KR20050084438A

KR20050084438A - 치환된 벤조디옥세핀

Info

Publication number: KR20050084438A
Application number: KR1020057011542A
Authority: KR
Inventors: 티모 하인리히; 헨닝 뵈트허; 카이 쉬만; 귄터 횔체만; 크리스토프 반 암스테르담; 게르트 바르토스지크; 하르트무트 그라이너; 크리스토프 자이프리트; 미쉘 브루네; 장 제일러; 장 베르텔롱
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2005-08-26
Also published as: US7253202B2; CA2511021A1; AU2003289904B2; PL377325A1; AU2003289904A1; ZA200505786B; EP1572685A1; ES2280824T3; WO2004058746A1; BR0317342A; US20060167078A1; CA2511021C; DE50306228D1; AR042554A1; JP2006512380A; EP1572685B1; CN1729187A; MXPA05006433A; JP4575167B2; ATE350379T1

Abstract

화학식 I의 벤조디옥세핀:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, A, B, a 및 b는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 5HT_1A 수용체 및/또는 5HT₄ 수용체의 리간드인 동시에 세로토닌 재흡수를 크게 저해한다. 이들은 다양한 질환의 치료 및 예방을 위해 사용할 수 있다.

Description

치환된 벤조디옥세핀{SUBSTITUTED BENZODIOXEPINES}

본 발명은 화학식 I의 치환된 벤조디옥세핀:

(단, 상기 식에서,

R¹은 상호 독립적으로, 알킬, (CH₂)_mOD, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOR⁵ 또는 (CH₂)_mCH₂R⁵로부터 선택되고, m은 0 또는 1이고,

R², R³은 상호 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 5인 알킬로부터 선택되고,

R⁴는 상호 독립적으로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 2 내지 5의 알콕시알킬, Hal, CN, COR⁵ 또는 OH로부터 선택되고,

R⁵는 OD, NH₂, NHD 또는 ND₂이고,

A는 C_nH_2n로 n은 2, 3 또는 4이고,

B는 C_pH_2p로, p=0, 1, 2, 3 또는 4이고,

D는 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 5인 알킬, 탄소수 2 내지 5인 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고,

a, b는 0, 1 또는 2이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

치환된 벤조디옥세핀 및 고혈압을 치료하기 위한 약제학적 활성 성분으로서의 이의 용도는 예를 들어 DE 2847623, BE 613210, BE 613212 및 BE 613215에 기재되어 있다.

본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 적합한 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적을 허용가능한 염 및 용매화물은 특히 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 현재 밝혀졌다. 특히, 이들은 중추신경계에 특정한 작용, 특히 5HT 재흡수-저해 및 5HT-1A-작동 작용과, 경우에 따라 5HT4 수용체 서브타입에 대한 매우 높은 친화도를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 세로토닌-작동 또는 길항 특성을 갖는다.

화학식 I의 화합물은 특히 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 화합물은 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제 및 긴장항진제용 약제를 제조하기에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 졸중, 뇌 허혈과 같은 다양한 중추신경계 질환의 치료 및/또는 예방, 허혈로 인한 이차적 손상, 외상(trauma), 저혈당증, 정신분열증, 우울증, 치매, 디스키네시아, 퇴행성신경 질환, 예를 들어 파킨슨씨 질환, ALS, 알츠하이머 질환, 루이체 치매 또는 헌팅톤 증후군, 뚜렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상 및 수면 장애, 염증-유도된 통각과민(hyperalgesia), 뇌부종, 저-공급 상태(저산소증)의 감소에 적합하다.

화학식 I의 화합물은 또한 염증성 장 질환 및 관련 질환 증후, 통증 및/또는 증가 또는 감소된 연동운동과 관련있는 작용성 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료 및/또는 예방을 위하여, 또는 비-궤양-관련 소화불량, 변비, 특히 오피오드(opiode)-유도된 변비, 관절염, 편두통, 건선 또는 다른 과민성 피부 질환, 월경불순 및 피브로마일라지아(fibromylagia)의 치료를 위하여 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 통증 상태, 특히 등의 병(back complaints), 화상, 선번 및 류머티즘성 질환에서 발생하는 통증과민성 반응의 치료 및/또는 예방, 및 수술후 통증 및 복부 수술 후 자주 발생하는 장폐색의 치료에 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 진통, 항염증, 항천식, 이뇨, 항경련, 신경보호 및/또는 진해 작용을 가지며, 따라서 바람직하게는 염증-유도된 통각과민의 치료, 저-공급(저산소증) 상태, 통증 상태의 뇌부종의 치료, 및 허혈의 이차적 손상의 개선에 적합하다.

화학식 I의 화합물은 또한, 방광 질환, 특히 과민 방광, 사이탈지아(cytalgia), 방광통, 신경통 또는 방광 신경증의 치료 및/또는 예방에 적용된다. 과민 방광이라는 용어는, 특히 여성에게서 나타나는 만성적인 하부 요로 과민증 상태를 나타낸다. 증후는 배뇨곤란, 절대적인 배뇨의(imperative desire to urinate), 오줌소태(pollakiuria), 착석시의 치골상부 및 광범성 통증이다. 주관적인 병과 객관적인 결과 간에 크게 불일치하는 경우가 많다. 가장 많은 원인은 정신자율신경(psychovegetative) 또는 내분비계 장애이다. 과민 방광은 다른 임상적인 상태, 예를 들어 요로감염 및 하부요로의 변화, 인접한 골반 기관 또는 CNS의 질환 또는 척수 질환(예를 들어 다발성 경화증)과 구별되어야 한다.

세로토닌 재흡수 저해를 생체-외 검출하기 위하여, 예를 들어 시냅토솜 흡수 저해(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8(1993), 23-33) 및 p-클로로암페타민 길항작용(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 212(1980), 115-119)을 이용할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 결합 특성은 예를 들어 5-HT_1A(세로토닌) 결합 시험으로 결정할 수 있다[Matzen et al., J. Med. Chem., 43(2000), 1149-1157, 특히 1156면, Eur. J. Pharmacol.: 140(1987), 143-155 참조].

5-HT4 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 결합 특성을 결정하기 위하여, 문헌(Grossman et al., Br.J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24)에 따른 시험을 이용할 수 있다.

본 발명은, 세로토닌 재흡수를 강하게 저해하는 동시에 5HT1A 수용체 및/또는 5HT4 수용체의 리간드로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은, 예를 들어 졸중, 뇌 허혈과 같은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 및, 허혈로 인한 이차적 손상, 외상, 저혈당증, 정신분열증, 우울증, 치매, 디스키네시아, 퇴행성신경 질환, 예를 들어 파킨슨씨 질환, ALS, 알츠하이머 질환, 루이체 치매 또는 헌팅톤 증후군, 투렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 염증-유도된 통각과민, 뇌부종, 저-공급 상태(저산소증), 염증성 장 질환 및 관련된 질환 증후, 통증 및/또는 증가 또는 감소된 연동운동과 관련있는 작용성 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군의 감소, 비-궤양-관련 소화불량, 변비, 특히 오피오드(opiode)-유도된 변비, 관절염, 편두통, 건선 또는 다른 과민성 피부 질환, 월경불순, 피브로마일라지아(fibromylagia), 통증 상태, 특히 등의 병, 화상, 선번 및 류머티즘성 질환에서 발생하는 통증 과민 반응, 수술 후 통증 및 복부 수술 후 자주 발생하는 장폐색, 방광, 특히 과민 방광의 질환, 사이탈지아, 방광통, 신경통 또는 방광 신경증의 치료 및/또는 예방을 위한, 세로토닌 재흡수를 강하게 저해하는 동시에 5HT1A 수용체 및/또는 5HT4 수용체의 리간드로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 예를 들어 졸중, 뇌 허혈과 같은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 및, 허혈로 인한 이차적 손상, 외상, 저혈당증, 정신분열증, 우울증, 치매, 디스키네시아, 퇴행성신경 질환, 예를 들어 파킨슨씨 질환, ALS, 알츠하이머 질환, 루이체 치매 또는 헌팅톤 증후군, 투렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 염증-유도된 통각과민, 뇌부종, 저-공급 상태(저산소증), 염증성 장 질환 및 관련된 질환 증후, 통증 및/또는 증가 또는 감소된 연동운동과 관련있는 작용성 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군의 감소, 비-궤양-관련 소화불량, 변비, 특히 오피오드(opiode)-유도된 변비, 관절염, 편두통, 건선 또는 다른 과민성 피부 질환, 월경불순, 피브로마일라지아(fibromylagia), 통증 상태, 특히 등의 병, 화상, 선번 및 류머티즘성 질환에서 발생하는 통증 과민 반응, 수술 후 통증 및 복부 수술 후 자주 발생하는 장폐색, 방광, 특히 과민 방광의 질환, 사이탈지아, 방광통, 신경통 또는 방광 신경증의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 및/또는 이의 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 인간 의학 및 수의학에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물, 바람직하게는 화학식 IIIa의 화합물과, 또는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명은,

a) 화학식 II의 화합물:

(단, 상기 식에서,

L¹은 H 또는 금속 이온이고, R¹, R², R³, A 및 a는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는다)을,

b) 화학식 III의 화합물:

바람직하게는, 화학식 IIIa의 화합물:

(단, 화학식 III 및 화학식 IIIa에서,

R⁴ 및 b는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는다)

과 반응시키고,

c) 선택적으로 환원 단계를 수행하고,

d) 선택적으로 얻어진 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한,

a) 화학식 IV의 화합물:

(단, 상기 식에서,

L²는 Cl, Br, I, OH, 반응성 있게 에스테르화된 OH기 또는 디아조늄기이고, R¹, R², A 및 a는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는다)을,

b) 화학식 V의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R³, R⁴, B 및 b는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키고,

선택적으로

c) 얻어진 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법은 단일-용기(one-pot) 반응의 의미로 수행할 수 있다. 즉, 가능한 한 분리 및/또는 정제 단계를 생략하고, 원하는 최종 생성물만을 정제 및/또는 분리한다.

선택적으로, 정제 및/또는 분리 단계는 각각의 상기 반응 단계 후에 수행될 수 있다. 상기 절차들이 혼합된 형태도 고려할 수 있다.

적당한 정제 및 분리단계가 예를 들어 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)으로부터 당업자에게 공지되어 있다.

출발 물질, 예를 들어 화학식 II, III, IIIa, IV 또는 V의 화합물은 필요시, 이를 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 더 전환시킴으로써 그 자리에서 형성될 수도 있다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물, 바람직하게는 화학식 IIIa의 화합물과의 반응, 및 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 반응은 모두, 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행한다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 카본 디술파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 반응은 일반적으로 산-결합제의 존재 하에 수행한다. 적합한 산-결합제는 유기 합성 화학에서 일반적인 모든 염기, 무기 및 유기 염기 모두, 바람직하게는 유기 염기이다. 적당한 유기 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필아민(DIPEA), 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린이다. 무기 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속(바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘)의 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다.

또한, 화학식 II의 화합물과 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과의 반응은 일반적으로 상기된 불활성 용매 중 하나에서 수행한다. 또한, 화학식 II 및 III 또는 IIIa의 화합물을 반응시킨 후, 환원 단계를 수행하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 환원 단계는 당업자에게 공지되어 있다. 환원 단계는 바람직하게는 금속 수소화물(예를 들어 착체 금속 수소화물)을 사용하여 환원시킴으로써 수행할 수 있다. 사용되는 금속 수소화물의 예로는 수소화나트륨, 수소화칼슘, 수소화붕소나트륨 및 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂와 디보란이 있으며, 필요시 BF₃, AlCl₃ 또는 LiBr와 같은 촉매를 첨가한다. NaBH₄ 및 LiAlH₄와 같은 착체 금속 수소화물을 사용하여 환원시키는 것이 바람직하다. NaBH₄ 를 사용하여 환원시키는 것이 특히 바람직하다. 이러한 목적에 적합한 용매는 특히, 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, THF, 디옥산, 디글림 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 및 벤젠과 같은 탄화수소이다. NaBH₄를 사용하여 환원시키기 위해서는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 일차 알콜, 또한 물 및 수성 알콜이 용매로서 적합하다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 180℃, 일반적으로 -20℃ 내지 140℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 130℃, 및 특히 약 0℃ 내지 약 120℃이다.

화학식 I의 염기는, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기 및 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련된 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 또는 하기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 목적을 위해, 알킬은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 탄소수 1, 2 또는 3인 비분지형 알킬 라디칼이며, 할로겐(Hal)으로 일- 또는 다치환될 수 있다(예를 들어 과불소화). 알킬 라디칼이 할로겐으로 치환되는 경우, 알킬 라디칼의 탄소 원자수와 관계없이, 할로겐 원자수 1, 2, 3, 4 또는 5인 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 메틸기(탄소수 1인 알킬 라디칼)는 할로겐으로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 에틸기(탄소수 2인 알킬 라디칼)는 할로겐으로 일-, 이-, 삼- 사- 또는 오치환될 수 있다.

탄소수 2 이상인 알킬기에 대해서는, 에틸기에 대해서와 동일하게 적용되는 것이 바람직하다. 알킬은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸 또는 삼차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸 또는 이소펜틸이다.

알콕시라는 용어는, 알킬이 상기된 의미를 갖는 라디칼 -O-알킬을 포함한다. 라디칼 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 바람직하다.

"알콕시알킬"이라는 용어는 바람직하게는 화학식 C_uH_2u+1-O-(CH₂)_v-의 직쇄 라디칼을 포함하며, u 및 v는 각각 상호 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이지만, u 및 v의 합은 5를 초과하지 않는다. 특히 바람직하게는, u=1 및 v=1, 2, 3 또는 4이다.

"아릴"이라는 용어는 바람직하게는 비치환 또는 일- 또는 다치환된 벤젠 고리, 예를 들어 비치환 또는 치환된 페닐 라디칼 또는 비치환 또는 일- 또는 다치환된 벤젠 고리계, 예를 들어 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리 계 등이다. 적합한 치환체의 예로는 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐 라디칼이 포함된다.

"아르알킬"이라는 용어는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 알킬라디칼이 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 포함한다. 적합한 아르알킬 라디칼의 예로는, 벤질, 페닐프로필, 페닐부틸 등이 포함되며 이에 제한되지 않는다.

"헤테로알킬"이라는 용어는 바람직하게는, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 알킬옥시기, 예를 들어 케톡시 또는 에톡시, 또는 메톡시메틸, 시아노 또는 2,3-디옥시에틸기, 폴리옥시에틸렌 또는 -프로필렌 라디칼 또는 폴리티오에틸렌 또는 프로필렌 라디칼 등을 포함한다.

화학식 II의 화합물에서, L¹은 바람직하게는 H 또는 아미노 작용기를 활성화하는 기, 예를 들어 금속 이온이다. 특히 바람직한 실시형태에서, L¹은 H이다. 적합한 금속 이온은 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 알루미늄 이온이다. 바람직한 금속 이온은 알칼리 금속 이온, 특히 Li, Na 또는 K이다. 다가 금속 이온의 경우, 금속 이온 및 둘 이상의 화학식 III의 화합물의 착체가 흔히 형성되며, 착체는 화학량론적으로 일반적으로 금속 이온의 원자가에 상응하는 만큼 많은 화학식 III의 화합물을 포함한다.

화학식 IV의 화합물에서, L²는 바람직하게는 Cl, Br, I, OH, 반응성있게 변형된 OH기, 특히 반응성있게 에스테르화된 OH기, 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시기(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시기(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시), 또는 디아조늄기이다. 특히 바람직한 실시형태에서, L²는 Cl이다.

본 발명의 목적을 위해, 용매화물이라는 용어는 용해된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성에 대해 불활성인 용매를 포함하는 다양한 화학량론의 착체를 포함한다. 적합한 용매의 예로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산이 포함된다.

본 발명은 바람직하게는, 라디칼 R² 및 R³이 H이고, R¹, R⁴, R⁵, A, B, D, a, b 및 Hal이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 라디칼 R² 및 R³이 H이고, 하나 이상의 라디칼 R¹이 (CH₂)_mCN이고, R⁴, R⁵, A, B, D, a, b, m 및 Hal이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물 중, R¹이 인돌 고리의 5-위치에 있고, a가 바람직하게는 1이고, m이 바람직하게는 0인 화합물이 특히 바람직하다.

더 바람직한 화학식 I의 화합물은, A가 C_nH_2n(n=4)이고 B가 C_pH_2p(p=1 또는 0)이며, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, D, a, b, m 및 Hal은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은, R¹이 인돌 고리의 5-위치에 (CH₂)_mCN이고, a가 1이고, m이 0이고, R² 및 R³이 H이고, A가 C_nH_2n(n=4)이고, B가 C_pH_2p(p=1 또는 0)이며, R⁴, R⁵, D 및 Hal은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는 화합물이다.

화학식 II, III, IIIa, IV 및 V의 화합물에서도, 바람직한 것으로 상기된 라디칼이 바람직하다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ie 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로부터 선택된다.

N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)-4-(5-시아노-3-인돌일)부틸아민

3-{4-[7-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노]부틸}인돌-5-카르보니트릴

3-{4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸}인돌-5-카르보니트릴

3-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸]인돌-5-카르보니트릴

3-[4-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)메틸아미노)부틸]인돌-5-카르보니트릴

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 상기된 치환체 및 라디칼의 선택과 상관없이, 하나 이상의 키랄 중심, 특히 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 갖는다. 본 발명에 따른 정의된 조성물의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이러한 정의된 조성물의 화합물은 다른 입체 이성질체 형태가 될 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 모든 가능한 이러한 입체이성질체에 관한 것이며, 이는 개별적인, 입체화학적으로 균일한 화합물의 형태, 또는 둘 이상의 입체화학적으로 균일한 화합물들의 혼합물의 형태가 될 수 있다. 둘 이상의 입체이성질체 혼합물의 경우, 개별 입체이성질체들은 상이하거나 동일한 비율로 존재할 수 있다. 동일한 비율로 존재하고 광학 거울상이성질체인 두 입체이성질체들의 혼합물의 경우, 라세미 혼합물이라는 용어를 사용한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 치료제, 진단제 및/또는 화장품으로서, 또는 본 발명에 따른 화합물과 다른 하나 이상의 활성 성분 및/또는 보조제와 함께 치료제, 진단제 및/또는 화장품 중에 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약제학적, 진단 및/또는 화장 조성물의 형태로 사용된다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

이러한 조성물의 예는, 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상 포함하는 현탁액, 에멀젼, 액제, 리포좀, 염, 페이스트, 생분해성 중합체, 나노입자, 정제, 제피정, 당의정, 피막정(film tablets), 캅셀, 환제, 과립제, 분말제, 에어로졸, 드롭제 또는 분무제이다.

본 발명에 따른 화합물을 하나 이상 포함하는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 국부적으로 또는 전신적으로, 및 특히 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 경피, 비강, 구강 및/또는 이온삼투적으로(iontophoretically), 인간 또는 동물에 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 특히 비-화학적인 방법으로 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 만들 수 있다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이들 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 약제로 사용가능하다. 적당한 부형제는 장내(예를 들어 경구), 비경구, 국부 투여, 또는 흡입 스프레이 형태로 투여하기 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린이다. 특히 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 분말제, 과립제, 시럽제, 주스제, 또는 드롭제는 경구 투여에 적합하고, 좌제는 장 투여에 적합하고, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 적합하며, 국부 적용에는 연고, 크림 또는 분말이 적합하다. 신규 화합물은 또한 동결건조 가능하고, 얻어지는 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용가능하다. 지시되는 조성물은 멸균 가능하고 및/또는 아쥬반트, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 다수의 추가적인 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하기 위하여, 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물(예를 들어 CO₂ 또는 클로로플루오로카본)에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 포함하는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 여기서 활성 성분은 유리하게는 미분화된 형태로 사용되며, 이 경우에 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액은 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 용매화물 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 유사한 작용 프로파일을 갖는 다른 공지된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투여 단위 당 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 100mg의 용량으로 투여할 수 있다. 일일 용량은 체중 1kg 당 바람직하게는 약 0.01 내지 2mg이다. 그러나, 각 개별 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제 조합 및 치료될 특정 질환의 경중과 같은 다양한 인자에 따라 결정된다.

방광, 특히 과민 방광의 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 효능은, 종래기술로부터 알려진 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 하기된 동물 모델을 사용하거나, 이와 유사하게 확인할 수 있다.

소변 배설에 미치는 효과를 측정하기 위한 모델은 문헌(Lipschitz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1943;79:97-110)에 기재되어 있다. 조사하려는 물질을, 이에 앞서 밤새 절식시키되 물에 대한 접근은 자유롭게 했던 래트에게 투여한다. 생리식염수액 100㎖/kg을 동시에 복강내 주입함으로써 소변 배설을 증가시킨다. 이 물질을 투여한 직후, 방광 위 복부를 부드럽게 마사지하여 방광을 비웠다. 이어서 래트를 6시간동안 소변을 수집하는 대사 케이지(metabolism cages)에 넣어둔다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여량의 함수로서 소변 배설을 증가시키며, 예를 들어 크게 증가된 소변량, 바람직하게는 약 100mg/kg의 투여량에서 2배 이상의 소변량이 배설되는 것을 관찰할 수 있다. 정상 래트의 소변 배설에 미치는 효과를 유사하게 시험한다(즉, 소변 배설 증가 유도 없이, 상기 참조). 여기서 또한, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여량의 함수로서 소변 배설을 증가시키며, 많은 경우에 증가량의 소변, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 저용량에서조차(예를 들어 약 30mg/kg) 5배 이상의 소변량이 배설되는 것을 관찰할 수 있다.

과민 방광에 대한 고전적인 동물 모델이 문헌(Ghoniem et al., Neurourol. Urodyn. 1995; 14:657-65)에 기재되어 있다. 암놈 원숭이(apes)에서, 방광에 아세톤을 직접 주입함으로서 과민 방광을 유도한다. 동물을 동물의 믹션(miction)(배뇨)을 연속 조사하기 위해 설계된 대사 케이지에 넣어둔다. 소변의 빈도, 공복 부피 및 유속은 소변 유량계로 연속 측정한다. 아세톤 주입 전 후의 요소 흡수를 비교하면, 아세톤 주입 후 요소 흡수가 급격하게 증가하며, 4주 후에야 아세톤 주입 전 베이스값에 다시 도달하는 것으로 나타난다. 또한, 아세톤 주입 1주 후에 방광 생리학의 상당한 변화가 관찰된다: 방광 성능(㎖/cm로 측정)이 거의 35%까지 떨어진다. 공복 행동(emptying behavior)도, 공복 빈도가 빈번한 드리블링과 함께 크게 증가하고, 동시에 공복 부피가 약 70%까지 감소하면서, 크게 변한다. 4주에 걸친 동물 행동의 체계적인 관찰을 통해, 행동 레퍼토리로서 일반적이고 특히 사회적인 활동의 빈도가 감소되는 반면, 예를 들어 셀프-그루밍(self-grooming), 긁음(scratching) 및 폰들딩(fondling)과 같은 판에 박힌 자발 팽동 패턴은 크게 증가되는 것으로 나타난다. 원숭이에게서 관찰된 이러한 행동 변화는 상당히 불편하고 통증이 있는 임상적 상태에 상응한다. 본 발명에 따른 화합물을 일반적인 용량 및 특시 상기된 바와 같은 용량, 예를 들어 3, 10, 및 30mg/kg의 용량으로 투여시, 바람직하게는 방광 기능의 투여량-의존성 표준화가 관찰될 수 있다.

실시예 1

N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)-4-(5-시아노-3-인돌)부틸아민(=EMD 76066)의 합성

여기 사용된 출발 물질의 합성이 문헌(Sci. Pharm. 201, 69(1), 11-20)에 공지되어 있다.

벤조[b]-1,4-디옥세핀-3-온 4g(24mmol) 및 3-(4-아미노부틸)-1H-5-인돌카르보니트릴 5.2g(24mmol)을 메탄올 270㎖ 중에 용해시키고, 2시간동안 환류한다. 배치를 10℃까지 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 1.4g(36mmol)을 일부분씩 첨가하고, 1시간 후에 혼합물을 1시간동안 환류한다. 배치를 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다.

물로 세척하고 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 잔사를 실리카-겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트 및 이소프로판올의 7:3 혼합물을 사용하여 크로파토그래피하여, N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)-4-(5-시아노-3-인돌)부틸아민 1.86g(16%)을 얻는다.

m.p.:166-168℃

CHN 계산치: C:65.39 H:5.70 N:8.80

CHN 측정치: C:65.39 H:5.82 N:8.77

[M+H]⁺, (ESI-MS): 362

실시예 2

3-[4-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)메틸아미노)-부틸]인돌-5-카르보니트릴(=EMD 87322)의 합성

여기 사용된 출발물질의 합성은 문헌(J.Med. Chem. 1984, 27, 570)에 공지되어 있다.

a) 실온에서, RedAl 22.5㎖(81mmol)를 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-2-일)메틸아미드 5.2g(27mmol) 현탁액에 천천히 첨가하고, 그 결과 온도가 30℃까지 증가한다. 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐 실온까지 냉각시킨다. 이어서 물 100㎖를 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖로 3회 추출한다. 결합시킨 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 염을 여과해낸 후 증발시킨다. 얻어진 오일(4.3g; 83%)은 매우 깨끗하여 추가 정제 없이 추가 반응시킬 수 있다.

b) 4-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조벤조디옥세핀-3-일)-메틸아민 4.3g(24mmol)을 아세토니트릴 100㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 1시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴 5g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 더 환류한다(TLC 모니터링). 반응 용액을 냉각시킨 후, 후자를 건조될 때까지 증발시키고, 물 250㎖와 함께 교반하고, 디에틸 에테르 50㎖로 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기 내에서 제거하고, 얻어진 조 물질 9.2g을 실리카-겔 칼럼 상에서 정제한다. 증발시킨 후, 생성물 분획을 에틸 아세테이트 및 펜탄으로부터 침전시키고, 이어서 얻어진 결정을 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 일수화물로서 생성물 0.3g(4%)을 얻는다.

m.p.:78℃

[M+H]⁺, (ESI-MS):376

실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 하기 화합물을 얻는다.

3-{4-[7-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노]부틸}인돌-5-카르보니트릴(EMD 85350): [M+H]⁺, (ESI-MS):376

3-{4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸}인돌-5-카르보니트릴(EMD 87319): [M+H]⁺, (ESI-MS):376

3-{4-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸]인돌-5-카르보니트릴(EMD 87326): [M+H]⁺, (ESI-MS):392

실시예 3

화학식 I의 화합물의 효능은 다음의 조사를 통해 확인한다.

문헌(Wong et al. Neuropsycho-pharmacol. 8 (1993), 23-33)의 방법에 의한 시넵토솜 흡수 저해를 통해 세로토닌 재흡수 저해를 조사하였다.

5HT1A 수용체에 대한 결합 특성을 5-HT1A(세로토닌) 결합 시험(Matzen et al., J. Med. Chem., 43(2000), 1149-1157, 특히 1156면, Eur. J. Pharmacol.:140(1987), 143-155 참조)으로 확인하였다.

5-HT4 수용체에 대한 결합 특성을 확인하기 위하여, 문헌(Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24)에 따라 시험하였다.

여기서 하기 값들이 밝혀졌다.

화합물	5HT1A(IC₅₀, nmol/ℓ)	5HT4(IC₅₀, nmol/ℓ)	SSRI(IC₅₀, nmol/ℓ)
EMD 76066	0.5	n.p.	8.0
EMD 87322	4.0	8.4	0.6
EMD 85350	3.0	n.p.	4.0
EMD 87319	2.0	n.p.	3.0
EMD 87326	0.6	n.p.	1.0
n.p.=비실시

다음 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건 하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성 성분 1g, NaH₂PO₄·2H₂O 9.38g, NaH₂PO₄·12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. pH 6.8로 조절하고, 이 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 앰플에 충전하고, 무균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims

화학식 I의 벤조디옥세핀:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

R¹은 상호 독립적으로, 알킬, (CH₂)_mOD, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mCOR⁵ 또는 (CH₂)_mCH₂R⁵로부터 선택되고, m은 0 또는 1이고,

R², R³은 상호 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 5인 알킬로부터 선택되고,

R⁴는 상호 독립적으로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 2 내지 5의 알콕시알킬, Hal, CN, COR⁵ 또는 OH로부터 선택되고,

R⁵는 OD, NH₂, NHD 또는 ND₂이고,

A는 C_nH_2n로 n은 2, 3 또는 4이고,

B는 C_pH_2p로, p=0, 1, 2, 3 또는 4이고,

D는 상호 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 5인 알킬, 탄소수 2 내지 5인 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고,

a, b는 0, 1 또는 2이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
제 1항에 있어서,

라디칼 R² 및 R³이 H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

라디칼 R² 및 R³이 H이고, 하나 이상의 라디칼 R¹이 (CH₂)_mCN인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,

(CH₂)_mCN이 인돌 고리의 5-위치에 있고, a가 바람직하게는 1이고, m이 바람직하게는 0인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,

A가 C_nH_2n(n=4)이고 B가 C_pH_2p(p=1 또는 0)인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹ 은 인돌 고리의 5-위치에 (CH₂)_mCN이고, a가 1이고, m이 0이고, R² 및 R³이 H이고, A가 C_nH_2n(n=4)이고, B가 C_pH_2p(p=1 또는 0)인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,

N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)-4-(5-시아노-3-인돌일)-부틸아민,

3-{4-[7-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노]부틸}-인돌-5-카르보니트릴,

3-{4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸}-인돌-5-카르보니트릴,

3-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일아미노)부틸]-인돌-5-카르보니트릴, 및

3-[4-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-3-일)메틸아미노)부틸]-인돌-5-카르보니트릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 화학식 I의 벤조디옥세핀.
a) 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

(단, 상기 식에서,

L¹은 H 또는 금속 이온이고, R¹, R², R³, A 및 a는 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)을,

b) 화학식 III의 화합물:

[화학식 III]

(단, 화학식 III에서,

R⁴ 및 b는 제 1항에 대하여 상기 및 하기 지시된 의미를 갖는다)

과 반응시키고, 선택적으로

c) 환원 단계를 수행하고,

d) 선택적으로 얻어진 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 벤조디옥세핀의 제조 방법.
a) 화학식 IV의 화합물:

[화학식 IV]

(단, 상기 식에서,

L²는 Cl, Br, I, OH, 반응성 있게 에스테르화된 OH기 또는 디아조늄기이고, R¹, R², A 및 a는 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)을,

b) 화학식 V의 화합물:

[화학식 V]

(단, 상기 식에서,

R³, R⁴, B 및 b는 제 1항에 대하여 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키고, 선택적으로

c) 얻어진 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 벤조디옥세핀의 제조 방법.
약제로서의 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
예를 들어 졸중, 뇌 허혈과 같은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 및, 허혈로 인한 이차적 손상, 외상, 저혈당증, 정신분열증, 우울증, 치매, 디스키네시아, 퇴행성신경 질환, 예를 들어 파킨슨씨 질환, ALS, 알츠하이머 질환, 루이체 치매 또는 헌팅톤 증후군, 투렛 증후군, 불안, 학습 및 기억 손상, 수면 장애, 염증-유도된 통각과민, 뇌부종, 저-공급 상태(저산소증), 염증성 장 질환 및 관련된 질환 증후, 통증 및/또는 증가 또는 감소된 연동운동과 관련있는 작용성 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군의 감소, 비-궤양-관련 소화불량, 변비, 특히 오피오드(opiode)-유도된 변비, 관절염, 편두통, 건선 또는 다른 과민성 피부 질환, 월경불순, 피브로마일라지아(fibromylagia), 통증 상태, 특히 등의 병, 화상, 선번 및 류머티즘성 질환에서 발생하는 통증 과민 반응, 수술 후 통증 및 복부 수술 후 자주 발생하는 장폐색, 방광, 특히 과민 방광의 질환, 사이탈지아, 방광통, 신경통 또는 방광 신경증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 유효량 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.