ：ＭＥＴＨＯＤ Ｉ， ＲＴ ６．８０４， ９５．５４％， Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：ＲＴ ３．４９， ７８．９１％．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物２８Ａ）および１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物２３Ａ）の合成
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アゼチジン－３－アミンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．７３，（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．１９Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．２９（１Ｆ），－１３７．３９～－１３７．４４（２Ｆ），－１５９．１５～－１５９．２０（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．３７５ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５２３．３ ［Ｍ＋１］＋．
１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物２８Ａ）および１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物２３Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した。１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．３０（１Ｆ），－１４３．４３～－１４３．４７（２Ｆ），－１５９．５４～－１５９．５９（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＵＣ０５ ＦＡＲ１， ＲＴ １．８５７， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５３９．３ ［Ｍ＋１］＋， ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ５．７８２ （９９．５４％）．１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ， ３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ） ３．３９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．３０（１Ｆ），－１４１．６２～－１４１．６７（２Ｆ），－１５９．９８～－１６０．０３（２Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ ２．０１２， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５５５．３ ［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ Ｉ ＲＴ ５．９８ （９６．８３％）．
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物４６Ａ）の合成。
表題化合物７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（化合物４６Ａ）を、スキーム６を介して調製した。
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キナゾリンの合成。２，２，２トリフルオロエタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）キノリン（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．９６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。両方の出発物質が消費された後（イミン形成）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出することで、褐色の粘着性液体として表題化合物を得た（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率５７％）（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６－３９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ－２．８２４ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ ５６５．４ ［Ｍ＋１］＋．
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン（化合物４６Ａ）の合成。基本手順Ｆを使用して生成物を調製した（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ， １Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．１９（１Ｆ），－１４０．５３～－１４１．０７（１Ｆ），－１４２．１３～－１４２．２８（１Ｆ），－１５１．５２～－１５１．７７（１Ｆ），－１５４．４６～－１５４．７５（１Ｆ）．ＬＣＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ－ＭＥＴＨＯＤ ＩＩ， ＲＴ ２．１８１， ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅａｓｕｒｅｄ ｍ／ｚ．
１，１－ジ（メチル）エチルＮ－［１－［７－（フェニルメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］カルバメートの合成。基本手順Ａを使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４２～７．２７（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ） ４．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝５．３， ４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチル Ｎ－［１－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメートの合成。基本手順Ｂ（収率７７．７９％）を使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．０１～５．８８（ｍ，１Ｈ），４．５７～４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０２～３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
１，１－ジ（メチル）エチルＮ－［１－［７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］カルバメートの合成。基本手順Ｃを使用して、褐色油として生成物を調製した（２９６ｍｇ、６３５．２３ｕｍｏｌ、７７．５９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７～７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３０．７， ８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１８～４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１２．３， １１．１， ８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
１－［７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－アミンの合成基本手順Ｄ（収率８３．３０％）を使用して生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４～７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３～４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３～３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５４～３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１７～３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３～２．５５（ｍ，１Ｈ）．
１－［７－（８－クロラニル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［２，３，４，５－テトラキス（フルオラニル）－６－メチルスルファニル－フェニル］アゼチジン－３－アミンの合成。基本手順Ｅを使用して生成物を調製した（収率８４．５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９～７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８１～４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．０， ９．４， ４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１７．５， １．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ －１３０．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１， ８．８， ４．７Ｈｚ，１Ｆ），－１５３．９７（ｔｄ，Ｊ＝２０．７， ４．６Ｈｚ，１Ｆ），－１６０．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．４， ９．４， ４．９Ｈｚ，１Ｆ），－１６９．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９， ２１．３， ５．３Ｈｚ，１Ｆ）．
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ｂ１：インビトロの細胞生存率試験
本出願の例示的な化合物の抗癌有効性を、異なる癌細胞株においてインビトロで評価する。細胞生存率を、細胞Ｔｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、様々な濃度の阻害剤（０．０９７６５６～５０μＭ）での処置後に調べる。１Ｘ１０４細胞（ＮＨＦセル）／ウェルを、細胞培地の９６ウェルアッセイプレートに播種する。１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ、ＩＭＤＭ、およびＲＰＭＩ－１６４０ですべての細胞を成長させる。２４時間後、試験化合物およびビヒクル対照を適切なウェルに添加し、各ウェル中の最終体積を１００μｌとする。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で所望の試験曝露期間（７２時間）培養する。アッセイプレートを３７℃のインキュベーターから取り出し、２０μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬を添加する。プレートを標準的な細胞培養条件を用いて１～４時間インキュベートし、プレートを１０秒間振盪し、５６０／５９０ｎｍで蛍光を記録する。
実施例Ｂ２ グルタチオンを用いる反応性プロファイリング
実験は、５ｍＭのＧＳＨを含むｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液１９９μＬ中にＤＭＳＯ中の試験化合物の１ｍＭストッキング溶液１μＬを、５μＭの最終濃度に達するように置くことによって開始する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。その後、溶液を２５℃で６００ｒｐｍでインキュベートし、０、３０、６０、および１２０分にアセトニトリルの６００μＬ溶液でクエンチする。クエンチした溶液を１０分間ボルテックスし、３，２２０ｇで４０分間遠心分離する。１００μＬの上清のアリコートを、１００μＬの超純水で希釈し、混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。データを処理し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて分析する。
実施例Ｂ３ 並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
陽性対照のストック溶液を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中で調製する。テストステロンおよびメトトレキサートは、このアッセイにおいて対照化合物として使用される。１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ中の化合物のストック溶液を調製し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）でさらに希釈する。試験化合物の最終濃度は１０μＭである。
アッセイ手順。１）ドデカン中の１．８％のレシチン溶液（ｗ／ｖ）を調製し、混合物を超音波処理して完全な溶解を確実に行う。２）５μＬのレシチン／ドデカン混合物を各アクセプタープレートウェル（上部区画）に注意深くピペットで移し、ピペットチップが膜と接触するのを防ぐ。３）人工膜の適用直後（１０分以内）、３００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液をアクセプタープレートの各ウェルに添加する。ドナープレート（下部区画）の各ウェルに、薬物含有溶液３００μＬを３連で添加する。４）アクセプタープレートをドナープレートにゆっくりと注意深く置き、膜の下面がすべてのウェルの薬物含有溶液と確実に接触するようにする。５）プレートの蓋を交換し、２５℃、６０ｒｐｍで１６時間インキュベートする。６）インキュベーション後、アクセプタープレートとドナープレートの各ウェルから５０μＬのアリコートを、９６ウェルプレートに移す。２００μＬのメタノール（ＩＳ：１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのラベタロール、および２μＭのケトプロフェンを含む）を各ウェルに添加する。７）プレートの蓋で覆う。７５０ｒｐｍで１００秒間ボルテックスする。試料を３，２２０ｇで２０分間遠心分離する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物濃度を決定する。
実施例Ｂ４：結合ヌクレオチド交換アッセイ
方法Ｉ．ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ／Ｃ１１８Ａ）のＳＯＳ１触媒ヌクレオチド交換活性の阻害は、Ａｌｐｈａ（化学増幅型ルミネッセンス プロキシミティホモジニアスアッセイ）（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ）技術を使用して測定された。２０ｎＭのＧＤＰ結合ヒトＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ／Ｃ１１８Ａ）タンパク質を、２倍連続希釈試験化合物またはＤＭＳＯと共に、反応緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％トリトンＸ－１００）中において周囲温度で５分間インキュベートした。その後の全ての工程について、ＤＴＴを１ｍＭの最終濃度で反応緩衝液に添加した。次に、ＧＴＰおよびＳＯＳ－１を、それぞれ１．２５ｍＭまたは５００ｎＭの最終濃度でＤＴＴ反応緩衝液に添加し、室温で３０分間インキュベートした。最後に、ｃ－ＲＡＦ ＲＢＤ（最終５０ｎＭ）、Ａｌｐｈａグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、最終２０μｇ／ｍＬ）、およびＡｌｐｈａＬＩＳＡニッケルキレートアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、最終２０μｇ／ｍＬ）（すべてＤＴＴ反応緩衝液で希釈）を添加した。反応混合物を室温で５分間インキュベートし、その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取った。発光シグナルを、６８０ｎｍでの１８０ｍｓ励起後に５７０ｎｍで測定した。シグナル強度は、ｃ－ＲＡＦ ＲＢＤとＧＴＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ／Ｃ１１８Ａとの会合に対応し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
インタクト質量分析
化合物によるタンパク質の共有結合修飾は、液体クロマトグラフィー－質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によるインタクト質量分析を用いて評価した。
反応溶液（２０μＬ）を９６ウェルプレートに調製し、タンパク質（２μＭ）、化合物（１００μＭ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ８）、２％ＤＭＳＯ、２％グリセロール、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含んでいた。反応を２５℃で２４時間進行させた。反応溶液（１μＬ）を、それ以上試料調製することなくＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置は、Ｗａｔｅｒｓ Ｇ２－ＸＳ四重極飛行時間型（ＱＴｏｆ）質量分析計およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｕｉｔｙ Ｉクラス超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを含む。ＩクラスＵＰＬＣシステムは、バイナリソルベントマネージャー（ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ）（ＢＳＭ）と、Ａｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー（Ａｃｑｕｉｔｙ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎａｇｅｒ）（ＡＭ）とを含む。移動相は、Ａ）ＭｉｌｌｉＱ水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸、Ｂ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリルからなっていた。勾配を５分間かけて行い、以下のように進めた：Ａ：Ｂ、８５：１５、０．０～０．７分、８５：１５→１５：８５、０．７～１．５分、１０：９０、１．５～４分、１０：９０→８５：１５、４～４．５分、８５：１５、４．５～５分。分析カラムは、３００Åの孔径を有するＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ４カラム１．７μｍ（５０×１ｍｍ）カラムであった。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて陽イオンモード（ｍ／ｚは４００～２０００Ｄａ）でＴＯＦ ＭＳデータを収集した。
スペクトルデコンボリューションは、ＵＮＩＦＩソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて行った。システイン残基への共有結合修飾時のタンパク質の添加質量を特定した。最大８個のシステインの多重修飾が可能であった。ベースピークの＜２％のシグナル強度を有する全ての付加物を無視した。修飾％を、タンパク質ピークおよび付加物の総強度に対する、付加物シグナル強度として計算した。
ペプチドマッピング
タンパク質上の化合物共有結合修飾の部位を、液体クロマトグラフィー－質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によるペプチドマッピング分析を用いて同定した。
反応液（１００μＬ）は１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに調製し、タンパク質（２～１０μＭ）、化合物（１０～１００μＭ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ８）、２％ＤＭＳＯ、２％グリセロール、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含んでいた。反応を２５℃または３７℃で５～２４時間進行させた。その後、５００μＬの冷アセトンの添加により反応をクエンチし、－２０℃で２時間インキュベートした。その後、チューブを１００００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を捨てた。２００μＬの冷アセトンを添加し、１０，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって、ペレットを洗浄した。ペレットを、８Ｍの尿素を含有する重炭酸アンモニウム溶液（ＡＢＣ、１００ｍＭ、ｐＨ７．９）５０μＬに再溶解した。チューブを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を新しいチューブに移した。タンパク質を最初に、１．２５μＬの２００ｍＭのＤＴＴを添加し、３７℃で３０分間インキュベートすることによって還元し、次いで、１．５μＬの４００ｍＭヨードアセトアミドを添加して室温でさらに２０分間インキュベートすることによってアルキル化した。その後、溶液を重炭酸アンモニウムで８倍に希釈した。配列決定グレードのトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１：５０の酵素対タンパク質比で添加し、チューブを３７℃で一晩インキュベートした。消化後、溶液を０．１％トリフルオロ酢酸で酸性化し、１０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清をオートサンプラーバイアルに移し、ペプチドマッピング分析のために２μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置は、Ｗａｔｅｒｓ Ｇ２－ＸＳ四重極飛行時間型（ＱＴｏｆ）質量分析計およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｕｉｔｙ Ｍクラス超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを含む。ＭクラスＵＰＬＣシステムは、マイクロバイナリソルベントマネージャー（μＢＳＭ）、マイクロサンプルマネージャー（μＳＭ）、およびＩｏｎＫｅｙ（ｉＫｅｙ）分離システムを含む。移動相は、Ａ）ＭｉｌｌｉＱ水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸、Ｂ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリルからなっていた。勾配を２０分間かけて行い、以下のように進めた：Ａ：Ｂ、９７：３、０．０～１分、９７：３→６０：４０、１～１２分、６０：４０→１５：８５、１２～１２．５分、１５：８５、１２．５～１７分、１５：８５→９７：３、１７．５～２０分。分析カラムは、１５０Åの孔径を有するＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ｉＫｅｙ １．７μｍ（５０×０．１５ｍｍ）カラムであった。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて陽イオンモード（ｍ／ｚは３５０～２０００Ｄａ）でＴＯＦ ＭＳＥデータを収集した。
ペプチドマッピング分析は、ＵＮＩＦＩソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて行った。カルバミドメチル（＋５７Ｄａ）および共有結合修飾による化合物の質量付加を、システイン残基に対する可変修飾として特定した。
示差走査蛍光測定のための試料調製
緩衝液Ｈｅｐｅｓ、１４７ｍＭのＮａＣｌ、２％グリセロール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのＧＤＰ、ｐＨ８．０中の０．０５ｍｇ／ｍｌのＫＲａｓタンパク質を、所望の濃度の化合物（５％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下で３７℃で５時間インキュベートした。インキュベーションの後、最終濃度の５倍までのＳｙｐｒｏ Ｏａｎｇｅを各サンプルに添加した。２０μｌの試料のアリコートをＰＣＲチューブに移し、キャップで密封し、ＢｉｏＲａｄ ＣＦＸ９６ ＲＴＰＣＲサーモサイクラーで実行した。機器において、試料を１℃／分の速度で２５～９０℃に加熱した。蛍光の読み取りを１度毎に行った。生成したデータをエクスポートし、ＧｒａｐｈＰａｄ－Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析した。ボルツマンシグモイド方程式を用いて変性曲線をフィッティングし、融解温度（Ｔｍ）を計算した。
等温変性のための試料調製
ストックタンパク質を緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１４７ｍＭのＨａＣｌ、２％グリセロール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）中で０．２ｍｇ／ｍｌに希釈することによって、タンパク質試料を調製した。化合物および対照を所望の濃度まで添加して、ＤＭＳＯを５％に一定に保った。５×の最終濃度までのＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅをすべての試料に添加し、５０μｌを３８４ウェルプレート（黒色、平底）に移した。温度を４４℃に設定し、４７０ｎｍの励起波長および５８０ｎｍの発光を用いて１８時間にわたって２分毎にデータポイントを収集することによって、タンパク質のアンフォールディングの動態をモニタリングするために、ｃｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用した。次いで、生成したデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて分析し、単一の指数関数に当てはめて、アンフォールディング率および半減期を計算した。
細胞生存率アッセイＭＩＡ ＰａＣａ－２
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、１０％ＦＢＳ、２．５％ウマ血清、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｗｉｓｅｎｔ）中で培養した。細胞を９６ウェルプレートに２，５００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。連続希釈した化合物またはＤＭＳＯを単独で細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者のプロトコルに従って使用して細胞生存率を測定した。各処理ウェルの発光シグナルをＤＭＳＯ対照ウェルに対して正規化し、培地のみのバックグラウンドを差し引いた。細胞生存率曲線およびＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して可視化した。
ＥＲＫ１／２リン酸化および総ＫＲＡＳアッセイ
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞溶解およびＫＲＡＳおよびホスホ－ＥＲＫ１／２を検出するためのイムノアッセイ
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、１０％ＦＢＳ、２．５％ウマ血清、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｗｉｓｅｎｔ）中で培養した。細胞を６ウェルプレートに５００，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。細胞を指示された濃度の化合物またはＤＭＳＯ単独で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で６または２４時間インキュベートした。馴化培地を廃棄し、接着細胞をＰＢＳで洗浄した後、こすり落とした。細胞懸濁液を４℃で５分間２，０００ＲＰＭで遠心分離し、上清を捨てた。細胞ペレットを１×ＲＩＰＡ緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートした。タンパク質ライセートを、２０，０００ＲＰＭで２０分間４℃で遠心分離することによって抽出した。タンパク質を分離し、総ＫＲａｓタンパク質レベルを、０．５μｇ／μｌのタンパク質濃度ならびにそれぞれ１：１０および１：１６００に希釈したＫＲａｓ（クローン＃４Ｆ３、Ｓｉｇｍａ）およびＧＡＰＤＨ（クローン＃１４Ｃ１０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を標的とする抗体を使用して（後者はローディング対照として使用した）製造業者のプロトコルに従ってＪｅｓｓの２～４０ｋＤａ分離モジュールを使用してＳｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）により、定量化した。３：１比のウサギ対マウスＨＲＰコンジュゲート二次抗体を検出のために使用した。ＫＲａｓタンパク質レベルをＧＡＰＤＨローディングレベルに対して定量化し、その後、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。リン酸化ＥＲＫ１／２レベルを、０．５μｇ／μｌのタンパク質濃度および１：１０に希釈したｐｈｏｓｐｈｏｒ－ＥＲＫ１／２（クローン＃Ｄ１３．１４．４Ｅ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）を標的とする抗体を使用する製造業者のプロトコルに従って、Ｊｅｓｓのタンパク質正規化アッセイモジュールを使用して、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）によって定量化した。リン酸化ＥＲＫ１／２レベルを、Ｊｅｓｓタンパク質正規化試薬ローディング対照に対して正規化し、その後、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、１０％ＦＢＳ、２．５％ウマ血清、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｗｉｓｅｎｔ）中で培養した。細胞を９６ウェルプレートに２５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。翌日、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間、１％ＦＢＳのみを含有する細胞培養培地中で細胞を飢餓状態にした。飢餓後、連続希釈した化合物またはＤＭＳＯ単独を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間または３時間インキュベートした。細胞溶解の前に、２５ｎｇ／ｍｌのヒト上皮成長因子（ｈＥＧＦ）（Ｓｉｇｍａ）を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１０分間インキュベートした。馴化培地を捨て、接着細胞を溶解し、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔ ｙｒ２０４）Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＨＴＲＦキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、基本ＥＲＫ１／２リン酸化レベルを測定した。６６５ｎｍの波長でのアクセプター抗体の蛍光シグナルを、６２０ｎｍでのドナー抗体の蛍光シグナルに対して正規化した。ＨＴＲＦ比をプロットし、相対的なＩＣ５０値をＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して得た。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ結合ヌクレオチド交換アッセイ
方法ＩＩ．ＫＲＡＳＧ１２ＣのＳＯＳ１触媒ヌクレオチド交換活性の阻害を、Ａｌｐｈａ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。５０ｎＭのＧＤＰ結合ヒトＫＲＡＳＧ１２Ｃタンパク質を、ＲＢＤ－ＲＡＳ結合緩衝液（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中で、連続希釈した化合物またはＤＭＳＯと共に室温で２時間インキュベートした。１ｍＭのＧＴＰおよび５００ｎＭのＳＯＳ－１を反応混合物に添加し、室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＧＳＴタグ付けＲＢＤ－ｃＲＡＦを２．５ｎＭの最終濃度で反応混合物に添加し、室温で３０分間インキュベートした。最後に、Ａｌｐｈａグルタチオンアクセプタービーズおよびニッケルキレートドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をそれぞれ１：５００および１：２５０に希釈し、反応混合物に加えた。最終反応物を室温で３０分間インキュベートした。プレートをＴＥＣＡＮ ＳＰＡＲＫ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。発光シグナルは、６８０ｎｍでの励起後に６１５ｎｍで測定した。シグナル強度をＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
いくつかの例において、表９は、本明細書に提供される化合物の活性を表す。
いくつかの例では、表９は、化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）に結合する程度を表す。いくつかの例では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＬＩＴＥ（配列番号３）へのインビトロ結合は、化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＬＩＴＥ（配列番号３）に結合する程度を示す。いくつかの実施形態において、表９は、インビトロＫＲＡＳインタクト質量分析研究を示す。
いくつかの例では、表９は、ＳＯＳ１の存在下でのＫＲＡＳ ＧＤＰ－ＧＴＰサイクリングの機能的阻害を示すＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとのインビトロ標的結合を表す。いくつかの例では、表９は、化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合して調節する程度を示す。いくつかの例では、表９は、ＳＯＳ１媒介性のＫＲＡＳヌクレオチド交換アッセイの阻害を示す。
いくつかの例では、表９は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを発現するＭＩＡ ＰＡＣＡ－２細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ機能の機能的阻害を示す、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとのｉｎ ｃｅｌｌｕｌｏ標的結合を表す。いくつかの例では、表９は、化合物がヒト細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合して調節する程度を示す。いくつかの例では、表９は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ機能活性のｉｎ ｃｅｌｌｕｌｏ阻害を示す。
いくつかの例では、表１０は、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣおよびＧ１２Ｃ Ｌｉｔｅとのインビトロ標的結合を表す。蛍光色素の存在下および加熱時などのいくつかの例では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質は不安定化および変性され、表１０に示すようにタンパク質の融解温度が決定される。いくつかの例では、不安定化に対する化合物の効果－加速または減速のいずれか－は、タンパク質との相互作用の効果に対応する。
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例Ｐ１：注射用溶液
有効成分は、表１、表８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体もしくは位置異性体である。腹腔内投与用の溶液を、１～１０００ｍｇの有効成分を、２５％ジメチルアセトアミド、５０％プロピレングリコール、および２５％Ｔｗｅｅｎ８０で構成された１０～５０ｍＬの溶媒混合物と混合することによって調製する。ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの殺菌フィルタを通して濾過し、その後、１ｍＬの琥珀色のガラスアンプルに分布させ、無菌条件および窒素雰囲気下ですべての操作を行う。１ｍＬのそうした溶液を１００ｍＬまたは２００ｍＬの滅菌５％グルコース溶液と混合した後に、腹腔内で使用する。
本明細書に記載される実施例と実施形態は説明目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修正や変更は、本出願の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (87)

  1. 式（Ｉ’）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体であって、
    式中、
    ＧＲは、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、もしくはＧであり、
    Ｒ５は、水素、－ＣＮ、置換または非置換のアルキル（例えば、１つ以上の置換基で置換されたアルキルであり、各置換基は、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、およびアミノからなる群から独立して選択され（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである））、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、またはＮＲであり、
    Ｒは、水素、Ｒ７、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＧであり、
    Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）（例えば、少なくとも２つのＹがハロ、またはフルオロアルキルなどのハロアルキルであり、例えば、少なくとも１つのＹ（例えば、Ｙ２）がハロである（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである））、またはＧであり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ｘは０、１、または２であり、
    Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２は、リンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）であり、Ｇ１は水素または有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）、
    化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  2. 式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体であって、
    式中、
    ＧＲはアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）Ｇ、またはＧであり、
    Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含み、または－Ｌ２－Ｇ１であり、ここで、Ｌ２はリンカー（例えば、－Ｏ－または－ＮＲ５－）であり、Ｇ１は水素または有機残基であり（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるか、もしくはそれを含み）、
    Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、またはＮＲであり、
    Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル（例えば、少なくとも２つのＹがハロ、またはフルオロアルキルなどのハロアルキルであり、例えば、少なくとも１つのＹ（例えば、Ｙ２）がハロである）（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はすべてＦである）、またはＧであり、
    Ｒは、水素、Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＧであり、
    Ｒ１はＲ７であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＲ７であり、
    Ｒ３は、水素、－Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ１Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ１Ｒ４、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｌ１Ｒ４であり、Ｌ１はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ６、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｇ、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および、
    ｘは０、１、または２である、
    化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  3. 前記化合物は１つのＧのみを含む、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  4. Ｒ１がハロである場合、Ｒ２、ならびにＹ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  5. Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）である場合、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つは、Ｇである、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  6. Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）である場合、ＧＲまたはＹ２のいずれかは、Ｇである、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  7. Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカーであり、Ｇ１は有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかもしくはそれを含み、（例えば、不飽和）炭素環であるかもしくはそれを含み、または（例えば、不飽和）複素環であるかもしくはそれを含む）、請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  8. Ｌ２は置換もしくは非置換の不飽和アルキレン（例えば、アルケニレンもしくはアルキニレン）、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、Ｇ１は有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む）、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  9. Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、および、Ｇ１は有機残基である（例えば、ＫＲＡＳ結合リガンドであるかまたはそれを含む）、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  10. Ｇは、置換もしくは非置換の不飽和炭素環、または置換もしくは非置換の不飽和複素環であり、単一のＮ上のＧおよびＲ５は、存在する場合、任意選択で一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  11. Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む、請求項１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  12. Ｇは、置換または非置換の不飽和炭素環、および置換または非置換の不飽和複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  13. Ｇ１は、置換または非置換の複素環から選択される１つ以上の環式環系を含む、請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  14. Ｇ１は、置換または非置換の複素環から選択される２つ以上の環式環系を含む、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  15. ２つ以上の環式環系は、結合を介して接続される、請求項１２または１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  16. ２つ以上の環式環系は、１つ以上のリンカーおよび／または結合を介して接続される、請求項１２または１４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  17. リンカーは、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）－、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＮＲ８－、－ＮＲ８－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－、または－Ｎ（Ｒ８）２ ＋－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ５アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  18. 環式環系は、置換もしくは非置換の単環式アリール、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールを含む、請求項１１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  19. 環式環系は、置換もしくは非置換の二環式アリール、または置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリールを含む、請求項１１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  20. ＧまたはＧ１は、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む、請求項１～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  21. ＧまたはＧ１は、表２から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む、請求項１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  22. ＧまたはＧ１は、表３、表４、表５、および表６から選択されるＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含む、請求項１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  23. Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、請求項１～２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  24. Ｒ５は水素、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項１～２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  25. Ｒ５は水素である、請求項１～２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  26. Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである、請求項９～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  27. Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨＣＦ３、または－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である、請求項９～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  28. Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである、請求項９～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  29. Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、請求項９～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  30. Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（置換または非置換のアルキル）である、請求項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  31. Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）である、請求項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  32. Ｘ１はＯ、ＮＨ、またはＮ（ＣＨ３）である、請求項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  33. Ｘ１はＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である、請求項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  34. ＧＲは－Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｘ１はＮＲであり、ＲはＧであり、ＧはＫＲＡＳ結合リガンドまたは－Ｌ２－Ｇ１であり、ここで、Ｇ１はＫＲＡＳ結合リガンドである、請求項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  35. Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、表７（で提供される構造の、例えば、対応するＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３）から選択される、請求項１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  36. 化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体であって、前記化合物は、表１からの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体である、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  37. 式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体であって、
    式中、
    Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含み（例えば、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカー（例えば、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルまたはピペリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ））であり、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と結合するＫＲＡＳ結合リガンドであり）、
    Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン（例えば、フルオロ）であり（例えば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はフルオロであるか、または、Ｙ１およびＹ２はフルオロであり、Ｙ３は水素であり）、
    Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
    Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）、－ＯＲ３、または置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）であり、および、
    Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）である、
    化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  38. 式（Ｉ－Ｃ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体であって、
    式中、
    ＧＲは置換または非置換のアルキルであり、
    Ｘ１は、存在しないか、またはＯであり、
    Ｙ１およびＹ３はそれぞれ独立してハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
    Ｙ２はハロゲン（例えば、フルオロ）またはＧであり、
    Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、
    Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）またはＧであり、
    Ｇは、ＫＲＡＳ結合リガンドであるか、またはそれを含み（例えば、Ｇは－Ｌ２－Ｇ１であり、Ｌ２はリンカー（例えば、置換または非置換のアルキル（例えば、ピピリジニルで置換されたアルキル）、置換または非置換のピピリジニル、置換または非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）であり、Ｇ１は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）と相互作用するＫＲＡＳ結合リガンドである））、
    Ｙ２またはＲ２のいずれかはＧである、
    化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  39. Ｘ１は存在しない、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  40. Ｘ１はＯである、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  41. Ｒ１はフルオロである、請求項１および３～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  42. Ｒ２はフルオロである、請求項１～４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  43. Ｙ１およびＹ３はフルオロである、請求項１～４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  44. Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロである、請求項１および３～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  45. Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、およびＹ３は、フルオロである、請求項１および３～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  46. Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲはＧである、請求項１および３～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  47. Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２は、Ｒ７（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）、または－ＯＲ３であり（例えば、Ｒ３は水素、もしくは置換または非置換のアルキル（例えば、ハロアルキル）である））、ＧＲはＧである、請求項１、３～４４、および４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  48. Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、Ｒ２はＧである、請求項１および３～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  49. Ｒ１、Ｙ１、およびＹ３はフルオロであり、ＧＲは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ２はＧである、請求項１および３～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  50. ＧまたはＧ１は、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩＩ－Ｄ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、もしくは式（ＶＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造、または表２、表３、表４、表５、もしくは表６に提供される構造を有するか、またはそれを含む、請求項１～４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  51. 式（Ｉ－Ａ）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    Ｄ１－Ｌ－Ｄ２
    式（Ｉ－Ａ）
    式中、
    Ｄ１はＫＲＡＳ結合リガンドのラジカルであり、
    Ｄ２はｗａｒｈｅａｄラジカル（例えば、芳香族（例えば、置換フェニル）ｗａｒｈｅａｄラジカル）であり、
    Ｌはリンカーである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  52. Ｄ２は選択的（例えば、他のシステイン含有選択性タンパク質ＳＯＳ１を上回る）ｗａｒｈｅａｄ（ラジカル）である、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  53. Ｄ２はＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（例えば、他のシステイン含有選択性タンパク質ＳＯＳ１を上回る））に対して選択的である、請求項５１または５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  54. Ｄ２は、ＫＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３））を共有結合的に修飾する、請求項５１～５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  55. Ｄ２は、（実質的に）共有結合的にＫＲＡＳ ＷＴタンパク質を修飾しない、請求項５１～５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  56. Ｄ２は、（例えば、インビトロ（例えば、示差走査蛍光法（ＤＳＦ）を使用して））ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（配列番号１または配列番号２）および／または変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ Ｌｉｔｅ（配列番号３）に結合し、それらを破壊し、および／または、それらを修飾する、請求項５１～５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  57. Ｄ２は、１つ以上のｗａｒｈｅａｄ基を含み、各ｗａｒｈｅａｄ基は、（置換もしくは非置換の）スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、置換もしくは非置換のアミノ（例えば、二級アミン（例えば、－ＮＨ－）または三級アミン（例えば、＞Ｎ－））、または置換アリール（例えば、１つ以上の置換基で置換されたアリール。各置換基はスルホン、スルホキシド、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル）（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）から独立して選択される）））からなる群から選択される、請求項５１～５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  58. Ｄ２は、１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、スルホン、スルホキシド、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される、請求項５１～５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  59. Ｄ２は、スルホン、スルホキシド、またはスルホンアミドを含む、請求項５１～５８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  60. Ｄ２は、スルホン、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される、請求項５１～５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  61. Ｄ２は、スルホキシド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される、請求項５１～６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  62. Ｄ２は、スルホンアミド、および１つ以上の置換基で置換されたアリールを含み、各置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、置換または非置換のアルコキシ（例えば、非置換アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３））、置換または非置換のアルキル（例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）））から独立して選択される、請求項５１～６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  63. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリールであるか、またはそれを含む、請求項５１～６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  64. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルキル（例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３）であるか、またはそれらを含む、請求項５１～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  65. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびヒドロキシであるか、またはそれらを含む、請求項５１～６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  66. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、および非置換アルコキシ（例えば、メトキシ）であるか、またはそれらを含む、請求項５１～６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  67. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３）であるか、またはそれらを含む、請求項５１～６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  68. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびスルホンであるか、またはそれらを含む、請求項５１－６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  69. Ｄ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたアリール、およびスルホキシドであるか、またはそれらを含む、請求項５１～６８のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体。
  70. Ｄ２はスルホンを含む、請求項５１～６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  71. Ｄ２はスルホンアミドを含む、請求項５１～７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  72. Ｄ２はスルホキシドを含む、請求項５１～７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  73. リンカーは、放出不可能なリンカーである（例えば、リンカーは、ｗａｒｈｅａｄラジカル（またはその遊離形態）、ＫＲＡＳ結合リガンドのラジカル（またはその遊離形態）、または化合物の任意の他の部分（例えば、本明細書で提供される任意の式のラジカル）（またはその遊離形態）を分解（例えば、加水分解）または放出しない）、請求項５１～７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  74. リンカーは１つ以上のリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ独立して、－Ｏ－、（置換または非置換の）アミノ、置換または非置換の（例えば、非環状（例えば、直鎖もしくは分岐鎖）または環状）アルキル（エン）、置換または非置換の（例えば、非環状（例えば、直鎖もしくは分岐鎖）または環状）ヘテロアルキル（エン）、および置換または非置換のアルコキシからなる群から選択される、請求項５１～７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  75. リンカーは１つ以上のリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ独立して、（置換または非置換の）アミノ、および置換または非置換の（例えば、非環状（例えば、直鎖もしくは分岐鎖）または環状）ヘテロアルキル（エン）からなる群から選択される、請求項５１～７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  76. リンカーは、－Ｏ－、（置換もしくは非置換の）アミノ、または置換もしくは非置換の（例えば、非環状（例えば、直鎖もしくは分岐鎖）もしくは環状）ヘテロアルキル（エン）である、請求項５１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  77. Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキル（エン）（例えば、メチレン、置換または非置換のピピリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（エン）（例えば、非置換のピピリジニル、置換ピピリジニル（例えば、メチルで置換されたピピリジニル）、非置換のアゼチジニル、またはアミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である、請求項５１～７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  78. Ｌは、結合、置換もしくは非置換のアルキレン（例えば、ピピリジニルで置換されたアルキル）、置換もしくは非置換のピピリジニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル（例えば、アミノで置換されたアゼチジニル）、または置換もしくは非置換のアミノ（例えば、－ＮＨ－、アルキルで置換されたアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ－もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－）、またはアゼチジニルで置換されたアミノ）である、請求項５１～７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  79. Ｌは単結合である、請求項５１～７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  80. Ｄ１は、表２～６のいずれかに表される構造を有する（例えば、Ｌは結合である）、請求項５１～７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  81. Ｄ１は以下によって表される構造を有する、請求項５１～８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  82. 表８から選択される化合物。
  83. 請求項１～８２のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
  84. 請求項１～８２のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体で修飾されたＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントであって、化合物は、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成する、
    ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント。
  85. 化合物でＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントを修飾する（例えば、それに結合するおよび／またはそれを分解する）方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）のシステイン残基の硫黄原子との共有結合を形成するために、ポリペプチドを、請求項１～８２のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法。
  86. 化合物をＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメントに結合させる方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、請求項１～８２のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法。
  87. ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、その機能）を破壊する方法であって、ＫＲＡＳタンパク質またはその活性フラグメント（例えば、そのポリペプチド）を、請求項１～８２のいずれか１つの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは互変異性体もしくは位置異性体と接触させる工程を含む、方法。
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