KR20230134469A - Kras 변형을 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20230134469A
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패트릭 티 구닝
제프 오메라
시아와쉬 아마르
그레이엄 엘 심슨
피터 헌트
데이비드 알렉산더 로사
지성 박
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2692372 온타리오 인크.
두나드 테라퓨틱스 엘티디.
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Abstract

본원에는 KRAS 단백질 또는 이의 돌연변이체에 결합하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 질환 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

KRAS 변형을 위한 방법 및 조성물
상호 참조
본 출원은 2020년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 63/116,723의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참조로 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 전체가 참조로 본원에 포함된다. 2021년 11월 17일에 생성된 상기 ASCII 사본은 59091-704_601_SL.txt로 명명되고 5,454 바이트 크기이다.
본 개시내용의 간단한 요약
본원에 개시된 화합물, 분자, 화학적 기, 조성물 및/또는 방법을 포함하는 본 실시양태는 KRAS 단백질 또는 이의 돌연변이체에 대해 선택적이며, 예컨대 KRAS G12C, KRAS C118A, 또는 KRAS G12C/C118A에 대해 선택적이다. 일부 경우에서, 돌연변이 KRAS 단백질은 인간 암의 주요한 추진 요인이기 때문에 암 치료에 유용한, 예컨대 공유 결합에 의해 KRAS 단백질(일명 K-Ras) 또는 이의 돌연변이체(예컨대, KRAS G12C)에 효과적으로 결합하는 소분자 결합제(예컨대, 억제제)가 본원에 제공된다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암과 같은 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
상기 식에서,
GR은 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이고;
R5는 수소, -CN, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬이고, 각각의 치환체는 독립적으로 옥소, 히드록시, 알콕시, 헤테로알킬, 및 아미노(예컨대, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, 또는 -C(=O)NR3R6이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
X1은 부재하거나, O, 또는 NR이고;
R은 수소, R7, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 G이고;
각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬) (예컨대, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 적어도 하나의 Y(예컨대, Y2)는 할로임(예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임)), 또는 G이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
x는 0, 1, 또는 2이고;
G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함한다).
일부 경우에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이고;
G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하고);
X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예컨대, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 적어도 하나의 Y(예컨대, Y2)는 할로임) (예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임), 또는 G이고;
R은 수소, R7, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 G이고;
R1은 R7이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
R3은 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
x는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, (예컨대, 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의) 화합물은 단지 하나의 G를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 할로인 경우, R2 및 Y1-Y3은 각각 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로)이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나는 G이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)인 경우, GR 또는 Y2는 G이다.
일부 예에서, G는 (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, KRAS 리간드인 -L2-G1이다. 일부 예에서, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커이고, G1은 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함한다). 일부 예에서, L2는 치환되거나 비치환된 불포화된 알킬렌(예컨대, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다). 일부 예에서, L2는 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; G1은 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다).
일부 예에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 또는 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서 단일 N 상의 G 및 R5는 존재하는 경우 임의적으로 함께 취해져서 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 예에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 예에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 예에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 예에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 예에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 결합을 통해 연결된다. 일부 예에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다. 일부 예에서, 링커는 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 예에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 일부 예에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
일부 예에서, G 또는 G1은 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다. 일부 예에서, G 또는 G1은 표 2로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다. 일부 예에서, G 또는 G1은 표 3, 표 4, 표 5, 및 표 6으로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다.
일부 예에서, R5는 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 일부 예에서, R5는 수소, -CN, -CH3, -CF3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 예에서, R5는 수소이다.
일부 예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3, 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시, 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다.
일부 예에서, X1은 O, NH, 또는 N(치환되거나 비치환된 알킬)이다. 일부 예에서, X1은 O, NH, 또는 N(알킬)이다. 일부 예에서, X1은 O, NH, 또는 N(CH3)이다. 일부 예에서, X1은 O이다. 일부 예에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 예에서, GR은 -N(R5)2이고, X1은 NR이고, R은 G이고, G는 KRAS-결합 리간드 또는 -L2-G1이고, 여기서 G1은 KRAS-결합 리간드이다.
일부 예에서, X1, R1, R2, Y1, Y2, 및 Y3은 표 7(이에 제공된 구조의 상응하는 X1, R1, R2, Y1, Y2, 및 Y3)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
상기 식에서,
G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하고(예컨대, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐 또는 피페리디닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노))이고, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 결합하는 KRAS-결합 리간드이고);
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이고(예컨대, Y1, Y2, 및 Y3은 플루오로이거나, Y1 및 Y2는 플루오로이고 Y3은 수소이고);
R1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
R2는 할로겐(예컨대, 플루오로), -OR3, 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)이고;
R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
상기 식에서,
GR은 치환되거나 비치환된 알킬이고;
X1은 부재하거나 O이고;
Y1 및 Y3은 각각 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
Y2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 G이고;
R1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
R2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 G이고;
G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하고(예컨대, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐 또는 피페리디닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노))이고, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)와 상호작용하는 KRAS-결합 리간드이고),
Y2 또는 R2는 G이다.
일부 실시양태에서, X1은 부재한다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, Y1, 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, GR은 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 R7(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬), 또는 -OR3(예컨대, R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)임))이고, GR은 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, GR은 치환되거나 비치환된 알킬이고, R2는 G이다.
일부 실시양태에서, G 또는 G1은 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C), 화학식 (III-D), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 또는 화학식 (VII-B) 중 어느 하나의 구조, 또는 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6에 제공된 구조를 갖거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
D1-L-D2
화학식 (I-A)
상기 식에서,
D1은 KRAS-결합 리간드의 라디칼이고;
D2는 탄두 라디칼(예컨대, 방향족(예컨대, 치환된 페닐) 탄두 라디칼)이고;
L은 링커이다.
일부 실시양태에서, D2는 선택적(예컨대, 다른 시스테인 함유 선택성 단백질 SOS1 대비) 탄두 (라디칼)이다. 일부 실시양태에서, D2는 KRAS(예컨대, KRAS G12C(예컨대, 다른 시스테인 함유 선택성 단백질 SOS1 대비))에 대해 선택적이다.
일부 실시양태에서, D2는 KRAS(예컨대, KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3))를 공유적으로 변형시킨다.
일부 실시양태에서, D2는 KRAS WT 단백질을 (실질적으로) 공유적으로 변형시키지 않는다.
일부 실시양태에서, D2는 (예컨대, 시험관내에서(예컨대, 차등 스캐닝 형광측정(DSF)을 이용하여)) KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 결합, 이를 파괴, 및/또는 이를 변형시킨다.
일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 탄두기를 포함하고, 각각의 탄두기는 독립적으로 (치환되거나 비치환된) 술폰아미드, 술폰, 술폭사이드, 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, 2차 아민(예컨대, -NH-) 또는 3차 아민(예컨대, >N-)), 또는 치환된 아릴(예컨대, 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 술폰, 술폭사이드, 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 술폰, 술폭사이드, 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰, 술폭사이드, 또는 술폰아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폭사이드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰아미드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3)로 치환된 아릴이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 히드록시로 치환된 아릴이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시)로 치환된 아릴이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)로 치환된 아릴이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 술폰이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)로 치환된 아릴 및 술폭사이드이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰을 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 술폭사이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 방출 가능하지 않은 링커이다(예컨대, 링커는 탄두 라디칼 (또는 이의 유리 형태), KRAS-결합 리간드의 라디칼 (또는 이의 유리 형태), 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예컨대, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼) (또는 이의 유리 형태)을 분해(예컨대, 가수분해)하거나 이를 방출하지 않는다).
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, (치환되거나 비치환된) 아미노, 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(acyclic) (예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 알킬(렌), 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌), 및 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 (치환되거나 비치환된) 아미노 및 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 -O-, (치환되거나 비치환된) 아미노 또는 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌)이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, 치환되거나 비치환된 알킬(렌) (예컨대, 메틸렌, 치환되거나 비치환된 피피리지닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬(렌) (예컨대, 비치환된 피피리지닐, 치환된 피피리지닐(예컨대, 메틸로 치환된 피피리지닐), 비치환된 아제티디닐, 또는 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-, 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌(예컨대, 피피리지닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)이다.
일부 실시양태에서, L은 결합이다.
일부 실시양태에서, D1은 표 2-6 중 어느 하나에 나타낸 구조(예컨대, L은 결합임)를 갖는다.
일부 실시양태에서, D1은 하기로 표시된 구조를 갖는다:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
.
일부 실시양태에서, 표 8로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 표 1로부터의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체인 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는, 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체로 변형된 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 폴리펩티드를 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시켜 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편을 화합물로 변형(예컨대, 이에 부착 및/또는 이를 분해)시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)를 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편에 결합시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)를 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 기능)을 파괴하는 방법을 제공한다.
참조에 의한 삽입
본 명세서에 언급된 모든 공개문, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 설명되어 있다. 본 발명의 특색 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부된 도면(본원에서 또한 "도")을 참조함으로써 얻어질 것이다.
도 1은 화합물 1A(분자량: 736.66 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C Lite 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 1A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,179 Da)을 나타낸다.
도 2는 화합물 1A(분자량: 736.66 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 1A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,070 Da)을 나타낸다.
도 3은 화합물 6A(분자량: 786.67 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C Lite 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 6A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,229 Da)을 나타낸다.
도 4는 화합물 6A(분자량: 786.67 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 6A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,120 Da)을 나타낸다.
도 5는 화합물 7A(분자량: 766.68 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C Lite 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 7A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,209 Da)을 나타낸다.
도 6은 화합물 7A(분자량: 766.68 g/mol)와 함께 인큐베이션된 His-태그부착된 KRAS G12C 단백질을 사용한 온전한 질량 분석에 대한 질량 분광학 추적을 나타내며, 하나의 화합물 7A 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(22,100 Da)을 나타낸다.
도 7은 트립신 분해 후 His-KRAS G12C(서열번호 1)의 펩티드 단편 커버리지를 나타내며, 서열의 100% 커버리지를 나타내고, 예시적 화합물 1A에 의한 이 구축물의 Cys-30(전장 단백질에서 Cys-12에 상응)에서 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 공유적 변형을 확인시켜준다(밑줄에 의해, 패널 A는 100% 커버리지를 나타내고, 패널 B는 81% 커버리지를 나타내고, 패널 C는 9% 커버리지를 나타냄).
도 8은, Cys가 하나의 화합물 1A에 의해 변형된, 예시적 화합물 1A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-12에 상응하는 Cys-30이 화합물 1A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 9는, Cys가 하나의 화합물 1A에 의해 변형된, 예시적 화합물 1A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 136CDLPSR141의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-18에 상응하는 Cys-136이 화합물 1A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 10은 트립신 분해 후 His-KRAS G12C(서열번호 1)의 펩티드 단편 커버리지를 나타내며, 서열의 100% 커버리지를 나타내고, 예시적 화합물 7A에 의한 이 구축물의 Cys-30(전장 단백질에서 Cys-12에 상응)에서 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 공유적 변형을 확인시켜준다(밑줄에 의해, 패널 A는 100% 커버리지를 나타내고, 패널 B는 79% 커버리지를 나타내고, 패널 C는 9% 커버리지를 나타냄).
도 11은, Cys가 하나의 화합물 6A에 의해 변형된, 예시적 화합물 6A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-12에 상응하는 Cys-30이 화합물 6A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 12는, Cys가 하나의 화합물 7A에 의해 변형된, 예시적 화합물 7A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 136CDLPSR141의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-118에 상응하는 Cys-136이 화합물 7A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 13은 트립신 분해 후 His-KRAS G12C(서열번호 1)의 펩티드 단편 커버리지를 나타내며, 서열의 100% 커버리지를 나타내고, 예시적 화합물 6A에 의한 이 구축물의 Cys-30(전장 단백질에서 Cys-12에 상응)에서 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 공유적 변형을 확인시켜준다(밑줄에 의해, 패널 A는 100% 커버리지를 나타내고, 패널 B는 55% 커버리지를 나타내고, 패널 C는 9% 커버리지를 나타냄).
도 14는, Cys가 하나의 화합물 6A에 의해 변형된, 예시적 화합물 6A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 24LVVVGACGVGK34의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-12에 상응하는 Cys-30이 화합물 6A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 15는, Cys가 하나의 화합물 6A에 의해 변형된, 예시적 화합물 6A 처리된 His-KRAS G12C 분해물로부터의 펩티드 136CDLPSR141의 MSMS 스펙트럼을 나타낸다. b 및 y 이온의 정렬은 전장 단백질에서 Cys-118에 상응하는 Cys-136이 화합물 6A에 의해 변형된 아미노산임을 확인시켜준다.
도 16은 본원에서 제공되는 화합물의 탄두 부분, 링커 부분 및 KRAS-결합 리간드 부분의 예를 예시한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예컨대 "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위 및 특정 실시양태의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내 (또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 일부 예에서 숫자 또는 수치 범위는 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 약은 언급된 숫자 또는 수치 범위의 10% 이내이다. 일부 실시양태에서, 약은 언급된 숫자 또는 수치 범위의 5% 이내이다. 일부 실시양태에서, 약은 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 이내이다. 용어 "포함하는" (및 "포함하다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)는 다른 특정 실시양태에서, 예컨대 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태가 기재된 특색으로 "이루어진" 또는 "필수적으로 이루어진" 것을 배제하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
"KRAS 단백질"은 야생형 KRAS 단백질 또는 이의 돌연변이체를 지칭한다.
"KRAS-결합 리간드"는 KRAS 단백질 또는 이의 돌연변이체, 예컨대 KRAS G12C, KRAS C118A, 또는 KRAS G12C/C118A에 결합하는 리간드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 모이어티를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 OH 모이어티를 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 사이클릭 또는 비사이클릭이고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다(예컨대, C1-C18 알킬). 달리 명시되지 않는 한, 알킬은 포화되거나 불포화된다(예컨대, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알케닐). 본원에서 제공되는 "알킬"의 개시는 달리 명시되지 않는 한 포화된 "알킬"의 독립적인 인용을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 알킬기는 일반적으로 1가이지만, 2가일 수도 있다(본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"기로도 기재될 수 있음). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C12 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 하나의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일반적으로, 알킬기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에서 제공되는 "알킬"의 각각의 인용은, 달리 언급되지 않는 한, 불포화 "알킬"기의 구체적이고 명시적인 인용을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬기는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다. 특정 실시양태에서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 카르보사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 및 플루오로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다(예컨대 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다(예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필ene, n-부틸렌 등). 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분 및 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알킬렌 쇄의 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 부착 포인트는 알킬렌 쇄의 하나의 탄소를 통해 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알킬렌). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분 및 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C4 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C3 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알케닐렌). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 및 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알키닐렌). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐렌 쇄는 임의적으로 하기 치환체: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알콕시알킬"은 적어도 하나의 알콕시 치환체를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRb의 모이어티를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬아미노 치환체를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬아미노 치환체는 3차, 2차 또는 1차 탄소에 있을 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아미노알킬"은 적어도 하나의 아미노 치환체를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 아미노 치환체는 3차, 2차 또는 1차 탄소에 있을 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미노알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 5개 내지 18개의 탄소 원자의 탄소만을 함유하며, 여기서 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되며, 즉 휘켈(Huckel) 이론에 따라 사이클릭, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르"(예컨대, "아르알킬"에서)은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의미되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환체 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"아릴렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 2가 아릴기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴렌은 아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예컨대 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭"은 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 카르보사이클릭기를 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"과 구별한다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 브릿징된 화합물이다. 카르보사이클은 방향족 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클은 방향족 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 카르복시클은 임의적으로 치환된다(예컨대, 카르보사이클은 하나 이상의 카르보사이클 치환체로 치환되고, 각각의 카르보사이클 치환체는 독립적으로 알킬, 옥소, 할로, 히드록실, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다). 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 헤테로사이클은 임의적으로 치환된다(예컨대, 헤테로사이클은 하나 이상의 헤테로사이클 치환체로 치환되고, 각각의 헤테로사이클 치환체는 독립적으로 알킬, 옥소, 할로, 히드록실, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다).
"사이클릭 고리"는 방향족, 불포화된, 및 포화된 카르보사이클 및 헤테로사이클을 포함하는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다. "사이클릭 고리"는 임의적으로 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭)이다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 융합되거나 브릿징된 고리 시스템을 포함하고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 사이클로알킬은 포화(즉, 단일 C-C 결합만을 함유)되거나 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 사이클로알킬은 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는, 예컨대 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은, 예컨대 아다만틸, 노르보르닐(즉, [2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의미되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환체 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-사이클로알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르복실산 바이오이소스티어(bioisostere)"는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카르복실산 바이오이소스티어의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 지칭한다. "할로알킬"은 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대 산소, 질소(예컨대, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)-), 황(예컨대, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-), 인(예컨대, >P-, >P(=O)-, 또는 -P(=O)2), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C18 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C4 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬기는 -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2NH2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬알킬을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 분자의 한 부분을 분자의 다른 부분에 연결하는 상기 정의된 2가 헤테로알킬기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족기로도 공지됨)를 지칭하며, 여기에서 각각의 헤테로사이클릭기는 고리 시스템에서 3개 내지 12개의 원자를 가지며, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 브릿징된 화합물이다. 비-방향족 헤테로사이클릭기(헤테로사이클로알킬로도 공지됨)는 이의 고리 시스템에 3개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함하고 방향족 헤테로사이클릭기는 이의 고리 시스템에 5개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3 h-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 앞선 기는 가능한 경우 C-부착되거나 (또는 C-연결되거나) N-부착된다. 예컨대, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨) 둘 다를 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착됨)을 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 임의적으로 치환된다(예컨대, 피롤리딘-2-온). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클의 2개의 고리의 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클의 두 고리는 방향족이다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 임의적으로 융합되거나 브릿징된 고리 시스템을 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 헤테로원자는 임의적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하는 경우 임의적으로 4차화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 완전히 포화된 헤테로사이클로알킬 라디칼은 "헤테로사이클로알킬"로도 지칭된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의미되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환체 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로사이클로알킬" 또는 "N-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착 포인트가 헤테로사이클로알킬 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. N-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"C-헤테로사이클로알킬" 또는 "C-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착 포인트가 헤테로사이클로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. C-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클로알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클로알킬이 질소 함유 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 헤테로사이클로알킬 부분은 헤테로사이클로알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되며, 즉 휘켈 이론에 따라 사이클릭, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합되거나 브릿징된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하는 경우 임의적으로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의미되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환체 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"헤테로아릴렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 2가 헤테로아릴기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 임의적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
일반적으로, 임의적으로 치환된 기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에 제공된 임의적으로 치환된 기의 각각의 인용은 달리 언급되지 않는 한 비치환된 기 및 치환된 기 둘 다의 독립적이고 명시적인 인용을 포함한다(예컨대, 특정 실시양태에서는 치환되고 특정한 다른 실시양태에서는 비치환된다). 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 치환된 기(예컨대, 치환된 알킬)는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보사이클릴(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 카르보사이클릴알킬(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아릴(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 아르알킬(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클릴(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 헤테로아릴(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(예컨대, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 치환됨)이다.
본원에 개시된 화합물은 일부 실시양태에서 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성질체(예컨대, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예컨대, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치적 이성질체"는 중심 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체를 지칭한다.
본원에 기재된 구조의 인용은 또한 이의 호변이성질체의 인용, 예컨대 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 스위치, 예컨대 하기를 포함한다:
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일부 예에서, 화합물의 스케치는 하나의 호변이성질체 형태로 본원에서 제공되며; 본원에서 각각의 이러한 스케치는 스케치된 이러한 화합물 및 (적용 가능한 경우) 상기 스케치에 예시된 바와 같은 호변이성질체를 포함하여 (적용가능한 경우) 이의 호변이성질체의 개시를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서의 화합물 또는 단편의 호변이성질체 또는 호변이성질체의 평형을 제공한다. "호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 특정 실시양태에서 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 상황에서 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 요인에 따라 달라진다. 호변이성질체 형태 또는 평형의 몇 가지 예는 하기를 포함한다:
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본원에 개시된 화합물은 일부 실시양태에서 상이한 풍부한 동위원소 형태, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 것으로 사용된다. 하나의 특정 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선하여 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예컨대, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부화된 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 임의적으로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자적 동위원소 함유한다. 예컨대, 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 동위원소로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 일부 실시양태에서, 18F로의 동위원소 치환이 고려된다. 방사성이든 아니든 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 단지 비제한적 예로서, 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 문헌(Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32)에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 합성된다.
중수소화된 출발 물질은 쉽게 입수할 수 있으며, 중수소 함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에 기재된 합성 방법에 따른다. 많은 수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록이 회사(Aldrich Chemical Co.)와 같은 화학 판매사로부터 상업적으로 이용 가능하다.
요오도메탄-d3(CD3I)과 같은 친핵성 치환 반응에 사용하기에 적합한 중수소 전달 시약은 쉽게 입수할 수 있으며, 친핵성 치환 반응 조건 하에서 중수소 치환된 탄소 원자를 반응 기질로 전달하는 데 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 단지 예로서 하기 반응식에 예시된다:
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중수소알루미늄리튬(LiAlD4)과 같은 중수소 전달 시약은 중수소를 환원 조건 하에서 반응 기질로 전달하기 위해 사용된다. LiAlD4의 사용은 단지 예로서 하기 반응식에 예시된다:
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중수소 가스 및 팔라듐 촉매는 불포화된 탄소-탄소 연결을 감소시키고 하기 반응식에서 단지 예로서 예시된 바와 같이 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원적 치환을 수행하기 위해 사용된다:
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한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개 초과의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되고 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 중수소 통합 수준은 중수소화된 합성 빌딩 블록이 출발 물질로서 사용되는 합성 방법에 의해 결정된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 본원에 기재된 억제제 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 예시적인 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않고 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 같은 무기산과 함께 형성되는 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 또한, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오익산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 함께 형성되는 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말델레이트, 벤조에이트 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 고려된다(예컨대, 문헌(Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)) 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 일부 실시양태에서 숙련가에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성하기 위해 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 일부 실시양태에서 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌(Berge et al., 상기 참조) 참조).
"약학적으로 허용되는 용매화물"은 용매 첨가 형태인 물질의 조성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 제조하는 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알콜인 경우 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 본원에 제공된 화합물은 임의적으로 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비-인간 영장류, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스, 기니피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다, 한 측면에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이익"은 치료되는 기본 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 기본 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성되어 환자가 여전히 기본 장애를 앓고 있음에도 불구하고 환자에게서 개선이 관찰된다. 예방적 이익을 위해, 일부 실시양태에서, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 투여되거나, 이 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화학적 변형은 단백질의 구조와 기능을 변경하는 중요한 도구이다. 단백질의 화학적 변형을 달성하기 위한 하나의 방법은 단백질 결합제(예컨대, (예컨대, 공유적) 소분자 억제제)를 사용하는 것이다. 결과적으로, 결합제(예컨대, 단백질의 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제))는 치료제를 포함하는 다수의 적용에 유용한 것으로 간주된다. 표적 단백질의 공유 결합(예컨대, 억제)은 필요한 전신 약물 경험을 최소화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질(예컨대, 기능적) 활성은 드노보 단백질 합성에 의해서만 회복될 수 있으며, 그 결과 화합물이 혈액으로부터 제거된 후 오랫동안 치료 효과가 연장된다. 단백질 결합제(예컨대, 억제제)에 친전자성 모이어티를 전략적으로 배치하면 표적 단백질에 결합할 때 친핵성 아미노산 잔기의 공격을 받아 전형적인 비공유적 상호작용보다 훨씬 더 강한 가역적 또는 비가역적 결합을 형성할 것이다. 그러나, 표적 효소와 공유 결합을 형성하는 능력은 가장 많이 처방되는 약물 중 일부가 공유적 비가역 결합제임에도 불구하고 오프-표적 단백질과의 무차별적 반응성에 대한 우려를 야기하였다. 이로 인해 아크릴아마이드 탄두와 ATP 결합 부위 상의 비보존된 시스테인 잔기 사이 뿐만 아니라 비표적화된 세포 티올과 비가역적 공유 결합을 형성하는 비가역적인 공유적 키나제 억제제인 이브루티닙 및 아파티닙이 최근에 성공적으로 개발되기 전까지 약물 후보로서 공유적 변형제가 선호되지 않았다. 오프-표적 단백질과 공유적 부가물을 형성하는 능력은 환자에게 투여되는 1일 약물 용량과 함께 예측할 수 없는 특이 독성의 위험 증가와 관련이 있다. 따라서, (예컨대, 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제)를 형성하기 위해) 결합제에 반응성이 덜한 친전자성 모이어티를 통합함으로써 비-표적의 공유적 상호작용의 위험을 감소시킬 필요가 있다. 일부 실시양태에서, 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제)와 같은 단백질 결합제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 기능적으로 억제제로서 작용하는 공유적 소분자 결합제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 단백질 결합제(예컨대, 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제)) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재된다. 다른 실시양태에서, 단백질 결합제(예컨대, 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제))는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 공유적 소분자 결합제(예컨대, 억제제)와 같은 본원에 제공된 단백질 결합제는 벤조술폰아미드 유도체 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
일부 예에서, 본원에 제공된 단백질 결합제, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 표 8의 화합물은, 예컨대 KRAS와 같은 본원에 기재된 단백질에 결합하고, 이와 (예컨대, 공유적으로) 상호작용하고, 이를 조정하고(예컨대, 억제하고), 이를 불안정화하고, 입체형태 변화를 부여하고, 이를 (기능적으로) 파괴한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS에 결합한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS와 상호작용한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS와 공유적으로 상호작용한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS를 조정한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS를 억제한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS를 불안정화한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 (예컨대, 결합 시) KRAS에 입체형태 변화를 부여한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS를 파괴한다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 단백질 결합제는 KRAS를 기능적으로 파괴한다.
일부 예에서, 억제제는 KRAS와 같은 본원에 기재된 단백질의 기능성을 저하 및/또는 파괴하는 단백질 결합제이다.
일부 예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 비가역적 결합제(예컨대, 억제제)이다. 일부 예에서, (예컨대, 본원에서 제공되는 화합물의 존재 하에 변형된 단백질 약물 표적(예컨대, KRAS)의) 질량 분광측정이 화합물이 도 1-15에 나타난 바와 같이 비가역적 결합제(예컨대, 억제제)인지를 결정하기 위해 이용된다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 화합물에 의해 억제된 단백질(예컨대, KRAS)은 (예컨대, 영구적이고 비가역적인 공유적 부가물의 형성을 평가하기 위해) 질량 분광 분석된다. 일부 예에서, (예컨대, 단백질(예컨대, KRAS)의 트립신 절단 시 생성되는) 펩티드 단편을 조사하기 위한 분석 방법은 질량 분광법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 이러한 방법은 (예컨대, 대조군 샘플의 질량에 비가역적인 부가물의 질량을 더한 질량 피크를 관찰함으로써) 영구적이고 비가역적인 공유적 단백질 부가물을 확인한다.
일부 예에서, 예컨대 본원에 기재된 단백질이 본원에 제공된 화합물과 상호작용(예컨대, 결합(예컨대, 공유 및/또는 비가역적으로 결합))하는 경우, 본원에 기재된 단백질의 결합은 (예컨대, 세포 환경에서) 단백질 표적의 기능적 억제를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 단백질(예컨대, KRAS)에 비가역적으로 또는 공유적으로 결합하는 기(예컨대, 탄두)을 포함한다. 본원에서 제공되는 탄두는 표적 단백질(예컨대, KRAS)의 결합 포켓 내에 또는 그 근처에 존재하는 아미노산 잔기(예컨대, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 변형될 수 있는 다른 잔기)에 공유적으로 결합하는 작용기이다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 탄두는 단독으로 또는 L과 조합하여(예컨대, 탄두-L-) KRAS를 공유적으로 및 비가역적으로 억제한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 전장 단백질의 시스테인-12 및/또는 시스테인-118에서 KRAS G12C를 비가역적으로 및 공유적으로 변형시킨다(예컨대, 도 7-15 참조).
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 벤조술폰아미드 유도체 화합물을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물로 변형된 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)이 본원에 개시되며, 여기서 화합물은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드를 화합물과 접촉시켜 폴리펩티드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 폴리펩티드를 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물로 변형(예컨대, 이에 부착 및/또는 분해)시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드를 화합물과 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 폴리펩티드에 결합시키는 방법이 본원에 개시된다.
한 측면에서, 벤조술폰아미드 유도체 화합물이 본원에 제공한다. 일부 실시양태에서, 벤조술폰아미드 유도체 화합물은 KRAS 결합 화합물이다. 일부 실시양태에서, 벤조술폰아미드 유도체 화합물은 KRAS 억제 화합물이다.
일부 실시양태에서 화학식 (I-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물: D1-L-D2가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, D1은 KRAS-결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시양태에서, D2는 탄두 라디칼이다. 일부 실시양태에서, L은 링커이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, D2는 (예컨대, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C), 화학식 (III-D), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 또는 화학식 (VII-B), 또는 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6에 제공된 탄두 라디칼 중 어느 하나의 구조를 갖는) 탄두 라디칼, 예컨대 방향족 탄두 라디칼, 예컨대 치환된 페닐 탄두 라디칼, 예컨대 할로겐(예컨대, 불소)로 치환된 페닐 탄두 라디칼이다.
일부 실시양태에서, D2는 선택적 탄두이다. 일부 실시양태에서, D2는 다른 시스테인 함유 선택성 단백질 SOS1보다 선택적이다. 일부 실시양태에서, D2는, 예컨대 야생형 KRAS보다 KRAS에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, D2는, 예컨대 야생형(WT) KRAS보다 KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 대해 선택적이다.
KRAS G12C의 서열:
KRAS G12C (시판)의 서열:
KRAS G12C Lite의 서열:
KRAS G12C Lite(서열번호 3)는 문헌(Ostrem, J. M. L.; Shokat, K. M. Direct Small-Molecule Inhibitors of KRAS: From Structural Insights to Mechanism-Based Design. Nature Reviews Drug Discovery. Nature Publishing Group November 1, 2016, pp 771-785)에 기재된 G12C (K-Ras(C51S/C80L/C118S)를 제외한 모든 시스테인에서 돌연변이된 FL KRAS이다.
일부 실시양태에서, D2는 KRAS를 공유적으로 변형시킨다. 일부 실시양태에서, D2는 KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3)를 공유적으로 변형시킨다.
일부 실시양태에서, D2는 KRAS WT 단백질을 공유적으로 변형시키지 않는다. 일부 실시양태에서, D2는 KRAS WT 단백질을 실질적으로 공유적으로 변형시키지 않는다.
일부 실시양태에서, D2는, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이, 예컨대 차등 스캐닝 형광측정(DSF)을 이용하여, 예컨대 시험관내에서 KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 결합, 이를 파괴, 및/또는 이를 변형시킨다.
일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 탄두기를 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 탄두기를 포함하고, 각각의 탄두기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 술폰아미드, 치환되거나 비치환된 술폰, 치환되거나 비치환된 술폭사이드, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 탄두기를 포함하고, 각각의 탄두기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 술폰아미드, 치환되거나 비치환된 술폰, 치환되거나 비치환된 술폭사이드, 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰, 술폭사이드, 또는 술폰아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 치환되거나 비치환된 술폰아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 치환되거나 비치환된 술폰을 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 치환되거나 비치환된 술폭사이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 치환되거나 비치환된 아미노를 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 2차 아민(예컨대, -NH-) 또는 3차 아민(예컨대, >N-)을 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 치환된 아릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 술폰, 술폭사이드, 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폭사이드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 술폰아미드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 할로겐 플루오로로 치환된 알킬로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3으로 치환된 아릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 히드록시로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 히드록시로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 메톡시로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 플루오로로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3으로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 술폰을 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 술폰으로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, D2는 할로겐(예컨대, 플루오로)로 치환된 아릴 및 술폭사이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, D2는 플루오로 및 술폭사이드로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에서 제공되며, 여기서 (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 8의 화합물 중 임의의 하나의 탄두(예컨대, D2)를 가지며, 예컨대 탄두(예컨대, D2)는 도 16에서 주변의 상자로 확인되는 화합물의 부분이다.
일부 실시양태에서, D2는 단독으로 또는 L과 조합하여(예컨대, D2가 아미노(예컨대, 3차 아민) (예컨대, >N-))이고 L이 치환되거나 비치환된 피피리지닐 또는 치환되거나 비치환된 아제티디닐인 경우) KRAS에 결합, 이를 파괴 및/또는 이를 변형시키는 활성화기와 같은 하나 이상의 활성화기를 포함한다.
일부 실시양태에서, D1은 본원의 다른 곳(예컨대, G 또는 G1)에서 제공된 KRAS-결합 리간드와 같은 KRAS-결합 리간드의 라디칼이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R1x, R2x, R3x, R4x, R5x, R6x, 및 R7x는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1x, R2x, R3x, R4x, R5x, R6x, 및 R7x는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 치환되거나 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1x는 수소이다.
일부 실시양태에서, R2x는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2x는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R3x는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3x는 클로로이다.
일부 실시양태에서, R3x는 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3x는 할로겐으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3x는 히드록실로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3x는 할로겐 및 히드록시로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3x는 플루오로 및 히드록시로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4x는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4x는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5x는 수소이다.
일부 실시양태에서, R6x는 수소이다.
일부 실시양태에서, R7x는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7x는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1x는 수소이고, R2x는 플루오로이고, R3x는 플루오로 및 히드록시로 치환된 아릴이고, R4x는 메틸이고, R5x는 수소이고, R6x는 수소이고, R7x는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (II-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R1x는 수소이고, R2x는 플루오로이고, R3x는 클로로이고, R4x는 메틸이고, R5x는 수소이고, R6x는 수소이고, R7x는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (II-B)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (III)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R8a는 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부실시양태에서, 각각의 R9a는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 0-6이다. 일부 실시양태에서, n은 0-7이다.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이다.
일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 실시양태에서, R10a는 할로겐, 히드록시, 또는 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R10a는 클로로, 히드록시, 또는 OMe이다. 일부 실시양태에서, R10a는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R10a는 히드록시이다. 일부 실시양태에서, R10a는 OMe이다.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이고, m은 0이고, n은 1이고, R10a는 클로로이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (III-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이고, m은 0이고, n은 0이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (III-B)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이고, m은 0이고, n은 1이고, R10a는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (III-C)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R8a는 수소이고, m은 0이고, n은 1이고, R10a는 -OMe이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (III-D)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, o은 0-3이다. 일부 실시양태에서, p는 0-5이다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이다.
일부 실시양태에서, R12는 수소이다.
일부 실시양태에서, o는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R13은 할로겐(예컨대, 클로로)이다. 일부 실시양태에서, R13은 클로로이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, p는 2이고, 각각의 R14는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고, R12는 수소이고, o는 0이고, p는 2이고, 각각의 R14는 메틸이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (IV-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R11은 수소이고, R12는 수소이고, o는 1이고, R13은 클로로이고, p는 2이고, 각각의 R14는 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (IV-B)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, D1은 화학식 (V)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R15는 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R17은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, r은 0-3이다. 일부 실시양태에서, s는 0-5이다.
일부 실시양태에서, R15는 수소이다.
일부 실시양태에서, r은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R16은 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R16은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, R16은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R17은 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R17은 독립적으로 플루오로 또는 히드록실이다.
일부 실시양태에서, R15는 수소이고, r은 1이고, R16은 클로로이고, s는 1이고, R14는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (V-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, D1은 화학식 (VI)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R20은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R21은 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, t는 0-6이다. 일부 실시양태에서, u는 0-7이다. 일부 실시양태에서, v는 0-7이다.
일부 실시양태에서, t는 0이다.
일부 실시양태에서, u는 1이다.
일부 실시양태에서, R19는 할로겐(예컨대, 클로로)이다. 일부 실시양태에서, R19는 클로로이다.
일부 실시양태에서, v는 0이다.
일부 실시양태에서, R21은 비치환된 알킬(예컨대, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, R21은 메틸이다.
일부 실시양태에서, t 및 v는 0이고, u는 1이고, R19는 클로로이고, R21은 메틸이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (VI-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, D1은 화학식 (VII)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R22, R23, R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R22는 수소, 히드록시, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R22는 수소이다. 일부 실시양태에서, R22는 히드록시이다. 일부 실시양태에서, R22는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R23은 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R23은 수소이다. 일부 실시양태에서, R23은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R23은 수소 또는 클로로이다.
일부 실시양태에서, R24는 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R24는 수소이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R24는 클로로 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R24는 수소, 클로로 또는 브로모이다.
일부 실시양태에서, R25는 수소, 할로겐, 또는 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 수소이다. 일부 실시양태에서, R25는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R25는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R25는 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R26은 수소, 할로겐(예컨대, 클로로), 비치환된 알콕시, 또는 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R26은 수소이다. 일부 실시양태에서, R26은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R26은 클로로이다. 일부 실시양태에서, R26은 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R26은 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R22는 수소이고, R23은 수소이고, R24는 클로로이고, R25는 수소이고, R26은 클로로이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (VII-A)로 표시되는 구조를 갖는다:
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일부 실시양태에서, R22는 수소이고, R23은 클로로이고, R24는 수소이고, R25는 수소이고, R26은 클로로이다.
일부 실시양태에서, D1은 화학식 (VII-B)로 표시되는 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, D1은 표 2-6 중 임의의 것에 나타낸 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, D1은 표 2-6 중 임의의 것에 나타낸 구조를 갖고 L은 결합이다.
본원에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 라디칼의 각각의 예는 수소(즉, 수소 라디칼(H))가 본원에 기재된 임의의 KRAS-결합 리간드(예컨대, D1) 또는 탄두와 같은 본원에 제공된 화합물의 유리 형태로부터 제거됨을 나타낸다. 일부 예에서, 본원에 기재된 임의의 KRAS-결합 리간드(예컨대, D1) 또는 탄두(예컨대, D2)와 같은 본원에 제공된 화합물로부터 수소 라디칼의 제거는 본원에 제공된 링커(예컨대, 예컨대, L, L1, 또는 L2)의 임의의 포인트와 함께 취하여 (링커와 KRAS-결합 리간드의 라디칼 또는 탄두 사이에) 결합을 형성하는 KRAS-결합 리간드의 라디칼 또는 탄두를 제공한다. 일부 예에서, (예컨대, 임의의 KRAS-결합 리간드(예컨대, 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 카르보사이클) 또는 본원에 기재된 탄두의) 탄소 원자는 H를 상실하여 L에 대한 부착 포인트가 된다. 일부 예에서, >NH는 H를 상실하여 >N-(부착 포인트), 예컨대 >N-L-D1, >N-L-D2, >N-D1, 또는 >N-D2가 된다. 일부 예에서, OH는 H를 상실하여 -O-(부착 포인트), 예컨대 -O-L-D1, -O-L-D2, -O-D1, 또는 -O-D2가 된다. 일부 예에서, -S(=O)gH(여기서, G는 1 또는 2임)는 H를 상실하여 -S(=O)g-(부착 포인트), 예컨대 -S(=O)g-L-D1, -S(=O)g-L-D2, -S(=O)g-D1, 또는 -S(=O)g-D2가 된다. 일부 예에서, 링커는 결합이다. 일부 예에서, D1-L-은 KRAS-결합 리간드이다.
일부 실시양태에서, (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에서 제공되며, 여기서 (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 8의 화합물 중 임의의 하나의 KRAS-결합 리간드(예컨대, D1)를 포함하고, 예컨대 KRAS-결합 리간드(예컨대, D1)는 도 16에서 주변의 상자로 확인되는 화합물의 부분이다.
일부 실시양태에서, D1(본원에 제공된 KRAS-결합 리간드)은 단독으로 또는 D2(본원에 제공된 탄두 라디칼) 및/또는 L(본원에 제공된 링커)와 조합하여 KRAS에 결합, 이를 파괴 및/또는 이를 변형시킨다. 일부 예에서, D1은 본원에서 제공되는 화합물이 약 10 mM 이하(예컨대, 예컨대, 500 uM 이하, 100 uM 이하, 또는 10 uM 이하)의 농도에서 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 결합, 이를 파괴 및/또는 이를 변형시키는 활성을 갖는다. 일부 예에서, D1은 본원에서 제공되는 화합물이 약 250 uM 이하(예컨대, 약 50 uM 이하 또는 약 1 uM 이하)의 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 대한 Ki를 갖는 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, L은 링커이다.
일부 실시양태에서, 링커는 방출 가능하지 않은 링커이다.
일부 경우에서, 링커는 탄두 라디칼 (또는 이의 유리 형태), KRAS-결합 리간드의 라디칼 (또는 이의 유리 형태), 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예컨대, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼) (또는 이의 유리 형태))을 분해(예컨대, 가수분해) 또는 방출하지 않는다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 결합, -O-, (치환되거나 비치환된) 아미노(예컨대, -NH-, -NCH3-, 메틸아민, 또는 디메틸아민), 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 알킬(렌) (예컨대, 직쇄의 비치환된 알킬(예컨대, 메틸렌, 에틸렌 등) 또는 옥소, 아미노(예컨대, -NH-, -NCH3-, 또는 메틸아민), 헤테로사이클릴(예컨대, (메틸렌) 피페리디닐 또는 피페라지닐), 및/또는 아릴(예컨대, (메틸렌) 페닐)로 치환된 직쇄 알킬렌), 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌) (예컨대, 알킬(예컨대, 메틸) 및/또는 옥소로 치환된 사이클릭 헤테로알킬렌(예컨대, 피페라지닐 또는 1,4-디아제파닐), 또는 옥소, 헤테로사이클릴(예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐), 아릴(예컨대, 페닐), 및/또는 헤테로아릴(예컨대, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 또는 피라졸릴)로 치환된 직쇄 헤테로알킬렌), 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시 등) 또는 옥소, 아미노(예컨대, -NH-, -NCH3-, 치환된(예컨대, 메틸아민) 또는 -NH-아제티디닐-), 사이클로알킬(예컨대, 아미노(예컨대, -NH-, -NCH3-, 또는 메틸아민)로 치환된 사이클로부틸), 및/또는 헤테로사이클릴(예컨대, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 치환된 알콕시), 및 치환되거나 비치환된 아릴(예컨대, 알킬(예컨대, 메틸)로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌, 및 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어진 군으부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 -O-를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 아미노를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 알킬렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 알킬렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 사이클릭 알킬렌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌(예컨대, 헤테로시실(heterocycyl))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 헤테로시실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 알콕시를 포함한다.
일부 실시양태에서, L은 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 아미노이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 또는 치환되거나 비치환된 아미노이다.
일부 실시양태에서, L은 결합이다.
일부 실시양태에서, L은 치환되거나 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 메틸렌, 치환되거나 비치환된 피피리지닐로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, L은 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L은 치환되거나 비치환된 피피리지닐로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, L은 치환된 피피리지닐로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 피피리지닐로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, L은 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 피피리지닐, 치환된 피피리지닐, 비치환된 아제티디닐, 또는 아미노로 치환된 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 피피리지닐이다. 일부 실시양태에서, L은 치환된 피피리지닐이다. 일부 실시양태에서, L은 메틸로 치환된 피피리지닐이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, L은 아미노로 치환된 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, L은 치환되거나 비치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, L은 -NH-, 알킬로 치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, L은 -NH-이다. 일부 실시양태에서, L은 알킬로 치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-이다. 일부 실시양태에서, L은 아제티디닐로 치환된 아미노이다.
일부 실시양태에서, (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에 제공되며, 여기서 (예컨대, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 8의 화합물 중 임의의 하나의 링커(예컨대, L)를 포함하며, 예컨대 링커(예컨대, L)는 도 16에서 주위의 상자로 확인되는 화합물의 부분이다.
일부 예에서, 예컨대 L이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인 경우, L은 D1 및/또는 D2의 일부이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
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일부 실시양태에서, GR은 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, -CN, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬이고, 각각의 치환체는 독립적으로 옥소, 히드록시, 알콕시, 헤테로알킬, 및 아미노(예컨대, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, 또는 -C(=O)NR3R6이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, X1은 부재하거나, O, 또는 NR이다. 일부 실시양태에서, R은 수소, R7, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 G이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬) (예컨대, Y1, Y2, 및 Y3 중 적어도 2개는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 Y1, Y2, 및 Y3 중 적어도 하나(예컨대, Y2)는 할로임(예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임)), 또는 G이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 R7이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, x는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이다. 일부 실시양태에서, L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이다. 일부 실시양태에서, G1은 수소 또는 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함한다).
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 할로인 경우, R2 및 Y1-Y3은 각각 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 할로인 경우, R2 및 Y1-Y3은 각각 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 플루오로인 경우, R2 및 Y1-Y3은 각각 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, 및 Y1-Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
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일부 실시양태에서, G는 KRAS-결합 리간드(예컨대, 본원에 기재된 D1)이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, G는 -L2-G1이다. 일부 실시양태에서, L2는 링커(예컨대, 본원의 다른 곳에 기재된 임의의 링커)이다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐 또는 피페리디닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 비치환되거나 치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)이다. 일부 실시양태에서, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 결합하는 KRAS-결합 리간드이다.
일부 실시양태에서, Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, 및 Y3은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 플루오로이고, Y3은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -OR3, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로, -OR3, 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소 또는 할로겐인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 플루오로인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, Y1은 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, Y3은 G이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고, Y1은 G이다. 일부 실시양태에서, 수소 또는 플루오로이고, Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고, Y3은 G이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소 또는 할로겐인 경우, GR 또는 Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, GR 또는 Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 수소인 경우, GR 또는 Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대 R1이 플루오로인 경우, GR 또는 Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, R1이 수소 또는 플루오로인 경우, Y2는 G이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고, Y2는 G이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
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일부 실시양태에서, GR은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, X1은 부재하거나 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 부재한다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다. 일부 실시양태에서 X1 및 O=S<=X1의 O는 부재한다.
일부 실시양태에서, Y1 및 Y3은 각각 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y3은 각각 플루오로이다.
일부 실시양태에서, Y2는 할로겐 또는 G이다. 일부 실시양태에서, Y2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, Y2는 G이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐 또는 G이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R2는 G이다.
일부 실시양태에서, G는 KRAS-결합 리간드(예컨대, 본원에 기재된 D1)이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, G는 -L2-G1이다. 일부 실시양태에서, L2는 링커(예컨대, 본원의 다른 곳에 기재된 임의의 링커)이다. 일부 실시양태에서, 링커는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐 또는 피페리디닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)이다. 일부 실시양태에서, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 결합하는 KRAS-결합 리간드이다.
일부 실시양태에서, Y2 또는 R2는 G이다.
일부 실시양태에서, X1은 부재한다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, Y1, 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, GR은 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 R7이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 -OR3(예컨대, R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬임)이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 플루오로, 할로알킬, 또는 -O-할로알킬이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 플루오로이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 할로알킬이고, GR은 G이다. 일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 -O-할로알킬이고, GR은 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, R2는 G이다.
일부 실시양태에서, R1, Y1, 및 Y3은 플루오로이고, GR은 치환되거나 비치환된 알킬이고, R2는 G이다.
일부 실시양태에서, G 또는 G1은 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C), 화학식 (III-D), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 또는 화학식 (VII-B) 중 어느 하나의 구조, 또는 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6에 제공된 구조를 갖거나 이를 포함한다.
한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체가 본원에 제공된다:
상기 식에서,
GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이고;
G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하고);
X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예컨대, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 적어도 하나의 Y(예컨대, Y2)는 할로임) (예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임), 또는 G이고;
R은 수소, R7, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 G이고;
R1은 R7이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
R3은 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
x는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 단지 하나의 G를 포함한다.
일부 실시양태에서, G는 (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, KRAS 리간드인 -L2-G1이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, 및 Y3은 X1이 O이고, GR이 G이고, G가 L2G1(예컨대, L2가 아미노 또는 -NR5임)인 경우 모두 F가 아니다. 일부 실시양태에서, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커이고, G1은 유기 잔기(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함함)이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환되거나 비치환된 불포화된 알킬렌(예컨대, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함함)이다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; G1은 유기 잔기(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함함)이다.
일부 실시양태에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 또는 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서 단일 N 상의 G 및 R5는 존재하는 경우 임의적으로 함께 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 결합을 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3, 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시, 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, G 또는 G1은 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, G 또는 G1은 표 2로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, G 또는 G1은 표 3, 표 4, 표 5, 및 표 6으로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, -CN, -CH3, -CF3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(치환되거나 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(알킬)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(CH3)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 실시양태에서, X1 및 O=S<=X1의 O는 부재한다.
일부 실시양태에서, GR이 -S(=O)(=X1)G이고, X1이 O인 경우, G는 하기가 아니다:
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-(2-(λ2-아자네일)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
4-(λ2-아자네일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
N4-(3-(λ2-아자네일)페닐)-5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
4-(λ2-아자네일)-5-플루오로-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
3-(4-페녹시페닐)-1λ2-피라졸로[5,4-d]피리미딘-4-아민. 일부 실시양태에서, GR이 -S(=O)(=X1)N(R5)G이고, X1이 O인 경우, G 및 R5 중 하나 이상은 치환되거나 비치환된 페닐; 치환되거나 비치환된 벤질; 1-나프틸; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 2-플루오로피리딘-4-일; 또는 2,6-디플루오로피리딘-3-일이 아니거나 이를 포함하지 않는다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 표 1 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체로 변형된 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 폴리펩티드를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시켜 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편을 화합물로 변형(예컨대, 이에 부착 및/또는 이를 분해)시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)을 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편에 결합시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에서, 본 개시내용은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)을 이전 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 기능)을 파괴하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 >C=X, 치환되거나 비치환된 불포화된 알킬렌(예컨대, 화학식 (I)의 N-원자에 대해 불포화된 탄소 알파를 갖는 것과 같은 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 X는 O, S, 또는 NR3이고, G1은 유기 잔기(예컨대, KRAS 단백질의 천연 리간드, 예컨대 GDP 또는 GTP)이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환되거나 비치환된 불포화된 알킬렌(예컨대, 화학식 (I)의 N-원자에 대해 불포화된 탄소 알파를 갖는 것과 같은 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기(예컨대, KRAS 단백질의 천연 리간드, 예컨대 GDP 또는 GTP)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 또는 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서 단일 N 상의 G 및 R5는 임의적으로 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, G 및 R5는 임의적으로 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 (또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴)을 형성하고, 예컨대 이러한 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 (또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴)은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬-G1 (또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-G1)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 G는 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
일부 실시양태에서, G는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 예컨대 고리 시스템은 결합을 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다(예컨대, 3개의 고리 시스템이 있고, 고리 시스템 중 2개는 결합을 통해 연결되고, 다른 2개의 고리 시스템은 링커에 의해 연결된다).
일부 실시양태에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, G1은 치환되거나 비치환된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 결합을 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 링커는 -O-, -NR7-, -N(R7)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR7-, -NR7C(=O)-, -OC(=O)NR7-, -NR7C(=O)O-, -NR7C(=O)NR7-, -NR7S(=O)2-, -S(=O)2NR7-, -C(=O)NR7S(=O)2-, -S(=O)2NR7C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR7-, -NR7-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R7)2 +-, 또는 -N(R7)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클릭 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 수소, -CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 수소, -CN, -CH3, -CF3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3, 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시, 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 독립적으로 수소 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R5는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(치환되거나 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O, NH, 또는 N(CH3)이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 본원에 제공되고, 단 화학식 (I)에서 G가 R5이고, 화학식 (I)에서 X1이 NG이고, 여기서 G 및 R5가 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 것은 제외한다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, -S(=O)(=X1)NR5G는 -S(=O)(=NG)NR5 2로 치환된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 본원에 제공되고, 단 화학식 (I)에서 G가 R5이고, 화학식 (I)에서 R1이 R1a-G이고, 여기서 G 및 R5가 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 것은 제외한다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, 은 로 치환된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 본원에 제공되고, 단 화학식 (I)에서 G가 R5이고, 화학식 (I)에서 R2가 R2a-G이고, 여기서 G 및 R5가 화학식 (I)에 기재된 바와 같고, R2a가 결합 또는 R2의 2가 라디칼인 것은 제외한다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, 은 로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 할로 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 독립적으로 할로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 독립적으로 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 또는 -C(=O)N(R3)2이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CN, -OR3, 또는 -SR3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OR3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -SR3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -N(R3)2이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)OR3 또는 -C(=O)N(R3)2이다.
일부 실시양태에서, R1에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C7 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1에서 각각의 R3은 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CH3, CH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 벤질, 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1에서 각각의 R3은 독립적으로 H이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH2CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH2F이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CHF2이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CF3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CF2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 벤질이다. 일부 실시양태에서, R1에서 R3은 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 8에 제공된 구조를 갖는다.
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학 물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학 물질"은 하기를 포함하여 표준 상업적 공급원으로부터 입수된다: Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참조 서적 및 전문 서적은 예컨대 하기를 포함한다: "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes.
특정 및 유사 반응물은 임의적으로 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학회의 화학 초록 서비스(the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 제조된 공지된 화학 물질의 인덱스 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(보다 자세한 내용은 미국 화학회(워싱턴 D.C.) 접촉)를 통해 확인된다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학 물질은 임의적으로 맞춤형 화학 합성 회사에서 제조되며, 많은 표준 화학 공급 회사(예컨대, 상기에 나열된 공급 회사)는 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 벤젠술폰아미드 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 유용한 참조 문헌은 문헌(P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)이다.
약학 조성물
특정 실시양태에서, 본원의 화합물, 예컨대 벤젠술폰아미드 유도체 화합물은 순수 화학 물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 예컨대 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택되는 약학적으로 적합하거나 허용되는 담체(본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물(예컨대, 벤젠술폰아미드 유도체 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 양립 가능하고 조성물의 수용자(즉, 대상체 또는 환자)에게 유해하지 않은 경우 허용되거나 적합하다.
한 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물, 또는 표 1에 기재된 화합물은, 예컨대 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대 반응되지 않은 중간체 또는 합성 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 투여 형태는, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적합한 물질의 정제, 알약, 사쉐 또는 캡슐을 포함한다. 예컨대, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다(예컨대, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)) 참조).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에 의해 기재된 바와 같은 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체는 주사에 의한 투여를 위해 제형화된다. 일부 예에서, 주사 제형은 수성 제형일 수 있다. 일부 예에서, 주사 제형은 비-수성 제형이다. 일부 예에서, 주사 제형은 오일 기반 제형, 예컨대 호마유 등이다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 대상체 또는 환자(예컨대, 인간) 상태에 따라 상이하다. 일부 실시양태에서, 이러한 요인은 일반적 건강 상태, 연령 및 다른 요인을 포함한다.
약학 조성물은 치료 (또는 예방)될 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적합한 용량 및 적합한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적합한 용량 및 치료 레지먼은 치료 및/또는 예방적 이익(예컨대, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 보다 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 감소)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 부피에 따라 다르다.
경구 용량은 전형적으로 1일 1회 내지 4회 또는 그 초과로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg의 범위이다.
치료 방법
한 실시양태는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 제공한다.
한 실시양태는 암 또는 신생물 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 제공한다.
한 실시양태는 암 또는 신생물성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 표 1에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종으로부터 선택된다.
약학 조성물이 경구 투여되는 방법이 본원에 제공된다 약학 조성물이 주사로 투여되는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태는 KRAS 단백질의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 본원에 기재된 바와 같은 벤조술폰아미드 유도체 화합물로 변형된 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 폴리펩티드)을 제공한다.
한 실시양태는 폴리펩티드를 화합물과 접촉시켜 폴리펩티드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물로 폴리펩티드를 변형(예컨대, 이에 부착 및/또는 이를 분해)시키는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 폴리펩티드를 본원에 기재된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 KRAS 또는 이의 활성 단편(예컨대, 폴리펩티드)에 결합시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태 및 용도는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시양태를 예시하기 위해 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
I. 화학적 합성
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 실시예에 따라 합성된다. 하기 및 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
℃ 섭씨 온도
δ 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 백만분율의 화학적 이동
ACN 아세토니트릴
bs 또는 brs 넓은 일중선
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
dd 이중선의 이중선
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EA 또는 EtOAC 에틸 아세테이트
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
FA 포름산
g 그램(들)
h/hr/hrs 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
J (NMR 분광측정에서의) 커플링 상수
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정
μ 마이크로
m 다중선(스펙트럼); 미터(들); 밀리
M 몰 농도(molar)
M+/- 모 분자 이온
Me 메틸
MHz 메가헤르츠
min 분(들)
mol 몰(들) (mol(s)); (mol wt에서와 같은) 분자
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정
nm 나노미터(들)
NMR 핵자기공명
pH 수소의 전위; 수용액의 산도 또는 염기도의 척도
PE 석유 에테르
Rbf 둥근 바닥 플라스크
RT 실온
s 일중선(스펙트럼)
t 삼중선(스펙트럼)
T 온도
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 출원의 예시적 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성된다. 달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 입수된다.
무수 용매, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 구입되며, 슈어-실(Sure-Seal) 병에서 직접적으로 사용된다. 반응은 오븐 건조된 유리 제품에서 건조한 질소 분위기 하에 수행되며, 실리카 겔(UV 광으로 가시화되거나 KMnO4 염색 및 닌히드린 염색으로 처리하여 현상됨)을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 또는 LC/MS에 의해 완성이 모니터링된다. NMR 스펙트럼은 23℃에서, 달리 명시되지 않는 한, CDCl3, CD3OD, CD3CN, 또는 DMSO-d 6에서 400 MHz(1H NMR), 376 MHz(19F) 및 100 MHz(13C NMR 분광학)에서 작동하는 브루커 어밴스(Bruker Avance) III 분광측정기에 기록된다. 화학적 이동(d)은 잔류 동위원소 용매에 대해 보정한 후 백만분율(ppm)로 보고된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 보고된다. 질량 분광측정은 아질런트(Agilent) 1100 모세관 HPLC 시스템과 연합된 ESI 공급원을 갖는 아질런트 G6110A 단일 쿼드 질량 분광측정기로 수행된다. 일부 예에서, HPLC에는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μm C18 150 mm x 4.6 mm 컬럼이 장착된다. 억제제 순도는 생물학적 시험 전에 역상 HPLC(rpHPLC)로 평가된다.
rpHPLC에 의한 분석을 위해 하기 조건을 사용하였다:
방법 I: 이동상은 7분에 걸쳐 0.1% TFA(v/v)를 갖는 H2O 중 10%에서 90% ACN의 변화하는 용매 조성물에 이어 5분 동안 100% ACN으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 웰치 엑스티메이트(Welch 　Xtimate)　5 μm C18, 150 x 4.6 mm 컬럼에서 실행되고; 컬럼은 30℃의 컬럼 온도를 유지하고; 유속은 1.0 mL/분이었다. 모든 머무름 시간(RT)은 특별히 달리 명시되지 않는 한 명시적으로 분 단위로 표시된다.
방법 II: 이동상은 2.7분에 걸쳐 0.1% FA(v/v)를 갖는 H2O 중 3%에서 98% ACN 용액(부피 기준으로 0.1% FA를 함유한 ACN 9부 및 MilliQ 물 1부로 구성됨)의 변화하는 용매 조성물에 이어 0.7분 동안 100% ACN으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 워터스 X-브릿지(Waters X-Bridge) 2.5　μm　C18, 50 x　 2.1 mm에서 실행되고; 컬럼은 30℃의 컬럼 온도를 유지하고; 유속은 0.8 mL/분이었다. 모든 머무름 시간(RT)은 특별히 달리 명시되지 않는 한 명시적으로 분 단위로 표시된다.
방법 III: 이동상은 2.7분에 걸쳐 H2O w (v/v) 중 5 mM 중탄산암모늄에서 3%에서 98% ACN 용액의 변화하는 용매 조성물에 이어 0.8분 동안 100% ACN으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 워터스 X-브릿지 3.5　μm　C18, 50 x　 2.1 mm에서 실행되고; 컬럼은 35℃의 컬럼 온도를 유지하고; 유속은 1.0 mL/분이었다. 모든 머무름 시간(RT)은 특별히 달리 명시되지 않는 한 명시적으로 분 단위로 표시된다.
분리된 회전장애이성질체는 워터스 SFC 350에서 20분에 걸쳐 150 mL/분으로 액체 CO2 중 50% MeOH로 구성된 이동상의 균일한 구배를 사용하여 CHIRALPAK IG(250x50 mm, 5 μm)에 의해 정제되었다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 과잉은 CHIRALPAK IG(250x4.6 mm, 5 μm)를 사용하여 키랄 SFC로 측정되었다. 방법은 40℃의 컬럼 온도 및 3.0 mL/분의 유속에서 실행되었다.
HPLC 데이터 보고를 위해, 순도 백분율은 각각의 조건에 대한 머무름 시간 후 제공된다. 생물학적으로 평가된 모든 화합물은 HPLC로 측정했을 때 >95% 화학적 순도이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 일반 절차 A-M 및 실시예 1-10에 기초한 유사한 프로토콜을 이용하여 합성된다.
탄두 제조: 일반 절차 AA
치환된 플루오로-아렌(1 eq)을 0℃로 냉각된 클로로술폰산의 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 용기에 물 재킷 환류 응축기를 장착한 다음, 1-16시간 동안 샌드 배스를 사용하여 120℃로 가열하였다. 일단 출발 물질이 소모되면, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 조각난 얼음 위에 서서히 부었다. 생성된 혼합물을 DCM과 1 M HCl 사이에 분배하고, 유기상을 분리하였다. 잔류하는 수성상을 DCM으로 2번 더 추출하였다. 합한 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적하는 아릴술포닐클로라이드를 제공하였다.
탄두 제조: 일반 절차 BA
치환된 플루오로-아렌(1 eq)을 아르곤의 양압 하에서 무수 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 일단 온도에서, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 1.2 eq)을 적가하여 과도한 열 발생을 제한하였다. 30분 후, 헥산(0.1 M) 중의 술푸릴 클로라이드(1.1 eq)의 용액을 주사기를 통해 빠르게 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 냉각수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 냉각수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 예상되는 술포닐클로라이드를 제공하였다.
탄두 제조: 일반 절차 CA
아르곤의 불활성 분위기 하에, 실온에서 교반하면서 아세토니트릴(0.1 M) 중의 피릴륨 테트라플루오로보레이트(2 eq) 및 염화마그네슘(2.5 eq)의 현탁액에 적절한 아릴 술폰아미드를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 75℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 혼합물을 혼합물을 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 기술을 이용하여 분리하여 목적하는 술포닐 클로라이드를 제공하였다.
탄두 제조: 일반 절차 DA
실온에서 DCM(0.1 M - 0.3 M) 중의 티오에테르(1 eq) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(4 eq, 77% 순도)을 첨가하였다. 반응 공정을 TLC로 모니터링하였다. 일단 출발 물질이 소모되면, 반응물을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 ??칭시키고, 유기상을 분리하고, 잔류하는 수성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제(crude) 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 기술을 이용하여 분리하여 목적하는 메틸술폰을 제공하였다.
술폰아미드의 합성: 일반 절차 EA
적합한 술포닐클로라이드(0.9-1.2 eq)를 아르곤 분위기 하에서 무수 DCM(0.1 M-0.25 M)에서 상응하는 피라졸로피리미딘(1 eq)과 함께 인큐베이션하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 순수한 트리에틸아민(3-5 eq)을 혼합물에 서서히 첨가하고, 0℃에서 추가로 3-16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 M HCl(aq)로 ??칭시키고, 10-15분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
직접 연결된 술폰의 합성: 일반 절차 FA
유사한 티오에테르를 상응하는 술폰으로 산화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다(WO2019/141694). G 연결된 술폰을 비활성 조건(아르곤 또는 질소) 하에서 DCM 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA, 4 eq.)의 존재 하에 상응하는 티오에테르로부터 제조할 수 있다. 반응물을 물, 식염수 및 DCM으로 처리하고, 목적하는 술폰을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.
직접 연결된 술폭시민의 합성: 일반 절차 GA
유사한 티오에테르를 상응하는 술폭시민으로 산화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다(Chem. Comm.,　2017, 12, p. 2064 - 2067). G 연결된 술폭시민을 실온에서 메탄올 중의 카르밤산암모늄(1.5 eq.), 요오도벤젠디아세테이트(PIDA, 2.1 eq.)의 존재 하에서 상응하는 티오에테르로부터 제조할 수 있다. 반응물은 물, 식염수 및 DCM으로 처리하고, 목적하는 술폭시민을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.
술폰이미다미드의 합성: 일반 절차 HA
출발 물질인 화합물(I)은 이전에 보고된 절차(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14937)에 따라 제조될 수 있다. (I)(1.0 equiv.) 및 THF(0.1 M)로 채워진 오븐 건조된 플라스크를 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 상응하는 유기금속 시약(1.0 equiv.)을 적가하고, 0℃에서 5분 동안 교반할 수 있다. 이어서, 어두운 연기 후드에서 tert-부틸 히포클로라이트(1.05 equiv.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 상응하는 리간드(G 또는 GNR) (1.0-1.2 equiv.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 마지막으로, 메탄술폰산(5.0 equiv.)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반한다. 반응물을 DCM으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 ??칭시킨다. 2개의 층을 분배하고, 수성층을 DCM(Х3)으로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 미정제 샘플을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
파라-직접 연결된 술폰의 합성: 일반 절차 IA
펜타플루오로벤젠 메틸 술폰의 4-위치에 친핵체를 첨가하는 상세한 절차는 당업계에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, G-NHR을 나트륨 헥사메틸디실라잔을 사용하여 THF에서 탈양성자화시켜 상응하는 나트륨 아미드를 제조할 수 있다. 이어서, 나트륨 아지드를 THF 중의 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-(메틸술포닐)벤젠의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하여 예상되는 파라-치환된 테트라플루오로벤젠 술폰을 제조할 수 있다. 반응물을 물, 식염수 및 EtOAc로 처리하고, 생성물을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.
오르토-직접 연결된 술폰의 합성: 일반 절차 JA
친핵체를 펜타플루오로벤젠 메틸 술폰의 2-위치에 첨가하는 상세한 절차는 공지되어 있다(예컨대, 문헌(WO2006/81332,　2006)에서와 같이 NaH를 사용함). 한 실시양태에서, G-NHR을 리튬 헥사메틸디실라잔을 사용하여 THF에서 탈양성자화하여 상응하는 리튬 아미드를 제조할 수 있다. 이어서, 리튬 아미드를 톨루엔 중의 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-(메틸술포닐)벤젠의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하여 예상되는 오르토-치환된 테트라플루오로벤젠 술폰을 제조할 수 있다. 반응물을 물, 식염수 및 EtOAc로 처리하고, 생성물을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.
알파-브로모-메틸술폰의 합성: 일반 절차 KA
메틸 술폰의 브롬화하는 상세한 절차는 공지되어 있다(Chem. Commun., 2019, 55, 2912). 한 실시양태에서, 메틸술폰을 무수 1,4-디옥산에 용해시키고, 생성된 용액에 LiHMD를 첨가하고, N2 하에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈양성자화된 술폰 용액을 무수 1,4-디옥산 중의 Br2의 용액에 첨가한다. 반응물을 수성의 포화된 Na2SO3을 서서히 첨가하여 처리하고, 생성물을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.
C-연결된 메틸술폰의 합성: 일반 절차 LA
무수 DMF 중의 브로모메틸 술폰의 용액에 0℃에서 적합한 아민을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물에 0℃에서 K2CO3를 적가하고, 생성된 용액을 점진적으로 실온으로 가온하면서 교반한다. 완료 시, 반응물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출한다. 수집된 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 단리한다.
에틸렌-연결된 술폰의 합성: 일반 절차 MA
술포닐 클로라이드의 술피네이트 염으로 변형하는 상세한 절차는 공지되어 있다(Organic Letters　2019　21　(17), 7174-7178). 한 실시양태에서, 물 중의 Na2CO3 및 NaHCO3의 용액에 실온에서 술포닐 클로라이드를 첨가한다. 이어서, 반응물을 70℃에서 교반한다. 완료 시, 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 혼합물을 EtOH에 현탁시키고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 생성된 임의의 현탁액을 여과시키고, 고체를 EtOH로 세척하고, 수집된 여과액을 감압 하에 증발시켜 목적하는 술피네이트 나트륨 염을 수득한다.
나트륨 술피네이트를 알킬화하는 상세한 절차는 공지되어 있다(Organic Letters　2019　21　(17), 7174-7178). 한 실시양태에서, 나트륨 술피네이트를 Ar 하에 무수 DMF에 용해시킨 다음, 상업적으로 이용 가능한 tert-부틸 (2-브로모에틸)(메틸)카르바메이트로 처리한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 가열하면서 교반한다. 반응물을 실온에서 물로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔 상의 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 단리한다.
tert-부톡시카르보닐기를 제거하는 절차는 술폰을 무수 DCM에 용해시키는 것을 포함하고, 생성된 용액에 실온에서 TFA를 첨가한다. 반응 완료 시, 혼합물을 감압 하에 증발시킨다. 생성물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시킨다.
실시예 1A: 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로- N -(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)- N -메틸벤젠술폰아미드(화합물 36, 표 1)
화합물 36b는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(1), 52-65)에 기재된 바와 같이 상업적으로 이용 가능한 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(화합물 36a)을 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 후 NH4Cl을 첨가하여 제조될 수 있다. 화합물 36b는 당업계에 공지된 것과 유사한 절차를 이용하여 옥살릴 클로라이드 및 2-이소프로필아닐린을 사용하여 화합물 36c로 순차적으로 전환될 수 있다. 화합물 36c는 KHMDS를 사용한 염기 매개된 사이클화에 의해 화합물 36d로 전환될 수 있고, 이어서 POCl3을 사용하여 염소화되어 화합물 36e를 제공할 수 있다. 화합물 36f는 화합물 36e를 메틸아민으로 친핵성 방향족 치환하여 형성될 수 있다. 화합물 36f는 당업계에 공지된 것에 기재된 절차에 기초하여 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 (2-플루오로-6-히드록시페닐)칼륨 트리플루오로보레이트와 커플링하여 화합물 36g를 제공할 수 있다. 화합물 36은 화합물 36g를 일반 절차 EA를 이용하여 (일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조된) 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 제조될 수 있다. 이어서, 표제 화합물은 생성물을 제공하기 위해 키랄 초임계 액체 크로마토그래피로 정제된다.
실시예 2A: 2,3,4,5-테트라플루오로- N -(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)-6-메틸벤젠술폰아미드(화합물 37, 표 1)
화합물 37a는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(1), 52-65)에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있다. 화합물 37b는 THF 중의 수산화암모늄을 사용하여 친핵성 방향족 치환을 통해 화합물 37a로부터 제조될 수 있다. 단리된 화합물 37b는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(1), 52-65)으로부터 채택된 절차를 이용하여 화합물 37c로 전환될 수 있다. 마지막으로, 화합물 37은 화합물 37c를 일반 절차 EA를 이용하여 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨)로 술포닐화하여 제조될 수 있다. 표제 화합물은 생성물을 제공하기 위해 키랄 초임계 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다.
실시예 3A: 2,3,4,5-테트라플루오로- N -((6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)메틸)-6-(플루오로메톡시)벤젠술폰아미드(화합물 38, 표 1)
화합물 38a는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(1), 52-65)으로부터 채택된 절차에 기초하여 제조될 수 있다. 화합물 38b는 화합물 38a를 DMF 중의 Pd(PPh3)4를 사용하여 Zn(CN)2로 처리하여 수득될 수 있다(문헌(US2015/148358, 2015)으로부터 채택된 절차). 화합물 38c는 당업계에 공지된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 38b로부터 수득될 수 있다. 단리된 화합물 38c는 문헌(Tetrahedron 2003 59, 5417-5423)으로부터의 절차에 기초하여 NiCl2 및 NaBH4를 사용하여 화합물 38d로 환원될 수 있다. 마지막으로, 화합물 38은 화합물 38d를 일반 절차 EA를 이용하여 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨)로 술포닐화하여 제조될 수 있다. 표제 화합물은 생성물을 제공하기 위해 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다.
실시예 4A: 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-4-((((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)아미노)피리도[2,3- d ]피리미딘-2(1 H )-온(화합물 40, 표 1)
화합물 40a는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(1), 52-65)으로부터 채택된 절차에 기초하여 제조될 수 있다. 화합물 40a를 NH4OH로 친핵성 방향족 치환하여 화합물 40b를 제공한 후, 화합물 40b는 당업계에 공지된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 40c로 변환될 수 있다. 화합물 40d는 일반 절차 LA에 의해 제조될 수 있다. 화합물 40은 일반 절차 LA를 이용하여 화합물 40c 및 화합물 40d로부터 수득될 수 있다. 표제 화합물은 생성물을 제공하기 위해 키랄 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다.
실시예 5A: 2-((4-클로로-2-메톡시페닐)아미노)- N -메틸- N -(2-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)에틸)아세트아미드(화합물 41, 표 1)
화합물 41a는 상업적으로 이용 가능한 에틸 2-옥소아세테이트를 DCM에서 NaCNBH3 및 AcOH의 존재 하에 4-클로로-2-메톡시아닐린으로 환원적 아미노화한 후 LiOH를 사용하여 염기 가수분해하여 제조될 수 있다(문헌(Nature　2013 503, 　548-551)에 기재된 절차). 화합물 41b는 일반 절차 MA를 이용하여 수득될 수 있다. 화합물 41은 화합물 41a를 문헌(Nature　2013 503, 　548-551)으로부터 채택된 절차에 따라 HOBt 및 EDC로 활성화한 다음 화합물 41b와 커플링하여 수득될 수 있다.
실시예 6A: 2-(2,4-디클로로페녹시)- N -메틸- N -((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시페닐)술포닐)아세트아미드(화합물 45, 표 1)
화합물 45a는 문헌(Nature　2013 503, 　548-551)으로부터 채택된 절차에 의해 제조될 수 있으며, 상업적으로 이용 가능한 에틸 2-브로모아세테이트는 DMF 중의 2,4-디클로로페놀 및 K2CO3로의 처리에 이어 THF 중의 수성 LiOH의 존재 하에서 에틸 에스테르의 가수분해가 뒤따른다. 화합물 45b는 당업계에 공지된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있으며, 이에 따라 화합물 45a는 HOBt 및 EDC를 사용하여 메틸아민과 커플링되었다. 마지막으로, 화합물 45b는 일반 절차 EA를 이용하여 화합물 45 및 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 수득될 수 있다.
실시예 7A: ( S )-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4- d ]피리미딘-2-일 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메틸)벤젠술포네이트(화합물 66, 표 1)
화합물 66a는 상업적으로 이용 가능한 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(13), 6679-6693)에 기재된 바와 같이 NaOMe로 친핵성 방향족 치환하여 제조될 수 있다. 화합물 66b는 화합물 66a를 Pd(OAc)2, BINAP 및 Cs2CO3을 사용하여 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 커플링하여 제조될 수 있다 화합물 66b는 Pd(OH)2/C 및 H2를 사용하여 화합물 66c로 환원될 수 있다. 이어서, 화합물 66d는 DMF 중의 EtSH 및 NaH를 사용하여 화합물 66e로 탈메틸화된다. 화합물 66은 화합물 66e를 일반 절차 EA에 요약된 바와 같이 DMF 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 K2CO3으로 처리하여 제조될 수 있다.
실시예 8A: ( S )-2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로- N -(2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(화합물 72, 표 1)
화합물 72a는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(13), 6679-6693)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 72는 화합물 72a를 일반 절차 EA에 요약된 바와 같이 DCM 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA로 처리하여 제조될 수 있다.
실시예 9: 4-(( S )-4-((2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)술포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-2(1 H )-온(화합물 1, 표 2)
화합물 1a는 문헌(Journal of Medicinal Chemistry　2020　63　(13), 6679-6693)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 1은 화합물 1a를 일반 절차 EA에 요약된 바와 같이 DCM 중의 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA로 처리하여 제조될 수 있다.
실시예 10A: N -(3-(5-클로로-2-메톡시벤조일)벤질)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술폰아미드(화합물 7, 표 2)
화합물 7a는 문헌(JJournal of Medicinal Chemistry　2006　49　(2), 727-739)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 7은 화합물 7a를 일반 절차 EA에 요약된 바와 같이 DCM 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(일반 절차 BA에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA로 처리하여 제조될 수 있다.
일반 절차 A:
방법 A: 상업적으로 이용 가능한 반응물(1 eq.) 및 적합한 아민(1.5 eq.)을 주위 온도에서 무수 DMSO에 용해시켰다. 이어서, 용액에 N,N-디이소프로필아민(3 eq.)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 종료 후, 생성된 용액에 물을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 분리된 유기층을 여과시킨 후, 감압 하에 합한 여과액으로부터 휘발물을 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 핵산 중의 60% - 100% EtOAc의 구배로 용출하면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
방법 B: 상업적으로 이용 가능한 반응물(1 eq.) 및 적합한 아민(1.5 eq.)을 주위 온도에서 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민(6 eq.)을 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 N2 분위기 하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 생성된 용액에 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 분리된 유기층을 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하여 생성물을 제공하였다.
일반 절차 B:
반응물(1 eq.)을 무수 MeOH에 용해시켰다. 이어서, 실온에서 탄소 상의 팔라듐(10% w/w, 2.21 eq.)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이어서, 여과된 휘발물을 감압 하에서 증발로 제거하여 생성물을 제공하였다.
일반 절차 C:
방법 A:
반응물(1 eq.), 적합한 브로모벤젠 R3(1.3 eq.),　탄산세슘(2.5 eq.),　(1E,4E)-1,5-디(페닐)펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐(0.15 eq.),　및 [2-[2,6-비스(1-메틸에톡시)페닐]페닐]-디(사이클로헥실)포스판(0.3 eq.)을 합하고, 무수 1,4-디옥산에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 생성된 용액을 N2 하에 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 물로 ??칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 분리된 유기층을 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하여 생성물을 제공하였다.
방법 B: 반응물(1 eq.),　적합한 브로모벤젠 R3(1.3 eq.),　탄산세슘(2.5 eq.),　(1E,4E)-1,5-디(페닐)펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐(0.2 eq.),　및 크산트포스(0.4 eq.)를 합하고, 무수 톨루엔 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 생성된 용액을 N2 하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 물로 ??칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 분리된 유기층을 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하여 생성물을 제공하였다.
일반 절차 D:
반응물(1 eq.)을 무수 DCM에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산(30 eq.)을 주위 온도에서 적가하였다. 합한 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 ??칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 물 및 포화된 황산나트륨 용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하였다.
일반 절차 E:
반응물(1 eq.),　(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)술판(1.1 eq.),　탄산세슘(2 eq.),　(1E,4E)-1,5-디(페닐)펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐(0.1 eq.),　크산트포스(0.1 eq.)를 합하고, 실온에서 무수 THF 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 생성된 용액을 N2 하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 ??칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하여 생성물을 제공하였다.
일반 절차 F:
방법 A: 옥손, 모노퍼술페이트 화합물(4.5 eq)을 물에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 무수 에탄올 중의 반응물(1 eq.)의 용액을 적가하였다. 합한 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하여 2개의 생성물을 함유하는 혼합물을 제공하였다. 미정제 생성물을 Mili-Q 물(+ 0.1% FA) 중의 10% - 60% MeCN의 구배로 용출하면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 생성물을 분리하였다.
방법 B: 반응물(1 eq.)을 무수 DCM에 용해시키고, 이 용액에 3-클로라닐벤젠카르보퍼옥소산(3 eq.)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 ??칭시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 분리된 유기층을 여과시킨 다음, 휘발물을 감압 하에 합한 여과액으로부터 제거하였다.
일반 절차 G:
산(1 eq.)을 무수　DMF(0.18 M)에 용해시켰다. r.t.에서 5분 동안 교반한 후, 순수한 [벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트(1.2 eq.),　HOBt(1.2 eq.),　및　N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(2 eq.)을 첨가하였다. 현탁액에 적합한 Boc-보호된 아민(1.1 eq.)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc와 염화암모늄의 포화된 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 회수하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔사를 헥산 중의 35% - 75% EtOAc로 용출하면서 실리카 겔의 패드 상에서 정제하여 생성물을 제공하였다.
일반 절차 H:
술포닐 클로라이드(1 eq.)를 무수 클로로포름(0.3 M)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 교반한 다음 적합한 출발 아민(1.1 eq.) 및 트리에틸아민(3 eq.)을 적가하였다. 반응물을 0.1 M HCl로 ??칭시키고, 수성상을 디클로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 실리카 겔에 흡수시키고, 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하면서 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
실시예 2: 2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(화합물 49A)
반응식 2
화합물 49A 및 관려된 예는 상업적으로 이용 가능한 2-(2,4-디클로로페녹시)아세트산으로부터 출발하여 반응식 2의 경로에 따라 제조될 수 있다. 산을 HOBt 및 HBTU를 사용하여 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트와 커플링하였다(일반 절차 G). 이어서, 수득된 A-1을 일반 절차 D에 요약된 바와 같이 TFA와 DCM의 혼합물을 사용하여 탈보호하였다. 마지막으로, 화합물 49A는 일반 절차 H를 이용하여 A-2 및 펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조될 수 있다.
실시예 3: 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 2A) 및 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1A)
반응식 3
화합물 1A 및 화합물 2A 및 관련 예는 반응식 3의 경로에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 문헌(Journal of Medicinal Chemistry 2020 63 (13), 6679 - 6693)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 수득된 화합물은 일반 절차 D를 이용하여 탈보호되어 A-1을 생성하고 이는 일반 절차 H에 기초하여 펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 치환될 수 있다. 화합물 A-3은 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.1 eq.), (2-플루오로-6-히드록시-페닐)보론산(2 eq.), KOAc(5 eq.) 및 1,4-디옥산을 N2 하에 마이크로파 바이알에 첨가하여 제조될 수 있다. 이어서, 이 바이알에 1,4-디옥산 중의 A-2의 용액에 이어 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 조사 하에 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수집된 유기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 Mili-Q 물(+0.1% FA) 중의 10% - 60% MeCN의 구배로 용출하면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
실시예 4: 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-6-메톡시벤젠술폰아미드(화합물 9A)
반응식 4
화합물 9A 및 관련된 실시예는 하기에 추가로 기재된 반응식 3의 경로에 따라 제조될 수 있다.
2,3,4,5-테트라플루오로페놀(A-1)의 제조. 헥산 중의　n-부틸리튬(2.5 M, 1.1 equiv)의 용액을 -78℃에서　건조한 THF(1.3 M) 중의 1,2,3,4-테트라플루오로벤젠(1.0 equiv)의 교반된 용액에 첨가하였다.　 생성된 밝은 황색 용액을 1시간 동안 -78℃에서 유지한 다음, THF(1.3 M) 중의 트리메틸 보레이트(1.0 equiv)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다.　1시간 후,　과산화수소 (50% wt/wt) (17.5 M, 6.0 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 rt로 가온하였다.　20분 후, 수산화나트륨(2 M, 10.0 equiv)의 수용액을　첨가하고,　3층 시스템을 수득하였다.　상단 층을 버리고, 2개의 하단 층을 pH가 < 2일 때까지 농축된 HCl로 산성화하였다.　산성화된 더 낮은 분획물을 DCM으로 2회 추출하고, 유기층을 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 증발시켜 생성물을 황색 오일(60%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
2,3,4,5-테트라플루오로페놀레이트(A-2)의 제조. 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 KOH의 6 M 수용액을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 2,3,4,5-테트라플루오로페놀(1.0 equiv)을 피펫을 통해 적가하였다.　생성된 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다.　0℃에서, 회백색 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 필터 케이크를 2시간 동안 140℃ 오븐에서 건조시켜 예상되는 생성물을 제공하였다.　수득된 미정제물을 1:1 헥산:EtOAc로 용출시키면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3,4,5-테트라플루오로페녹시)칼륨(1.5 g, 61.01%)을 수득하였다.
1,2,3,4-테트라플루오로-5-메톡시벤젠(A-3)의 제 조. 교반 막대가 장착되고 N2로 1회 퍼징된 건조한 마이크로파 바이알에 2,3,4,5-(테트라플루오로페녹시)칼륨 (1.0 equiv)을 첨가하고,　K2CO3(1.0 equiv)을　0℃에서 아세톤(0.5 M)에 현탁시켰다. 이어서, rt에서 요오도메탄(1.2 equiv)을 서서히 적가하면서 혼합물을 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물 짧은 실리카 패드를 통해 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 수집된 여과액을 간헐적 가열과 함께 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(91%).
2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술폰아미드(A-4)의 제조 . 1,2,3,4-테트라플루오로-5-메톡시-벤젠(1.0 equiv)을 THF(0.5 M)에 용해시킨 다음, 헥산(1.1 equiv) 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 수득된 밝은 황색 용액에 MgSO4 상에서 미리 건조시킨 냉각된 술푸릴 클로라이드(1.1 equiv)의 무수 헥산(0.5 M)　용액을 -78℃에서 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다.　혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반하고, 물(1.67 M)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 가온하고, 수성층을 즉시 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 술포닐 클로라이드를 투명한 밝은 황색 오일로서 수득하였다. THF(0.5 M)를 -78℃에서 아르곤 하에 오일에 서서히 도입한 다음,　수산화암모늄 (28-30%) (1.0 equiv)을 pH 7까지 도입하고, 배쓰를 제거하였다.　추가 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 헥산으로 2회 분쇄하고, 감압 하에 건조시켜 생성물을 옅은 황색 고체(208.4 mg, 48%)로서 제공하였다.
N-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술폰아미드(A-5)의 제조 무수 ACN(0.09 M) 중의 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(1.0 equiv), 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시-벤젠술폰아미드(1.0 equiv), 및　탄산칼륨(3.0 equiv)의 용액을 뚜껑이 있는 마이크로파 바이알에서 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 바이알을 rt로 냉각시키고, 반응물을 물로 ??칭시키고, 이어서 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 모든 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 미정제물을 1:1 헥산:EtOAc로 용출시키면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 30분 내에 물(0.1% FA) 중의 50-80% ACN(0.1% FA)으로 용출시키면서 prep HPLC로 추가로 정제하여 생성물을 백색 자유 유동 고체(7%)로서 수득하였다.
실시예 5: N-(1-(2-(2,4-디클로로페녹시)아세틸)아제티딘-3-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)벤즈아미드(화합물 52A)
반응식 5
화합물 52A 및 관련된 실시예는 하기에 추가로 기재된 반응식 5의 경로에 따라 제조될 수 있다.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸술파닐-벤조산(A-1)의 제조. 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산(500 mg, 2.58 mmol)및　THF(12 mL)가 충전된 오븐 건조된 rbf에 n-부틸 리튬(2.5 M, 7.73 mmol, 3.09 mL)　-78℃에서 적가하였다. 20분 후, 아릴 리튬 종을 캐뉼라를 통해 THF(5 mL) 중의 메틸술포닐술파닐메탄(975.34 mg, 7.73 mmol, 729.50 μL)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 이 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 ??칭시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다.　미정제 샘플을 순상 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc, 10 - 50% EtOAc 구배)로 정제하여 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸술파닐-벤조산(417 mg, 1.74 mmol, 67.39% 수율)을 수득하였다.
N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-벤즈아미드(A-2)의 제조. 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸술파닐-벤조산(45 mg, 187.36 μmol) 및 DMF(1.5 mL)로 충전된 바이알에　1-(3-아자닐아제티딘-1-일)-2-[2,4-비스(클로라닐)페녹시]에탄온(51.54 mg, 187.34 μmol), 이어서　HBTU(71.06 mg, 187.36 μmol)　및　트리에틸아민(20.86 mg, 206.10 μmol, 28.73 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 r.t에서 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭시키고, EtOAc를 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 순상 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc, 20-100% EtOAc 구배)로 정제하여 N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-벤즈아미드(44.5 mg, 89.48 μmol, 47.76% 수율)를 수득하였다.
N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술포닐-벤즈아미드(A-3)의 제조 . 디클로로메탄, 무수(2 mL) 중의　N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-벤즈아미드(40 mg, 80.44 μmol)의　용액에 3-클로로퍼벤조산(41.64 mg, 241.31 μmol)을 r.t에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO3를 첨가여 ??칭시키고, 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피(ACN/H2O, 0.1% 포름산, 30-100% ACN 구배)로 정제하여　N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술포닐-벤즈아미드(15.7 mg, 29.37 μmol, 36.51% 수율, 99% 순도)를 수득하였다.
실시예 6: (S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)벤질)피페라진-1-일)퀴놀린(화합물 45A)
반응식 6
화합물 45A 및 관련된 실시예는 하기에 추가로 기재된 반응식 6의 경로에 따라 제조될 수 있다.
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오) 벤질)피페라진-1-일)퀴놀린(A-1)의 제조. 2,2,2 트리플루로에탄올(4.0 mL) 중의 (S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸피페라진-1-일)퀴놀린(0.45 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤즈알데히드(0.96 g, 4.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 두 출발 물질(이민 형성)의 소비 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.78 g, 3.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 또 다른 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 15-20% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 갈색 점성 액체(0.4 g, 0.69 mmol, 57% 수율)로서 제공하였다.
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐) 벤질)피페라진-1-일)퀴놀린(A-2)의 제조. THF:MeOH:물(8:1:1, 2.7 mL) 중의 (S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)피페라진-1-일)퀴놀린(0.05 g, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(0.13 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물으 aq. NaHCO3(30 mL)로 희석하고, DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 35-40% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.008 g, 0.013 mmol, 4% 수율)로서 제공하였다.
실시예 7: (2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀(화합물 24A) 및 이의 회전장애이성질체(화합물 25A 및 화합물 26A)
반응식 7
4-브로모-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린의 합성. DMF(60 mL) 중의 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-4-올(5.0 g, 15.57 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 삼브롬화인(10.51 g, 38.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 부었다. 수득된 침전물을 여과시켰다. 단리된 고체를 EtOAc(250 mLx2)에 용해시켰다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 28% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 황색 고체(2.12 g, 5.53 mmol, 36% 수율)로서 제공하였다.
tert -부틸 (3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.79 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(0.55 g, 4.94 mmol) 및 4-브로모-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린(1.26 g, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징한 다음, 실온에서 Pd2(dba)3(0.30 g, 0.32 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀(0.066 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 28% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 황색 고체(1.32 g, 2.62 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다.
6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)퀴놀론의 합성. DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 (3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시 페닐)퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.32 g, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 1,4-디옥산(5.6 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감소된 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 aq NaHCO3(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(0.99 g, 2.47 mmol, 정량적)로서 제공하였다.
6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다.
2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐) 피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 29A)의 합성. DCM(3 mL) 중의 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린(0.30 g, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BBr3(0.18 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(50 mL)의 포화 용액으로 희석하고, DCM(3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.25 g, 0.43 mmol, 86% 수율)로 제공하였다.
2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 24A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다. 회전장애이성질체(화합물 25A 및 화합물 26A)를 CHIRALPAK IG 250X50 mm 5 um 상에서 20분 동안 MeOH에서 50% 액체 CO2로 용출시키면서 워터스 SFC로 분리하여 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀(화합물 25A) & (화합물 26A)을 수득하였다.
반응식 8: 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드의 합성
A1의 합성
건조한 25 mL rbf에 교반 막대를 장착하고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 질소로 플러싱하였다. 플러싱 후, THF(5.64 mL) 중의 페닐메탄티올(300 mg, 2.42 mmol, 283.55 μL)의 용액을 플라스크에 도입하였다. r.t.에서 교반하면서 순수한 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(354.79 mg, 2.66 mmol, 215.02 μL)를 한번에 첨가하여 옅은 황색 혼합물을 제조하였다. 1시간 후, 반응물은 암황색 용액이 되었다. 용액을 어떠한 추가의 조작/정제도 없이 다음 반응에 사용하였다.
A2의 합성
오븐 건조된 25 mL rbf에 교반 막대를 장착하고, 고무 격막으로 뚜껑을 닫고, r.t.에서 10분 동안 건조한 아르곤으로 플러싱하였다. 플라스크에 1,2,3,4-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(479.76 mg, 2.2 mmol)　 및　THF(10 mL)을 첨가하여 무색 용액을 제조하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi(헥산 중 2.5 M, 968.00 μL)를 첨가하여 상응하는 아릴-리튬 종을 제조하였다. 20분 후, 아릴 리튬 종(희미한 자주색)을 캐뉼라를 통해 THF(6 mL) 중의 벤질술피닐 클로라이드(383.93 mg, 2.42 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 유기리튬이 벤질술페닐 클로라이드 용액에 직접적으로 첨가되도록 특별히 주의를 기울였다. 첨가 완료 후, rxn을 1시간에 걸쳐 r.t.으로 서서히 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 1 M HCl로 ??칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(650 mg, 1.9 mmol, 87% 수율)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 물질을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
A3: 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드의 합성
순수한　1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(752.74 mg, 3.82 mmol, 501.82 μL)을 CH3CN/AcOH/H2O(2 mL/0.075 mL/0.05 mL) 중의 1-벤질술파닐-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠(650 mg, 1.91 mmol)의 얼음 냉각된 액에 첨가하였다. 생성된 옅은 황색 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 밤새 r.t.로 가온하였다. 밤샌 기간 후, rxn은 DCM과 NaHCO3의 포화된 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 제거하고, 잔류하는 수성상을 DCM으로 2x 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드를　베지색 반고체로서 제공하였다.　미정제 물질을 어떠한 추가의 정제도 없이 사용하였다.
반응식 9: (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)술판의 제조
B1의 합성
톨루엔(150 mL) 중의 (4-메톡시페닐)메탄티올(16 g, 51.94 mmol), 1,2-디브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠(8 g, 51.94 mmol), 및 DIPEA(13.40 mL, 103.00 mmol)의 용액을 15분 동안 N2로 퍼징하였다. 일단 퍼징하고, Pd2dba3(1.28 g, 1.40 mmol) 및 크산트포스(Xanthphos) (1.23 g, 2.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0.2% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.0 g, 20.99 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다.
B2의 합성
(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(4-메톡시벤질)술판(8.7 g, 22.83 mmol)을 얼음 냉각된(0℃) TFA(87 mL)에 첨가하였다. 반응물을 점진적으로 실온으로 가온한 다음, 70℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(5 x 100 mL)으로 공동-증류하여 표제 화합물을 갈색 점성 오일(8 g, 30.79 mmol)로서 제공하였다. 수득된 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
B3: (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)술판의 합성
0℃에서 THF(1.5 mL) 중의 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠티올(8.0 g, 30.78 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(16 mL, 92.37 mmol)를 첨가한 다음, MeI(2.8 mL, 46.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 분별 증류를 통해 농축시켜 THF를 제거하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(4.5 g, 16.36 mmol, 53% 수율)로서 제공하였다.
반응식 10: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술포닐 클로라이드의 제조
E1: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 벤젠술폰아미드의 합성　
아세톤(70 mL) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠술폰아미드(7.0 g, 14.43 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(13.68 g, 43.29 mmol) 및　에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(8.78 g, 43.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다.　미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(6.0 g, 11.20 mmol, 77% 수율)로서 제공하였다.
E2: 　2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술폰아미드의 합성
DCM(65 mL) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)　벤젠술폰아미드(6.5 g,　12.13 mmol)의 교반된 용액에 아니솔(5.25 g, 48.55 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 일단 플러싱하고,　TFA(60.5 mL)를 도입하고, 반응물을 75℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.7 g,　9.14 mmol, 75% 수율)로서 제공하였다.
E3: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠술포닐 클로라이드의 합성
아세토니트릴(23.7 mL) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠술폰아미드(700 mg, 2.37 mmol),　피릴륨 테트라플루오로보레이트(995.46 mg, 5.93 mmol)　및　염화마그네슘(677.41 mg, 7.11 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 반응물의 용해를 확실히 하기 위해, 혼합물을 5분 동안 음파처리하고, 75℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카의 작은 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-20% EtOAc)로 단리하였다. 목적하는 화합물을 유성 고체(384 mg, 1.2 mmol, 51% 수율)로서 단리하였다.
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(화합물 49A) 의 합성
표제 화합물, 2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온을 반응식 2를 통해 2-(2,4-디클로로페녹시)-1-피페라진-1-일-에탄온(0.089 g, 0.308 mmol) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드(0.09 g, 0.339 mmol)으로부터 제조하여 백색 고체(46 mg, 28%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI-) [C18H13Cl2F4N2O5S]-에 대한 m/z 이론치: 515.0, 실측치: 515.0. LC-MS 순도: 99.09%, 6.47분.
2-(2,4-디클로로페녹시)-N-(1-((퍼플루오로페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아세트아미드(화합물 50A) 의 합성
표제 화합물, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-(1-((퍼플루오로페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아세트아미드를 반응식 2를 통해 N-(아제티딘-3-일)-2-(2,4-디클로로페녹시)아세트아미드(124 mg, 0.453 mmol) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드(132 mg, 0.498 mmol)로부터 제조하여 백색 고체(44 mg, 19%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C17H11Cl2F5N2O4S]+에 대한 m/z 이론치: 505.0, 실측치: 505.2. LC-MS 순도: 99.63%, 8.3분.
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1A)의 합성
표제 화합물, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-4-[(2S,4S)-2-메틸-4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술포닐-피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(58 mg, 0.087 mmol)로부터 제조하여 백색 고체(25 mg, 38%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C33H27F7N6O4S]+에 대한 m/z 이론치: 736.1, 실측치: 737.3. LC-MS: 96.02%, 7.3분.
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 2A)의 합성
표제 화합물, 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(51 mg, 0.118 mmol) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드(32 mg, 0.118 mmol)로부터 제조하였다.
LC-MS (ESI-) [CC27H23ClF6N6O3S]-에 대한 m/z 이론치: 661.0, 실측치: 661.3. LC-MS 순도: 100%, 4.7분.
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 5A)의 합성
표제 화합물, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-4-[(2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시-페닐)술포닐-피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(30 mg, 0.045 mmol)로부터 제조하였다.
LC-MS (ESI+) [C34H30F6N6O5S]+에 대한 m/z 이론치: 749.2, 실측치: 749.3. LC-MS 순도: 97.09%, 7.3분.
2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(화합물 3A)의 합성
마이크로파 바이알에서 N-[7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-2-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠술폰아미드(1.0 equiv),　(2-플루오로-6-히드록시-페닐)보론산(4.0 equiv),　SPhos Pd G3(0.05 equiv) 및　탄산칼륨(4.0 equiv)의 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 충전하였다. 이어서, 1,2-디메톡시에탄(0.04 M)　및　탈이온수(0.43 M)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 바이알을 rt로 냉각시킨 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 ??칭시킨 다음, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수득된 미정제물을 1:1 헥산:EtOAc으로 용출시키면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 생성물을 30분에 걸쳐 물(0.1% FA) 중의 30 - 70% ACN으로 용출시키면서 prep HPLC로 추가로 정제하여 목표한 생성물을 황색 고체(26 mg, 15%)로서 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C28H19F7N5O4S]+에 대한 m/z 이론치: 654.10, 실측치: 654.05. HPLC tR = 7.778분 (96.6%).
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 6A)의 합성
표제 화합물, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-4-[(2S)-2-메틸-4-[2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐-피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(80 mg, 0.112 mmol)로부터 제조하여 백색 고체(40 mg, 45%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C34H27F9N6O4S]+에 대한 m/z 이론치: 787.0, 실측치: 787.3. LC-MS 순도: 97.7%, 4.5분.
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(화합물 51A)의 합성
표제 화합물, 2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온을 반응식 2를 통해 2-(2,4-디클로로페녹시)-1-피페라진-1-일-에탄온(37 mg, 0.128 mmol) 및 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(45 mg, 0.140 mmol)로부터 제조하여 생성물(23 mg, 30%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C19H13Cl2F7N2O4S]+에 대한 m/z 이론치: 569.0, 실측치: 569.1. LC-MS 순도: 98.8%, 6.8분.
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 7A)의 합성
중간체, (S)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 제조하였다.
표제 화합물, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-4-[(2S)-2-메틸-4-[2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐]술포닐-피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(35 mg, 0.051 mmol)으로부터 제조하여 생성물(10 mg, 25%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C34H29N6F7O5S]+에 대한 m/z 이론치: 767.68, 실측치: 767.20. LC-MS에 의한 순도: 96%, 254 nm.
N-[[7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메틸]-2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠술폰아미드(화합물 19A)의 합성
7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴의 합성
교반 막대가 장착된 건조한 30 mL 마이크로파 바이알에서 7-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴(156.3 mg, 670.63 umol),　(2,6-디메틸페닐)보론산(150.87 mg, 1.01 mmol),　탄산칼륨(185.38 mg, 1.34 mmol),　테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31.00 mg, 26.83 umol) 및 디옥산/물의 혼합물을 합하였다. 밀폐된 바이알을 탈기시킨 다음, 2.5시간 동안 100℃에서 조사하였다. 반응 공정을 TLC(Hex/EtOAc = 2/1) 및 LC-MS로 모니터링하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 r.t로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 ??칭시켰다. 생성된 수성층을 EtOAc로 3회 추출한 다음, 합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 미정제 혼합물을　C18 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/H2O, 0.1% 포름산)로 정제하여 7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴(1, 140 mg, 541.97 μmol, 80.81% 수율)을 수득하였다.
7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메탄아민의 합성
오븐 건조된 5 mL 마이크로파 바이알을 7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴(67 mg, 259.37 μmol)　 및　메탄올(1.5 mL)로 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 붕소화수소나트륨(68.68 mg, 1.82 mmol, 63.95 μL)　및　염화니켈(II) 육수화물(246.60 mg, 1.04 mmol)을 소부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4OH(0.5 mL)로 ??칭시키고, 또 다른 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 생성물[7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메탄아민(2, 60 mg, 228.70 μmol, 88.18% 수율)로서 수득하였다. LCMS 측정된 m/z 263 [M+1]+.
N-[[7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메틸]-2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠술폰아미드(화합물 19A)의 합성
[7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메탄아민(30 mg, 114.35 umol)　　및　피리딘(9.05 mg, 114.35 μmol, 9.25 μL)의 용액에 0℃에서 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술포닐 클로라이드(33.53 mg, 125.79 μmol, 18.63 μL)를 적가하였다. 혼합물을 r.t.로 가온하고, 또 다른 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl로 ??칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 헥산 중의 10% - 40% EtOAc의 구배로 용출시키면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[[7-(2,6-디메틸페닐)-3-퀴놀릴]메틸]-2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠술폰아미드(6 mg, 11.82 μmol, 10.33% 수율, >97% 순도)를 제공하였다.
LC-MS (ESI+) [C24H17F5N2O2S]+에 대한 m/z 이론치: 493.1, 실측치: 493.0.
N-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술폰아미드(화합물 8A)의 합성
표제 화합물, N-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠술폰아미드를 반응식 4를 통해 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(169 mg, 0.46 mmol) 및 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시-벤젠술폰아미드(119 mg, 0.46 mmol)로부터 제조하여 생성물(19 mg, 7%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C23H18ClF5N5O4S]+에 대한 m/z 이론치: 590.07, 실측치: 590.05. HPLC tR = 6.356분 (96.6%).
N-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미드(화합물 4A)의 합성
표제 화합물, N-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미드를 반응식 4을 통해 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(500 mg, 1.36 mmol) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미드(403 mg, 1.63 mmol)로부터 제조하여 생성물(85 mg, 10%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI-) [C22H13ClF6N5O3S]-에 대한 m/z 이론치: 576.03, 실측치: 576.00. HPLC tR = 4.588분 (97.5%).
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-6-메톡시벤젠술폰아미드(화합물 9A)의 합성
표제 화합물, 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-6-메톡시벤젠술폰아미드를 반응식 4을 통해 N-[7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-2-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시-벤젠술폰아미드(200 mg, 0.339 mmol)로부터 제조하여 (31 mg, 13%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C29H22F6N5O5S]+에 대한 m/z 이론치: 666.12, 실측치: 666.05. HPLC tR = 5.859분 (99.3%).
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-6-(플루오로메톡시)벤젠술폰아미드(화합물 10A)의 합성
표제 화합물, 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-6-(플루오로메톡시)벤젠술폰아미드를 반응식 4를 통해 N-[7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)-2-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠술폰아미드(75 mg, 0.123 mmol)로부터 제조하여 생성물(7 mg, 8.3%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI+) [C29H21F7N5O5S]+에 대한 m/z 이론치: 684.12, 실측치: 684.05. HPLC tR = 5.160분 (96.1%).
N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술포닐-벤즈아미드(화합물 52A)의 합성
표제 화합물, N-[1-[2-[2,5-비스(클로라닐)페녹시]아세틸]아제티딘-3-일]-2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술포닐-벤즈아미드를 반응식 5를 통해 제조하였다.
LCMS 측정된 m/z 527 [M-1]-.
4-(4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 30A)의 합성
표제 화합물, 4-(4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)술포닐)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 7-(나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 반응식 1을 통해 생성하였다(9.3 mg, 12% 수율).
LC-MS (ESI+) [C28H23N5SO3F6]+에 대한 m/z 이론치: 624.57, 실측치: 624.1. LC-MS에 의한 순도:　254 nm에서 99%.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-((4-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)술포닐)페놀(화합물 31A)의 합성
표제 화합물, 2,3,4,5-테트라플루오로-6-((4-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)술포닐)페놀을 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 7-(나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 반응식 1을 통해 생성하였다(24.7 mg 4.9% 수율).
MS (ESI+) [C27H23F4N5O3S]+에 대한 m/z 이론치: 574.15, 실측치: 574.16. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 97.6%.
7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 32A)의 합성
표제 화합물, 7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 7-(나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 반응식 1을 통해 생성하였다(20 mg, 16% 수율).
MS (ESI+) [C28H22N5SO2F7Cl]+에 대한 m/z 이론치: 660.09, 실측치: 660.09. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서 95.0%.
7-(나프탈렌-1-일)-4-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 33A)의 합성
표제 화합물, 7-(나프탈렌-1-일)-4-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 반응식 1을 통해 생성하였다(20 mg, 11.13% 수율).
MS (ESI+) [C28H23N5SO2F7]+에 대한 m/z 이론치: 626.56, 실측치: 626.20. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 99.6%.
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 11A)의 합성
표제 화합물, 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸-4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 제조하였다(20 mgs, 9.8% 수율).
MS (ESI+) [C28H24ClF8N6O3S]+에 대한 m/z 이론치: 711.11, 실측치: 711.06. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 97.4%.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(1-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(화합물 35A)의 합성
표제 화합물, 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(1-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 1-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민을 반응식 1을 통해 생성하였다(4 mg, 2.2% 수율).
MS (ESI+) [C27H21F7N5O2S]+에 대한 m/z 이론치: 612.54, 실측치: 612.16. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 96.9%.
2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(1-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)벤젠술폰아미드(화합물 20A)의 합성
표제 화합물, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(1-(7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)벤젠술폰아미드를 일반 절차 H를 통해 제조하였다(15 mg, 8.4% 수율).
LC-MS (ESI+) [C26H19F5N5O2S]-에 대한 m/z 이론치: 560.53, 실측치: 560.20. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 90.6%.
N-(1-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(화합물 13A)의 합성
표제 화합물, N-(1-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 반응식 3을 통해 제조하였다.
MS (ESI+) [C26H20ClF8N6O3S]+에 대한 m/z 이론치: 683.08, 실측치: 683.11. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 96.8%.
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 14A)의 합성
표제 화합물, 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 제조하였다(14.2 mg, 4.7% 수율).
MS (ESI+) [C26H20ClF8N6O3S]+에 대한 m/z 이론치: 683.08, 실측치: 683.11. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 97.0%.
7-(3-메톡시-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-[tris(플루오라닐)메틸]페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 40A)의 합성
표제 화합물, 7-(3-메톡시-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-[tris(플루오라닐)메틸]페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘을 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 7-(3-메톡시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 반응식 1을 통해 생성하였다.
ESI-MS [M+H]+: 656.400
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 15A)의 합성
표제 화합물, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)아제티딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 제조하였다.
LC-MS (ESI+) [C32H23F9N6O4S]-에 대한 m/z 이론치: 757.13, 실측치: 757.1. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 97.0%.
4-(4-(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페라진-1-일)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)나프탈렌-2-올(화합물 41A)의 합성
교반 막대 및 질소 충전된 벌룬이 장착된 마이크로파 바이알에서, 7-(3-메톡시-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-[tris(플루오라닐)메틸]페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘(10 mg, 15.25 μmol, 1 eq.)을 N2 하에 r.t.에서 DCM(3 mL, 0.22 M)에 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 아세톤-드라이 아이스 배쓰를 사용하여 -78℃로 냉각시킨 다음, 삼브롬화붕소(1 M, 22.88 μL, 1.5 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 ??칭시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 포화된 염화나트륨으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 헥산 중의 10%-15% EtOAc 구배로 용출시키면서 바이오타지 이소레라(Biotage Isolera) 50 g 카트리지를 사용하여 실리카 패드 상에서 분리하여 생성물　4-[4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-[tris(플루오라닐)메틸]페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]나프탈렌-2-올(8 mg, 12.47 μmol, 81.75% 수율)을 제공하였다.
LC-MS: 98.8%, 4.68분, 실측치 642.2 (+)
N-(1-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미드(화합물 21A)의 합성
표제 화합물, N-(1-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미드를 일반 절차 H를 통해 제조하였다. 상응하는 아민, 1-(7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민을 반응식 1을 통해 생성하였다.
LC-MS (ESI+) [C26H18ClF5N5O2S]-에 대한 m/z 이론치: 594.08, 실측치: 594.20. HPLC에 의한 순도:　254 nm에서 95.1%.
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)벤질)피페라진-1-일)퀴놀린(화합물 45A)의 합성
표제 화합물, (S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)벤질)피페라진-1-일)퀴놀린을 반응식 6을 통해 제조하였다.
LCMS: 방법 II, RT- 2.428 ESI-MS: 측정된 m/z 606.4 [M+1] +. HPLC: 방법 I. RT 6.670, 95.05%.
2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀(화합물 24A, 화합물 25A, 화합물 26A) 및 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀(화합물 29A)의 합성
표제 화합물, 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀을 반응식 7을 통해 제조하였다.
4-브로모-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린의 합성. DMF(60 mL) 중의 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-4-올(5.0 g, 15.57 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 삼브롬화인(10.51 g, 38.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 부었다. 수득된 침전물을 여과시켰다. 단리된 고체를 EtOAc(250 mLx2)에 용해시켰다.　 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 28% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 황색 고체(2.12 g, 5.53 mmol, 36% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법 II, RT- 2.791 ESI-MS: 측정된 m/z 384.2, 386.2 [M+1] ,[M+3] +.
tert -부틸 (3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.79 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(0.55 g, 4.94 mmol) 및 4-브로모-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린(1.26 g, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징한 다음, 실온에서 Pd2(dba)3(0.30 g, 0.32 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀(0.066 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 28% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 황색 고체(1.32 g, 2.62 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법 II, RT- 2.573 ESI-MS: 측정된 m/z 504.5 [M+1] +, 506.5 [M+3] +.
6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)퀴놀론의 합성. DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 (3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시 페닐)퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.32 g, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 1,4-디옥산(5.6 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감소된 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 aq NaHCO3(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(0.99 g, 2.47 mmol, 정량적)로서 제공하였다.
LCMS: 방법 II, RT- 1.682 ESI-MS: 측정된 m/z 404.4 [M+1] +, 406.4 [M+3] +.
6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다.
LCMS: UC02_FAR1, RT 3.092 ESI-MS: m/z 598.3 [M+1] +, 600.2 [M+3] +.
2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐) 피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 29A)의 합성. DCM(3 mL) 중의 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린(0.30 g, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BBr3(0.18 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(50 mL)의 포화 용액으로 희석하고, DCM(3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.25 g, 0.43 mmol, 86% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법 II, RT1- 2.777 RT2- 2.810 ESI-MS: 측정된 m/z 584.3 [M+1] +, 586.3 [M+3] +, HPLC: 방법 I. RT1 6.952, 8.75%, RT2 7.142, 88.61%.
2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀(화합물 24A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법 II, RT1- 2.237, RT2- 2.300 ESI-MS: 측정된 m/z 616.3 [M+1] +, 618.3 [M+3] +. HPLC: 방법 I. RT 6.280, 92.53%, 키랄 HPLC RT 4.98, 34.40% (화합물 25A), RT 6.50, 43.12% (화합물 26A). 회전장애이성질체를 CHIRAPAK IG 250X50 mm 5 um 상에서 20분에 걸쳐 50% 액체 CO2로 용출시키면서 워터스 SFC로 분리하였다. 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 25A) & (화합물 26A)의 특징규명
화합물 25A: 백색 고체(0.0068 g, 0.011 mmol, 16.21% 수율).
LCMS: 방법 II, RT1- 2.247, RT2- 2.306 ESI-MS: 측정된 m/z 616.3 [M+1] +, 618.4 [M+3] + HPLC: 방법 I. RT 6.232, 100%, 키랄 HPLC RT 4.85, 95.38% (FR-1). 화합물 26A: 회백색 고체(0.0071 g, 0.011 mmol, 17% 수율).
LCMS: 방법 II, RT- 2.304, ESI-MS: 측정된 m/z 616.3, 618.4 [M+1] +, [M+3] + HPLC: 방법 I. RT 6.257, 98.64%, 키랄 HPLC RT 6.36, 97.64% (FR-2).
1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민(화합물 22A) & 1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민페닐) 피리미딘-2,4-디아민(화합물 27A)의 합성
표제 화합물, -(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민 및 1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민페닐) 피리미딘-2,4-디아민을 반응식 7을 통해 제조하였다.
tert -부틸 (1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 합성(단계 1). 톨루엔(0.8 M) 중의 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트(1 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(1.3 eq.) 및 4-브로모-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린(1.7 eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징한 다음, 실온에서 Pd2(dba)3(0.08 eq.) 및 트리-tert-부틸포스핀(0.08 eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 28% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.104 ESI-MS: 측정된 m/z 438.4, 440.5 [M+1]+, [M+3]+.
1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)아제티딘-3-아민의 합성(단계 2). 중간체를 일반 절차 D를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.104 ESI-MS: 측정된 m/z 438.4, 440.5 [M+1, M+3]+.
1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)아제티딘-3-아민의 합성(단계 3). 중간체를 일반 절차 E를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.452 ESI-MS: 측정된 m/z 532.4, 534.4 [M+1]+, [M+3]+.
1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민의 합성(단계 4). 중간체를 일반 절차 F를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.107 ESI-MS: 측정된 m/z 564.3, 566.3 [M+1]+, [M+3]+. HPLC: 방법-I RT 6.389, 99.15%.
1-(6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)퀴놀린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민페닐) 피리미딘-2,4-디아민의 합성(단계 4). 중간체를 일반 절차 F를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS: 방법- II, RT- 1.992 ESI-MS: 측정된 m/z 548.4, 550.4 [M+1]+, [M+3]+.HPLC: 방법-1 RT 6.231, 97.06%.
4-((S)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐) 술포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일) 피리도[2,3-d] 피리미딘-2(1H)-온(화합물 16A, 화합물 17A, 화합물 18A)의 합성
tert -부틸 (3S)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d] 피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산:물(5:1, 3 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.8 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 (2-플루오로-6-히드록시페닐) 보론산(0.47 g, 3.0 mmol) 및 Cs2CO3(0.48 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징한 다음, 실온에서 Pd(dppf)Cl2.DCM 복합체(0.13 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 헥산 중의 47% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 갈색 고체(1.2 g, 1.97 mmol, 70% 수율)로서 제공하였다. LCMS: 방법 III, RT- 2.66 & 2.90 ESI-MS: 측정된 m/z 607.4 [M+1] +. (회전장애이성질체의 혼합물).
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일) 피리도[2,3-d] 피리미딘-2(1H)-온의 합성. 생성물을 일반 절차 D를 이용하여 제조하였다. LCMS: 방법 III, RT- 2.07 & 2.27 ESI-MS: 측정된 m/z 507.37 [M+1] +. (회전장애이성질체의 혼합물).
4-((S)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐) 술포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸 피리딘-3-일) 피리도[2,3-d] 피리미딘-2(1H)-온(화합물 16A)의 합성. 생성물을 일반 절차 H를 이용하여 제조하였다.
LCMS: UC05_FRA1, RT- 2.54, ESI-MS: 측정된 m/z 785.3 [M+1] +. HPLC: UC07_TFRA1, RT 6.62, 92.22% 회전장애이성질체를 CHIRALPAK IG 250X50 mm 5 um 상에서 20분에 걸쳐 50% 액체 CO2로로 용출시키면서 워터스 SFC로 분리하였다. 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 17A).
LCMS: UC05_FRA1 RT- 2.54, ESI-MS: 측정된 m/z 785.4 [M+1] +. HPLC: 방법 I, RT 6.65, 98.10%. 2-(6-클로로-8-플루오로-4-((S)-2-메틸-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린-7-일)-3-플루오로페놀((화합물 18A).
LCMS: UC05_FRA1, RT- 2.53, ESI-MS: 측정된 m/z 785.4 [M+1] +. HPLC: HP07_TFRA1, RT 6.64, 92.42%.
(S)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린(화합물 34A), 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린(화합물 38A) & (화합물 39A)의 합성
단계-1A: 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-올. 디옥산:물(200 ml:40 mL) 중의 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4-올(20.0 g, 77.07 mmol)의 교반된 현탁액에 (2-플루오로페닐)보론산(26.96 g, 192.68 mmol) 및 K2CO3(31.90 g, 231.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 N2로 퍼징한 다음, PdCl2(dppf)·DCM(6.30 g, 7.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과시키고, 1,4-디옥산(300 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔(2x50 mL)으로 공비적으로 증류하였다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 회백색 고체(14.0 g, 51.09 mmol, 66% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법-UC04_FAR1, RT- 1.705 ESI-MS: 측정된 m/z 275.2 [M+1]+.
단계-2A: 4,6-디클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린. 톨루엔(10 mL) 중의 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-올(1.0 g, 3.64 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 POCl3(2.23 g, 14.59 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔(2x10 mL)으로 공비적으로 증류시켰다. 수득된 미정제물을 얼음 냉각수(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 NaHCO3(4x70 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 15% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.4 g, 1.36 mmol, 37% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법-UC04_FAR1, RT-2.383 ESI-MS: 측정된 m/z 293.25 [M+1]+.
단계-1: tert -부틸 (S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진-1-카르복실레이트. THF(10 mL) 중의 (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)술판(1.0 g, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.72 g, 3.63 mmol) 및 Cs2CO3(3.53 g, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징한 다음, rt에서 Pd2dba3(0.33 g, 0.36 mmol) 및 크산트포스(0.20 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(70 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 17% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 갈색 점성 고체(0.5 g, 1.26 mmol, 35% 수율)로서 제공하였다. LCMS: 방법-UC04_FAR1, RT- 2.882 ESI-MS: 측정된 m/z 339.2 [M-56]+.
단계-2: (S)-3-메틸-1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진. DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TFA(1.5 mL)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고, DCM(3x10 mL)으로 공비적으로 증류시켜 표제 화합물을 갈색 점성 고체(0.42 g, 1.42 mmol, 정량적 수율)로서 제공하였다. LCMS: 방법-방법 III, RT- 2.65 ESI-MS: 측정된 m/z 295.13 [M+1]+.
단계-3: (S)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린(DO-000-185-D2). IPA(4 mL) 중의 (S)-3-메틸-1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진 (0.42 g, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.51 g, 5.14 mmol) 및 4,6-디클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다 반응 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 19% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.27 g, 0.49 mmol, 13% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법-UC05 FAR1, RT 2.925, ESI-MS: 측정된 m/z 551.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 7.305 (97.22%).
단계-4: 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린. DCM(2 mL) 중의 (S)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린(0.15 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 m-CPBA(0.093 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(40 mL)의 포화 용액으로 희석하고, EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제물을 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시키면서 Prep. TLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.090 g, 0.15 mmol, 58% 수율)로서 제공하였다. 부분입체이성질체를 CHIRALPAK IG 250X50 mm 5 um 상에서 7: 3 = IPA : MeCN의 50% 혼합물에서 50% 액체 CO2로 용출시키면서 키랄 SFC로 분리하였다.
단계-4A: 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐) 피페라진-1-일)퀴나졸린(화합물 38A)의 특징규명. 회백색 고체(0.01 g, 1.31 mmol, 94% 수율).
LCMS: 방법-UC05 FAR1, RT 2.157, ESI-MS: 측정된 m/z 567.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 6.166 (99.30%).
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐) 피페라진-1-일)퀴나졸린(화합물 39A)의 특징규명. 회백색 고체(0.008 g, 1.31 mmol, 94% 수율).
LCMS: 방법-UC05 FAR1, RT 2.156, ESI-MS: 측정된 m/z 567.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 6.166 (99.23%).
단계-5: (S)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린((화합물 34A). THF:MeOH:물(0.8 ml:0.2 ml:0.2 ml) 중의 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)퀴나졸린(0.025 g, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(0.13 g, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(20 mL)의 포화 용액으로 희석하고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제물을 -78℃에서 n-펜탄을 사용하는 분쇄로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.04 g, 0.06 mmol, 78% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT 2.390, ESI-MS: 측정된 m/z 583.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 6.535 (97.74%).
(S)-7-클로로-4-(4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐) 술포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (화합물 12A) 의 합성
표제 화합물, 7-클로로-4-((S)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)술포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 반응식 3을 통해 제조하였다.
LCMS: UC05_FRA1, RT- 2.45, ESI-MS: 측정된 m/z 709.2 [M+1] +. HPLC: HP07_TFRA1, RT 6.51, 93.78%
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민 (화합물 36A) & 1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민(화합물 37A) 의 합성
tert -부틸 (1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 합성. 생성물을 일반 절차 A를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 1.971 ESI-MS: 측정된 m/z 429.3 [M+1]+.
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 C를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 1.201 ESI-MS: 측정된 m/z 329.3 [M+1]+.
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아제티딘-3-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.461 ESI-MS: 측정된 m/z 523.3 [M+1]+.
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민((화합물 36A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT 2.199, ESI-MS: 측정된 m/z 555.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 6.40 (100%).
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민(화합물 37A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT 2.161, ESI-MS: 측정된 m/z 539.2 [M+1]+.
(7R)-7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-4-[4-[2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘 (화합물 42A) 의 합성
1,1-디(메틸)에틸 4-[2-클로라닐-7-(페닐메틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 생성물을 일반 절차 A를 이용하여 제조하였다.
1,1-디(메틸)에틸 4-[2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(페닐메틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 1,1-디(메틸)에틸 4-[2-클로라닐-7-(페닐메틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 2.25 mmol),　[(1S,2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(715.99 mg, 6.22 mmol),　2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(182.88 mg, 391.92 μmol),　탄산세슘(2.20 g, 6.76 mmol)　및　Pd2(dba)3(358.89 mg, 391.92 μmol)으로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 무수 톨루엔(60 mL)을 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 환류 하에 12시간 동안 105℃에서 가열하였다. 이어서, 플라스크를 r.t.로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 DCM 중의 1% - 15% MeOH의 구배로 용출시키면서 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디(메틸)에틸 4-[2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(페닐메틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트(2, 870 mg, 1.66 mmol, 73.90% 수율)를 수득하였다.
LCMS 측정된 m/z 523 [M+1]+.
1,1-디(메틸)에틸 4-[2-[[(1R,2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 생성물을 일반 절차 B를 이용하여 제조하였다(743 mg, 1.72 mmol, 91.52% 수율).
1,1-디(메틸)에틸 4-[(7R)-7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 생성물을 일반 절차 C를 이용하여 제조하였다(239 mg, 402.93 μmol, 24.22% 수율). LCMS 측정된 m/z 593 [M+1]+.
(7R)-7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-4-피페라진-1-일-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘의 합성. 생성물을 일반 절차 D를 이용하여 제조하였다(185 mg, 375.22 μmol, 96.95% 수율). 미정제물을 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LCMS 측정된 m/z 493 [M+1]+
(7R)-7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(1S,2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-4-[4-[2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 42A)의 합성 . 생성물을 일반 절차 B를 이용하여 제조하였다(8.4 mg, 10.43 μmol, 3.96% 수율, 96% 순도).
LCMS 측정된 m/z 773 [M+1]+
7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 (화합물 43A) 의 합성
표제 화합물, 7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 43A)을 반응식 1을 통해 제조하였다. 상세한 방법 및 특징규명은 하기에 기재된다.
tert-부틸 4-(7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 중간체, tert-부틸 4-(7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반 절차 A를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
1,1-디(메틸)에틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 중간체, 1,1-디(메틸)에틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반 절차 B를 통해 제조하였다.
1,1-디(메틸)에틸 4-[7-(8-클로라닐-1-나프틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 중간체, 1,1-디(메틸)에틸 4-[7-(8-클로라닐-1-나프틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트를 일반 절차 C를 통해 제조하였다.
7-(8-클로라닐-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘의 합성. 중간체, 7-(8-클로라닐-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘을 일반 절차 D를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
7-(8-클로라닐-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-페닐]피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘의 합성. 중간체, 7-(8-클로라닐-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-페닐]피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘을 일반 절차 E를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
7-(8-클로라닐-1-나프틸)-4-[4-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술피닐-페닐]피페라진-1-일]-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘의 합성. 표제 생성물을 일반 절차 F를 통해 제조하여 생성물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+: 590.200
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N-(1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (화합물 48A) 및 6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N-(1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아제티딘-3-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 47A) 의 합성
tert -부틸 3-((6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성. 생성물을 일반 절차 A를 이용하여 제조하였다(2.0 g, 4.67 mmol, 85% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.101 ESI-MS: 측정된 m/z 429.4[M+1]+.
N-(아제티딘-3-일)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 D를 이용하여 제조하였다(1.1 g, 3.35 mmol, 72% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT- 1.351 ESI-MS: 측정된 m/z 329.3[M+1]+.
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N-(1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아제티딘-3-일)퀴나졸린-4-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다(0.12 g, 0.22 mmol, 22% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.679 ESI-MS: 측정된 m/z 523.3[M+1]+, 525.3[M+3]+ HPLC: 방법 I. RT 7.008, 96.56%.
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N-(1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-일)퀴나졸린-4-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다(0.016 g, 0.029 mmol, 16% 수율).
LCMS: 방법 II, RT- 2.053 ESI-MS: 측정된 m/z 539.3 [M+1]+, 541.3 [M+1]+. HPLC: 방법 I. RT 6.014, 93.62%.
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐) 페닐)피페라진-1-일)퀴놀린 (화합물 44A) 의 합성
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸 티오)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다(0.12 g, 0.21 mmol, 10% 수율). LCMS: LC05_MSR2, RT 13.017 ESI-MS: m/z 560.5 [M+1]+.
(S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)퀴놀린의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다(0.018 g, 0.03 mmol, 16% 수율).
LCMS: 방법 II, RT- 2.414 ESI-MS: 측정된 m/z 592.4 [M+1] +, 594.4 [M+3] +, HPLC: 방법 I, RT 6.804, 95.54%, 키랄 HPLC: RT 3.49, 78.91%.
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민 (화합물 28A) & 1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민(화합물 23A) 의 합성
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸티오)페닐)아제티딘-3-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다(0.23 g, 0.44 mmol, 38% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.375 ESI-MS: 측정된 m/z 523.3[M+1]+.
1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민((화합물 28A) & 1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)아제티딘-3-아민(화합물 23A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다. 1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술피닐)페닐)아제티딘-3-아민(0.013 g, 0.03 mmol, 6% 수율).
LCMS: 방법-UC05 FAR1, RT 1.857, ESI-MS: 측정된 m/z 539.3 [M+1]+, HPLC: 방법-방법 I RT 5.782 (99.54%). 1-(6-클로로-7-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸술포닐) 페닐)아제티딘-3-아민(0.02 g, 0.03 mmol, 10% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT 2.012, ESI-MS: 측정된 m/z 555.3 [M+1]+. HPLC: 방법-방법 I RT 5.98 (96.83%).
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)벤질)피페라진-1-일)퀴나졸린 (화합물 46A) 의 합성
표제 화합물, 7-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-(4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 46A)을 반응식 6을 통해 제조하였다.
(S)-6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)피페라진-1-일)퀴나졸린의 합성. 2,2,2 트리플루로에탄올(4.0 mL) 중의 (S)-6-클로로-7-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-메틸피페라진-1-일)퀴놀린(0.45 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤즈알데히드(0.96 g, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 두 출발 물질의 소비 후(이민 형성), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.78 g, 3.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 또 다른 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로정제하고 헥산 중의 15-20% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 갈색 점성 액체(0.4 g, 0.69 mmol, 57% 수율) (0.20 g, 0.35 mmol, 23% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: 방법-방법 II, RT- 2.824 ESI-MS: 측정된 m/z 565.4 [M+1]+.
6-클로로-7-(2-플루오로페닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸술피닐)벤질)피페라진-1-일)퀴나졸린((화합물 46A)의 합성. 생성물을 일반 절차 F를 이용하여 제조하였다(0.025 g, 0.04 mmol, 24% 수율).
LCMS: 방법-방법 II, RT 2.181, ESI-MS: 측정된 m/z.
1,1-디(메틸)에틸 N-[1-[7-(페닐메틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-일]카르바메이트의 합성. 생성물을 일반 절차 A를 이용하여 제조하였다.
1,1-디(메틸)에틸 N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일]카르바메이트의 합성. 생성물을 일반 절차 B를 이용하여 제조하였다(77.79% 수율).
1,1-디(메틸)에틸 N-[1-[7-(8-클로라닐-1-나프틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-일]카르바메이트의 합성. 생성물을 일반 절차 C를 이용하여 갈색 오일로서 제조하였다(296 mg, 635.23 umol, 77.59%):
1-[7-(8-클로라닐-1-나프틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 D를 이용하여 제조하였다(83.30% 수율).
1-[7-(8-클로라닐-1-나프틸)-6,8-디히드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-[2,3,4,5-테트라키스(플루오라닐)-6-메틸술파닐-페닐]아제티딘-3-아민의 합성. 생성물을 일반 절차 E를 이용하여 제조하였다(84.53% 수율).
II. 생물학적 평가
실시예 B1: 시험관내 세포 생존능 연구
본 출원의 예시적 화합물의 항암 효능은 상이한 암 세포주에서 시험관내에서 평가된다. 셀 타이터-블루(cell Titer-Blue) 세포 생존능 검정을 이용하여 다양한 농도의 억제제(0.097656-50 μM)로 처리 후 세포 생존능을 검사한다. 1X104개의 세포(NHF 세포)/웰을 배양 배지에서 96웰 검정 플레이트에 플레이팅한다. 모든 세포는 10% FBS가 보충된 DMEM, IMDM 및 RPMI-1640에서 성장한다. 24시간 후, 시험 화합물 및 비히클 대조군을 적절한 웰에 첨가하여 최종 부피는 각각의 웰에서 100 μl이다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 목적하는 시험 노출 기간(72시간) 동안 배양한다. 검정 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 꺼내고, 20 μl/웰의 CellTiter-Blue® 시약을 첨가한다. 플레이트를 1-4시간 동안 표준 세포 배양 조건을 사용하여 인큐베이션하고, 플레이트를 10초 동안 흔들고, 560/590 nm에서 형광을 기록한다.
실시예 B2: 글루타티온을 사용한 반응성 프로파일링
실험은 DMSO 중의 시험 화합물의 1 mM 스토킹 용액 1 μL를 5 mM GSH를 갖는 pH 7,4의 PBS 버퍼 199 μL에 배치하여 5 μM의 최종 농도에 도달하게 함으로써 출발한다. 최종 DMSO 농도는 0.5%이다. 이어서, 용액을 25℃, 600 rpm에서 인큐베이션하고, 600 μL의 아세토니트릴 용액으로 0, 30, 60 및 120분에 ??칭시킨다. ??칭된 용액을 10분 동안 볼텍싱하고, 3,220 g에서 40분 동안 원심분리한다. 100 μL의 상층액의 분액을 100 μL 초순수 물로 희석하고, 혼합물을 LC/MS/MS 분석에 사용한다. 데이터를 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 처리 및 분석한다.
실시예 B3: 병렬 인공막 투과성 검정(PAMPA)
양성 대조군의 스톡 용액은 10 mM 농도의 DMSO에서 준비한다. 테스토스테론 및 메토트렉세이트는 이 검정에서 대조군 화합물로 사용된다. 화합물의 스톡 용액을 10 mM 농도로 DMSO에서 준비하고, PBS(pH 7.4)로 추가로 희석한다. 시험 화합물의 최종 농도는 10 μM이다.
검정 절차. 1) 레시틴의 1.8% (w/v)을 도데칸에서 준비하고, 혼합물을 음파 처리하여 완전히 용해되도록 한다. 2) 피펫 팁이 막에 닿지 않도록 주의하면서 5 μL의 레시틴/도데칸 혼합물을 각각의 억셉터 플레이트 웰(상단 구획)에 조심스럽게 피펫팅한다. 3) 인공막 적용 직후(10분 이내), 300 μL의 PBS(pH 7.4) 용액을 억셉터 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 300 μL의 약물 함유 용액을 도너 플레이트의 각각의 웰에 3중으로 첨가한다. 4) 억셉터 플레이트를 도너 플레이트에 서서히 조심스럽게 놓아 막의 밑면이 모든 웰의 약물 함유 용액과 확실히 접촉하게 한다. 5) 플레이트 뚜껑을 교체하고, 25℃, 60 rpm에서 16시간 동안 인큐베이션한다. 6) 인큐베이션 후, 억셉터 및 도너 플레이트의 각각의 웰로부터 50 μL의 분액을 96웰 플레이트에 옮긴다. 200 μL의 메탄올(IS: 100 nM 알프라졸람, 200 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜 함유)을 각각의 웰에 첨가한다. 7) 플레이트 뚜껑으로 덮는다. 750 rpm에서 100초 동안 볼텍싱한다. 샘플을 3,220 g에서 20분 동안 원심분리한다. 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 결정한다.
실시예 B4: 커플링된 뉴클레오티드 교환 검정
방법 I: Alpha(증폭된 발광 근접 균질 검정) 기술을 이용하여 KRAS(예컨대, KRAS G12C/C118A)의 SOS1 촉매된 뉴클레오티드 교환 활성의 억제를 측정하였다. 20 nM GDP 결합된 인간 KRAS(G12C/C118A) 단백질을 반응 버퍼(25 mM HEPES, pH 7.4; 10 mM MgCl2; 0.01% 트리톤 X-100)에서 주위 온도에서 5분 동안 2배 연속 희석된 시험 화합물 또는 DMSO와 함께 인큐베이션하였다. 모든 후속 단계에 대해, DTT를 1 mM의 최종 농도로 반응 버퍼에 첨가하였다. 이어서, GTP 및 SOS-1을 각각 1.25 mM 또는 500 nM의 최종 농도로 DTT 반응 버퍼에 첨가하고, RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, c-RAF RBD (50 nM 최종), 알파 글루타티온 도너 비드(PerkinElmer; 20 μg/mL 최종), 및 AlphaLISA 니켈 킬레이트 억셉터 비드(PerkinElmer; 20 mg/mL 최종) (모두 DTT 반응 버퍼에 희석됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 RT에서 인큐베이션한 다음, 플레이트를 알파스크린(AlphaScreen) 프로토콜을 이용하여 EnVision® 멀티라벨 리더에서 판독하였다. 발광 신호는 680 nm에서 180 ms 여기 후 570 nm에서 측정되었다. 신호 강도는 c-RAF RBD와 GTP 결합된 KRAS G12C/C118A의 회합과 일치하였고, DMSO 대조군에 대해 정규화되었다.
온전한 질량 분석
화합물을 사용한 단백질의 공유적 변형은 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 기기(LC-MS/MS)에 의한 온전한 질량 분석을 이용하여 평가되었다.
반응 용액(20 μL)은 96웰 플레이트에 준비되었으며, 단백질(2 μM), 화합물(100 μM), HEPES 버퍼(20 mM, pH 8), 2% DMSO, 2% 글리세롤 및 150 mM NaCl을 함유하였다. 반응은 25℃에서 24시간 동안 진행되었다. 반응 용액(1 μL)은 어떠한 추가 샘플 준비도 없이 LC/MS/MS에 주입되었다.
LC-MS/MS 기기는 워터스(Waters) G2-XS 사중극 비행 시간(QTof) 질량 분광측정기 및 워터스 애큐티(Waters Acuity) I-클래스 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템으로 구성된다. I-클래스 UPLC 시스템은 이원 용매 매니저(BSM), 및 애큐티 샘플 매니저(SM)을 포함한다. 이동상은 A) MilliQ 물 중 0.1% (v/v) 포름산; B) 0.1% (v/v) 포름산 아세토니트릴로 이루어졌다. 구배는 5분에 걸쳐 실행되었으며, 하기와 같이 진행되었다: A:B, 85:15, 0.0 - 0.7분, 85:15 → 15:85, 0.7 - 1.5분, 10:90, 1.5 - 4분, 10:90 → 85:15, 4 - 4.5분, 85:15, 4.5 - 5분. 분석 컬럼은 공극 크기가 300 Å인 워터스 BEH C4 컬럼 1.7 μm(50 × 1 mm) 컬럼이었다. TOF MS 데이터는 매쓰링크스(MassLynx) 소프트웨어(Waters)를 사용한 양이온 모드(400-2000 Da의 m/z)에서 수집되었다.
스펙트럼 디콘볼루션은 UNIFI 소프트웨어(Waters)를 사용하여 수행되었다. 시스테인 잔기에 대한 공유적 변형 시 단백질의 추가된 질량을 지정하였다. 최대 8개 시스테인의 다중 변형이 허용되었다. 기본 피크의 <2%의 신호 강도를 갖는 모든 부가물은 무시하였다. 변형%는 단백질 피크 및 부가물의 총 강도에 대한 부가물 신호 강도로 계산되었다.
펩티드 매핑
단백질 상의 화합물 공유적 변형 부위(들)를 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 기기(LC-MS/MS)에 의한 펩티드 맵핑 분석을 이용하여 확인하였다.
반응 용액(100 μL)은 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 준비되었으며, 단백질(2-10 μM), 화합물(10-100 μM), HEPES 버퍼(20 mM, pH 8), 2% DMSO, 2% 글리세롤 및 150 mM NaCl을 함유하였다. 반응이 25℃ 또는 37℃에서 5 - 24시간 동안 진행되도록 하였다. 그 후, 500 μL의 냉각된 아세톤을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, -20℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 튜브를 10,000 xg에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 버렸다. 펠렛을 200 μL의 냉각된 아세톤을 첨가하여 세척하고 10,000 xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 8 M 우레아를 함유하는 중탄산암모늄 용액(ABC, 100 mM, pH 7.9) 50 μL에 재용해시켰다. 튜브를 10,000 xg에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 새로운 튜브로 옮겼다. 단백질을 먼저 1.25 μL의 200 mM DTT를 첨가하여 환원시키고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 이어서 1.5 μL의 400 mM 요오도아세트아미드를 첨가하여 알킬화하고, 또 다른 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 용액을 중탄산암모늄에서 8배 희석하였다. 시퀀싱 등급 트립신(Promega)을 1:50의 효소 대 단백질 비율로 첨가하고, 튜브를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 분해 후, 용액을 0.1%의 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 튜브를 10분 동안 10,000 xg에서 원심분리하였다. 상층액을 오토샘플러 바이알로 옮기고, 펩티드 맵핑 분석을 위해 2 μL를 LC-MS/MS에 주입하였다.
LC-MS/MS 기기는 워터스 G2-XS 사중극 비행 시간(QTof) 질량 분광측정기 및 워터스 애큐티 M-클래스 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템으로 구성된다. M-클래스 UPLC 시스템은 마이크로 이원 용매 매니저(μBSM), 마이크로 샘플 매니저(μSM), 및 IonKey(iKey) 분리 시스템을 포함한다. 이동상은 A) MilliQ 물 중 0.1% (v/v) 포름산; B) 0.1% (v/v) 포름산 아세토니트릴로 이루어졌다. 구배는 20분에 걸쳐 실행되었으며, 하기와 같이 진행되었다: A:B, 97:3, 0.0 - 1분, 97:3 → 60:40, 1 - 12분, 60:40 → 15:85, 12-12.5분, 15:85, 12.5 - 17분, 15:85 → 97:3, 17.5 - 20분. 분석 컬럼은 공극 크기가 150 Å인 워터스 BEH C18 iKey 1.7 μm(50 Х 0.15 mm) 컬럼이었다. TOF MSE 데이터는 매쓰링크스 소프트웨어(Waters)를 사용한 양이온 모드(350-2000 Da의 m/z)에서 수집되었다.
펩티드 매핑 분석은 UNIFI 소프트웨어(Waters)를 사용하여 수행되었다. 카르바미도메틸(+57 Da) 및 공유적 변형 시 화합물 질량 추가는 시스테인 잔기에 대한 가변적 변형으로 지정되었다.
차등 스캐닝 형광측정을 위한 샘플 제조
버퍼 Hepes, 147 mM NaCl, 2% 글리세롤, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 10 μM GDP, pH 8.0에서 0.05 mg/ml의 KRas 단백질을 5시간 동안 37℃에서 목적하는 농도의 화합물(5% DMSO 최종 농도)의 존재 하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 시프로 오안지(SyPro Oange)를 5X의 최종 농도로 각각의 샘플에 첨가하였다. 20 μl의 샘플 분액을 PCR 튜브로 옮기고, 뚜껑으로 밀봉하고, 바이오라드(BioRad) CFX96 RTPCR 써모사이클러에서 실행하였다. 기기에서, 샘플을 25도에서 90도까지 1℃/분의 속도로 가열하였다. 형광 판독값을 1도마다 취하였다. 생성된 데이터를 내보내고 그래프패드-프리즘(GraphPad-Prism) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 용융 온도(Tm)를 계산하기 위해 볼츠만(Boltzmann) 시그모이드 수학식을 사용하여 변성 곡선은 피팅하였다.
등온 변성을 위한 샘플 제조
단백질 샘플은 스톡 단백질을 버퍼(20 mM Hepes, 147 mM HaCl, 2% 글리세롤, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM TCEP, pH 8.0)에 0.2 mg/ml로 희석하여 준비하였다. 화합물 및 대조군을 목적하는 농도로 첨가하고 DMSO를 5%로 일정하게 유지하였다. 시프로 오렌지(Sypro Orange)를 5X의 최종 농도로 모든 샘플에 첨가하고, 50 ul를 384웰 플레이트(검은색, 평평한 바닥)로 옮겼다. 인용(citation) 기기를 사용하여 온도를 44℃로 설정하고 470 nm의 여기 파장 및 580 nm의 방출 파장을 사용하여 18시간 동안 2분마다 데이터포인트를 수집함으로써 단백질 풀림의 동역학을 모니터링하였다. 이어서, 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 사용하여 플로팅 및 분석하고, 단일 지수 함수에 피팅하여 풀림 속도 및 반감기를 계산하였다.
세포 생존능 검정 MIA PaCa-2
MIA PaCa-2 세포를 10% FBS, 2.5% 말 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 듈베코 변형 이글 배지(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에 2,500개 세포/월의 밀도로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 연속적으로 희석된 화합물 또는 DMSO를 단독으로 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존능을 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 검정(Promega)을 이용하여 측정하였다. 각각의 처리된 웰의 발광 신호를 DMSO 대조군 웰에 대해 정규화하고, 배지 단독 배경을 차감하였다. 세포 생존능 곡선 및 IC50 값을 프리즘(GraphPad)을 사용하여 가시화하였다.
ERK1/2 포스포릴화 및 총 KRAS 검정
MIA PaCa-2 세포 용해 및 KRas 및 포스포-ERK1/2를 검출하기
위한 면역검정
MIA PaCa-2 세포를 10% FBS, 2.5% 말 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 듈베코 변형 이글 배지(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 6웰 플레이트에 500,000개 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 표시된 농도의 화합물 또는 DMSO 단독으로 처리하고, 37℃, 5% CO2에서 6시간 또는 24시간 동안 인큐베이션하였다. 조건 조절된 배지를 버리고, 부착 세포를 스크래핑하기 전에 PBS로 세척하였다. 세포 현탁액을 2,000 RPM에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상층액을 버렸다. 세포 펠렛을 1X RIPA 버퍼(Millipore)로 재현탁시키고, 얼음 위에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 단백질 용해물을 4℃에서 20분 동안 20,000 RPM으로 원심분리하여 추출하였다. 단백질을 분리하고, 총 KRas 단백질 수준을 제조사의 프로토콜에 따라 제스(Jess)용 2-40 kDa 분리 모듈을 사용하고, 0.5 μg/μl의 단백질 농도 및 각각 1:10 및 1:1600으로 희석된 KRas(클론# 4F3, Sigma) 및 GAPDH(클론# 14C10, Cell Signaling) 표적화 항체(후자는 로딩 대조군으로 사용됨)를 사용하여 심플 웨스턴 면역검정(ProteinSimple)으로 정량화하였다. 토끼 대 마우스 HRP 접합된 2차 항체의 3:1 비율이 검출에 사용되었다. KRas 단백질 수준을 GAPDH 로딩 수준과 비교하여 정량화한 후, DMSO 대조군에 대해 정규화되었다. 포스포릴화된 ERK1/2 수준을 제조사의 프로토콜에 따라 제스용 단백질 정규화 검정 모듈을 사용하고, 0.5 μg/μl의 단백질 농도 및 1:10으로 희석된 포스포르-ERK1/2를 표적화하는 항체(클론# D13.14.4E, Cell Signalling)를 사용하여 심플 웨스턴 면역검정(ProteinSimple)으로 정량화하였다. 포스포릴화된 ERK1/2 수준을 제스 단백질 정규화 시약 로딩 대조군에 대해 정규화한 다음 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다.
MIA PaCa-2 세포를 10% FBS, 2.5% 말 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 듈베코 변형 이글 배지(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에 25,000개 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 1% FBS만 함유하는 세포 배양 배지에서 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 기아 상태로 만들었다. 기아 상태 처리 후, 연속 희석된 화합물 또는 DMSO 단독을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 또는 3시간 동안 인큐벵션하였다. 세포 용해 전, 25 ng/ml 인간 표피 성장 인자(hEGF) (Sigma)를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 조건 조절된 배지를 버리고, 부착 세포를 용해시키고, 기본 ERK1/2 포스포릴화 수준을 제조사의 프로토콜에 따라 포스포-ERK (Thr202/Tyr204) 셀룰러(Cellular) HTRF 키트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다. 665 nm의 파장에서 억셉터 항체의 형광 신호를 620 nm에서 도너 항체의 것에 대해 정규화하였다. HTRF 비율을 플로팅하고, 상대적 IC50 값을 프리즘(GraphPad)을 사용하여 수득하였다.
KRas G12C 커플링된 뉴클레오티드 교환 검정
방법 II: KRASG12C의 SOS1 촉매된 뉴클레오티드 교환 활성의 억제를 알파 기술(PerkinElmer)을 이용하여 측정하였다. 50 nM GDP 결합된 인간 KRASG12C 단백질을 RBD-RAS 결합 버퍼(BPSBioscience)에서 RT에서 2시간 동안 연속 희석된 화합물 또는 DMSO와 함께 인큐베이션하였다. 1 mM GTP 및 500 nM SOS-1을 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, GST-태그부착된 RBD-cRAF를 2.5 nM의 최종 농도로 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 알파 글루타티온 억셉터 비드 및 니켈 킬레이트 도너 비드(PerkinElmer)를 각각 1:500 및 1:250으로 희석하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 최종 반응물을 RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트는 TECAN SPARK® 멀티플레이트 리더에서 판독하였다. 발광 신호는 680 nm에서 여기 후 615 nm에서 측정되었다. 신호 강도는 DMSO 대조군에 대해 정규화되었다.
일부 예에서, 표 9는 본원에서 제공되는 화합물의 활성을 나타낸다.
일부 예에서, 표 9는 화합물이 KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 또는 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 결합하는 정도를 나타낸다. 일부 예에서, KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 대한 시험관내 결합은 화합물이 KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 또는 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 결합하는 정도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 표 9는 시험관내 KRAS 온전한 질량 분광측정 연구를 나타낸다.
일부 예에서, 표 9는 SOS1의 존재 하에 KRAS GDP-GTP 순환의 기능적 억제를 나타내는 KRAS G12C와의 시험관내 표적 인게이지먼트를 나타낸다. 일부 예에서, 표 9는 화합물이 KRAS G12C에 결합하고 조정하는 정도를 나타낸다. 일부 예에서, 표 9는 SOS1 매개된 KRAS 뉴클레오티드 교환 검정의 억제를 나타낸다.
일부 예에서, 표 9는 KRAS G12C를 발현하는 MIA PACA-2 세포에서 KRAS G12C 기능의 기능적 억제를 나타내는 KRAS G12C와의 세포내(in cellulo) 표적 인게이지먼트를 나타낸다. 일부 예에서, 표 9는 화합물이 인간 세포에서 KRAS G12C에 결합하고 조정하는 정도를 나타낸다. 일부 예에서, 표 9는 KRAS G12C 기능적 활성의 세포내 억제를 나타낸다.
표시된 농도, 온도, 및 인큐베이션 시간에서 KRAS G12C Lite, KRAS G12C FL의 변형%를 나타냄.
n.d.: 결정되지 않음
a: KRAS Lite 변형됨
b: KRAS G12C 변형됨
A: KRAS G12C 결합 및 조정됨
X: 세포에서 KRAS G12C 결합 및 조정됨
일부 예에서, 표 10은 KRAS G12C 및 G12C Lite와의 시험관내 표적 인게이지먼트를 나타낸다. 일부 예에서, 예컨대 형광 염료의 존재 및 가열 시, KRAS G12C 단백질은 불안정화되고 변성되며, 표 10에 나타낸 바와 같이 단백질의 용융 온도가 결정된다. 일부 예에서, 불안정화(가속 또는 감속)에 대한 화합물의 효과는 단백질과의 상호작용 효과에 상응한다.
대조군 1: 1-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
대조군 2: 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-프로판-2-일피리딘-3-일)-4-[(2S)-2-메틸-4-프로프-2-에노일피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
n.d.: 결정되지 않음
Y: 단백질 불안정화됨
N: 단백질 불안정화되지 않음
III. 약학적 투여 형태의 제조
실시예 P1: 주사용 용액
활성 성분은 표 1, 표 8의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체이다. 복강내 투여를 위한 용액은 1-1000 mg의 활성 성분을 25% 디메틸아세트아미드, 50% 프로필렌 글리콜 및 25% 트윈(Tween) 80으로 구성된 10-50 mL의 용매 혼합물과 혼합함으로써 제조된다. 밀리포어 멸균 필터를 통해 여과시킨 다음 1 mL 호박색 유리 앰플에 분배하고 모든 작업은 멸균 조건 및 질소 분위기 하에서 수행한다. 1 mL의 이러한 용액은 복강내 사용하기 전에 100 또는 200 mL의 멸균된 5% 글루코스 용액과 혼합된다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 취지 및 범주 및 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> 2692372 ONTARIO, INC. DUNAD THERAPEUTICS LTD. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR KRAS MODIFICATIONS <130> 59091-704.601 <140> <141> <150> 63/116,723 <151> 2020-11-20 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 187 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: KRAS G12C In-House sequence <400> 1 Met His His His His His His Ser Ser Gly Arg Glu Asn Leu Tyr Phe 1 5 10 15 Gln Gly Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val 20 25 30 Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp 35 40 45 Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile 50 55 60 Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu 65 70 75 80 Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe 85 90 95 Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His 100 105 110 His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro 115 120 125 Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp 130 135 140 Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile 145 150 155 160 Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr 165 170 175 Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 180 185 <210> 2 <211> 186 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: KRAS G12C Commercial sequence <400> 2 His His His His His His Ser Ser Gly Arg Glu Asn Leu Tyr Phe Gln 1 5 10 15 Gly Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly 20 25 30 Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu 35 40 45 Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp 50 55 60 Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu 65 70 75 80 Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu 85 90 95 Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His 100 105 110 Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met 115 120 125 Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr 130 135 140 Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu 145 150 155 160 Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu 165 170 175 Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 180 185 <210> 3 <211> 187 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: KRAS Lite sequence <400> 3 Met His His His His His His Ser Ser Gly Arg Glu Asn Leu Tyr Phe 1 5 10 15 Gln Gly Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val 20 25 30 Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp 35 40 45 Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Cys Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile 50 55 60 Asp Gly Glu Thr Ser Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu 65 70 75 80 Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe 85 90 95 Leu Ser Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His 100 105 110 His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro 115 120 125 Met Val Leu Val Gly Asn Lys Ser Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp 130 135 140 Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Pro Tyr Gly Ile Pro Phe Ile 145 150 155 160 Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr 165 170 175 Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 180 185

Claims (87)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체:

    상기 식에서,
    GR은 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이고;
    R5는 수소, -CN, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬이고, 각각의 치환체는 독립적으로 옥소, 히드록시, 알콕시, 헤테로알킬, 및 아미노(예컨대, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, 또는 -C(=O)NR3R6이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1은 부재하거나, O, 또는 NR이고;
    R은 수소, R7, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 G이고;
    각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)(예컨대, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 적어도 하나의 Y(예컨대, Y2)는 할로임(예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임)), 또는 G이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
    각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    x는 0, 1, 또는 2이고;
    G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이다(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함한다).
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체:

    상기 식에서,
    GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2, -N(R5)G, 또는 G이고;
    G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하거나, -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하고);
    X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
    각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예컨대, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예컨대 적어도 하나의 Y(예컨대, Y2)는 할로임)(예컨대, Y1, Y2, Y3은 모두 F임), 또는 G이고;
    R은 수소, R7, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 G이고;
    R1은 R7이고;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 R7이고;
    R3은 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4, 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 여기서 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 단지 하나의 G를 포함하는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로인 경우, R2 및 Y1, Y2, 및 Y3가 각각 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)인 경우, Y1, Y2, 또는 Y3 중 하나가 G인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)인 경우, GR 또는 Y2가 G인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커이고, G1은 유기 잔기인(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 카르보사이클이거나 이를 포함하거나, (예컨대, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이를 포함하는 것인) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 치환되거나 비치환된 불포화된 알킬렌(예컨대, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1이 유기 잔기인(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하는 것인) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8이 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; G1이 유기 잔기인(예컨대, KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하는 것인) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G가 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 또는 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서 단일 N 상의 G 및 R5는 존재하는 경우 임의적으로 함께 취해져서 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, G가 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G가 치환되거나 비치환된 불포화된 카르보사이클 및 치환되거나 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  15. 제12항 또는 제14항에 있어서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템이 결합을 통해 연결되는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  16. 제12항 또는 제14항에 있어서, 2개 이상의 사이클릭 고리 시스템이 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결되는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  17. 제16항에 있어서, 링커가 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +-, 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8이 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클릭 고리 시스템이 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  19. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클릭 고리 시스템이 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 아릴 또는 치환되거나 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1이 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1이 표 2로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1이 표 3, 표 4, 표 5, 및 표 6으로부터 선택되는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, -CN, -CH3, -CF3, 또는 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  26. 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C4 헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  27. 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3, 또는 -NHCH2CF3인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  28. 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시, 또는 사이클로부틸옥시인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  29. 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O, NH, 또는 N(치환되거나 비치환된 알킬)인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O, NH, 또는 N(알킬)인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O, NH, 또는 N(CH3)인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 NH 또는 N(CH3)인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, GR이 -N(R5)2이고, X1이 NR이고, R이 G이고, G가 KRAS-결합 리간드 또는 -L2-G1이고, 여기서 G1은 KRAS-결합 리간드인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X1, R1, R2, Y1, Y2, 및 Y3이 표 7(이에 제공된 구조의 상응하는 X1, R1, R2, Y1, Y2, 및 Y3)로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  36. 표 1로부터의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체인 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체.
  37. 하기 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체:

    상기 식에서,
    G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하고(예컨대, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐 또는 피페리디닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노))이고, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)에 결합하는 KRAS-결합 리간드이고);
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이고(예컨대, Y1, Y2, 및 Y3은 플루오로이거나, Y1 및 Y2는 플루오로이고 Y3은 수소이고);
    R1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
    R2는 할로겐(예컨대, 플루오로), -OR3, 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)이고;
    R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)이다.
  38. 하기 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체:

    상기 식에서,
    GR은 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    X1은 부재하거나 O이고;
    Y1 및 Y3은 각각 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
    Y2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 G이고;
    R1은 할로겐(예컨대, 플루오로)이고;
    R2는 할로겐(예컨대, 플루오로) 또는 G이고;
    G는 KRAS-결합 리간드이거나 이를 포함하고(예컨대, G는 -L2-G1이고, 여기서 L2는 링커(예컨대, 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 피피리지닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노))이고, G1은 KRAS(예컨대, KRAS G12C)와 상호작용하는 KRAS-결합 리간드이고),
    Y2 또는 R2는 G이다.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 부재하는 것인 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O인 화합물.
  41. 제1항 및 제3항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y3이 플루오로인 화합물.
  44. 제1항 및 제3항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1, Y1, 및 Y3이 플루오로인 화합물.
  45. 제1항 및 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, Y1, 및 Y3이 플루오로인 화합물.
  46. 제1항 및 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1, Y1, 및 Y3이 플루오로이고, GR이 G인 화합물.
  47. 제1항, 제3항 내지 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1, Y1, 및 Y3이 플루오로이고, R2가 R7(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬), 또는 -OR3(예컨대, R3은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로알킬)임))이고, GR이 G인 화합물.
  48. 제1항 및 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1, Y1, 및 Y3이 플루오로이고, R2가 G인 화합물.
  49. 제1항 및 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1, Y1, 및 Y3이 플루오로이고, GR이 치환되거나 비치환된 알킬이고, R2가 G인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1이 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C), 화학식 (III-D), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 또는 화학식 (VII-B) 중 어느 하나의 구조, 또는 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6에 제공된 구조를 갖거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  51. 하기 화학식 (I-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    D1-L-D2
    화학식 (I-A)
    상기 식에서,
    D1은 KRAS-결합 리간드의 라디칼이고;
    D2는 탄두 라디칼(예컨대, 방향족(예컨대, 치환된 페닐) 탄두 라디칼)이고;
    L은 링커이다.
  52. 제51항에 있어서, D2가 선택적(예컨대, 다른 시스테인 함유 선택성 단백질 SOS1 대비) 탄두 (라디칼)인 화합물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, D2가 KRAS(예컨대, KRAS G12C(예컨대, 다른 시스테인 함유 선택성 단백질 SOS1 대비))에 대해 선택적인 것인 화합물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 KRAS(예컨대, KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3))를 공유적으로 변형시키는 것인 화합물.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 KRAS WT 단백질을 (실질적으로) 공유적으로 변형시키지 않는 것인 화합물.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 (예컨대, 시험관내에서(예컨대, 차등 스캐닝 형광측정(DSF)을 이용하여)) KRAS G12C(서열번호 1 또는 서열번호 2) 및/또는 돌연변이 KRAS G12C Lite(서열번호 3)에 결합, 이를 파괴, 및/또는 이를 변형시키는 것인 화합물.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 하나 이상의 탄두기를 포함하고, 각각의 탄두기는 독립적으로 (치환되거나 비치환된) 술폰아미드, 술폰, 술폭사이드, 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, 2차 아민(예컨대, -NH-) 또는 3차 아민(예컨대, >N-)), 또는 치환된 아릴(예컨대, 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 술폰, 술폭사이드, 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 술폰, 술폭사이드, 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택되는 것인 화합물.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폰, 술폭사이드, 또는 술폰아미드를 포함하는 것인 화합물.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폰 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택되는 것인 화합물.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폭사이드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택되는 것인 화합물.
  62. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폰아미드 및 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐(예컨대, 플루오로), 히드록시, 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)), 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3))로부터 선택되는 것인 화합물.
  63. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  64. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알킬(예컨대, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3)로 치환된 아릴이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  65. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 히드록시로 치환된 아릴이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  66. 제51항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예컨대, 메톡시)로 치환된 아릴이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  67. 제51항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로) 및 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예컨대, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3)로 치환된 아릴이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  68. 제51항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 술폰이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  69. 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 할로겐(예컨대, 플루오로)로 치환된 아릴 및 술폭사이드이거나 이를 포함하는 것인 화합물.
  70. 제51항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폰을 포함하는 것인 화합물.
  71. 제51항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폰아미드를 포함하는 것인 화합물.
  72. 제51항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 술폭사이드를 포함하는 것인 화합물.
  73. 제51항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 방출 가능하지 않은 링커인(예컨대, 링커가 탄두 라디칼 (또는 이의 유리 형태), KRAS-결합 리간드의 라디칼 (또는 이의 유리 형태), 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예컨대, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼) (또는 이의 유리 형태)을 분해(예컨대, 가수분해)하거나 이를 방출하지 않는 것인) 화합물.
  74. 제51항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 -O-, (치환되거나 비치환된) 아미노, 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 알킬(렌), 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌), 및 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  75. 제51항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 독립적으로 (치환되거나 비치환된) 아미노 및 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  76. 제51항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 -O-, (치환되거나 비치환된) 아미노 또는 치환되거나 비치환된(예컨대, 비사이클릭(예컨대, 직쇄 또는 분지형) 또는 사이클릭) 헤테로알킬(렌)인 화합물.
  77. 제51항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, 치환되거나 비치환된 알킬(렌)(예컨대, 메틸렌, 치환되거나 비치환된 피피리지닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로알킬(렌)(예컨대, 비치환된 피피리지닐, 치환된 피피리지닐(예컨대, 메틸로 치환된 피피리지닐), 비치환된 아제티디닐, 또는 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)인 화합물.
  78. 제51항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌(예컨대, 피피리지닐로 치환된 알킬), 치환되거나 비치환된 피피리지닐, 치환되거나 비치환된 아제티디닐(예컨대, 아미노로 치환된 아제티디닐), 또는 치환되거나 비치환된 아미노(예컨대, -NH-, 알킬로 치환된 아미노(예컨대, -CH2NH- 또는 -CH2CH2NH-), 또는 아제티디닐로 치환된 아미노)인 화합물.
  79. 제51항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인 화합물.
  80. 제51항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, D1이 표 2-6 중 어느 하나에 나타낸 구조(예컨대, L은 결합임)를 갖는 것인 화합물.
  81. 제51항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, D1이 하기로 표시된 구조를 갖는 것인 화합물:
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    , 또는
    .
  82. 표 8로부터 선택되는 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체로 변형된 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편으로서, 화합물은 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 것인 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편.
  85. 폴리펩티드를 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시켜 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편을 화합물로 변형(예컨대, 이에 부착 및/또는 이를 분해)시키는 방법.
  86. KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)를 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편에 결합시키는 방법.
  87. KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 폴리펩티드)를 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, KRAS 단백질 또는 이의 활성 단편(예컨대, 이의 기능)을 파괴하는 방법.
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